JPS59155315A - イミダゾ−ル誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

本発明はイミダゾール誘導体及び該イミダゾール誘導体
を含有する製薬学的調製物に関する。 本発明によって持供される製薬学的調製物ｄ、・１ｚ・
須の活性成分と１）乙一般式 式中、Ｒ１，ｌ？２及び／？”は各々独立して水素捷た
け低級アルキルを表わし、そし、てＲ４はヒドロキシ、
低級アルコキシ、アリール〜（低級アルコキシ）、アミ
ノ、モノ（低級アルキル）アミノまだはジ（低級アルキ
ル）アミンを表わす、 のり、Ｌ−１Ｄ−またはＬ−化合物或いはその製薬学的
に許容し得る塩を含有する。 本発明によって提供される製薬学的調製物は変性関節病
（ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ　ｊｏｉｎｔ　ｄｅｓｅａ
ｓｅｓ　）、例えばリュウマチ性関節炎及び変形性関節
症並びにウィルソン病（Ｗｉｌｓｏｎ’ｓ　ｄｉｓｅａ
ｓｅ　）　（７）処置に有用でｔ）る。 木明卸ｉ倒゛シ（おい゛て用いる［低級アルキルｊなる
用語は、中独であってもまたは「モノ（低級アルキル）
アミン」及び［ジ（低級アル六ル）アミノＪの如き組合
せにおいても、炭素原子４個までを名む直鎖状棟だは分
枝鎖状のアルキル基、例えばメチル、エチル、η−プロ
ピル、イソプロピル、ｎ−ブチル及びｔ−ブチルを意味
する。「低級アルコキシ」々る用語ｔ」、炭素原子４個
までを自む直鎖状捷たは分枝鎖状のアルコキシ基、例え
ばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、インプロポキ
シ、ｎ−ブトキシ及びｔ−ブトキシを意味する。「アリ
ール−（低級アルコキシ）」なる用語は水素原子の一つ
が未置換のフェニル或いは例えば低級アルキル、低級ア
ルコキシ及びハロゲンから選ばれる１個またはそれ以上
の置換基をもつフェニルで置換された低級アルコキシ基
を意味し、かかるアリール−（低級アルコキシ）の例は
ベンジルオキシ、２−フェニルエトキシ等である。モノ
（低級アルキル）アミン基の例はメチルアミン、エヂル
アミノ等であり、ジ（低級アルキル）アミンの例はジメ
チルアミノ、ジエチルアミノ、エチルメチルアミノ等で
ある。「ハロゲン」なる用語はフッ素、塩素、臭素また
はヨウ素を意味する。 式■の化合物の製薬学的に許容し得る塩は、製薬学的に
許容し得る無機酸、例えばハロゲン化水素酸（例えば塩
化水素酸、臭化水素酸及びヨウ化水素酸）、硝酸、リン
酸等、並びに製薬学的に許容し得る有機酸、例えば酢酸
、酒石酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸
、メタンスルホン酸、７）−）ルエンスルポン酸等によ
って生じる塩であることができる。これらの製薬学的に
許容し得る酸付加塩は一塩″！たは工場であることがで
きる。まだＲ４がヒドロキシを表わす式■の化合物は製
薬学的に許容し得る塩基によって製薬学的に許容し得る
塩を生成することができ、かかる塩の例はアルカリ金属
、例えばナトリウム塩及びカリウム塩、アルカリ土類金
属例えばカルシウム塩、アンモニウム塩等である。 式ｌの化合物は不斉炭素原子を含み、ラセミ型または光
学的活性型で存在することができる。従って式ｌにはり
、Ｌ−化合物、Ｄ−化合物及びＬ−化合物が含まれるも
のとする。 本発明によって提供される好ましい製薬学的調製物は、
Ｒ’、Ｒ”及びＲ３が各々水素を表わし、そしてＲ４が
低級アルコキシを表わす式Ｉの化合物またはその製薬学
的に許容し得る塩を含有する。 本発明によって提供される特に好ましい１ν薬学的調製
物はＤ−α−アミノ−２−イミダゾールプロピオン酸エ
チルまたはその製薬学的に許容し得る塩を包有する。 本発明によって提供される他の製薬学的調製物の例は次
の式■の化合物棟たけその製薬学的に許容し得る塩の一
つを含むものである： Ｄ、Ｌ−α−アミノー２−イミダゾールプロピオン酸、 １ノーα−アミノ−２−イミダゾールプロピオン酸、 Ｌ〜α−アミノ−２−イミダゾールプロピオン酸、 １ノ、Ｌ−α−アミノ−２−イミダゾールプロピオン酸
メチル、 Ｌ−α−アミノ−２−イミダゾールプロピオン酸メチル
、 Ｄ−α−アミノ−２−イミダゾールプロピオン酸メチル
、 Ｄ、Ｌ−α−アミノ−２−イミダゾールプロピオン酸エ
チル、 Ｌ−α−アミノ−２−イミダゾールプロピオン酸エチル
、 １）　、　Ｚ、−α−−アミノ−２−イミダゾールプロ
ピオン酸ベンジル、 Ｉ）−α−ノ′ミノー２−イミダゾールプロピオン酸ベ
ンジル、 Ｌ−α−アミノ−２−イミダゾールプロピオン−酸ベン
ジル、 υ、Ｌ−α−アミノーα−メチルー２−イミダゾールプ
ロピオン酸、 １）　、　／、−α−アミノ−４，５−ジメチル・−２
−イミダゾールプロピオン酸、 Ｄ、Ｌ−α−アミノ−２−イミダゾールプロピオンアミ
ド、 ｂ、Ｌ−α−アミノ−Ｎ〜メチル−２−イミダゾールプ
ロピオンアミド及び り、Ｌ−α−アミノ−Ｎ、Ｎ−ジメチル−２−イミダゾ
ールプロピオンアミド。 本発明によって提供される製薬学的調製物は経口的に（
例えば錠剤、糖衣丸、硬質ゼラチンカプセル剤、軟質ゼ
ラチンカプセル剤、溶液、乳液まだは懸濁液の形態にお
いて）或いは非経口的に（例えば注射溶液の形態におい
て）投与することができる。 本発明によって提供される製薬学的調製物に存在する担
体物質は薬剤的に不活性の無機または有機性担体である
ことができる。錠剤、糖衣丸及び硬質ゼラチンカプセル
剤に使用し得るかかる担体の例はラクトース、トウモロ
コシ殿粉またはその誘導体、タルク、ステアリン酸また
はその塩等である。軟質ゼラチンカプセル剤に適する担
体の例は植物油、ロウ、脂肪、半固体及び液体ポリオー
ル等である。溶液及びシロップを製造する際に適当な担
体には例えば水、ポリオール、ザッカロース、転化糖、
グルコース等が６まれる。ｒト射溶液に対する適当な相
体は例えば水、アルコール、ポリオール、グリセリン植
物油等である。 また本発明によって提供される製薬学的調製物には保存
剤、溶解剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤
、風味剤、浸透圧を変えるための塩、緩衝剤、被覆剤ま
たは酸化防止剤を含ませることができる。本製薬学的調
製物には式ｉの化合物及びその製薬学的許容し得る塩に
加えて、他の治療的に価値ある物質を含捷せることかで
きる。 本発明によって提供される製薬学的調製物は、式■の化
合物またはその製薬学的に許容し得る酸付加塩及び必要
に応じて１種またはそれ以上の製薬学的に価値ある物質
を製薬学的担体物質と混合し、そして該混合物をガレメ
ス法（ｇａｌｅｎｉｃａｌ　）投与形態にすることによ
って製造することができる。 本発明によって提供される適当な薬剤投与形態は、特定
の投力形態及び用いる化合物まだは塩に応じて、式Ｉの
化合物またはその製薬学的に許容し得る塩約１２５　Ｉ
ｎ９〜約４００〜を含有する。 投与する式Ｉの化合物またはその製薬学的に許容し得る
塩の投薬量は、特定の化合物まだは塩、処置の下での喝
定の症状並びに診療する医師によって決定される患者の
要求及び心安住に従って変わる。例えば式１の化合物及
びその製薬学的にＫ「容し得る塩を変性関節病の処ｈ“
において約２５０ｍｇ〜約１５００　ｍ９／［」の投薬
量及びウィルソン病の処置において約３１１７日までの
投薬量で膜力することができる。この投薬…、は学なる
例として示したものであり、上−トに変え１ｑることは
明らかであろう。 式夏の化合物の薬理学的活性を次の試験において立証す
ることができる。 （＋）　　過酸化物ディスムターゼ様活性及び式Ｉの化
ビスグリシン酸化（Ｉｔ）としての銅及び試験化合物の
溶液を＋　（＋−２Ｍの濃度で調製し／ヒ。次に１：４
０モル比における銅及び試験化合物を１０Ｏｎ？、　Ａ
／　ヘヘス（ｌ１ｅｐｅｓ　）　９（４ｊ剤、７７１１
値７８、で’１Ｏ−３１１ｆの６り終銅一度に希釈した
。この溶液を史に稜両剤で１０倍に１゛ｎ釈し、、　Ｉ
ｉＩ々な１１イ、知の割きにおいでエグーレンジアミン
