KR900005018B1 - 1-아로일-5-옥소-2-피롤리딘프로판산과 그의 에스테르 및 제조방법 - Google Patents

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Abstract

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Description

1-아로일-5-옥소-2-피롤리딘프로판산과 그의 에스테르 및 제조방법
본 발명은 1-아로일-5-옥소-2-피롤리딘프로판산, 약학적으로 허용가능한 염 및 그의 에스테르, 상기 화합물의 제조방법, 상기 화합물을 포함하는 약학적 조성물 및 노쇠현상을 치료하고 서투르게 동작하는 사람의 유동(誘動)을 개선하고 기억상실을 회생하는 방법에 관한 것이다.
특히, 본 발명은 다음 일반식(1)의 화합물, 그것의 약학적으로 허용가능한 산 부가염에 관한 것이다.
[일반식 (1)]
Figure kpo00001
식중, R은 약학적으로 허용가능한 금속 또는 아민 양이온, 수소, 알킬 또는
Figure kpo00002
(식중, Z는 수소, 알킬, 플루오로, 클로로, 브로모 또는 트리플루오로메틸)X 및 Y는 수소, 클로로, 플루오로, 하이드록시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노,
Figure kpo00003
-(식중, n은 3-7의 정수), 1-6개의 탄소원자로된 알콕시 및 알킬 또는 벤질옥시 ; X및 Y는 동일하거나 상이할 수 있으며 X 및 Y가 인접된 탄소원자상에 있을때 함께 -O-(CH2)2)-O- 또는 -O-CH2-O-를 포함.
"알킬"은 메틸, 2-프로필, 사이클로헥실과 같은 1-6개 탄소원자의 탄화수소를 포함한다.
보다 바람직한 화합물은 R이 수소, 메틸, 에틸 벤질, 2-클로로벤질, 3-클로로벤질, 4-클로로벤질, 4-트로플루오로메틸벤질, 4-메틸벤질, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 암모늄, 트리메틸암모늄 또는 트리에틸암모늄 ; X가 2-클로로, 4-클로로, 2-플루오로, 4-플루오로, 3-메틸, 2-메톡시, 3-메톡시 또는 4-메톡시이고 Y가 수소 ; X가 3-메틸, 3-벤질옥시 또는 3-하이드록시이고 Y가 4-메톡시이거나 X 및 Y가 같이 3,4-메틸렌디옥시를 형성하는 것이다.
가장 바람직한 화합물은 R이 수소, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 또는 암모늄 ; X가 4-메톡시, 4-플루오로 또는 4-클로로이며 Y가 수소인 것이다.
부가적으로, 본 발명은 일반식(1) 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 다음 일반식(2)의 화합물을 함유하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
[일반식 (2)]
Figure kpo00004
식중, R은 약학적으로 허용가능한 금속 또는 아민 양이온, 수소, 알킬 또는
Figure kpo00005
(식중, Z는 수소, 알킬, 플루오로, 클로로, 브로모, 트리플루오로메틸) X 및 Y는 수소, 클로로, 플루오로, 하이드록시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노,
Figure kpo00006
(식중, n은 3-7의 정수), 1-6개의 탄소원자로된 알콕시나 알킬, 또는 벤질옥시 ; X 및 Y는 동일하거나 상이할 수 있는데 X 및 Y가 인접한 탄소원자상에 있을 때 함께 그룹 -O-(CH2)2-O- 또는 -O-(CH2)-O-을 포함.
마지막으로 본 발명은 상기 제약학적 조성물을 사용하여 노쇠현상을 치료하고 서투르게 동작하는 사람의 유동을 개선하고 기억상실을 회생하는 방법에 관한 것이다.
아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노 또는
Figure kpo00007
과 같은 염기성 그룹이 존재할 경우, 본 발명은 하이드로클로라이드, 설페이트, 포스페이트, 아세테이트, 벤조에이트등과 같은 약학적으로 허용가능한 산 부가염을 또한 포함할 수 있다.
1-아로일-5-옥소-2-피롤리딘프로판산 및 약학적으로 허용가능한 염 및 에스테르는 수화된 형태를 포함하는 용매화된 형태뿐만 아니라 무수물 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로 본 발명의 목적에 대해 수화된 형태나 용매화된 형태는 무수물 형태나 비용매화된 형태와 동등하다.
화합물은 d,1-이성체로 존재하며, 인지 활성화(cognition activating)작용이 순수한 이성체의 하나 또는 다른것내에 존재할 수 있다.
1-벤조일-5-옥소-2-피롤리딘프로판산은 T. Lesiak 및 A. PrewyszKwinto의 Roczniki Chemii(폴란드), 45(7/8), 1341-3(1971)에서 5-옥소-2-피롤리딘프로판산의 유도체로서 제조된 공지의 화합물이다.
일반식(1)의 본 발명의 화합물은 다음 순서에 의해 제조될 수 있다.
본 발명에 따라, X 및 Y가 아미노, 알킬아미노인 것을 제외한 상기한 일반식(1)의 화합물은 식중 R이 상기와 같은 다음 일반식(3)의 화합물을 다음 일반식(4)의 활성화된 아로일화제와 피리딘 또는 트리알킬아민과 같은 산 수용 염기의 존재하에 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
[일반식 (3)]
Figure kpo00008
[일반식 (4)]
Figure kpo00009
식중, hal은 F, Cl, Br.
반응물은 약간 과량의 아로일 할라이드 및 산 수용체가 바람직하지만 동일몰량 존재할 수 있다. 반응은 일반적으로 디에틸에테르, 테트라하이드로푸란등과 같은 불활성 용매내에서 25℃-150℃, 바람직하게는 불활성 용매의 비등점에서 1-96시간동안 행해진다.
생성물은 결정화, 크로마토그라피 또는 유리(free)산의 경우 염기 부가염으로써 pH를 적당히 조절하여 분리될 수 있다.
산의 약학적으로 허용가능한 염은 약학적으로 허용가능한 염기로 pH를 조절하거나 또는 용매내에서 약학적으로 허용가능한 염기로 에스테르를 반응시키고 감압하에 용매를 제거함으로써 제조될 수 있다.
부가적으로, R이 수소인 일반식(1)의 화합물은 다음 일반식(5)의 화합물을 접촉환원함으로써 제조될 수 있다.
[일반식 (5)]
Figure kpo00010
테트라하이드로푸란과 같은 불활성 용매내에서, 수소 및 바람직하게는 팔라듐과 같은 귀금속 존재하에서, 약 0℃-100℃의 온도, 바람직하게는 실내온도에서 이론적인량의 수소가 반응에 의해 얻어질때까지 반응을 실행한다. 반응은 대기압에서 부터 수소의 약 50lbs/in2까지의 범위로 실행된다.
X 및 Y가 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노 또는
Figure kpo00011
및 그의 약학적으로 허용가능한 산 부가염으로 구성되는 그룹에서 선택된 것인 일반식(1)의 화합물은 상응하는 질소 화합물, 즉 식중, X 및/또는 Y가 질소인 화합물로 부터 제조된다. 이것은 다음의 과정에 의해 수행된다.
질소 화합물(6)은 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 상기의 일반적 공정에 의해 제조된다. 즉 일반식(3)의 화합물은 X 및/또는 Y가 질소인 일반식(4)의 화합물과 반응된다.
질소 그룹은 바람직하게는 팔라듐이나 니켈과 같은 귀금속 및 양의 (positive)수소압을 사용하는 접촉 수소첨가 과정에 의해 환원되어 아미노 그룹이 된다. 반응은 테트라하이드로푸란, 에탄올등과 같은 불활성 용매내에서 및 실내온도에서 반응이 완결되는 동안 수소의 이론적인 양이 흡수될때까지 행해진다.
