CS196406B2 - Process for preparing derivatives of 3-aminoethyl-2-phenylcyclooctane - Google Patents
Process for preparing derivatives of 3-aminoethyl-2-phenylcyclooctane Download PDFInfo
- Publication number
- CS196406B2 CS196406B2 CS763025A CS302576A CS196406B2 CS 196406 B2 CS196406 B2 CS 196406B2 CS 763025 A CS763025 A CS 763025A CS 302576 A CS302576 A CS 302576A CS 196406 B2 CS196406 B2 CS 196406B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- formula
- cis
- hydrogen
- alkyl
- reaction
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 6
- FLRQLQXCGZZBKU-UHFFFAOYSA-N 2-(2-phenylcyclooctyl)ethanamine Chemical class NCCC1C(CCCCCC1)C1=CC=CC=C1 FLRQLQXCGZZBKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 30
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 19
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 18
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 73
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 36
- -1 3-aminomethyl-2-phenylbicyclooctyl derivative Chemical group 0.000 claims description 25
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 18
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 18
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 9
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 8
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 6
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 4
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 claims description 3
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 3
- 206010013023 diphtheria Diseases 0.000 claims 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 abstract description 10
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 abstract description 5
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- KRVNSCUASPWTTJ-UHFFFAOYSA-N 2-phenylbicyclo[2.2.2]oct-2-ene Chemical class C1CC2CCC1C=C2C1=CC=CC=C1 KRVNSCUASPWTTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 abstract 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 56
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 46
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 28
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 28
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 26
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 22
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical class O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000047 product Substances 0.000 description 15
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 15
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 15
- MGNZXYYWBUKAII-UHFFFAOYSA-N cyclohexa-1,3-diene Chemical compound C1CC=CC=C1 MGNZXYYWBUKAII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 12
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 12
- 125000004189 3,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(Cl)C([H])=C1* 0.000 description 11
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 11
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 11
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Natural products CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 9
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 9
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 8
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 8
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 8
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 8
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N cis-cyclohexene Natural products C1CCC=CC1 HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 7
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 7
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000005698 Diels-Alder reaction Methods 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 6
- 125000004800 4-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Br 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 5
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 5
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 5
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 5
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 5
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 5
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 5
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 5
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 5
- DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N (3beta,16beta,17alpha,18beta,20alpha)-17-hydroxy-11-methoxy-18-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)oxy]-yohimban-16-carboxylic acid, methyl ester Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(C(=O)OC)C(O)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 4
- LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N Reserpilin Natural products COC(=O)C1COCC2CN3CCc4c([nH]c5cc(OC)c(OC)cc45)C3CC12 LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N Reserpine Natural products O=C(OC)[C@@H]1[C@H](OC)[C@H](OC(=O)c2cc(OC)c(OC)c(OC)c2)C[C@H]2[C@@H]1C[C@H]1N(C2)CCc2c3c([nH]c12)cc(OC)cc3 QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 4
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 4
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- MLIREBYILWEBDM-UHFFFAOYSA-N cyanoacetic acid Chemical compound OC(=O)CC#N MLIREBYILWEBDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M lithium bromide Chemical compound [Li+].[Br-] AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C([C]5C=CC(OC)=CC5=N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N 0.000 description 4
- 229960003147 reserpine Drugs 0.000 description 4
- MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N roserpine Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(OC(C)=O)C(OC)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 4
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 4
- RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1Cl RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical class CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 3
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 3
- VIQRCOQXIHFJND-UHFFFAOYSA-N bicyclo[2.2.2]oct-2-ene Chemical compound C1CC2CCC1C=C2 VIQRCOQXIHFJND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GPRLTFBKWDERLU-UHFFFAOYSA-N bicyclo[2.2.2]octane Chemical compound C1CC2CCC1CC2 GPRLTFBKWDERLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PQSQWFXCABNUBI-UHFFFAOYSA-N bicyclo[2.2.2]octane;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CC2CCC1CC2 PQSQWFXCABNUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 235000017168 chlorine Nutrition 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 3
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 3
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 3
- XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L lithium carbonate Chemical compound [Li+].[Li+].[O-]C([O-])=O XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229910052808 lithium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZHVULPDNOFUIML-UHFFFAOYSA-N octane;hydrochloride Chemical compound Cl.CCCCCCCC ZHVULPDNOFUIML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- IDASOVSVRKONFS-UHFFFAOYSA-N 3-phenylprop-2-ynal Chemical compound O=CC#CC1=CC=CC=C1 IDASOVSVRKONFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N Hydroquinone Chemical compound OC1=CC=C(O)C=C1 QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 2
- 125000005530 alkylenedioxy group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- NLUNLVTVUDIHFE-UHFFFAOYSA-N cyclooctylcyclooctane Chemical group C1CCCCCCC1C1CCCCCCC1 NLUNLVTVUDIHFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004188 dichlorophenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002631 hypothermal effect Effects 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 2
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 2
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical class O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 2
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 2
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 2
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 2
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- ZGKGFLJWLKXLHH-UHFFFAOYSA-N (3-phenyl-2-bicyclo[2.2.2]oct-2-enyl)methanol Chemical compound C1CC2CCC1C(CO)=C2C1=CC=CC=C1 ZGKGFLJWLKXLHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIVUCLWGARAQIO-OLIXTKCUSA-N (3s)-n-[(3s,5s,6r)-6-methyl-2-oxo-1-(2,2,2-trifluoroethyl)-5-(2,3,6-trifluorophenyl)piperidin-3-yl]-2-oxospiro[1h-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3,6'-5,7-dihydrocyclopenta[b]pyridine]-3'-carboxamide Chemical compound C1([C@H]2[C@H](N(C(=O)[C@@H](NC(=O)C=3C=C4C[C@]5(CC4=NC=3)C3=CC=CN=C3NC5=O)C2)CC(F)(F)F)C)=C(F)C=CC(F)=C1F QIVUCLWGARAQIO-OLIXTKCUSA-N 0.000 description 1
- KJPRLNWUNMBNBZ-QPJJXVBHSA-N (E)-cinnamaldehyde Chemical compound O=C\C=C\C1=CC=CC=C1 KJPRLNWUNMBNBZ-QPJJXVBHSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- PZEJMQVNRKYQSE-UHFFFAOYSA-N 1-cyclooctyl-2-phenylcyclooctane Chemical group C1CCCCCCC1C1C(C=2C=CC=CC=2)CCCCCC1 PZEJMQVNRKYQSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWKAKUADMBZCLK-UHFFFAOYSA-N 1-octene Chemical compound CCCCCCC=C KWKAKUADMBZCLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXHWZHXLJJPXIS-UHFFFAOYSA-N 2-fluorobutane Chemical compound CCC(C)F IXHWZHXLJJPXIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWHJXUZWQYHOGL-UHFFFAOYSA-N 2-sulfodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCC(C(O)=O)S(O)(=O)=O MWHJXUZWQYHOGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWUSBSHBFFPRNE-UHFFFAOYSA-N 3,4-dichlorobenzaldehyde Chemical compound ClC1=CC=C(C=O)C=C1Cl ZWUSBSHBFFPRNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVWTVBZOOBKCKI-UHFFFAOYSA-N 3-(4-fluorophenyl)prop-2-enenitrile Chemical compound FC1=CC=C(C=CC#N)C=C1 WVWTVBZOOBKCKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 description 1
- OFBATHDLPAFJGI-UHFFFAOYSA-N 3-phenylbicyclo[2.2.2]octane-2-carbaldehyde Chemical compound O=CC1C(CC2)CCC2C1C1=CC=CC=C1 OFBATHDLPAFJGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- UOQXIWFBQSVDPP-UHFFFAOYSA-N 4-fluorobenzaldehyde Chemical compound FC1=CC=C(C=O)C=C1 UOQXIWFBQSVDPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 238000006218 Arndt-Eistert homologation reaction Methods 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJKWRGMTQMZPIO-BTJKTKAUSA-N C(\C=C/C(=O)O)(=O)O.C12CCC(CC1)CC2 Chemical compound C(\C=C/C(=O)O)(=O)O.C12CCC(CC1)CC2 QJKWRGMTQMZPIO-BTJKTKAUSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021589 Copper(I) bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 239000003810 Jones reagent Substances 0.000 description 1
- 238000006000 Knoevenagel condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical class OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 238000006280 Rosenmund reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002262 Schiff base Substances 0.000 description 1
- 150000004753 Schiff bases Chemical class 0.000 description 1
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002807 Thiomer Polymers 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical class CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003172 aldehyde group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 125000005228 aryl sulfonate group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 description 1
- DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N barium atom Chemical compound [Ba] DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- VCLQDVVELGHZMQ-UHFFFAOYSA-N bicyclo[2.2.2]octan-4-amine Chemical class C1CC2CCC1(N)CC2 VCLQDVVELGHZMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 1
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- ODWXUNBKCRECNW-UHFFFAOYSA-M bromocopper(1+) Chemical compound Br[Cu+] ODWXUNBKCRECNW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 1
- 229910001622 calcium bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- WGEFECGEFUFIQW-UHFFFAOYSA-L calcium dibromide Chemical compound [Ca+2].[Br-].[Br-] WGEFECGEFUFIQW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 125000000068 chlorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 101150058580 cls-3 gene Proteins 0.000 description 1
- BERDEBHAJNAUOM-UHFFFAOYSA-N copper(I) oxide Inorganic materials [Cu]O[Cu] BERDEBHAJNAUOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NKNDPYCGAZPOFS-UHFFFAOYSA-M copper(i) bromide Chemical compound Br[Cu] NKNDPYCGAZPOFS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KRFJLUBVMFXRPN-UHFFFAOYSA-N cuprous oxide Chemical compound [O-2].[Cu+].[Cu+] KRFJLUBVMFXRPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940112669 cuprous oxide Drugs 0.000 description 1
- MGNCLNQXLYJVJD-UHFFFAOYSA-N cyanuric chloride Chemical compound ClC1=NC(Cl)=NC(Cl)=N1 MGNCLNQXLYJVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N cyclandelate Chemical compound C1C(C)(C)CC(C)CC1OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007269 dehydrobromination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000003001 depressive effect Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 239000012954 diazonium Substances 0.000 description 1
- 150000001989 diazonium salts Chemical class 0.000 description 1
- RCJVRSBWZCNNQT-UHFFFAOYSA-N dichloridooxygen Chemical compound ClOCl RCJVRSBWZCNNQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002027 dichloromethane extract Substances 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical group [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011344 liquid material Substances 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229940099596 manganese sulfate Drugs 0.000 description 1
- 239000011702 manganese sulphate Substances 0.000 description 1
- 235000007079 manganese sulphate Nutrition 0.000 description 1
- SQQMAOCOWKFBNP-UHFFFAOYSA-L manganese(II) sulfate Chemical compound [Mn+2].[O-]S([O-])(=O)=O SQQMAOCOWKFBNP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 229910000000 metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004692 metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 229940095102 methyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- CAAULPUQFIIOTL-UHFFFAOYSA-N methyl dihydrogen phosphate Chemical compound COP(O)(O)=O CAAULPUQFIIOTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229960002900 methylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 101150009274 nhr-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 238000006396 nitration reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002560 nitrile group Chemical group 0.000 description 1
- GQPLMRYTRLFLPF-UHFFFAOYSA-N nitrous oxide Inorganic materials [O-][N+]#N GQPLMRYTRLFLPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 1
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 229940126701 oral medication Drugs 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000006053 organic reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N picric acid Chemical compound OC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical group 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N propanoyl chloride Chemical class CCC(Cl)=O RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 238000005932 reductive alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000012056 semi-solid material Substances 0.000 description 1
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004289 sodium hydrogen sulphite Substances 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001273 sulfonato group Chemical class [O-]S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000003319 supportive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 210000003568 synaptosome Anatomy 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 229940066769 systemic antihistamines substituted alkylamines Drugs 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
- C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
- C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
- C07C45/69—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by addition to carbon-to-carbon double or triple bonds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
- C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C211/26—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
- C07C211/27—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring having amino groups linked to the six-membered aromatic ring by saturated carbon chains
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
- C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C211/26—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
- C07C211/29—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
- C07C45/62—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by hydrogenation of carbon-to-carbon double or triple bonds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
- C07C45/63—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by introduction of halogen; by substitution of halogen atoms by other halogen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
HORWELL DAVID CHRISTOPHER, FARNBOROUGH a TIMMS GRAHAM HENRY, CAMBERLEY (Velká Británie)
LILLY INDUSTRIES LIMITED, LONDÝN (Velká Británie) (54) Způsob výroby 3-aníinómethyl-2-fanylbicykIooktyld8rivátft
Vynález se týká způsobu výroby nové skupiny 3-amino.methyl-2-fenylbicyklooktyl' derivátů, které výhodně působí na centrální nervový Systém.