デトラ酊酸と混合し、この（１１５合物を案τｉｌ’ｉ
ｌ、で１時間放置して平衡させ／こ。 ２０　Ｉｔ　ｆｉ、／の最終エチレンジアミンテトう酢
酸ｉＡ度’５ｒ：Ｉｊえ’ｙｊｃメ’１（ｉｉｒ　：ｒ
ｉ’すｊＬ；’ｊ　−７’）　りＡ−−ト（ａｌ　ｔ　
−ｑｕｏｔ　）を取り、過醇化物基によるニトロブルー
テトラゾリウムの還元の抑１１）１骨こ対して次の如く
試験した。 ２×１０−５Ｍヒボキｔ　ンｆ−７，５×１０４Ｍニト
ロブルーテトラゾリウム、１ｍｑ／ｍｌゼラチン及び１
００７７７Ｍヘペス糸ンｐ　（Ｉｊ斉１１．７）／ｌ自
＾７．８、を抱む分析溶液を３．　Ｏｎ＋７！の総分析
容ＩＮ：Ｖｔ−，した。反応１　ｏ、　ｔ　Ｉｓ位／　
ｍ（キサンチンオキシダーゼ３０μａの添加によって開
始させ、室温で完了させた、通常−夜。ニトロブルーテ
トラゾリウムの還元を５５０？Ｚ？？＋で測光的に測定
した。 過酸化物ディスムターゼ様活性の存在はニトロブルーテ
トラゾリウム・の還元を抑制し、５０％抑制（１１１゜
）に対して必要な銅の濃度をＪエチレンジアミンテトラ
酢酸濃度を２０μＭに保持しながら、決定することがで
きる。 上記試験において得られた結果を第１表に集約する： （１１）生体内の銅の尿中排泄（ｃｕｐｒｉｗ、ｒｅｓ
ｉｓ　）試験 ギプス（Ｋ　、（’；１ｂｂｓ　）及びワルシュ（ＪＪ
ＬＷａｌｓｈ、ｅ　）　（Ｃ１１ｎ、、５ｃｉ、Ｍｏ１
．Ｍｅｄ、　、　５３　、３１７−３２０．１９７７）
の方法に基づく試験方法を次の如くして行った： 体重１２０〜２００ｇの雄ラットを試験日の朝に絶食さ
せた。試験日の午後遅く、４匹の群のラットに経［ｊ的
Ｋ　（１０ｒｙｔｒ７Ｑ、ｇ　）投力し、次イテ個々に
代謝かどに１８時間入れた。この期間中、糞便から尿を
別個に捕集し７た。ラットに脱イオン水を十分に与え、
落花生油及び蒸留水中のトラガフ１ン１−４−ツウイー
ン（７”ｗｅｅｎ、　）　８０で固めだ粉末にしたラッ
ト用食物からつくった飼料ペレツ）１０ｇをＪｊえた。 １８時間目に各ラットの尿容Ｍ１−を捕集し７、銅濃度
を３２４ｎυ？で原子吸）’に光度法を用い又測定した
。１同の排泄をｔｔ　、Ｍ　（、”　ｑｂ　−ｋｇ刊で
表わし、対照からの６分憧４化を次の式を用いてｈ１算
しだ： 上記の試験においで得られた結果を第１Ｉ表に集約する
： ＼、 ＼ ／？Ｉ、／＜２及びＲ３が各々水素を表わし、そして／
？４　がヒドロキンまたはメトキシを表わすり。 Ｌ−化合物を除いて、式■の化合物は新規のものである
。これらの新規化合物及びその製薬学的に許容し得る塩
並びにその製造方法はまだ本発明の目的を構成すること
が理解されよう。 特定の具体化例においては、本発明はｌ？’、Ｒ”及び
Ｂｓが各々水素を表わす場合、Ｉ？’はヒドロキ／また
はメトキシを表わさない式■の化合物に関する。 式ｌのＳ−ｔしい新規化合物は、Ｉ？’、Ｊ？’　及び
Ｒｓが各々水素を表わし、そして７？４が少なくとも炭
素原子２個を含む低級アルコキシを表わす化合物である
。式ｌの特に好ましい新規化合物けＤ−α−アミノ−２
−イミダゾールプロピオン酸エチルである。 式ｉの新規化合物及びその製薬学的に許容し得る塩は、
本発明に従えば、 （σ）　　／？Ｉ　　、Ｒ２及びＲ８の少なくとも一つ
が低級アルキルを表わし、そしてＲ’がヒドロキシを表
わす式１のり、Ｌ−化合物を製造するために、一般式 ％式％ 式中、／？ＩＩ、Ｒ２＋及びＲ８＋　は各々独立して水
素筐たは低級アルキルを衣わし、ただし、／／１１．Ｒ
Ｈ及びＢｓ＋の少なくとも一つは低級アルキルを表わす
ものとし、そしてＪＪ　ｚはベンジルを表わす、 のり、Ｌ−化合物を脱ベンジル化するか、（６）　　Ｒ
４が少なくとも炭素原子２個を含む低級アルコキシを表
わす弐ｌのＤ　、　ＩＦ−１Ｉ）−またはＬ−化合物、
Ｒ４がメトキシを表わす式ＩのＤ−またはＬ−化合物、
或いはＲ４がアリール−（低級アルコキシ）を表わすり
、Ｌ−化合物を製造するために、Ｒ４がヒドロキシを表
わす対応する式Ｉの１）、Ｌ−１ｉノーまだはＬ−化合
物を適当にニスデル化するか、 （Ｃ）　　Ｒａがアミン、モノ（低級アルキル）アミン
またはジ（低級アルキル）アミンを表わす式■のＪ）　
、　Ｌ−１ｌ）−まだはＬ−化合物を製造するために、
ｌ？４がヒドロキシまたは低級アルコキシを表わす式■
のｌ）　、　ｉ、−、ツノ−また１−ｔＬ−化合物を適
当にアミド化するか、 （カ　Ｒ４が少なくとも炭素原子２個を含む低級アルコ
キシまたはアリール−（低級アルコキシ）を表わす式１
の１）、Ｌ−１Ｊ）−またはＬ−化合物、或いはＲ４が
メトキシを表わす式夏のＤ−またはＬ−化合物を製造す
るだめに、一般式 式中、Ｒ’　　、／＜２及びＲ３は前記の意味を崩し、
Ｒ４０は低級アルコキシまだはアリール（低級アルコキ
シ）を表わし、そしてＲ５はｔａｒｔ−ブトキシカルボ
ニルを表わす、のｌ）、Ｌ−１ｌ）−またはＬ−化合物
を加水分解するか、 （＋ｌ）　　Ｒ４がヒドロキシを表わす式ｉのＤ−また
はＬ−化合物、或いはＲ１、Ｒ２及びＢｓの少なくとも
１つが低級アルキルを表わし、そしてＲ４がヒドロキシ
を表わす式ｌのり、Ｌ−化合物を製造するために、Ｒ４
が低級アルコキンを表わす式Ｉの対応するｎＬ、ｒ、−
またはり、Ｌ−化合物を加水分解するか、或いは ω　式ＩのＤ−またはＬ−化合物を製造するために、式
１のり、Ｌ〜化合物を分割し、／）−貫だはＬ−化合物
を単離し、そして 心裏゛にＩＦ＞じて、得られる式１の化合物を製薬学的
ＶＬ−許容しイｌＩるＩＱ　ｌ（−転化することによっ
て製造することができる。 上記方法の具体化例（ａ）　Ｋよる弐■の化合物の脱・
ベンジル化は一般に公知の方法において行うことができ
る。適当に０１この脱ベンジル化は液体アンモニア中の
ナトリウムで処理することによって行われる。 上記方法の具体化例（６）によるエステル化はそれ自体
公知の方法において行うことができる。例えばこのエス
テル化はＲ４がヒドロキシを表わす式夏の化合物を強酸
、例えばハロゲン化水素酸（例えば塩化水素酸等）また
はスルポン酸（例えばｐ−トルエンスルホン酸等）の存
在下において、低級アルカノール（例えばメタノール、
エタ、／−ル等）またはアリール−置換された低級アル
カノール（例えばベンジルアルコール等）と反応させて
行うことができる。 上記方法の具体化例（Ｃ）によるアミド化はまだそれ自
体公知の方法において行うことができる。好ましい具体
化例においては、このアミド化はＲ４が低級アルコキシ
を表わす式■の化合物を、適当には不活性有機溶媒（例
えばメタノール等の如き低級アルカノール）中にて、ア
ンモニア、低級アルキルアミン（例えばメチルアミン等
）またはジ（低級アルギル）アミン（例えばジメチルア
ミン等）と反応させることによって行われる。 上記方法の具体化例（のによる式ｍの化合物の加水分解
はそれ自体公知の方法において、ジオキーリーン中の塩
化水素を用いて行うことができる。 上記方法の具体化例（ＩＩ）による加水分解は、まだそ
れ自体公知の方法において塩化水素酸を用い１行うこと
ができる。 上記方法の具体化例（１）Ｋよる式１のｉ）　、　Ｌ−
化合物の分割は公知の方法において行うことができる。 例えばこの分割は式Ｉのり、Ｌ−化合物を光学的活性酸
、例えばＤ−酒石酸、Ｌ−酒石酸、ジベンゾイル−Ｄ−
酒石酸、ジベンゾイル−１４３石酸等で処理し、得られ
る２種のジアステレオ異性体塩を分離しく例えば分別結
晶化によって）、そしてこれらの塩から光学的均一化合
物を遊離することによって行うことができる。 かくして得られる式ｌの新規化合物の烟１薬学的に１「
容し得る塩への転化は一般に公知の方法に従って、製薬
学的にπ［容し７（する酸または製薬学的に許容し得る
塩基で処理することによって行うことができる。 上記式■の出発物質Ｕ公知の化合物であるか、またづ公
知の化合物の同族体であり、このものは公知の化合物と
同様の方法で伊Ｉ造ゴるζ２ができる。 式ｍａの化合物は新規なものでｐ）す、まだ本発明の一
目的を構成するものである。これらの化合物＃ｉ、Ｒ’
がヒドロキシを表わす式夏の１）　、　Ｌ−１Ｄ−また
はＬ−化合物をジーｔ−プチルジカルポネートと反応さ
せ、牛する一般式 式中、Ｒ１、Ｒ”　　、Ｒ８及びｌ？”は上記の意味を