본 발명의 아미노 화합물(7)은 염산, 황산, 인산, 초산, 벤조산등과 같은 약학적으로 허용가능한 산으로 처리함에 의해 당해 약학적으로 허용가능한 산 부가염으로 전환될 수 있다. 이 공정은 반응을 산성배지에서 행하는 환원공정동안 일어날 수 있다.
X 및 Y가 아미노인 경우의 일반식(7)의 화합물은 a) 알킬 브로마이드, 아이오다이드, 설페이트등과 같은 알킬화제를 사용하여 직접 알킬화하고, b) 알데히드와 반응시켜 이민을 형성하고 그것을 환원시켜 소기의 알킬 아미노 화합물을 생성하고, c) 벤즈알데히드를 사용하여 이민을 형성하고 이 화합물을 알킬 브로마이드, 아이오다이드, 설페이트등과 같은 알킬화제로 4차화하고 벤질리덴 그룹을 가수분해하여 제거함에 의해 본 발명의 당해 알킬 아미노 화합물(8)로 전환시킨다.
X 및/또는 Y가 디알킬아미노인 본 발명의 화합물은 알킬 브로마이드, 아이오다이드, 설페이트등과 같은 알킬화제를 사용하여 일반식(7) 또는 (8)의 화합물을 직접 알킬화함으로써 제조된다.
X 및/또는 Y가
Figure kpo00012
인 본 발명의 화합물은 식중 L.G.가 브로모, 아이오도, 설포네이트등인 일반식 L.G.-(CH2)nN-L.G.의 화합물을 사용하는 직접 알킬화 공정에 의해 제조된다.
상기의 알킬아미노, 디알킬아미노 및
Figure kpo00013
치환된 화합물은 염산, 황산, 인산, 초산, 벤조산등과 같은 약학적으로 허용가능한 산으로 처리함으로서 당해 약학적으로 허용가능한 산 부가염으로 전환될 수 있다.
알킬아미노, 디알킬아미노 및
Figure kpo00014
을 함유하는 화합물을 제조하기 위한 상기의 반응은 0℃-약 120℃, 바람직하게는 20℃-80℃온도의 불활성 용매내에서 행해진다. 반응은 온도 및 치환물에 따라 수분에서 여러날까지 걸릴 수 있다. 가장 중요한 점은 소기한량 이상의 알킬 그룹이 유도되 나오는 것을 피하기 위해 직접 알킬화 공정시 반응물의 비를 특히 잘 조절해야 한다는 것이다. 이것은 알킬화되는 아미노 화합물을 과량 사용함으로서 달성될 수 있다.
R이 CH3또는 C2H5인 경우 필요한 출발물질(3)은 참고자료로서 기술된 다음의 출판물에서 중간물질로서 합성된 공지의 화합물이다.
R.Lukes 와 F.Sorm ; Coll.Czechoslov.Chem.Commun., 12, 278-291(1947). N.J.Leonard, L.R.Hruda와 F.W.Long ; J.Amer, Chem.Soc., 69, 690-692(1947).
(3) 형태의 부가적으로 필요한 출발물질은 일반식(9) 화합물을 일반식(10)의 벤질알코올 과량과 예컨대 염화 수소, 브롬화 수소나 다른 강산의 미량과 같은 촉매량 만큼의 산촉매 존재하에 반응시킴으로서 합성된다.
[일반식 (9)]
Figure kpo00015
[일반식 (10)]
Figure kpo00016
일반식(9)의 화합물은 상기 Leonard와 그의 동료 및 Lukes와 Sorm의 참고자료에서와 같이 합성된다.
또한 본 발명에 따라, 약학적 조성물은 1-아로일-5-옥소-2-피롤리딘프로판산, 약학적 담체와 함께 단위 투약 형태의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르를 제제화함으로서 생성될 수 있다. 단위 투약 형태의 몇가지 예에는 정제, 캡슐, 지제(lozenge), 및 알약이 있을뿐만 아니라 하나 또는 여러 복용 단위를 함유하고 티스푼 또는 다른 표준 용기에 의해 측정되어 각각의 1회 투약량으로 나뉠 수 있도록 용기내에 포장되어 있는 분말 및 수성이나 비수성용액 및 현탁액이 있다. 약학적 희석제를 포함하는 적당한 약학적 담체의 예에는 락토즈 및 수크로오즈와 같은 당 ; 옥수수 전분 및 감자 전분과 같은 전분 ; 소듐 카복시메틸 셀룰로오즈, 에틸 셀룰로오즈, 메틸 셀룰로오즈 및 셀룰로오즈 아세테이트 프탈레이트와 같은 셀룰로오주 유도체 ; 젤라틴 ; 탈크 ; 스테아린산 ; 마그네슘 스테아레이트 ; 땅콩기름, 면실유, 참기름, 올리브유, 옥수수기름, 테오브로마기름과 같은 식물유 ; 프로필렌 글리콜 ; 글리세린, 소르비톨 ; 폴리에틸렌 글리콜 ; 물 ; 아가 ; 알긴산 뿐만 아니라 약학적 제제에 사용되는 다른 상응물질등이 있다. 본 발명의 조성물은 또한 착색제, 향미제 및/또는 방부제와 같은 다른 성분도 함유할 수 있다. 이러한 성분은 존재한다면, 비교적 소량으로 사용된다. 조성물은 필요하다면 다음 치료제를 또한 함유할 수 있다.
상기 조성물내에 있는 활성성분의 퍼센트는 광범위하게 변할 수 있으나, 실제적으로 고체 조성물내에서는 최소한 10%의 농도로, 액체 조성물내에서는 최소한 2%의 농도로 존재하는 것이 바람직하다. 가장 바람직한 조성물은 활성성분이 더 높은 비율로 존재하는 것이다. 본 발명의 조성물은 바람직하게 투약 단위당 1-500mg, 바람직하게 5-100mg의 활성성분을 함유하여, 하루동안 투여되는 전체량은 복용단위의 합당한 수로부터 얻을 수 있다.
1-아로일-5-옥소-2-피롤리딘프로판산, 약학적으로 허용가능한 염 및 에스테르가 비경구적 투약용으로 제제내에 혼입될 수 있다. 그러한 조성물은 방부제등과 같은 다른 성분을 함유하는 등장액과 결합되어지는 분말 형태일 수 있다.
1-아로일-5-옥소-2-피롤리딘프로판산, 약학적으로 허용가능한 염 및 에스테르가 직장 투약용 좌약식 제제내에 혼입될 수 있다. 일반적으로 담체는 코코아 버터나 글리세린이다.
70kg 포유동물의 투약 범위는 1일에 0.1-100mg/kg 또는 바람직하게 1일에 1-50mg/kg이며 임의적 비율로 분리될 수 있다. 그러므로 평균 70kg 대상의 1일 투약량은 7-700mg, 바람직하게는 70-350mg이다.
상기 화합물의 효과는 전기 쇼크에 의하여 기억상실을 회생시키는데 있어 화합물의 유용성을 보여주도록 고안된 시험에 의해 측정된다. 이 시험은 1979년 3월 20일 공고된 미합중국 특허 제 4145347호에 완전하게 기술되어 있으며 본 참고문헌에도 기술되어 있다. 본 예에서 시험 화합물과의 차이점은 단지 경구적으로 투여되고 전기충격의 길이가 1.0초라는 것이다.
다음 기준은 기억상실 희생 정도의 퍼센트를 해석하는데 사용되는 것이다 : 40퍼센트 또는 그이상(활성=A) : 25-39퍼센트(경계선=C) 및 0-24퍼센트(비활성=N).