V německém spisu DOS č. 2 354 931 je popsána a nárokována skupina transderivátů, které také mají 2-fenylbicyklooktanové jádro a které ovlivňují centrální nervový systém. Patentové spisy USA č. 3 308160 a
362 787 také uvádějí bicyklooktany s působením na centrální nervový systém.
Předmětem vynálezu je způsob výroby 3-aminomethyl-2-fenylbicyklooktylderivátu obecného vzorce I ' 1 2
R3 a R4 každý představuje atom vodíků, přičemž tyto atomy vodíku jsou v cis-poloze, nebo společně představují jednoduchou chemickou' vazbu, a
Ar představuje fenylovou skupinu substituqvanou alespoň jedním atomem nebo skupinou zahrnující vodík, halogen, trlfluormethyl, nitroskupinu, dialkylaminoskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkoxyskupiňu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkyl s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo alkylendioxyskupinóu v racemické nebo (+) nebo (—) enantiomerní formě, jehož podstata spočívá v tom, že se sloučenina obecného vzorce VII,
-Ar
R* (Vl/J nebo jeho adiční soli s kyselinou, v kterémžto vzorci
R1 je alkyl s 1 až 4 uhlíkovými atomy,
R2 je vodík nebo alkyl s 1 až 4 uhlíkovými atomy, v němž R2 je vodík nebo alkyl s 1 až 4 uhlíkovými atomy a R3 a R4 a Ar mají výše uvedený význam, nechá reagovat s formaldehydem nebo alkylhalogenidem s 1 až 4 uhlíkovými atomy v přítomnosti inertního rozpouštědla při
19'6 4 0 6 teplotě· v rozmezí od 0 °C do refluxní teploty ' reakční· směsi, načež · se v případě, když R3 a R4 představují vodíkové atomy' · v · poloze cis, získaná sloučenina obecného vzorce 'I,· vytvořená alkylací, rozštěpí na (+] nebo ( — j enantiomerní formu.
Odborníkům · je zřejmé, že. sloučeniny obecného vzorce I mohou .existovat ve dvou optických isomerech . a je , zřejmé, že vynález se týká jak (+), tak (—) formy, stejně jako jejích racemické směsi.
Když R3 a R4 společně představují jednoduchou chemickou vazbu, 2-fenyíbicyklo-2-oktpn obecného vzorce I má obecný vzorec IV,
substituovaná fenylová skupina Ar ve ' slou če'ninách obecného vzorce I ' má vzorec
v němž
R5 a R® jednotlivě představují 'tytéž nebo rozdílné · substituenty · vybrané · ze skupiny zahrnující vodík, halogen, trifluormethyl, nitro,' · dialkylamino · s 1 ' až 4 uhlíkovými atomy, alkyl s 1 až 4 · uhlíkovými atomy nebo . alkoxy s · 1 · až 4 · uhlíkovými atomy · nebo · · alkylendioxy · s · 1 · až · 3. uhlíkovými atomy.
Výhodné · sloučeniny obecného vzorce .1 jsou ty, · 'které mají jednu nebo · více následujících · charakteristických vlastností:
a) · R1 je ' Ct až C4 alkyl a R2 je vodík nebo methyl nebo · ethyl,
b) R1· · a · R2 jsou 'stejné nebo · rozdílné · Ci až C.3, ^kýlové skupiny,
c) R1 a R2 jsou methyly,
d) R5 a R4 jsou cis-vodíkové atomy,
e) Ar ' jé fenyl · substituovaný halogenem . v polohách ·. 2,6; 2,5; 2,4; ' 2,3; 3,5; nebo 3,4;
f) ' Ar je fenyl jednou nebo dvakrát substituovaný halogenem,
g) Ar je p-chlor nebo · p-bromfenylová skupina, .-·
h) Ar je S^-dlChlorfenyl nebo
1] R3 a R4 jsou cis-vodíkové atomy a sloučenina obecného vzorce I je (+) enantiomer.
Nejvýhodněji mají sloučeniny ' obecného vzorce I vlastnosti a), d], fj; · a, ej; c), f),
i); c), g), nebo c), h], i).
Aby nebylo pochyb, výraz „alkyl s 1 až uhlíkovými atomy“ . jak jé · zde používán buď · explicitně, nebo implicitně, . · jako ve · výrazu „acylamlno s .2 až 5 uhlíkovými atomy“, zahrnuje jakoukoli alkylovou skupinu, lineární· nebo· rozvětvenou, s 1 áž 4· uhlíkovými atomy.· Tak · R1 a/nebo R2 · může být methyl, · ethyl, . n-propyl, · isopropyl, n-butyl, iso-butyl, s.butyl, nebo ' t.butylová · skupina. Podobně výraz „halogen“ značí fluor, chlór, brom nebo jod.
Současně jsou výhodné tyto sloučeniny podle vynálezu: , cis-3-N,N-dlmethyIamlnomethyl-2-(p-chlorfenyl) bicyklo [ 2,2,2 ] oktan, cis-3-N-methylaminomethyl-2- (p-chlorfenyl Jbicyklo [ 2,2,2 ] oktan, cis-S-N,N-dimethylaminomethyi-ž- (3,4-dichlorfenyl jbicyklo [ 2,2,2 ] oktan, cls-3'-N-methylaminomethyl-2- (3,4-dichlorfenyl ] bicyklo [ 2,2,2 ] oktan, cis-3-N,N-dimethylamlnoměthyl-2-(p-bromfenyl jbicyklo [2,2,2] oktan, cis-3-N-methylamlnométhyl-2- (p-bromfenyl) bicyklo [ 2,2,3] oktan, a · .jejich ( + j enantiomery, .
3-N-methylaminómethyl-2- (3,4-dichlorfenyl)bicyklo[2,2,2]-2-okten a
3,N,^J-dimethymmlnemethyl-2- (3,4-dlchlorfenyl]bicyklo[Ž,2,2]-2-:okten' v
-Sloučeniny obecného vzorce I. · se mohou připravit ' jakýmikoliv normálními způsoby pro.přípravu substituovaných alkylaminů. .
Způsob přípravy · ' sloučeniny· obecného vzorce I nebo její adiční soli s kyselinou celkově' zahrnuje
A] redukci ,
i) sloučeniny obecného vzorce V„
R- (CH2)m—Z . (V) kde m je 0, 1 · nebo 2 a Z je · ' —CONRiR2, —CH=NR1 nebo- . c^,·. · . —CÍOR1)—NRi, · nebo .· ' ·'И) olefinů vzorce VI, .·>·.·.. - .···.
CH2NCO
(VI) kde./ '
R7 R®. : . společně ' představují jednoduchou . vazbu . nebo ' R3 a R4 . společně představují jednoduchou vazbu, nezávisle. představují atomy 'Vodíku,
Bj ' . alkýláci sloučeniny obecného vzorce VII ' .. ; Ύ? ' ·· 1 i!'’j R—(CH2)nNHR2 .
jjS(vh)· nebo» ....
C) ... kondenzaci aminu obecného vzorce / HNR1R2se . šloučeninou obecného vzorce . Vílí, r-c^h2)„-^q (VIII) kde
Q je zbytková skupina, , volitelně následovanou, . . když .R3 a R4 představují cis-vodíkové atomy,
D) rozštěpením produktu obecného vzorce I, vytvořeného v reakci A) nebo B) . nebo’ C), na jeho (+) nebo ( —) enantiomerickou formu.
Výhodné způs.obu přípravy podle vynálezu zahrnují . použití meziproduktu obecného vzorce IX,
R-ÍC^jm-Z* . (IX) .
v .němž m má význam, jak výše uvedeno, tj. n-1, a
Z‘ představuje Z nebo_ —CHO, —CN,, COC1,
CONH2, nebo COOR9, kde
R9 je .alkyl ’ s 1 až' 4 uhlíky, který. může, . je-li . to výhodné, zreagovat 'in šitu v reakčním prostředí, ve kterém se vytvoří.
. Když R je bicyklóoktanové jádro, použití ňitrilového meziproduktu je výhodnější, protože cis-nitril je tepelně stabilní a nitrilová skupina je dobrou . aktivační . skupinou ' v Diels-Aldeřově' ' reakci,' kterou ' se tato skupina meziproduktů připravuje.. Když R je . bicyklooktenové jádro, je výhodnější použití aldehydového meziproduktu.
Sloučeniny obecného . vzorce IX se. snadno přeměňují na sloučeniny obecného vzorce . I nebo na jejich primární amino-analogy redukcí, ačkoliv, když R3 a R4 . představují jednoduchou vazbu, musí být učiněna opatření pro zabránění . redukce olefínické poloviny.
V případě nitrilů a amidů obecného vzor- ce IX se redukce výhodně provádí za použití komplexního . hydridového redukčního činidla, . jako je Ilťhiumaluminiumhydrid nebo borohydrid sodný, zatímco v případě isokyanátů vzorce IX zpracování s koncentrovanou minerální kyselinou, jako je chlorovodíková kyselina, vytváří požadovanou konverzi. Aldehydy a estery vzorce . IX . se mohou redukčně . aminovat na požadované sloučeniny vzorce I redukcí na odpovídající alkoholy, například za. použití komplexního hydridového redukčního činidla, přeměnou alkoholů na odpovídající alkyl nebo arylsulfonáty (reakcí .s alkyl nebo arylsulfonylchloridem, jako je methylsulfonylchlorid nebo p-toluensulfonylchlorid), a reakcí sulfonátů s aminem obecného- vzorce . HNR4R2. Redukční .amínace aldehydů vzorce IX se může. také provést katalytickou hydrogenací v přítomnosti amoniaku nebo aminu vzorce HNRXR2.
V jiném případě. sloučeniny obecného vzorce IX, . . kde Z* je —CHO, mohou být kondenzovány přímo s aminem, aby . se získala odpovídající Schiffova báze, která se může redukovat komplexním hydridem, výhodně borohydrydem sodným, aby se získala sloučenina vzorce I, . ve které R2 je vodík.
Kde .Z‘ je —CN, —CONH2 nebo
CH2NCO, nebo když se výše .uvedená redukční aminace provádí v přítomnosti amoniaku, vý sledným produktem je primární amin vzorce
R— (CH2)nNH2 který se pak může alkylovat na sloučeninu vzorce I, ve které R1 a/nebo R2 je alkyl s 1 až 4 uhlíky. Alkylace se může provádět, konvenčním způsobem, například redukční alkylací, reakcí s alkylhalogenidem nebo síranem, reakcí alkylchlormravenčanem, následovanou redukcí výsledného uretanu nebo když se má provést methýlace, reakcí s kyselinou mravenčí/formaldehydem. Podob ně monoalkylované produkty vzorce I, to jest sloučeniny vzorce I, kde R2 je vodík, se mohou alkylovat pro vytvoření dialkylovaných produktů vzorce I, kde R2 je alkyl s 1 až 4 uhlíkovými atomy.
V případě, kde Z* je CN, může se získat sloučenina vzorce I, ve které je R1 vodík á R2 alkyl s 1 až 4 uhlíkovými atomy, zpracováním odpovídající oxoniovou solí, následovaným adicí odpovídajícího alkoholu a redukcí bořohydridem sodným [viz J. Org. Chem. 34, 627 1969)].
Tato reakce může být schematicky znázorněna
R-ÍCH^CN a;
(») <
r-ich^n-R
R1OH r-(ChzUc=nhr1
OR1
R-fCH^NHR1
Výše uvedené meziprodukty vzorce IX, s výjimkou sloučeniny, ve které je R bicyklooktanové jádro, m 0, Z’ —CN a Ar p-chlorfenyl, jsou nové a v souhlase, s tím tvoří část vynálezu.
alkóXýUčboftíuftifluoroboréLt
Mohou se získat z nitrilu vzorce X následujícím sledem reakcí, ve kterých R, R1, R2 a R9 jsou definovány výše.
R-CHZ CN
R-CH^CHO f
R-lCH^CNý • 4 .
R-CN . ' . '' · · R-CH=CHCO}Hf ·
4- · ’ K , g
R-WOHýttOM R lZ R-aXl-B__>R-CONRRr r к · Κ^ΟφΟΟΚ* ——R-CHZCCOO^H i D ^-CČHjpCO L—R-CHjCOCt .
I F '^^R-Cř^CONR* RZ —J-hc V )COOo^^L
D ^--rCHJfCCO
G ψ ~ —R-(CH^)cCOCÍ^ ' .F ^—-(С^ССМр'р?' 'R-C—COOH.
lH -.
R-(CH2)3 NCO
Když R3 a R4 jsou cis-vodíkové atomy, cis-6-fenylbicyklo [ 2,2,2 ] -2-okteň-5-karbonitril vzorce X se může připravit z odpovídajícího aldehydu následujícího . vzorce
XI
reakcí s hydroxylaminem, následovanou dehydratací oximu - takto připraveného vhodným ' dehydratačním ' činidlem, například P2O5 nebo kyanurchloridem. .
V jiném případě a . výhodně . se aldehyd vzorce . - XI .přímo . přeměňuje- na kyselinu vzorce RCÓOH selektivní hydrogenací, následovanou ’ zpracováním zčásti - redukovaného aldehydu Jones činidlem (Na2Cr2O7/H2SO4). .
