CS196406B2 - Process for preparing derivatives of 3-aminoethyl-2-phenylcyclooctane - Google Patents

Description

HORWELL DAVID CHRISTOPHER, FARNBOROUGH a TIMMS GRAHAM HENRY, CAMBERLEY (Velká Británie)

LILLY INDUSTRIES LIMITED, LONDÝN (Velká Británie) (54) Způsob výroby 3-aníinómethyl-2-fanylbicykIooktyld8rivátft

Vynález se týká způsobu výroby nové skupiny 3-amino.methyl-2-fenylbicyklooktyl' derivátů, které výhodně působí na centrální nervový Systém.

V německém spisu DOS č. 2 354 931 je popsána a nárokována skupina transderivátů, které také mají 2-fenylbicyklooktanové jádro a které ovlivňují centrální nervový systém. Patentové spisy USA č. 3 308160 a

362 787 také uvádějí bicyklooktany s působením na centrální nervový systém.

Předmětem vynálezu je způsob výroby 3-aminomethyl-2-fenylbicyklooktylderivátu obecného vzorce I ' ^{1 2}

R³ a R⁴ každý představuje atom vodíků, přičemž tyto atomy vodíku jsou v cis-poloze, nebo společně představují jednoduchou chemickou' vazbu, a

Ar představuje fenylovou skupinu substituqvanou alespoň jedním atomem nebo skupinou zahrnující vodík, halogen, trlfluormethyl, nitroskupinu, dialkylaminoskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkoxyskupiňu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkyl s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo alkylendioxyskupinóu v racemické nebo (+) nebo (—) enantiomerní formě, jehož podstata spočívá v tom, že se sloučenina obecného vzorce VII,

-Ar

R* (Vl/J nebo jeho adiční soli s kyselinou, v kterémžto vzorci

R¹ je alkyl s 1 až 4 uhlíkovými atomy,

R² je vodík nebo alkyl s 1 až 4 uhlíkovými atomy, v němž R² je vodík nebo alkyl s 1 až 4 uhlíkovými atomy a R³ a R⁴ a Ar mají výše uvedený význam, nechá reagovat s formaldehydem nebo alkylhalogenidem s 1 až 4 uhlíkovými atomy v přítomnosti inertního rozpouštědla při

19'6 4 0 6 teplotě· v rozmezí od 0 °C do refluxní teploty ' reakční· směsi, načež · se v případě, když R³ a R4 představují vodíkové atomy' · v · poloze cis, získaná sloučenina obecného vzorce 'I,· vytvořená alkylací, rozštěpí na (+] nebo ( — j enantiomerní formu.

Odborníkům · je zřejmé, že. sloučeniny obecného vzorce I mohou .existovat ve dvou optických isomerech . a je , zřejmé, že vynález se týká jak (+), tak (—) formy, stejně jako jejích racemické směsi.

Když R³ a R4 společně představují jednoduchou chemickou vazbu, 2-fenyíbicyklo-2-oktpn obecného vzorce I má obecný vzorec IV,

substituovaná fenylová skupina Ar ve ' slou če'ninách obecného vzorce I ' má vzorec

v němž

R5 a R® jednotlivě představují 'tytéž nebo rozdílné · substituenty · vybrané · ze skupiny zahrnující vodík, halogen, trifluormethyl, nitro,' · dialkylamino · s 1 ' až 4 uhlíkovými atomy, alkyl s 1 až 4 · uhlíkovými atomy nebo . alkoxy s · 1 · až 4 · uhlíkovými atomy · nebo · · alkylendioxy · s · 1 · až · 3. uhlíkovými atomy.

Výhodné · sloučeniny obecného vzorce .1 jsou ty, · 'které mají jednu nebo · více následujících · charakteristických vlastností:

a) · R1 je ' Ct až C4 alkyl a R² je vodík nebo methyl nebo · ethyl,

b) R1· · a · R2 jsou 'stejné nebo · rozdílné · Ci až C.3, ^kýlové skupiny,

c) R1 a R² jsou methyly,

d) R⁵ a R4 jsou cis-vodíkové atomy,

e) Ar ' jé fenyl · substituovaný halogenem . v polohách ·. 2,6; 2,5; 2,4; ' 2,3; 3,5; nebo 3,4;

f) ' Ar je fenyl jednou nebo dvakrát substituovaný halogenem,

g) Ar je p-chlor nebo · p-bromfenylová skupina, .-·

h) Ar je S^-dlChlorfenyl nebo

1] R3 a R⁴ jsou cis-vodíkové atomy a sloučenina obecného vzorce I je (+) enantiomer.

Nejvýhodněji mají sloučeniny ' obecného vzorce I vlastnosti a), d], fj; · a, ej; c), f),

i); c), g), nebo c), h], i).

Aby nebylo pochyb, výraz „alkyl s 1 až uhlíkovými atomy“ . jak jé · zde používán buď · explicitně, nebo implicitně, . · jako ve · výrazu „acylamlno s .2 až 5 uhlíkovými atomy“, zahrnuje jakoukoli alkylovou skupinu, lineární· nebo· rozvětvenou, s 1 áž 4· uhlíkovými atomy.· Tak · R1 a/nebo R2 · může být methyl, · ethyl, . n-propyl, · isopropyl, n-butyl, iso-butyl, s.butyl, nebo ' t.butylová · skupina. Podobně výraz „halogen“ značí fluor, chlór, brom nebo jod.

Současně jsou výhodné tyto sloučeniny podle vynálezu: , cis-3-N,N-dlmethyIamlnomethyl-2-(p-chlorfenyl) bicyklo [ 2,2,2 ] oktan, cis-3-N-methylaminomethyl-2- (p-chlorfenyl Jbicyklo [ 2,2,2 ] oktan, cis-S-N,N-dimethylaminomethyi-ž- (3,4-dichlorfenyl jbicyklo [ 2,2,2 ] oktan, cls-3'-N-methylaminomethyl-2- (3,4-dichlorfenyl ] bicyklo [ 2,2,2 ] oktan, cis-3-N,N-dimethylamlnoměthyl-2-(p-bromfenyl jbicyklo [2,2,2] oktan, cis-3-N-methylamlnométhyl-2- (p-bromfenyl) bicyklo [ 2,2,3] oktan, a · .jejich ( + j enantiomery, .

3-N-methylaminómethyl-2- (3,4-dichlorfenyl)bicyklo[2,2,2]-2-okten a

3,N,^J-dimethymmlnemethyl-2- (3,4-dlchlorfenyl]bicyklo[Ž,2,2]-2-:okten' v

-Sloučeniny obecného vzorce I. · se mohou připravit ' jakýmikoliv normálními způsoby pro.přípravu substituovaných alkylaminů. .

Způsob přípravy · ' sloučeniny· obecného vzorce I nebo její adiční soli s kyselinou celkově' zahrnuje

A] redukci ,

i) sloučeniny obecného vzorce V„

R- (CH₂)_m—Z . (V) kde m je 0, 1 · nebo 2 a Z je · ' —CONRiR², —CH=NR1 nebo- . c^,·. · . —CÍOR¹)—NRi, · nebo .· ' ·'И) olefinů vzorce VI, .·>·.·.. - .···.

CH2NCO

(VI) kde./ '

R⁷ R®. _: . společně ' představují jednoduchou . vazbu . nebo ' R³ a R⁴ . společně představují jednoduchou vazbu, nezávisle. představují atomy 'Vodíku,

Bj ' . alkýláci sloučeniny obecného vzorce VII ' .. ; Ύ? ' ·· ^{1 i!}'’^j R—(CH2)nNHR2 .

jjS(vh)· nebo» ....

C) ... kondenzaci aminu obecného vzorce / HNR1R2se . šloučeninou obecného vzorce . Vílí, r-c^h₂)„-^q (VIII) kde

Q je zbytková skupina, , volitelně následovanou, . . když .R³ a R⁴ představují cis-vodíkové atomy,

D) rozštěpením produktu obecného vzorce I, vytvořeného v reakci A) nebo B) . nebo’ C), na jeho (+) nebo ( —) enantiomerickou formu.

Výhodné způs.obu přípravy podle vynálezu zahrnují . použití meziproduktu obecného vzorce IX,

R-ÍC^jm-Z* . (IX) .

v .němž m má význam, jak výše uvedeno, tj. n-1, a

Z‘ představuje Z nebo_ —CHO, —CN,, COC1,

CONH2, nebo COOR⁹, kde

R9 je .alkyl ’ s 1 až' 4 uhlíky, který. může, . je-li . to výhodné, zreagovat 'in šitu v reakčním prostředí, ve kterém se vytvoří.

. Když R je bicyklóoktanové jádro, použití ňitrilového meziproduktu je výhodnější, protože cis-nitril je tepelně stabilní a nitrilová skupina je dobrou . aktivační . skupinou ' v Diels-Aldeřově' ' reakci,' kterou ' se tato skupina meziproduktů připravuje.. Když R je . bicyklooktenové jádro, je výhodnější použití aldehydového meziproduktu.

Sloučeniny obecného . vzorce IX se. snadno přeměňují na sloučeniny obecného vzorce . I nebo na jejich primární amino-analogy redukcí, ačkoliv, když R3 a R4 . představují jednoduchou vazbu, musí být učiněna opatření pro zabránění . redukce olefínické poloviny.

V případě nitrilů a amidů obecného vzor- ce IX se redukce výhodně provádí za použití komplexního . hydridového redukčního činidla, . jako je Ilťhiumaluminiumhydrid nebo borohydrid sodný, zatímco v případě isokyanátů vzorce IX zpracování s koncentrovanou minerální kyselinou, jako je chlorovodíková kyselina, vytváří požadovanou konverzi. Aldehydy a estery vzorce . IX . se mohou redukčně . aminovat na požadované sloučeniny vzorce I redukcí na odpovídající alkoholy, například za. použití komplexního hydridového redukčního činidla, přeměnou alkoholů na odpovídající alkyl nebo arylsulfonáty (reakcí .s alkyl nebo arylsulfonylchloridem, jako je methylsulfonylchlorid nebo p-toluensulfonylchlorid), a reakcí sulfonátů s aminem obecného- vzorce . HNR4R². Redukční .amínace aldehydů vzorce IX se může. také provést katalytickou hydrogenací v přítomnosti amoniaku nebo aminu vzorce HNRXR2.

