PL106888B1 - Sposob wytwarzania nowych amin pochodnych 2-fenylodwucyklooktanu i oktenu - Google Patents
Sposob wytwarzania nowych amin pochodnych 2-fenylodwucyklooktanu i oktenu Download PDFInfo
- Publication number
- PL106888B1 PL106888B1 PL1976208324A PL20832476A PL106888B1 PL 106888 B1 PL106888 B1 PL 106888B1 PL 1976208324 A PL1976208324 A PL 1976208324A PL 20832476 A PL20832476 A PL 20832476A PL 106888 B1 PL106888 B1 PL 106888B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- cis
- formula
- bicyclo
- octane
- dimethylaminomethyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 17
- KWKAKUADMBZCLK-UHFFFAOYSA-N 1-octene Chemical class CCCCCCC=C KWKAKUADMBZCLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 abstract description 27
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract description 19
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 abstract description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 abstract description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 abstract description 7
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 5
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 abstract description 5
- KRVNSCUASPWTTJ-UHFFFAOYSA-N 2-phenylbicyclo[2.2.2]oct-2-ene Chemical class C1CC2CCC1C=C2C1=CC=CC=C1 KRVNSCUASPWTTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 abstract 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 39
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 14
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 14
- ILPBINAXDRFYPL-UHFFFAOYSA-N 2-octene Chemical compound CCCCCC=CC ILPBINAXDRFYPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- -1 p-toluenesulfonyl Chemical group 0.000 description 13
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 11
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 7
- ZHVULPDNOFUIML-UHFFFAOYSA-N octane;hydrochloride Chemical compound Cl.CCCCCCCC ZHVULPDNOFUIML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 6
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 6
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 125000004189 3,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(Cl)C([H])=C1* 0.000 description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 4
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N (3beta,16beta,17alpha,18beta,20alpha)-17-hydroxy-11-methoxy-18-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)oxy]-yohimban-16-carboxylic acid, methyl ester Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(C(=O)OC)C(O)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N Reserpilin Natural products COC(=O)C1COCC2CN3CCc4c([nH]c5cc(OC)c(OC)cc45)C3CC12 LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N Reserpine Natural products O=C(OC)[C@@H]1[C@H](OC)[C@H](OC(=O)c2cc(OC)c(OC)c(OC)c2)C[C@H]2[C@@H]1C[C@H]1N(C2)CCc2c3c([nH]c12)cc(OC)cc3 QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 3
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 3
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 3
- 230000002631 hypothermal effect Effects 0.000 description 3
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 3
- BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C([C]5C=CC(OC)=CC5=N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N 0.000 description 3
- 229960003147 reserpine Drugs 0.000 description 3
- MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N roserpine Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(OC(C)=O)C(OC)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004800 4-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Br 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N Hydroquinone Chemical compound OC1=CC=C(O)C=C1 QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 125000005530 alkylenedioxy group Chemical group 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- QTMDXZNDVAMKGV-UHFFFAOYSA-L copper(ii) bromide Chemical compound [Cu+2].[Br-].[Br-] QTMDXZNDVAMKGV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- MGNZXYYWBUKAII-UHFFFAOYSA-N cyclohexa-1,3-diene Chemical compound C1CC=CC=C1 MGNZXYYWBUKAII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M lithium bromide Chemical compound [Li+].[Br-] AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 2
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 2
- BHKKSKOHRFHHIN-MRVPVSSYSA-N 1-[[2-[(1R)-1-aminoethyl]-4-chlorophenyl]methyl]-2-sulfanylidene-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-one Chemical compound N[C@H](C)C1=C(CN2C(NC(C3=C2C=CN3)=O)=S)C=CC(=C1)Cl BHKKSKOHRFHHIN-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- 125000004201 2,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(Cl)C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- IDASOVSVRKONFS-UHFFFAOYSA-N 3-phenylprop-2-ynal Chemical compound O=CC#CC1=CC=CC=C1 IDASOVSVRKONFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021590 Copper(II) bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 1
- 101100130497 Drosophila melanogaster Mical gene Proteins 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 206010020843 Hyperthermia Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 101100345589 Mus musculus Mical1 gene Proteins 0.000 description 1
