LU81284A1 - Nouveaux derives de 4-amino-2-piperidino-quinazoline,leur procede de production et medicament les contenant - Google Patents

Description

11a

La présente invention concerne des agents thérapeutiques qui sont des dérivés nouveaux de la 4-amino-2-pipéridi-noquinazoline,. Ces composés sont intéressants comme régulateurs du système cardiovasculaire et} en particulier» dans le trai-5 tement de l’hypertension.

Les nouveaux composés de l’invention sont des composés de formule générale : : ai Γ><Τλ r “rVYw im2 i; I; (dans laquelle R est un groupe alkyle inférieur» et ! 10 X qui est lié en position 3 ou en position 4 du groupe I pipéridino» est un groupe de formule : phényle -(CH0) C0NR1R2, -0(CH-) CONrV OU -OCUCOXR^R2, 2 n 2 n dans laquelle jn est égal à 0» 1 ou 2 ; et Λ *""" 1 15 R est un atome d’hydrogène ou un groupe alkyle infé rieur» et | ’ÎC est un groupe alkyle inférieur ; un groupe phényle I 1 ‘ (comme défini ci-après) ; I un groupe cycloalkyle en C3~C7Î cu un S^oupe alkyle inféri- 20 eur substitué par un radical phényle (comme défini ci- après)» un groupe cycloalkyle en à C^, un halo-, ^ gène» un groupe trifluorométhyle» hydroxy» alkoxy inférieur, alcényle inférieur» alcynyle inférieur» alkoxycarbonyle inférieur» pbénoxy (comme défini ci-25 après) ou un groupe de formule : -NR^R4 dans laquelle R^ et R^ représentent» indépendamment l’un de l’autre, de l’hydrogène ou un radical alkyle inférieur, alcanoyle inférieur ou alkyl- sulfonyle inférieur ; à condition que tout atome 2 30 d’oxygène, d’azote ou d’halogène de R soit séparé par au moins deux atomes de carbone de l’atome c’azot< f 2ο 2 , auquel R est lié ; ou R et R forment» avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, un groupe morpholino portant éventuellement un ou deux substituants alkyle inférieurs ou un groupe 5 1,2 » 3»4-tétrahydroisoquinolyle éventuellement subs titué sur le noyau benzénique par un ou deux groupes alkoxy inférieurs), les bioprécurseurs acceptables du point de vue pharmaceutique ; et les sels d'addition d'acides acceptables du point de vue 10 pharmaceutique de ces composéso

Dans le présent mémoire, le terme "halogène" désigne Ç- le fluor, le chlore, le brome ou l'iode ; le terme "inférieur" qualifiant un groupe alkyle» alkoxy» alcanoyle, alcényle ou alcynyle signifie que ce groupe contient jusqu'à 6 atomes de 15 carbone, de préférence jusqu'à 4 atomes de carbone et, selon le cas, ce groupe peut être un groupe à chaîne droite ou à chaîne ramifiée.

Les termes "phényle" et "phénoxy" utilisés dans le x 12 présent mémoire (y compris dans le groupe —OCH—(phenyle)—CONR R ] 2o désignent un groupe phényle ou phénoxy portant éventuellement un ou deux substituants choisis entre un radical alkyle inférieur» un radical alkoxy inférieur et un halogène.

Les sels d'addition d'acides acceptables du point de vue pharmaceutique sont les sels formés à partir d'acides qui V 25' donnent des sels d'addition d'acides non toxiques contenant des anions acceptables du point de vue pharmaceutique, tels que les chlorhydrates, bromhydrates» sulfates» bisulfates, phosphates, phosphates acides, acétates» maléaies» fumarates, lactates, tartrates, citrates, gluconates, saccharates ou paratoluènesul-30 fonates.

Les composés de l'invention contenant un ou plusieurs centres d'asymétrie existent sous la forme d'une ou plusieurs paires d'énantiomorphes, et ces paires ou les isomeres individuels peuvent être séparés par des opérations physiques, par 35 exemple par cristallisation fractionnée de sels convenables.

L'invention concerne les paires séparées de même que leurs ma-• langes» sous la forme de mélanges racémiques ou sous la forme des isomères optiquement actifs d et 1 séparés.

A

3.

. Selon un aspect de l'invention» X représente autre phényle chose qu'un groupe -OCHCONR R » et R représente autre chose qu'un groupe alkyle inférieur substitué par un radical alcényle 5 inférieur» alcynyle inférieur ou alkoxycarbonyle inférieur.

Des exemples appréciés de composés de l'invention répondent à la formule (I) dans laquelle : R est un groupe méthyle X est lié à la position 4 du groupe pipéridino et 10 représente un groupe de formule : (a) -CONR R dans laquelle R est un atome d'hydrogène 2 | - ou un groupe méthyle ou éthyle ; et R est un groupe p ^ ^ jjj alkyle en à Cg ; phényle (comme défini ci-dessus)» icycloalkyle en C3 à Cg ; ou un groupe alkyle en 15 à portant un substituant phényle (comme défini | ' ci-dessus)» cycloalkyle en à Cg» hydroxy» alkoxy ! en ou C2> -CH=CH2» -C=CH2» -C-CH» (alkoxy en C1 ou C2)-carbonyle» phénoxy (comme défini ci-dessus)» 20 -N(CH3)2» -nhcoch3> -nhso2ch3 ou un halogène ; à condition que tout atome d'oxygène» d'azote ou d'halogène de R0 soit séparé par au moins deux atomes ^ 2 de carbone de l'atome d’azote auquel R est lié ; 12 , OU bien R et R forment avec l'atome d'azote auquel 25’ ils sont liés un groupe morpholino ou un groupe

V

1 » 2 3»4-tétrahydroisoquinolyle éventuellement subs- | ^ titué sur le noyau benzénique par un ou deux groupes i methoxv ; . * _ I s (b) -CH-CONHR^» dans laquelle R est un groupe alkyle en | ^ ^ | 30 à Cg» benzyle» cyclopropylméthyle ou -CH2CH=CH2 ; ! (c) -CH2CH2CQ!îHR^t dans laquelle est un groupe alkyle i en C, a C., ou benzyle ; l o (d) -0(CH2)nC0iiH-(alkyle en à Cg) car.s laquelle n est i égal à O ou 1 ; ou 35 (e) 2

-OCHCOKHR

/ 6 4.

2 dans laquelle R est un groupe alkyle en a Cg, benzyle ou cyclopropylméthyle.

Les composés les plus appréciés répondent à la formule (I) dans laquelle chaque symbole R est un groupe méthyle 5 et X est en position 4 et représente un groupe de formule : -conhc2h5, -CONH(CH2)3CH3, -CONHCH2-cyclopropyle, -CONH.benzyle, 10 -conh.ch2ch=ch2j -CH2C0NH(CH2)2CH3, ou -CH2C0NHCH2.cyclopropyle.

L’expression ”bioprécurseur acceptable du point de vue pharmaceutique” utilisée ci-dessus mérite quelques expli-15 cations. Il est courant» en chimie pharmaceutique» de remédier à quelque propriété, physique ou chimique indésirable d’un médicament en transformant ce médicament en un dérivé chimique qui ne présente pas cette propriété indésirable» mais qui, lorsqu’on 1 ’administre à un animal ou à un être humain, reprend 20 la forme du médicament original.

Par exemple, si le médicament n’est pas bien absorbé lorsqu’il est administré à l’animal ou au patient par voie orale, il est possible de convertir ce médicament en un dérivé chimique qui est bien absorbé et qui, dans le sérum ou les tis— 25 sus, est reconverti en sa forme originale. Là encore» si un médicament est instable en solution, il est possible d’en préparer un dérivé chimique qui est stable et qui peut être administré en solution, mais qui est reconverti dans l’organisme en le médicament originel. En chimie pharmaceutique, l'homme 30 de l’art est tout à fait conscient de la possibilité de remédier aux défauts intrinsèques d’un médicament par des modifications chimiques qui ne sont que temporaires et qui sont réversibles lors de leur administration à l’amimal ou au patient.