Aldehyd - vzorce XI se může - připravit
Diels-Alderovou - reakcí mezi příslušným . fe nylpropargylaldehydem a 1,3-cyklohexadienem.
Uvedená reakce A umožňuje redukci sloučeniny vzorce X za použití například vodíku v přítomnosti vhodného - katalyzátoru, -jako je palladium nebo aktivní uhlí, k vytvoření nitrtlu vzorce IX, ve - kterém m je 0. Je zřejmé, že když R3 a R4 představují jednoduchou vazbu, musí se použít selektivní hydrogenace, přičemž se reakce zastaví po dosažení jednoho molu . vodíku.
Reakce . B se provádí - hydrolýzou, jak je , dobře známo, --a . výsledná karboxylová kyselina se pak může převést na odpovídající chlorid kyseliny — reakce D — -známým způsobem, např. reakcí s thionylchloridem. Chlorid se pak může převést Arndt-Eištertovou syntézou -— reakce F — na -substituovanou kyselinu octovou a. . opakováním reakcí -D a F se- mohou získat obdobně substituovaná kyselina propionová a kyselina máselná. ··.·-.·
Výše uvedená substituovaná - kyselina propionová se může také připravit . z aldehydu
R—CHO reakcemi I a J, - přičemž reakce je
6 4 0 6 dobře známá Knoevenagelova · reakce k výrobě 3-substituované kyseliny akrylové a reakce J umožňuje redukci akrylové kyseliny za použití např. vodíku na · palladiovém katalyzátoru pro výrobu požadované kyseliny proplonové.
Reakcí se · může výše uvedené karboxylová kyselina, substituovaná kyselina octová přeměnit na odpovídající nitrily · vzorce · IX, ve · kterých m je 0, 1 nebo 2. Reakce C se může provádět působením amoniaku na kyselinu při zvýšené teplotě zá přítomnosti kysličníku hlinitého.
Chloridy kyselin vytvořené uvedenou reakcí D snadno přeměňují — reakce E — · na požadované amidy vzorce IX reakcí s· odpovídajícím aminem vzorce HNR1R2.
Dále se redukcí susbtituováných acetylchloridů a propionylchlorldů dříve vytvořených — reakce G — mohou získat požadované aldehydy vzorce · IX, ve kterých · m je 1 nebo 2. Dobře známá Rosenmundova reakce vytváří jeden prostředek pro dokončení této redukce.
Výše uvedené substituované kyseliny, octová, propionová · a· máselná, se mohou také přeměnit — reakce . H — na požadované isokyanáty vzorce · IX, ve kterém m je 0, 1 nebo 2. Tato konverze se · může provést vytvořením příslušného azidu kyseliny buď zpracováním příslušného · chloridu kyseliny azidem sodným, nebo · vytvořením příslušného hydrazidu kyseliny a jeho--zpracováním kyselinou dusitou a pak zahřátím ·azidu · kyseliny v benzenovém nebo chloroformovém roztoku.
Reakce K umožňuje konvenční esterifikaci příslušné kyseliny, například reakcí s alkoholem· R9—OH. Estery · vzorce IX, ve · kterých m je 0, se mohou připravit následujícím sledem reakcí:
'COOR9
R-COOR*' (XlíJ kde reakce · · A je popsána výše, přičemž sloučenina vzorce IX, kde R je byciklooktaňové jádro, se získá Diels-AIderovou reakcí · mezi * příslušným ·cis-nltrilem 'kyseliny skořicové a 1,3-cyklohexadienem, načež · následuje hydrolýza · a pak esterifikace. Výsledný ester se pak může hydrolyzóvat — reakce · L — · pro získání Odpovídající kyseliny.
Reakce · M se může--provést dobře .známou Rosenmuhdovou redukcí.
' · Jak je výše · uvedeno,. reakce · A umožňuje redukci, například pomocí katalytické hydrogenace, a odborníkům je tedy zřejmé, že jestliže je Ar · substituován nitroskupinou, je· možné tuto skupinu · částečně nebo · zcela zredukovat na odpovídající · aminosubstituovaný produkt. · , Jestliže se tedy požaduje nltrosubstituovaný · produkt, příslušný meziprodukt vzorce jX· se výhodně · získá nitrací po provedení reakce A. a následující konverze nitřovaného meziproduktu na požadovanou sloučeninu · vzorce I se provede za · podmínek, které neredukují· nitrosubstituent. .
Sloučeniny vzorce I se mohou také připravit redukcí · olefinu · vzorce VI, jak bylo dříve uvedeno. Tato redukce · se · může provést použitím · vodíku na Katalyzátoru, · jako jsou kovy osmé, skupiny, · například platina nebo palladium. Katalyzátor · může být uložen na inertním nosiči, například na aktivním uhlí. K provedení reakce se může nenasycená sloučenina vzorce · VI rozpustit ve vhodném· . inertním , rozpouštědle,. například v · ethanolu, · nebo ethylacetátu. Když je třeba vyrobit sloučeninu vzorce I, ve které R3 a R4 představují jednoduchou · vazbu, musí· se provést selektivní hydrogenace R7/R8 olefinické skupiny. · · · ·
Sloučeniny vzorce VI jsou · nové. Mohou se připravit ze sloučenin vzorce XIII,
(W v němž
R7 a R8 mají význam' jako u vzorce VI a kde Z‘ je —CHO,
CO2H,
CO2R9 / nebo CN, kteroukoliv metodou výše popsanou · pro přeměna; týchž Z‘ skupin · ve · sloučenině vzorce IX na —NRXR2, ovšem za předpokladu, že tyto úpravy nezničí nenasycenou povahu bicyklooktenové části.
Sloučeniny vzorce XIII, ve kterém představují R3 a. R4 sptílečně jednoduchou vazbu, R7 · a R8 vodíkové atomy a · Z‘ aldehydovou skupinu, se mohou připravit: '
1. Diels-AIderovou reakcí mezi · přísluš- ným trans-cinnamaldehydem a 1,3-cyklohexadienem, následovanou · · katalytickou · redukcí, bromací bromidem mědnatým a následnou dehydrobromací, · výhodně směsí chloridu lithného s · uhličitanem lithným, nebo ‘
2. Diels-AIderovou reakcí mezi · příslušným fenylpropargylaldehydem a 1,3-cyklohexadienem, následovanou· katalytickou redukcí.
8
Sloučeniny vzorce XIII,'kde R7 a R8 společně představují jednoduchou vazbu a Z‘ je CHO, se niohou připravit Diels-Alderovou reakcí me?l 1,3-cyklohexadienem a aldehydem vzorce ArR4C=CR3CHO.
Analogy, kyselina, chlorid kyseliny, ester a nitril se mohou podobně připravit za použití příslušných modifikací výše uvedených postupů syntézy.
Příprava sloučenin vzorce XIII, ve kterém R7 a R8 představují jednoduchou vazbu, R3 a R4 cls-vodíkové atomy a Z‘ je nitril, byla již popsána dříve. Takové sloučeniny, se mohou přeměnit na odpovídající kyselinu, esterové deriváty atd. způsoby uvedenými dříve pro sloučeniny vzorce X, je ovšem třeba vynechat redukční stupeň A.
Další způsob přípravy aminů; vzorce I umožňuje kondenzaci sloučeniny vzorce VIII,
R—(CH2)n—Q (Vlil) kde
Q Je zbytková skupina zahrnující reaktivní atom, jako je atom halogenu, např. atom jodu, nebo reaktivní skupinu, jako je sulfonát, např. skupiny mesýl nebo tosyl, s aminem vzorce
HNR1R2 , kde
R, R1 a R2 jsou definovány výše.
Uvedený typ reakce je dobře znám a kterýkoli odborník ihned určí» povahu ireakčních podmínek nutných pro provedení reakce a vhodné Q radikály. Avšak, mimochodem, se může poznamenat, že vzhledem к tomu, že reakce probíhá za eliminace HQ, přítomnost protonového akceptóru, jako je zásada je vhodná. Je-li třeba, může se reakce provádět v přítomnosti vhodného rozpouštědla, jako je methylenchlorid nebo dimethylsulfoxid.
Sloučeniny vzorce VIII se mohou odvodit z odpovídajících alkoholů vzorce XIV.
R(CH2)nOH (XIV)
Například к získání sloučeniny vzorce VIII, ve které Q je chlor, může výše uvalený alkohol reagovat s chloridem fosforečným nebo oxychloridem, a pro získání takové sloučeniny, ve které Q je tosyl nebo mesyl, může alkohol reagovat s p-toluensulfočhloridem nebo methylsulf onylchloridem.
Alkoholy vzorce XIV se mohou odvodit z aldehydů vzorce
R(CH2)mCHO redukcí za použití borohydridu alkalického kovu jako je, borohydrid sodíku nebo Иth iumaluminiumhydrid.
[ 0 6
Meziprodukty vzorce VIII а XIV jsou nové sloučeniny a jsou dalším předmětem vynálezu.
Odborníkům bude také zjevné, že výsledná sloučenina vzorce I, ve které jé Ar substituován aminoskuplnou, se může přeměnit na jiné sloučeniny vzorce I konvenčním způsobem. Tak se může aminosubstituovaná sloučenina acylovat к vytvoření požadovaného produktu vzorce I, ve kterém Ar je substituován C2 až Cs acylaminoskupinou nebo mono-„nebo dialkylovat к vytvoření > požadované sloučeniny, ve které Ar je substituován mono- nebo dialkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy; Dále se může aminosubstituovaný produkt diazotizovat a výsledná diazoniová sůl přeměnit na různé jiné produkty, například rozkladem v alkoholu pro získání příslušné alkoxysubštituované sloučeniny s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo reakcí s halogenidem měďným к získání odpovídající halogensubstituované sloučeniny vzorce I.
Sloučeniny vzorce I vytvořené předcházejícími postupy se mohou izolovat jako tankové nebo ve formě adiční soli kyseliny.
Adiční soli s kyselinami jsou výhodné pro farmaceutické použití, a to netoxické adiční soli s vhodnými kyselinami, jako s anorganickými kyselinami, např. chlorovodíkovou, bromovodíkovou, dusičnou, sírovou nebo fosforečnou nebo s organickými kyselinami, jako jsou organické karboxylové kyseliny, například glykolová maleinová, hydroxymaleinová, jablečná, vinná citrónová, salicylová, o-acetoxybenzoová, nikotinová, nebo Isonikotinová, nebo ^organické sulfonové kyseliny, například methansulfonová, ethansplifonová, 2-hydroxyethansulfonová, p-tóluensulfonová nebo 2-inaftalensulfonová.
Nehledě na farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami, jsou také jiné soli zahrnuty v. rozsahu edičních solí s kyselinami, jako například soli s kyselinou pikrovou nebo šťavelovou; ty mohou sloužit jako meziprodukty při čištění sloučenin nebo při přípravě jiných, např. farmaceuticky přijatelných edičních solí kyselin, nebo jsou vhodné pro identifikaci, charakterizaci nebo čištění bází.
Výsledná adiční sůl kyseliny se může přeměnit na volnou sloučeninu známými způsoby, například zpracováním se zásadou, jako je hydroxid kovu nebo alkoholát, například hydroxid lithný, hydroxid sodný, hydroxid draselný nebo hydroxid vápenatý; s uhličitanem kovu, jako je uhličitan alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin nebo hydrogenuhličitanem; s amoniakem, nebo s výměnou hydroxylového iontu nebo s jiným vhodným činidlem.
Výsledná adiční sůl kyseliny se může také přeměnit na jinou adiční sůl známými způsoby, například sůl s anorganickou kyselinou se může zpracovat se solí kovu, například se sodnou, barnatou nebo stříbrnou
198406
1B solí · kyseliny ve · vhodném rozpouštědle, ve kterém je . výsledná anorganická sůl nerozpustná a takto se odstraňuje z reakčního média. Adiční sůl kyseliny se může také přeměnit na jinou adiční sůl kyseliny ' zpracováním s iontoměniči.
Jak bylo uvedeno dříve, · když .R3 · a R4 představují . cis-vodíkóvé atomy, sloučenina · vzorce I může existovat ve dvou enantiomerických formách. · Ačkoli racemát -má aňtidepresivní účinnost, sám o sobě, za jistých okolností může být žádoucí rozštěpit racemát na .pravotqčivou (+) ' a levoťoči-» vou ( — ) formu. Rozštěpení . se může provádět jakoukoliv obvykle používanou metodou ve štěpení aktivních bází, ' jako- . je . reakce s opticky aktivními kyselinami známé .stereochemie,. · následovanou frakční krystalizací vytvořených solí.
Vhodné opticky aktivní kyseliny, které mohou být vzaty · v úvahu, jsou (+) nebo. (—) vinná, jablečná, mandlová nebo sulfokafrová kyselina, přičemž se dává přednost použití poslední kyseliny.
Bylo zjištěno, · že · (+)-enantiomery sloučenin vzorce I mají zvlášť · specifickou CNS aktivitu.