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 241000978776 Senegalia senegal Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric Acid Chemical class [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-OMNKOJBGSA-N [(4s)-7,7-dimethyl-3-oxo-4-bicyclo[2.2.1]heptanyl]methanesulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-OMNKOJBGSA-N 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 description 1
- DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N barium atom Chemical compound [Ba] DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 238000009395 breeding Methods 0.000 description 1
- 230000001488 breeding effect Effects 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N cis-cyclohexene Natural products C1CCC=CC1 HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- RCJVRSBWZCNNQT-UHFFFAOYSA-N dichloridooxygen Chemical compound ClOCl RCJVRSBWZCNNQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- DZGCGKFAPXFTNM-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCO DZGCGKFAPXFTNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N hydroxymaleic acid group Chemical group O/C(/C(=O)O)=C/C(=O)O UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 230000036031 hyperthermia Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L lithium carbonate Chemical compound [Li+].[Li+].[O-]C([O-])=O XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052808 lithium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229910000000 metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004692 metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N picric acid Chemical compound OC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- LZFIOSVZIQOVFW-UHFFFAOYSA-N propyl 2-hydroxybenzoate Chemical class CCCOC(=O)C1=CC=CC=C1O LZFIOSVZIQOVFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 150000003378 silver Chemical class 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 210000002504 synaptic vesicle Anatomy 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
- C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
- C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
- C07C45/69—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by addition to carbon-to-carbon double or triple bonds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
- C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C211/26—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
- C07C211/27—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring having amino groups linked to the six-membered aromatic ring by saturated carbon chains
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
- C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C211/26—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
- C07C211/29—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
- C07C45/62—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by hydrogenation of carbon-to-carbon double or triple bonds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
- C07C45/63—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by introduction of halogen; by substitution of halogen atoms by other halogen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych amin z grupy pochodnych 2-fenylo¬ dwucyklooktanu i oktenu, odznaczajacych sie ko¬ rzystnym oddzialywaniem na centralny uklad ner¬ wowy.Wynalazek przedstawia sposób wytwarzania tej nowej grupy zwiazków oraz produktów przejscio¬ wych stosowanych w ich syntezie, opisuje ich formy farmaceutyczne i sposoby ich stosowania w leczeniu zaburzen centralnego ukladu nerwo¬ wego.W opisie patentowym Rep. Fed. Niemiec DOS nr 2 354 931 opisano i zastrzezono grupe pochod¬ nych trans, które posiadaja równiez czlon 2-feny¬ lodwucyklooktanu i wykazuja oddzialywanie na centralny uklad nerwowy.Z opisów patentowych St. Zj. Ameryki nr 3 308 160 i 3 362 878 znane sa równiez dwucyklo- oktany, dzialajace na centralny uklad nerwowy.Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie ami¬ ny o wzorze 1 lub ich sole addycyjne z kwasami, gdzie R1 oznacza alkil C±-if R2 oznacza alki! Ci-4 lub atom wodoru, a R jest grupa 2-fenylodwucy- klo o wzorze 2, w którym R3 i R4 oznaczaja atomy wodoru, znajdujace sie w konfiguracji cis lub R3 i R4 polaczone razem tworza proste wiazanie chemiczne, a Ar oznacza ewentualnie podstawio¬ na grupe fenylowa. Gdy R3 i R4 sa wodorami w konfiguracji cis, to grupy Ar oraz —CHa-^NR^R2 znajduja sie równiez w konfiguracji cis. no 15 20 30 Jest oczywiste, iz zwiazki o wzorze 1 moga wy¬ stepowac w dwóch formach enancjomeryoznych i tym samym rozumie sie, ze wynalazek obejmuje wytwarzanie obu form, prawoskretnej (+) i le- woskretna (—), jak równiez ich mieszaniny race- micznej.Gdy R3 i R4 polaczone razem tworza proste wiazanie chemiczne to 2-fenylodwucyklookteny-2 o wzorze 1 moga byc przedstawione wzorem 4.Ewentualnie podstawione grupy fenylowe Ar w zwiazkach o wzorze 1 posiadaja wzór 3, w któ¬ rym R5 i R6 kazdy przedstawiaja jednakowe lub rózne podstawniki takie jak atom wodoru, chlo¬ rowca, grupe trójfluoirometylowa, nitrowa lub Ci-4 alkilowa, albo polaczone razem tworza grupe Ci-s alkilenodwuoksy.Korzystne zwiazki o wzorze 1 zawieraja jeden lub kilka nastepujacych elementów: R1 oznacza Ci_3 alkil, a R2 atom wodoru, metyl lub etyl albo R1 i R2 oznaczaja jednakowe lub rózne grupy C1-3 alkilowe albo R1 i R2 oznaczaja metyl albo R3 i R4 oznaczaja atomy wodoru w pozycji cis, albo Ar oznacza fenyl podstawiony atomami chlorowca w pozycjach 2,6; 2,5; 2,4; 2,3; 3,5 lub 3,4, albo Ar oznacza fenyl pojedynczo lub podwójnie podstawiony atomami chlorowca, albo Ar oznacza p-chloro lub p-bromofenyl, albo Ar oznacza 3,4-dwuohlorofenyl, albo Rs i R4 oznacza¬ ja atomy wodoru w pozycji cis, a zwiazek o wzo¬ rze 1 jest (+)-enancjomerem. 