V jiném případě. sloučeniny obecného vzorce IX, . . kde Z* je —CHO, mohou být kondenzovány přímo s aminem, aby . se získala odpovídající Schiffova báze, která se může redukovat komplexním hydridem, výhodně borohydrydem sodným, aby se získala sloučenina vzorce I, . ve které R² je vodík.

Kde .Z‘ je —CN, —CONH2 nebo

CH2NCO, nebo když se výše .uvedená redukční aminace provádí v přítomnosti amoniaku, vý sledným produktem je primární amin vzorce

R— (CH₂)_nNH₂ který se pak může alkylovat na sloučeninu vzorce I, ve které R¹ a/nebo R² je alkyl s 1 až 4 uhlíky. Alkylace se může provádět, konvenčním způsobem, například redukční alkylací, reakcí s alkylhalogenidem nebo síranem, reakcí alkylchlormravenčanem, následovanou redukcí výsledného uretanu nebo když se má provést methýlace, reakcí s kyselinou mravenčí/formaldehydem. Podob ně monoalkylované produkty vzorce I, to jest sloučeniny vzorce I, kde R² je vodík, se mohou alkylovat pro vytvoření dialkylovaných produktů vzorce I, kde R² je alkyl s 1 až 4 uhlíkovými atomy.

V případě, kde Z* je CN, může se získat sloučenina vzorce I, ve které je R¹ vodík á R² alkyl s 1 až 4 uhlíkovými atomy, zpracováním odpovídající oxoniovou solí, následovaným adicí odpovídajícího alkoholu a redukcí bořohydridem sodným [viz J. Org. Chem. 34, 627 1969)].

Tato reakce může být schematicky znázorněna

R-ÍCH^CN a;

(») <

r-ich^n-R

R¹OH r-(Ch_zU^c=^nhr1

OR¹

R-fCH^NHR¹

Výše uvedené meziprodukty vzorce IX, s výjimkou sloučeniny, ve které je R bicyklooktanové jádro, m 0, Z’ —CN a Ar p-chlorfenyl, jsou nové a v souhlase, s tím tvoří část vynálezu.

alkóXýUčboftíuftifluoroboréLt

Mohou se získat z nitrilu vzorce X následujícím sledem reakcí, ve kterých R, R¹, R² a R⁹ jsou definovány výše.

R-CH_Z CN

R-CH^CHO f

R-lCH^CNý • ⁴ .

R-CN . ' . '' · · R-CH=CHCO}Hf ·

4- · ’ K , g

R-WOHýttOM R _lZ R-aXl-B__>R-CONRRr _r к · Κ^ΟφΟΟΚ* ——^R-CH_ZCCOO^H i D ^-CČHjpCO ^L—R-CH^jCOCt .

I F '^^R-Cř^CONR* R^Z —J-^hc _V ^)COOo^^^L

D ^--rCHJfCCO

G ^ψ ~ —^R-(^CH^)^cCOCÍ^ ' .^F ^—-(С^ССМр'р?' 'R-C—COOH.

l^H -.

R-(CH₂)₃ ^NCO

Když R³ a R⁴ jsou cis-vodíkové atomy, cis-6-fenylbicyklo [ 2,2,2 ] -2-okteň-5-karbonitril vzorce X se může připravit z odpovídajícího aldehydu následujícího . vzorce

XI

reakcí s hydroxylaminem, následovanou dehydratací oximu - takto připraveného vhodným ' dehydratačním ' činidlem, například P2O5 nebo kyanurchloridem. .

V jiném případě a . výhodně . se aldehyd vzorce . - XI .přímo . přeměňuje- na kyselinu vzorce RCÓOH selektivní hydrogenací, následovanou ’ zpracováním zčásti - redukovaného aldehydu Jones činidlem (Na2Cr₂O7/H2SO4). .

Aldehyd - vzorce XI se může - připravit

Diels-Alderovou - reakcí mezi příslušným . fe nylpropargylaldehydem a 1,3-cyklohexadienem.

Uvedená reakce A umožňuje redukci sloučeniny vzorce X za použití například vodíku v přítomnosti vhodného - katalyzátoru, -jako je palladium nebo aktivní uhlí, k vytvoření nitrtlu vzorce IX, ve - kterém m je 0. Je zřejmé, že když R3 a R⁴ představují jednoduchou vazbu, musí se použít selektivní hydrogenace, přičemž se reakce zastaví po dosažení jednoho molu . vodíku.

Reakce . B se provádí - hydrolýzou, jak je , dobře známo, --a . výsledná karboxylová kyselina se pak může převést na odpovídající chlorid kyseliny — reakce D — -známým způsobem, např. reakcí s thionylchloridem. Chlorid se pak může převést Arndt-Eištertovou syntézou -— reakce F — na -substituovanou kyselinu octovou a. . opakováním reakcí -D a F se- mohou získat obdobně substituovaná kyselina propionová a kyselina máselná. ··.·-.·

Výše uvedená substituovaná - kyselina propionová se může také připravit . z aldehydu

R—CHO reakcemi I a J, - přičemž reakce je

6 4 0 6 dobře známá Knoevenagelova · reakce k výrobě 3-substituované kyseliny akrylové a reakce J umožňuje redukci akrylové kyseliny za použití např. vodíku na · palladiovém katalyzátoru pro výrobu požadované kyseliny proplonové.

Reakcí se · může výše uvedené karboxylová kyselina, substituovaná kyselina octová přeměnit na odpovídající nitrily · vzorce · IX, ve · kterých m je 0, 1 nebo 2. Reakce C se může provádět působením amoniaku na kyselinu při zvýšené teplotě zá přítomnosti kysličníku hlinitého.

Chloridy kyselin vytvořené uvedenou reakcí D snadno přeměňují — reakce E — · na požadované amidy vzorce IX reakcí s· odpovídajícím aminem vzorce HNR1R2.

Dále se redukcí susbtituováných acetylchloridů a propionylchlorldů dříve vytvořených — reakce G — mohou získat požadované aldehydy vzorce · IX, ve kterých · m je 1 nebo 2. Dobře známá Rosenmundova reakce vytváří jeden prostředek pro dokončení této redukce.

Výše uvedené substituované kyseliny, octová, propionová · a· máselná, se mohou také přeměnit — reakce . H — na požadované isokyanáty vzorce · IX, ve kterém m je 0, 1 nebo 2. Tato konverze se · může provést vytvořením příslušného azidu kyseliny buď zpracováním příslušného · chloridu kyseliny azidem sodným, nebo · vytvořením příslušného hydrazidu kyseliny a jeho--zpracováním kyselinou dusitou a pak zahřátím ·azidu · kyseliny v benzenovém nebo chloroformovém roztoku.

Reakce K umožňuje konvenční esterifikaci příslušné kyseliny, například reakcí s alkoholem· R⁹—OH. Estery · vzorce IX, ve · kterých m je 0, se mohou připravit následujícím sledem reakcí:

'COOR⁹

R-COOR*' ^(XlíJ kde reakce · · A je popsána výše, přičemž sloučenina vzorce IX, kde R je byciklooktaňové jádro, se získá Diels-AIderovou reakcí · mezi * příslušným ·cis-nltrilem 'kyseliny skořicové a 1,3-cyklohexadienem, načež · následuje hydrolýza · a pak esterifikace. Výsledný ester se pak může hydrolyzóvat — reakce · L — · pro získání Odpovídající kyseliny.

Reakce · M se může--provést dobře .známou Rosenmuhdovou redukcí.

' · Jak je výše · uvedeno,. reakce · A umožňuje redukci, například pomocí katalytické hydrogenace, a odborníkům je tedy zřejmé, že jestliže je Ar · substituován nitroskupinou, je· možné tuto skupinu · částečně nebo · zcela zredukovat na odpovídající · aminosubstituovaný produkt. · , Jestliže se tedy požaduje nltrosubstituovaný · produkt, příslušný meziprodukt vzorce jX· se výhodně · získá nitrací po provedení reakce A. a následující konverze nitřovaného meziproduktu na požadovanou sloučeninu · vzorce I se provede za · podmínek, které neredukují· nitrosubstituent. .

Sloučeniny vzorce I se mohou také připravit redukcí · olefinu · vzorce VI, jak bylo dříve uvedeno. Tato redukce · se · může provést použitím · vodíku na Katalyzátoru, · jako jsou kovy osmé, skupiny, · například platina nebo palladium. Katalyzátor · může být uložen na inertním nosiči, například na aktivním uhlí. K provedení reakce se může nenasycená sloučenina vzorce · VI rozpustit ve vhodném· . inertním , rozpouštědle,. například v · ethanolu, · nebo ethylacetátu. Když je třeba vyrobit sloučeninu vzorce I, ve které R³ a R4 představují jednoduchou · vazbu, musí· se provést selektivní hydrogenace R⁷/R⁸ olefinické skupiny. · · · ·

Sloučeniny vzorce VI jsou · nové. Mohou se připravit ze sloučenin vzorce XIII,

(W v němž

R⁷ a R⁸ mají význam' jako u vzorce VI a kde Z‘ je —CHO,

CO2H,

CO2R⁹ / nebo CN, kteroukoliv metodou výše popsanou · pro přeměna; týchž Z‘ skupin · ve · sloučenině vzorce IX na —NRXR2, ovšem za předpokladu, že tyto úpravy nezničí nenasycenou povahu bicyklooktenové části.

Sloučeniny vzorce XIII, ve kterém představují R3 a. R4 sptílečně jednoduchou vazbu, R7 · a R8 vodíkové atomy a · Z‘ aldehydovou skupinu, se mohou připravit: '

1. Diels-AIderovou reakcí mezi · přísluš- ným trans-cinnamaldehydem a 1,3-cyklohexadienem, následovanou · · katalytickou · redukcí, bromací bromidem mědnatým a následnou dehydrobromací, · výhodně směsí chloridu lithného s · uhličitanem lithným, nebo ‘

2. Diels-AIderovou reakcí mezi · příslušným fenylpropargylaldehydem a 1,3-cyklohexadienem, následovanou· katalytickou redukcí.