Sloučeniny vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné · adiční · soli kyselin mají antidepresivní · účinnost a jsou tudíž · využitelné pro léčení různých •depresivních ·stavů · u savců. Jejich využitelnost byla demonstrována v dobře známých testovacích postupech, jako je antagonismus reserpinové hypotermíe u myší ' . a inhibice opětného· . vzestupu noradrenalinu (NA) a· 5-hydroxytriptaminu (5HT) v mozkových · synaptosomech ' myši. Mají nízkou toxicitu.
Farmakodynamické testy
Různé bicyklooktylaminové deriváty 'byly připraveny a zkoušeny ·na · ' antidepresivní účinnost dále popsaným způsobem.
Zkušební postup použitý pro stanovení antidepresivního . účinku je reversální k rerespinem vyvolané . hypothermli · u · krys. Postup byl prováděn ve skupinách čtyř krys (samice krys ' plemene Wistar . v Lilly· Research Centre Labi^i^r^t^oi^ri^^). Zvířatům byla dána subkutánní · injekce · 5 mg/k'g · reserplnu a po · 17 hodinách byla · · měřena · jejich rektální teplota. Bezprostředně potom byly podány orálně léky a teplota byla měřena po 30 ' minutách a pak po hodinách až do 6,5 · hodin.
Aby se zjednodušilo stanovení obratu reserpinem ' · vyvolané hypotermie, byla použita metoda „teplotního · indexu“. Při základu střední teploty před · dávkou · léčiva u každé skupiny byly sečteny střední teplotní odchylky od této· teploty po · 0,5, 1,5, 2,5, · ' 3,5,
4,5, 5,5 a 6,5 hdd · a označeny· „tepfotní index“ (TI).
Léčiva byla považována za aktivní, když TI · byl větší než · 5 · jednotek · · hypertermle od kontrolních výsledků. .
V následující · tabulce · 0 indikuje · žádný účinek (TI menší než 5), + indikuje· TI v rozmezí 5 až 10, ++ indikuje TI v rozmezí 10 až 15 · a +++ indikuje TI větší než 15. Tent· pottup yttáář· dobr· eet· pro pravděpodobné určení, Že tyto drogy budou pravděpodobně využitelné jako antldeureslvní prostředky.
Výsledky zkoušek ze zkoušené sloučeniny jsou uvedeny · , v následující tabulce.
| 1-96406 | |||
| 17 | Tabulka * | 18 | |
| RI | R2 | Ar R3 a R4 | Obrat . reserpinem vyvolané hypo. termie (dávka) |
| CHs | CH3 | p-chlorfenyl | cis-vodíkové atomy | ++ (20 mg/kg) |
| CHs . . | CHs | 3.4- dichlorfenyl | cis-vodíkové atomy | ++-+.(2,5 mg/kg), +++ (20 mg/kg) |
| CHs . | CH3 | 3.4- methylendioxy | cis-vodíkové atomy | + (10 mg/kg), ++ (20 mg/kg) |
| CHs | CH3 | o-chlorfenyl | cis-vodíkové atomy | + (10 . mg/kg), - + (20 mg/kg) |
| CHs | CH3 | m-chlorfenyl | cis-vodíkové atomy | + (10 mg/kg), + (20 mg/kg) |
| CHs | CH3 | fenyl | cis-vodíkové atomy | +++ (10 mg/kg), . +++ .(20 mg/kg) |
| CHs | , H | 3,4-dichlorfenyl | cis-vodíkové atomy | + (5 mg/kg), +++ . (10 mg/kg) |
| CHs | . CH3 | m-.CF3-íenyl | cis-vodíkové atomy | + (10 mg/kg), + . (20 . mg/kg) |
| CHs | CH3 | p-bromfenyl | cis-vodíkové atomy | ++ (5 mg/kg), +-H+ (10 mg/kg) . |
| 'CHs | H . | p-bromfenyl | cis-vodíkové atomy | + (5 mg/kg), +++ (10 mg/kg) |
| CHs | CHs | 3,4-dichlorfenyl | cis-vodíkové atomy (^-j-eman-tiom-er | ++ (2,5 mg/kg) |
| CHs | CHs | 3.4-dichlorfenyl | cis-hydrogenatomy ( — ) -enantiomer | +++. (2,5- . mg/kg) |
| CHs | CHs | fenyl | jednoduchá ohemická . vazba . | + (20 mg/kg),. + (40 mg/kg) |
| CHs | Ή | p-nitrofenyl | jednoduchá ohemická vazba | + (2,5 mg/kg), + (10 mg/kg) |
| CHs | ' H | p-chlorfenyl | jednoduchá chemická vazba | + (20 mg/kg) |
| CHs | H | 3.4- dichlorfenyl | jednoduchá chemická vazba | ++ (5 . mg/kg) |
| . CHs | CH3 | p-chlorfenyl | jednoduchá chemická vazba | ++ (5 mg/kg), ++ (20 mg/kg) |
| . CHs . · | CHs | 3.4- dichlorfenyl | jednoduchá chemická vazba | ++ (5 mg/kg), +++ (10 mg/kg) |
Jak ’ je . uvedeno výše, aktivní sloučeniny podle. .. vynálezu tvoří adiční soli . ' s kyselinami, a kde jsou tyto soli farmaceuticky přijatelné, jsou stejně vhodné pro zpracování zde uvedená. Aktivní sloučeniny a jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami - podle vynálezu jsou účinné v širokém . dávkovacím rozmezí, . přičemž skutečná podaná dávka závisí ná takových faktorech, jako - je vlastní použitá sloučenina, léčený s!tav - a typ a velikost savce, který se má léčit. Požadovaná denní dávka bude - normálně spadat . do rozmezí 0,1 až 20. mg/kg, například při léčení dospělých lidí, . přičemž se může použít jednotlivá dávká od 0,1 do- 5 mg/kg, zatímco při léčení zkušebních. zvířat, jako jsou myši a krysy, se může použít jednotlivé dávky . od 1 do 50 mg/ /kg. .
Aktivní sloučeniny a soli podle - vynálezu se budou normálně podávat ústy nebo injekcí a pro· tento účel se uvedené sloučeniny budou obvykle užívat ve formě farmaceutické směsi. Tyto směsi se připravují ve farmacii dobře známým způsobem a normálně obsahují alespoň jednu aktivní sloučeninu nebo sůl podle .vynálezu spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem.
Při výrobě směsí podle vynálezu se ’ aktivní složka . obvykle smísí š nosičem nebo se jím zředí nebo . se uzavře v · nosiči, který může být ve formě. tobolky, . papírového nebo
19. 8 4 0 6 jiného nosiče. Když nosič ' slouží jako ředidlo, může to být tuhý, polotuhý nebo kapalný materiál, který slouží jako vehikulum, excípient nebo prostředí pro aktivní složku. Příklady vhodných nosičů jsou laktosa, dextrosa, sacharosa, sorbitol, mannitol, škroby, arabská guma, fosforečnan vápenatý, algináty, tragant, želatina, sirup, methylcelulosa, ‘methyl-, a propylhydroxybenzoát,. talek, stearát hořečnatý nebo minerální olej. ,
Směsi mohou být formulovány, jak je známo; tak, aby se zajistilo rychlé, podpůrné nebo protrahované působení aktivní složky pro podání pacientu.
V závislosti na způsobu - podávání mohou být předcházející směsi upraveny jako tablety, ' tobolky nebo suspenze pro orální použití a injel^i^i^í. roztoky pro parenterální použití. Obvykle jsou směsi upraveny do jednotkové dávkové formy, přičemž každá dávka obsahuje od 1 do 500 mg, obvykle 5 až 250 mg aktivní složky,
V souhlase s tím vynález vytváří farmaceutickou· směs, která zahrnuje sloučeninu vzorce i nebo ' její farmaceuticky přijatelnou adiční sůl s kyselinou, spolu s farmaceuticky přij.atelným nosičem pro ni.
Dále vynález vytváří . způsob přípravy farmaceutické směsi, jak je . výše popsáno, který zahrnuje smíšení sloučeniny vzorce I nebo/její farmaceuticky přijatelné adiční soli s · kyselinou, š farmaceuticky přijatelným nosičem.
Ještě dále vynález vytváří způsob léčení depresivních stavů u savců, zejména u lidí, který zahrnuje podávání chemoterapeutický ' účinného množství sloučeniny vzorce I nebo' ’ její farmaceuticky přijatelné soli postiženému savci.
Je ' zřejmé, že výhodné rysy, uvedené za počátečním popisem sloučenin vzorce I dříve, lze aplikovat s příslušnými změnami na všechna ostatní hlediska vynálezu. Vynález bude nyní popsán s odkazem na následující příklady.
Příklad 1 ____ cis-3-N,N-Dlmethylamlnomethyl-2- (o-chlorfenyl ] bicyklo [ 2,2,2 ] oktanhyďrochlorid (a) cis-o-Chlorc iirnamonitril o-Chlorbenzalkyanooctová kyselina (40' g, 0,193 m) byla důkladně smíchána s měděným prachétn (3 g) a kysličníkem měďným (1 g] a zahřála se ve vakuu na teplotu 240 °C za prudkého uvolňování kysličníku uhličitého. Destilátem byl. bledě žlutý olej, který obsahoval 71 % cis-nitrilu, jak bylo< zjištěno NMR zkouškou. Frakční deštilace směsi byla provedena sebráním před; nich frakcí obsahujících čistý cis-isomer o bodu varu 90 — 92 °C při tlaku 1,2 mm ’ Hg.
Л0 (b) cís-5-(o-Chlorfenyl)-6-kyanbicyklo[ 2,2,2 ]-2-okten cis-o-Chl.orclnnamonitril (13.. g, 80 mmolů) a 1,3-cyklohexadien. (11,43 ml, 120. mmolů) bylo přidáno do zatavené trubice se stopou hydrochinonu a 1,2-dichlorbenztnu a zahříváno na teplotu 150 — 160 °C po. dobu 2 týdnů. Olejový produkt byl několikrát promyt chladným benzinem o teplotě 40 až 60 °C po počátečním odstranění vysokovroucích rozpouštědel a pak se znovu promyje; benzinem o teplotě 60 až 80 °C. Promyté filtráty byly shromážděny a redukovány na viskózní olej (15 g surového, 77 %). Krystalizací malé části tohoto oleje se získaly bílé krystaly (bod varu 105 až 106 °C).
Zbytek byl použít v další reakci.
(c) cS--2((--Chlortenyl)---kaanb- cyklo( 2,2,2] oktan
Surový cis-5- (o-chlorfenyl ] -6-kyanbicyklof2,2,2J-2-oktan ' (5,9 g, 243 mmolů) bylo rozpdštěno v absolutním ethanolu (40 mí ) a redukováno za atmosférického tlaku přes aktivní uhlí s 5 . °/o palladia (0,6 g,· 10 hmot. %). Po úniku teoretického množství vodíku byl katalyzátor odfiltrován a roztok zredukován na olej (‘4,72 g, 80 %). Rekrystalizací z ethanolu byla získána bílá nažloutlá krystalická látka (b. t. 96 až 98 °C).
(dj Cis-3-Aminomethylι2-(o-chlorfenyl)bicyklo[ 2,2,2 Joktanhydrochlorid . s
Cis-2- (o-chlorf enyl) -3-kyanbicyklo(2,2,2]oktan (4,0 g, 16,4 mmolu) v suchém tetrahydrofuranu (10 ml) byl přidán po kapkách k chlazenému a míchanému roztoku lithiumalumi2íumhydridu (0,87 g,: 23,2 mmolu] v súchém tetrahydrofuranu (20 ml). Po přidání se nechal roztok ohřát na teplotu místností a byl míchán přes noc. Po přidání vody byl roztok dekantován od pevné 'látky, která byla promyta etherem. Roztoky byly smíchány, pak promyty 2N HC1. Vodná vrstva byla oddělena, zalkaiizována 2N roztokem NaOH a amin extrahován za použití ethylacetátu. Po vysušení smíchaných extraktů nad síranem manga* natým, .filtraci a odstranění rozpouštědla byl vytvořen olej, který po rozpuštění . v' ethanolické kyselině chlorovodíkové a pomalém přidávání etheru dal výše uvedenou sloučeninu (2,8 g) o bodu tání 220 — 223 st. Celsia.
(e) cis-3-N,N-Dimethylamlnomethyl-2- [ o-chlorfenyl ] bicyklo [ 2,2,2 ] oktan- .
hydrochlorid
K cis-3-aminomethyl-2-(o-chlorfenyl)- . , bicyklo(2,2,2]okta'nu (2,3 g, .8,1 mmolu). byl přidán hydrogenubličitan sodný . (1,55 ' . g,
18,5 mmolu). a dimethylformamid (5Q ml).