Aux fins du présent mémoire, l’expression ”biopré— 35 curseur acceptable du point de vue pharmaceutique” d'un composé de formule (I) désigne un compose dont la formule diffère de celle des composés de formule (I) mais qui, néanmoins, lorsqu’on l’administre à un animal ou à un être humain, est conver— / ti dans son organisme en un composé de formule (I)· } : [ _ .· 5* i ' ; ' Les composés de l'invention peuvent être préparés par divers procédés dont on indique les suivants : J (1) On peut préparer les composés de l'invention par * réaction d'une quinazoline de formule :

Th Y

Il — (II)

RO N

MH

5 (dans laquelle R a la définition donnée pour la formule (I)» -t Q représente un groupe aisément partant tel qu'un radical chlo- ro> bromo» iodo» alkoxy inférieur» (alkyle inférieur)-thio ou a (alkyle inférieur)-suifonyle) avec une pipéridine de formule :

Oc \_/ (III) i (dans laquelle X a la définition donnée pour la formule (I)).

| 10 Q est de préférence un radical chloro ou bromo.

'•j , ,

La reaction est normalement conduite en presence d’une amine organique tertiaire telle que la triéthylamine» I ou d'un excès du corps réactionnel de formule (III)» mais cela n'est pas essentiel« 15 Dans un exemple représentatif du procédé de préparait tion» les corps réactionnels sont chauffés ensemble» par exem- i - ' pie au reflux» dans un solvant organique inerte tel que le n- I butanol, pendant des périodes atteignant environ 48 heures. Le produit peut être isolé et purifié par des opérations classi-20 ques. Par exemple» le mélange réactionnel peut être refroidi» . le solvant peut être évaporé sous vide et la substance solide résultante peut être agitée par secousses» par exemple avec du chloroforme et de l'eau« Après filtration» la substance solide (ou un sel de cette substance) peut être recristallisée dans 25 un solvant convenable tel que l'éthanol ou peut être purifiée par chromatographie.

Les composés intermédiaires de formule (II) sont en général des composés connus ou peuvent être préparés par des procédés analogues à ceux de l’art antérieur« 30 Les composés intermédiaires de formule (III) sont / 6e des composés connus ou peuvent être préparés par des procédés classiques» par exemple comme indiqué ci-après : (a) .conrV ^^jcb^oohA2 J R j S hvdroqenatioi^ \N ^

H

Un bromure d’acide» un ester ”activéu ou un anhy-5 dride mixte pourrait être utilisé à la place du chlorure d’acide ; ' (b) .X’ONR1 R2 rn12 ·

r0C1,2C6H5 S-ra,2C6H5 H

o o

Le chlorure d'acide l-benzyloxycarbonylpiperidine-3-ou -4-carboxylique de départ peut être préparé par un procédé 10 analogue à celui qui est décrit dans ”J. Org. Chemo", ^1» 2957 (1966).

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CH2C6H5 CH2C6B5 r^<°H » , /><oVe2 ' (d) cocl2 y (i) R Εη \ k K^(ll) Pâ/H2 L.

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CH2C6H5 CH2C6H5

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Les chlorures et esters d'acides dont les formules sont représentées en (f) peuvent être préparés par des procédés classiques à partir des acides libres correspondants. Les acides dérivés de pyridine dans lesquels ri est égal à 1 sont 5 des composés connus ou peuvent être préparés par des procédés analogues à ceux de l’art antérieur ; ceux dans lesquels n^ est égal à 2 peuvent aussi être préparés par des procédés classiques j par exemple à partir des alcools correspondants :

f ^^0(CH2)30H * .0(CH ) COOH

(é^i ·~ , rs (B) ^X.m » BaB ^><p-CH2-C02B ' ii) Cl-CH^— COOH \ N ^ iii) hydrogénation

I H

cn2Ph (2) Les composés de formule (I) dans laquelle X est un 10 groupe -(CHr>) CONrV dans laquelle n_ est égal à 0, 1 ou 25 un d η \ o groupe -0(CH,,) CONR R dans lequel n est égal à 1 ou 2 ou un d n 12 12 groupe OCB-(phényle)-CONR R j les variables R et R ayant cens tous les cas les définitions données pour la formule (I)} peu- ' . 1 2

vent être préparés par réaction d’une amine de formule R R NH

15 avec un composé de formule : _./Ç (CE2^ cooh

κ ) /°iCLVnCOOH. OU

|j j \_f vocH(Phényle)C00H---(IV)

ro'' XX

nh2 dans laquelle n_ a la définition donnée ci-dessus pour ce procédé et R a la définition donnée à propos de la xormule (I;> ou avec son équivalent fonctionnel en tant qu’agent acylantj par exemple un chlorure ou un bromure d'acide» un ester "ac-20 tivé") un anhydride mixte ou un imidasolxde du compose de i j 9· formule (IV)· Si l’on utilise la forme acide libre (IV), on doit généralement conduire la réaction en présence d’un agent déshydratant tel qu’un dicyclohexylcarbodiimide.

Les chlorures et bromures d’acides peuvent être pré-5 parés par des opérations classiques} par exemple par réaction de l’acide libre avec, respectivement, le chlorure ou le brc-mure de thionyle»

Les esters "activés” que l'on apprécie sont les suc-! cinimido- et phtalimido-esters, que l'on peut préparer, là en- | /- 10 core, par des opérations classiques, par exemple par réaction de l’acide libre avec le N-hydroxysuccinimide ou le N-hydroxy-phtalimîde en présence d'un agent déshydratant tel que le dî-.cyclohexylcarbodiïmide.

Des anhydrides mixtes convenables répondent à la 15 formule : --y/ (ch^) jjCO. o. co ( alkyle en C^-C^ ) ko N / "} ^(CH^^o.o.cofàlkyleen.C^Cg) ou N ^ _/ VocHfe)hényle)CO.O.CO(alkyle en I ' i dans laquelle R et ri ont les définitions données ci-dessus dans - ce procédé. On peut les préparer par les opérations classiques, par exemple par réaction de l’acide libre avec le chlorure d’al· canoyle convenablement choisi (par exemple le chlorure de piva-20 loyle) en présence d’une base telle que la triéthylamine.

Les imidazolides de formule: î

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\ Γ" -- ' '\ ) o(c::,,5 co κ .N > > -η \_ "wV^/ »

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\ OCH (PhfcnyU CO K

RO ' V w (dans laquelle R et *h ont les définitions données ci-dessus pour ce procédé) peuvent être préparés par la technique classique consistant à .faire réagir l'acide libre (IV) dans un solvant convenable tel que le diméthylformamide, avec le N?N’-5 carbonyldiimidazole.

(3) Un composé dans lequel R est un groupe alkyle infé rieur à substituant hydroxy peut aussi être préparé par hydra-tation du composé correspondant dans lequel R est un groupe alkyle inférieur à substituant alcényle inférieur,en utilisant des 10 procédés classiques pour la conduite d'une telle hydratation.·

Dans une opération classique? on peut ajouter le N?N'-carbonyldiimidazole à une solution de l'acide libre (IV) dans un solvant convenable tel que le dimethylformamide, éventuellement en présence de tamis moléculaires? à une température 15 de 50 à 100°C. Après agitation de la solution pendant 2 à 4 1 2 heures à cette-température? on ajoute l'amine de formule R R NH et on maintient la solution dans cette plage de températures pendant une période atteignant environ 10 heures. Après refroidissement» on peut enlever les tamis moléculaires par filtra-20 tbn et les laver correctement au chloroforme. Les liqueurs, chloroformiques de lavage et le filtrat peuvent ensuite être rassemblées» lavées a l'eau, déshydratées et évaporées sous vide en laissant le produit brut qui peut être purifié par des opérations classiques. Un sel d'addition d'acide peut être pré-25 paré en reprenant le produit brut dans la quantité minimale de solvant convenable tel que le chloroforme et en traitant cette solution avec une solution de l'acide convenable dans un solvant choisi» par exemple une solution de gaz chlorhydrique dans l'éther. Le précipité résultant du sel d’addition d’acide peut 30 être séparé par filtration et, le cas échéant» Il peut être recristallisé dans un solvant convenable tel qu'un mélange 11.

ί .

I d'isopropanol et de méthanolc j Les acides libres de formule (IV) peuvent être pré parés par des opérations classiques» par exemple par réaction de la 4-amino-6»7-di-(alkoxy inférieur)-2-chloroquinazoline 5 convenablement choisie avec la pipéridine substituée correspondante par un procédé analogue au procédé (1) ci-dessus.