8

Sloučeniny vzorce XIII,'kde R⁷ a R⁸ společně představují jednoduchou vazbu a Z‘ je CHO, se niohou připravit Diels-Alderovou reakcí me?l 1,3-cyklohexadienem a aldehydem vzorce ArR⁴C=CR³CHO.

Analogy, kyselina, chlorid kyseliny, ester a nitril se mohou podobně připravit za použití příslušných modifikací výše uvedených postupů syntézy.

Příprava sloučenin vzorce XIII, ve kterém R⁷ a R⁸ představují jednoduchou vazbu, R³ a R⁴ cls-vodíkové atomy a Z‘ je nitril, byla již popsána dříve. Takové sloučeniny, se mohou přeměnit na odpovídající kyselinu, esterové deriváty atd. způsoby uvedenými dříve pro sloučeniny vzorce X, je ovšem třeba vynechat redukční stupeň A.

Další způsob přípravy aminů; vzorce I umožňuje kondenzaci sloučeniny vzorce VIII,

R—(CH₂)_n—Q (Vlil) kde

Q Je zbytková skupina zahrnující reaktivní atom, jako je atom halogenu, např. atom jodu, nebo reaktivní skupinu, jako je sulfonát, např. skupiny mesýl nebo tosyl, s aminem vzorce

HNR1R² , kde

R, R¹ a R² jsou definovány výše.

Uvedený typ reakce je dobře znám a kterýkoli odborník ihned určí» povahu ireakčních podmínek nutných pro provedení reakce a vhodné Q radikály. Avšak, mimochodem, se může poznamenat, že vzhledem к tomu, že reakce probíhá za eliminace HQ, přítomnost protonového akceptóru, jako je zásada je vhodná. Je-li třeba, může se reakce provádět v přítomnosti vhodného rozpouštědla, jako je methylenchlorid nebo dimethylsulfoxid.

Sloučeniny vzorce VIII se mohou odvodit z odpovídajících alkoholů vzorce XIV.

R(CH₂)_nOH (XIV)

Například к získání sloučeniny vzorce VIII, ve které Q je chlor, může výše uvalený alkohol reagovat s chloridem fosforečným nebo oxychloridem, a pro získání takové sloučeniny, ve které Q je tosyl nebo mesyl, může alkohol reagovat s p-toluensulfočhloridem nebo methylsulf onylchloridem.

Alkoholy vzorce XIV se mohou odvodit z aldehydů vzorce

R(CH₂)_mCHO redukcí za použití borohydridu alkalického kovu jako je, borohydrid sodíku nebo Иth iumaluminiumhydrid.

[ 0 6

Meziprodukty vzorce VIII а XIV jsou nové sloučeniny a jsou dalším předmětem vynálezu.

Odborníkům bude také zjevné, že výsledná sloučenina vzorce I, ve které jé Ar substituován aminoskuplnou, se může přeměnit na jiné sloučeniny vzorce I konvenčním způsobem. Tak se může aminosubstituovaná sloučenina acylovat к vytvoření požadovaného produktu vzorce I, ve kterém Ar je substituován C₂ až Cs acylaminoskupinou nebo mono-„nebo dialkylovat к vytvoření > požadované sloučeniny, ve které Ar je substituován mono- nebo dialkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy; Dále se může aminosubstituovaný produkt diazotizovat a výsledná diazoniová sůl přeměnit na různé jiné produkty, například rozkladem v alkoholu pro získání příslušné alkoxysubštituované sloučeniny s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo reakcí s halogenidem měďným к získání odpovídající halogensubstituované sloučeniny vzorce I.

Sloučeniny vzorce I vytvořené předcházejícími postupy se mohou izolovat jako tankové nebo ve formě adiční soli kyseliny.

Adiční soli s kyselinami jsou výhodné pro farmaceutické použití, a to netoxické adiční soli s vhodnými kyselinami, jako s anorganickými kyselinami, např. chlorovodíkovou, bromovodíkovou, dusičnou, sírovou nebo fosforečnou nebo s organickými kyselinami, jako jsou organické karboxylové kyseliny, například glykolová maleinová, hydroxymaleinová, jablečná, vinná citrónová, salicylová, o-acetoxybenzoová, nikotinová, nebo Isonikotinová, nebo ^organické sulfonové kyseliny, například methansulfonová, ethansplifonová, 2-hydroxyethansulfonová, p-tóluensulfonová nebo 2-inaftalensulfonová.

Nehledě na farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami, jsou také jiné soli zahrnuty v. rozsahu edičních solí s kyselinami, jako například soli s kyselinou pikrovou nebo šťavelovou; ty mohou sloužit jako meziprodukty při čištění sloučenin nebo při přípravě jiných, např. farmaceuticky přijatelných edičních solí kyselin, nebo jsou vhodné pro identifikaci, charakterizaci nebo čištění bází.

Výsledná adiční sůl kyseliny se může přeměnit na volnou sloučeninu známými způsoby, například zpracováním se zásadou, jako je hydroxid kovu nebo alkoholát, například hydroxid lithný, hydroxid sodný, hydroxid draselný nebo hydroxid vápenatý; s uhličitanem kovu, jako je uhličitan alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin nebo hydrogenuhličitanem; s amoniakem, nebo s výměnou hydroxylového iontu nebo s jiným vhodným činidlem.

Výsledná adiční sůl kyseliny se může také přeměnit na jinou adiční sůl známými způsoby, například sůl s anorganickou kyselinou se může zpracovat se solí kovu, například se sodnou, barnatou nebo stříbrnou

198406

1B solí · kyseliny ve · vhodném rozpouštědle, ve kterém je . výsledná anorganická sůl nerozpustná a takto se odstraňuje z reakčního média. Adiční sůl kyseliny se může také přeměnit na jinou adiční sůl kyseliny ' zpracováním s iontoměniči.

Jak bylo uvedeno dříve, · když .R³ · a R⁴ představují . cis-vodíkóvé atomy, sloučenina · vzorce I může existovat ve dvou enantiomerických formách. · Ačkoli racemát -má aňtidepresivní účinnost, sám o sobě, za jistých okolností může být žádoucí rozštěpit racemát na .pravotqčivou (+) ' a levoťoči-» vou ( — ) formu. Rozštěpení . se může provádět jakoukoliv obvykle používanou metodou ve štěpení aktivních bází, ' jako- . je . reakce s opticky aktivními kyselinami známé .stereochemie,. · následovanou frakční krystalizací vytvořených solí.

Vhodné opticky aktivní kyseliny, které mohou být vzaty · v úvahu, jsou (+) nebo. (—) vinná, jablečná, mandlová nebo sulfokafrová kyselina, přičemž se dává přednost použití poslední kyseliny.

Bylo zjištěno, · že · (+)-enantiomery sloučenin vzorce I mají zvlášť · specifickou CNS aktivitu.

Sloučeniny vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné · adiční · soli kyselin mají antidepresivní · účinnost a jsou tudíž · využitelné pro léčení různých •depresivních ·stavů · u savců. Jejich využitelnost byla demonstrována v dobře známých testovacích postupech, jako je antagonismus reserpinové hypotermíe u myší ' . a inhibice opětného· . vzestupu noradrenalinu (NA) a· 5-hydroxytriptaminu (5HT) v mozkových · synaptosomech ' myši. Mají nízkou toxicitu.

Farmakodynamické testy

Různé bicyklooktylaminové deriváty 'byly připraveny a zkoušeny ·na · ' antidepresivní účinnost dále popsaným způsobem.

Zkušební postup použitý pro stanovení antidepresivního . účinku je reversální k rerespinem vyvolané . hypothermli · u · krys. Postup byl prováděn ve skupinách čtyř krys (samice krys ' plemene Wistar . v Lilly· Research Centre Labi^i^r^t^oi^ri^^). Zvířatům byla dána subkutánní · injekce · 5 mg/k'g · reserplnu a po · 17 hodinách byla · · měřena · jejich rektální teplota. Bezprostředně potom byly podány orálně léky a teplota byla měřena po 30 ' minutách a pak po hodinách až do 6,5 · hodin.

Aby se zjednodušilo stanovení obratu reserpinem ' · vyvolané hypotermie, byla použita metoda „teplotního · indexu“. Při základu střední teploty před · dávkou · léčiva u každé skupiny byly sečteny střední teplotní odchylky od této· teploty po · 0,5, 1,5, 2,5, · ' 3,5,

4,5, 5,5 a 6,5 hdd · a označeny· „tepfotní index“ (TI).

Léčiva byla považována za aktivní, když TI · byl větší než · 5 · jednotek · · hypertermle od kontrolních výsledků. .

V následující · tabulce · 0 indikuje · žádný účinek (TI menší než 5), + indikuje· TI v rozmezí 5 až 10, ++ indikuje TI v rozmezí 10 až 15 · a +++ indikuje TI větší než 15. Tent· pottup yttáář· dobr· eet· pro pravděpodobné určení, Že tyto drogy budou pravděpodobně využitelné jako antldeureslvní prostředky.

Výsledky zkoušek ze zkoušené sloučeniny jsou uvedeny · , v následující tabulce.