Baňka byla chlazena ledem a pomalu byla přidávána. směs kyseliny mravenčí 90 % [2,03 ml, 45 mmolů) ' a formaldehydu (3,87 ml, 45 ’mmolů). ' Po přidání byl roztok pomalu zahříván pod . zpětným chladičem. Po 4 hodinách byl roztok ochlazen, přidán do vody (50 ml), zalkalizován (pH — 8), pevným hydroxidem draselným a extrahován ethylacetátem. ' Sdružená ethylacetátová vrstva byla promyta vodou, vysušena síranem hořečnatým, zfiltrována a podrobena působení sníženého· tlaku tak, že se získal hnědý olej (2,2 g). , Pomocí ethanolické chlorovodíkové kyseliny byla vytvořena sůl a rekrystalována ze směsi ethanol/ether· (1,7 g, bod tání 215 — 217 °C).
Příklady 2 a 3 . Podobně byly připraveny následující bicyklo [2,2,2 joktylaminy:
cis-3-N,N-Dimethylaminomethyl-2- (m-chlorfenyl j bicyklo [ 2,2,2 ] oktanhydrochlorid, , b. t. 206 — 7 °C, .· a cis-3-N,N-DimethyУaminomethy^2-fenyl- . bicyklof ·2,2,2 joktanhydrochlorid, b. t. 220 až 3 °C. . .
Příklad-4 cis-3-N,N-dimethdlaminQmethyl-2- (p-f luorfenyl) bicyklo [ 2,2,2 ] oktanhydrochlorid ·' . cis-3-Ai^ii^(^i^(^thyl-2-(p-f luorfenyl)bicyklo[2,2,2]ok'tan (3 g, 0,0128 molu, připraven jako-v příkladu ld, s výjimkou toho, že p-fluorcinnamonitril byl připraven z p-fluorbenzaldehydu a kyanoctové kyseliny postupem . popsaným v Organic Reactions, 15 374—381), kyselina octová (30- ml), eťha-, nol (30 ml), 40% formaldehyd ve vodě (10 ml, 0,051 molu, a 5% palládium na aktivním uhlí (1 g) byly hydrogenovány v Parrově přístroji 4,2 kg/cm2). Po čtyřech hodinách byl katalyzátor odfiltrován a filtrát odpařen. Olej byl rozpuštěn ve zředěné chlorovodíkové kyselině a extrahován etherem, kyselé extrakty byly, alkalizovány (5 N NaOH) a extrahovány etherem. Ether byl promyt (H2O), vysušen. (MgSOé) a odpařen, čímž bylo získáno 2,6 g oleje (80,4 % ), který při rozpouštění v ethanolickém chlorovodíku a po přidání etheru vytvořil chlorovodíkovou sůl.
, Výtěžek 1,9 g (50 %), bod tání 232—4 °C.
Přiklad 5 cis-2- (p-Fluorfeny 1) -3-N -methylamino- methylbicyklo [2,2,2] oktanhydrochlorid
Do směsi cis-3-aminomethyl-2-(p-fluorfenyl)bicyklo[2,2,2]oktanu (1,34 g, 0,006 molu), připraveného podobným způsobem jako v příkladu ld, a uhličitanu sodného (7,92 g, 0,078 molu) v etheru (25 mi) při 0°C byl přidán anhydrid kyseliny trifluoroctové (12,0 g, 0,06 molu) po kapkách. Po míchání při teplotě místnosti po dobu 2 hodin byla směs vylita do směsi. led/voda a extrahována chloroformem. Chloroform byl promyt (vodou), vysušen (MgSC^.a odpařen, čímž se získal olej (2 g). Po rozpuštění oleje v acetonu (50 ml) byl přidán methyljodid [4,6 g, 0,03 molu), pak hydroxid draselný (1,4 g, 0,03 molu), načež směs byla vařena pod zpětným chladičem .po dobu dvaceti minut. Po, extrakci etherem byl ether promyt, vysušen, odpařen až k oleji, který po rozpuštění v ethanolickém roztoku chlorovodíku a přidání etheru vytvořil bílé krystaly. Výtěžek 0,4 g (24,6 %.), bod tání -236—8°C. .
P ř í k 1 a d 6 · (a) cis-3^-^I^icI^ll^i^i^ii^^amQnitril
3,4-Dlchletbanzalddhyd (175 g, 1 mol), kyanoctová kyselina . .(100 g, 1,15 molu) a pyridin byly vařeny pod zpětným chladičem jeden den. Odpařením byl získán olej,, který·' byl frákčně destilován pomocí kolony (30,5 cm dlouhé, 1,27 v průměru) naplněné skleněnými spirálami. Celkový výtěžek 88,9 gramu (45 %, z toho 30 % eis a 70 % trans).
Výtěžek isolovaného· . cis-isQmeFu 17 g [9 %) b. ť. 60 — 60,5 °C, b. v. 110 '°C při 20 Pa. .
V následujícím stupni (b) byl použit pouze cis-isomeir.
(b) cis-6-Kyan-5-'(3,4-dichlorfenyl)bicyklo [ 2,2,2 ]-2-okten
13-0γΗ01№χβάί6η (60% roztok, 13,8 g, 0,17 molu), cls-3)4-dichlOQcmnamoniiгil (17 g, 0,085 molu) a benzen (10 ml) byly zahřívány v zatavené trubici v přítomnosti několika krystalů DydrQchinonu při teplotě 160°C. Po 17 dnech byl roztok odpařen a zbytek byl extrahován horkým benzinem (60 — 80°C). Benzin byl odpařen, čímž byla získána pevná látka, která byla překrystalována z ethanolu a byly získány velké krystaly nadepsané sloučeniny.. Výtěžek
12,3 g (51,5 % ), b. t. 115 — 116 °C.
\ · z . · (c) cis-3-Kyan-2- (3,4-dichlorfenyl) bicyklo] 2,2,2 ] oktan cis-6-Kyan-5'- (J^-dichlorf enyl) bicyklo- .
[2,2,2]-2-okten (12 g, 0,043 molu) v ethanolu (50 ml) a chloroformu (30 ml) bylo hydrogenováno při 4,2 kp/cm2 v přítomnosti 5% palladia na aktivním uhlí. Katalyzátor byl odfiltrován a filtrát . odpařen, čímž byla získána nadepsaná sloučenina jako pevná látka (12 g), která byla překrystalována z ethanolu. Výtěžek 8,4 g (70 %), b. t. 82 — 83 °C.
23 (d) cis-3-Ammomethyl-2-[3,4-dichlorfenyl)bicyklo[ ' 2,2,2 Joktanhydrochlorid
- K 'llthiumaluminiumhydridu· (0,8 g, 0,021 molu) v etheru (50' ml), byl přidán cis-3-kyan-2- (3,4-dlchlorfenyl Jbicyklo·[.-, ok]ontan (4 g, · 0,014 molu) v tetrahydrofuranu (30 ml) po · kapkách · při 0°C. Po čtyřech hodinách byl přidáván opatrně · 5 N NaOH (1 ml), pak voda (4 ml), čímž se vytvořila jemná · bílá sraženina, která · byla odfiltrována. Filtrát · byl vysušen a odpařen až k vytvoření olějovité látky. Při přidání chlorovodíkového roztoku · v ethanolu se vytvořil hydrochlorid. Výtěžek' ' 3 g · (65,6 %), bt. 274 — 277 °C. ; (e )· cis-2- (3,4-Dic£horfeny 1) -3-N-methylamlnomethylbicyklo[ 2,2,2 ] oktanhy drochlorid · f .
cls-3-Kyan-2-( 3,4-dichlorfenyl Jblcyklo[2,2,2]oktan’ · (0,9 g, 0,0032 molu), diméthoxykarboniumfluorboritan (0,8 g, 0,0128 molu) a dichlormethan (25 ml) byly vařeny pod zpětným chladičem · za míchání jeden den.
Směs byla ochlazena na 0 °C a přidán ethanol · (4· ml), načež následovalo · odpaření. Zbytek byl rozpuštěn v methanolu (15 ml] a při 0°C byl opatrně přidán borohydrid sodíku (0,75 g, 0,02 · molu). Po 1 hodině při ' 0 °C byla směs okyselena 5 N HC1 a odpařena. Zbytek byl rozpuštěn vodou a extrahován etherem. Vodná část byla alkalizována. (5 N NaOH) ' a extrahována etherem. Ether byl promyt, · vysušen a odpařen, čímž byl získán olej, který při rozpuštění v eťhanolickém 'chlorovodíku poskytl, nadepsaný produkt jako bílé jehlice. Výtěžek 0,72 g, (67 Oo), b. t. 247 — 248 °C.
P ř í k 1 a d · 7 .
cis-3-N-MeehylamLnomethyl-2-fenylbicyklof 2,2,2] oktanhydrochlorld cis-3-Kyan-2-fenylblcyklo [2,2,2] oktan (2,1 gramu, · 0,01 molu], připravený jako v příkladu lc, · dimethoxykarboniumfluorboritan (3-2 g, 0,02 ' molu) a · dichlormethan · (25 ml) by'y vařeny pod' zpětným chladičem za ' míchání jeden · den. Směs byla ochlazena na 0°C a přidán ethanol (3 ml), načež následovalo odpaření. Zbytek byl rozpuštěn v methanolu ' (25 ml) a při 0°C byl Opatrně přidán borohydrid sodíku (2 g, 0,05 molu). Po 1 hodině při · 0 °C byla směs okyselena 5 N . HC1 a odpařena. Zbytek ' byl rozpuštěn vodou a extrahován etherem.
Ether byl promyt, vysušen ' (MgSOá) ' 'a odpařen, čímž byl získán olej, který při rozpuštění v ethanolickém roztoku chlorovodíku · dal bílé jehlice. Výtěžek 1 g '(38 · %),
b. t. 213 — 215 °C.
'Příklad 8 .
3-N,N-dimethylaminomethyl-2-fenylbičyklo[ 2,2,2 )-2-oktenhydrochlorid - . . ' - (a) 3-Formyl-2-fenylbícyklo [ 2,2,2 )-2,5- .
-oktadien .
Cy-klyheohexadien · · (70% · roztok, ·10 ml, 0,09 molu) a [enylprophrgylaieehye (4 ' g, 0,03 · molu) byly vařeny .·pod zpětným chladičem ' za přítomnosti několika · - krystalů hyerychlnonu.' po dobu 5 dní. Roztok · - byl odpařen ' a zbytek' destilován. Výtěžek ·3,8 g (61 %), · b. v. · 110 · — 120°Cpři 13 Pa; NMR analýza ukázala, 'že směs obsahuje · 75 % požadovaného produktu.
(b) 3-Formy 1-2-fenylbicyklo [ 2,2,2] -2-okten
3-Formyl-2-fenylbicykly[ 2,2,21-2,5-oktadien(3,7 g, · 0,018 · molu) 5% · palladium na aktivním uhlí ' (0,3.g) á · ·et-hylacetát · (100 ml) byly hydragenovány .1 týden. Katalyzátor byl ' · odfiltrován · a filtrát odpařen, · zbytek pak byl dvakrát destilován. '.
Výtěžek ' 1,9 g (51' %) b. v. ' 160°G při 26 Pa.
(c) 3-Formy--2-fenybbicyklo-2,2,2--2-okten (alternativní způsob) trans-3-Formy 1-2-f enylbicyklo [2,2,2 ] oktan (10,7 ' g, 0,05' · molu) v chloroformu· (50 ml) byl přidán k bromidu mědnatému · (22,3 gramu, 0,1 · molu) v · ethylacetátu - '(50 ml). ' Směs byla · vařena pod ' zpětným · . chladičem po dobu 4 hodin, · ponechána ' přes · noc · při teplotně místnosti, upravena aktivním · uhlím a · odpařena, čímž · byl získán á-břom-3-f ormyl-2-fenyl-biteyklo [ 2,2,2 ] oktan · jako hnědý· olej (b. v. = 65 — 66 °C ' po krystalizaci z ' ethano^^O^ byl rozpuštěn v · dimeťhylformamidu (50 ml) ' a byl přidán bromid lithný · (5 g, 0,057 molu) · a . uhličitan lithný (5 g, 0,078 molu), načež byla směs · vařena po dobu · 2 · hodin. Po vylití · do· vody (600' ml) a extrahování etherem' ·'b.yl ether promyt, vysušen (MgSO4) 'a · odpařen, čímž' byl ' získán olej, který byl destilován. Výtěžek 8,3 g (76 %) b. v. 160 · °C při 0,2 mm Hg.
(d) ' 3-Hydroxymethyl-2-fenylbicyklo- [ 2,2,2 ]-2-okten
K llthiumaluminlumhyerieu (1 ' g, ' 0,03 molu) v etheru (50 ml) byl přidán '' 3-for'myl-2-fenylbicyklo [ 2,2,2) oktan · (4,2 · g, 0,02 molu) v etheru (40 ml) po kapkách při 0°C. Po ' 1 hodině byl opatrně přidán ' ' 5 · 'N hydroxid sodný (1 ml), pak voda. '(5 ' · ml). Po filtraci byl filtrát odpařen, čímž byl získán olej, který byl přímo použit · dále v ' (e).