106888106888 Najkorzystniej jest, gdy zwiazki o wzorze 1 ma¬ ja nastepujace elementy: R1 oznacza C1-3 alkil, R2 oznacza atom wodoru, metyl lub etyl, R3 i R4 oznaczaja atomy wodoru w pozycji cis, a Ar oznacza fenyl pojedynczo lub s podwójnie podstawiony atomami chlorowca, albo R1 oznacza Ci_3 alkil, R2 oznacza atom wodoru, metyl lub etyl, a Ar oznacza fenyl podstawiony atomami chlorowca w pozycji 2—6; 2—5; 2—4; 2—3; 3—5; lub 3—4 albo R1 i R2 oznaczaja grupy 10 metylowe, Ar oznacza fenyl pojedynczo lub po¬ dwójnie podstawiony atomami chlorowca, R3 i R4 oznaczaja atomy wodoru w pozycji cis, a zwia¬ zek o wzorze 1 jest <+)-enancjomercem albo R1 i R2 oznaczaja grupy metylowe, a Ar oznacza p-chloro- w lub p-bromofenyl albo R1 i R2 oznaczaja grupy metylowe, Ar oznacza 3,4-dwuchlorofenyl R3 i R4 oznaczaja atomy wodoru w pozycji cis, a zwiazek o wzorze 1 jest (+)-enancjomerem.W celu umkniecia watpliwosci, stosowane tutaj 20 wyrazenie „C^ alkil" oznacza grupe alkilowa po¬ siadajaca od 1 do 4 atomów wegla w prostym lub rozgalezionym lancuchu. Tak wiec R1 i/lub R2 mo¬ ze oznaczac metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-bu- tyl, izobutyl, II.rz-butyl lub IILrz-butyl. 25 Podobnie wyrazenie „atom chlorowca" odnosi sie do atomu fluoru, chloru, bromu lub jodu; Szczególnie sposobem wedlug wynalazku wy¬ twarza sie nastepujace wybrane zwiazki:"¦¦ cis-3-N,N-dwumetyloamdnoetylo-2-/p-chlorofenylo/- 30 -dwucyklo [2,2,2Joktan, cis-3-N^metyloaminometylo-2^p-chlorofenylo/- -dwucyklo [2,2,2}oktan, c%-3-N,N-dwumetyloaminometylo-3-/3,4-dwuchlo- rofenylo/-dwucyMo [2,2,2]oktan, 35 cis^-NHmetyloaniinomeityio^H/iS^-idwutchlorofenylo/- -dwucykio [2,2,2}oktan, cis-3-JN,N-dwumetyloaminometylo-2-/ip-bromofenylo/ -dwucyklo [2,2,2]oktan, cis-3-N-metyloaminometylo-2-/p-bromofenylo/- *ó -dwucyklo [2,2,2Joktan i ich (+)-enancjomexy, 3-N-metyloaminometylo-2-/3,4-dwuchlorofenylo- rdwucykio-[2,2,2]okten-2 3-N,N-dwumetyloaminometylo-2-/3,4-dwuchlorofe- nylo/dwucyfclo {2,2,2]okten-2 « Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania zwiazków o wzorze i, lub ich soli addycyjnych z kwasami, przez kondensacje aminy o wzorze: HNR1 R2, w którym R1 i R2 maja wyzej podane znacze¬ nie ze zwiazkiem o wzorze R-CH2-Q, w którym Q w oznacza grupe wymienna, a gdy R3 i R4 oznaczaja atomy wodoru w pozycji cis, równiez rozdzial utworzonych produktów o wzorze 1, na ich (+) lub (—) enancjomery.Aminy o wzorze 1 wytwarza sie wedlug wyna- w lazku przez kondensacje zwiazku o wzorze R-CH*Q, w którym R ma wyzej podane znaczenie a Q jest reaktywna grupa opuszczajaca taka jak atom chlo¬ rowca np. jodu, lub jak grupa sulfonylowa np. metylosulfonyl, p-toluenosulfonyl, z amina o wzo- 60 rze: HN^R2, w którym R1 i R2 oznaczaja podstaw¬ niki okreslone powyzej.Powyzszy rodzaj reakcji jest dobrze znany w chemii i kazdy specjalista w tej dziedzinie latwo potrafi dobrac odpowiednie warunki konieczne do 65 przebiegu reakcji, jak równiez odpowiednie pod¬ stawniki Q.Jednakze nalezy dodac, iz reakcja zachodzi z wy¬ dzieleniem HQ, dlatego obecnosc akceptora protonu takiego jak zasada jest pozadany.Jesli zachodzi potrzeba, reakcje przeprowadza sie w odpowiednim rozpuszczalniku jak np. chlorku metylenu lub dwumetylósulfotlenku.Zwiazki o wzorze R^CH^ mozna wytworzyc z odpowiednich alkoholi o wzorze R—-CH2—OH.Na przyklad, w celu wytworzenia zwiazku o wzo¬ rze R—CH2—Q, w którym Q oznacza atom chloru poddaje sie powyzszy alkohol dzialaniu pieciochlor- ku lub tlenochlorku fosforu, lub gdy Q oznacza grupe p-toluenosulfonylowa lub metylosulfonylowa, alkohol poddaje sie reakcji z chlorkiem p-tolueno- sulfonylu lub metylosulfonylu.Alkohole o wzorze R—CH2—OH wytwarza sie z aldehydów o wzorze: R—CHO w drodze redukcji wodorkami metali alkalicznych, takimi jak borowo¬ dorek sodowy i wodorek litowo-glinowy.Produkty przejsciowe o wzorze R—CH2—Q i R—CHy—OH sa zwiazkami nowymi i Jako takie moga byc uzyteczne w dalszych zastosowaniach wy¬ nalazku.Zwiazki o wzorze 1 wytworzone wedlug powyz¬ szych procesów moga byc wyodrebnione jako za¬ sady lub jako sole addycyjne z kwasami.Najkorzystniej jesli addycyjne sole sa nietoksy¬ czne,, farmaceutycznie tolerowane takie jak np. z kwasami nieorganicznymi takimi jak np. chlo¬ rowodorowy, bromowodorowy, azotowy, siarkowy, fosforowy lub z organicznymi kwasami karboksy- lowymi jak np. glikolowy, maleinowy, hydroksy- maleinowy, jablkowy, winowy, cytrynowy, sali¬ cylowy, o-acetoksybenzoesówy, nikotynowy, izoni- kotynowy lub organicznymi kwasami sulfonowy¬ mi jak np. metylosulfonowy, etylosulfonowy, 2-hy- droksyetylosulfonowy, p-toluenosulfonowy, nafta- leno-2-sulfonowy.Oprócz nietoksycznych soli addycyjnych akcep¬ towanych farmaceutycznie mozna wytworzyc inne sole addycyjne jak np. z kwasem pikrynowym lub szczawiowym, które moga miec zastosowanie jako produkty przejsciowe w procesie oczyszczania zwiazków, w syntezie innych soli posiadajacych korzystna forme farmaceutyczna lub moga sluzyc do identyfikacji charakterystyki lub oczyszczania wyjsciowych zasad.Wytworzone sole addycyjne