	1-96406
17	Tabulka *	18
RI	R2	Ar R3 a R4	Obrat . reserpinem vyvolané hypo. termie (dávka)

CHs	CH3	p-chlorfenyl	cis-vodíkové atomy	++ (20 mg/kg)
CHs . .	CHs	3.4- dichlorfenyl	cis-vodíkové atomy	++-+.(2,5 mg/kg), +++ (20 mg/kg)
CHs .	CH3	3.4- methylendioxy	cis-vodíkové atomy	+ (10 mg/kg), ++ (20 mg/kg)
CHs	CH3	o-chlorfenyl	cis-vodíkové atomy	+ (10 . mg/kg), - + (20 mg/kg)
CHs	CH3	m-chlorfenyl	cis-vodíkové atomy	+ (10 mg/kg), + (20 mg/kg)
CHs	CH3	fenyl	cis-vodíkové atomy	+++ (10 mg/kg), . +++ .(20 mg/kg)
CHs	, H	3,4-dichlorfenyl	cis-vodíkové atomy	+ (5 mg/kg), +++ . (10 mg/kg)
CHs	. CH3	m-.CF3-íenyl	cis-vodíkové atomy	+ (10 mg/kg), + . (20 . mg/kg)
CHs	CH3	p-bromfenyl	cis-vodíkové atomy	++ (5 mg/kg), +-H+ (10 mg/kg) .
'CHs	H .	p-bromfenyl	cis-vodíkové atomy	+ (5 mg/kg), +++ (10 mg/kg)
CHs	CHs	3,4-dichlorfenyl	cis-vodíkové atomy (^-j-eman-tiom-er	++ (2,5 mg/kg)
CHs	CHs	3.4-dichlorfenyl	cis-hydrogenatomy ( — ) -enantiomer	+++. (2,5- . mg/kg)
CHs	CHs	fenyl	jednoduchá ohemická . vazba .	+ (20 mg/kg),. + (40 mg/kg)
CHs	Ή	p-nitrofenyl	jednoduchá ohemická vazba	+ (2,5 mg/kg), + (10 mg/kg)
CHs	' H	p-chlorfenyl	jednoduchá chemická vazba	+ (20 mg/kg)
CHs	H	3.4- dichlorfenyl	jednoduchá chemická vazba	++ (5 . mg/kg)
. CHs	CH3	p-chlorfenyl	jednoduchá chemická vazba	++ (5 mg/kg), ++ (20 mg/kg)
. CHs . ·	CHs	3.4- dichlorfenyl	jednoduchá chemická vazba	++ (5 mg/kg), +++ (10 mg/kg)

Jak ’ je . uvedeno výše, aktivní sloučeniny podle. .. vynálezu tvoří adiční soli . ' s kyselinami, a kde jsou tyto soli farmaceuticky přijatelné, jsou stejně vhodné pro zpracování zde uvedená. Aktivní sloučeniny a jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami - podle vynálezu jsou účinné v širokém . dávkovacím rozmezí, . přičemž skutečná podaná dávka závisí ná takových faktorech, jako - je vlastní použitá sloučenina, léčený s!tav - a typ a velikost savce, který se má léčit. Požadovaná denní dávka bude - normálně spadat . do rozmezí 0,1 až 20. mg/kg, například při léčení dospělých lidí, . přičemž se může použít jednotlivá dávká od 0,1 do- 5 mg/kg, zatímco při léčení zkušebních. zvířat, jako jsou myši a krysy, se může použít jednotlivé dávky . od 1 do 50 mg/ /kg. .

Aktivní sloučeniny a soli podle - vynálezu se budou normálně podávat ústy nebo injekcí a pro· tento účel se uvedené sloučeniny budou obvykle užívat ve formě farmaceutické směsi. Tyto směsi se připravují ve farmacii dobře známým způsobem a normálně obsahují alespoň jednu aktivní sloučeninu nebo sůl podle .vynálezu spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem.

Při výrobě směsí podle vynálezu se ’ aktivní složka . obvykle smísí š nosičem nebo se jím zředí nebo . se uzavře v · nosiči, který může být ve formě. tobolky, . papírového nebo

19. 8 4 0 6 jiného nosiče. Když nosič ' slouží jako ředidlo, může to být tuhý, polotuhý nebo kapalný materiál, který slouží jako vehikulum, excípient nebo prostředí pro aktivní složku. Příklady vhodných nosičů jsou laktosa, dextrosa, sacharosa, sorbitol, mannitol, škroby, arabská guma, fosforečnan vápenatý, algináty, tragant, želatina, sirup, methylcelulosa, ‘methyl-, a propylhydroxybenzoát,. talek, stearát hořečnatý nebo minerální olej. ,

Směsi mohou být formulovány, jak je známo; tak, aby se zajistilo rychlé, podpůrné nebo protrahované působení aktivní složky pro podání pacientu.

V závislosti na způsobu - podávání mohou být předcházející směsi upraveny jako tablety, ' tobolky nebo suspenze pro orální použití a injel^i^i^í. roztoky pro parenterální použití. Obvykle jsou směsi upraveny do jednotkové dávkové formy, přičemž každá dávka obsahuje od 1 do 500 mg, obvykle 5 až 250 mg aktivní složky,

V souhlase s tím vynález vytváří farmaceutickou· směs, která zahrnuje sloučeninu vzorce i nebo ' její farmaceuticky přijatelnou adiční sůl s kyselinou, spolu s farmaceuticky přij.atelným nosičem pro ni.

Dále vynález vytváří . způsob přípravy farmaceutické směsi, jak je . výše popsáno, který zahrnuje smíšení sloučeniny vzorce I nebo/její farmaceuticky přijatelné adiční soli s · kyselinou, š farmaceuticky přijatelným nosičem.

Ještě dále vynález vytváří způsob léčení depresivních stavů u savců, zejména u lidí, který zahrnuje podávání chemoterapeutický ' účinného množství sloučeniny vzorce I nebo' ’ její farmaceuticky přijatelné soli postiženému savci.

Je ' zřejmé, že výhodné rysy, uvedené za počátečním popisem sloučenin vzorce I dříve, lze aplikovat s příslušnými změnami na všechna ostatní hlediska vynálezu. Vynález bude nyní popsán s odkazem na následující příklady.

Příklad 1 ____ cis-3-N,N-Dlmethylamlnomethyl-2- (o-chlorfenyl ] bicyklo [ 2,2,2 ] oktanhyďrochlorid (a) cis-o-Chlorc iirnamonitril o-Chlorbenzalkyanooctová kyselina (40' g, 0,193 m) byla důkladně smíchána s měděným prachétn (3 g) a kysličníkem měďným (1 g] a zahřála se ve vakuu na teplotu 240 °C za prudkého uvolňování kysličníku uhličitého. Destilátem byl. bledě žlutý olej, který obsahoval 71 % cis-nitrilu, jak bylo< zjištěno NMR zkouškou. Frakční deštilace směsi byla provedena sebráním před; nich frakcí obsahujících čistý cis-isomer o bodu varu 90 — 92 °C při tlaku 1,2 mm ’ Hg.

Л0 (b) cís-5-(o-Chlorfenyl)-6-kyanbicyklo[ 2,2,2 ]-2-okten cis-o-Chl.orclnnamonitril (13.. g, 80 mmolů) a 1,3-cyklohexadien. (11,43 ml, 120. mmolů) bylo přidáno do zatavené trubice se stopou hydrochinonu a 1,2-dichlorbenztnu a zahříváno na teplotu 150 — 160 °C po. dobu 2 týdnů. Olejový produkt byl několikrát promyt chladným benzinem o teplotě 40 až 60 °C po počátečním odstranění vysokovroucích rozpouštědel a pak se znovu promyje; benzinem o teplotě 60 až 80 °C. Promyté filtráty byly shromážděny a redukovány na viskózní olej (15 g surového, 77 %). Krystalizací malé části tohoto oleje se získaly bílé krystaly (bod varu 105 až 106 °C).

Zbytek byl použít v další reakci.

(c) cS--2((--Chlortenyl)---kaanb- cyklo( 2,2,2] oktan

Surový cis-5- (o-chlorfenyl ] -6-kyanbicyklof2,2,2J-2-oktan ' (5,9 g, 243 mmolů) bylo rozpdštěno v absolutním ethanolu (40 mí ) a redukováno za atmosférického tlaku přes aktivní uhlí s 5 . °/o palladia (0,6 g,· 10 hmot. %). Po úniku teoretického množství vodíku byl katalyzátor odfiltrován a roztok zredukován na olej (‘4,72 g, 80 %). Rekrystalizací z ethanolu byla získána bílá nažloutlá krystalická látka (b. t. 96 až 98 °C).

(dj Cis-3-Aminomethylι2-(o-chlorfenyl)bicyklo[ 2,2,2 Joktanhydrochlorid . _s

Cis-2- (o-chlorf enyl) -3-kyanbicyklo(2,2,2]oktan (4,0 g, 16,4 mmolu) v suchém tetrahydrofuranu (10 ml) byl přidán po kapkách k chlazenému a míchanému roztoku lithiumalumi2íumhydridu (0,87 g,_: 23,2 mmolu] v súchém tetrahydrofuranu (20 ml). Po přidání se nechal roztok ohřát na teplotu místností a byl míchán přes noc. Po přidání vody byl roztok dekantován od pevné 'látky, která byla promyta etherem. Roztoky byly smíchány, pak promyty 2N HC1. Vodná vrstva byla oddělena, zalkaiizována 2N roztokem NaOH a amin extrahován za použití ethylacetátu. Po vysušení smíchaných extraktů nad síranem manga* natým, .filtraci a odstranění rozpouštědla byl vytvořen olej, který po rozpuštění . v' ethanolické kyselině chlorovodíkové a pomalém přidávání etheru dal výše uvedenou sloučeninu (2,8 g) o bodu tání 220 — 223 st. Celsia.

(e) cis-3-N,N-Dimethylamlnomethyl-2- [ o-chlorfenyl ] bicyklo [ 2,2,2 ] oktan- .

hydrochlorid

K cis-3-aminomethyl-2-(o-chlorfenyl)- . , bicyklo(2,2,2]okta'nu (2,3 g, .8,1 mmolu). byl přidán hydrogenubličitan sodný . (1,55 ' . g,

18,5 mmolu). a dimethylformamid (5Q ml).

Baňka byla chlazena ledem a pomalu byla přidávána. směs kyseliny mravenčí 90 % [2,03 ml, 45 mmolů) ' a formaldehydu (3,87 ml, 45 ’mmolů). ' Po přidání byl roztok pomalu zahříván pod . zpětným chladičem. Po 4 hodinách byl roztok ochlazen, přidán do vody (50 ml), zalkalizován (pH — 8), pevným hydroxidem draselným a extrahován ethylacetátem. ' Sdružená ethylacetátová vrstva byla promyta vodou, vysušena síranem hořečnatým, zfiltrována a podrobena působení sníženého· tlaku tak, že se získal hnědý olej (2,2 g). , Pomocí ethanolické chlorovodíkové kyseliny byla vytvořena sůl a rekrystalována ze směsi ethanol/ether· (1,7 g, bod tání 215 — 217 °C).

