DK175400B1 - Gabapentin, monohydrat - Google Patents

Description

DK 175400 B1 I

Gabapentin er en generisk betegnelse, der anvendes til at iden- I

tificere den kemiske forbindelse (1-aminomethyl)-l-cyclohexaneddikesyre, I

H9N-CH9-C-CH,-COOH I

5 ^ Λ (I) I

(ch2)5 I

Gabapentin er nyttigt ved behandling af bestemte cerebrale sygdom- I

me såsom visse former for epilepsi, besvimelsesanfald, hypokinesi og I

10 kraniale traumer. U.S. patentskrifterne nr. 4.024.175 og nr. 4.087.544 I

angår forbindelsen og dens anvendelser. Der beskrives også et syresalt, I

nemlig gabapentin, hydrochloridhydrat i forholdet 4:4:1 og et I

natriumsalt af gabapentinhydrat i forholdet 2:1. I

Patentskrifterne beskriver forskellige fremgangsmåder til frem- I

15 stillingen af denne og lignende forbindelser med den almene formel, I

H9N-CH9-C-CH9-C00R, (CH2)„ 20 hvor Rj er et hydrogenatom eller en lavere alkylgruppe, og n er 4, 5, eller 6 og de farmaceutisk acceptable salte deraf, hvilke gør brug af kendte fremgangsmåder anvendt til fremstillingen af primære aminer eller aminosyrer.

25 Alle eksempler på synteserne standser ved et isocyanat eller en urethan, som let kan omdannes til den ønskede (1-aminomethyl)-1-cyclo-hexaneddikesyre ved sur hydrolyse (foretrukket) til opnåelse af en syre eller basisk hydrolyse til opnåelse af et basisk salt, eller efterfulgt af syretilsætning til opnåelse af et syresalt.

30 Den foreliggende opfindelse angår krystallinsk gabapentin, monohydrat, et hidtil ukendt, meget rent stof med rimelig rumvægt, der er egnet til formulering i de ønskede former såsom kapsler eller tabletter. Dets egenskaber er dem, der søges i et farmaceutisk produkt.

Hydratet af den frie aminosyre har den fordel, at det er mindre kostbart 35 at fremstille end den kendte form af gabapentin. Fremgangsmåden til fremstilling af det omhandlede gabapentin, monohydrat har den fordel at den kun efterlader svagt detekterbare rester af opløsningsmidler såsom 2-propanol. Der efterlades ingen detekterbare rester af methanol eller I DK 175400 B1 I ethanol. Fremgangsmåden til fremstilling af hydratet tilvejebringer også I et ekstra oprensningstrin, selvom der fortsættes til fremstilling af det I vandfri materiale. Hydratet sparer 12-13% af det totale udbytte af gabapentin ved eliminering af de tab, der opstår ved den sidste om- I 5 krystallisation. Hydratet sparer ligeledes omkostningerne ved opløs- ningsmidler, arbejdstimer og redskaber, der anvendes ved den sidste * omkrystallisation. Produktet er en meget smuk krystal, der er stabil ved H omgivelsestemperaturer (20-25°C). ^ H Den foreliggende opfindelse er en hidtil ukendt form af gabapen- I 10 tin, nemlig krystallinsk gabapentin, monohydrat med i det væsentlige H følgende specifikke røntgendiffraktionsegenskaber.

I Mellemrum 'd' Relative Intensiteter 15 14,255 99 7,196 99 5,438 4 I 4,848 99 I 4,575 7 I 20 4,291 7 I 3,633 99 I 3,376 21 I 3,220 9 I 2,903 28 I 25 2,771 23 2,356 7 I 2,344 12 I Krystallinsk gabapentin, monohydrat har en densitet i området I 30 fra 0,35 til 0,9 g/cm"*. Den observerede densitet er fra 0,35 til 0,49 3 g/cm + eller - 0,02. Krystallerne opnås i meget ren tilstand. De har en I rimelig rumvægt. Udtrykket "rimelig" henfører til en densitet over 0,4 I 3 g/cm . Disse karakteristika lader sig let bruge til farmaceutiske formuleringsoperationer.