moga byc prze¬ ksztalcone w wolne zasady znanymi sposobami np. w reakcji z innymi zasadami takimi jak wodoro¬ tlenki lub alkoholany np. wodorotlenki metali alkalicznych lub ziem alkalicznych takich jak lit, sód, potas, wapn; z weglanami metali alkalicz¬ nych jak np. z weglanem lub kwasnym wegla¬ nem sodu, potasu, wapnia; z amoniakiem, w re¬ akcji z odpowiednim wymieniaczem jonowym lub przez dzialanie jakiegokolwiek innego odpowied¬ niego odczynnika.Wytworzona sól addycyjna mozna przeksztal¬ cac w inna sól addycyjna ogólnie znanymi spo¬ sobami np. sól kwasu nieorganicznego traktuje sie solami sodu, baru lub srebra innych kwasów w odpowiednim rozpuszczalniku, w którym powsta-106888 jace nieorganiczne sole jako nierozpuszczalne sa usuwane ze srodowiska reakcji.Sole addycyjne moga byc przeksztalcone w so¬ le addycyjne innych kwasów za pomoca wymie¬ niaczy jonowych.Jak stwierdzono wczesniej, gdy R3 i R4 ozna¬ czaja atomy wodoru w pozycji cis, zwiazek o wzorze 1 moze wystepowac w dwóch formach enancjomerycznych. Chociaz racemat posiada ak¬ tywnosc antydepresyjna, to niekiedy pozadany jest rozdzial racematu na formy prawoskretna i lewo- skretna. Rozdzial mozna osiagnac kazdym zna¬ nym sposobem, stosowanym do rozdzialu optycz¬ nie czynnych zasad, jak np. przez utworzenie soli z optycznie czynnymi kwasami o znanej konfigu¬ racji i frakcjonowana krystalizacja utworzonych soli.Odpowiednie czynne kwasy prawoskretne i le- woskretne to kwasy winowy, jakblowy migdalowy, kamforosulfonowy, ten ostatni stosowany jest naj¬ czesciej.Stwierdzono1, ze enancjomery prawoskretne zwiaz¬ ków o wzorze 1 posiadaja szczególnie specyficz¬ ne dzialanie na centralny uklad nerwowy.Zwiazki o wzorze 1 i ich sole addycyjne dopusz¬ czalne w praktyce farmaceutycznej posiadaja wlasciwosci antydepresyjne i stad stosowane sa w leczeniu stanów depresyjnych u ssaków. Ich uzytecznosc wykazana w znanych próbach spraw¬ dzajacych takich jak dzialanie antagonistyczne w hipotemii rezerpinowej u myszy i hamowanie gro¬ madzenia sie norandrenaliny (NA) i 5-thydroksy- tryptaminy (5 HT) w mózgowych pecherzykach synaptycznych u myszy. Zwiazki te odznaczaja sde niska toksycznoscia.Jak stwierdzono powyzej, zarówno zwiazki przedstawione w opisie wynalazku jak ich sole stosowane w praktyce farmaceutycznej sa uzy¬ teczne w wyzej wspomnianych zastosowaniach.Opisane zwiazki i ich formy farmaceutyczne sa aktywne w szerokim zakresie stosowanych dawek.Rzeczywiscie stosowane dawki zaleza od takich czynników jak rodzaj aktywnego zwiazku, stan le¬ czonego ssaka oraz jego typ i wielkosc. Wymagana dawka dzienna zawarta jest w zakresie od 0,1 do 20 mg/kg, np. w lecznictwie doroslego czlowieka pojedyncza dawka wynosi od 0,1 do 5 mg/kg, pod¬ czas gdy dla zwierzat doswiadczalnych takich jak myszy i szczury stosuje sie pojedyncze dawki wy¬ noszace od 1 do 50 mg/kg.Opisane zwiazki i ich sole normalnie mozna sto¬ sowac doustnie lub w postaci injekcji i do tego celu sa przygotowywane w postaci mieszanek sto¬ sowanych w praktyce farmaceutycznej. Mieszanki takie sa przygotowywane wedlug znanych sposobów stosowanych w farmaceutyce i zwykle skladaja sie co najmniej z jednego aktywnego zwiazku lub jego soli w polaczeniu z odpowiednim stosowanym w farmaceutyce nosnikiem.Wedlug sposobów opisanych w niniejszym wy¬ nalazku skladnik aktywny zwykle miesza sde z nos¬ nikiem, rozciencza lub otacza nosnikiem, który mo¬ ze wystepowac w postaci kapsulki, saszetki, torebka papierowej lub innego pojemnika.Gdy nosnik spelnia role rozcienczalnika moze byc on cialem stalym, pólplynnym lub ciecza bedac je¬ dnoczesnie wypelniaczem lub osrodkiem nosnym dla skladnika aktywnego.Jako przyklady odpowiednich nosników nalezy 5 wymienic laktoze, dekstroze, sacharoze, sorbit, man¬ nit, skrobie, gume arabska, fosforan wapniowy, al- giniany, zywice tragantowa, zelatyne, syrop, mety- lo celuloze, hydroksybenzoesany metalu i propylu, talk, stearynian magnezowy lub olej parafinowy., io Mieszanki zawierajace zwiazki wytwarzane spo¬ sobem wedlug wynalazku, jak to jest dobrze zna¬ ne w farmacji, moga byc tak dobrane, ze po przy¬ jeciu przez pacjenta wykazuja dzialanie natych¬ miastowe, podtrzymujace lub opóznione. 15 W zaleznosci od sposobu dawkowania mieszan¬ ki moga byc przygotowywane jako tabletki, kap¬ sulki lub zawiesiny przy stosowaniu doustnym lub jako roztwory do injekcji przy stosowaniu paren- teralnym. Najodpowiedniejsza forma przygotowa- 20 nia mieszanki jest dawka jednostkowa, zawiera¬ jaca od 1 do 500 mg, zazwyczaj od 5 do 250 ak¬ tywnego skladnika. Zgodnie z tym, zwiazki o wzo¬ rze 1 lub ich sole stosowalne w farmacji zdys- pergowame w odpowiednim stosowanym w far- 25 macji nosniku wchodza w sklad preparatów far¬ maceutycznych.Leczenie stanów depresyjnych u ssaków, szcze¬ gólnie u ludzi, polega na stosowaniu odpowiedniej dawki leczniczej zwiazku o wzorze 1 lub jego 30 soli. Powinno byc wyraznie zrozumiane, ze przed¬ stawione powyzej wybrane zwiazki o wzorze 1 moga byc uzyte z róznymi zmianami we wszyst¬ kich innych zastosowaniach.Niektóre zwiazki o wzorze 1 (planarowe lub o 35 konfiguracji cis), wytworzone sposobem wedlug wynalazku porównano pod wzgledem dzialania an¬ tydepresyjnego ze zwiazkiem klasy transdwucy- klooktyloamin ujawnionych w opisie patentowym RFN DOS nr 2 354 931. *o Jako test oceniajacy aktywnosc antydepresyjna stosowano zanik