Příklady 2 a 3 . Podobně byly připraveny následující bicyklo [2,2,2 joktylaminy:

cis-3-N,N-Dimethylaminomethyl-2- (m-chlorfenyl j bicyklo [ 2,2,2 ] oktanhydrochlorid, , b. t. 206 — 7 °C, .· a cis-3-N,N-DimethyУaminomethy^2-fenyl- . bicyklof ·2,2,2 joktanhydrochlorid, b. t. 220 až 3 °C. . .

Příklad-4 cis-3-N,N-dimethdlaminQmethyl-2- (p-f luorfenyl) bicyklo [ 2,2,2 ] oktanhydrochlorid ·' . cis-3-Ai^ii^(^i^(^thyl-2-(p-f luorfenyl)bicyklo[2,2,2]ok'tan (3 g, 0,0128 molu, připraven jako-v příkladu ld, s výjimkou toho, že p-fluorcinnamonitril byl připraven z p-fluorbenzaldehydu a kyanoctové kyseliny postupem . popsaným v Organic Reactions, 15 374—381), kyselina octová (30- ml), eťha-, nol (30 ml), 40% formaldehyd ve vodě (10 ml, 0,051 molu, a 5% palládium na aktivním uhlí (1 g) byly hydrogenovány v Parrově přístroji 4,2 kg/cm²). Po čtyřech hodinách byl katalyzátor odfiltrován a filtrát odpařen. Olej byl rozpuštěn ve zředěné chlorovodíkové kyselině a extrahován etherem, kyselé extrakty byly, alkalizovány (5 N NaOH) a extrahovány etherem. Ether byl promyt (H2O), vysušen. (MgSOé) a odpařen, čímž bylo získáno 2,6 g oleje (80,4 % ), který při rozpouštění v ethanolickém chlorovodíku a po přidání etheru vytvořil chlorovodíkovou sůl.

, Výtěžek 1,9 g (50 %), bod tání 232—4 °C.

Přiklad 5 cis-2- (p-Fluorfeny 1) -3-N -methylamino- methylbicyklo [2,2,2] oktanhydrochlorid

Do směsi cis-3-aminomethyl-2-(p-fluorfenyl)bicyklo[2,2,2]oktanu (1,34 g, 0,006 molu), připraveného podobným způsobem jako v příkladu ld, a uhličitanu sodného (7,92 g, 0,078 molu) v etheru (25 mi) při 0°C byl přidán anhydrid kyseliny trifluoroctové (12,0 g, 0,06 molu) po kapkách. Po míchání při teplotě místnosti po dobu 2 hodin byla směs vylita do směsi. led/voda a extrahována chloroformem. Chloroform byl promyt (vodou), vysušen (MgSC^.a odpařen, čímž se získal olej (2 g). Po rozpuštění oleje v acetonu (50 ml) byl přidán methyljodid [4,6 g, 0,03 molu), pak hydroxid draselný (1,4 g, 0,03 molu), načež směs byla vařena pod zpětným chladičem .po dobu dvaceti minut. Po, extrakci etherem byl ether promyt, vysušen, odpařen až k oleji, který po rozpuštění v ethanolickém roztoku chlorovodíku a přidání etheru vytvořil bílé krystaly. Výtěžek 0,4 g (24,6 %.), bod tání -236—8°C. .

P ř í k 1 a d 6 · (a) cis-3^-^I^icI^ll^i^i^ii^^amQnitril

3,4-Dlchletbanzalddhyd (175 g, 1 mol), kyanoctová kyselina . .(100 g, 1,15 molu) a pyridin byly vařeny pod zpětným chladičem jeden den. Odpařením byl získán olej,, který·' byl frákčně destilován pomocí kolony (30,5 cm dlouhé, 1,27 v průměru) naplněné skleněnými spirálami. Celkový výtěžek 88,9 gramu (45 %, z toho 30 % eis a 70 % trans).

Výtěžek isolovaného· . cis-isQmeFu 17 g [9 %) b. ť. 60 — 60,5 °C, b. v. 110 '°C při 20 Pa. .

V následujícím stupni (b) byl použit pouze cis-isomeir.

(b) cis-6-Kyan-5-'(3,4-dichlorfenyl)bicyklo [ 2,2,2 ]-2-okten

13-0γΗ01№χβάί6η (60% roztok, 13,8 g, 0,17 molu), cls-3₎4-dichlOQcmnamoniiгil (17 g, 0,085 molu) a benzen (10 ml) byly zahřívány v zatavené trubici v přítomnosti několika krystalů DydrQchinonu při teplotě 160°C. Po 17 dnech byl roztok odpařen a zbytek byl extrahován horkým benzinem (60 — 80°C). Benzin byl odpařen, čímž byla získána pevná látka, která byla překrystalována z ethanolu a byly získány velké krystaly nadepsané sloučeniny.. Výtěžek

12,3 g (51,5 % ), b. t. 115 — 116 °C.

\ · z . · (c) cis-3-Kyan-2- (3,4-dichlorfenyl) bicyklo] 2,2,2 ] oktan cis-6-Kyan-5'- (J^-dichlorf enyl) bicyklo- .

[2,2,2]-2-okten (12 g, 0,043 molu) v ethanolu (50 ml) a chloroformu (30 ml) bylo hydrogenováno při 4,2 kp/cm² v přítomnosti 5% palladia na aktivním uhlí. Katalyzátor byl odfiltrován a filtrát . odpařen, čímž byla získána nadepsaná sloučenina jako pevná látka (12 g), která byla překrystalována z ethanolu. Výtěžek 8,4 g (70 %), b. t. 82 — 83 °C.

²³ (d) cis-3-Ammomethyl-2-[3,4-dichlorfenyl)bicyklo[ ' 2,2,2 Joktanhydrochlorid

- K 'llthiumaluminiumhydridu· (0,8 g, 0,021 molu) v etheru (50' ml), byl přidán cis-3-kyan-2- (3,4-dlchlorfenyl Jbicyklo·[.-, ok]ontan (4 g, · 0,014 molu) v tetrahydrofuranu (30 ml) po · kapkách · při 0°C. Po čtyřech hodinách byl přidáván opatrně · 5 N NaOH (1 ml), pak voda (4 ml), čímž se vytvořila jemná · bílá sraženina, která · byla odfiltrována. Filtrát · byl vysušen a odpařen až k vytvoření olějovité látky. Při přidání chlorovodíkového roztoku · v ethanolu se vytvořil hydrochlorid. Výtěžek' ' 3 g · (65,6 %), bt. 274 — 277 °C. _; (e )· cis-2- (3,4-Dic£horfeny 1) -3-N-methylamlnomethylbicyklo[ 2,2,2 ] oktanhy drochlorid · f .

cls-3-Kyan-2-( 3,4-dichlorfenyl Jblcyklo[2,2,2]oktan’ · (0,9 g, 0,0032 molu), diméthoxykarboniumfluorboritan (0,8 g, 0,0128 molu) a dichlormethan (25 ml) byly vařeny pod zpětným chladičem · za míchání jeden den.

Směs byla ochlazena na 0 °C a přidán ethanol · (4· ml), načež následovalo · odpaření. Zbytek byl rozpuštěn v methanolu (15 ml] a při 0°C byl opatrně přidán borohydrid sodíku (0,75 g, 0,02 · molu). Po 1 hodině při ' 0 °C byla směs okyselena 5 N HC1 a odpařena. Zbytek byl rozpuštěn vodou a extrahován etherem. Vodná část byla alkalizována. (5 N NaOH) ' a extrahována etherem. Ether byl promyt, · vysušen a odpařen, čímž byl získán olej, který při rozpuštění v eťhanolickém 'chlorovodíku poskytl, nadepsaný produkt jako bílé jehlice. Výtěžek 0,72 g, (67 Oo), b. t. 247 — 248 °C.

P ř í k 1 a d · 7 .

cis-3-N-MeehylamLnomethyl-2-fenylbicyklof 2,2,2] oktanhydrochlorld cis-3-Kyan-2-fenylblcyklo [2,2,2] oktan (2,1 gramu, · 0,01 molu], připravený jako v příkladu lc, · dimethoxykarboniumfluorboritan (3-2 g, 0,02 ' molu) a · dichlormethan · (25 ml) by'y vařeny pod' zpětným chladičem za ' míchání jeden · den. Směs byla ochlazena na 0°C a přidán ethanol (3 ml), načež následovalo odpaření. Zbytek byl rozpuštěn v methanolu ' (25 ml) a při 0°C byl Opatrně přidán borohydrid sodíku (2 g, 0,05 molu). Po 1 hodině při · 0 °C byla směs okyselena 5 N . HC1 a odpařena. Zbytek ' byl rozpuštěn vodou a extrahován etherem.

Ether byl promyt, vysušen ' (MgSOá) ' 'a odpařen, čímž byl získán olej, který při rozpuštění v ethanolickém roztoku chlorovodíku · dal bílé jehlice. Výtěžek 1 g '(38 · %),

b. t. 213 — 215 °C.

'Příklad 8 .

3-N,N-dimethylaminomethyl-2-fenylbičyklo[ 2,2,2 )-2-oktenhydrochlorid - . . ' - (a) 3-Formyl-2-fenylbícyklo [ 2,2,2 )-2,5- .

-oktadien .

Cy-klyheohexadien · · (70% · roztok, ·10 ml, 0,09 molu) a [enylprophrgylaieehye (4 ' g, 0,03 · molu) byly vařeny .·pod zpětným chladičem ' za přítomnosti několika · - krystalů hyerychlnonu.' po dobu 5 dní. Roztok · - byl odpařen ' a zbytek' destilován. Výtěžek ·3,8 g (61 %), · b. v. · 110 · — 120°Cpři 13 Pa; NMR analýza ukázala, 'že směs obsahuje · 75 % požadovaného produktu.