35 En fremgangsmåde til fremstilling af gabapentin, monohydrat i lille måles omfatter, at man (a) hælder en IN opløsning af et syresalt af (l-aminomethyl)-cy-clohexaneddikesyre på en ionbyttersøjle på den basiske form og eluerer

DK 175400 B1 I

søjlen med deioniseret vand; I

(b) opsamler og analyserer fraktioner fra trin (a) for ion og I

Produkt; I

(c) koncentrerer fraktionerne indeholdende produkt fra trin (b) I

" ® til en opslæmning; I

(d) blander opslæmningen fra trin (c) med alkohol til dannelse I

af en suspension og efter afkøling; I

(e) frafiltrerer det ønskede produkt, vasker det med kold I

alkohol og tørrer det i vakuum. I

10 Anvendelige syresalte er hydrobromid, sulfat, methansulfonat, I

hydrochlorid og lignende. Det foretrukne syresalt i trin (a) er I

hydrochloridet. I

Der analyseres i trin (b) fortrinsvis for chlorid-ionen ved I

anvendelse af en sølvnitratopløsning, men andre analysemetoder for I

15 chlorid kan anvendes af en fagmand. Produktet testes ved I

tyndtlagskromatografi. I

Fraktionerne i trin (c) koncentreres fortrinsvis på en I

rotationsinddamper med et vakuum på ca. 29-31" ved en temperatur på ca. I

25 til ca. 50°C til et volumen på ca. tre gange det teoretiske volumen- I

20 udbytte af 1:1 hydrat. I

Alkoholen i trin (d) er fortrinsvis 2-propanol, og suspensionen I

afkøles i ca. 8 til ca. 20 timer. I

En fremgangsmåde til fremstilling af gabapentin, hydrat (1:1) i I

I stor målestok omfatter, at man fremstiller en forbindelse med formlen I

I 25 H2N-CH2-C-CH2-C00H.H20 I

11 I (CH2>5 I ved, at man I ^ 30 (a) hælder en opløsning af et syresalt af (1-aminomethyl)-cyclo- I hexaneddikesyre i deioniseret vand på en ionbyttersøjle i den basiske I form og eluerer søjlen med deioniseret vand; I (b) koncentrerer eluatet til dannelse af en opslæmning; I (c) afkøler og tilsætter alkohol til opslæmningen fra trin (b); I 35 (d) afkøler og centrifugerer opslæmningen fra trin (c); og I (e) tørrer det ønskede udfældede produkt.

I Anvendelige syresalte omfatter, men er ikke begrænset til hydro- I bromid, sulfat, methansulfonat, hydrochlorid og lignende. Det foretrukne I DK 175400 B1 salt er hydrochloridet, og det foretrukne forhold er 4:4:1.

Det foretrukne syresalt af (l-aminomethyl)-cyclohexaneddikesyre er monohydrochloridhydratet i forholdet 4:4:1.

Foretrukne fremgangsmådebetingelser i trin (b) inkluderer, at 5 eluatet koncentreres i et glasforet destillationsapparat i vakuum ved I ca. 29-31" ved en temperatur på ca. 25°C til ca. 50°C til dannelse af en opslæmning.

Foretrukne fremgangsmådebetingelser i trin (c) inkluderer, at opslæmningen afkøles til ca. 25°C til ca. 45°C i ca. 1-3 timer, og den H 10 tilsatte alkohol er 2-propanol.

Foretrukne fremgangsmådebetingelser i trin (d) inkluderer, at opslæmningen afkøles til ca. -10°C til ca. 0°C i ca. 12 til 16 timer.