有する、 のＩ）、Ｌ−１Ｄ−またはＬ−化合物をエステル化する
ことによって製造することができる。 Ｒ４がヒドロキシを表わす式冨の化合物とジーｔａｒｔ
−プチルジカルボネートとの反応は普通の方法において
、塩基（例えば水酸化ナトリウムま）こを、１水陳化カ
リウムの如き゛アノＩ・カリ今月水酸化物）のを在ト”
において１−１つ不活イ′Ｖ廟機溶媒（例えｂ１ジ」キ
リ／の如きＪ−！ｉ１式ニーデル）中で、適当にに、Ｊ
約０°にで１ＪうこＪ−ができる。 ま／こ、式ｍｂの化合物のエステル化は酋通の方法にお
いて、有利には不活性有機溶媒（例えばジエチルニーデ
ル等の如きニーデル）中にてほぼ室温で、適当なジアゾ
アルカン（例えばジアゾメクン等）寸だｔＪ淘当〃アリ
ール−ジアゾアルカン（例えばフェニルジアゾメタン等
）を用いて行うことができる。 式ｍｂの化合物は新規なものであり、また本発明の一目
的を構成するものである。 本発明の目的は式１の化合物を含有する製薬学的調製物
；かかる製薬学的調製物の製造方法；製薬学的に活性物
質としての式１の化合物及び、ＲＩＲ″及びＲ３が各々
水素を表わし、そしてＲ４がヒドロキシを表わす式ｌの
り、Ｌ〜化合物を除いて、それ自体の化合物；新規化合
物の製造方法；式■の化合物の用途及び変性関節炎病及
びウィルソノ病の処置における式Ｉの化合物を含む調製
物；並びに式■の新規化合物を製造する際の中間体であ
る。 以下の実施例は本発明をさらに説明するものである： １、製薬学的調製物 実施例１ 次の成分を弛む錠剤を普通の方法で製造した：Ｄ−α−
アミノー２−イミダゾールプロピオン酸エチル　　　　
　　　　　　　４００ｍｇ微結晶性セルロース　　　　
　　　　　　７０　Ｉｎｇリン酸カルシウムニ水和物　
　　　　　１３６ｍ９ナトリウム殿粉グリコレート　　
　　　　　３　Ｑ　ｍ９ポリビニルピロリドン　　　　
　　　　　　２０　＋ｒ−ｇタルク　　　　　　　　　
　　　　　　　　３０ｍ９ステアリン酸マグネシウム　
　　　　　　　　４１１！？合計斥］６９０　ｍ９ 実施例２ 次の成分を含む硬質ゼラチンカプセル剤を普通の方法で
製造した： Ｄ−α−アミノ−２−イミダゾール プロピオン酸エチル　　　　　　　　　　２００　ｍａ
ｌマンニトール　　　　　　　　　　　　１５０ｍｐ殿
粉　　　　　　　　　　　　　　　　　　７２ｍ９ジオ
クチルスルホコハク酸ナトリウ　　　　　１　ｍ９ム タルク　　　　　　　　　　　　　　　　　１５ｍ９硫
酸マグネシウム　　　　　　　　　　　　　２　ｍｇ合
計重量　　４４０　ｍ９ 実施例３ 次の成分を含むシロップを普通の方法で製造した： Ｄ−α−アミノ−２−イミダゾール プロピオン酸エチル　　　　　　　　　　２００　ｍｌ
／ｌ／ノル−ル（７０％水溶液）２ｍ？ クエン酸　　　　　　　　　　　　　　　　　１５　ｗ
）サッカリン　　　　　　　　　　　　　　ｌＱ＋ｎり
風味剤　　　　　　　　　　　　　　　　　１０ｍ１ｌ
Ｉ液色剤　　　　　　　　　　　　　　　　　　１ｍρ
ｐ−ヒドロギア安息査酸メチル　　　　　　５１６！：
１ｐ−ヒドロキシ安息青酸プロヒル　　　　　１ｍタフ
ＡＭ水、５ｍｒにする／Ｃめに　　　　　十分な邦実施
例４ 次の成分葡訝む固体調製物を普通の方法で製造した： １ノーα−アミノ−２−イミダゾール プロピオン酸エチル　　　　　　　　　２００ｎタスク
ロース　　　　　　　　　　　　　　　＋８ｒｎ９クエ
ンｌ！！！２Ｔ？ シフラミン酸ナトリウム　　　　　　　　　ｌｏｙｎｇ
ナトリウノ、リンカリン　　　　　　　　　　　５ｍ９
風味剤　　　　　　　　　　　　　　　　　１　ｍｑ着
色剤　　　　　　　　　　　　　　　　　　４　ｒｐｐ
ヒドロキ／プロピルメチルセルロース　　　５　ｍ９こ
の固体、ｔ１４　軸物を−１分な水で１１構成し、使用
時にｒ、、ｌ　ＩＩＬ−合ったシロップ５ｍＰにした。 実か′ＩＩ例５ ？ｔコの成分を７１むケヒ剤を普通の方法で製造した：
微結品性ヒルロース　　　　　　　　　１３０ｍｆｌリ
ン酸カル／ウムニ水和物　　　　　　　１７．０ｍ＋２
すトリウム殿粉グリコレート３０ｍｙ タルク　　　　　　　　　　　　　　　　　３７ｍ９ス
デアリンｉ；２マグネシウム　　　　　　　　　３ｍ９
合ｎ１ｍＭ　　　６２ｏｍｇ 実施例６ 次の成分を含む錠剤を普通の方法で製造し／こ：Ｄ、Ｌ
−α−アミノー２−イミダゾー ルプロピオン酸　　　　　　　　　　　　１２５即マン
ニトール　　　　　　　　　　　　　７０ｍＦ／微結晶
性セルロース　　　　　　　　　　７０ｍｇナトリウム
殿粉グリコレート２　Ｏｎ＋９ヒドロキシグロビルメチ
ルセルロース　　　ｆ３ｔｎｇタルク　　　　　　　　
　　　　　　　　　１５ｍ９ステアリン酸マグネシウム
　　　　　　　　２ｎ１？合引−Ｌｍ　ａ　１ｏ　ｍｙ 実施例７ 次の成分を含む硬質ゼラチンカプセル剤を普通の方法で
製造した： マンニトール　　　　　　　　　　　　１５０ダ殿粉　
　　　　　　　　　　　　　　　　　７２ｒ９ジメクチ
ルスルホコハク酸ナトリウム　　　１　ｍｐタルク　　
　　　　　　　　　　　　　　　Ｉ５雫ステアリン酸マ
グネシウノ、　　　　　　　　　２Ｉ１１１７合言１重
量　４４０ｍ？ 実施例８ 次の成分を含むシロップ剤を普通の方法で製造した： Ｄ、Ｌ−α−アミノ−２−イミダゾー ルプロピオン酸　　　　　　　　　　　　２００〜ソル
ビトール（７０％水溶液）　　　　　　　　２１？クエ
ン酸　　　　　　　　　　　　　　　１，５グサツカリ
ン　　　　　　　　　　　　　　１０ｗ９風味剤　　　
　　　　　　　　　　　　　　１０９着色剤　　　　　
　　　　　　　　　　　　１〜ｐ−ヒドロキシ安息香酸
メチル　　　　　　５即ｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピ
ル　　　　　１■蒸留水、５−にするために　　　　　
　十分な量実施例９ 次の成分を含む固体調製物の普通の方法で製造したニ スクロース　　　　　　　　　　　　　　　１．８ｇク
エン酸　　　　　　　　　　　　　　　　　　Ｑｍ９シ
クラミン酸ナトリウム　　　　　　　　　ｌＯ■ナトリ
ウムサッカリン　　　　　　　　　　　Ｓｍｑｊ虱味剤
　　　　　　　　　　　　　　　　　　１　ｍｙ着色剤
　　　　　　　　　　　　　　　　　４　ｍｇヒドロキ
シグロビルメチルセルロース　　　５ｍｙこの固体調製
物を十分な水で再構成し、使用時に口に合ったシロップ
５ｍｌにした。 得る塩の製造 実施例１０ Ｌ−α−アミノ−２−イミダゾールプロピオン酸３１ｇ
をメタノール６０ｒｎｅに懸濁させ、この懸濁液に攪拌
し且つ氷で冷却しながら乾燥塩化水素を通した。透明な
溶液が速かに得られ、ガス通過を溶液が飽和する捷で（
１，２５時間）行った。生じた溶液を室温で一夜放置し
、次に蒸発乾固させた。残渣をメタノール１０ｒ／に溶
解し、この溶液を乾燥ジエチルエーテル１００ｍ／で希
釈した。シロップが沈殿し、種結晶を入れた際、白色固
体を牛し、このものを炉別１７、ジエチルエーテルで洗
浄し、そして乾燥した。融点１８９°に（沸騰状態）の
生成物４７９ｇを得た、〔α）５；＝−１−４３，４゜
（Ｃ＝　０．９９％、Ｑ、　Ｉ　Ｎ塩酸中）。この物質
をメタノール／酢酸エチル（１：１）５０＋＋＋Ｉ’に
？ｌ＋＋　騰させながら溶解し７、この溶液を熱時瀘過
し、沸酔している炉液Ｖこ酢酸エチルを結晶化が始まる
まで加えた、酢酸エチル１５ｍｐを要した。この混合物
を放冷して’？　ｎ、ｆ、にし、次げｔ令へ庫に−夜保
イｆ−１７、ＩＡＩ！！点１８９”（、、（ｉｌｊし騰
状態）のＬ−α−アミノ−２一イミダゾールブロビオン
酸メチルニ塩酸塩３３ｇが得られた、〔α〕ガー＠−４
３，７°　（ｃ　＝　１．０５チ、０．　Ｉ　Ｎ塩酸中
）。 元素分析：　Ｃ，／７．　、　＃、　０．・２１１ＣＩ
ＶＣ対する割算値：Ｃ：３４．７ｆＥ：５．４；！Ｉ：
１７．４；Ｃｌ　：　２９．３チ。 実測値：Ｃ：　３４．６　ｉ７７：　５．４　；Ｎ：　
１７．５　；Ｃ１：　２９．５係。 実施例１１ 実施例１Ｏに述べた方法と同様にして、Ｉ）−α−アミ
ノ−２−イミダゾールプロピオン酸から、融点１８９°
Ｃ（沸騰状態）のＤ−α−アミノ−２−イミダゾールプ
ロピオン酸メチルニ塩酸塩３１ｇが得られた、〔α〕９