표 1에서는 경구 투여된 1-아로일-5-옥소-2-피롤리딘프로판산의 기억상실 희생 퍼센트를 보여준다.
[표 1]
Figure kpo00017
* 모사에서 결과가 양성이 아니었기 때문에 1-벤조일 화합물은 4-CH3O-만큼 활성이 아니라는 것이 명백하다. 부가하여, 세번째 시험은 완전히 비활성이었다. 이것은 아마도 잘못된 시험인 것 같다.
[표 2]
1-아로일-5-옥소-2-피롤리딘프로판산 에스테르
Figure kpo00018
1-벤조일-5-옥소-2-피롤리딘프로판산 및 벤질 에스테르의 제조
800ml의 테트라하이드로푸란내의 24.7g의 5-옥소-2-피롤리딘프로판산 벤질에스테르 용액을 14.1g의 벤조일 클로라이드로 처리한다. 혼합물을 55℃로 가열하고 400ml의 테트라하이드로푸란내의 20g 트리에틸아민 용액을 2시간에 걸쳐 적가한다. 혼합물을 교반하고 16시간동안 55에서 가열한다. 따뜻한 혼합물을 여과 보조물을 통하여 여과하여 트리에틸아민 하이드로클로라이드를 제거하고 감압하에 농축시킨다.
1-벤조일-5-옥소-2-피롤리딘프로판산 벤질 에스테르 및 5-벤조일옥시-4,5-디하이드로-2-피롤리딘프로판산 벤질 에스테르의 혼합물을 Waters Prep 500A HPLC 기구상에서 메틸렌 클로라이드 : 디에틸에테르(25:1)를 사용하는 실리카겔을 통하여 크로마토그라피 함으로써 분리한다. 소기의 부분을 감압하에서, 마지막으로 100℃ 및 0.1mm 압력에서 농축시켜 다음의 특징적인 양자 NMR 스펙트럼을 갖는 분석적으로 순수한 오일로서의 1-벤조일-5-옥소-2-피롤리딘프로판산 벤질 에스테르를 얻는다.
1HNMR(CDCL3) : δ1.7-2.8(m,8H), 4.5(m,1H), 5.1(s,2H), 7.3-7.7(m,10H).
200ml의 테트라하이드로푸란내의 8.6g 1-벤조일-5-옥소-2-피롤리딘프로판산 벤질 에스테르의 용액을 2g의 20% Pd/C 촉매 및 수소가스로 처리한다. 이론적인 량의 수소흡수후, 혼합물은 여과 보조물을 통하여 여과한다. 용액을 감압하에서 농축하고 오일 생성물을 무수 디에틸 에테르와 함께 분쇄시켜서 진공하에 건조시킨 후 mp 117-119℃인 1-벤조일-5-옥소-2-피롤리딘프로판산을 얻는다.
1-(4-메톡시벤조일)-5-옥소-2-피롤리딘프로판산 및 벤질 에스테르의 제조
800ml의 테트라하이드로푸란내의 5-옥소-2-피롤리딘프로판산 벤질 에스테르 50g의 용액을 28.3g의 4-메톡시벤조일 클로라이드로 처리한다. 혼합물을 55℃로 가열하고 400ml 테트라하이드로푸란내의 트리에틸아민 20g의 용액을 2시간에 걸쳐 적가한다. 혼합물을 교반하고 16시간동안 55℃에서 가열한다. 따뜻한 혼합물을 여과 보조물을 통하여 여과하여 트리에틸아민 하이드로클로라이드를 제거하고 감압하에 농축시킨다. 농축하고 결정화한 후에 Waters Prep 500 HPLC 장치를 사용하는 실리카상의 크로마토그라피에 의해 mp 80-83℃인 1-(4-메톡시벤조일)-5-옥소-2-피롤리딘프로판산 벤질 에스테르를 얻는다.
200ml의 테트라하이드로푸란내의 1-(4-메톡시벤조일)-5-옥소-2-피롤리딘프로판산 벤질 에스테르 19g의 용액을 2g의 20% Pd/C 촉매 및 수소가스로 처리한다. 이론적인 량의 수소흡수후, 혼합물을 여과보조물을 통하여 여과한다. 용액을 감압하에 농축시키고 오일 생성물을 무수 디에틸 에테르와 함께 분쇄하여 진공하에서 건조한후 mp 130-133℃인 1-(4-메톡시벤조일)-5-옥소-2-피롤리딘프로판산을 얻는다.
1-(4-클로로벤조일)-5-옥소-2-피롤리딘프로판산 및 벤질 에스테르의 제조
800ml의 테트라하이드로푸란내의 24.7g 5-옥소-2-피롤리딘프로판산 벤질 에스테르의 용액을 4-클로로벤조일 클로라이드 19.3g으로 처리한다. 혼합물을 55℃로 가열하고 400ml 테트라하이드로푸란내의 트리에틸아민 10.1g의 용액을 2시간동안에 걸쳐 적가한다. 혼합물을 교반하고 16시간동안 55℃에서 가열한다. 따뜻한 혼합물을 여과 보조물을 통하여 여과하여 트리에틸아민 하이드로클로라이드를 제거하고 감압하에 농축시킨다.
1-(4-클로로벤조일)-5-옥소-2-피롤리딘프로판산 벤질 에스테르 및 5-(4-클로로-벤조일옥시)-4,5-디하이드로-2-피롤리딘프로판산 벤질 에스테르의 혼합물을 Waters Prep 500 A HPLC 기구상의 메틸렌 클로라이드 : 디에틸 에스테르(25:1)을 사용하는 실리카겔을 통하여 크로마토그라피함으로써 분리한다. 소기의 분급물을 감압하에 농축하여 1-(4-클로로벤조일)-5-옥소-2-피롤리딘프로판산 벤질 에스테르를 다음의 특징적인 양자 NMR 스펙트럼을 갖는 분석적으로 순수한 오일로서 얻는다.
1HNMR(CDCl3) : δ1.7-2.8(m,8H), 4.5(m,1H), 5.1(s,2H), 7.2-7.6(m,9H).
200ml의 테트라하이드로푸란내의 7.6g 1-(4-클로로벤조일)-5-옥소-2-피롤리딘프로판산 벤질 에스테르의 용액을 2g 20% Pd/C 촉매 및 수소가스로 처리한다. 이론적인 량의 수소 흡수후, 혼합물은 여과 보조물을 통하여 여과한다. 용액을 감압하에 농축하고 오일 생성물을 무수 디에틸 에테르화 함께 분쇄하여 진공에서 건조시킨후 mp 141-143℃인 1-(4-클로로벤조일)-5-옥소-2-피롤리딘프로판산을 얻는다.
1-(2-메톡시벤조일)-5-옥소-2-피롤리딘프로판산 및 벤질 에스테르의 제조
800ml의 테트라하이드로푸란내의 5-옥소-2-피롤리딘 프로판산 벤질 에스테르 24.7g의 용액을 18.8g의 2-메톡시벤조일 클로라이드로 처리한다. 혼합물을 55℃로 가열하고 400ml의 테트라하이드로푸란내의 20g 트리에틸아민의 용액을 2시간동안에 걸쳐 적가한다. 혼합물을 교반하고 16시간동안 55℃에서 가열한다. 따뜻한 혼합물을 여과 보조물을 통하여 여과하여 트리에틸아민 하이드로클로라이드를 제거하고 감압하에 농축시킨다.