Foretrukne fremgangsmådebetingelser .i trin (e) inkluderer, at I bundfaldet tørres i vakuum ved ca. 25-35°C i ca. 8 til 24 timer.

15 Gabapentin, monohydratet tilvejebringer et ekstra oprensningstrin og kan anvendes til fremstilling af det vandfri H materiale, der er omhandlet i de U.S. patentskrifter.

Monohydratet ifølge opfindelsen kan anvendes som udgangsmateriale i en fremgangsmåde til fremstilling, i stor målestok, I 20 af i det væsentlige vandfri gabapentin med samme krystalstruktur som I fremstillet ved fremgangsmåderne beskrevet i de U.S. patentskrifter.

I Denne fremgangsmåde til fremstilling af forbindelsen med formlen

I H9N-CH,-C-CH,-C0-H

I f Λ I <CHZ>5 omfatter, at man I (a) opløser ren gabapentin, monohydrat i methanol ved 50°C til I 60°C; I 30 (b) fortynder opløsningen fra trin (a) med 2-propanol og afkøler <s I til 0°C til - 10°C, hvilket resulterer i en opslæmning; I (c) centrifugerer opslæmningen fra trin (b) og tørrer bundfaldet I af gabapentin.

I Foretrukne fremgangsmådebetingelser i trin (a) inkluderer, at I 35 gabapentin, monohydratet opløses i methanol i forholdet 0,141 kg I gabapentin, monohydrat til 1,00 kg vandfri methanol i temperaturområdet I fra ca. 50°C til ca. 60°C.

I Foretrukne fremgangsmådebetingelser i trin (b) inkluderer, at 5 DK 175400 B1 opløsningen fortyndes med vandfri 2-propanol i forholdet 1 kg vandfri 2-propanol til 1 kg vandfri methanol, og opløsningen afkøles til 20°C til 25°C i 2 timer og derefter til -8°C til -10°C i 16 til 20 timer.

Foretrukne fremgangsmådebetingelser i trin (c) inkluderer, at 5 gabapentinet tørres i vakuum ved ca. 25°C til 45°C i ca. 8 til 48 timer.

Da forbindelsen med formel (II) kun udviser ekstrem lav v toxicitet, kan den administreres enteralt eller parenteralt inden for vide dosisområder på flydende eller fast form. Som injektions-opløsning anvendes fortrinsvis vand, der indeholder de sædvanlige 10 tilsætningsstoffer for injektionsopløsninger, såsom stabiliseringsmidler, opløsningsmidler og/eller puffere.

Tilsætningsstoffer af denne type inkluderer, fx tartrat og citrat, puffere, ethanol, kompleks-dannende midler (såsom ethylendiamin-tetraeddikesyre og de ikke-toksiske salte deraf), samt polymerer med høj 15 molekylvægt (såsom flydende polyethylenoxid) for viskositetsregulering.

Faste bærermaterialer inkluderer fx stivelse, lactose, mannitol, methyl-cellulose, talkum, stærkt dispergerede kisel syrer, fede syrer med høj molekylvægt (såsom stearinsyre), gelatine, agaragar, calciumfosfat, mag-nesiumstearat, dyre- og plantefedtstoffer og faste polymerer med høj 20 molekylvægt (såsom polyethylenglycol); præparater, der er egnede til oral administrering kan, om ønsket, også indeholde smagsstoffer og/eller sødemidler.

Den individuelle dosis for forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse kan være fra 100 til 3000 mg/dag for en voksen, 25 fortrinsvis fra 600 til 2400 mg/dag, og mest foretrukkent er dosen ca.

1200 mg/dag eller det, som skønnes nødvendigt af en læge.

Det omhandlede monohydrat kan anvendes i farmaceutiske præparater af forbindelsen i blanding med en fast eller flydende farmaceutisk diluent eller bærer.