＝−４ａ３°　（ｃ＝ｏ９７チ、０．　Ｉ　Ｎ塩酸中）
。 ｊｌ；素り〕析：　Ｃ７／Ｉ、ＩＮ、Ｏ，・２ｒｔｃｔ
に対する割算値：　Ｃ：　３４．７　；　／／　：　５
．４　；　Ｎ：　ｌ　７．４７Ｃ１：　　２９．３％　
。 実せＩｆｉ値：Ｃ：３４．６：ＩＩ：５４；Ｎ：１７．
４：Ｃ１：　　２９．４　チ　。 実施例１２ エタノール１００ｍ／中のｌン、Ｌ−α−アミノ−２−
イミダゾールプロピオン酸５ｇ（３２ミリモル）の懸濁
液を攪拌し目つ水中で冷却し、この混合物に乾燥塩化水
素ガスを飽和するまで通した。 混合物を室温で７５時間攪拌した。生じた透明な溶液を
蒸発乾固させ、残渣を水５ｍｌに溶解し、この溶液をア
セトニトリルｌ　００　ｍｌで希釈した。シロップが沈
殿し、徐々に結晶化し、白色固体を生じた。この固体を
瀘別し、アセトニトリルで洗浄し、室温で一夜風乾した
。融点４５〜４８℃の生成物９８ｇが得られた。水５−
から再結晶後、融点４６−４８℃の無色の結晶状でＪ）
　、　Ｌ−α−アミノ−２−イミダゾールプロピオン酸
エチルニ塩酸塩三水和物３０ｇが得られた。 元素分析二Ｃ″、Ｈ，，ＮｓＯ，・２１１Ｃ１・３Ｈ，
Ｏに対する計算値：（？：３１．Ｏｉ／／：６．８ｉ＃
：１３．６ｉＨ，Ｏ：Ｌ７．４％。 実測値：Ｃ：３１．０　；Ｉｌ：６．６　＋＃：　１λ
６；Ｉｆ、Ｏ：　１７．２チ、 実施例１３ 実施例１２に述べた方法上同様にして、ｌ）−α−アミ
ノ−２−イミダゾールプロピオン酸λＯｇ（１３ミリモ
ル）から、水から再結晶後、融点５９〜６１℃のＤ−α
−アミノ−２−イミダゾールプロピオン酸エチルニ塩酸
塩三水和物１．４．９が得られた、〔α〕５°、＝＝−
４ｏ、ａ°　（Ｃ＝　ｉ、　ＯＯチ、水中）。 元素分析：　Ｃ，ＩＩ、、Ｎ、Ｑ、・２１Ｈ：ｔ・３Ｂ
、０に対する割算値：Ｃ：３１．０Ｂｊ７：６．８τＮ
：Ｉ３６；ＩＩ、（）：１７４う６゜ 実測値：　Ｃ：　３０．７　＋　／？　：　６．６　；
　Ｎ　：　１３．６　＋／／、（Ｊ　：　　１　８．　
Ｏチ　。 実施例１４ 実施例１２に述べた方法と同様にして、Ｌ−α−アミノ
−２−イミダゾールプロピオン酸２．０９（１３ミリモ
ル）から、水から再結晶後、融点５９〜６１℃のＬ−α
−アミノ−２−イミダゾールプロピオン酸エチルニ塩酸
塩三水和物１０Ｉｉが得られた、〔α）５；＝＋４ｏ、
＋°　（ｃ＝１．０１％、水中）。 元素分析：　Ｃ，ＩＩ、、Ｎ、　Ｏ，−２１１Ｃ’　ｌ
　−３１１，０１ｆＣ対する＃Ｃ１１値：　Ｃ：　３１
．　Ｏ；　ＩＩ　：　６．８　；　Ｎ　：　１３．６　
ｊｌｌ、０　：　１７．４チ。 実測値：Ｃ：３１．Ｏ；＃：６．Ｊ／１１３７ｉＩｆ、
Ｏ：　１７．６チ。 実施例１５ Ｉ）ｌＬ−α−アミノ−２−イミダゾールプロピオン酸
エチルニ塩酸塩三水和物６８　、ｆ　、（（１，２２モ
ル）をエタノール６８０ｍ１’に溶解し、この懸濁液を
攪拌し、エタノール２０Ｏｍｅ中のナトリウム＋　０．
１．９　（０，４４グラム原子）の溶液を加えた。 混合物を３０分間攪拌し、次に蒸発乾ＦＭさせた。 残渣をクロロホルム１１と共に砕解し、ヒフ口（ｌ１ｙ
ｆｌｏ　）を；Ｉｆｉ　Ｌで濾過し、塩化ナトリウムを
除去した。ｒ液を蒸発させ、結晶性のり、Ｌ−アミノ−
２−イミダゾールプロピオン酸エチル４１２ｇを得た。 この物質をエタノール５９０炉ｔに溶解し、エタノール
５９０ｍｆ中の（１う−ジベンゾイルー〇−酒石酸−水
和物３４．７．９（０，２２モル）の溶液を加えた。こ
の溶液を冷蔵庫中に２０時間放１ηした。生じた硬い結
晶の塊をこわし、この混合物を冷蔵庫中に更に２４時間
放置した。生成物をｐ別し、エタノール各５０ｍｒで２
回洗浄し、一定市棚になるまで乾燥し、融点１４０〜１
４１．．５’Ｃ（分解）の粗製のジベンゾイル−〇−酒
石酸塩６０、１　ｇをイりだ、〔α〕万＝　＋６９．８
°　（Ｃ−０，９９％、メタノール中）。この生成物を
水２０ｒｎｒを含むエタノール１．１／からｖ１結晶さ
せ、融点１４３〜１４５°（、（分Ｍ）の物質４４６ｇ
を得た、〔α〕ン了＝−ドロア、６°　（ｃ−１，ｏｏ
チ、メタノール中）。水４ｍｒを名むエタノール１．５
１から最終的に再結晶させ、融点１４１−１４５℃（分
解）のＤ−α−アミ７−２−イミダゾールプロピオン酸
エチルジベンゾイル−１）−酒石酸塩３２８ｇを得だ、
〔α）　５；　−−１−６５，９°　（ｃ＝ｔｏｏチ、
メタノール中）。 元素分析：　（、’、、ＩＩｔ、Ｎ３０．。、　１　、
　ｘＪｌ、Ｏに対する’ｒ＜Ｉｎ値：ｃ：　ｓ　５．６
　；／／：　５．２　ｉＡｌ：　７．１１　；１１　ｖ
　Ｏ：　３．５％ 実測値：Ｃ：５５．４：ＩＩ：５．２：Ｎニア、４：Ｉ
ｆ、Ｏ：　　３．６ヂ。 Ｄ−α−アミノ−２−イミダゾールプロピオン酸エチル
ジベンゾイル−１）−酒石酸塩３１．８．ｆ（０，０５
７モル）をエタノール４００　ｍｌ、にｌ！！！！濁さ
せた。エタノール中の塩化水素の溶液（約５．６　Ｍの
３２ｍ１）を攪拌しながら導入して透明な溶液が得られ
、このものを蒸発乾固させた。残ったシロップを均質な
混合物が得られるまで、水１８ｍ／と共に振盪した。こ
の混合物をアセトニトリル３６０ｍｅで処理し、そして
冷却した。分離した結晶を戸別し、アセトニトリルで洗
浄し、−夜風乾した。 融点５８５〜６１℃の生成物１６４ｇが得られた。 水８−から再結晶させ、融点５９〜６１℃のＤ−α−ア
ミノ−２−イミダゾールプロピオン酸エチルニ塩酸塩三
水和物８．３　ｇを得た、〔α〕ソーー４１４°　（ｃ
　＝　０．９９チ、水中）。 ガ、イー分析　：　　（、’、　ｌ／、、Ｎ、、Ｌ）、
、２Ｎ（、’ｌ　　　３Ｈ２０げ文、Ｊする 言１９１１だ＝（、“：３１．ＯＨ／／：６．Ｒ；−Ａ
’：１３．！’ｉ５；〕／、（ン　：　］　７４　チ　
。 実ｄ１リイ１白：Ｃ：３３．Ｊｉ１１：６．８ｉＮ：１
３５ｉ１１．０　：　　１　７．３％。 Ｄ−α−アミノ−２−イミダゾールプロピ岡ン酸エチル
ジベンゾイル−Ｄ−酒石ｌｌ＃壌の最初の収穫の瀘過後
に得られた母液は放置した際に第二の収穫物を析出した
。このものを戸別し、乾燥し、融点１４０〜１４２℃（
分解）の生成物１１２Ｉが得られた、〔α〕３；＝＋７
７．１’　　（ｃ＝ｘ、ｏ　１チ、メタノール中）。ろ
液をエタノール中の塩化水素の溶液（約４Ｍのｌｏｏｍ
／）で処理し、そして蒸発乾固させた。残渣を水３１−
と共に１均一な混合物が得られるまで振盪した。この混
合物をアセトニトリル６２０　ｍｌ！で処理し、生じた
混合物を冷蔵庫中に保存した。生じた結晶性の固体を戸
別し、アセトニトリルで洗浄し、２４時間風乾しだ。融
点５９〜６１’Ｃの生成物２４２ｇが得られだ。水１６
ｍｇから再結晶させ、融点５８６５〜６０５℃のＬ−α
−アミノ−２−イミダゾールプロピオン酸エチルニ塩酸
塩三水和物Ｑ、Ｏｇを得た、〔α〕２．り＝＋４１．２
°　（Ｃ＝１．０５チ、水中）。 元素分析：　Ｃ’　ｓノｊ、３Ｎ、Ｏ，−２１１Ｃｌ　
−３１１，ＯＫ対する 計算値：Ｃ：３ＬＯ：ＩＩ：６．８：Ｎ：１３５５；ノ
ー、０：１７．４％。 実測値：　Ｃ：　３１．１　；　ＩＩ　：　６６５　；
　＃　：　１３．６　；１１．０　　：　　Ｉ　　７．
４　チ　。 実施例１６ 分割剤として（−）−ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸８２、
２１ｉ＋　（＋＋、　２２モル）を用いて実施例１５に
述べた方法に従い、Ｉ）ｌＬ−α−アミノ−２−イミダ
ゾールプロピオン酸エチル４０．％Ｉ（０，２２モル）
を分割した。粗製の塩（４９，８ｇ）を水３ｍｌ！を含
むエタノール１１から１回再結晶させ、融点１４５５〜
１４８８ＣのＬ−α−アミノ−２−イミダゾールプロピ
オン酸エチルジベンソイルーＬ−酒石酸塩３９５ｇを得
だ、〔α］　！、；−一６５．４°　（Ｃ−１，ＯＯチ
、メタノール中）。 上記のＬ−α−アミノ−２−イミダゾールプロピオン酸
エチルジベンゾイル−Ｌ−酒石酸塩を実施例１５に述べ
た方法と同様にして、Ｌ−α−アミノ−２−イミダゾー
ルプロピオン酸エチルニ塩６４？塩三水イ１１物に変え
、水から再結晶後、融点５８５〜６０５て〕の生成物１
０８Ｉを得た、〔α〕２７了−＋４１０°　（Ｃ＝ｊ、
０１チ、水中）。 元素分析：　Ｃ，ＩＩ、、Ｎ８０．　、２１１Ｃ１、３