1-(2-메톡시벤조일)-5-옥소-2-피롤리딘프로판산 벤질 에스테르 및 5-(2-메톡시벤조일옥시)-4,5-디하이드로-2-피롤리딘프로판산 벤질 에스테르의 혼합물을 Waters Prep 500A HPLC 기구상의 메틸렌 클로라이드 : 디에틸 에테르(25:1)을 사용하는 실리카겔을 통하여 크로마토그라피함으로서 분리한다. 소기의 부분을 감압, 마지막에는 100℃ 및 0.1mm 압력에서 농축하여 다음의 특징적인 양자 NMR 스펙트럼을 갖는 분석적으로 순수한 오일로서 1-(2-메톡시벤조일)-5-옥소-2-피롤리딘프로판산 벤질 에스테르를 얻는다 :1HNMR(CDCl3) : δ1.7-2.8(m,8H), 3.7(s,3H), 4.5(m,1H), 5.1(s,2H), 7.0-7.6(m,9H).
200ml의 테트라하이드로푸란내의 1-(2-메톡시벤조일)-5-옥소-2-피롤리딘프로판산 벤질 에스테르 5.4g의 용액을 2g의 20% Pd/C 촉매 및 수소가스로 처리한다. 이론적량의 수소 흡수후, 혼합물을 여과 보조물을 통해 여과한다. 용액을 감압하에 농축하고 오일 생성물을 무수 디에틸 에테르와 함께 분쇄시켜 진공하에 건조시킨후 다음의 특징적인 양자 NMR 스펙트럼을 갖는 오일로써 1-(2-메톡시벤조일)-5-옥소-2-피롤리딘프로판산을 얻는다 :1HNMR(CDCl3) : δ1.5-2.78(m,8H), 3.78(s,3H), 4.58(m,1H), 6.7-7.3(m,4H).
1-(4-플루오로벤조일)-5-옥소-2-피롤리딘프로판산 및 벤질 에스테르의 제조
800ml의 테트라하이드로푸란내의 5-옥소-2-피롤리딘프로판산 벤질 에스테르 24.7g의 용액을 17.4g의 4-플루오로벤조일 클로라이드로 처리한다. 혼합물을 55℃까지 가열하고 400ml의 테트라하이드로푸란내의 10.1g 트리에틸아민의 용액을 2시간동안에 걸쳐 적가한다. 혼합물을 교반하고 55℃에서 16시간동안 가열한다. 따뜻한 혼합물을 여과 보조물을 통하여 여과하여 트리에틸아민 하이드로클로라이드를 제거하고 감압하에 농축시킨다.
1-(4-플루오로벤조일)-5-옥소-2-피롤리딘프로판산 벤질 에스테르 및 5-(4-플루오로벤조일옥시)-4,5-디하이드로-2-피롤리딘프로판산 벤질 에스테르의 혼합물을 Waters Prep 500A HPLC 기구상의 메틸렌 클로라이드 : 디에틸 에테르(25:1)을 사용하는 실리카겔을 통하여 크로마토그라피함으로서 분리한다. 소기의 부분을 감압하에, 마지막으로 100℃ 및 0.1mm 압력하에 농축하여 다음의 특징적인 양자 NMR 스펙트럼을 가지는 분석적으로 순수한 오일로서 1-벤조일-5-옥소-2-피롤리딘프로판산 벤질 에스테르를 얻는다 :1HNMR(CDCl3) : δ1.7-2.8(m,8H), 4.5(m,1H), 5.1(s,2H), 7.0-7.7(m,9H).
200ml의 테트라하이드로푸란내의 1-(4-플루오로벤조일)-5-옥소-2-피롤리딘프로판산 벤질 에스테르 19g의 용액을 2g의 20% Pd/C 촉매 및 수소가스로 처리한다. 이론적량의 수소 흡수후, 혼합물을 여과 보조물을 통하여 여과된다. 용액을 감압하에 농축하고 오일 생성물을 무수 디에틸 에테르로 분쇄하여 진공속에서 건조시킨후 mp 133-135℃인 1-(4-플루오로벤조일)-5-옥소-2-피롤리딘프로판 산을 얻는다.
1-(3-메톡시벤조일)-5-옥소-2-피롤리딘프로판산 및 벤질 에스테르의 제조
800ml의 테트라하이드로푸란내의 5-옥소-2-피롤리딘프로판산 24.7g의 용액을 18.8g의 3-메톡시벤조일 클로라이드로 처리한다. 혼합물을 55℃로 가열하고 400ml 테트라하이드로푸란내의 10.1g 트리에틸아민의 용액을 두시간에 걸쳐 적가한다. 혼합물을 교반하고 16시간동안 55℃에서 가열한다. 따뜻한 혼합물을 여과 보조물로 여과하여 트리에틸아민 하이드로클로라이드를 제거하고 감압하에 농축한다.
1-(3-메톡시벤조일)-5-옥소-2-피롤리딘프로판산 벤질 에스테르 및 5-(3-메톡시벤조일옥시)-4,5-디하이드로-2-피롤리딘프로판산 벤질 에스테르의 혼합물을 Waters Prep 500A HPLC 기구상의 메틸렌 클로라이드 : 디에틸 에테르(25:1)을 사용하는 실리카겔을 통하여 크로마토그라피함으로서 분리한다. 소기의 부분을 감압하에, 마지막으로 100℃, 0.1mm 압력에서 농축시켜 다음의 특징적인 양자 NMR 스펙트럼을 갖는 분석적으로 순수한 오일로서의 1-(3-메톡시벤조일)-5-옥소-2-피롤리딘프로판산 벤질 에스테르를 얻는다 :1HNMR(CDCl3) : δ1.7-2.8(m,8H), 3.7(s,3H), 4.5(m,1H), 5.1(s,2H), 및 7.3-7.7(m,10H).
200ml의 테트라하이드로푸란내의 1-(3-메톡시벤조일)-5-옥소-2-피롤리딘프로판산 벤질 에스테르 19g의 용액을 2g의 20% Pd/C 촉매 및 수소가스로 처리한다. 이론적량의 수소 흡수후, 혼합물을 여과 보조물을 통하여 여과된다. 용액을 감압하에 농축시키고 오일 생성물을 무수 디에틸 에테르와 함께 분쇄시켜 진공하에서 건조시킨후 mp 79-81℃인 1-(3-메톡시벤조일)-5-옥소-2-피롤리딘프로판산을 얻는다.
1-(3-하이드록시-4-메톡시벤조일)-5-옥소-2-피롤리딘프로판산 및 1-(3-벤질옥시-4-메톡시벤조일)-5-옥소-2-피롤리딘 프로판산 벤질 에스테르의 제조
250ml 테트라하이드로푸란내의 5-옥소-2-피롤리딘프로판산 벤질 에스테르 13g의 용액을 14.0g의 3-벤질옥시-4-메톡시벤조일 클로라이드로 처리한다. 혼합물을 55℃까지 가열하고 400ml의 테트라하이드로푸란내의 5.5g 트리에틸아민 용액을 2시간에 걸쳐 적가한다. 혼합물을 교반하고 16시간 동안 55℃에서 가열한다. 따뜻한 혼합물을 여과 보조물을 통하여 여과하여 트리에틸아민 하이드로클로라이드를 제거하고 감압하에 농축시킨다. 농축 및 결정화후에 Waters Prep 500 HPLC 장치를 사용하는 실리카상에서 크로마토그라피하여 mp 92-95℃인 1-(3-벤질옥시-4-메톡시벤조일)-5-옥소-2-피롤리딘프로판산 벤질 에스테르를 얻었다.
100ml 테트라하이드로푸란내의 1-(3-벤질옥시-4-메톡시벤조일)-5-옥소-2-피롤리딘프로판산 벤질 에스테르 7.4g의 용액을 2g의 20% Pd/C 촉매 및 수소가스를 처리한다.