(e) 3-N,N-Diinethylaminomethyl-2-fénylbicyklof 2,2,2 ] -2-oktenhydrochlorld . K 3-Hydroxym;e,thyl-2-fenylbicykio- 'еф&ггйё-Й1апи'с’(20 tól J^a-^ŤriětŮytóňíii^-^S Wy ^й,? 0;iQC hýVpřldáiť íůeíhánsůlf ónýlblílo;¥Й;(’2;'4 ml/f20o7ói přéKytek^-pů карйЗбкРФо . •lSťáj№^?F Ó/G frýltf sfifěfe-iiállta ů+ůéďůa 'ěífi?teoVáríáŮibl®řméÍKaHěmi'Dibhtoritiiéstí ÍHSh/býl’yysůŠéů0(MgSÉU) a ddpařefíiŠGÍmž ’6^ϊ Jíškán^tílej :lFí,7-^e;Gléf^býl^ŤČfépuštěn V“ dichlbrmětKanu*; ;f 20й 'fií 1 ] Ya přid?án к- di•íwfliyíámihůi .(.U!y.·cml ?·30%V rožtbW vvФШМnolu) při 0°C. Po smíchání při teplbťěmístnosti po dobu 3 dní byl roztok odpařen a zbytek rožpuštěn v á ;№-НС1 & extrahován etherem. Ether byl vysušen (MgSOa) a od' bířeňrčíťnž -býPr-ízfákáh' (0j5íg^íkferý • přť · řdžp'ůátě№ t,úví ; ·'^Ий&ЬПскёйУ втtůztoku chlorovodíku vy tvořil7 bŠěY+hlíce. ~;os; >>.·
Výtěžek 0,48 g (26 %), b. r. 236 - 237 st. Celsia. 4 í-b-iyfímmommáíýdrsm-Z-S-s?· •na‘žlo[5,£',ijG£áYat<i,4ýí’štfvírdTel· “Pří klad9 — ££ i У brto-rfcoioyd ' cis-2- (3;4-Ďíc^^^^iN^tóethýl^ -г?: áminomethýibtóyÍ?lé.Í2i3,^]-bktaňhý^6^d з - chlorid f \ ’:.‘У ,j ·>.4-ί7íiйиШСИ-<- v'?
cis-3-Aiďiííbiůethýl+-.(3'+JďibÍíibřfěňýT) · bicyklo[2,2,2]oktanHýďróchÍórid (4 gj-0$I-2 molu), octová kyselina (30 ml), ethanol (30 ml);! 4K>%Y-¥óřaarděhydrivéínzód«, f2Ď- ml, 0,1 (1 g) byly hydrogenováňý V-BařrÓvěpříštíojt (420 kPa). Po pěti hodinách byl katalyzátor pdfíltřó.VártVaWt;řáťiodbařeiKí-01éJhyl rozpu&ifót- ůthldíóvodíkové a extrahován etherem. Eťhěr býlípfómyt (НгО), vysušen (MgSCM) a odpařen, čímž býí;' Získán/ťflé]í^'kterýs -pří rozpušťěňí v ethanbllekém írbži№u chlorů vodíků Ш přidáním etherů0 Vytvořil: náděpsáftdů^íělbůčeninu.
Výtěžek;З^^Д?Ф*%-^1У.-'1<Р283-+^2®?С.
Příklad 10
-Ш-£Л / -L- ;у.''1?.:1Г;СУ.'£П.ВЬнИс?ГП-/!*£-<: ( + ) а ( —) ^ěfš^243+KcM0rféáyúyÍ3íN,bI-dimethylaminomethylbicyklo [ 2,2,2 ] - ok tanky dr 0 chlorid* 17í:a*3* Y í »*S£n t o - Z, z - í - 2 i ? ,í!ST2!0 [· j.S.á +'?!ytec!í
Aminhydrochlorldový produkt z příkladu 9 byl réžpůStěír-V-Kórké' •Wďěýí-jobšáhu.jící dostatek еШайУКР !pro·'-r&žpUštěhf/nPáWltíýl přidán přebytek roztoku uhličitanu draselného ^'sm^YíjýlS-Qníěhánaj-Táktů-ůvb-rfiěná volná ЬЭЙе^ак--bylá'·ěxťřáhOVána etherem, etherové extrakty vysušeny síranem hořečnatýifíý bíf í BFbváhý !<g s Odpařený,S -přičemž byl žíSfcáhí -oief,! 'ktěrý/oýýkřýštalížoýal po několikadenním stání.
Krystalická YVblfíS* házů /рЙкШуШ, rozpuštěna v сЬ1аИйёй^Ьу1йбёШй’-{2>,63^?®гг25 ml), оЬ8аЬй^йопеЙЙп01а(2$зяи1₽г.В;.да-Sulfokafrová kyselina (1,95 g), rozpuštěná Vhr^ěffi^tnýlaéětá№!f25::mi7(i.byiašpřidáha’ Ř ΐ íóiftótíě'jýóžíékůí'0 SlúůČěůý o 'roztok byl pomalu míchán až do vykrysťátování bílých krystalů kysellno/aminové soli. Reakč-Ůť sflĚíěfe^šerfpakípqifeqháiaísťátBZá Mbditíba iMtíl íge:3zí§kaMbsitfe'eíií Tat$ 'SttPilřýláloópětně Ťekrý4Ía®Vánárfži-ůth^láceti&U'--a ethtóolů,- až ‘^t^skáB^oáStafeitňí ÍOÍ tóůí',á,5ii§f·ná-otščiVost.7'·7·· 7 něřá;:qsO'í Ιγα’ [eío cdnsT +^23 ,^^Βίο {^háqeťKánůl J.Iíb. «Ж’К;.
- Čistá7sůi áůlfókáfrové -kyšělíhý/ámíšnů. “pak býla Mzpůštěfíá + +Orké*+'odě=á5býl+řřdá®i -ůhličitaíP7dra'šelný3k -o ůVolhěi+óvMné^áže,. %těrá'i'-býla fěxtřahbváhai-ethě-řéM bJpojěůé
- fethéWVé - extrakty»bylý ůsušbííýj bzf iltrbVáhy fa^ůdůářený^naPóleiYÉTěnto ůlaj sbyťrřOžpůš• ίδη v+thaňůlu+^tó· iýo Xuíiů .naísqbo s ’'Pak'byl* přidán HC1 k ;řč>žtbkii ů^obtaťěk +tH6fiu,-abý se ůmóžnilá-ikrýs^álížatSÍěhiýdřQchlb‘r-idtí'ýé3'sdíi přes'.nbc. -Bílá ИСК šffl, která se vytvořila, ibýiáS faJ^triedi-4-:99. (C = 0,4 %, ethanol), b. t. 224—6 °C.
PodobůěYbýl -®asp©ůžiťí2mSdiídíácé Hýše [ £,£,£ ] (—) -cis-2* (3,4-dichlorf enyl) -3-N,N- - .таз
-dlmethylarninomethylbicyklo[ 2,2,2] 2okťaňňý®3chloridů aivíi; ?·® ;ícíso 3? ·?£ -'{;а]М^^' ^99?-<С*^Ш %+ěthanOl) [iín • a '+ ; S.S.btlolatyo-ídí Ívíteliolrft <Й+к1О / [bfom g^O.O
Žmlě .:.:&taobí> ioiso Lvd Scihoá .Г o4 .3'0 *3+-měthýlamínómethýÍ’2('3,4-dichl&teí'- Í\'T 'řehyiJbih-ýklopŽfa.ž+Z-oktěnhyaros^&VTqiisí': COarifc io-k;;V .ýfíiqf;ί.:ϊΐσ;: .tgoímioHlíi íiSaašYv (а)?iřáfis-S+órmýliŽífS-^-dičhtóÍŤehýl·)“ i bicyklo [2,2,2] -2-okten . -ih-έ,Ε·-S-ivd-jentóaimaíýíírein-íd-S (&> traná-3; í+MchimícmhamaiabhýdlYfJí/l^Méd.
Chem. 14, 797 (1971)], (71,9 g, 0,36htato'),
1,3-cyklohexadien (56 ml 70% roztoku, 0,45 ‘Hfblů-jí^Phéážeri £25Чт1+Ьу1у ^ó&řtóyijiitíza. távěné- 'trůbiči -ža; přítómnostíiněkolíkaškrystalů Куйг&ШййШй-'^P-180^WtRů“S4Ě dílech 'Výb řůžťOk^/í^pářetí-Ya^tó^ůk tórčfétěmfpro+ůblávacl 'destiláěí, irČímž c$yiáJ5žIsk8®a (ůa*depšan'á slóůěěhináíqak№^utýí ote’]{tívýt4žek +ti+Ůraflš-3kĚ6irmyi-2+-3+dlctóĎÍ-^5s;3 :> ův fénýl)hibyfcrof2,2í2]óktaň;- víyci 1к7и ; - ¥ráhé-3řFormýli2'(3í4-aidh'Itfe|.ěhýl+'5;.'3y’/ •*bicykío[ž‘,Ž,2;]-'b:ókteň.i = (eZog+OjZl&dmolů) byl -hý-d¥t)génován * vY ét-hýlacetátu 4'00 ‘xnl) -při átftio^SříckSm* útlaků *ža ^řflaáha®stt>Wi W/C+6,2 g+opů.3i£iiód£náčhíhylbkataiyžátoir odfiltrován a filtrát odpařen, číriiž '-byla získána nadepsaná sloučenina, jako olej, který yýkřysmhžaý2ňsž-+‘etEólethéřů (16Q až 80 °C), vytěŽěk-5Í,3.Sga(81'7%:)',v;te;to^3:iaž . 74 °c. b?:oírho-;ův£ . i -- (ď): 3 3ýFóřmy U 2-:f3,4’díchlorf enýl·) bii m 2 .Ůýkfof2,;2,2+2-’'ókť&ffi£'i --Έ s fníorn >+·>
‘i-.-.·.· Λ -~j -.J i ít; -f.и1 аjit '· ·.. ! XííOm OCřO.U
Bromid -ftiědůatýí (45;7Λ£ρθ£ΟδιΜάΙύ )£ .byl přidán . ki <:trahšiS^ormyl-^ ('3,+ύίάΗ1ΒίΓίβ'ί< i i nyi ^bičyklb [ 2Д2 JtŠctanůiiítsa1': gyh'Ů,M)2i: tmo- tó), í YrbzpiaŠt&fiéfa vůů7 * směsi o q chl©r.ofói?&iu -f355bnil.pia‘‘dthylacetiíto (ЗЗ&ДОЬ Rbižiha-
199499 dinách varu · pod · zpětným chladičem ' byl roztok zfiltrován a · filtrát odpařen, · · čímž byl získán · 3-brom-2-[ 3,4-dichlorfenyl Jbicyklo[2,2,2] oktanu, (28; . g) · · jako · 'hnědý olej. Tento olej, · byl rozpuštěn v dimethylformamldu · · (350 ml) a byl přidán bromid· lithný (17,8 g, 0,214 molu) a uhličitan lithný (15,2 gramu, 0,204 molu), načež byla směs vařena · pod zpětným· · 'chladičem po · 'dobu 2 , hodin. · Po nalití roztoku do vody (3 litry) a extrakci ·dlchlormethanem byl · . dlchlormethanový extrakt promyt, .vysušen · · (MgSCU) · a odpařen, čímž byl · · získán olej (3,1 g), který · · byl vyčištěn probublávací destilací. Výtěžek 25,3 g (88 %), b. v. · 190 °C při · · 13 Pa. · B. t. · 71 ·—· 71,5 C (po krystalizaci· z · petroletheru · 60 — 80 °C).
(d) N-{í^-—:^,-^-^I^íi^l^llM^í^<^i^^^l)blcyklo- '[ 2,2,2 ] -2-okten-3-yl]-methylldenmethy 1amin
33% roztok methylamlnu v ethanolu (250 ml) · byl · přidán vcelku k 3-formyl-2-(3,4-dlchlorfenyl ),bicykl'o[ 2,2,2 ]-2-oktenu · (25 · g, 0,089 molu) v dichlormethanu (50 m.l · při 0°C. Po 1 hodině byl roztok odpařen, čímž byl získán olej. Výtěžek · 26 g· (100 · %). · Infračervené spektrum ukázalo úplnou ztrátu karbonylové skupiny. Vrchol při 1630 cm-1 vyznačil přítomnost iminu (—CH—N—Me skupiny). M+ 293/295.
(e) 3-N-methylaminomethyl-2- (3,4-dlchlorfenylbicyklo[ 2,2,2 ]-2-oktenhydrochlorid.