L'activité anti-hypertensive des composés de l'in vention est illustrée par leur aptitude à abaisser la pression sanguine de rats non anesthésiés en hypertension spontanée et * 10 de chiens non anesthésiés en hypertension rénale» lorsque ces composés sont administrés par voie orale à des doses allant - jusqu’à 5 mg/kgo

Les composés de l'invention peuvent être administrés seuls» mais on les administre généralement en mélange avec un 15 support pharmaceutique que l'on choisit en tenant compte de la voie désirée d'administration et de la pratique pharmaceutique normale. Par exemple» on peut les administrer par voie orale sous la forme de comprimés contenant des excipients tels que l'amidon ou le lactose» ou sous la forme de capsules, seuls ou 20 en mélange avec des excipients, ou sous la forme d'élixirs ou de suspensions contenant des agents améliorant la saveur ou des colorants. On peut les injecter par voie parentérale , par exemple par voie intramusculaire» Intraveineuse ou sous-cutanée. Pour une administration parentérale, on les utilise de la meil-25 leure façon sous la forme d'une solution aqueuse stérile qui peut contenir d'autres corps dissous» par exemple une quantité suffisante de sel- ou de glucose pour rendre la solution isotonique.

Par conséquent, l'invention concerne également une 30 composition pharmaceutique contenant un composé de formule (I) ou un sel d'addition d'acice acceptable du point de vue pharmaceutique de ce composé, en association avec un diluant ou support acceptable du point de vue pharmaceutique«,

Les composés de l'Invention peuvent être administrés 35 à des êtres humains pour le traitement de l'hypertension par voie orale ou par voie parentérale, normalement sous une forme posologique unitaire, et on peut les administrer par voie orale à des doses oui se situent approximativement dans la plage de / 12ο 0j5 à 50 mg/jour pour un patient adulte de poids moyen (70 kg), administrées en une seule fois ou en deux ou trois doses divisées. Les taux posologiques pour l’administration intraveineuse doivent aller approximativement de 1/5 à 1/10 d'une dose 5 quotidienne orale. Par conséquent» pour un patient adulte de poids moyen» des doses orales individuelles sous la forme de comprimés ou de capsules se situent approximativement dans la plage de 0,25 à 25 mg de composé actif. Des variations apparaissent nécessairement en fonction du poids et de l'état du ** lo sujet que l’on traite et de la voie particulière d'administration que l’on choisit, comme cela est évident pour l’homme de l'art.

Les composés de l'invention et les compositions qui les contiennent peuvent être utilisés pour le traitement de 15 l’animal ou d'un être humain atteint d'hypertension» par administration à l’animal ou à l’être humain d’une quantité antihypertensive d'un composé de formule (I), d'un sel d'addition d'acide acceptable du point de vue pharmaceutique de ce composé ou d’une composition pharmaceutique répondant à la défini-20 tion donnée ci-dessus.

L’invention concerne aussi un composé de formule (I)» un sel d'addition d’acide acceptable du point de vue pharmaceutique de ce composé ou une composition pharmaceutique répondant à la définition donnée ci-dessus, dont l’usage est des-25 tiné au traitement d'un animal ou d'un être humain atteint d'hypertension.

L’invention est illustrée par les exemples suivants, dans lesquels toutes les températures sont exprimées en °C.

EXEMPLE 1. — Préparation du chlorhydrate de 4-amino-6,7-dimé-30 thcxv—2—Γ4-(K-n-butvl carbamoyl )-plpéricino~l-cui- nasoline c°:rac43g / \

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113c

On chauffe au reflux pendant 24 heures dans 105 ml de n-butanol 1,2 g de 4-amino-2-chloro-6,7—diméthoxyquinazoline* 1,01 g de 4-(N-n~butylcarbamoyl)-pipéridine et 2,52 g de tri-éthylamine. On refroidit ensuite le mélange» on évapore le sol-5 vant sous vide et on agite la substance solide résultante par secousses avec du chloroforme et de l'eau. Le produit solide est recueilli par filtration et recristallisé deux fois dans j l'éthanol en donnant 0,57 g de chlorhydrate de 4-amino-6,7- diméthoxy-2—[4-(N-n-butylcarbamoyl)-pipéridino]-quinazoline f on-^ 10 dant à 263-264°C.

! Analyse : C, % H, % N, % calculé pour <^20H29ii5°3*HC'^ ^6,7 7,1 16,5 i trouvé 56,8 7,4 16,5.

j EXEMPLES 2 à 18. - j i 15 Les quinazolines indiquées ci-après ont été pré parées comme dans l'exemple 1 en partant de 4-amino-2-chloro- 6,7-diméthoxyquinazoline et de la pipéridine convenablement substituée, et elles ont été isolées sous la forme indiquée.

Dans les exemples 9 et 16, le produit brut a été purifié par 20 chromatographie.

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K o ω 2 ; f\ j 20ο EXEMPLE 19. - Préparation du chlorhydrate de 4-amino-6,7-dimé-thoxy-2-[4-(N-phénéthylcarbamoyl )-pipéridino~]-quinazoline

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laire de 3 A à 70°- On agite la solution à 70° pendant deux heures puis on y ajoute 1,0 g de 2-phényléthylamine et on maintient le mélange réactionnel à 70° pendant encore 5 heures. On laisse 10 ensuite reposer le mélange à la température ambiante pendant environ 18 heures, puis on agite à 70° pendant 3 heures. Après refroidissement, on enlève les tamis moléculaires par filtration et on les lave correctement au chloroformée On rassemble le filtrat et les liqueurs chloroformiques de lavage et on lave la so-15 lution résultante avec de l'eau, on la déshydrate sur du sulfate de sodium et on l'évapore sous video On reprend le résidu obtenu dans un volume minimal de chloroforme, on traite la solution avec une solution de gaz chlorhydrique dans l'éther, on recueille le produit solide, on le lave à l’éther et on le fait cris-20 talliser dans un mélange d'isopropanol et de méthanol, ce qui donne 0,81 g de chlorhydrate de 4~amino~6,7-diméthoxy-2-[4-(N-phénéthylcarbamoyl)—pipéridinoj—quinazoline fondant à 284-285°. Analyse : C,% H, % N, % calculé pour c24H2gN503.HCl 61,1 6,4 14,8 25 trouvé 61,0 6,5 14,5.

/1 21.

1 ' î EXEMPLES 20 à 43. -

Les composés suivants ont été préparés par le mode opératoire de l'exemple 19 à partir de la quinazoline convenable renfermant un groupe carboxy» de NjN'-carbonyldiimidazole 1 2 5 et de l'amine convenablement choisie de formule R R NH«, Dans les exemples 20 à 22j 25» 27 à 30» 34 et 40-43» le produit brut a été purifié par chlomatographie sur de la silice en effectuant l'élution avec un mélange de chloroforme et de méthanol.

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EXEMPLE 44. - Préparation du chlorhydrate de 4—amino—2—Γ4—(N— allylcarbamoyl)-pipéridinol-6 > 7-diméthoxyauina-zolide y-Λ CIL.O ^ „ N VcONH \ sf> TT ^ · i ' I 1 \__/ i) rcep» MHS y I! J. J! N ii) cllylamine ciî3o CHg Ç NH2

On agite 2,3 g de 4-amino-2-[4-carboxypipéridino]-5 6j7-diméthoxyquinazoline> 1,4 g de dicyclohexylcarbodiimide (DCCD) et 0}8 g de N-hydroxysuccînimide (NHS) dans du diméthyl-formamide (DMF) anhydre pendant 2 heures à 60°. On ajoute ensuite

0»4 g d ’allylamine et à la suspension résultante et on continue ae chauffer le mélange à 60° pendant 6 heures»Qn ajoute ensuite 50 elL

10 d’acide, chlorhydrique 5ï* au mélange refroidi puis. Qn y ajoute 50 ml ce chloroforme.On agite le mélange par secousses et on le sépare. On alcalinise la phase aqueuse à un pH égal à 12 par addition d’une solution d’hydroxyde de sodium 5N et on l’extrait avec deux fois 50 ml de chloroforme. On déshydrate l’extrait chloro-15 formique sur du sulfate de magnésium et on l’évapore sous vide pour obtenir lj4 g d’une gomme jaune que l’on reprend dans une quantité minimale d’isopropanol5 et on traite la solution obtenue avec du gaz chlorhydrique anhydre en léger excès. Par recristallisation du produit dans un mélange d’acétate d’éthyle et 20 de méthanol, on obtient 0,6 g de chlorhydrate hémihydraté de 4-amino-2-[4-(N-allylcsrbamoyl)-pipéridino]-6,7-diméthoxyquina-zoline à l’état pur» fondant à 277°.