30 Fremstillingen af gabapentin, monohydrat er illustreret ved følgende eksempler.

EKSEMPEL 1 35 Isolering af gabapentin, hydrat (1:1) i lille målestok ((1-aminomethyl)-cyclohexaneddikesyre HgO) I DK 175400 B1 I En ionbyttersøjle fremstilles ved at fylde en glassøjle med

I R I

380ml Amberi ite IRA-68. Harpiksen skylles med en fortyndet ammoniak- I

I opløsning, 140 ml ammoniumhydroxid i 3 1 vand, efterfulgt af deioniseret H vand til neutral pH, {ca. 2 1). En IN opløsning af (1-aminomethyl)- 5 cyclohexaneddikesyre, hydrochlorid fremstilles ved opløsning af 64,6 g I (1-aminomethyl)-cyclohexaneddikesyre, hydrochloridhydrat (4:4:1) i 310 H ml deioniseret vand. Denne opløsning filtreres gennem et filter til fjernelse af alt uopløseligt materiale eller ekstraheres med et organisk opløsningsmiddel, såsom dichlormethan.

10 Opløsningen hældes i søjlen, og der suges, til den når topniveauet for harpiksen. Søjlen elueres under anvendelse af deioniseret vand ved ca. 15 ml/min. Fraktioner på ca. 200-250 ml opsamles. De første fire fraktioner, ca. 1 1 totalt, indeholder alt produktet (TLC). Der analyseres for chlorid under anvendelse af en 15 sølvnitratopløsning. Der findes sædvanligvis ikke spor af chlorid i nogen af de opsamlede fraktioner.

De første fire fraktioner koncentreres på en roterinddamper med I ca. 29-31" vakuum og temperaturen < 40°C til en opslæmning, ca. 150 ml.

Denne blandes med 288 ml 2-proponal, og suspensionen afkøles i et køle- 20 skab natten over. Det hvide krystallinske (1-aminomethyl)-cyclohexan- eddikesyrehydrat (1:1) frafiltreres, vaskes med kold 2-propanol, og

tørres i vakuum til opnåelse af 42,93 g. I

I Analytiske data: I HPLC: 89,27% vægt/vægt overfor tør analytisk standard 25 H20: 9,68% +0,5 I smp. 156-156,7°C (dek) I Cl': 8,6 ppm I Da dette er et hydrat og smelter under sønderdeling, kan smelte- I punktsområdet starte så lavt som 154°C og kan slutte så højt som 162°C.

I 30 I EKSEMPEL 2 I Isolering af gabapentinhydrat (1:1) i stor målestok ((1-aminomethyl)- I cyclohexaneddikesyre, hydrat (1:1)) I 35

En ionbyttersøjle (60" højt lag, 15" radius) påfyldes med 250 1 I filtreret deioniseret vand efterfulgt af 700 1 (504 kg vådt) Amberiite^ I IRA-68 harpiks. Harpiksen tilbagevaskes med 2000 1 filtreret deioniseret 7 DK 175400 B1 vand. Harpiksen behandles med 3700 1 filtreret deioniseret vand, som er blandet med 60,6 kg koncentreret saltsyre. Syrebehandlingen gentages med frisk syre. Harpiksen vaskes med 6400 1 filtreret, deioniseret vand.

Harpiksen behandles med 1770 1 4% opløsning af natriumhydroxid. Harpiks -5 en vaskes med 3200 1 deioniseret vand.

v|

Harpiksen behandles med 3700 1 filtreret, deioniseret vand, som v er blevet blandet med 60,6 kg koncentreret saltsyre. Syrebehandlingen gentages med frisk syre. Harpiksen vaskes med 6400 1 filtreret, deioniseret vand. Harpiksen behandles med 1770 1 4% opløsning af 10 natriumhydroxid. Harpiksen vaskes med 3200 1 deioniseret vand.