／／、０に対する 計１２）イｌ＆：　　Ｃ：３１．０　　：ＩＩ’、　　
６．８　　ｉ／ｉ’：　　１　３．５５　　ｉノ／、Ｏ
：１７．４チ。 実測値：　（、”　：　３１．１５　；　、／／　：　
６．８　；　Ｎ　：　１３．７　；１１．０　：　　］
　　７．７チ。 上記の分割の溶液から光学的に純粋なｌ）−α−アミノ
−２−イミダゾールプロピオン酸エチルを直接得ること
ができ力かった。従って、１）−に富んだ二塩酸塩を遊
離塩基に転化し、このものを（ト）−ジベンゾイルーＤ
−酒石酸で処理する必要があることがわかった。生じた
ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸塩をエタノール／水から一定
の回転になるまで結晶化させ、そして実施例１５に述べ
た如くして二塩酸塩に転化した。水から再結晶させ、融
点５９〜６１℃の純Ｄ−α−アミノー２−イミダゾール
プロピオン酸エチルニ塩酸塩三水和物８３ｇを得だ、〔
α〕γ＝＝−４１，４°　（Ｃ＝ｏ、９９チ、水中）。 元素分析：　Ｃ，Ｅ、３Ｎ、０．・２ＨＣｌ・３Ｂ、Ｏ
に対すＭＨｌ、ｆ１？１：　Ｃ：　３　Ｌ　Ｏ；　ｔｔ
　：　６．８　；　＃　：　ｔ　３．５５　；１１、ｎ
：　　ｔ　　７．１％　。 実測値：　Ｃ’　：　３　］、　１　；　Ｉｆ　：　６
８　；　Ｎ　：　１３５７１１．０　：　　１　７．３
係。 実施例１７ １）−α−アミノ−２−イミダゾールプロピオン酸エチ
ル３４．５．９（０，１９モル）をエタノール３５０ｍ
戸に溶解し、ＩＮ塙酸の標準溶液１８５πｒを加えた。 この溶液を蒸発乾固させ、残渣をエタノールと共に共蒸
発させて水を除去した。粗製の一塩酸塩を９５チエタノ
ール１４０　ｍ／に溶解し、この溶液を酢酸エチル１４
θｍｅで希釈した。この混合物を加熱沸騰させ、そして
濾過しだ。ろ液を放冷し、最終的に冷蔵庫中に一夜入れ
だ。結晶性の固体を戸別し、酢酸エチルで洗浄し、２４
時間風乾し、融点９８５〜１００５℃のＤ−α−アミノ
−２−イミダゾールプロピオン酸エチル−塩酸塩半水和
物３２７ｇを得だ、〔α〕ン；−−５４．８゜（ｃ　＝
　ｔ、　ＯＯチ、ＩＮ塩酸中）。 元素分析：　Ｃ’、ＩＩ、、Ｎ、０．・ｎｃｔ・０・５
１１．Ｏに対する １１−算値：（？：４２０１Ｂ：６６ｉ＃：１８．４ｉ
Ｃｌ　：　１５．５　：Ｊｌ、０　：　３．９チ、実測
値：（？：　４１．８　ｉ＃：　６．６　ｉ＃：　１　
Ｂ、５　ｉＣｌ　：　１５．４５　；Ｈ，Ｏ：４．５チ
。 実施例２５ ６Ｎ塩酸１０〇−中のＤ−α−アミノ−２−イミダゾー
ルプロピオン酸エチルニ塩酸塩三水和物１（１９の溶液
を還流下で２時間沸騰させた。この混合物を減圧下にて
４０℃で蒸発乾固させた。次に残渣を水苔４０ｍ／と共
に２回蒸発させてほとんどの塩化水素酸を除去した。残
渣を水５０ｒｎ／に溶解し、この溶液をゼオライト（Ｚ
ｅｏｌｉｔ　）　２２５陽イオン交換樹脂（Ｈ十型）１
５０ｇを含むカラムに通した。このカラムを溶離剤が中
性になるまで水で十分に洗浄した。次にＤ−α−アミノ
−２−イミダゾールプロピン酸をＩＮアンモニアを用い
て溶離した。フラクションを捕集し、ニンヒドリン正ス
ポットを示すフラクションを合わせ、蒸発乾固させ、白
色固体４，７１を得た。再結晶するために、この固体を
水４０ｍ１Ｋ溶解し、この溶液を７０℃に加熱し、エタ
ノール４０ｍ１を加えた。 この溶液を熱時濾過し、種結晶を入れ、冷蔵庫中で放置
して結晶させ、融点２４０’Ｃ；（分解）のｌ）−α−
アミノ−２−イミダゾールプロピオン酸３、８　、Ｆを
得た、Ｃｒｔ〕”、；＝＋２７．６°　（、ｃ　＝　１
．　。 ８チ、水中）。 元素分析：　（、’、１１１１ＮｓＯ，Ｋ対する＊１Ｍ
ｆ＋ｉ：Ｃ：４６４ｓＨ７／：５ａｓＨＮ：２７．ｔチ
。 実測値：　Ｃ：　４６．７　；　ＩＩ　：　５．８　；
　Ｎ　：　２７．２％。 実施例１９ 実施例１８に述べた方法と同様にしてＬ−α−アミノ−
２−イミダ、ン゛−ルプロビオン酸ニゲ・ル二塩酸塩三
水和物を加水分解し、融点２３９°　（分解）のＬ−α
−アミノ−２−イミダゾールプロピオン酸を得た、〔α
）　５３−−２７．　ｅｏ　（６＝１．００チ、水中）
。 元素分析：　Ｃ６Ｅ、Ｎ、Ｏ，に対する計算値：Ｃ：４
６．４５ｉＲ：５．８５ｉ／Ｖ：２７．１チ・ 実測値：（：’：４６．２ｉ／７：５．７ｉＡ’：２７
．０チ。 実施例２０ Ｄ、Ｌ−α−アミノ−２−イミダゾールプロピオン酸１
．４８ｇ（９，５５ミリモル）、ｐ−）ルエンスル＊　
ｙ酸−水２０物３．ｓ　Ｉ　（２０ミリモル）、ベンジ
ルアルコール１０ｍ／及びクロロホルム１０〃７／の混
合物を７ソクスレー抽ｕ１器を備えた装置中で還流下に
て強熱し７ＩＣ，ソックスレーに４Ｅ分子ふるいを含む
円ｆ６ｉ　ｆｊ’紙を入れ、クロロホルム２２＋ｌＩｒ
を充填［，２だ。この混合物を還流トＣ３０時間加熱し
、分子ふろいを１８時間後に嘔り韓えた。次に混合物を
減圧下で蒸発させ゛Ｃ少容哨に［７、残った黄色ゴムを
ジエチルエーテル各３　Ｏｎ＋（’と共に砕解し、未反
応のベンジルアルコールを除去した。 このゴムをクロロホルム３０ｍ１に溶解し、この溶液を
飽和炭酸カリウム溶液４ｍｌ及び水１０ｍ１！と共に振
盪した。放直しだ際に３層が分離した。低層及び中間層
を流出させ、水２０ｍ１と共に振盪した。 放置し／と一際に２／ｌｌｖのみを生じた。低りＩｆｆ
ロホルム層を分離し、Ｙ濾過し、ろ液を焦水値１酸ナト
リウム」二で乾燥し、減圧トで蒸発させ、黄色油ｚｏｇ
を得だ。この油を乾燥デトラヒドロフラン３０ｍｅに溶
解し、この溶液を氷／塩混合物中で冷却し、溶液中に塩
化水素ガスを更に沈殿を生じなくなるまで吹き込み、こ
の混合物は強酸性であった。混合物を減圧下で蒸発乾固
させ、残渣を乾燥テトラヒドロフラン各２０ｍ１で２回
処理し、この混合物を減圧下で蒸発させた。得られた黄
色固体をアセト二）・リル２０ｐ／に懸濁させ、炉別し
、アセトニトリル各１０−で２回洗浄し、真空下で乾燥
し、生成物１．０．９が得られた。水から再結晶させ、
融点１９０−１９２℃の白色結晶状でり、Ｌ−α−アミ
ノ−２−イミダゾールプロピオン酸ベンジルニ塩酸塩ｏ
、　ｓ　ｙを得た。 元素分析：　Ｃ＋ｓ’ｂｅＮｓ　０１　、２　Ｅ　Ｃｌ
に対する計算値：Ｃ：　４９．１　ｉ＃：　５．４　ｉ
＃：　１３．２チ。 実測値：Ｃ：４９．１ｉ７／：５．４ｇＡＴ：１３．４
チ。 実施例２１ 空気攪拌機及びアンモニア凝縮器を備えた容楚２．５１
の４つ目丸底フラスコにり、Ｌ−α−アミノーα−ノブ
ルー１−ベンジル−２−イミダゾ−／ｌプロピメン酸二
塩酸塩５３Ｉを入れ、徐々に攪拌し、アセトン／ドライ
アイス浴で冷却し、一方、アンモニア１１をフラスコ中
に凝固させた。次に新らたに切断したナトリウムの細片
（約２４９）を不変の濃い青色が約２０分間持続するオ
で加えた。次に塩化アンモニウムを加えて青色を変えた
。 アンモニアを一夜蒸発させた。この残渣に水約６０ｍ／
を加え、この混合物を蒸発させ、反応中に生じたトルエ
ンを除去し、残渣を再び水に溶解し、この溶液を濃塩酸
によってｐＨ値８５に調節した。 真空下で蒸発乾固させた後、残渣を熱水の最少量に溶解
し、放置して結晶化させた。融点１５８〜１６５℃の生
成物１３．６＆が得られた。水から結晶化後、融点１６
０〜１７０℃の生成物４８ｇを得た。乙の生成物を水に
溶解し、濃塩酸を加えてｐＨ値３にした。真空下で蒸発
乾固させ、トルエンと共に蒸発させた後、得られた固体
をエタノールに採り入れ、放置した際、生成物が沈殿し
、これを炉別した。融点２６４〜２６７℃の１）　、　
Ｌ　−α−アミノ−α−メチル−２−イミダゾールプロ
ピオン酸塩酸塩１８ｇが得られた。 元素分析ＣＪ、ｌＮｓ□、　−１１Ｃｌに対する計算値
：Ｃ：４０．９ｉ７／：５．９１Ａ’：２０．４チ。 実測値：（？：４０８　Ｂ＃：　６．０　：Ｎ：２０．
２チ。 出発物質として用いだり、Ｌ−α−アミノ−α−メチル
−ｌ−ベンジル−２−イミダゾールプロピオン酸二塩酸
塩は次の如くして製造した：水素化ナトリウム（油中８
０チ）１４．５ｇ（４８３ミリモル）を石油エーテル（
４０〜６０６Ｃ）で洗浄し、石油エーテルをデカンテー
ションした。 洗浄した水素化ナトリウムを乾燥ジメチルホルムアミド
