DK175127B1 - Gabapentin monohydrat og fremgangsmåde til fremstilling deraf - Google Patents

Description

DK 175127 B1

Gabapentin er en generisk betegnelse, der anvendes tit at identificere den kemiske forbindelse (l-aminomethyl)-l-cyclohexaneddikesyre.

h2n-ch2-c-ch2-cooh / \ (!) /(ch2)5) /

Gabapentin er nyttigt ved behandling af bestemte cerebrale sygdomme såsom visse former for epilepsi, besvimelsesanfald, hypokinesi og 10 kraniale traumer. U.S. patentskrifterne nr. 4.024.175 og nr. 4.087.544 angår forbindelsen og dens anvendelser. Der beskrives også et syresalt, nemlig gabapentin, hydrochloridhydrat i forholdet 4:4:1 og et natriumsalt af gabapentinhydrat i forholdet 2:1. Disse patentskrifter er hermed inkorporeret ved henvisning.

15 Patentskrifterne beskriver forskellige fremgangsmåder til frem stillingen af denne og lignende forbindelser med den almene formel, H.N-CH.-C-CH.-COOR,

A

20 } (CH2)J

hvor Rj er et hydrogenatom eller en lavere al kyl gruppe, og n er 4, 5, eller 6 og de farmaceutisk acceptable salte deraf, hvilke gør brug af kendte fremgangsmåder anvendt til fremstillingen af primære aminer eller 25 aminosyrer.

Alle eksempler på synteserne standser ved et isocyanat eller en urethan, som let kan omdannes til den ønskede (l-aminomethyl)-l-cyclo-hexaneddikesyre ved sur hydrolyse (foretrukket) til opnåelse af en syre eller basisk hydrolyse til opnåelse af et basisk salt, eller efterfulgt 30 af syretilsætning til opnåelse af et syresalt.

Den foreliggende opfindelse tilvejebringer krystallinsk gabapentin, monohydrat, et hidtil ukendt, meget rent stof med rimelig rumvægt, der er egnet til formulering i de ønskede former såsom kapsler eller tabletter. Dets egenskaber er dem, der søges i et farmaceutisk 35 produkt. Den foreliggende opfindelse tilvejebringer en fremgangsmåde til fremstilling af gabapentin, monohydrat i både lille og stor -målestok.

Hydratet af den frie aminosyre har den fordel, at det er mindre kostbart at fremstille end den kendte form af gabapentin. Fremgangsmåden har den 2 DK 175127 B1 fordel at den kun efterlader svagt detekterbare rester af opløsningsmidler såsom 2-propanol. Der efterlades ingen detekterbare rester af methanol eller ethanol. Fremgangsmåden til fremstilling af hydratet tilvejebringer også et ekstra oprensningstrin, selvom der fortsættes til frem-5 stilling af det vandfri materiale. Hydratet sparer 12-13% af det totale udbytte af gabapentin ved eliminering af de tab, der opstår ved den sidste omkrystallisation. Hydratet sparer ligeledes omkostningerne ved opløsningsmidler, arbejdstimer og redskaber, der anvendes ved den sidste omkrystallisation. Produktet er en meget smuk krystal, der er stabil ved 10 omgivelsestemperaturer (20-25°C).

Den foreliggende opfindelse er en hidtil ukendt form af gabapentin, nemlig krystallinsk gabapentin, monohydrat med følgende specifikke røntgendi ffraktionsegenskaber.

15 Mellemrum 'd' Relative Intensiteter 14,255 99 7,196 99 5,438 4 20 4,848 99 4,575 7 4,291 7 3,633 99 3,376 21 25 3,220 9 2,903 28 2,771 23 2,356 7 2,344 12 30

Krystallinsk gabapentin, monohydrat har en densitet i.området fra 0,35 til 0,9 g/cm . Den observerede densitet er fra 0,35 til 0,49 g/cm + eller - 0,02. Krystallerne opnås i meget ren tilstand. De har en rimelig rumvægt. Udtrykket "rimelig" henfører til en densitet over 0,4 35 g/cm . Disse karakteristika lader sig let bruge til farmaceutiske formuleringsoperationer.