이론적량의 수소흡수후, 혼합물을 여과 보조물을 통하여 여과시킨다. 용액을 감압하에 농축시키고 오일 생성물을 무수 디에틸 에테르와 함께 분쇄하여 진공하에 건조시킨 후, mp 159-162℃인 1-(3-하이드록시-4-메톡시벤조일)-5-옥소-2-피롤리딘프로판산을 얻는다.
5-옥소-피롤리딘프로판산 벤질 에스테르의 제조
28g의 디하이드로 1H-피롤리진-3,5(2H,6H)디온을 76g의 벤질 알코올에 용해시키고 0.2ml의 농축 염산을 부가한다. 용액을 104시간 동안 98℃에서 가열시킨다. 혼합물을 냉각시키고 과량의 벤질 알코올을 0.1mm압력에서 증류시켜 최대의 배쓰온도가 100℃되도록 한다. 잔류오일을 1ℓ의 무수 디에틸에테르내에 용해시키고 1g의 활성탄을 부가한 후 결과의 현탁액을 여과 보조물을 통해 여과시킨다. 여과물을 감압하에 농축시키고 결과의 결정을 여과하여 분리한다. 12% 메틸렌 클로라이드를 함유하는 사이클로헥산으로부터 재결정화하여 mp 79-80℃인 5-옥소-2-피롤리딘프로판산 벤질 에스테르를 얻었다.
5-옥소-2-피롤리딘프로판산 메틸 에스테르의 제조
28g의 디하이드로 1H-피롤리진-3,5(2H,6H)디온을 100g의 메틸 알코올에 용해시키고 0.2ml의 농축 염산을 부가한다. 용액을 104시간 동안 환류하에 가열시킨다. 혼합물을 냉각시키고 과량의 메틸 알코올을 감압하에 증류시킨다.
잔류 오일을 1ℓ의 무수 디에틸에테르에 용해시키고, 1g의 활성탄을 부가한 후 결과의 현탁액을 여과 보조물을 통해 여과시킨다. 여과물을 감압하에 농축시키고 결과의 결정을 여과하여 분리한다. 메탄올로부터 재결정화하여 mp 52-53℃인 5-옥소-2-피롤리딘 프로판산 메틸 에스테르를 얻는다.
5-옥소-2-피롤리딘프로판산 에틸 에스테르의 제조
28g의 디하이드로 1H-피롤리진-3,5(2H,6H)디온을 100g의 에틸 알코올에 용해시키고 0.2ml의 농축 염산을 부가한다. 용액을 104시간 동안 환류하에 가열한다. 혼합물을 냉각하고 과량의 에틸 알코올을 감압하에 증류한다. 오일을 1ℓ의 무수 디에틸에테르에 용해시키고 1g의 활성탄을 부가하고 결과의 현탁액을 여과 보조물을 통하여 여과시킨다.
여과물을 감압하에 농축하고 결과의 결정을 여과하여 분리한다. 카본 테트라클로라이드-석유 에테르로부터 재결정화하여 mp 60-61℃인 5-옥소-2-피롤리딘프로판산 에틸 에스테르를 얻는다.
5-옥소-2-피롤리딘프로판산 O-클로로벤질 에스테르의 제조
.5g의 디하이드로 1H-피롤리진-3,5(2H,6H)디온을 31g의 O-클로로벤질 알코올에 용해시키고 0.2ml의 농축염산을 부가한다. 용액을 100℃에서 74시간 동안 가열한다. 혼합물을 냉각시키고 150ml의 무수 디에틸에테르에 용해시킨다. 용액은 결정화하기 위해 냉각시키고 결과의 결정은 여과에 의해 분리한다.
톨루엔-디에틸 에테르로부터 재결정화하여 mp 99-100℃인 5-옥소-2-피롤리딘프로판산 O-클로로벤질 에스테르를 얻는다.
5-옥소-2-피롤리딘프로판산 m-클로로벤질 에스테르의 제조
288mg의 디하이드로 1H-피롤리진-3,5-(2H,6H)디온을 600mg의 m-클로로벤질 알코올에 용해시키고 0.2ml의 농축염산을 부가한다. 용액을 100℃에서 40시간 동안 가열한다. 혼합물을 냉각시키고 50ml의 무수 디에틸에테르에 용해시킨다. 여과물을 결정화하기 위해 냉각시키고 결과의 결정은 여과에 의해 분리한다. 톨루엔-석유 에테르로부터 재결정화하여 mp 90-91℃인 5-옥소-2-피롤리딘프로판산 m-클로로벤질 에스테르를 얻는다.
5-옥소-2-피롤리딘프로판산 p-클로로벤질 에스테르의 제조
5g의 디하이드로 1H-피롤리진-3,5(2H,6H)디온을 31g의 p-클로로벤질 알코올에 용해시키고 0.2ml의 농축염산을 부가한다. 용액을 100℃에서 65시간 동안 가열한다.
혼합물을 냉각시키고 디클로로메탄내의 실리카겔을 통하여 크로마토그래프한다. 출발물질인 p-클로로벤질 알코올을 디클로로메탄으로 용출시키고 생성물을 디클로로메탄내의 2.5% 메탄올로 용출시킨다. 생성물을 함유하는 용출물을 감압하에 농축시키고 잔류오일을 방치시켜 고형화한다. 고체를 톨루엔-디에틸 에테르로부터 재결정화하여 mp 63-64℃인 5-옥소-2-피롤리딘 프로판산 p-클로로벤질 에스테르를 얻는다.
5-옥소-2-피롤리딘프로판산 p-트리플루오로메틸벤질 에스테르의 제조
5g의 디하이드로 1H-피롤리진-3,5(2H,6H)디온을 29g의 p-트리플루오로메틸벤질 알코올에 용해시키고 0.2ml의 농축염산을 부가한다. 용액을 100℃에서 72시간 동안 가열한다. 혼합물을 냉각하고 디클로로메탄내의 실리카겔을 통하여 크로마토그라프한다. 출발물질인 p-트리플루오로메틸 벤질 알코올을 디클로로메탄으로 용출시키고 생성물을 디클로로메탄내의 1.0% 메탄올로 용출시킨다. 생성물을 포함하는 용출물을 감압하에 농축하고 잔류오일을 방치시켜 고형화한다. 고체를 톨루엔 디에틸 에테르로부터 재결정화하여 mp 81-82℃인 5-옥소-2-피롤리딘프로판산 p-트리플루오로메틸벤질 에스테르를 얻는다.
5-옥소-2-피롤리딘프로판산 p-메틸벤질 에스테르의 제조
5g의 디하이드로 1H-피롤리진-3,5(2H,6H)디온을 27g의 p-메틸벤질 알코올에 용해시키고 0.2ml의 농축염산을 부가한다. 용액을 100℃에서 48시간 동안 가열한다. 혼합물을 냉각시키고 디클로로메탄내의 실리카겔을 통하여 크로마토그라프한다. 출발물질인 p-메틸벤질 알코올을 디클로로메탄으로 용출시키고 생성물을 디클로로에탄내의 1.0% 메탄올로 용출시킨다.
생성물을 함유하는 용출물을 감압하에 농축시키고 잔류오일을 방치시켜 고형화한다. 고체를 톨루엔-디에틸 에테르로부터 재결정화하여 mp 71-72℃인 5-옥소-2-피롤리딘프로판산 p-메틸벤질 에스테르를 얻는다.
본 발명은 활성성분을 각각 1.0, 2.5, 25, 50mg을 포함하는 정제 : 1.0, 2.5, 25, 50mg을 포함하는 캡슐, 비경구용 제제, 직장용 좌약식 제제, 현탁액제제 및 재구성을 위한 시럽의 실시예를 통하여 설명된다.