(b) 3-Formy 1-2-fenylbicyklo [ 2,2,2] -2-okten

3-Formyl-2-fenylbicykly[ 2,2,21-2,5-oktadien(3,7 g, · 0,018 · molu) 5% · palladium na aktivním uhlí ' (0,3.g) á · ·et-hylacetát · (100 ml) byly hydragenovány .1 týden. Katalyzátor byl ' · odfiltrován · a filtrát odpařen, · zbytek pak byl dvakrát destilován. '.

Výtěžek ' 1,9 g (51' %) b. v. ' 160°G při 26 Pa.

(c) 3-Formy--2-fenybbicyklo-2,2,2--2-okten (alternativní způsob) trans-3-Formy 1-2-f enylbicyklo [2,2,2 ] oktan (10,7 ' g, 0,05' · molu) v chloroformu· (50 ml) byl přidán k bromidu mědnatému · (22,3 gramu, 0,1 · molu) v · ethylacetátu - '(50 ml). ' Směs byla · vařena pod ' zpětným · . chladičem po dobu 4 hodin, · ponechána ' přes · noc · při teplotně místnosti, upravena aktivním · uhlím a · odpařena, čímž · byl získán á-břom-3-f ormyl-2-fenyl-biteyklo [ 2,2,2 ] oktan · jako hnědý· olej (b. v. = 65 — 66 °C ' po krystalizaci z ' ethano^^O^ byl rozpuštěn v · dimeťhylformamidu (50 ml) ' a byl přidán bromid lithný · (5 g, 0,057 molu) · a . uhličitan lithný (5 g, 0,078 molu), načež byla směs · vařena po dobu · 2 · hodin. Po vylití · do· vody (600' ml) a extrahování etherem' ·'b.yl ether promyt, vysušen (MgSO4) 'a · odpařen, čímž' byl ' získán olej, který byl destilován. Výtěžek 8,3 g (76 %) b. v. 160 · °C při 0,2 mm Hg.

(d) ' 3-Hydroxymethyl-2-fenylbicyklo- [ 2,2,2 ]-2-okten

K llthiumaluminlumhyerieu (1 ' g, ' 0,03 molu) v etheru (50 ml) byl přidán '' 3-for'myl-2-fenylbicyklo [ 2,2,2) oktan · (4,2 · g, 0,02 molu) v etheru (40 ml) po kapkách při 0°C. Po ' 1 hodině byl opatrně přidán ' ' 5 · 'N hydroxid sodný (1 ml), pak voda. '(5 ' · ml). Po filtraci byl filtrát odpařen, čímž byl získán olej, který byl přímo použit · dále v ' (e).

(e) 3-N,N-Diinethylaminomethyl-2-fénylbicyklof 2,2,2 ] -2-oktenhydrochlorld . K 3-Hydroxym^;e^,thyl-2-fenylbicykio- 'еф&ггйё-Й1апи'^с’(20 tól J^a-^ŤriětŮytóňíii^-^S Wy ^й^,? 0^;iQC hýVpřldáiť íůeíhánsůlf ónýlblílo^;¥Й^;(’2;'4 ml/f20^o7ói přéKytek^-pů карйЗбкРФо . •l^Sťáj№^?F Ó/G frýltf sfifěfe-iiállta ů+ůéďůa 'ěífi?teoVáríáŮibl®řméÍKaHěmi'Dibhtoritiié^stí ÍHSh/býl’yysůŠéů⁰(MgSÉU) a ddpařefíiŠGÍmž ’6^ϊ Jíškán^tílej ^:lFí,7-^e^;Gléf^býl^ŤČfépuštěn V“ dichlbrmětKanu*; ^;f 20^й 'fií 1 ] Ya přid?án к- di•íwfliyíámihůi .(.U!y.·^cml ?·30%V rožtbW v^vФШМnolu) při 0°C. Po smíchání při teplbťěmístnosti po dobu 3 dní byl roztok odpařen a zbytek rožpuštěn v á ^;№-НС1 & extrahován etherem. Ether byl vysušen (MgSOa) a od' bířeňrčíťnž -býP^r-ízfákáh' (0j5íg^íkferý • přť · řdžp'ůátě№ t^,úví ^; ·'^Ий&ЬПскёйУ втtůztoku chlorovodíku vy tvořil⁷ bŠěY+hlíce. ~^;os; >>.·

Výtěžek 0,48 g (26 %), b. r. 236 - 237 st. Celsia. 4 í-b-iyfímmommáíýdrsm-Z-S-s?· •na‘žlo[5,£',ijG£áYat<i,4ýí’štfvírdTel· “Pří klad9 — ££ i У brto-rfcoioyd ' cis-2- (3;4-Ďíc^^^^iN^tóethýl^ -г?: áminomethýibtóyÍ?lé.Í2i3,^]-bktaňhý^6^d з - chlorid f \ ’^:.‘У ,j ·>.₄-ί7íiйиШСИ-<- v'?

cis-3-Aiďiííbiůethýl+-.(3'+^JďibÍíibřfěňýT) · bicyklo[2,2,2]oktanHýďróchÍórid (4 gj-0$I-2 molu), octová kyselina (30 ml), ethanol (30 ml);! 4K>%Y-¥óřaarděhyd^rivéínzód«, f2Ď- ml, 0,1 (1 g) byly hydrogenováňý V-BařrÓvěpříštíojt (420 kPa). Po pěti hodinách byl katalyzátor pdfíltřó.VártVaWt^;řáťiodbařeiKí-01éJhyl rozpu&ifót- ůthldíóvodíkové a extrahován etherem. Eťhěr býlípfómyt (НгО), vysušen (MgSCM) a odpařen, čímž býí;' Získán/ťflé]í^'kterýs -pří rozpušťěňí v ethanbllekém írbži№u chlorů vodíků Ш přidáním etherů⁰ Vytvořil^: náděpsáftdů^íělbůčeninu.

Výtěžek;З^^Д?Ф*%-^1У.-'1<Р283-+^2®?С.

Příklad 10

-Ш-£Л / -L- ;у.''1?.:1Г;СУ.'£П.ВЬнИс?ГП-/!*£-<: ( + ) а ( —) ^ěfš^243+KcM0rféáyúyÍ3íN,bI-dimethylaminomethylbicyklo [ 2,2,2 ] - ok tanky dr 0 chlorid* ^17í:a*³* Y í »*^S£n t o - Z, z - í - 2 i ? ,í!ST2!0 [· j.S.á +'?!ytec!í

Aminhydrochlorldový produkt z příkladu 9 byl réžpůStěír-V-Kórké' •Wďěýí-jobšáhu.jící dostatek еШайУКР !pro·'-r&žpUštěhf/nPáWltíýl přidán přebytek roztoku uhličitanu draselného ^'sm^YíjýlS-Qníěhánaj-Táktů-ůvb-rfiěná volná ЬЭЙе^ак--bylá'·ěxťřáhOVána etherem, etherové extrakty vysušeny síranem hořečnatýifíý bíf í BFbváhý ^!<g s Odpařený,S -přičemž byl žíSfcáhí -oief,! 'ktěrý/oýýkřýštalížoýal po několikadenním stání.

Krystalická YVblfíS* házů /рЙкШуШ, rozpuštěna v сЬ1аИйёй^Ьу1йбёШй’-{2>,63^?®гг25 ml), оЬ8аЬй^йопеЙЙп01а(2$зяи1₽г.В;.да-Sulfokafrová kyselina (1,95 g), rozpuštěná Vh^r^ěffi^tnýlaéětá№!f25::mi7(i.byiašpřidáha’ Ř ΐ íóiftótíě'jýóžíékůí'⁰ SlúůČěůý o 'roztok byl pomalu míchán až do vykrysťátování bílých krystalů kysellno/aminové soli. Reakč-Ůť sflĚíěfe^šerfpakípqifeqháiaísťátBZá Mbditíba iMtíl íge:3zí§kaMbsitfe'eíií Tat$ 'SttPilřýláloópětně Ťekrý4Ía®Vánárfži-ůth^láceti&U'--a ethtóolů,- až ‘^t^skáB^oáStafeitňí ÍOÍ tóůí',á,5ii§f·ná-otščiVost.⁷'·⁷·· 7 něřá;:qsO'í Ιγα’ [eío cdnsT +^23 ,^^Βίο {^háqeťKánůl J.Iíb. «Ж’К;.

- Čistá⁷sůi áůlfókáfrové -kyšělíhý/ámíšnů. “pak býla Mzpůštěfíá + +Orké*+'odě=á5býl+řřdá®i -ůhličitaíP⁷dra'šelný3k -o ůVolhěi+óvMné^áže,. %těrá'i'-býla fěxtřahbváhai-ethě-řéM bJpojěůé

- fethéWVé - extrakty»bylý ůsušbííýj bzf iltrbVáhy fa^ůdůářený^naPóleiYÉTěnto ůlaj sbyťrřOžpůš• ίδη v+thaňůlu+^tó· iýo Xuíiů .naísqbo s ’'Pak'byl* přidán HC1 k ^;řč>žtbkii ů^obtaťěk +tH6fiu,-abý se ůmóžnilá-ikrýs^álížatSÍěhiýdřQchlb‘r-idtí'ýé3'sdíi přes'.nbc. -Bílá ИСК šffl, která se vytvořila, ibýiáS faJ^triedi-4-:99. (C = 0,4 %, ethanol), b. t. 224—6 °C.

PodobůěYbýl -®asp©ůžiťí2mSdiídíácé Hýše [ £,£,£ ] (—) -cis-2* (3,4-dichlorf enyl) -3-N,N- - .таз

-dlmethylarninomethylbicyklo[ 2,2,2] 2okťaňňý®3chloridů aivíi; ?·® ;ícíso 3? ·?£ -'{;а]М^^' ^99?-<С*^Ш %+ěthanOl) [iín • a '+ ; S.S.btlolatyo-ídí Ívíteliolrft <Й+к1О / [bfom g^O.O

Žmlě .:.:&taobí> ioiso Lvd Scihoá .Г o4 .3'0 *3+-měthýlamínómethýÍ’2('3,4-dichl&teí'- Í\'T 'řehyiJbih-ýklopŽfa.ž+Z-oktěnhyaros^&VTqiisí': COarifc io-k;;V .ýfíiqf;ί.:ϊΐσ;: .tgoímioHlíi íiSaašYv (а)?iřáfis-S+órmýliŽífS-^-dičhtóÍŤehýl·)“ i bicyklo [2,2,2] -2-okten . -ih-έ,Ε·-S-ivd-jentóaimaíýíírein-íd-S (&> traná-3; í+MchimícmhamaiabhýdlYfJí/l^Méd.