Den foreliggende opfindelse tilvejebringer også en fremgangsmåde til fremstilling af gabapentin, monohydrat i lille målestok. Denne frem- 3 DK 175127 B1 gangsmåde angår fremstilling af en forbindelse med formlen M-ch*-c-ch9-cooh h,o 2 y x2 2 f\ 11 5 / (CH2)'5 hvilken fremgangsmåde omfatter, at man (a) hælder en IN opløsning af et syresalt af (l-aminomethyl)-cy-clohexaneddikesyre på en ionbyttersøjle på den basiske form og eluerer 10 søjlen med deioniseret vand; (b) opsamler og analyserer fraktioner fra trin (a) for ion og produkt; (c) koncentrerer fraktionerne indeholdende produkt fra trin (b) til en opslæmning; 15 (d) blander opslæmningen fra trin (c) med alkohol til dannelse af en suspension og efter afkøling; (e) frafiltrerer det ønskede produkt, vasker det med kold alkohol og tørrer det i vakuum.

Anvendelige syresalte er hydrobromid, sulfat, methansulfonat, hy- 20 drochlorid og lignende. Det foretrukne syresalt i trin (a) er hydrochlo-ridet.

Der analyseres i trin (b) fortrinsvis for chlorid-ionen ved anvendelse af en sølvnitratopløsning, men andre analysemetoder for chlorid kan anvendes af en fagmand. Produktet testes ved tyndtlagskromatografi.

25 Fraktionerne i trin (c) koncentreres fortrinsvis på en rotations inddamper med et vakuum på ca. 29-31" ved en temperatur på ca. 25 til ca. 50°C til et volumen på ca. tre gange det teoretiske volumen-udbytte af 1:1 hydrat.

Alkoholen i trin (d) er fortrinsvis 2-propanol, og suspensionen 30 afkøles i ca. 8 til ca. 20 timer.

Den foreliggende opfindelse tilvejebringer yderligere en fremgangsmåde til fremstilling af gabapentin, hydrat (1:1) i stor målestok, hvilken fremgangsmåde omfatter, at man fremstiller en forbindelse med formlen 35 H9N-CH.-C-CH9-C00H ΗΛ) t Λ ' <CHz>5 '

------- I III

DK 175127 B1 4 ved, at man (a) hælder en opløsning af et syresalt af (l-aifiinomethyl)-cyclo-hexaneddikesyre i deioniseret vand på en ionbyttersøjle i den basiske form og eluerer søjlen med deioniseret vand; 5 (b) koncentrerer eluatet til dannelse af en opslæmning; (c) afkøler og tilsætter alkohol til opslæmningen fra trin (b); (d) afkøler og centrifugerer opslæmningen fra trin (c); og (e) tørrer det ønskede udfældede produkt.

Anvendelige syresalte omfatter, men er ikke begrænset til hydro-10 bromid, sulfat, methansulfonat, hydrochlorid og lignende. Det foretrukne salt er hydrochloridet, og det foretrukne forhold er 4:4:1.

Det foretrukne syresalt af (l-aminomethyl)-cyclohexaneddikesyre er monohydrochloridhydratet i forholdet 4:4:1.

Foretrukne fremgangsmådebetingelser i trin (b) inkluderer, at elu-15 atet koncentreres i et glasforet destillationsapparat i vakuum ved ca.

29-31" ved en temperatur på ca. 25°C til ca. 50°C til dannelse af en Opslæmning.

Foretrukne fremgangsmådebetingelser i trin (c) inkluderer, at opslæmningen afkøles til ca. 25°C til ca. 45°C i ca. 1-3 timer, og den 20 tilsatte alkohol er 2-propanol.

Foretrukne fremgangsmådebetingelser i trin (d) inkluderer, at opslæmningen afkøles til ca. -10°C til ca. 0°C i ca. 12 til 16 timer.

Foretrukne fremgangsmådebetingelser i trin (e) inkluderer, at bundfaldet tørres i vakuum ved ca. 25-35°C i ca. 8 til 24 timer.

25 Gabapentin, monohydratet tilvejebringer et ekstra oprensningstrin og kan anvendes til fremstilling af det vandfri materiale, der er omhandlet i de U.S. patentskrifter, der er inkorporeret heri ved henvisning.