２００　ｍｌに懸濁させ、このｉ濁液を水浴中で冷却し
、乾燥ジメチルホルムアミドｌ’　ＯＯｍｌ中の２−イ
ンシアノプロピオン酸エチル５５ｙ（４３３ミリモル）
を滴下した。添加終了後、混合物を室温に加温し、次に
この温度で１時間攪拌した。 次に１−ベンジル−２−クロロメチルイミダゾール塩酸
塩５３　ｇ（２１８ミＩＪモル）を一部づつ加え、混合
物を室温で一夜攪拌した。この混合物を攪拌しながら水
１．５ｇに注ぎ、水性混合物を酢酸エチル各２００　ｄ
で５回抽出した。合液した酢酸エチル抽出液を飽和塩化
ナトリウム溶液及び水で洗浄し、無水炭酸カリウム上で
乾燥し、蒸発させて黄色油が得られ、このものは−夜装
置した際に結晶した。この結晶をドラフト中で炉別し、
５チ酢酸エチル／ヘキザンで洗浄した。かくして融点６
６〜６８℃のり、Ｌ−α−イソシアノ−α−メｆルー　
１−ベンジル−２−４ミダゾールプロピオン酸エチル４
７ｇを得た。 Ｄ、Ｌ−α−インシアノ−α−メチル−１−ベンジル−
２−イミダゾールプロピオン酸エチル４７ｇを攪拌しな
がら濃塩酸５００ｒｎｌに一部づつ加えた。添加終了後
、混合物を１００°Ｃに３時間加熱し、次に室温に冷却
し、蒸発乾固させ、褐色の油が得られた。トルエンと共
にくυ返し蒸発させた後、この油から極めて吸湿性の褐
色泡状物としてり、Ｌ−α−アミノ−α−メチル−１−
ベンジル−２−イミダゾールプロピオン酸二塩酸塩５３
ｇが得られ、このものは密閉容器中に保存しなければな
らない。必要に応じて、この泡状物をイソプロピルアル
コールから再結晶することができ、この結晶は２２５〜
２２８℃で溶融した。 元素分析”　Ｃｌ４Ｂ１７Ｎ、Ｏｆ・２１１Ｃ１に対す
る計算値：Ｃ：５０．６ｉＨ：５．８ｉ＃：１２６５チ
。 実測値：Ｃ：　５０．８　；Ｉｆ：　５．６　ｉ／Ｖ：
　１２．６チ。 実施例２２ 液体アンモニア８０〜１００　ｍ／中のツノ、Ｌ−α−
アミノ−１−ベンジル−４，５−ジメチル−２−イミダ
ゾールプロピオン酸１１１１（１０ミリモル）の懸濁液
を攪拌し且りアセトン／ドライアイス浴で冷却した。ナ
トリウム金属を１時間にわたって、青色が２０分間保持
されるまで、一部づつ加え、ナトリウム１．５ｇを要し
た。アンモニアを蒸発させ、残渣を水３０ｍｅに採シ入
れ、次に氷酢酸の添加によってｐＨ値７に中和した。結
晶性の固体が分離した。この固体を炉別し、水、エタノ
ール及びジエチルエーテルで洗浄し、そして乾燥し、融
点２１３〜２１４°Ｇ（分解）の生成物２４ｇを得た。 水から再結晶し、融点２１７〜２１８℃（分解）のり、
Ｌ−α−アミノ−４，５−ジメチル−２−イミダゾール
プロピオン酸を得だ。 ９０°Ｃ／　０．１　ｍ　ｌＩ　ｇで４時間乾燥後、融
点は１６９〜１７０℃であった。 元素分析：Ｃ８１ハ、　Ｎ、Ｏ，、０、２１１，０に対
する計ｑ、値：Ｃ：５１４；／／ニア、２ＨＡ’：２２
５；ｉｆ、０：１．９％。 夾６！１ｊ値：　Ｃ：　５　Ｌ　４　；　／／　：　７
．２　；　Ｎ　：　２２．５　；１１．０　：　　２２
５チ　。 出発物質として用いだυ、Ｌ−α−アミノー１−ベンジ
ル−４，５−ジメチル−２−イミダゾールプロピオン酸
は次の如くして製造した：１−ヘンシルー４．５−）Ｊ
ヂルイミタソール８ｇ（４３ミｌＪモル）及び４０％ホ
ルムアルデヒド水溶液６０ｍ１！の混合物を密閉された
オートクレーブ中にて１５０℃で２０時間加熱した。こ
の混合物を蒸発させ、半固体の残渣をシリカゲル３００
ｇのカラムで、溶離剤としてクロロポルム中のメタノー
ルの２０％溶液を用いてクロマトグラフィーにかけた。 溶離物の蒸発により、融点１５６〜１５８℃の１−ベン
ジル−４，５−ジメチル−２−ヒドロキシメチルイミダ
ゾール６Ｉを得た。メチルソクロへキサンから再結晶後
、融点は１６０〜１６２°Ｃｆあった。生成物の一部を
エタノール中の塩化水素の溶液で処理した。ジエチルエ
ーテルの添加により、融点１６２〜１６３６Ｃの１−ベ
ンジル−４，５−ヅメグルー２−ヒドロキシメチルイミ
ダゾール塩酸塩が沈殿した。 元素分析：　ｃ、３ｉｔ、６ｎ、ｏ・Ｒｃｔに対する割
算値：Ｃ”：６１．８：１１：６．８：Ｎ：１１．１％
。 実測値：ｃ：６１．６；ｔｔ：６７；Ｎ：ｘ、ｘ５チ。 ジクロロメタン５０ｍ１中の１−ベンジル−４゜５−ジ
メチル−２−ヒドロキシメチルイミダゾール１５　ｇ（
６９ミＩＪモル）の懸濁液を３０分間にわたり、ジクロ
ロメタ７２５　ｍｌ中のチオニルクロライド２５ｍｊ！
の攪拌された溶液に一部づつ加えた。 得られた溶液を還流下で１５時間沸騰させ、次に室温で
一夜放置した。この溶液を蒸発させ、油状物として粗製
の１−ベンジル−２−クロロメチル−４，５−ジメチル
イミダゾール塩酸塩２３５ｇが得られ、このものを更に
精製せずに次の工程に用いた。 アセトアミドマロン酸ジエチル４（１（１８４ミリモル
）をエタノール２５〇−中のナトリウムｅ、　ａ　ｇ（
０，２７グラム原子）の溶液に加えた。この溶液を２０
分間攪拌し、次に水中で冷却し、エタノール４０ｍｌ中
の粗製の１−ベンジル−２−クロロメチル−４，５−ジ
メチルイミダゾール塩酸塩２３５１で処理した。混合物
を室温で一夜攪拌し、そして蒸発させた。残渣を２Ｎ塩
酸３００　ｍｌに採り入れ、この溶液をｒ過し、ろ液を
酢酸エチル１００ｍ１４と共に、アセトアミドマロン酸
ジエチルが抽出されなくなるまで振盪した。この水溶液
を固体の炭酸ナトリウムの過剰量で処理した。油が分離
し、これを酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル溶液を硫
酸マグネシウム上で乾燥し、そして蒸発さｂ、油因物と
して・粗製の１−ベンジル−４゜５−ジメチル−２−イ
ミダゾリルメチルアセトアミドマロン酸ジエチル１５．
４Ｆが得られ、このものは後に結晶した。この物質を更
に精製せずに次の工程に用いた。 濃塩酸１７０ｍ６中の粗製の１−ベンジル−４゜５−ジ
メチル−２−イミダゾリルメチルアセトアミドマロン酸
ジエチル３４ｇの溶液を還流下で１３０℃に１５時間加
熱した。この混合物を蒸発させ、残渣を水で処理し、そ
して再び蒸発させた。 残渣を水１００ｍ１に採り入れ、この溶液を２Ｎ水酸化
ナトリウム溶液の添加によってｐＨ値７．２に中和した
。冷蔵庫中に一夜保存した後、沈殿した固体を戸別し、
水、アセトン及びジエチルエーテルで洗浄し、次いで乾
燥した。融点２２４〜２２５℃（分解）の生成物１１．
５ｇが得られ、このものを希釈アンモニア溶液に溶解し
、次いで希釈酢酸を用いて７）７７値７．５に中和して
精製した。かくして、融点２２４〜２２５℃（分解）の
Ｉ）　、　Ｌ　−α−アミノ−１−ベンジル−４，５−
ジメチル−２−イミダゾールプロピオン酸が得られた。 元素分析：Ｃ工Ｈ１゜Ｎ、０！に対する計算値：Ｃ：６
５．９ＢＪ７：７、ＪＡ’：１５．４チ。 実測値：Ｃ：６５．７ｉＲ：６．９ＢＮ：１５．４チ。 実施例２３ 乾燥メタノール５０ｍｅ中のＤ　、　Ｌ−アミノ−２−
イミダゾールプロピオン酸メチル５Ｉｉの懸濁液を水分
から保護し、攪拌し、そして氷／塩混合物中で冷却した
。約１５分後に透明な溶液を牛じるような速度で、この
攪拌された懸濁液にジメチルアミンガスを通し、この溶
液は３０分後にほとんど飽和した。次に気流を止め、溶
液を徐々に室温に加温しながら更に２時間攪拌し、次に
室温で一夜放置した。この時点で未反応のメチルエステ
ルが存在する場合（溶液の一部を蒸発させ、残渣を核磁
気共鳴スペクトルで調べることによって決定する）、氷
／塩中で冷却しなからジメチルアミンの吹き込み及び室
温での一夜保存をくり返し行った。この溶液を減圧下に
て４０℃で蒸発乾固させ、残渣を水４０ｍ１に溶解した
。少量の不溶性物質を濾過によって除去し、ｐ液をダウ
エックス（１）ｏ−Ｗｅｚ）ｌ−Ｘ８イオン交換樹脂（
ＯＩＩ−型）５０ｍｌ′のカラムに通し、仁のカラムを
溶離液のｐＨ値が８よりも小さくなる捷で水で溶１ｉ１
１＃シた。溶離しだ総容Ｖは２５０’ｎｌ／であった。 溶離液を減圧下にて４０℃で蒸発させ、淡黄色消が得ら
れ、このものは放置した際に結晶した。この物質を湛エ
タノール２０−に溶解し、エタノール中の塩化水素溶１
（１０ｍｅ；５．７／ｌ／）を加え、この強酸性溶液を