hipotermii u szczurów wywolanej podaniem rezerpiny. Badania prowadzono na szczu¬ rach Wistar plci zenskiej, pochodzacych z hodowli Lilly Research Center Laboratories, w grupach po 45 cztery sztuki. Zwierzetom wstrzyknieto podskórnie po 5 mg/kg rezerpiny i po 17 godzinach zmierzo¬ no w odbytnicy ich temperature, po czym na¬ tychmiast podano doustnie lek. Odczytu tempera¬ tury dokonywano po 30 minutach, a potem co 50 godzine az do 6,5 godzin.Dla uproszczenia oceny zaniku hipotermii, wy¬ wolanej przez podane rezerpiny zastosowano me¬ tode indeksu temperaturowego (IT). Przyjmujac jako baze temperature przed podaniem leku kaz- 55 dej grupy, zmiany od tej wartosci po 0,5; 1,5; 2,5; 3,5; 4,5; 5,5; i 6,5 godzinach zsumowano i okreslo¬ no jako „indeks temperaturowy" (IT). Leki uz¬ nano jako aktywne jezeli indeks temperaturowy byl wiekszy niz 5 jednostek hipertermii od wy¬ ro ników kontrolnych.W ponizszej tablicy 0 oznacza brak efektu (IT mniejszy niz 5); + oznacza wartosc 5 < IT < 10; ++ oznacza 10 < IT < 15; + + + oznacza IT 15.Metoda ta dobrze przedstawia wartosc leku jako w srodka antydepresyjnego.106888 7 8 Tablica Wyniki porównawcze badan zwiazków o wzorze 5 w dzialaniu antydepresyjnym R1 CH, CH, CHa CH, CH8 R2 CH8 CHa CH, CH8 H podstawnik w grupie Ar H p-chloro 3,4-dwuchloro p-bromo p-bromo Typ zwiazku trans planar cis trans planar cis trans planar cis trans cis trans cis Zanik hipotermii (dawka) 0(20 mg/ kg); 0(40 mg/kg) + (20 mg/kg); + (4.0 mg/ikg) + + + (10 mg/kg); + + + (20 mg/kg) 0(20 mg/kg); + (40) mg/ikg) + + ( 5mg/»kg); + + (20 mg/kg) + + (20 mg/'kg) + (20 mg/ikg); + <40 mg/tog) + + (5 mg^kg); + + + (20 mg/kg) + + + (2,5 -mg/kg); + + + (20 mg/kg) 0(10 mg/ikg); + + (40 mgi/Ikg) + + (5 mg^kg); + + + (10 mg/kg) | 0(20 mg/ikg); 0(40 mg/kg) + (5 mg/kg); + ++ (10 mg/kg) Przyklad I. Chlorowodorek 3-N,N-dwumety- loaminometylo-2-fenylo-dwucykloi[2,2,2]oktenu-2. (a) 3-formylo-2-fenylo-dwucyklo[2,2,2]oktadien- -2,5. 1,3-cykloheksadien (roztwór 70%, 10 ml, 009 mo¬ la) i aldehyd fenylopropargilowy (4g, 0,03 mola) ogrzewa sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrot¬ na w obecnosci kilku krysztalów hydrochinonu, w ciagu 5 dni. Roztwór odparowuje sie a pozosta¬ losc poddaje destylacji. Wydajnosc 3,8 g (61%).Temperatura wrzenia wynosi 110—120°C przy 0,1 mm slupa Hg. Widmo magnetycznego rezonansu wykazuje obecnosc w mieszaninie zadanego zwiaz¬ ku w ilosci 75%. (b) 3-formylo-2-fenylo-dwucyklo[2,2,2]okten-2. 3-formylo-2-fenylo-dwucyklo{2,2,2]oktadien-2,5 (3,7 g, 0,018 mola) w octanie etylu (100 ml) pod¬ daje sie uwodornianiu w ciagu jednego tygodnia stosujac jako katalizator 5% pallad osadzony na wegju (0,3 g). Po odsaczeniu katalizatora i odpa¬ rowaniu przesaczu pozostalosc poddaje sie dwu¬ krotnej destylacji.Wydajnosc 1,9 g (51%). Temperatura wrzenia 160°C przy 0,2 mm slupa Hg. (c) 3-formylo-2-fenylo-dwucyklo(2,2,2]okten-2 (alternatywny sposób wytwarzania) trans-3-formylo-2-fenylo-dwucyklo[2,2,2}okten (10,7 g, 0,05 mola) w chloroformie dodaje sie do bromku miedziowego (22,3 g, 0,1 mola) w octanie etylu (50 ml). Mieszanine ogrzewa sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 4 godzin, pozostawia na noc w temperaturze pokojowej, o- czyszcza weglem aktywnym i po odparowaniu roz¬ puszczalników otrzymuje sie 3-bromo-3-formylo-2- -fenylodwucyklo{2,2,2]oktan w postaci brazowego oleju.(Po krystalizacji z etanolu temperatura topnienia wynosi 65—66°C).Otrzymany olej rozpuszcza sie w dwumetylo- formamidzie (50 ml) i po dodaniu bromku lito¬ wego (5 g, 0,057 mola) oraz weglanu litowego (5 g, 0,078 mola) ogrzewa sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 2 godzin. 25 35 45 50 55 60 Mieszanine wylewa sie do wody (600 ml) i eks¬ trahuje eterem, ekstrakty eterowe przemywa wo¬ da, suszy siarczanem magnezowym i odparowuje otrzymujac olej, który poddaje sie destylacji.Wydajnosc 8,3 g (76%). Temperatura wrzenia wy¬ nosi 160°C przy 0,2 mm slupa Hg. (d) 3-hydroksymetylo-2-fenylo-dwucykloi[2,2,2]ok- ten-2.Do wodorku litowo-glinowego (1 g, 0,03 mola) w eterze (50 ml) wkrapla sie w temperaturze 0°C roztwór 3-formylo-2-fenylo-dwucyklo[2,2,2]oktenu-2 (4,2 g, 0,02 mola) w eterze (40 ml).Po godzinie dodaje sie ostroznie 5N wodorotle¬ nek sodowy (1 ml) a nastepnie wode (5 ml). Od¬ sacza sie, a przesacz odparowuje otrzymujac olej, który uzywa sie bezposrednio w etapie (e). (e) Chlorowodorek 3-N,N-dwumetyloaminomety- lo-2-fenylodwucyklo{2,2,2]oktenu-2.Do 3-hydroksymetylo-2-fenylo-dwucykloi[2,2,2]ok- tenu-2 (1,4 g, 0,008 mola) w chlorku metylenu (20 ml) i trójetyloaminie (5 ml) wkrapla sie w tem¬ peraturze 0°C chlorek metylosulfonylu (2,4 ml, 20% nadmiar). Po jednym dniu przebiegu reakcji w temperaturze 0°C wylewa sie mieszanine do lodu i ekstrahuje chlorkiem metylenu.Ekstrakty suszy sie siarczanem magnezowym i odparowuje otrzymujac olej (1,7 g), który po roz¬ puszczeniu w chlorku metylenu (20 ml) dodaje sie w temperaturze 0°C do 30% roztworu dwumety- loaminy w ¦. etanolu (15 ml). Calosc miesza sie w temperaturze pokojowej w ciagu 3 dni, po czym odparowuje rozpuszczalniki a pozostalosc rozpusz¬ cza sie w 5N kwasie solnym i ekstrahuje eterem.Ekstrakty eterowe suszy sie siarczanem magne¬ zowym i odparowuje otrzymujac olej (0,5 g), któ¬ ry po rozpuszczeniu w etanolowym roztworze chlo¬ rowodoru tworzy chlorowodorek w postaci bialych igiel.Wydajnosc 0,48 