Den foreliggende opfindelse tilvejebringer yderligere en frem-30 gangsmåde til fremstilling, i stor målestok, af i det væsenlige vandfri gabapentin med samme krystalstruktur som fremstillet ved fremgangsmåderne beskrevet i de U.S. patentskrifter, der er inkorporeret heri ved henvisning. Denne fremgangsmåde til fremstilling af forbindelsen med formlen 35 M-CHo-C-CH,-C0oH f (CH2)5 5 DK 175127 B1 omfatter, at man (a) opløser ren gabapentin, monohydrat i methanol ved 50°C til 60°C; (b) fortynder opløsningen fra trin (a) med 2-propanol og afkøler 5 til 0°C til - 10°C, hvilket resulterer i en opslæmning; (c) centrifugerer opslæmningen fra trin (b) og tørrer bundfaldet af gabapentin.

Foretrukne fremgangsmådebetingelser i trin (a) inkluderer, at gabapentin, monohydratet opløses i methanol i forholdet 0,141 kg 10 gabapentin, monohydrat til 1,00 kg vandfri methanol i temperaturområdet fra ca. 50°C til ca. 60°C.

Foretrukne fremgangsmådebetingelser i trin (b) inkluderer, at opløsningen fortyndes med vandfri 2-propanol i forholdet 1 kg vandfri 2-propanol til 1 kg vandfri methanol, og opløsningen afkøles til 20°C til 15 25°C i 2 timer og derefter til -8°C til -10°C i 16 til 20 timer.

Foretrukne fremgangsmådebetingelser i trin (c) inkluderer, at ga-bapentinet tørres i vakuum ved ca. 25°C til 45°C i ca. 8 til 48 timer.

Da forbindelsen med formel (II) kun udviser ekstrem lav toxicitet, kan den administreres enteralt eller parenteralt inden for vide dosisom-20 råder på flydende eller fast form. Som injektions-opløsning anvendes fortrinsvis vand, der indeholder de sædvanlige tilsætningsstoffer for injektionsopløsninger, såsom stabiliseringsmidler, opløsningsmidler og/eller puffere.

Tilsætningsstoffer af denne type inkluderer, fx tartrat og citrat, 25 puffere, ethanol., kompleks-dannende midler (såsom ethylendiamin-tetra-eddikesyre og de ikke-toksiske salte deraf), samt polymerer med høj molekylvægt (såsom flydende polyethylenoxid) for viskositetsregulering.

Faste bærermaterialer inkluderer fx stivelse, lactose, mannitol, methyl-cellulose, talkum, stærkt dispergerede kisel syrer, fede syrer med høj 30 molekylvægt (såsom stearinsyre), gelatine, agaragar, calciumfosfat, mag-nesiumstearat, dyre- og plantefe.dtstoffer og faste polymerer med høj molekylvægt (såsom polyethylenglycol); præparater, der er egnede til oral administrering kan, om ønsket, også indeholde smagsstoffer og/eller sødemidler.

35 Den individuelle dosis for forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse kan være fra 100 til 3000 mg/dag for en voksen, fortrinsvis fra 600 til 2400 mg/dag, og mest foretrukkent er dosen ca. 1200 mg/dag eller det, som skønnes nødvendigt af en læge.

Ul\ Ι/ΟΙέί Dl 6

Den foreliggende opfindelse tilvejebringer således også farmaceutiske præparater af forbindelsen i blanding med en fast eller flydende farmaceutisk diluent eller bærer.

Fremstillingen af gabapentin, monohydrat er illustreret ved 5 følgende ikke-begænsende eksempler.

EKSEMPEL 1

Isolering af gabapentin, hydrat (1:1) i lille målestok ((1-aminomethyl)-10 cyclohexaneddikesyre H^O)

En ionbyttersøjle fremstilles ved at fylde en glassøjle med 380ml

D

Amberiite IRA-68. Harpiksen skylles med en fortyndet ammoniak-opløsning, 140 ml ammoniumhydroxid i 3 1 vand, efterfulgt af deioniseret vand 15 til neutral pH, (ca. 2 1). En IN opløsning af (1-aminomethyl)-cyclohexaneddikesyre, hydrochlorid fremstilles ved opløsning af 64,6 g (1-aminomethyl)-cyclohexaneddikesyre, hydrochloridhydrat (4:4:1) i 310 ml deioniseret vand. Denne opløsning filtreres gennem et filter til fjernelse af alt uopløseligt materiale eller ekstraheres med et organisk op-20 løsningsmiddel, såsom dichlormethan.