[실시예 1]
[표 3]
Figure kpo00019
1-벤조일-5-옥소-2-피롤리딘프로판산, 락토즈 및 하이드록시프로필 셀룰로오즈를 혼합하고 50:50 에탄올-물로 과립화한다. 습윤 과립형성을 차단하고(screening), 건조시킨 후, 재차단시킨다. 결과의 건조된 과립을 마그네슘 스테아레이트 및 옥수수 전분과 혼합하고 혼합물을 11/32인치 표준 요면(凹面) 펀치를 사용하여 225mg 정제속으로 압축한다. 결과물은 25.0mg의 1-벤조일-5-옥소-2-피롤리딘프로판산을 각각 함유하는 약 6000개의 정제이다.
[실시예 2]
[표 4]
Figure kpo00020
1-벤조일-5-옥소-2-피롤리딘프로판산, 락토즈 및 하이드록시프로필 셀룰로오즈를 혼합하고 50:50 에탄올-물로 과립화한다. 습윤 과립형성을 차단하고, 건조시킨 후, 재차단한다. 결과의 건조 과립을 옥수수 전분 및 마그네슘 스테아레이트와 혼합하고 혼합물을 11/32인치 표준 요면 펀치를 사용하여 225mg 정제속으로 압축시킨다. 생성물은 2.5mg의 1-벤조일-5-옥소-2-피롤리딘프로판산을 각각 함유하는 약 6000개의 정제이다.
[실시예 3]
[표 5]
Figure kpo00021
1-벤조일-5-옥소-2-피롤리딘프로판산, 락토즈 및 하이드록시프로필 셀룰로오즈를 혼합하고 50:50 에탄올-물로 과립화한다. 습윤 과립형성을 차단하고 건조시킨 후 재차단한다. 결과의 건조된 과립을 옥수수 전분 및 마그네슘 스테아레이트와 혼합하고 혼합물을 11/32인치 표준 요면 펀치를 사용하여 225mg 정제속으로 압축한다. 생성물은 1.0mg의 1-벤조일-5-옥소-2-피롤리딘프로판산을 각각 함유하는 약 6000개의 정제이다.
[실시예 4]
[표 6]
Figure kpo00022
1-벤조일-5-옥소-2-피롤리딘프로판산, 락토즈 및 하이드록시프로필 셀룰로오즈를 혼합하고 50:50 에탄올-물로 과립화한다. 습윤 과립형성을 차단하고 건조시킨 후 재차단한다. 결과의 건조된 과립을 마그네슘 스테아레이트 및 옥수수 전분과 혼합하고 혼합물을 11/32인치 표준 요면 펀치를 사용하여 225mg 정제속으로 압축시킨다. 생성물은 50.0mg의 1-벤조일-5-옥소-2-피롤리딘프로판산을 각각 함유하는 약 6000개의 정제이다.
[실시예 5]
[표 7]
Figure kpo00023
혼합물을 섞고 제4호 경질 젤라틴 캡슐에 충전시키는데, 각 캡슐은 200mg의 분말 혼합물로 채워진다. 생성물은 25.0mg의 1-벤조일-5-옥소-2-피롤리딘프로판산을 각각 함유하는 약 10000개의 캡슐이다.
[실시예 6]
[표 8]
Figure kpo00024
혼합물을 섞고 제4호 경질 젤라틴 캡슐에 충전시키는데 각 캡슐은 200mg의 분말 혼합물로 채워진다. 생성물은 2.5mg의 1-벤조일-5-옥소-2-피롤리딘프로판산을 각각 함유하는 약 10000개의 캡슐이다.
[실시예 7]
[표 9]
Figure kpo00025
혼합물을 섞고 제4호 경질 젤라틴 캡슐로 충전시키는데 각 캡슐은 200mg의 분말 혼합물로 채워진다. 생성물은 1.0mg의 1-벤조일-5-옥소-2-피롤리딘프로판산을 각각 함유하는 약 1000개의 캡슐이다.
[실시예 8]
[표 10]
Figure kpo00026
혼합물을 섞고 제4호 경질 젤라틴 캡슐속으로 충전시키는데 각각의 캡슐을 200mg의 분말 혼합물로 채운다. 생성물은 50.0mg의 1-벤조일-5-옥소-2-피롤리딘프로판산을 각각 함유하는 약 10000개의 캡슐이다.
[실시예 9]
[표 11]
Figure kpo00027
38℃까지 가열하여 Wetepsol H35를 용해시키고 1-벤조일-5-옥소-2-피롤리딘프로판산을 부가한 후 완전히 분산될때까지 혼합하고 33-34℃에서 주형내에 넣는다
좌약은 30-50mg 범위의 활성성분을 함유할 수 있다.
[실시예 10]
[표 12]
Figure kpo00028
프로필파라벤을 네오비 M-5에 용해시키고 트리하이드록시 스테아린을 부가하고 혼합물을 50-60℃의 온도로 유지시키면서 30분 동안 균질화시킨다. 혼합물을 냉각시키고 1-벤조일-5-옥소-2-피롤리딘프로판산, 사카린소듐, 체리모조향을 부가한다. 부피를 네오비 M-5로 채운다. 현탁액은 50mg/5mg-500mg/5mg를 함유할 수 있다.
[실시예 11]
[표 13]
Figure kpo00029
Figure kpo00030
1-벤조일-5-옥소-2-피롤리딘프로판산, 과립당, 인조 박하향을 건조 혼합한다. 혼합물은 100ml 눈금이 그어진 4온즈 병에 충전시킨다. 분산시에 물로 부피를 채우고 고체가 용해될때까지 교반한다. 혼합물을 냉각하고 7일내에 사용한다.
시럽은 50mg/5mg-500mg/15mg를 함유할 수 있다.
[실시예 12]
[표 14]
Figure kpo00031
1-(4-메톡시벤조일)-5-옥소-2-피롤리딘프로판산, 락토즈 및 하이드록시프로필 셀룰로오즈를 혼합하고 50:50 에탄올-물로 과립화한다. 습윤 과립형성을 차단하고 건조시키고 재차단한다. 결과의 건조된 과립을 마그네슘 스테아레이트 및 옥수수 전분과 혼합하고 혼합물을 11/32인치 표준 요면 펀치를 사용하여 225mg 정제속으로 압축시킨다. 생성물은 25.0mg의 1-(4-메톡시벤조일)-5-옥소-2-피롤리딘프로판산 벤질 에스테르를 각각 함유하는 약 6000개의 정제이다. 정제당 1, 2.5, 50 또는 100mg 활성성분을 함유하는 정제가 되도록 활성성분은 변화된다.
[실시예 13]
[표 15]
Figure kpo00032
1-(4-메톡시벤조일)-5-옥소-2-피롤리딘프로판산, 락토즈 및 하이드록시프로필 셀룰로오즈를 혼합하고 50:50 에탄올-물로 과립화한다. 습윤 과립형성을 차단하고, 건조시킨 후, 재차단한다. 결과의 건조 과립을 마그네슘 스테아레이트 및 옥수수 전분과 혼합한 후 11/32인치 표준 요면 펀치를 사용하여 225mg 정제속으로 압축시킨다. 생성물은 2.5mg의 1-(4-메톡시벤조일)-5-옥소-2-피롤리딘프로판산을 각각 함유하는 약 6000개의 정제이다.
[실시예 14]
[표 16]
Figure kpo00033
Figure kpo00034
1-(4-메톡시벤조일)-5-옥소-2-피롤리딘 프로판산, 락토즈 및 하이드록시프로필 셀룰로오즈를 혼합하고 50:50 에탄올-물로 과립화한다. 습윤 과립형성을 차단하고 건조시킨 후 재차단한다. 결과의 건조 과립을 옥수수 전분 및 마그네슘 스테아레이트와 혼합하고 혼합물을 11/32인치 표준 요면 펀치를 사용하여 225mg 정제속으로 압축시킨다. 생성물은 1.0mg의 1-(4-메톡시벤조일)-5-옥소-2-피롤리딘프로판산을 각각 함유하는 약 6000개의 정제이다.