Borohydrld sodíku (6 g, 0,162 · molu) byl přidáván k . ·Ν-{2-( 3,4-dichlorfenyl Jbicyklo[ 2,2,2 ] ^-oktend-ylj-meehhlldenmethylaminu (26 g, 0,089 molu) v methanolu (250 ml) při 0°C, po dobu 45 ·minut, přičemž směs byla· · míchána při teplotě místnosti přes noc. Methanol byl odpařen, · zbytek rozpuštěn ve zředěné kyselině chlorovodíkové a směs byla extrahována etherem. Vodné části · byly alkalizovány (5 N· NáOH) a extrahovány etherem. Ether byl promyt (H2O), vysušen (MgSOi) a · odpařen, čímž byl · · získán' · bezbarvý olej 21,4 g (81,3 %). · Vzorek produktu byl · rozpuštěn v · ethanolickém chlorovodíku a přidán ether, Čímž byla získána nadepsaná sloučenina o b. t. 247,0 až 249 °G.
(f) · 3-N,N-DlmethylaminomethyI-2-(3,4-dichlorfenyl ] bicyklo [ 2,2,2 ]-2-oktenhydrochlorid
Směs · · 90% · kyseli^r^y^, mravenčí · (18,5 ml, 0,36 molu) a 37% formaldehydu [29,3· ml, 0,036 molu) byla přidána při 0'C k 3-N-methylamlnomethyl-2- (3,4-dlchlorfeny 1) bicyklo [2,2,2 ]-2-oktenu (0,072 molu, · 21,4 g) v · dimethylformamidu (36 ml). · Po 5' hodí- · nách · varu · pod zpětným chladičem byl odpařením vytvořen bezbarvý zbytek, ke kte28 rému · byla přidána · voda · · (1 1), -pak· 5· -N HC1. Po extrakci etherem · byla vodná · část · · alkalizována (5 N NaOH) · a · · znovu etxrahována etherem. · ,. . Ether ' ^yl promyt, · .. . vysušen (MgSCU) · a · · odpařen, · čímž byl získán · bezbarvý · olej, který · při · rozpuštění · - · v · ethanoliokém roztoku · chlorovodíku, následovaném · přídavkem etheru, dal nadepsaný. ' produkt, který by.l vykrystalizován · . z IPA/hexanové směsi, výtěžek 15,8 g · (63 ·%), m. · · p. 204—7 °C.
P · ř í k 1 a d y · 12 až 27 . · Následující sloučeniny· · podle . vynálezu byly připraveny · za použití podobných postupů, jak jsou výše popsány.
cis-3-N-methylaminomethyl-2-(p-terbutylfenyl)bicyklo[ 2,2,2] oktanhydrochlorid (b. t. 273 — 276 °C),.
cis-3-N,N-dim^e^i^l^)ia^mhionet^thyM^-<( 2,4-·.
-dichlarfenyl)bicyklo[2^,2,2]c^k^i^a^n, ·.
cis-3-N-mettylaminαmettyl-2-(2,4-dichlorfenyl Jblcyklo [ 2,2,2 ] αktanhydгochlorid, · (b. t. 265—7°C), cis-3-N,N-dlmethylaminomethyl-2- (p-bromfenyljblcyklα[ 2,2,2] oktanhydrochlorid, (b. t. 238 °C), cis-3-N-m''ethylamínomethyl-2-(p-brαmf enyl ] bicyklo [ 2,2,2 ] αktanhydrochlαrid, [b. t. 241 °C), .
cls-3-N-mettylaminamettyl-2-(4-chlar-3-trifluorme thylfenyl) bicyklo [ 2,2,2 ] aktanhydractlarid, (b. t.· 223 °C), cis-3-N,N-dimethylaminomethyl-2- (2,3-dichlairfenyl )blcyklo[ 2,2,2 ] oktan, cis-3-N-methylaminamethyl-2-(2,3-dlchlorf enyl·) blcyklo[’2,2,2 ] oktan, ' cis-3-N,N-dimethylamirαmethyl-2- (2,5-dichlorfen^^) bicyklo [2,2,2] oktan, cis-3-.N-methylamiιnαmethyl-2- (2,5-dichlorf enyl) bicyklo [ 2,2,2 ] oktan, cis-3-N,N-dimethylaminomethyl-2-(3,5-dichlorfenyl jbicyklo [ 2,2,2' ] oktan, cis-3-N-methylamm'omethyl-2-(3,5- ...
-dichlorfenyl )bicyklo[ 2,2,2 ] oktan, cis^-HN-dimethylaminomethyl^-^.á-methylendiaxyferyl) bicyklo [ 2,2,2 ]oktanmaleinan (b. t. 124 · — 5 °C), ^-N-methylaminomethyl^- [ 4-nitr ofenyl) blcykla[2,2,2]-2-aktenhydrochlarid · (b. t.
246—7°C),
191 ' 29
3-N-měthylaminomethyl-2- (4-ch'lorfenylj ·bicyklaf 2,2,2 ] -2-oktenhydrochíorid, (b. t. 251-3 °C), <·....
3-N,N-dlmethylaminomethyl-2-(4-chlorfenyljbicyklof 2,2,2] -2-oktenhydro'chlorid (b. t. 195 °C).
Následující příklady uvádějí farmaceutické směsi obsahující . sloučeniny vzorce I. Použitá aktivní složka byla cis-3-N,N-dimethylammomethy--2-( 3,4-dichlorf enyl) bicykloj 2,2,2 ] oktanhydrochlorid, ovšem tato sloučenina může . být nahrazena jinými aktivními pevnými sloučeninami podle vynálezu.
P ř í k 1 a d ' 28
Tablety,. každá s obsahem . 5 mg aktivní složky, byly vyrobeny následovně:
Aktivní složka 5mg bramborový · škrob 20mg laktosa 20mg polyvinylpyrrolídon (jako 10% roztok ve vodě 2mg škrobový glykolát sodný 2mg stearan hořečnatý 0,5mg talek 0,5mg celkem50 mg
Škrob, laktosa · a aktivní složka byly přosáty a důkladně smíchány. Roztok polyvinylpyrrolidonu byl smíchán s výslednou směsí a směs prošla sítem 12 . ok/2,6 cm. Takto · vytvořené · granule byly vysušeny asi . při 55 °C a prosáty sítem č. 16 mesh B. S.. Stearan hořečnatý, škrobový glykolát sod406 ný a . talek, předběžně· prosáté . sítem 60' . · ok /2,6 . cm, · byly ' pak přidány ke granulím, které po smíchání . byly stlačovány na . · tabletováních · strojích 'na tabletky, · každá o. · hmotnosti 50 mg.
Příklad . 29
Tobolky, každá obsahující 10 mg léku, byly vyrobeny následovně:
Aktivní složka . 10mg škrob 44mg laktosa 45mg stearan 'hořečnatý 1mg celkem 100. mg
Laktosa, škrob, stearan hořéčnátý a aktivní složka byly prosáty sítem 44 ok/2,6 cm a naplněny do tvrdých želatinových tobolek v množstvích 100 mg.
Příklad 30
Čípky, každý obsahující 25 .mg aktivní složky, byly vyrobeny následovně:
Aktivní složka 25 mg glyceridy nasycených mastných kyselin . . do 2000 mg
Aktivní . složka byla prosáta sítem č. 60 mesh B. .S. a suspendována v glyceridech nasycených mastných kyselin, předtím roztavených za pomoci minimálního požadovaného tepla; Směs pak byla nalita do. čípkové formy jmenovité 2 g kapacity a nechala se zchladnout.
Claims (1)
- PŘEDMĚT VYNALEZU1. Způsob výroby 3-aminomethyl-2-fenylblcyklooktylderivátu obecného vzorce I pinou zahrnujícími . vodík, halogen, trifluormethyl, nitroskupinu, dialkylaminoskupinu.s 1 až 4 . uhlíkovými atomy, .alkoxyskupinu s 1 až . 4 uhlíkovými atomy, alkyl s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo аlkylendlžxyskupi-. nou v racemické nebo . (-j-j nebo ( — ) enantižmerní formě, vyznačený tím, že se .sloučenina obecného vzorce VII,-N (Vit) nebo jeho adiční soli s . kyselinou, v kterémžto vzorciR1 je alkyl s 1 až 4 uhlíkovými atomy,R2 je vodík nebo alkyl s 1 až 4 uhlíkovými atomy á R3 a R4 každý představuje atom . vodíku, přičemž tyto. atomy vodíku . jsou . v cis-poloze, nebo společně představují jednoduchou chemickou vazbu, aAr představuje fenylovou . skupinu substituovanou alespoň jedním atomem nebo skuR2 . je vodík nebo alkyl s . 1 až 4 uhlíkovými atomy a R3, .R4 . a .Ar mají . výše uvedený . význam, тш áeéáá “ťďágoWt^ íifetfo Й1•ůMíkóVýmííraťoitíy V· ^řftbriiiáošti^ iftertňlhtí 7 - r^ž^&WSdlK} ^'ři ťé^t& Ф *rofcmežť B'°G^dó ^ěřl®nf 1еШйty reakční směsi, načež se v případě- *žě°R347 h s í zH 1 я %cis, získa&SQ šffcřfiěětííiíWrófieeriétó)~ ^bfeěl·^, vytvořená álkylací; rozštěpí -η& ^(φ) ‘Wtío (—] enantiomerní formu.-lOÍrlrj-i1 · 'ί:-?ρί13ίΠ3Π f£zr&Ivíiiamib-Z/Z-£ brioIdVGibvdncdHo-Í-[C Ju íoUvoMf lynal 1 ХГМО.си-7ή ,яЯЬ1 gm 0.1 í?iuníaado áólcH .·<2ιίοαο'λ
.όπνοΠο^βπ VÍIGd-OqyV γί gfn Oř βλ^ο-г ίΠ7ΐ)λΛ gm K& . По’.’яа gfl! &Ш i VlJm^SÍOxd qsyiíi*7a gm Of).í. шаИНо -Ha a vjanboloií п.87йз)г /ío^Há ^aoiXsd то 8гс-\йо j. Y^ao^q γίγΠ .eHšcda íGy.;; Odoi nrr|70ní:.GÍ‘jl rlnyb’·;’?·; of) .улогПгргг í< gm 00.·. L-orríki^oom v0E Ъ в i Й M 4 kr/НЯа gm dS lirfijfrí&zda vMaH /zHqř.0 :6nvobok£n 7í!0dciV7 ?(vd ,7Moía gin &Mř: tavWA doVňkfim Пэ^лоэугви ybliaovlg gin 0í)Q3 obOO .5 fníúk atřtficriq .a/vd fí^lnia Нг/иЯА ίί'όΟβΙ'ΙΟΊγΓ^ V rmh70bnt;q.<:7' Z Z. .8 íkOfi••;w mrfh^íq -Гт♦1;да d:3/noovarní-avnbaíoq odifHíUífhOííi řwoq ы; ihγηβ’/βΤ •ql<» ob еШвп ófvd H.aq с/мпе! »Á(rs\ oííftft niť β уНововЛ ?, ·· кНуокпаЦ γηηοΐ bvox ГиопЬьШ’к; зг alcrh-ллСОэаш’нН r^bávíj'4?bR[^‘í’íq кНp;boláim .! O-.TIÍXW· 7í:.te!<ÍKH£ iЗЦiJ£iíSéfllíí ŮX aívd h:7i)?fb étiSuoH •f rvnokohlblb-kíj Л JvdTomcnJmaivríí -β) možvo ,b?r0f.drxnh7rfí:£?}<oj S.y [ο-ίΗγοίο Μπ![ ?<d *Лг?шг ;я11гш5яок ct77 rd.boq nifílniGOúí/olíi Ém^ftvsq шгкг/МЯь nsa-ián *'i hBhnr?·ZnviTtó gm d moríaado z ,γίοΜβΤ .бП70Ь012&П ?nadO7VV VWď ,.7HSokgin č sHáQla -ínvíiHA síh 5?: dcnHS vÝGiodmaid Д.ПГ OS saoíHal rioMíoiivqívínvVíoq. gm Σ. ábov ?v Haísoi ócGi. оЯ&[) gm S $я.Ьог í&IoHyIg YvodoiHá gin 2.0 Ý)Bíí5y/:orí rmiH^ía gin Й.0 zEbIbí 8.ÍH 02 ína^íeo -olq yívd fííťšols Wijtfs. г asoí^sí .4отЙ ďr/íoq 2{okOzí лгп.Мз?шг oribábífrib a vf&g ucnbol^vv * а п&гЬкпг fyd Ш1О.ЬН.опуд1уп .апо' 3.??'Яо ЕГ ínej-h, Ы&но абша’ в Ь§гп« h»a vn7&eň:vv vívd olunfí^g ύηοτονΡ/’Ζ ojáaí 3 ,’Ί dásni <u Л meihí vHUOiq fi · Г čč Ло •boa biíoílvlg 77odo*iHá ,?lan5o<oíf fiBiasfž-KWÍln.l .Wlgnřftd ,/bíjQ7 {ΪΠίΟ^ΠΓ-ΊΠβλ ПОШС шйдп'}Ь:он!пшЬгЯ1ыЬ fср·Игсгqπ .'ydfom !/пк|ш!гухо;Ив vntó hr;vvO/Idrkr I aМй I г Ιγ?Η.β //ntó. ;;П7:ш;’?'dn l· *л\ Г г. iqii^^ymihíí^íγΗΙη ódou γη:υШ -or/voHIÍdu -ЛЙПЭ (--j odon ř-' | od.эн ЬЯоппозв? v нал ЛлпсЛ hríomoit OfíěfijGdó βπΐπύϋυοι?:' аг ol }m)j VnoSónsyv JÍV 077OSV /1 C47ло>-3-{уЬ1зшо£Пшв-Е γάοτγν ‘ doa&q£ .£ I θΟΊΟζιν cdónOfKÍo гЯ'Ёу^оЫ^ЯосЫузМ-oj>I 7 яюнПэаугГ г Пог Ináibft ode[ odon13Ί0$7 ΎΗ&Π&Ί .vmotfí 1ш77о?1НПи ϊβ r г IváJa of *Я -Ývoá/íífn l· Г а [уЯ1б odon ЛЬ07 з( ЛЯ s vmoís mi ,я>ПЬ07 m.óiB c(iíVB*abfjíq уЪ£вЯ -'^ в'^Я -О’Од-гГо v яоа( п?!Шгя/ vmolfí niv* &riio5líq Godot/honboí iiovfk^boiq· Óní^foqs oden .as в jjrtenv .-říadba ?jmcpj/bt íJOvoívtTOl oq/v^íabo^q p zá^u ^4$sp^noí’£ fiihilrri &ο^2<ή£ ηοίτβνουί •*ШбЛ 7 •oHUdn l· in i a bpIÍB odan-zRbov :?(-ovB aá<)v Лаш а /-Я β γϊϊΐϋ?β >ííí$·?