Analyse : Ci % H , % N , % calculé pour C^tj^tjNgO^.HCl.l^HgO 54,6 6,6 16,8 25 trouvé 54,9 6,5 16,9.

EXEMPLES 45 à 55. -

Les composés ci-après ont été préparés de la même A

31.

j manière que dans l'exemple précédent, à partir de la pipéridino- quinazoline renfermant un groupe carboxy convenablement choisie, de N-hydroxysuccinimide, de dicyclohexylcarbodiimide et de l'a- 1 2 mine correspondante de formule R R NH.

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EXEMPLE 56. - Préparation du chlorhydrate monohydraté de 4- amino-6 , 7-diméthoxy-2-r4-(N~^2-méthyl-2-hydroxy-propylj-carbamoyl)-pipéridinol-quinazoline .

On dissout 2,0 g de 4-amino-6,7-diméthoxy-2-[4-5 (N-|2-méthylallylJ-carbamoyl)-pipéridino]-quinazoline dans 100 ml de solution aqueuse à 50 % d’acide sulfurique et on laisse reposer la solution à la température ambiante pendant 24 heures. Le mélange est ensuite refroidi au moyen de glace et d'eau et il est alcalinisé à un pH égal à 8,0 par addition d’ammoniaque - 10 concentrée (densité 0,880), puis il est évaporé à sec. Le rési du est mis en suspension dans 200 ml d'éthanol chaud, la suspension est débarrassée des sels minéraux par filtration et le filtrat est concentré sous vide en donnant 1,6 g d’une substance solide de couleur blanche. Cette substance solide est dis-15 soute dans 10 ml de méthanol et la solution est traitée avec un léger excès de solution chlorhydrique dans l'éther. Par recristallisation de la substance solide résultante dans un mélange d’acétate d'éthyle et de méthanol, on obtient 0,6 g de chlorhydrate monohydraté de 4-amino-6,7-diméthoxy-2-[4-(N-|^2-20 méthyl-2-hydroxypropylJ-carbamoyl )-pipéridino]-quinazoline fondant à 232-234°„

Analyse : C, % H, % N, % calcule pour ^Q^gNj-O^.HCl.I^O 52,5 7,0 15,3 trouvé 52,4 6,8 15,1.

25 EXEMPLE 57p - Préparation du chlorhydrate de 4-amino-2-r4-(N- n-butylcarbamoylméthyl )-pipéridino~l-6,7-dimétho-xyquinazoline

On agite à 70° pendant 2 heures 3,0 g de 4-amino-2-[4-carboxyméthylpipéridino]-6,7-diméthoxyquinazoline, 1,83 g 30 de NjN'-dicyclohexylcarbodiimide et 1,04 g de N-hydroxysucci- nimide dans 50 ml de diméthylformamide anhydre. On ajoute ensuite 10 ml de n-butylamine et on agite la solution à 50° pendant 4 heures. On filtre la solution refroidie, on traite le filtrat par addition de 50 ml de solution d’acide chlorhydrique 5N et 35 on l’extrait avec trois fois 50 ml de chloroforme. On déshydrate l’extrait-chloroformique sur du sulfate de sodium et on évapore le solvant sous vide pour obtenir une huile que l’on reprend 37.

* ! ί dans 10 ml d'acide chlorhydrique 2N en agitant la solution par secousses avec de l'acétate d'éthyle. On sépare la phase aqueu-| se, on ajuste son pH à 11 par addition de solution d'hydroxyde | de sodium et on l'extrait avec trois fois 20 ml de chloroforme.

! 5 On déshydrate l'extrait chloroformique et on évapore le'solvant | sous vide. On traite le résidu avec du dioxanne, on le filtre et on évapore le filtrat sous vide. On chromatographie le produit sur 100 g de silice en effectuant l’élution avec du chloroforme puis un mélange à 30:1 de chloroforme et de méthanol.

+ 10 On rassemble les fractions contenant le produit, on les concen tre et on transforme le résidu chloroformique en chlorhydrate par traitement avec une solution de gaz chlorhydrique dans l'éther. Par recristallisation dans un mélange de méthanol et de dioxanne,on obtient 0,25 g de chlorhydrate hémihydraté de 15 4-amino-2-[4-(N-n-butylcarbamoylméthyl ) -pipéridino]-6,7-dimé-thoxyquinazoline fondant à 238-239°.

Analyse : C, % H, % N, % calculé pour Ο^Η^Ν^Ο^.ΗΟΙ.Ι/^Η,^Ο 56,4 7,4 15,7 trouvé 56,5 7,3 15,4.

20 EXEMPLE 58. - Préparation du chlorhydrate de 4-arino-6,7-dimé- thoxy-2-[4-(N-[2,2-diméthylpropyll—carbamoylmé-thyl~|-pipéridino1-guinazoline On agite à 70° pendant 2 heures et demie 3,0 g de 4-amino-2—[4-( carboxymé thyl ) —pipéridino]-6,7-dimé thoxyquinazo-25 line, 1,83 g de Ν,Ν'-dicyclohexylcarbodiimide et 1,04 g de N-hydroxy-succinimide dans du diméthylformamide anhydre. On ajoute ensuite 0,78 g de 2,2-diméthylpropylamine et on agite le : . mélange pendant 4 heures à 50°. On filtre la solution refroidie et on concentre le filtrat sous vide. On reprend le résidu dans 30 50 ml de chloroforme, on l'extrait avec une solution de bicarbc nate de sodium, on déshydrate la phase organique sur du sulfate de sodium et on évapore le solvant sous vice. On chromatographâ le résidu sur 120 g de silice en effectuant l'élution avec du chloroforme puis un mélange à 20:1 de chloroforme et de métha-35 nol. Les fractions qui contiennent le produit sont rassemblées! concentrées et le résidu dans du chloroforme est converti en chlorhydrate par traitement avec une solution de caz chlorhydr:

H

38.

! dans l’éther. Par recristallisation de la r solide dans un mélange de méthanol et de dioxannej puir -slangs me" thanol et d'acétonitrile, on obtient 0}45 g te zrlorhydrate hémihydraté de 4-amino-6 , 7-diméthoxy-2-[4- ' 1 · 2-dimethylpro- 5 pylj-carbamoylméthyl )-pipéridinoj-quinazoli'a frodant a. 228-231°.

Analyse : c? % % -N'· — calculé pour C22H33N5°3-HC1.1/2H20 57,3 ",7 15>2 trouvé 57,3 ',8 15,3.

10 EXEMPLE 59. - Préparation du chlorhydrate ta 4-a.Tiinrr 6,7-diméthoxy~2-[4-(N-n--prorvlcara=mo'<J1lz· — pipéridinol-guinazoline * *

On prépare ce composé comme cars 1’exe~r_e Prece~ dent à partir de 4-amino-2-(4-carboxypipérIrIr.t'-5,.-c3-m=thoxy- 15 quinazoline et de n-propylamine mais sans r-rificati'" cr.roma- tographique«, On fait recristalliser le chltrru irate -emir-ydra- f té dans un mélange de méthanol et d’isoprotsr.rl puas aans I e- I thanol ; ce composé fond à 263-264°.

Aanalyse : C> % % }'* ,Jl I 20 calculé pour ci9H27N5°3*HC1,1/2H20 54,5 *,0 ~’7 | trouvé 54,4 5,6 -t,80 | Les préparations suivantes, cv.£ lssq'-=-_es voûtes > . * \ les températures sont exprimées en °C, illustrant lr rrersra- ! tion de certains des composés de départ utilisés ca~s les exem- I 25 pies précédents : ! PREPARATION Ao - Préparation de la 4-(N-Phér.vlcartsr-yl?r^ipé- ridine ! On hydrogène 75,0 g de 4 - ( ίί-pr. ér. y 1 car : ά'~ -y- -pyri- ! dîne (préparée comme décrit dans nChem. Ans.*'« 201-· 30 dans 800 ml d'acide acétique en utilisant l'cxyde -u riarine j ^ * comme catalyseur, sous pression de 3,5 bars à 30°. -- er._eve ensuite le catalyseur par filtration, on évatrra I: scr-:ion, on alcalinise le résidu à un pH d'environ 12 rar s:-:--irr ; d'hydroxyde de sodium, on l'extrait au chlcrcformf. rt en ;evte

35 l'extrait organique. On évapore la phase aqueuse 1 -ue, rn fait bouillir le résidu avec du chloroforme, on filtre ” e.'apore A

39.

t il.