[실시예 15]
[표 17]
Figure kpo00035
1-(4-메톡시벤조일)-5-옥소-2-피롤리딘프로판산, 락토즈, 및 하이드록시프로필 셀룰로오즈를 혼합하고 50:50 에탄올-물로 과립화한다. 습윤 과립형성을 차단하고 건조시킨 후, 재차단한다. 결과의 건조 과립을 마그네슘 스테아레이트 및 옥수수 전분과 혼합하고 혼합물을 11/32인치 표준 요면 펀치를 사용하여 225mg 정제속으로 압축한다. 생성물은 1-(4-메톡시벤조일)-5-옥소-2-피롤리딘프로판산을 각각 50.0mg 함유하는 약 6000개의 정제이다.
[실시예 16]
[표 18]
Figure kpo00036
혼합물을 섞고 제4호 경질 젤라틴 캡슐속으로 충전시키는데 각각의 캡슐은 200mg의 분말 혼합물로 채운다. 생성물은 25.0mg의 1-(4-메톡시벤조일)-5-옥소-2-피롤리딘프로판산을 각각 함유하는 10000개의 캡슐이다.
[실시예 17]
[표 19]
Figure kpo00037
Figure kpo00038
혼합물을 섞고 제4호 경질의 젤라틴 캡슐속에 충전시키는데 각각의 캡슐은 200mg의 분말 혼합물로 채워진다. 생성물은 2.5mg의 1-(4-메톡시벤조일)-5-옥소-2-피롤리딘프로판산을 각각 함유하는 약 10000개의 캡슐이다.
[실시예 18]
[표 20]
Figure kpo00039
혼합물을 섞고 제4호 경질의 젤라틴 캡슐속에 충전시키는데 각각의 캡슐은 200mg의 분말 혼합물로 채워진다. 생성물은 1.0mg의 1-(4-메톡시벤조일)-5-옥소-2-피롤리딘프로판산을 각각 함유하는 약 10000개의 캡슐이다.
[실시예 19]
[표 21]
Figure kpo00040
혼합물을 섞고 제4호 경질의 젤라틴 캡슐속에 충전시키는데 각각의 캡슐은 200mg의 분말 혼합물로 채워진다. 생성물은 50.0mg의 1-(4-메톡시벤조일)-5-옥소-2-피롤리딘프로판산을 각각 함유하는 약 10000개의 캡슐이다.
[실시예 20]
[표 22]
Figure kpo00041
Witepsol H35를 38℃까지 가열함에 의해 용해시키고 1-(4-메톡시벤조일)-5-옥소-2-피롤리딘프로판산을 부가하고 완전히 분산될때까지 혼합하고 33-34℃에서 주형틀내에 방치한다. 좌약의 조성물은 30-50mg의 활성성분을 함유한다.
[실시예 21]
[표 23]
Figure kpo00042
프로필파라벤을 네오비 M-5에 용해시키고 트리하이드록시테아린을 첨가한 후 혼합물을 50-60℃의 온도로 유지시키면서 30분 동안 균질화한다. 혼합물을 냉각시키고 1-(4-메톡시벤조일)-5-옥소-2-피롤리딘프로판산, 사카린 소듐 및 체리 모조향을 첨가한다. 네오비 M-5로 부피를 채운다.
[실시예 22]
[표 24]
Figure kpo00043
1-(4-메톡시벤조일)-5-옥소-2-피롤리딘프로판산, 과립당 및 인조 박하향을 건조 혼합한다. 이 혼합물을 100ml 눈금이 그어진 4온즈 병에 채운다. 분산될때 물로 부피를 채운 후 고체가 용해될때까지 흔든다. 혼합물을 냉동시키고 7일이내에 사용한다.
[실시예 23]
[표 25]
Figure kpo00044
1-(4-메톡시벤조일)-5-옥소-2-피롤리딘프로판산 벤질 에스테르, 락토즈 및 하이드록시프로필 셀룰로오즈를 혼합하고 50:50 에탄올-물로 과립화한다. 습윤 과립형성을 차단하고 건조시킨 후 재차단한다. 결과의 건조 과립을 마그네슘 스테아레이트 및 옥수수 전분과 혼합하고 혼합물을 11/32인치 표준 요면 펀치를 사용하여 225mg 정제내에 압축시킨다. 25.0mg의 1-(4-메톡시벤조일)-5-옥소-2-피롤리딘프로판산 벤질 에스테르를 함유하는 약 6000개의 정제를 얻는다.
[실시예 24]
[표 26]
Figure kpo00045
1-(4-메톡시벤조일)-5-옥소-2-피롤리딘프로판산 벤질 에스테르, 락토즈 및 하이드록시프로필 셀룰로오즈를 혼합하고 50:50 에탄올-물로 과립화한다. 습윤 과립형성을 차단하고 건조시킨 후 재차단한다. 결과의 건조 과립을 마그네슘 스테아레이트 및 옥수수 전분과 혼합하고 11/32인치 표준 요면 펀치를 사용하여 225mg 정제속에 혼합물을 압축시킨다. 생성물은 2.5mg의 1-(4-메톡시벤조일)-5-옥소-2-피롤리딘프로판산 벤질 에스테르를 각각 함유하는 약 6000개의 정제이다.
[실시예 25]
[표 27]
Figure kpo00046
1-(4-메톡시벤조일)-5-옥소-2-피롤리딘프로판산 벤질 에스테르, 락토즈 및 하이드록시프로필 셀룰로오즈를 혼합하고 50:50 에탄올-물로 과립화한다. 습윤 과립형성을 차단하고 건조시킨 후 재차단한다. 결과의 건조 과립을 마그네슘 스테아레이트 및 옥수수 전분과 혼합하고 혼합물을 11/32인치 표준 요면 펀치를 사용하여 225mg 정제내에 압축시킨다. 생성물은 1.0mg의 1-(4-메톡시벤조일)-5-옥소-2-피롤리딘프로판산 벤질 에스테르를 각각 함유하는 약 6000개의 정제이다.
[실시예 26]
[표 28]
Figure kpo00047
1-(4-메톡시벤조일)-5-옥소-2-피롤리딘프로판산 벤질 에스테르, 락토즈 및 하이드록시프로필 셀룰로오즈를 혼합하고 50:50 에탄올-물로 과립화한다. 습윤 과립형성을 차단하고, 건조시킨 후, 재차단한다. 결과의 건조 과립을 마그네슘 스테아레이트 및 옥수수 전분과 혼합하고 혼합물을 11/32인치 표준 요면 펀치를 사용하여 225mg 정제내에 압축한다. 생성물은 50.0mg의 1-(4-메톡시벤조일)-5-옥소-2-피롤리딘프로판산 벤질 에스테르를 각각 함유하는 약 6000개의 정제이다.
[실시예 27]
[표 29]
Figure kpo00048
혼합물을 섞고 제4호 경질의 젤라틴 캡슐에 채우는데 각 캡슐은 200mg의 분말 혼합물로 충전시킨다. 생성물은 25.0mg의 1-(4-메톡시벤조일)-5-옥소-2-피롤리딘프로판산 벤질 에스테르를 각각 함유하는 약 10000개의 캡슐이다.
[실시예 28]
[표 30]
Figure kpo00049
혼합물을 섞고 제4호 경질의 젤라틴 캡슐에 채우는데 각 캡슐은 200mg의 분말 혼합물로 충전시킨다. 생성물은 2.5mg의 1-(4-메톡시벤조일)-5-옥소-2-피롤리딘프로판산 벤질 에스테르를 함유하는 약 10000개의 캡슐이다.