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS776149A CS196407B2 (cs) | 1975-05-08 | 1977-09-22 | Způsob výroby ž-tenylbicyklookíanových a oktenových derivátů |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB19348/75A GB1549174A (en) | 1975-05-08 | 1975-05-08 | Amine derivatives |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS196406B2 true CS196406B2 (en) | 1980-03-31 |
Family
ID=10127854
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS763025A CS196406B2 (en) | 1975-05-08 | 1976-05-06 | Process for preparing derivatives of 3-aminoethyl-2-phenylcyclooctane |
Country Status (38)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4705807A (cs) |
| JP (1) | JPS6039069B2 (cs) |
| AR (2) | AR211926A1 (cs) |
| AT (1) | AT346825B (cs) |
| AU (1) | AU503324B2 (cs) |
| BE (1) | BE841634A (cs) |
| BG (1) | BG28043A3 (cs) |
| CA (1) | CA1077500A (cs) |
| CH (1) | CH609672A5 (cs) |
| CS (1) | CS196406B2 (cs) |
| CY (1) | CY1151A (cs) |
| DD (1) | DD123988A5 (cs) |
| DE (1) | DE2619617A1 (cs) |
| DK (1) | DK147577C (cs) |
| ES (1) | ES447715A1 (cs) |
| FI (1) | FI61868C (cs) |
| FR (1) | FR2310126A1 (cs) |
| GB (1) | GB1549174A (cs) |
| GR (1) | GR59904B (cs) |
| HK (1) | HK25682A (cs) |
| HU (1) | HU176277B (cs) |
| IE (1) | IE43132B1 (cs) |
| IL (1) | IL49438A (cs) |
| LU (1) | LU74896A1 (cs) |
| MX (1) | MX3454E (cs) |
| MY (1) | MY8300054A (cs) |
| NL (1) | NL7604882A (cs) |
| NO (1) | NO142218C (cs) |
| NZ (1) | NZ180657A (cs) |
| OA (1) | OA05206A (cs) |
| PH (1) | PH13678A (cs) |
| PL (2) | PL106888B1 (cs) |
| PT (1) | PT65074B (cs) |
| RO (1) | RO70770A (cs) |
| SE (2) | SE426585B (cs) |
| SU (2) | SU602112A3 (cs) |
| YU (1) | YU113576A (cs) |
| ZA (1) | ZA762378B (cs) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4215074A (en) * | 1978-07-15 | 1980-07-29 | Lilly Industries Limited | Process for preparing cis-bicyclooctylamines |
| CA1130318A (en) * | 1978-10-11 | 1982-08-24 | Peter M. Muller | Cyclohexadiene derivatives |
| US5098916A (en) * | 1990-03-29 | 1992-03-24 | G. D. Searle & Co. | Propanobicyclic amine derivatives for cns disorders |
| DE4019782A1 (de) * | 1990-06-21 | 1992-01-02 | Basf Ag | 9-amino-2-phenylbicyclo (3.3.1.) und 9-amino-2-phenylbicyclo (3.3.1.) non-2-ene und diese enthaltende therapeutische mittel |
| GB9908021D0 (en) * | 1999-04-08 | 1999-06-02 | Lilly Co Eli | Pharmaceutical compounds |
| GB2367554A (en) * | 2000-10-04 | 2002-04-10 | Lilly Co Eli | Pharmacologically active amines |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB873018A (en) * | 1958-09-22 | 1961-07-19 | Smith Kline French Lab | Substituted phenylcyclopropylamines |
| US3133901A (en) * | 1960-08-11 | 1964-05-19 | Mcneilab Inc | Aminonorbornanes and their preparation |
| GB992734A (en) * | 1961-11-10 | 1965-05-19 | Smith Kline French Lab | Improvements in or relating to novel trans-3-phenylcyclobutylamines |
| US3308160A (en) * | 1963-06-26 | 1967-03-07 | Du Pont | 4-phenylbicyclo[2.2.2]octane-1-amines and salts thereof |
| US3413348A (en) * | 1965-06-28 | 1968-11-26 | Du Pont | 4-phenylbicyclo[2.2.2.]oct-2-ene-1-amine and salts thereof |
| US3362878A (en) * | 1966-08-01 | 1968-01-09 | Du Pont | Pharmaceutical compositions and methods utilizing substituted bicyclo[2.2.2]-octanes |
| US3742055A (en) * | 1969-07-31 | 1973-06-26 | Colgate Palmolive Co | 3-amino-bicyclo{8 2.2.2{9 octan-2-ols |
| US3980785A (en) * | 1972-11-04 | 1976-09-14 | Lilly Industries, Ltd. | Secondary and tertiary-2-phenylbicyclo[2,2,2]oct-3-yl alkylamines and composition thereof |
| GB1444717A (en) * | 1972-11-04 | 1976-08-04 | Lilly Industries Ltd | Bicycloalkyl derivatives |
-
1975
- 1975-05-08 GB GB19348/75A patent/GB1549174A/en not_active Expired
-
1976
- 1976-04-12 CA CA250,009A patent/CA1077500A/en not_active Expired
- 1976-04-14 IE IE797/76A patent/IE43132B1/en unknown
- 1976-04-16 GR GR50565A patent/GR59904B/el unknown
- 1976-04-19 IL IL49438A patent/IL49438A/xx unknown
- 1976-04-21 ZA ZA762378A patent/ZA762378B/xx unknown
- 1976-04-22 NZ NZ180657A patent/NZ180657A/xx unknown
- 1976-04-30 CH CH544376A patent/CH609672A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-05-04 AR AR263183A patent/AR211926A1/es active
- 1976-05-04 DE DE19762619617 patent/DE2619617A1/de active Granted
- 1976-05-05 NO NO761550A patent/NO142218C/no unknown
- 1976-05-05 CY CY1151A patent/CY1151A/xx unknown
- 1976-05-05 SE SE7605146A patent/SE426585B/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-05-05 AT AT328376A patent/AT346825B/de not_active IP Right Cessation
- 1976-05-06 YU YU01135/76A patent/YU113576A/xx unknown
- 1976-05-06 HU HU76LI291A patent/HU176277B/hu unknown
- 1976-05-06 PT PT65074A patent/PT65074B/pt unknown
- 1976-05-06 CS CS763025A patent/CS196406B2/cs unknown
- 1976-05-06 DD DD192703A patent/DD123988A5/xx unknown
- 1976-05-06 FR FR7613525A patent/FR2310126A1/fr active Granted
- 1976-05-06 LU LU74896A patent/LU74896A1/xx unknown
- 1976-05-06 DK DK202876A patent/DK147577C/da active
- 1976-05-07 BE BE6045482A patent/BE841634A/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-05-07 FI FI761292A patent/FI61868C/fi not_active IP Right Cessation
- 1976-05-07 ES ES447715A patent/ES447715A1/es not_active Expired
- 1976-05-07 JP JP51052040A patent/JPS6039069B2/ja not_active Expired
- 1976-05-07 OA OA55820A patent/OA05206A/xx unknown
- 1976-05-07 RO RO7686045A patent/RO70770A/ro unknown
- 1976-05-07 SU SU762355954A patent/SU602112A3/ru active
- 1976-05-07 PL PL1976208324A patent/PL106888B1/pl unknown
- 1976-05-07 AU AU13755/76A patent/AU503324B2/en not_active Expired
- 1976-05-07 PH PH18409A patent/PH13678A/en unknown
- 1976-05-07 NL NL7604882A patent/NL7604882A/xx not_active Application Discontinuation
- 1976-05-07 BG BG033142A patent/BG28043A3/xx unknown
- 1976-05-07 MX MX000215U patent/MX3454E/es unknown
- 1976-05-07 PL PL1976189383A patent/PL103979B1/pl unknown
- 1976-12-17 AR AR265889A patent/AR218619A1/es active
-
1977
- 1977-04-15 SU SU772470241A patent/SU680642A3/ru active
-
1980
- 1980-01-16 SE SE8000363A patent/SE431641B/sv not_active IP Right Cessation
-
1982
- 1982-06-10 HK HK256/82A patent/HK25682A/xx unknown
- 1982-12-10 US US06/448,549 patent/US4705807A/en not_active Expired - Fee Related
-
1983
- 1983-12-30 MY MY54/83A patent/MY8300054A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4080449A (en) | 1,2,4,5-Tetrahydro-3H-2-benzazepin-3-ones | |
| DE60206454T2 (de) | Difluormethylen aromatische Ether und ihre Verwendung als Inhibitoren des Glycin-Typ-1-Transporters | |
| JP2818958B2 (ja) | ４―（４―アルコキシフェニル）―２―ブチルアミン誘導体およびその製造法 | |
| US4118417A (en) | Process for resolving cis-1-substituted phenyl-1,2-cyclopropanedicarboxylic acids | |
| WO2004013100A2 (fr) | Derives de n-[phenyl(piperidin-2-yl)methyl]benzamide, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| DE69323667T2 (de) | 4-substituierte 1,2,4-Triazolderivate | |
| JP3939755B2 (ja) | Ｎ−（４−置換−ベンジル）−２−アミノラクタム誘導体 | |
| JPH0667916B2 (ja) | ベンジルモルホリンのフエノキシ誘導体の鏡像異性体およびその塩 | |
| CS196406B2 (en) | Process for preparing derivatives of 3-aminoethyl-2-phenylcyclooctane | |
| RU2086537C1 (ru) | S-энантиомер замещенного 2-аминотетралина, способы его получения и фармацевтическая композиция, обладающая свойством антагониста 5-нт*001*00а-рецептора | |
| LU81284A1 (fr) | Nouveaux derives de 4-amino-2-piperidino-quinazoline,leur procede de production et medicament les contenant | |
| EP0612716B1 (fr) | Procédé pour la préparation d'un aminoalcool optiquement pur | |
| JPS58116434A (ja) | 置換されたフエノキシアルカノ−ルアミン類及びフエノキシアルカノ−ル−シクロアルキルアミン類 | |
| JPH09501954A (ja) | イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾキサジン−１−オンのイミダゾリルアルキル誘導体およびそれらの製造法 | |
| FR2750991A1 (fr) | Nouveaux benzodioxannes et 1-(2h)-benzopyrannes, leur preparation et leur utilisation comme medicament | |
| DE69521295T2 (de) | Triazolderivate | |
| JPS59139361A (ja) | オクタトリエン誘導体 | |
| JPS6252740B2 (cs) | ||
| FR2647785A1 (fr) | Nouveaux derives de la pyrrolidone, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant | |
| EP0322391B1 (en) | New phenylalkylamine derivatives | |
| SU833157A3 (ru) | Способ получени производных циклододекана или их оптическиАКТиВНыХ изОМЕРОВ B СВОбОдНОМ ВидЕ,B ВидЕ СОли или чЕТВЕРТич-НыХ АММОНиЕВыХ пРОизВОдНыХ | |
| SU663305A3 (ru) | Способ получени производных м-диоксан-5-метиламина | |
| HU201745B (en) | Process for producing 1-(1-aryl-2-hydroxyethyl)-imidazoles, their salts and pharmaceutical compositions comprising such compounds | |
| US4360680A (en) | Therapeutically active 3-amino-1-phenyl and substituted phenyl-2-pyrazolines | |
| FR2717803A1 (fr) | Dérivés substitués d'hétérocycles azotés et leurs isomères, actifs sur le système nerveux central, procédé d'obtention et compositions pharmaceutiques les contenant. |