Opløsningen hældes i søjlen, og der suges, til den når topniveauet for harpiksen. Søjlen elueres under anvendelse af deioniseret vand ved ca. 15 ml/min. Fraktioner på ca. 200-250 ml opsamles. De første fire fraktioner, ca. 1 1 totalt, indeholder alt produktet (TIC). Der analyse-25 res for chlorid under anvendelse af en sølvnitratopløsning. Der findes sædvanligvis ikke spor af chlorid i nogen af de opsamlede fraktioner.

De første fire fraktioner koncentreres på en roterinddamper med ca. 29-31" vakuum og temperaturen < 40°C til en opslæmning, ca. 150 ml.

Denne blandes med 288 ml 2-proponal, og suspensionen afkøles i et køle-30 skab natten over. Det hvide krystallinske (l-aminomethyl)-cyclohexan-eddikesyrehydrat (1:1) frafiltreres, vaskes med kold 2-propanol, og tørres i vakuum til opnåelse af 42,93 g.

Analytiske data: HPLC: 89,27¾ vægt/vægt overfor tør analytisk standard 35 H20: 9,68% + 0,5 smp. 156-156,7°C (dek)

Cl": 8,6 ppm

Da dette er et hydrat og smelter under sønderdeling, kan smelte DK 175127 B1 7 punktsområdet starte så lavt som 154°C og kan slutte så højt som 162°C.

EKSEMPEL 2 5 Isolering af gabapentinhydrat (1:1) i stor målestok ((l-aminomethyl)-cyclohexaneddikesyre, hydrat (1:1))

En ionbyttersøjle (60" højt lag, 15" radius) påfyldes med 250 1

D

filtreret deioniseret vand efterfulgt af 700 1 (504 kg vådt) Amberiite 10 IRA-68 harpiks. Harpiksen tilbagevaskes med 2000 1 filtreret deioniseret vand. Harpiksen behandles med 3700 1 filtreret deioniseret vand, som er blandet med 60,6 kg koncentreret saltsyre. Syrebehandlingen gentages med frisk syre. Harpiksen vaskes med 6400 1 filtreret, deioniseret vand.

Harpiksen behandles med 1770 1 4% opløsning af natriumhydroxid. Harpiks-15 en vaskes med 3200 1 deioniseret vand.

Harpiksen behandles med 3700 1 filtreret, deioniseret vand, som er blevet blandet med 60,6 kg koncentreret saltsyre. Syrebehandlingen gentages med frisk syre. Harpiksen vaskes med 6400 1 filtreret, deioniseret vand. Harpiksen behandles med 1770 1 4% opløsning af natriumhydroxid.

20 Harpiksen vaskes med 3200 1 deioniseret vand.

Harpiksen behandles med 37001 filtreret, deioniseret vand, som er blevet blandet med 60,6 kg koncentreret saltsyre. Syrebehandlingen gentages med frisk syre. Harpiksen vaskes med 6400 1 filtreret, deioniseret vand. Harpiksen behandles med en opløsning af 105 kg 28% ammonium-25 hydroxid i 1700 1 deioniseret vand. Harpiksen vaskes med 6400 1 deioniseret vand.

En opløsning af 122 kg (57,5 mol) l-(aminomethyl)-cyclohexan-eddikesyre, monohydrochloridhydrat (4:4:1) i 472 kg deioniseret vand filtreres til fjernelse af alt uopløseligt materiale eller ekstraheres 30 med et organisk opløsningsmiddel, såsom dichlormethan, og påføres der-• efter i toppen af ionbyttersøjlen og elueres med 3750 kg deioniseret vand. Tilstedeværelsen af chloridion analyseres ved anvendelse af sølvnitratopløsning, og tilstedeværelse af produktet analyseres ved anvendelse af tyndtlagskromatografi. Eluatet koncentreres i et 500 gallon 35 glasforet destillationsapparat ved ca. 29-31" vakuum og vægtemperatur < 50°C. En samlet mængde på 3500 kg vand fjernes. Den resulterende opslæmning afkøles til ca. 18-20°C og 248,5 kg 2-propanol tilsættes. Opslæmningen afkøles ved -12 til -8°C i 16 timer, centrifugeres og vaskes med

Vl\ I I V Ifal VI

8 2-propanol. Bundfaldet tørres i vakuum ca. 29-31" ved 25-30°C til opnåelse af 86 kg l-(aminomethyl)-cyclohexaneddikesyrehydrat (1:1).