g (26%). Temperatura topnienia 236—237°C.Przyklad II. Chlorowodorek cis-3-N,N-dwu- metyloaminometylo-2-/3,4-dwuchlorofenylo/-dwucy- klo[2,2,2Joktanu.106888 9 Zwiazek tytulowy wytworzono z cis-2-/3,4-dwu- — chlorofenylo/-3-hydroksymetylo-dwucykloi[2,2,2]okta- nu wytworzonego wedlug przykladu Ie.Cis-3-N,N^dwumetyloaminametylo-2^/3,4-dwuchlo- — rofenylo-dwucyklo[2,2,2]oktan otrzymano w posta- 5 ci oleju, który rozpuszczano w etanolowym roz¬ tworze chlorowodoru, a po dodaniu eteru uzys- — kano zwiazek tytulowy o temperaturze topnienia 223—225°C.Przyklad III. Chlorowodorki (+) i (—) cis- 10 - -3-N,N^dwumetyloaminometylo-2^/3,4-dwuchlorofe- nylo/-dwucyklo{2,2,2]oktanu. - Chlorowodorek aminy wytworzony wedlug przy¬ kladu II rozpuszcza sie w goracej wodzie zawie- — rajacej dostateczna ilosc etanolu w celu calkowi¬ tego rozpuszczenia. Podczas mieszania dodaje sie — nadmiar roztworu weglanu potasowego. Uwolniona zasade ekstrahuje sie eterem, ekstrakty eterowe — suszy siarczanem magnezowym, przesacza i od¬ parowuje otrzymujac olej, który krystalizuje po - kilku dniach.Krystaliczna wolna zasade rozpuszcza sie w zim- — nym etylu (2,63 g w 25 ml) zawierajacym etanol (2,5 ml). 25 _ Do tego roztworu dodaje sie roztwór kwasu D- -(+)-kamforosulfonowego (1,95 g) w goracym octa¬ nie etylu (25 ml). Polaczone roztwory miesza sie powoli dopóki nie zaczna wypadac z roztworu bia¬ le krysztaly soli kwasu i aminy. Mieszanine reak- 30 cyjna pozostawia sie na 24 godziny, po czym od¬ sacza sie otrzymujac sól, która krystalizuje sie ponownie z octanu etylu i etanolu do stalych war¬ tosci temperatury topnienia (219°C) i skrecalnosci wlasciwej [a]23=+81° (c=0,5°/o, etanol). 35 Otrzymana sól kwasu kamfbrosulfonowego roz- _ puszcza sie w goracej wodzie i dodaje nadmiar roztworu weglanu potasowego w celu otrzymania wolnej zasady, która ekstrahuje sie eterem. _ Polaczone ekstrakty eterowe suszy sie, przesa- 40 cza i odparowuje otrzymujac olej, który rozpusz- _ cza sie w etanolu. Roztwór ten nasyca sie chlo¬ rowodorem i dodaje dostateczna ilosc eteru. Mie¬ szanine pozostawia sie na noc do krystalizacji. _ Otrzymuje sie biala sól chlorowodorku (+)-cis- 45 -3-N,N-dwumetyloaminometylo-2-/3,4-dwuchlorofe- _ nylo/^dwucyklo{2,2,2]oktanu. Skrecalnosc wlasciwa [a]£2=+99° (c=0,4°/o, etanol). Temperatura topnie- _ nia 224^6°C.Podobnie stosujac modyfikacje powyzszego sposo- 50 bu rozdzialu, otrzymuje sie chlorowodorek (—)- _ -cis-3-N,N-dwujmetyloaminometylo-2-/3,4-dwuchlo- rofenylo/-dwucyklo[2,2,2]oktanu. Skrecalnosc wlas¬ ciwa [ia]£2=_99° (c=0,4%, etanol).Przyklady IV—XXXVII. Stosujac przepisy 55 podobne do opisanych powyzej wytworzono naste- — pujace zwiazki: — Chlorowodorek cis-3-N-metyloaminometylo-2-/p- -IIIrz-butylofenylo/-dwucykloi[2,2,2]oktanu, (tern- - peratura topnienia 273—276°C), 60 — cis-3-N,N-dwumetyloamiinometylo-2-/!2,4-dwxi- — chlorofenylo/-dwucyklo[2,2,2]oktan, — Chlorowodorek cis-3-N-metyloaminpinetylo-2-/2, 4-dwuchlorofenylo/-dwucyklo{2,2,2]oktanu, (tern- - peratura topnienia 265—7°C), w 10 Chlorowodorek cis-3-N,N-dwumetyloaminomety- lo-2-/p-bromofenylo/-dwucyklo{2,2,2]oktanu, (tem¬ peratura topnienia 238°C), Chlorowodorek cis-3-N-metyloaminometylo-2-/p- -bromofenylo/-dwucyklo{2,2,2]oktanu, (temperatu¬ ra topnienia 241°C), , Chlorowodorek cis-3-N-metyloaminometylo-2-/4- -chloro-3-trójiluorometylofenylo/-dwucyklo{2,2,2] oktanu, (temperatura topnienia 223°C), ois-3^N,N-dwume'ty'loami)nometylo-i2-/2,3-d!WU- chlorofenylo/-dwucyklo{2,2,2]oktan, ois-3-N-metyloaminometylo-2-/2,3-dwuchlorofe- nylo/-dwucykloi[2,2,2]oktan, cis-3-N,N-dwumetyioaminometylo-2-/2,5-dwu- chlorofenylo/-dwucyklo[2,2,2]oktan, cis-3-N-metyloaminometylo-2-/2,5-dwuchlorofe- nylo/-dwucyklo(2,2,2]oktan, cis-3-N,N-dwumetyloaminometylo-2-/3,5-dwu- chlorofenylo/-dwucykloi[2,2,2}oktan, cis-3-N-metyloaminometylo-2^/3,5-dwuchlorofe- nylo/-dwucyklloi[2,2,2]oktan, Maleinian cis-3-N,N^dwumetyloamiinometylo-2-/ /3,4-metylenodwuoksyfenylo/-dwucyklQ[2,2,2]ok- tanu, (temperatura topnienia 124—5°C), Chlorowodorek 3-N-metyloaminometylo-2-/4-ni- trofenylo/^dwucyklo[2,2,2]oktenu-2, (temperatura topnienia 246—7°C), Chlorowodorek 3-N-metyloaminometylo-2-/4- -chlorof©nylo/-dwucyklo[2,2,2]oktenu-2, (tempera¬ tura topnienia 251—3°C), Chlorowodorek 3-N,N-dwumetyloaminometylo-2- /4-chlorofenylo/-dwucyklo,[2,2,2]oktenu-2, (tempe¬ ratura topnienia 195°C), cis-3-N,N-dwumetyloaminometylo-2n/o^chlorofe- nylo/-dwucyklo[2,2,2]-oktan (olej), chlorowodorek cis-3-N,N-dwumetyloaminomety- lo-2-/o-chlorofenylo/-dwucyklo{2,2,2]^oktanu (t.t. 215—217°C), cis-3-N,N-dwumetyloaminometylo-2-/m-chlo«ro- fenylo/-dwucyklo[2,2,2]oktan (olej), chlorowodorek cis-3-N,N-dwumetyloaminomety- lo-/m-chlorofenylo/dwucyklo[2,2,2]oktanu (t.t. 206 —207°C), cis-3-N,N-dwumetyloaminometylo-2-fenylo- cyklo[2,2,2]oktan (olej), chlorowodorek cis-3-N,N-dwumetyloaminomety- lo-2-fenylo dwucyklo[2,2,2]oktanu (t.t. 220—223°C), cis-3-N,N-dwumetyloaminometylo-2-/p-fluorofe- nylo/-dwucyklo{2,2,2]oktan (olej), chlorowodorek cis-3-N,N-dwumetyloaminomety- lo-2-/ip-fluoro'fenylo/-dwucyiklof2,2,2]oktanu (t.t. 232—234°C), cis-3-N-metyloaminometylo-2-/p-fluorofenylo/- -dwucykloi[2,2,2]oktan (olej), chlorowodorek cis-3-N-metyloaminometylo-2^/ip- -iluorofenylo/-dwucyklo[2,2,2]oktanu (t.t. 236— 238°C), cis-3-N-metyloaminometylo-2-/3,4-dwuchlorofe- nylo/-dwucyklOi[2,2,2]oktan (olej), chlorowodorek cis-N-metyloarrnnomeitylo-2-(/3,4- -dwuchlorofenylo/-dwucykLo{2,2,2]oktanu (t.t. 247—248°C), cis-3-N-metyloaminometylo-2-fenylo-dwucyklo [2,2,2]-oktan (olej),11 106888 12 — chlorowodorek cis-3-N-metyloaminometylo-2-fe- nylo-dwucyklo{2,2,2]-oktan'u (t.t. 213—215°C), — 3-N-metyloaminometylo-2^3,4-dwuchlorofenylo/- -dwucyklo{2,2,2]okten-2 (olej), — chlorowodorek 3-N-metyloaminometylo-2-/3,4- -dwuichlorofenylio/-d(WiUcyklo[2,2,2]-oktenu-2 (t.t. 247—249°C), — 3-N,N-dwumetyloaminometylo-2-/3,4-dwuchloro- fenylo/-dwucyklo[2,2,2]-okten-2, — chlorowodorek 3-N,N-dwumetyloaminometylo-2-/ /3,4-dwuchlorofenylo/-dwucykloi[2,2,2]-oktenu-2 (t.t. 204—207°C).Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych amin pochodnych 2-fenylodwucyklooktanu i oktenu o wzorze 1 oraz ich soli addycyjnych z kwasami, gdzie R1 oznacza 10 15 Ci-4 alkil, R2 oznacza atom wodoru lub Ci_4 alkil, a R oznacza grupe 2-fenylodwucyklo o wzorze 2, w którym R3 i R4 oznaczaja kazdy atom wodoru i znajduja sie w konfiguracji cis lub polaczone razem tworza pojedyncze wiazanie chemiczne, a Ar oznacza ewentualnie podstawiona grupe feny- lowa o wzorze 3, w którym R5 i R6 kazdy oznacza jednakowe lub rózne podstawniki takie jak atom wodoru, chlorowca, grupe trójfluorometylowa, ni¬ trowa lub Ci-4 alkil, albo polaczone razem tworza grupe Ci_3 alkilenodwuoksy, znamienny tym, ze poddaje sie kondensacji aminy o wzorze HNRXR2, w którym R1 i R2 maja wyzej podane znaczenie ze zwiazkiem o wzorze R—CH2—Q, w którym Q o- znacza grupe wymienialna i ewentualnie jesli R3 i R4 oznaczaja atomy wodoru w pozycji cis pro¬ dukty o wzorze 1 rozdziela sie na ich prawoskret- ne i lewoskretne enancjomery.R-CH2- N: Wzór 1 R" Wzór 2 1J CH2-N Ar R1 R2 Wzór 3 Wzór 4 Wzór 5 Drukarnia Narodowa, Zaklad Nr 6, zani. 1092/79 Cena 45 zl PL PL PL
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB19348/75A GB1549174A (en) | 1975-05-08 | 1975-05-08 | Amine derivatives |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL106888B1 true PL106888B1 (pl) | 1980-01-31 |
Family
ID=10127854
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1976189383A PL103979B1 (pl) | 1975-05-08 | 1976-05-07 | Sposob wytwarzania nowych amin |
| PL1976208324A PL106888B1 (pl) | 1975-05-08 | 1976-05-07 | Sposob wytwarzania nowych amin pochodnych 2-fenylodwucyklooktanu i oktenu |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1976189383A PL103979B1 (pl) | 1975-05-08 | 1976-05-07 | Sposob wytwarzania nowych amin |
Country Status (38)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4705807A (pl) |
| JP (1) | JPS6039069B2 (pl) |
| AR (2) | AR211926A1 (pl) |
| AT (1) | AT346825B (pl) |
| AU (1) | AU503324B2 (pl) |
| BE (1) | BE841634A (pl) |
| BG (1) | BG28043A3 (pl) |
| CA (1) | CA1077500A (pl) |
| CH (1) | CH609672A5 (pl) |
| CS (1) | CS196406B2 (pl) |
| CY (1) | CY1151A (pl) |
| DD (1) | DD123988A5 (pl) |
| DE (1) | DE2619617A1 (pl) |
| DK (1) | DK147577C (pl) |
| ES (1) | ES447715A1 (pl) |
| FI (1) | FI61868C (pl) |
| FR (1) | FR2310126A1 (pl) |
| GB (1) | GB1549174A (pl) |
| GR (1) | GR59904B (pl) |
| HK (1) | HK25682A (pl) |
| HU (1) | HU176277B (pl) |
| IE (1) | IE43132B1 (pl) |
| IL (1) | IL49438A (pl) |
| LU (1) | LU74896A1 (pl) |
| MX (1) | MX3454E (pl) |
| MY (1) | MY8300054A (pl) |
| NL (1) | NL7604882A (pl) |
| NO (1) | NO142218C (pl) |
| NZ (1) | NZ180657A (pl) |
| OA (1) | OA05206A (pl) |
| PH (1) | PH13678A (pl) |
| PL (2) | PL103979B1 (pl) |
| PT (1) | PT65074B (pl) |
| RO (1) | RO70770A (pl) |
| SE (2) | SE426585B (pl) |
| SU (2) | SU602112A3 (pl) |
| YU (1) | YU113576A (pl) |
| ZA (1) | ZA762378B (pl) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4215074A (en) * | 1978-07-15 | 1980-07-29 | Lilly Industries Limited | Process for preparing cis-bicyclooctylamines |
| CA1130318A (en) * | 1978-10-11 | 1982-08-24 | Peter M. Muller | Cyclohexadiene derivatives |
| US5098916A (en) * | 1990-03-29 | 1992-03-24 | G. D. Searle & Co. | Propanobicyclic amine derivatives for cns disorders |
| DE4019782A1 (de) * | 1990-06-21 | 1992-01-02 | Basf Ag | 9-amino-2-phenylbicyclo (3.3.1.) und 9-amino-2-phenylbicyclo (3.3.1.) non-2-ene und diese enthaltende therapeutische mittel |
| GB9908021D0 (en) * | 1999-04-08 | 1999-06-02 | Lilly Co Eli | Pharmaceutical compounds |
| GB2367554A (en) * | 2000-10-04 | 2002-04-10 | Lilly Co Eli | Pharmacologically active amines |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB873018A (en) * | 1958-09-22 | 1961-07-19 | Smith Kline French Lab | Substituted phenylcyclopropylamines |
| US3133901A (en) * | 1960-08-11 | 1964-05-19 | Mcneilab Inc | Aminonorbornanes and their preparation |
| GB992734A (en) * | 1961-11-10 | 1965-05-19 | Smith Kline French Lab | Improvements in or relating to novel trans-3-phenylcyclobutylamines |
| US3308160A (en) * | 1963-06-26 | 1967-03-07 | Du Pont | 4-phenylbicyclo[2.2.2]octane-1-amines and salts thereof |
| US3413348A (en) * | 1965-06-28 | 1968-11-26 | Du Pont | 4-phenylbicyclo[2.2.2.]oct-2-ene-1-amine and salts thereof |
| US3362878A (en) * | 1966-08-01 | 1968-01-09 | Du Pont | Pharmaceutical compositions and methods utilizing substituted bicyclo[2.2.2]-octanes |
| US3742055A (en) * | 1969-07-31 | 1973-06-26 | Colgate Palmolive Co | 3-amino-bicyclo{8 2.2.2{9 octan-2-ols |
| US3980785A (en) * | 1972-11-04 | 1976-09-14 | Lilly Industries, Ltd. | Secondary and tertiary-2-phenylbicyclo[2,2,2]oct-3-yl alkylamines and composition thereof |