P le filtrat pour obtenir 17,0 g de 4-(N-phénylcarbamoyl)-pipé- ridine fondant à 121-127°. Le chlorhydrate fondant à 231-233° est préparé dans l'isopropanol à partir de la base libre et de ' gaz chlorhydrique et il est recristallisé dans un mélange d’iso- i 5 propanol et d’acétate d'éthyle.

! Analyse : C > % H , % N, % * , calculé pour C-j^H^g^O.HCl 59,9 7,1 11,6 trouvé 60,1 7,2 11,7.

t j * PREPARATION B. - Préparation de la 4-(N-n-butylcarbamoyl)-pipé- 10 ridine ; On ajoute en une heure 100,0 g de chlorure d'iso- nicotinoyle à une solution de 51,6 g de n-butylamine dans 600 ml de toluène à 0°. On laisse reposer le mélange pendant environ 18 heures, on le chauffe au bain-marie bouillant pendant 15 une demi-heure, puis on y ajoute de l'eau. On sépare la phase aqueuse, on l'alcalinise à un pH d'environ 12 (NaOH) et on l'extrait deux fois à l'acétate d'éthyle. Les extraits organiques rassemblés sont déshydratés sur du sulfate de magnésium, évaporés et le résidu obtenu (36,0 g) est dissous dans 400 ml 20 d'acide acétique et la solution est hydrogénée à 30° sous pression de 3,5 bars en présence d'oxyde de platine. Le catalyseur est enlevé par filtration, la solution est évaporée à sec, le résidu est alcalinisé à un pH d'environ 12 (Ν3^003), puis il J est extrait au chloroforme. Les- extraits chloroformique sont i j? 25 déshydratés sur du sulfate de sodium et évaporés en donnant 18,7 g de 4-(N-n-butylcarbamoyl)-pipéridine fondant à 75-79°. L'oxalate est préparé dans l'isopropanol à partir de la base libre et d'acide oxalique et il est recristallisé dans un mé-' lange d'Isopropanol et d'acétate d'éthyle ; il fond à 143-144°.

30 Analyse : C, % H, % N, % calculé pour ci0H20N20,C2H204 52,5 8,1 10,2 ; trouvé 52,9 8,0 10,3.

PREPARATION C. - Préparation de la 4-(N-2,4-dichlorobenzvlcar- bamoyl)-pipéridine 35 On ajoute goutte à goutte une solution de chlorure d'acide l-benzyloxycarbonylpipéridine-4-carboxylique 14,6g» pré /f paré comme décrit dans "J. Ora. Chem." 31, 2957 (1966)3 dans 25ml 40: de chloroforme à une solution refroidie avec un mélangé d'eau et de glace, de 3,87 g de 2,4-dichlorobenzylamine et de 2,2 g de triéthylamine dans 100 ml de chloroforme. Lorsque l'addition est terminée, on maintient la solution à la température ambian-5 te pendant une heure, on la lave à l'eau, on la déshydrate sur du sulfate de sodium et on l'évapore. On fait cristalliser le résidu solide résultant dans un mélange de toluène et de métha-nol pour obtenir 7,04 g de l-benzyloxycarbonyl-4-(N-2,4-dichlo-robenzylcarbamoyl)-pipéridine fondant à 144-145°.

* 10 Analyse : C, % H, % N, % * calculé pour C21H22N2°3C12 59,9 5,3 6,7 trouvé’ 60,0 5,2 6,8.

On traite lentement une solution refroidie (glace et eau) et sous agitation du produit ci-dessus (6,5 g) dans 25 15 ml d'acide acétique par addition d’une solution saturée de bromure d’hydrogène dans 25 ml d'acide acétique. On a'gite le mélange réactionnel à 20° pendant une heure et un précipité se forme. On ajoute 100 ml d’éther anhydre, on recueille le produit solide et on le lave à l’éther pour obtenir 3,4 g de bromhydra-20 te de 4-(N-2,4-dichlorobenzylcarbamoyl)-pipéridine fondant à 171-173° ; le spectre infrarouge et le spectre de résonance magnétique nucléaire sont conformes à cette structure.

Le produit est utilisé dans l’exemple 5 sans autre purification.

25 PREPARATION D. - Préparation de la 4-(N-2-méthoxybenzylcarba- moyl)-pipéridine

Le composé ci-dessus est préparé comme dans la préparation C à partir de chlorure d’acide 1-benzyloxycarbonylpi-péridine-4-carboxylique et de 2-méthoxybenzylamine et il fond 30 à 139-140°.

Analyse : C, % H, % N, % calculé pour ^-^^20^2^2 67,7 8,1 11,3 trouvé 67,3 8,1 11,0.

PREPARATION E. - Préparation de la 4-(N-méthyl-N-benzylcarba-35 moyl)-pipéridine . On prépare ce composé de la même manière que dans

//.'N

ί . * 41» ! la préparation C à partir de chlorure d’acide 1-benzyloxycar- bonylpipéridine-4-carboxylique et de N-méthylbenzylamine et on l’utilise directement dans 1?exemple 10«, Ce. composé intermédiaire a été caractérisé sous la forme du chlorhydrate fondant 5 à 175-176°.

Analyse : C> % H» % N, % calculé pour C^H^QNgO.HCl 62,6 7,9 10,4 trouvé 62,4 7,7 10,1.

! PREPARATION F. - Préparation de la 4-(1,2,3,4-tétrahydroiso-10 quinol-2-ylcarbonyl)-pipéridine î On prépare ce composé de la même manière que dans I la préparation C à partir de chlorure d'acide 1-benzyloxycarbo- j nylpipéridine-4-carboxylïque et de 1,2,3,4-tétrahydroisoquino- léine et on l'utilise directement dans l'exemple 13. Ce composé ] 15 intermédiaire a été caractérisé sous la forme de soh chlorhy- J; drate fondant à 245-247°.

1 Analyse : C, % H, % N, % I calculé pour C^H^K^O.HCl 64,2 7,6 10,0 I trouvé 63,6 7,6 9,9.

! 20' PREPARATION G, - Préparation de la 4-[N-(2-méthoxyéthyl)-carba- moyl1-pipéridine

On hydrogène sur du palladium à 5 % fixé sur du ‘ charbon de bois à 50° sous pression de 3,5 bars, dans 75 ml i d'éthanol, 5,76 g de l-benzyloxycarbonyl-4-[N-(2-méthoxyéthyl)- | 25 carbamoyl]—pipéridine fondant à 85-86° (analyse : C, 63,9 % ; H, 7,5 % ; N, 8,4 % ; calculé C, 63,7 ; H, 7,6 % ; N, 8,S % ; préparée comme dans la préparation C mais en utilisant le toluène à la place du chloroforme et en partant de chlorure d'acide l-benzyloxycarbonylpipéridine-4-carboxylique et de 2-methc-30 xyéthylamineî. On enlève le catalyseur par filtration et on évapore le filtrat pour obtenir la 4-[N-(2-méthcxyéthyl)-carbamoyl] pipéridine sous la forme d'une huile qui se solidifie au repos. Le spectre infrarouge et le spectre de résonance magnétique nucléaire sont conformes à cette structure et le produit est uti-35 Usé dans l’exemple 7 sans autre purification.

fu-\ 42.

PREPARATION H. - Préparation de la 4-rN-(2-hvdroxyéthyl)-carba- moyll-pipéridine

On hydrogène comme dans la préparation G 6,24 g de l-benzyloxycarbonyl-4-[N-(2-hydroxyéthyl)-carbamoyl]-pipéri-5 dine (point de fusion 107-108°C ; analyse : C, 62,8 % ; H, 7,2 % ; N, 9,0% ; calculé C, 62,7 % ; H, 7,2 % ; N, 9,1 % ; préparée comme dans la préparation C mais en partant de chlorure d’acide l-benzyloxycarbonylpipéridine-4-carboxylique et de 2-hydroxyéthylamine) pour obtenir la 4-[N-(2-hydroxyéthyl)-carba-« 10 moyl]-pipéridine. Le spectre infrarouge et le spectre de réso- 1 nance magnétique nucléaire concordent avec cette structure et le produit est utilisé sans autre purification dans l’exemple 6.