冷蔵庫に一夜保存し、この間に生成物が結晶した。 白色固体を戸別し、エタノール及びジエチルエーテルで
洗浄し、真空下にて五酸化リン上で５０°（：で乾燥し
、融点２２３〜２２４°Ｃ（分解）の生成物５．！７が
得られた。精製するために、この生成物を温水５　ｍｌ
に溶解し、エタノール２０ｒｎｒを加え、この溶液を沢
過し、ｐ液をエタノール８０ｍ／で希釈し、溶液を室温
で４時間放伺して結晶させた。 次にこの混合物を冷蔵庫中に一夜保存した。白色結晶性
の生成物を戸別し、エタノール及びジエチルエーテルで
洗浄し、次に真空下にて五酸化リン上で５０℃で乾燥し
、融点２３１〜２３２°Ｃ（分解）のり、Ｌ−α−アミ
ノ−Ｎ、Ｎ−ジメチル−２−イミダゾールプロピオンア
ミドニ塩酸塩４０Ｉを得た。 元素分析：　Ｃ８１１，４Ｎ４０・、２　ＩＩ　Ｃ，ｌ
に対する計算値：Ｃ：３７．’ｌ；Ｂ：６．３；Ｃ１：
２７．８；＃：２２．０チ。 実測値：Ｃ”：　３７．５　；Ｈ：６．２５　；ｃｌ　
：　２７．９　；／Ｖ：２２０　％　。 実施例２４ 実施例２３に述べた方法と同様にして、Ｄ　、　Ｌ−α
−アミノ−２−イミダゾールプロピオン酸メチル５ｇ及
びメチルアミンガスから、融Ａｌ９１〜１９３℃の白色
の水和した結晶状で純粋なり。 Ｌ−α−アミノ−Ｎ−メチル−２−イミダゾールプロピ
オンアミドニ塩酸塩３．６５　、！７が得られた。 元素分析：　Ｃ，Ｅ、２Ｎ、０・２ＢＣｌ・０・６ノｉ
、Ｏに対する 計算値：Ｃ：３＆４ＢＨ：６．ＩＨＣＭ２８．１ＨＮ　
：　２２．２チ。 実測値：Ｃ：３３．３　ｉ／／：６．１　；Ｃ１：２７
．９　ｉＮ：２Ｚ４チ。 実施例２５ 実施例２３に述べた方法と同様にして、Ｉ）’、Ｌ−α
−アミノー２−イミダゾールプロピオン酸メチル５ｇ及
び乾燥アンモニアガスから、融点２１５〜２１７℃（分
解）の白色結晶状で純粋なり。 Ｌ−α−アミノ−２−イミダゾールプロピオンアミドニ
塩酸塩４ｇが得られた。 元素分析：Ｃ，Ｉｌ、。Ｎ４０・２ＨＣ１に対する計算
値：Ｃ：　３１．７　ｉ７７：　５．３　；Ｃ１：　３
１．２　ｉＮ：２４．Ｔチ９ 実測値：Ｃ：３１．’ｌＢ＃：５．３ＨＣｌ：３１．３
ＢＮ：２４．８％。 実施例２６ （，４）　　Ｄ−α−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−
１−ｔ−ブトキシカルボニル−２−イミダゾールプロピ
オン酸ベンジル１０．９をジオキサン中の塩化水素の４
Ｎ溶液４００ｍ１に溶解し、得られた黄色溶液を室温で
２時間攪拌した。この溶液を減圧下にて３０℃で最初の
容量の約３／４に濃縮し、その際（ゴムが分離した。無
水ジエチルエーテル５００　ｍｅを加え、この混合物を
冷蔵庫中に２時間放置した。黄色の上澄液をデカンテー
ションした。このゴムを更にジエチルエーテル２５０ｍ
ｅで処理し、その際にこのものは固化した。固体を戸別
し、ジエチルエーテル各３０ｍｅで２回洗浄し、そして
乾燥した。母液を処理し、更に生成物の２つの収穫を得
た。潮解性のＤ−α−アミノ−２−イミダゾールプロピ
オン酸ベンジルニ塩酸塩の総収量は４７５ｇであった。 上記の二塩酸塩を次の如くして一塩酸塩に転化した： 二塩酸塩を飽和炭酸カリウム溶液１！ｚ＋＋／！、水１
０ｍｅ及びクロロホルム２５ｍ１と共に振盪し、層を分
離し、水層をクロロホルム各１０ｍｆ、で３回抽出した
。合液した有機性抽出洗を乾燥し、減圧下で蒸発乾固さ
せ、褐色油状物として粗製のＤ−α−アミノ−２−イミ
ダゾールプロピオン酸ベンジル２ｇを得だ。この油１８
４ｇをイソブロノぐノール５０　ｍｒに溶解し、イソプ
ロパツール５〇−中のＤ−α−アミノ−２−イミダゾー
ルプロピオン酸ベンジルニ塩ｖＩ！２２ｇ　（６，９２
ミ＋）モル）の溶液に加えた。次にこの溶液を瀘過した
。カー１液に朴結晶を入れ、減圧下にて室温で約半分の
容量に蒸発させ、次に一２０°Ｃで一夜保存した。白色
の結晶性−塩酸塩を戸別し、冷イソプロパツール１０ρ
ｇ及びジエチルエーテル２　Ｏｎｌｌで洗浄し、そして
乾燥した。融点１１４〜１１７℃のＤ−α−アミノ−２
−イミダゾールプロピオン酸ベンジル−塩酸塩ｚｓｏｙ
　（７２％）を得だ、（：　α］　５，０−−１８５°
　（ｃ＝１．０００４チ、ＩＮ塩酸中）。 元素分析：　Ｃ１３Ｈ１５Ｎ３０２・ＢＣＩに対する言
１算値：Ｃ：５５．４Ｂ＃：５．７；Ｃｌ：１１６；Ｎ
：Ｉ４．９チ。 実測値：Ｃ：５５．３；Ｈ：５．８；Ｃｌ：１λ７；Ｎ
：１４．７　チ 出発物質とし、て用いたＪ）−α−ｔ−ブトキシカルボ
；ルアミノ−１−ｔ−ブトキシカルボニル−２−イミダ
ゾーノＬン

【ゴヒオンｌ買ベンジル−ｆｖの如くして七
１μ造した： （Ｈ）　　ｌ）−α−アミノ−２−イミダゾールプロピ
メン酸４．６５　ｇ（３０ミリモル）、ＩＮ水酸化ナト
リウム６０ｍｒ及びジオキサン６０ｍＦの混合物を攪拌
し、生じた溶液を水浴中で冷却し、ジ−ｔ−ブチルカル
ボネート１６．３５Ｆ（７５ミリモル）を１０分間にわ
たって一部づつ加えた。３０分間攪拌した後、ｐｌ／値
ｉＪ’、１１以上から約８に降下し、更に２時間後、７
１．１１値は約７に降下した。 冷却浴を除去し、固体の炭酸水素すトリウム５０４、！
９（６０ミリモル）を加え、この混合物を室温で一夜攪
拌した。生じた懸濁液を濾過し、固体分を水９０ｍ１に
溶解し、少量の不溶性物質を濾過によって除去した。合
液しだＰＨをジエチルエーテル各１５０ｍ／で２回洗浄
し、攪拌し、水浴中で冷却し、注意して固体のクエン酸
約３３ｇを加え−ＣｐＨ値を３に調節した。冷混合物を
ジエチルエーテル各９０ｍｅで４回抽出し、合液した抽
出液を濾過し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、３０℃
以下の温度で蒸発乾固させ、無色のゴム状でＤ−α−ｔ
−ブトキシカルボニルアミノ−１−６−ブトキシカルボ
ニル−２−イミダゾールプロピオン酸ｘｏ、５ＩＩ（９
ｓ％）が得られ、このものは放置した際に結晶化した。 フェニルジアゾメタンのエーテル性溶液（フェニルジア
ゾメタン４．１８．９を含む３００−１３５４ミリモル
）を攪拌しながら１５分間にわたって、ジエチルエーテ
ル５００　ｍｅ中のＤ−α−ｔ−ブトキシカルボニルア
ミノ−１−１−ブトキシカルボニル−２−イミダゾール
プロピオン酸１０．５ＪＦ（２９，（３ミ１７モル）の
懸濁液に滴ＦＬだ。この混合物を２時＋）Ｊｌ攪拌し、
最初の１時間で固体が溶解し、次に室温で２時間放置し
た。橙色のエーテル性溶液を、色が淡黄色に変るまで、
２Ｍクエン酸５００ｍ／と共に搗盪し、２０チ炭酸力リ
ウム溶液各５００ｍ／で２回洗浄し、硫酸ナトリーヴｚ
−Ｊ＝で乾燥した。真空下で蒸発させ、黄色油状でＤ−
α−６−ブトキシカルボニルアミノ−１−ｔ−ブトキシ
カルボニル−２−イミダゾールプロピオン酸ヘンシル１
０．０＃（７６チ）を得た。 実施例２７ 実施例２６（Ａ）と同様の方法で、Ｌ−α−を一ブトキ
シカルボニルアミノーｔ−ｔ−ブトキシカルボニル−２
−イミダゾールプロピオン酸ベンジルから、融点１１４
〜１１７℃のＬ−α−アミノ−２−イミダゾールプロピ
オン酸ベンジル−塩酸塩が得られた、〔α〕５．’　−
十ｔ　ｓ、　ｅｏ　（ｃ＝０、９９６　％、ＩＮ塩ｒ皮
中）。 元素分析：　Ｃ＋ｓｌｌ＋ａｈｓＯｔ・１１（’ｌに対
する計算値：Ｃ：５５．４　；１１：５．１　；Ｃ’ｌ
　：　１２．６　ｉＡ’：］４．９チ　。 実ｄ１す４ｆｌ】　：　　Ｃ：　　５　５．　３　　；
　　ＩＩ　　：　　５．　７　　；　　Ｃｌ　　：　　
Ｉ　　２．　７　　；Ｎ：１４．８％　。 出発物質として用いたＬ−α−ｔ−ブトキシカルボニル
アミノ−１，−ｔ−ブ１１ジカルボニルー２−イミダゾ
ールプロピメン酸ベンジル＆ｊ実Ｍｉｉ　例２６（／Ｊ
）に述べた方法と同様にして、Ｌ−α−゛アミノ−，２
−イミダゾールプロピオン酸がらり′杢造した。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、　必須の活性成分として一般式 式中、Ｉ？’、Ｉ？”及びＲ３は各々独立して水素捷た
   Ｖま低級アルギルを表わし、そしでＲ４はヒドロキシ、
   低級アルコキシ、アリール−（低級アルコキシ）、アミ
   ン、モノ（低級アルキル）アミノ′またｔ」ジ（低級ア