[실시예 29]
[표 31]
Figure kpo00050
혼합물을 섞고 제4호 경질의 젤라틴 캡슐에 채우는데 각각의 캡슐을 200mg의 분말 혼합물로 충전시킨다. 생성물은 50.0mg의 1-(4-메톡시벤조일)-5-옥소-2-피롤리딘프로판산 벤질 에스테르를 각각 함유하는 약 10000개의 캡슐이다.
[실시예 30]
[표 32]
Figure kpo00051
Witepsol H35를 38℃까지 가열함에 의해 녹이고, 1-(4-메톡시벤조일)-5-옥소-2-피롤리딘프로판산 벤질 에스테르를 첨가하고 완전히 분산될때까지 혼합하고 33-34℃에서 주형틀에 넣는다.
[실시예 31]
[표 33]
Figure kpo00052
프로필파라벤을 네오비 M-5에 용해시키고 트리하이드록시스테아린을 부가하고 혼합물을 50-60℃의 온도로 유지하면서 30분동안 균일화한다. 혼합물을 냉각시키고 1-(4-메톡시벤조일)-5-옥소-2-피롤리딘프로판산 벤질 에스테르, 사카린 소듐 및 체리 모조향을 부가한다. 네오비 M-5로 부피를 채운다.
[실시예 32]
[표 34]
Figure kpo00053
Figure kpo00054
1-(4-메톡시벤조일)-5-옥소-2-피롤리딘프로판산 벤질 에스테르, 과립당 및 인조 박하향을 건조 혼합한다. 혼합물을 100ml의 눈금표시가 되어있는 4온즈 병에 채운다. 분산시에 물로 부피를 채우고 고형물이 용해될때까지 흔든다. 혼합물을 냉동시키고 7일이내에 사용한다.

Claims (18)

  1. 다음 일반식을
    Figure kpo00055
    다음 일반식의 활성화된 아로일화제와 반응시키고,
    Figure kpo00056
    R이 벤질인 경우의 화합물을 접촉환원하여 R이 수소인 화합물로 전환시키는 것으로 구성된 다음 일반식을 가지는 화합물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00057
    식중, R은 약학적으로 허용가능한 금속 또는 아민 양이온, 수소, 알킬 또는
    Figure kpo00058
    (식중, Z는 수소, 알킬, 플루오로, 클로로, 브로모 또는 트리플루오로메틸) X 및 Y는 수소, 클로로, 플루오로, 하이드록시, 1-6개의 탄소원자로된 알콕시 및 알킬, 또는 벤질옥시 : X 및 Y는 동일하거나 상이할 수 있으며 X 및 Y가 인접된 탄소원자상에 있을때, -O-(CH2)2-O- 또는 -O-CH2-O- 그룹을 함유, 단, R이 수소나 약학적으로 허용가능한 금속 또는 아민 양이온일때 X는 수소아닌 다른 치환체.
  2. 제1항에 있어서, 상응하는 니트로 함유 화합물을 환원하고 임의로 (a) 형성된 아미노 화합물을 알킬화하고 (b) 이민을 형성하고 (1) 아민을 환원하거나 (2) 이민을 알킬화하여 4차 이미노 그룹을 제거하는 것으로 구성되는 R, Z 및 n은 전술한 바와 같고, X 및 Y는 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노 또는 (CH2)nN-인 화합물의 제조방법.
  3. 다음 일반식을 가지는 화합물
    Figure kpo00059
    식중, R은 약학적으로 허용가능한 금속 또는 아민 양이온, 수소, 알킬 또는
    Figure kpo00060
    (식중, Z는 수소, 알킬, 플루오로, 클로로, 브로모 또는 트리플루오로메틸) X 및 Y는 수소, 클로로, 플루오로, 하이드록시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노,
    Figure kpo00061
    (식중,n은 3-7개의 정수), 1-6개의 탄소원자로된 알콕시나 알킬 또는 벤질옥시 : X 및 Y는 동일하거나 상이할 수 있으며 X 및 Y가 인접된 탄소원자상에 있을때, -O-(CH2)2-O- 또는 -O-CH2-O 그룹을 함유. 단, R이 수소나 약학적으로 허용가능한 금속 또는 아민 양이온일때 X는 수소아닌 다른 치환체.
  4. 제3항에 있어서, 1-(4-메톡시벤조일)-5-옥소-2-피롤리딘프로판산 및 약학적으로 허용가능한 금속 또는 아민 염.
  5. 제3항에 있어서, 1-(3-메톡시벤조일)-5-옥소-2-피롤리딘프로판산 및 약학적으로 허용가능한 금속 또는 아민 염.
  6. 제3항에 있어서, 1-(2-메톡시벤조일)-5-옥소-2-피롤리딘프로판산 및 약학적으로 허용가능한 금속 또는 아민 염.
  7. 제3항에 있어서, 1-(3-하이드록시-4-메톡시벤조일)-5-옥소-2-피롤리딘프로판산 및 약학적으로 허용가능한 금속 또는 아민 염.
  8. 제3항에 있어서, 1-(4-플루오로벤조일)-5-옥소-2-피롤리딘프로판산 및 약학적으로 허용가능한 금속 또는 아민 염.
  9. 제3항에 있어서, 1-(4-클로로벤조일)-5-옥소-2-피롤리딘프로판산 및 약학적으로 허용가능한 금속 또는 아민 염.
  10. 제3항에 있어서, 1-(4-메톡시벤조일)-5-옥소-2-피롤리딘프로판산 벤질 에스테르.
  11. 제3항에 있어서, 1-(3-메톡시벤조일)-5-옥소-2-피롤리딘프로판산 벤질 에스테르.
  12. 제3항에 있어서, 1-(2-메톡시벤조일)-5-옥소-2-피롤리딘프로판산 벤질 에스테르.
  13. 제3항에 있어서, 1-(3-하이드록시-4-메톡시벤조일)-5-옥소-2-피롤리딘프로판산 벤질 에스테르.
  14. 제3항에 있어서, 1-(4-플루오로벤조일)-5-옥소-2-피롤리딘프로판산 벤질 에스테르.
  15. 제3항에 있어서, 1-(4-플루오로벤조일)-5-옥소-2-피롤리딘프로판산 벤질 에스테르.
  16. 제3항에 있어서, 1-(4-메톡시-3-메틸벤조일)-5-옥소-2-피롤리딘프로판산 및 약학적으로 허용가능한 금속 또는 아민 염.
  17. 다음 일반식의 화합물
    Figure kpo00062
    식중, R은 약학적으로 허용가능한 금속 또는 아민 양이온, 수소, 알킬 또는
    Figure kpo00063
    (식중, Z는 수소, 알킬, 플루오로, 클로로, 브로모 또는 트리플루오로메틸) X 및 Y는 수소, 클로로, 플루오로, 하이드록시, 알킬, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노,
    Figure kpo00064
    (식중, n은 3-7의 정수), 1-6개의 탄소원자로된 알콕시나 알킬 또는 벤질옥시 : X 및 Y는 동일하거나 상이할 수 있으며 X 및 Y가 인접된 탄소원자상에 있을때, -O-(CH2)2-O- 또는 -O-CH2-O- 그룹을 함유. 및 그것의 약학적으로 허용가능한 산부가염 및 약학적 담체로 구성되는, 노쇠현상을 치료하고, 유동(誘動)을 개선하고 또는 기억상실을 희생시키는데 유용한 약학적 조성물.
  18. 제17항에 있어서, 화합물이 1-벤조일-5-옥소-2-피롤리딘프로판산 및 약학적으로 허용가능한 금속 또는 아민 염인 조성물.
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