Chem. 14, 797 (1971)], (71,9 g, 0,36htato'),

1,3-cyklohexadien (56 ml 70% roztoku, 0,45 ‘Hfblů-jí^Phéážeri £25Чт1+Ьу1у ^ó&řtóyijiitíza. távěné- 'trůbiči -ža; přítómnostíiněkolíkaškrystalů Куйг&ШййШй-'^P-180^WtRů“S4Ě dílech 'Výb řůžťOk^/í^pářetí-Ya^tó^ůk tórčfétěmfpro+ůblávacl 'destiláěí, i^rČímž c$yiáJ⁵žIsk8®a (ůa*depšan'á slóůěěhináíqak№^utýí ote’]{tívýt4žek +ti+Ůraflš-3kĚ6irmyi-2+-3+dlctóĎÍ-^5s;3 :> ův fénýl)hibyfcrof2,2í2]óktaň;- víyci 1к⁷и ; - ¥ráhé-3řFormýli2'(3í4-aidh'Itfe|.ěhýl+'5;.'3y’/ •*bicykío[ž‘,Ž,2;]-'b:ókteň.i = (eZog+OjZl&dmolů) byl -hý-d¥t)génován * vY ét-hýlacetátu 4'00 ‘xnl) -při átftio^SříckSm* útlaků *ža ^řflaáha®stt>Wi W/C+6,2 g+opů.3i£iiód£náčhíhylbkataiyžátoir odfiltrován a filtrát odpařen, číriiž '-byla získána nadepsaná sloučenina, jako olej, který yýkřysmhžaý2ňsž-+‘etEólethéřů (16Q až 80 °C), vytěŽěk-5Í,3.Sga(81'⁷%:)',v;te;to^3:iaž . 74 °c. b?:oírho-;ův£ . i -- (ď): 3 3ýFóřmy U 2-:f3,4’díchlorf enýl·) bii m 2 .Ůýkfof2,;2,2+2-’'ókť&ffi£'i --Έ s fníorn >+·>

‘i-.-.·.· Λ -~j -.J i ít; -f.и1 аjit '· ·.. ! XííOm OCřO.U

Bromid -ftiědůatýí (45;7Λ£ρθ£ΟδιΜάΙύ )£ .byl přidán . ki <:trahšiS^ormyl-^ ('3,+ύίάΗ1ΒίΓίβ'ί< i i nyi ^bičyklb [ 2Д2 JtŠctanůiiítsa¹': gyh'Ů,M)2i: tmo- tó), í YrbzpiaŠt&fiéfa vůů⁷ * směsi o q chl©r.ofói?&iu -f355bnil.pia‘‘dthylacetiíto (ЗЗ&ДОЬ Rbižiha-

199499 dinách varu · pod · zpětným chladičem ' byl roztok zfiltrován a · filtrát odpařen, · · čímž byl získán · 3-brom-2-[ 3,4-dichlorfenyl Jbicyklo[2,2,2] oktanu, (28; . g) · · jako · 'hnědý olej. Tento olej, · byl rozpuštěn v dimethylformamldu · · (350 ml) a byl přidán bromid· lithný (17,8 g, 0,214 molu) a uhličitan lithný (15,2 gramu, 0,204 molu), načež byla směs vařena · pod zpětným· · 'chladičem po · 'dobu 2 , hodin. · Po nalití roztoku do vody (3 litry) a extrakci ·dlchlormethanem byl · . dlchlormethanový extrakt promyt, .vysušen · · (MgSCU) · a odpařen, čímž byl · · získán olej (3,1 g), který · · byl vyčištěn probublávací destilací. Výtěžek 25,3 g (88 %), b. v. · 190 °C při · · 13 Pa. · B. t. · 71 ·—· 71,5 C (po krystalizaci· z · petroletheru · 60 — 80 °C).

(d) N-{í^-—:^,-^-^I^íi^l^llM^í^<^i^^^l)blcyklo- '[ 2,2,2 ] -2-okten-3-yl]-methylldenmethy 1amin

33% roztok methylamlnu v ethanolu (250 ml) · byl · přidán vcelku k 3-formyl-2-(3,4-dlchlorfenyl ),bicykl'o[ 2,2,2 ]-2-oktenu · (25 · g, 0,089 molu) v dichlormethanu (50 m.l · při 0°C. Po 1 hodině byl roztok odpařen, čímž byl získán olej. Výtěžek · 26 g· (100 · %). · Infračervené spektrum ukázalo úplnou ztrátu karbonylové skupiny. Vrchol při 1630 cm^-1 vyznačil přítomnost iminu (—CH—N—Me skupiny). M+ 293/295.

(e) 3-N-methylaminomethyl-2- (3,4-dlchlorfenylbicyklo[ 2,2,2 ]-2-oktenhydrochlorid.

Borohydrld sodíku (6 g, 0,162 · molu) byl přidáván k . ·Ν-{2-( 3,4-dichlorfenyl Jbicyklo[ 2,2,2 ] ^-oktend-ylj-meehhlldenmethylaminu (26 g, 0,089 molu) v methanolu (250 ml) při 0°C, po dobu 45 ·minut, přičemž směs byla· · míchána při teplotě místnosti přes noc. Methanol byl odpařen, · zbytek rozpuštěn ve zředěné kyselině chlorovodíkové a směs byla extrahována etherem. Vodné části · byly alkalizovány (5 N· NáOH) a extrahovány etherem. Ether byl promyt (H₂O), vysušen (MgSOi) a · odpařen, čímž byl · · získán' · bezbarvý olej 21,4 g (81,3 %). · Vzorek produktu byl · rozpuštěn v · ethanolickém chlorovodíku a přidán ether, Čímž byla získána nadepsaná sloučenina o b. t. 247,0 až 249 °G.

(f) · 3-N,N-DlmethylaminomethyI-2-(3,4-dichlorfenyl ] bicyklo [ 2,2,2 ]-2-oktenhydrochlorid

Směs · · 90% · kyseli^r^y^, mravenčí · (18,5 ml, 0,36 molu) a 37% formaldehydu [29,3· ml, 0,036 molu) byla přidána při 0'C k 3-N-methylamlnomethyl-2- (3,4-dlchlorfeny 1) bicyklo [2,2,2 ]-2-oktenu (0,072 molu, · 21,4 g) v · dimethylformamidu (36 ml). · Po 5' hodí- · nách · varu · pod zpětným chladičem byl odpařením vytvořen bezbarvý zbytek, ke kte28 rému · byla přidána · voda · · (1 1), -pak· 5· -N HC1. Po extrakci etherem · byla vodná · část · · alkalizována (5 N NaOH) · a · · znovu etxrahována etherem. · ,. . Ether ' ^yl promyt, · .. . vysušen (MgSCU) · a · · odpařen, · čímž byl získán · bezbarvý · olej, který · při · rozpuštění · - · v · ethanoliokém roztoku · chlorovodíku, následovaném · přídavkem etheru, dal nadepsaný. ' produkt, který by.l vykrystalizován · . z IPA/hexanové směsi, výtěžek 15,8 g · (63 ·%), m. · · p. 204—7 °C.

P · ř í k 1 a d y · 12 až 27 . · Následující sloučeniny· · podle . vynálezu byly připraveny · za použití podobných postupů, jak jsou výše popsány.

cis-3-N-methylaminomethyl-2-(p-terbutylfenyl)bicyklo[ 2,2,2] oktanhydrochlorid (b. t. 273 — 276 °C),.

cis-3-N,N-dim^e^i^l^)ia^mhionet^thyM^-<( 2,4-·.

-dichlarfenyl)bicyklo[2^,2,2]c^k^i^a^n, ·.

cis-3-N-mettylaminαmettyl-2-(2,4-dichlorfenyl Jblcyklo [ 2,2,2 ] αktanhydгochlorid, · (b. t. 265—7°C), cis-3-N,N-dlmethylaminomethyl-2- (p-bromfenyljblcyklα[ 2,2,2] oktanhydrochlorid, (b. t. 238 °C), cis-3-N-m''ethylamínomethyl-2-(p-brαmf enyl ] bicyklo [ 2,2,2 ] αktanhydrochlαrid, [b. t. 241 °C), .

cls-3-N-mettylaminamettyl-2-(4-chlar-3-trifluorme thylfenyl) bicyklo [ 2,2,2 ] aktanhydractlarid, (b. t.· 223 °C), cis-3-N,N-dimethylaminomethyl-2- (2,3-dichlairfenyl )blcyklo[ 2,2,2 ] oktan, cis-3-N-methylaminamethyl-2-(2,3-dlchlorf enyl·) blcyklo[’2,2,2 ] oktan, ' cis-3-N,N-dimethylamirαmethyl-2- (2,5-dichlorfen^^) bicyklo [2,2,2] oktan, cis-3-.N-methylamiιnαmethyl-2- (2,5-dichlorf enyl) bicyklo [ 2,2,2 ] oktan, cis-3-N,N-dimethylaminomethyl-2-(3,5-dichlorfenyl jbicyklo [ 2,2,2' ] oktan, cis-3-N-methylamm'omethyl-2-(3,5- ...

-dichlorfenyl )bicyklo[ 2,2,2 ] oktan, cis^-HN-dimethylaminomethyl^-^.á-methylendiaxyferyl) bicyklo [ 2,2,2 ]oktanmaleinan (b. t. 124 · — 5 °C), ^-N-methylaminomethyl^- [ 4-nitr ofenyl) blcykla[2,2,2]-2-aktenhydrochlarid · (b. t.

246—7°C),

191 ' ²⁹

3-N-měthylaminomethyl-2- (4-ch'lorfenylj ·bicyklaf 2,2,2 ] -2-oktenhydrochíorid, (b. t. 251-3 °C), <·....

3-N,N-dlmethylaminomethyl-2-(4-chlorfenyljbicyklof 2,2,2] -2-oktenhydro'chlorid (b. t. 195 °C).