   ルキル）アミンを表わす、 のｌ）　、　ｌ−１ｌ）−まだはＬ−化合物或いはその
   製薬学的に４１［容し得る塩をつ有する製薬学的調製物
   。 ２　　Ｒ’　　、　Ｒ２及び／７３が各々水素を表わし
   、そＲ２てＲ４が低級アルコキシを表わす式■のｌン。 Ｊ、−１ｌ）−またけＬ−化合物或い−その、ｊｌｌｌ
   ｌ薬学的にＷ「容し得る塙を陰有する７Ｌ、ｉ、；許ｔ
   ＩＶ求の範囲２、＾１項Ｎｒ載の製薬学的Ｆｉｌ’Ｊ哩
   物。 ３　Ｄ−α−アミノ−２−イミダゾールプロピオン酸エ
   チルまたはその製薬学的に許容し得る塩を盆石する特許
   請求の範囲第２項記載の製薬学的調製物。 ４、　変性関節病及びウィルソン病ｔ（Ｗ・ｉ　ｌ　ｓ
   　ｏ　ｎ、’　５ｄｉｓｅαｓｅ）を処置するための特
   許請求の範囲第１〜３項のいずれかに記載の製薬学的調
   製物。 ５一般式 式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は各々独立して水素または低
   級アルキルを表わし、そして／？４　はビトロキシ、低
   級アルコキシ、アリール−（低級アルコ・）′シ）、ア
   ミン、モノ（低級アルキル）アミンまたＣ；１ジ（低級
   アノＩ弓−ル）アミンを表わす、 のＪ）　、　Ｌ−１ｌ）−及びＬ−化合物、但し７．１
   ７１゜！？２及び／？３が各々水素を表わし、そして１
   ？４がヒドロキシまだはメトキシを表わす式ｌのり、Ｌ
   −化合物は除外する、並びにその製薬学的にＷ［容し得
   る塩。 ６、　７？’　　、Ｒ”及びＲ３が各々水素を表わす場
   合、１７４がヒドロキシ捷たはメトキシを表わさない特
   許請求の範囲第５項記載の化合物及びその製薬学的に許
   容し得る塩。 ７、　　Ｒ’　　、ｌ？２及びＲ３が各々水素を表わし
   、そしてＲ４が少なくとも炭素原子２個を含む低級アル
   コキシを表わす特許請求の範囲ｍ５−１：だは６項記載
   の化合物及びその製薬学的に許容し得る塩。 ８　Ｄ−α−アミノ−２−イミダゾールプロピオン酸エ
   チル及びその製薬学的に許容し得る塩である特許請求の
   範囲第５項記載の化合物。 ９、　　Ｄ−α−アミノ−２−イミダゾールプロピオン
   酸、 Ｌ−α−アミノ−２−イミダゾールプロピオン酸、 Ｌ−α−アミノ−２−イミダゾールプロピオン酸メチル
   、 Ｄ−α−アミノ−２−イミダゾールプロピオン酸メチル
   、 Ｄ、Ｌ−α−アミノ−２−イミダゾールプロピオン酸エ
   チル、 Ｌ−α−アミノ−２−イミダゾールプロピオン酸エチル
   、 Ｄ、Ｌ−α−アミノ−２−イミダゾールプロピオン酸ベ
   ンジル、 Ｄ、Ｌ−α−アミノ−α−メチル−２−イミダゾールプ
   ロピオン酸、 １）　、　Ｌ−α−アミノ−４，５−ジメチル−２−イ
   ミダゾールプロピオン酸、 ／）、Ｌ−α−アミノ−２−イミダゾールブロヒ。 オンアミド、 １）　、　Ｌ−α−アミノ−Ｎ−メチル−２−イミダゾ
   ールプロピオンアミド及び り、Ｌ−α−アミノ−Ｎ、Ｎ−ジメチル−２＝イミダゾ
   ールプロピオンアミド からなる群より選ばれる化合物またはその製薬学的に許
   容し得る塩である特許請求の範囲第５項記載の化合物。 １０　Ｊ）−α−アミノ−２−イミダゾールプロピオン
   酸ベンジル及び Ｌ−α−アミノ−２−イミダゾールプロピオン酸ベンジ
   ル からなる群よシ選ばれる化合物またはその製薬学的に許
   容し得る塩である特ｆＦＭｔ’ｉ求の範囲１％　９項記
   載の化合物。 １１、　一般式 式中、／？ｌ、Ｉ？２及びＲ３は特許請求の範囲第１項
   記載の意味を有し、Ｂ　４１はヒドロキシ、低級アルコ
   キシまたはアリール−（低級アルコキシ）を表わし、そ
   してＲ５はｔ−ブトキシカルボニルを表わノ、 のＪ）　、　Ｌ−１Ｄ−及びＬ−化合物。 １２、（σ）　　Ｒ１、、Ｒ２及びＲ３の少なくとも一
   つが低級アルキルを表わし、そしてＲ４がヒドロキシを
   表わす式１のり、Ｌ−化合物を製造するために、一般式 １？ｚ　　　　＃／／。 式中、／（Ｉｌｌ　、　／？２１及び／ｌ”　’　１−
   を各々独立して水素または低級アルキルを表わし、ただ
   し、／？ＩＩ、Ｒ２１及び／＜”の少なくとも一つけ低
   級アルギルを表わすものとし、そして１３ｚねベンジル
   を表わす、 のｌλ、Ｊ、−化合物を脱ベンジル化するか、（ｂ）　
   　１？４が少々くとも炭素原子２個を含む低級アルコキ
   シを表わす式ｒのｎ、ＬＸｎ−またはＬ−化合物、Ｒ４
   がメトキシを表わす式ｌのｌ）〜捷たはＬ−化合物、或
   いはＲ４がアリール−（低級アルコキシ）を表わすり、
   Ｌ−化合物を製造するために、Ｒ４がヒドロキシを表わ
   す対応する弐Ｉの１）　、　Ｊ、、、１λ−またｉＪ−
   化合物を適当にエステル化するか、 （Ｃ）　　１？’がアミノ、モノ（低級アルキル）アミ
   ンまたはジ（低級アルキル）アミンを表わす式■のり、
   Ｌ−１Ｉ）−またはＬ−化合物を製造するだめに、Ｒ４
   がヒドロキシまだは低級アルコキシを表わす式■のり、
   Ｌ−１１）−またはＬ−化合物を適当にアミド化するか
   、 （ｄ）Ｒ４が少なくとも炭素原子２個を含む低級アルコ
   キシ捷たはアリール−（低級アルコキシ）を表わす式■
   の１）　、　Ｌ−１Ｄ−寸た一１Ｌ＝化合物、或いはＲ
   ４がメトキシを表わす式１のＤ−まだはＬ−化合物を製
   造するために、一般式 ％式％ 式中、ＲＩ、Ｒ’及びＲ８は各々独立して水素捷たけ低
   級アルキルを表わし、Ｒ４０は低級アルコキシまたはア
   リール（低級アルコキン）を表わシフ、そしてｌ？’　
   はｔ−フ゛トキシカルボニルを表わす、 のｌ）　、　、１．−１ｌ）　−！）７’こしＩＬ−化
   合物を加水分解するか、 （ｎ）　　／ｉ”がヒドロヤシを表わす式１のＪ）　−
   ４たり、Ｌ−化合物、或いはＪ？’、Ｉ？２及びｔ？ｓ
   の少なくとも１つが低級アルキルを表わし、そし、てＲ
   ４がヒドロキシを表わす式ｉのり、Ｌ−化合物を製造す
   るために　、Ｒ４が低級アルコキシを表わす式！の対応
   するＤ−１Ｌ−またはＤ　、　Ｌ−化合物を加水分解す
   るか、或いは ｃ／）式■のＤ−まだはＬ−化合物を製造するために、
   弐■のり、Ｌ−化合物を分割し、Ｄ−またはＬ−化合物
   を却離し、そして 必要に応じて、得られる式１の化合物を製薬学的にｒ［
   容し得る塩に転化することを特徴とする特許請求の範囲
   第５〜１ｏ項のいずれかに記載の化合物の製造方法。 １３、変性関節病またはウィルソン病の処置における特
   許請求の範囲第１まだは２項記載の調製物或いは特許請
   求の範囲第１または２項記載の式Ｉの１）　、　Ｌ−１
   Ｄ−もしくはＬ−化合物またはその製薬学的に許容し得
   る塩の使用。 １４、変性関節病またはウィルソン病の処置における特
   許請求の範囲第３項記載の調製物、或いはＤ−α−アミ
   ノ−２−イミダゾールプロピオン酸エチルまたはその製
   薬学的に許容し得る塩の使用。 １５、　　製薬学的に活性な物質としての特許請求の範
   囲第１または２項記載の式■のＪ）、Ｌ−１ｌ）−また
   はＬ−化合物、及びその製薬学的にＦｒ容し得る塩。 １６、変性関節病捷たはウィルソン病の処置に対する製
   薬学的に活性な物質としての特許請求の目帽角第１また
   は２項記載の弐にの１）、Ｌ−１Ｉ）−またはＬ−化合
   物、及びその製薬学的に許容し得る塩。 １７、製薬学的に活性な物質としてのＩンーα−アミノ
   −２−イミダゾールプロピオン酸エチル及びその製薬学
   的に許容し得る塩。 １８、　　変性関節病またはウィルノン病の始値に対す
   る製薬学的に活性な物質としての１）−α−アミノ−２
   −イミダゾールプロピオン酸エグール及びその製薬学的
   にπ■−容し得る塩。 １９、　　特許請求のｌｆｉ’ｊ囲第１２項第１２項記
   載たは明らかにその化学的に同等の方法で製造した特許
   請求の範囲、’（ｙ、　５〜１０頂のいずれかに記載の
   化合物。