Analytiske data: HPLC: 89,4% vægt/vægt overfor tør referencestandard 5 H20(Karl Fischer): 9,69% ± 0,5 snip. 156-156,7°C (dek)

Cl”: 30 ppm

Da dette er et hydrat og smelter under sønderdeling, kan smeltepunkts-området starte så lavt som 154°C og kan slutte så højt som 162°C.

10 EKSEMPEL 3

Isolering af vandfri l-(aminomethyl)-cyclohexaneddikesyre fra gabapen-tinmonohydrat i stor målestok ((1-aminomethyl)-cyclohexaneddikesyre 15 hydrat (1:1))

En opslæmning af 179 kg l-(aminomethyl)-cyclohexaneddikesyre, monohydrat og 1266 kg vandfri methanol opvarmes til 60°C til opnåelse af en fuldstændig opløsning. Opløsningen fortyndes med 1266 kg vandfri 2-20 propanol, og opløsningen afkøles til 20°C til 25°C i 2 timer og afkøles derefter til -8°C til -10°C i 20 timer. Den resulterende opslæmning centrifugeres, og bundfaldet tørres i vakuum ved 35°C i 48 timer til opnåelse af 145 kg hvidt, krystallinsk 1-(aminomethyl)-cyclohexaneddike-syre.

25 Analytiske data: HPLC: 100,6% vægt/vægt overfor tør analytisk standard H20: 0,09% CH30H: 0,01% (CH3)2CHOH: 0,01% 30 CL": 22 ppm

Smeltepunkt: 161,7 -162,6°C (sønderdeling)

Claims (5)

1. Fremgangsmåde til fremstilling afen forbindelse med formlen 5 HjN—CH2^-C=-CH2—COOHHjO 11 O V(CH2)5 10 kendetegnet ved, at man (a) hælder en opløsning af et syresalt af (1 -aminomethyl)-cyclohexaneddikesyre i deioniseret vand på en ionbyttersøjle på den basiske form og eluerer søjlen med deioniseret vand; (b) koncentrerer eluatet til dannelse afen opslæmning; 15 (c) afkøler og tilsætter alkohol til opslæmningen fra trin (b); (d) afkøler og centrifugerer opslæmningen fra trin (c); og (e) tørrer det ønskede udfældede produkt.

2. Fremgangsmåde ifølge krav 1 kendetegnet ved, at syresaltet i trin (a) er 20 gabapentin, hydrochloridhydrat (4:4:1).

3. Fremgangsmåde ifølge krav 1 kendetegnet ved, at eluatet i trin (b) koncentreres i et glasforet destillationsapparat ved 29-31" vakuum ved en temperatur fra 25°C til 50°C til dannelse af en opslæmning. 25

* 4. Fremgangsmåde ifølge krav 1 kendetegnet ved, at opslæmningen i trin (c) afkøles til 25°C til 45°C i 1-3 timer, og at den tilsatte alkohol er 2-propanol. «

5. Fremgangsmåde ifølge krav 1 kendetegnet ved, at opslæmningen i trin (d) 30 afkøles til -10°C til 0°C i 12 til 16 timer.

6. Fremgangsmåde ifølge krav 1 kendetegnet ved, at bundfaldet i trin (e) tørres ved 29-3Γ vakuum ved 25-35°C i 8 til 24 timer. ' , urv i foiéZf m

7. Fremgangsmåde til fremstilling af en forbindelse med formlen

5 HjN—CH:—C—CH2—COOH I '(CHa), ' kendetegnet ved, at man 10 (a) opløser ren gabapentin, monohydrat i methanol; (b) fortynder og afkøler opløsningen fra trin (a) til fremstilling af en opslæmning; (c) centrifugerer opslæmningen fra trin (b) og tørrer bundfaldet med formlen ovenfor. 15 20 25