| GB1444717A (en) * | 1972-11-04 | 1976-08-04 | Lilly Industries Ltd | Bicycloalkyl derivatives |
-
1975
- 1975-05-08 GB GB19348/75A patent/GB1549174A/en not_active Expired
-
1976
- 1976-04-12 CA CA250,009A patent/CA1077500A/en not_active Expired
- 1976-04-14 IE IE797/76A patent/IE43132B1/en unknown
- 1976-04-16 GR GR50565A patent/GR59904B/el unknown
- 1976-04-19 IL IL49438A patent/IL49438A/xx unknown
- 1976-04-21 ZA ZA762378A patent/ZA762378B/xx unknown
- 1976-04-22 NZ NZ180657A patent/NZ180657A/xx unknown
- 1976-04-30 CH CH544376A patent/CH609672A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-05-04 DE DE19762619617 patent/DE2619617A1/de active Granted
- 1976-05-04 AR AR263183A patent/AR211926A1/es active
- 1976-05-05 AT AT328376A patent/AT346825B/de not_active IP Right Cessation
- 1976-05-05 SE SE7605146A patent/SE426585B/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-05-05 NO NO761550A patent/NO142218C/no unknown
- 1976-05-05 CY CY1151A patent/CY1151A/xx unknown
- 1976-05-06 HU HU76LI291A patent/HU176277B/hu unknown
- 1976-05-06 LU LU74896A patent/LU74896A1/xx unknown
- 1976-05-06 PT PT65074A patent/PT65074B/pt unknown
- 1976-05-06 YU YU01135/76A patent/YU113576A/xx unknown
- 1976-05-06 FR FR7613525A patent/FR2310126A1/fr active Granted
- 1976-05-06 DD DD192703A patent/DD123988A5/xx unknown
- 1976-05-06 CS CS763025A patent/CS196406B2/cs unknown
- 1976-05-06 DK DK202876A patent/DK147577C/da active
- 1976-05-07 PH PH18409A patent/PH13678A/en unknown
- 1976-05-07 BG BG7633142A patent/BG28043A3/xx unknown
- 1976-05-07 JP JP51052040A patent/JPS6039069B2/ja not_active Expired
- 1976-05-07 PL PL1976189383A patent/PL103979B1/pl unknown
- 1976-05-07 FI FI761292A patent/FI61868C/fi not_active IP Right Cessation
- 1976-05-07 SU SU762355954A patent/SU602112A3/ru active
- 1976-05-07 OA OA55820A patent/OA05206A/xx unknown
- 1976-05-07 ES ES447715A patent/ES447715A1/es not_active Expired
- 1976-05-07 AU AU13755/76A patent/AU503324B2/en not_active Expired
- 1976-05-07 PL PL1976208324A patent/PL106888B1/pl unknown
- 1976-05-07 NL NL7604882A patent/NL7604882A/xx not_active Application Discontinuation
- 1976-05-07 BE BE6045482A patent/BE841634A/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-05-07 RO RO7686045A patent/RO70770A/ro unknown
- 1976-05-07 MX MX000215U patent/MX3454E/es unknown
- 1976-12-17 AR AR265889A patent/AR218619A1/es active
-
1977
- 1977-04-15 SU SU772470241A patent/SU680642A3/ru active
-
1980
- 1980-01-16 SE SE8000363A patent/SE431641B/sv not_active IP Right Cessation
-
1982
- 1982-06-10 HK HK256/82A patent/HK25682A/xx unknown
- 1982-12-10 US US06/448,549 patent/US4705807A/en not_active Expired - Fee Related
-
1983
- 1983-12-30 MY MY54/83A patent/MY8300054A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4581362A (en) | 6-substituted furo-(3,4-c)-pyridine derivatives and anti-depressant compositions containing the same | |
| WO1994014780A1 (en) | Pyrimidine, pyridine, pteridinone and indazole derivatives as enzyme inhibitors | |
| EP0047536B1 (en) | Substituted propylamines | |
| SU1739845A3 (ru) | Способ получени производных изоиндолинона или их солей | |
| SK10399A3 (en) | Pyridazino [4,5-b]-quinoline 5-oxide derivatives, their preparation and their use as glycine antagonists | |
| US4137325A (en) | Antisecretory oxamic acid esters | |
| PL106888B1 (pl) | Sposob wytwarzania nowych amin pochodnych 2-fenylodwucyklooktanu i oktenu | |
| JPS59141558A (ja) | ２−イミノ−ピロリジン類，その製造法および治療用組成物 | |
| DE2629887A1 (de) | Arzneimittel mit die peripheren dopamin-rezeptoren stimulierender, die nierengefaesse erweiternder, diuretischer und das parkinsonsyndrom lindernder wirkung | |
| GB2120244A (en) | Aminoalkadiene derivative | |
| KR850000452B1 (ko) | 카바모일옥시아미노-1, 4-벤조디아제핀의 제조방법 | |
| US4638003A (en) | 1-(4-alkylthiophenyl)-2-(substituted or unsubstituted piperazine-1-yl)-1,3-propanediol, pharmaceutical compositions containing them useful as antiarrhythmic and vasodilating agents | |
| PL154258B1 (en) | Method of obtaining compounds of 2,3,4,5,6,7-hexahydro-2,7-methane-1,5-benzoxazonine or -1,4-benzoxazonine | |
| US3950335A (en) | 1-(3'-trifluoromethyl-4'-chloro-phenyl)-2-amino-propanes and salts thereof | |
| PL135878B1 (en) | Process for preparing novel bicyclic compounds | |
| PL143290B1 (en) | Process for preparing imidazolydinodionic derivatives | |
| US4452990A (en) | 1-Aroyl-5-oxo-2-pyrrolidinepropanoic acids and related esters | |
| US4404138A (en) | 3-[2-(Azabicyclo) ethyl]-1,2,3,4-tetrahydro-5H-[1]benzopyrano[3,4-c]pyridin-5-ones | |
| US4382939A (en) | 3-[2-(Mono-and dialkylamino)propyl]-1,2,3,4-tetrahydro-5H-[1]benzopyrano[3,4-C]pyridin-5-ones useful for treating bronchospastic diseases | |
| DK160049B (da) | 6-phenethylaminoalkyl-furo-(3,4-c)-pyridin-derivater, og laegemidler indeholdende saadanne forbindelser | |
| US4104385A (en) | Cyclic alkylidenyl N-[6-(amino)-3-pyridazinyl]aminomethylenemalonates | |
| PL71111B1 (pl) | ||
| JPH07501817A (ja) | 新規置換オキサジノイソキノリン誘導体，該誘導体を含有する医薬組成物および該誘導体の製法 | |
| US4868315A (en) | Novel aryloxycycloalkanolaminoalkylene aryl ketones | |
| CA1140930A (en) | Heterocyclic spiro-linked amidines, their stereoisomers and optical isomers, processes for their preparation and medicaments containing these compounds |