PREPARATION I. - Préparation de la 4-[N-(g-méthylbenzyl)-carbamoyl~1-15 pipéridine

On hydrogène comme dans la préparation G 5,5 g de l-benzyloxycarbonyl-4-[N-(a-méthylbenzyl)-carbamoyl]-pipéridine (point de fusion 136° ; préparée comme dans la préparation C à partir de chlorure d’acide l-benzyloxycarbonylpipéridine-4-car-20 boxylique et d’a-méthylbenzylamine ; analyse ; valeurs trouvées C, 72,2% ; H, 7,1 % ; N, 7,5 % ; calculé pour C22H26N2°3’ C* 72,1 % ; H, 7,2 % ; N, 7,7 %) et on utilise le produit brut dans l’exemple 11 sans autre purification.

25 PREPARATION J. - Préparation du monohydrate de 4-&mino~2-(4-carbo- xypipéridino)-6,7-diméthoxyquinazoline Le composé indiqué dans le titre est préparé comme dans l'exemple 1 à partir de 4-amino-2-chloro-6,7-diméthoxyquinazoline et de 4-carboxypipéridine et il fond à 295°.

Analyse : C, % H,_% N, % 30 calculé pour cigH20N4°4‘H2° 54,8 6,4 16,0 trouvé 54,9 6,0 16,1.

PREPARATION K. - Préparation de la 4-(N-éthylcarbarnoyloxy)-pipéridine

On chauffe 293,4 g de l-benzyl-4-pipéridinol, 120 35 g d’isocyanate d'éthyle et 1467 ml de 1,2-dichloréthane et on i 43.

agite le mélange au reflux pendant 7 heures. On ajoute ensuite I0j9 g d'isocyanate d'éthyle et on poursuit le chauffage au reflux pendant encore 6 heures* Après refroidissement et repos pendant 36 heures a la température ambiante» la réaction n'est 5 pas achevée et» par conséquent» on ajoute encore 33 g d'isocyanate d'éthyle et on poursuit le chauffage au reflux pendant encore 6 heures* On refroidit le mélange» on le verse dans 2000 ml d'eau et on agite pendant une heure et demie puis on sépare la phase organique» on la lave avec 2000 ml de solution ! r 10 saturée de bicarbonate de sodium et 2000 ml d'eau.

Les phases aqueuses rassemblées sont encore extraites avec 150 ml de dichloréthane et les phases organiques réunies sont déshydratées sur du sulfate de magnésium et évaporées sous vide en donnant un produit brut que l'on agite avec 15 de l'hexane bouillant» que l'on refroidit et que l'on filtre pour obtenir 354,4 g de l-benzyl-4-(N-éthylcarbamoyloxy)-pipé-ridine fondant à 96-98°C.

Ce produit (118 g) dans 826 ml d'alcool méthylé I industriel est hydrogéné à 50°/3»5 bars sur 12 g de catalyseur 20 consistant en palladium à 5 % fixé sur du charbon de bois jusqu'à ce que l'absorption d'hydrogène ait cessé. On enlève ensuite le catalyseur par filtration, on évapore le filtrat sous vide et on fait recristalliser le résidu obtenu dans un mélange de 450 ml d'hexane et de 112 ml d'acétate d'éthyle, pour 25 obtenir 208,1 g de 4-(N-éthylcarbamoyloxy)-pipéridine fondant à 85-87°» que l'on utilise directement dans l'exemple 12.

PREPARATION L. - i A. - Préparation du chlorhydrate d'acide 2-(l~benzvlpipéridine- 4-oxy)-acétique 30 On ajoute goutte à goutte lO g de 1—bensyl—4-hy- droxypypéridine dans 50 ml de diméthylformamide anhydre à une suspension sous agitation de 5 g d'hydrure de sodium (dispersion à 50 % dans l'huile minérale) dans 50ml de diméthylformamide anhydre à 20° sous atmosphère d'azote. On agite la sus-35 pension à 20° pendant 4 heures, puis on ajoute lentement 4,95 g i; d'acide 2-chloracétique dans 50 ml ce diméthylformamide en deux portions égales, avec un Intervalle de deux heures entre les ! - fl 44.

deux additions. La suspension épaisse résultante est agitée à 20° pendant 24 heures. On ajoute 75 ml d* Isopropanol et on acidifie la suspension à un pH égal à 6 par addition d’acide chlorhydrique 2N puis on la concentre sous vide. On ajuste le pH du 5 résidu aqueux à 10 par addition de solution d’hydroxyde de sodium et on l’extrait avec trois fois 100 ml de chloroforme.

On sépare la phase aqueuse» on l’acidifie à un pH égal à 3 par addition d’acide chlorhydrique 2N et on l'extrait avec trois fois 100 ml de chloroforme. Les extraits organiques sont jetés î· -^q à nouveau et la phase aqueuse est concentrée à la moitié de son volume» filtrée,puis le filtrat est évaporé sous vide en donnant 3 g de chlorhydrate d'acide 2-(l-benzylpipéridine-4-oxy)-acétique» caractérisé par résonance magnétique nucléaire.

B. Préparation du chlorhydrate de N-n-butyl-2-(pipéridine-4-15 oxy)-acétamide

On chauffe au reflux pendant 2 heures et demie 7»0 g de chlorhydrate d'acide 2-(l-benzylpipéridine-4-oxy)-acétique et 5 ml de chlorure de thionyle dans 100 ml de chloroforme anhydre. On évaporele solvant sous vide et on reprend 2o le chlorure d’acide résultant dans 50 ml de chloroforme et on ajoute goutte à goutte la solution chloroformique à une solution de 5 ml de n-butylamine dans 50 ml de chloroforme en agitant à 0e. On agite la solution à 0° pendant 4 heures» puis on la maintient à la température ambiante pendant environ 18 heu- i " 25 res. On lave la solution chloroformique avec trois fois 50 ml d'eau» trois fois 50 ml de solution d'hydroxyde de sodium 2N et trois fois 50 ml de solution d'acide chlorhydrique 2N. On alcalinise la solution acide aqueuse a un pH égal à 12 et on l’extrait avec trois fois 100 ml de chloroforme. L’extrait 30 chloroformique est déshydraté et le solvant est évaporé sous vide. Le résidu dans l’éther est traité par addition d'une solution de gaz chlorhydrique dans l’éther» la substance solide résultante est recueillie, lavée à l'éther et séchée en donnant 3»5 g de chlorhydrate de N-n-butyl-2-(l-bensylpipéridine-4-oxy)-35 acétamide que l'on identifie par le spectre de résonance magnétique nucléaire. Ce produit (3 g) dans 100 ml d'éthanol est hydrogéné sur du palladium à 5 % fixé sur du charbon de bois (catalyseur spécial de débenzylation d’Encelhardt) à .50° (3,5 / bars). Le catalyseur est enlevé par filtration et le solvant est ; 45.

j F · ‘ évaporé sous vide. Le résidu est trituré avec de l'éther et la substance solide blanche est séparée par filtration, ce qui donne 1,7 g de chlorhydrate de N-n-butyl-2-(pipéridine-4-oxy)-acétamide. On fait recristalliser un échantillon dans un mélan-5 ge d'isopropanol et d'éther de diéthyle puis dans de l'acétate d'éthyle ; les cristaux fondent à 145-146°.

, Analyse : C, % H » % N , % calculé pour 2^2^252,7 9,3 11,2 trouvé 52,3 9,2 10,9.

5 10 PREPARATION M. - Préparation du N-éthyl-2-(pioéridine-4-oxy)- ! ' acétamide

On transforme le chlorhydrate d'acide 2-(l-benzyl-pipéridine-4-oxy)-acétique de la manière indiquée dans la partie A de la préparation L en son ester de méthyle par chauffais ge au reflux dans du méthanol additionné d'acide chlorhydrique ; concentré. On chauffe 10 g de 2-(l-benzylpipéridine-4-oxy)-acé tate de méthyle et 50 ml d'éthylamine avec des tamis moléculai—

O

res 3 A dans une bombe à 120° pendant 6 heures. On évapore ensuite le solvant sous vide, on triture le résidu avec de l'éther 21 on le filtre et on évapore le filtrat pour obtenir 7,7 g de N-éthyl-2-(l-benzylpipéridine-4-oxy)-acétamide sous la forme d'une ; huile. Ce produit (7,0 g) dans 150 ml d'éthanol est hydrogéné ' par passage sur du palladium à 5 % fixé sur du charbon de bois ^ (catalyseur spécial de débenzylation d'Engelhardt) à 50° et 25 sous pression de 3,5 bars. On enlève le catalyseur par filtra-i tion, on évapore le filtrat et on reprend le résidu dans du to luène, puis on l'évapore sous vide pour obtenir 4,8 g de N-éthyl-2-(pipéridine-4-oxy)-acétamide sous la forme d'une huile. Un échantillon dans l'éther est converti en chlorhydrate par ! 30 traitement avec du gaz chlorhydrique dans l'éther, puis recris tallisation dans un mélange de méthanol et d'éther, puis dans de 1’isopropanol ; les cristaux fondent à 172-173°.