Harpiksen behandles med 37001 filtreret, deioniseret vand, som er blevet blandet med 60,6 kg koncentreret saltsyre. Syrebehandlingen gentages med frisk syre. Harpiksen vaskes med 6400 1 filtreret, deioniseret vand. Harpiksen behandles med en opløsning af 105 kg 28% 15 ammoniumhydroxid i 1700 1 deioniseret vand. Harpiksen vaskes med 6400 1 deioniseret vand.

En opløsning af 122 kg (57,5 mol) l-(aminomethyl)-cyclohexan-eddikesyre, monohydrochloridhydrat (4:4:1) i 472 kg deioniseret vand filtreres til fjernelse af alt uopløseligt materiale eller ekstraheres 20 med et organisk opløsningsmiddel, såsom dichlormethan, og påføres derefter i toppen af ionbyttersøjlen og elueres med 3750 kg deioniseret vand. Tilstedeværelsen af chloridion analyseres ved anvendelse af sølvnitratopløsning, og tilstedeværelse af produktet analyseres ved anvendelse af tyndtlagskromatografi. Eluatet koncentreres i et 500 gallon 25 glasforet destillationsapparat ved ca. 29-31" vakuum og vægtemperatur < 50°C. En samlet mængde på 3500 kg vand fjernes. Den resulterende opslæmning afkøles til ca. 18-20°C og 248,5 kg 2-propanol tilsættes. Opslæmningen afkøles ved -12 til -8°C i 16 timer, centrifugeres og vaskes med 2-propanol. Bundfaldet tørres i vakuum ca. 29-31" ved 25-30°C til opnå-* 30 else af 86 kg l-(aminomethyl)-cyclohexaneddikesyrehydrat (1:1).

Analytiske data: HPLC: 89,4% vægt/vægt overfor tør referencestandard H20(Karl Fischer): 9,69% + 0,5 smp. 156-156,7°C (dek) 35 Cl": 30 ppm

Da dette er et hydrat og smelter under sønderdeling, kan smeltepunktsområdet starte så lavt som 154°C og kan slutte så højt som 162°C.

I DK 175400 B1 I EKSEMPEL 3

I Isolering af vandfri l-(aminomethyl)-cyclohexaneddikesyre fra gabapen- I

I tinmonohydrat i stor målestok ((1-aminomethyl)-cyclohexaneddikesyre I

I 5 hydrat (1:1)) I

I En opslæmning af 179 kg l-(aminomethyl)-cyclohexaneddikesyre, t I

I monohydrat og 1266 kg vandfri methanol opvarmes til 60°C til opnåelse af I

I en fuldstændig opløsning. Opløsningen fortyndes med 1266 kg vandfri 2- I

I 10 propanol, og opløsningen afkøles til 20°C til 25°C i 2 timer og afkøles I

I derefter til -8°C til -10°C i 20 timer. Den resulterende opslæmning I

I centrifugeres, og bundfaldet tørres i vakuum ved 35°C i 48 timer til op- I

I nåel se af 145 kg hvidt, krystallinsk l-(aminomethyl)-cyclohexaneddike- I

I syre. I

15 Analytiske data: I

I HPLC: 100,6% vægt/vægt overfor tør analytisk standard I

I H20: 0,09% CH3OH: 0,01% (CH3)2CHOH:0,01%

I 20 CL*: 22 ppm I

I Smeltepunkt: 161,7 -162,6°C (sønderdeling) I

I I

Claims (2)

1. Gabapentinmonohydrat med formlen * H,N-CH^-C-CKn-COOH-H20 f Y \ 'ICHjjJ som udviser i det væsentlige følgende røntgendiffraktionsdata: _Mellemrum 1d’ Relative Intensiteter_ 14,255 99 7,196 99 5,438 4 4,848 99 4,575 7 4,291 7 3,633 99 3,376 21 3,220 9 2,903 28 2,771 23 2,356 7 _2,344_12_

2. Gabapentinmonohydrat ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at det har en rumvægt i området 0,35 til 0,49 g/cm3.