Následující příklady uvádějí farmaceutické směsi obsahující . sloučeniny vzorce I. Použitá aktivní složka byla cis-3-N,N-dimethylammomethy--2-( 3,4-dichlorf enyl) bicykloj 2,2,2 ] oktanhydrochlorid, ovšem tato sloučenina může . být nahrazena jinými aktivními pevnými sloučeninami podle vynálezu.

P ř í k 1 a d ' 28

Tablety,. každá s obsahem . 5 mg aktivní složky, byly vyrobeny následovně:

Aktivní složka 5mg bramborový · škrob 20mg laktosa 20mg polyvinylpyrrolídon (jako 10% roztok ve vodě 2mg škrobový glykolát sodný 2mg stearan hořečnatý 0,5mg talek 0,5mg celkem50 mg

Škrob, laktosa · a aktivní složka byly přosáty a důkladně smíchány. Roztok polyvinylpyrrolidonu byl smíchán s výslednou směsí a směs prošla sítem 12 . ok/2,6 cm. Takto · vytvořené · granule byly vysušeny asi . při 55 °C a prosáty sítem č. 16 mesh B. S.. Stearan hořečnatý, škrobový glykolát sod406 ný a . talek, předběžně· prosáté . sítem 60' . · ok /2,6 . cm, · byly ' pak přidány ke granulím, které po smíchání . byly stlačovány na . · tabletováních · strojích 'na tabletky, · každá o. · hmotnosti 50 mg.

Příklad . 29

Tobolky, každá obsahující 10 mg léku, byly vyrobeny následovně:

Aktivní složka . 10mg škrob 44mg laktosa 45mg stearan 'hořečnatý 1mg celkem 100. mg

Laktosa, škrob, stearan hořéčnátý a aktivní složka byly prosáty sítem 44 ok/2,6 cm a naplněny do tvrdých želatinových tobolek v množstvích 100 mg.

Příklad 30

Čípky, každý obsahující 25 .mg aktivní složky, byly vyrobeny následovně:

Aktivní složka 25 mg glyceridy nasycených mastných kyselin . . do 2000 mg

Aktivní . složka byla prosáta sítem č. 60 mesh B. .S. a suspendována v glyceridech nasycených mastných kyselin, předtím roztavených za pomoci minimálního požadovaného tepla; Směs pak byla nalita do. čípkové formy jmenovité 2 g kapacity a nechala se zchladnout.

Claims (1)

1. PŘEDMĚT VYNALEZU

   1. Způsob výroby 3-aminomethyl-2-fenylblcyklooktylderivátu obecného vzorce I pinou zahrnujícími . vodík, halogen, trifluormethyl, nitroskupinu, dialkylaminoskupinu.

   s 1 až 4 . uhlíkovými atomy, .alkoxyskupinu s 1 až . 4 uhlíkovými atomy, alkyl s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo аlkylendlžxyskupi-. nou v racemické nebo . (-j-j nebo ( — ) enantižmerní formě, vyznačený tím, že se .sloučenina obecného vzorce VII,

   -N (Vit) nebo jeho adiční soli s . kyselinou, v kterémžto vzorci

   R¹ je alkyl s 1 až 4 uhlíkovými atomy,

   R² je vodík nebo alkyl s 1 až 4 uhlíkovými atomy á R3 a R4 každý představuje atom . vodíku, přičemž tyto. atomy vodíku . jsou . v cis-poloze, nebo společně představují jednoduchou chemickou vazbu, a

   Ar představuje fenylovou . skupinu substituovanou alespoň jedním atomem nebo skuR² . je vodík nebo alkyl s . 1 až 4 uhlíkovými atomy a R³, .R4 . a .Ar mají . výše uvedený . význam, тш áeéáá “ťďágoWt^ íifetfo Й1•ůMíkóVýmíí^raťoitíy V· ^řftbriiiáošti^ iftertňlhtí 7 - r^ž^&WSdlK} ^'ři ťé^t& Ф *rofcmežť B'°G^dó ^ěřl®nf 1еШйty reakční směsi, načež se v případě- *žě°R³

   47 h s í zH 1 я %

   cis, získa&S^Q šffcřfiěětííiíW^rófieeriétó)~ ^bfeěl·^, vytvořená álkylací; rozštěpí -η& ^(φ) ‘Wtío (—] enantiomerní formu.

   -lOÍrlrj-i¹ · 'ί:-?ρί13ίΠ3Π f£zr&Ivíiiamib-Z/Z-£ brioIdVGibvdncdHo-Í-[C Ju íoUvoMf lynal ¹ ХГМО.си

   -7ή ,яЯЬ1 gm 0.1 í?iuníaado áólcH .·<2ιίοαο'λ

   .όπνοΠο^βπ VÍIGd-OqyV γί gfn Oř βλ^ο-г ίΠ7ΐ)λΛ gm K& . По’.’яа gfl! &Ш i VlJm^SÍOxd qsyiíi*7a gm Of).í. шаИНо -Ha a vjanboloií п.87йз)г /ío^Há ^aoiXsd то 8_гс-\йо ^j. Y^ao^q γίγΠ .eHšcda íGy.;;

   Odoi nrr|70ní:.GÍ‘jl rlnyb’·;’?·; of) .улогПгргг í< gm 00.·. L-orríki^oom v

   0E Ъ в i Й M 4 kr/НЯа gm dS lirfijfrí&zda vMaH /zHqř.0 :6nvobok£n 7í!0dciV7 ?(vd ,7Moía gin &Mř: tavWA doVňkfim Пэ^лоэугви ybliaovlg gin 0í)Q3 ob

   OO .5 fníúk atřtficriq .a/vd fí^lnia Нг/иЯА ίί'όΟβΙ'ΙΟΊγΓ^ V rmh70bnt;q.<^:7' Z Z. .8 íkOfi••;w mrfh^íq -Гт♦1;да d:3/noovarní

   -avnbaíoq odifHíUífhOííi řwoq ы; ihγηβ’/βΤ •ql<» ob еШвп ófvd H.aq с/мпе! »Á(rs\ oííftft niť β уНововЛ ?, ·· кНуокпаЦ γηηοΐ bvox ГиопЬьШ’к; зг alcrh

   -ллСОэаш’нН r^bávíj'⁴?bR[^‘í’íq кНp;boláim .! O-.TIÍXW· 7í:.te!<ÍKH£ iЗЦiJ£iíSéfllíí ŮX aívd h:7i)?fb étiSuoH •f rvnokohlblb-kíj Л JvdTomcnJmaivríí -β) možvo ,b?r0f.drxnh7rfí:£?}<oj S.y [ο-ίΗγοίο Μπ![ ?<d *Лг?шг ;я11гш5яок ct

   77 ^rd.boq nifílniGOúí/olíi Ém^ftvsq шгкг/МЯь nsa-ián *'i hBhnr?·

   ZnviTtó gm d moríaado z ,γίοΜβΤ .бП70Ь012&П ?nadO7VV VWď ,.7HSok

   gin č sHáQla -ínvíiHA síh 5?: dcnHS vÝGiodmaid Д.ПГ OS saoíHal rioMíoiivqívínvVíoq. gm Σ. ábov ?v Haísoi ó^cGi. оЯ&[) gm S $я.Ьог í&IoHyIg YvodoiHá gin 2.0 Ý)Bíí5^y/:orí rmiH^ía gin Й.0 zEbIbí 8.ÍH 02 ína^íeo

   -olq yívd fííťšols Wijtfs. г asoí^sí .4отЙ ďr/íoq 2{okOzí л^гп.Мз?шг oribábífrib a vf&g ucnbol^vv * а п&гЬкпг fyd Ш1О.ЬН.опуд1уп .апо' 3.??'Яо ЕГ ínej-h, Ы&но абша’ в Ь§гп« h»a vn7&eň:vv vívd olunfí^g ύηοτονΡ/’Ζ ojáaí 3 ,’Ί dásni <u Л meihí vHUOiq fi · Г čč Ло •boa biíoílvlg 77odo*iHá ,?lan5o<oíf fiBiasfž

   -KWÍln.l .Wlgnřftd ,/bíjQ7 {ΪΠίΟ^ΠΓ-ΊΠβλ ПОШС шйдп'}Ь:он!пшЬгЯ1ыЬ fср·Игсгqπ .'ydfom !/пк|ш!гухо;Ив vntó hr;vvO/Idrkr I a

   Мй I г Ιγ?Η.β //ntó. ;;П7^:ш;’?'dn l· *л\ Г г. iqii^^ymihíí^íγΗΙη ódou γη:υШ -or/voHIÍdu -ЛЙПЭ (--j odon ^ř-' | od.эн ЬЯоппозв? v нал ЛлпсЛ hríomoit OfíěfijGdó βπΐπύϋυοι?:' аг ol _}m)j VnoSónsyv JÍV 077OSV /1 C

   47ло>-3-{уЬ1зшо£Пшв-Е γάοτγν ‘ doa&q£ .£ I θΟΊΟζιν cdónOfKÍo гЯ'Ёу^оЫ^ЯосЫузМ

   -oj>I 7 яюнПэаугГ г Пог Ináibft ode[ odon

   13Ί0$7 ΎΗ&Π&Ί .vmotfí 1ш77о?1НПи ϊβ r г IváJa of *Я -Ývoá/íífn l· Г а [уЯ1б odon ЛЬ07 з( ЛЯ s vmoís mi ,я>ПЬ07 m.óiB ^c(iíVB*abfjíq уЪ£вЯ -'^ в'^Я -О’Од-гГо v яоа( п?!Шгя/ vmolfí niv* &riio5líq Godot/honboí iiovfk^boiq· Óní^foqs oden .as в jjrtenv .-říadba ?jmcpj/bt íJOvoívtTOl oq/v^íabo^q p zá^u ^4$_sp^noí’£ fiihilrri &ο^2<ή£ ηοίτβνουί •*ШбЛ 7 •oHUdn l· in i a bpIÍB odan-zRbov :?(

   -ovB aá<)v Лаш а /-Я β γϊϊΐϋ?β >ííí$·?