Analyse : C, % H, % N, % calculé pour CgH^gN^O^.HCl 48,5 8,6 12,6 35 trouvé 48,8 8,8 12,4 ! ßr\ 46.

PREPARATION N. - Préparation de la 3-(N-n-butylcarbamoyl)-pjpé- ridine

On hydrogène 750 g de N-n-butylnicotinamide dans 100 ml d’acide acétique sur de l’oxyde de platine à 50° et sous 5 pression de 3,5 bars. On enlève le catalyseur par filtration, on évapore le filtrat et on traite le résidu avec du toluène, puis on évapore sous vide. Le résidu dans 50 ml de chloroforme

T

est lavé avec trois fois 50 ml de solution de bicarbonate de sodium, la phase organique est séparée, déshydratée sur du sul-« 10 fate de sodium et le solvant est évaporé sous vide en donnant ï 3,8 g de 3-(N-n-butylcarbamoyl)-pipéridine sous la forme d’une huile.

Un échantillon dans le chloroforme est converti en oxalate par traitement à l’acide oxalique dans l’éther, la 15 substance semi-solide résultante est triturée avec de l’éther et de l’acétate d’éthyle, puis elle est recristallisée dans l’iso-propanol ; les cristaux fondent à 145-146°.

Analyse : C, % H, % " N, % calculé pour c^qH20N2°*C'2^204 52,5 8,1 10,2 20 trouvé 52,9 8,4 10,0.

PREPARATION O. - Préparation de la 4-fN-(2,4-diméthoxybenzyl)- carbamoyll-oipéridine

On prépare la l-benzyloxycarbonyl-4-[N-2,4-dimé-v ‘ thoxybenzylcarbamoyl]—pipéridine comme indiqué dans la prépara- 25 tion C à partir de chlorure d’acide 1-benzyloxycarbonylpipéri-dine-4-carboxylique et de 2,4-diméthoxybenzylamine. Le produit est identifié par spectroscopie de résonance magnétique nucléaire. Ce produit (7,6 g) dans 150 ml d’éthanol est hydrogéné sur du palladium a 5 % fixé sur du charbon de bois, à 50° sous 30 pression de 3,5 bars. Le catalyseur est enlevé par filtration et le filtrat est évaporé sous vide en donnant 5,0 g de 4-[N-(2,4-diméthoxybenzyl) carbamoyl]-pipéridine sous la forme d’une substance solide. Un échantillon dans le chloroforme est converti en chlorhydrate par traitement avec une solution de gaz 35 chlorhydrique dans l’éther et recristallisé dans 1’isopropanol. Les cristaux fondent à 222-224°.

Analyse : C, % H, % N, % calculé pour C J J 0..HC1 57,2 7,4 8,9 I 47.

i PREPARATION P. - Préparation du chlorhydrate de 4-amino-2-(4- carboxyméthylpipéridino)-6 , 7-diméthoxyquinazoline

On agite au reflux pendant 20 heures 17,3 g de 5 4-amino-2-chloro-6,7-diméthoxyquinazoline, 12>0 g de chlorhydrate d'acide pipéridine-4-acétique et 20 ml de triéthylamine dans 500 ml de n-butanol. On refroidit ensuite le mélange à 0-4° et on recueille le produit séparé. On met la substance solide en suspension dans 100 ml d'acétone» on filtre» on met le 10 résidu en suspension dans 100 ml de chloroforme» on filtre la ς suspension et on lave le résidu à l'éther pour obtenir 19>0 g ; de chlorhydrate de 4-amino-2-(4-carboxyméthylpipéridino)-6,7- • diméthoxyquinazoline. Un échantillon recristallisé dans l'aci- ! de acétique fond à 250-252°.

! 15 Analyse : C» % H, % N, % p calculé pour C^l^N^O^-HCl 53»3 6»1 14,6 -, trouvé 53»! 6»4 14 »2.

II PREPARATION Q. - Préparation du chlorhydrate de 4-amino-2-r4- (2-carboxyéthyl)-pipéridinol-6 » 7-diméthoxyoui- i ! 20 nazoline ! On agite au reflux pendant 20 heures 24,9 g de 4- amino-2-chloro-6,7-diméthoxyquinazoline et 20 g de chlorhydrate d'acide 3-(4-pipéridinyl)-propionique dans 1000 ml de n-butanol. i ^ 'La suspension chaude est filtrée et la matière insoluble est je- 25 tée. Le filtrat est refroidi dans un mélange de glace et d'eau, la substance solide précipitée est recueillie et le filtrat est évaporé sous vide. La substance solide résultante et la substance solide précipitée sont rassemblées et cristallisées dans l'iso-! propanol en donnant 27»0 g de chlorhydrate de 4-amino-2-[4-(2- 30 £n-butoxycarbonyl^-éthyl)-pipéridino]-6,7-diméthoxyquinazoline fondant à 250-252°.

[ Analyse : C, % H, % N, % i calculé pour ^22^32^4^4^^ 58,3 7,3 12,4 | trouvé 58,0 7,3 12,5.

ί | 35 On chauffe au reflux pendant 4 heures cet ester n- butylique (20 g) dans 50 ml de méthanol et 50 ml de solution | d'hydroxyde de sodium 5N. On évapore le solvant organique et { 48.

on acidifie le résidu aqueux avec de l’acide chlorhydrique 2N, puis on le refroidit. La substance solide précipitée est recueillie» séchée et mise en suspension dans l'éther et la suspension est filtrée en donnant 17,9 g de chlorhydrate de 4— 5 amino-2-[4-(2-carboxyéthyl)-pipéridino]-6,7-diméthoxyquinazoli-ne. Un échantillon est recristallisé dans l'eau» puis dans le . diméthylformamide et fond à 238-241°.

Analyse : C » % H» % N » % calculé pour C^gt^N^O^.HCl 54,5 6,4 14,1 ^ 10 trouvé 54,2 6,3 14,3.

t PREPARATION R. - A. Préparation du 2-(l-acétylpipéridine-4-oxy)-phénylacétate d'éthyle

On ajoute lentement 27,5 g de N-acétyl—4-hydroxy— 15 pipéridine dans 100 ml de diméthylformamide anhydre à une suspension sous agitation d'hydrure de sodium (25 g ; dispersion à 50 % dans l'huile minérale) dans 150 ml de diméthylformamide et 10 ml de diméthoxyéthane. On agite la suspension à la température ambiante pendant 3 heures. On ajoute ensuite lentement 20 45 g d'acide 2-bromophénylacétique dans 250 ml de diméthylfor

mamide en refroidissant avec un mélange de glace et d'eau. On agite le mélange à la température ambiante pendant 20 heures, puis on ajoute de 1'isopropanol et on évapore le solvant sous ^ ’ vide. On reprend le résidu dans l'eau» on l'acidifie à un pH

25 égal à 1 par addition d'acide chlorhydrique 2N et on l'extrait quatre fois avec 300 ml de chloroforme. Les extraits chloroformiques rassemblés sont lavés à l'eau et à la saumure, déshydratés sur du sulfate de magnésium et le solvant est évaporé sous vide. Le résidu dans 450 ml d'éthanol anhydre additionné de 9 ml 30 d'acide sulfurique concentré est chauffé au reflux pendant 8 heures. La solution refroidie est neutralisée avec précaution par addition d'une solution aqueuse de carbonate de sodium et le solvant organique est évaporé sous vide. Le pH du résidu aqueux est ajusté à 10 par addition d'une solution de carbona-35 te de sodium et le résidu est extrait deux fois au chloroforme. Les extraits chloroformiques rassemblés sont déshydratés sur du sulfate de magnésium et évaporés sous vide. Par distillation a du résidu, on obtient 37,2 g de 2-(l-acétylpipéridine-4-oxy)— I ' 49.

J phénylacétate d’éthyle bouillant à 190-194°/0,18 mm.

Analyse : C> % H) % N> % calculé pour 66j9 7,6 4»6 trouvé 66j4 7,8 4)5.

5 B· Préparation du chlorhydrate d’acide 2-[pipéridine-4-oxy~l-phénylacétique

On chauffe au reflux pendant 5 heures 10)0 g de 2-[l-acétylpipéridine-4-oxy]-phénylacétate d’éthyle dans 50 ml de méthanol et 30 ml de solution d’hydroxyde de sodium 5N. On *· 10 évapore le solvant organique sous vide et on acidifie le rési- £ du aqueux à un pH égal à 2 par addition d’une solution d’aci de chlorhydrique puis on le filtre. On évapore le filtrat sous vide) on le traite avec du toluène et on l’évapore sous vide.

On traite le résidu avec 50 ml d’isopropanoli on le filtre et 15 on lave la substance solide avec de 1’isopropanol. Le filtrat et les liqueurs de lavage sont rassemblés et le solvant est évaporé sous vide. Le résidu est trituré avec de l’acétone) la substance solide blanche est recueillie et cristallisée dans 1’isopropanol> et on obtient ainsi 5)05 g de chlorhydrate d’aci-20 de 2-(pipéridine-4-oxy)-phénylacétique) fondant à 180-182°. Analyse : C? % H> % N) % calculé pour C13H17N03.HC1 57,5 6,7 5,2 trouvé 57)4 6,8 5)5.

C. Préparation de la 4-amino-2-r4-(l-carboxy-l-phénylméthoxy)-25 pipéridino~l-6,7-diméthoxyquinazoline

On chauffe au reflux pendant 20 heures 4)8 g de 4-amino-2-chloro-6)7-diméthoxyquinazoline, 4,9 g de chlorhydrate d’acide 2-(pipéridïne-4-oxy)-phénylacétique et 5 ml de triéthylamine dans 100 ml de n-butanol* On refroidit le melan-30 ge et on recueille la substance solide précipitée qu’on lave à l’éther. Un échantillon de cette substance solide (0,7 g) est recristallisé dans l’acide acétique et la substance solide résultante est lavée à l’éther en donnant 0,56 g d’acétate de 4-amino-2-[4-(l-carboxy-l-phénylméthoxy)-pipéridino-6,7-dimé-35 thoxyquinazoline fondant à 271-274°.

Analyse : C> % H, % N, % calculé pour ^£3^26^4^5*^3^2^ 60,2 6,1 11,2 trouvé 60,0 6,0 · 11,3 50«

Le produit restent est mis en suspension dans de 1’isopropanol chaud» la suspension est filtrée et la substance solide est lavée à 1 *isopropanol et à l’éther en donnant 6,46 g de 4-amino-2~[4-(l-carboxy-l-phényl.~éthox;$-pipéridino]-5 6,7-diméthoxyquinazoline.

PREPARATION S. - Préparation de la mono~N-{méthanesulfonyl)- éthylènediamine

On ajoute goutte à goutte 16,8 g de chlorure de j méthanesulfonyle dans 25 ml de chloroforme anhydre à une solu- ς 10 tion sous agitation de 15 g de mono-N-acétyléthylènediamine et 15 ml de triéthylamine dans 25 ml de chloroforme anhydre à 0°.

La solution est agitée à la température ambiante pendant 60 heureso Le mélange réactionnel est ensuite extrait avec trois fois 50 ml d’eau et les fractions aqueuses rassemblées sont 15 agitées par secousses avec du chloroforme et séparées. La fraction aqueuse est évaporée sous vide et le résidu dans 100 ml de méthanol et 50 ml d'acide chlorhydrique concentré est chauffé au reflux pendant 12 heures. Le solvant est ensuite évaporé sous vide et le résidu est traité avec du iréthanol au reflux.

20 La substance solide insoluble est séparée par filtration et jetée. Le filtrat est évaporé sous vide et le résidu est traité au chloroforme au reflux. Le solvant est versé par décantation et il reste le chlorhydrate de N-monorcéthanesulfonyléthylèneai-i * amine sous la forme d'une substance semi—solide contenant éga— 25 lement du chlorhydrate de triéthylamine.. Ce composé est utilisé dans la préparation du produit de l'exemple 36 sans autre purification.

Il y a lieu de remarquer que la 4-amino-2—chloro- 6,7-diméthoxyquinazoline et les pipéridines substituées inter-30 médiaires utilisées dans les exemples 3, 8 et 9 sont des composés connus. De même, la préparation de la pipéridine intermédiaire utilisée dans l'exemple 14 est décrite dans la préparation 21 de la demande de brevet britannique n° 26 202/78 déposée par la Demanderesse. De même, les amines utilisées à partir 35 de l'exemple 19, excepté l'amine utilisée dans l'exemple 36, dont la préparation est décrite ci-dessus, sont des composés connus.

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Claims (4)

1. Des composés de formule générale : 3 ,_k /X : A i ”rV"V\ 7 JL JL J. —u> RO ! NH2 ]S" ' * (dans laquelle R est un groupe alkyle inférieur, et 5. qui est lié en position 3 ou en position 4 du groupe pipéridino, est un groupe de formule : phényle — (CH0 ) CONrV, —0(CHo ) CONR1R2 OU -OCHCONrV , 2 n 2 n dans laquelle n est égal à O, 1 ou 2 ; et ^0 R est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle in férieur, et n R est un groupe alkyle inférieur ; un groupe phé- , ( nyle (comme défini ci-après) ; un groupe cyclo-al- ; kyleen C3-Cy ; ou un groupe alkyle inférieur substitu | par un radical phényle (comme défini ci-après)» | un groupe cycloalkyle en à C7, un halogène, | - un groupe trifluorométhyle, hydroxy, alkoxy in- M férieur, alcényle inférieur, alcynyle inférieur, | 1 alkoxycarbonyle inférieur, phénoxy (comme défini ! 2o ci-dessus) ou un groupe de formule : | , , -NR3R4 dans lequel R3 et R4 représentent, indé- !i " pendamment l'un de l'autre, de l'hydrogène ou un j radical alkyle inférieur, alcanoyle inférieur ou j alkylsulfonyle inférieur ; à condition que tout ! i ^ 2 \\ 25 atome d'oxygène, d'azote ou d'halogène de R soit !i séparé par au moins deux atomes de carbone de 2 M l'atome d'azote auquel R est lié ; ou 2 2 r et R forment, avec l'atome d'azote auquel ils sont 3 liés, un groupe morpholino portant éventuellement 4 3q un ou deux substituants alkyle inférieur ou un 52. groupe 1,2,3»4-tétrahydroisoquinolyle éventuellement substitué sur le noyau benzénique par un ou deux groupes alkoxy inférieurs)} ou leurs sels d’addition d’acides acceptables du point de vue 5 pharmaceutique.

2. Composé suivant la revendication 1» caractérisé par le fait que chaque variable R est un groupe méthyle ; ^ X est lié en position 4 du groupe pipéridino et représente un groupe de formule : Ί 2 1. 10 (a) -C0NR R dans laquelle R est un atome d'hydrogène, % 2 * un groupe méthyle ou éthyle ; et R est un groupe alkyle en à Cg ; phényle (comme défini ci-dessus) ; cycloalkyle en Cg à Cg ou alkyle en à C4 substitué par un radical phényle (comme défini ci-dessus)» cycloalkyle en Cg à Cg} hydroxy» alkoxy en 15 ou C2» -CH=CH2» -C=CH2» -C-CH,(alkoxy en C^ ou C2)-carbonyle> CHg phénoxy (comme défini ci-dessus)» -N(CHg)2» -NHCOCHg» -NHSC^CHg ou un halogène ; à condition que tout atome d’oxygène» d’azote 2 ou d'halogène de R soit séparé par au moins deux atomes de car- 2 12 20 bone de l’atome d'azote auquel R est lié ; ou bien R et R forment avec l’atome d'azote auquel ils sont liés un groupe morpholino ou un groupe 1,2 » 3,4-tétrahydroisoquinolyle éventuellement substitué sur le noyau bensénique par un ou deux groupes méthoxy ; 2 2 1 25 (b) -CH2C0NHR » où R est un radical alkyle en à Cg» benzyle» cyclopropylméthyle ou -CHPCH=CH;J ; 2 2^^ (c) -CHgCHgCONHR » où R est un radical alkyle en a Cg ou benzyle ; (d) —O(CH0) C0NH(alkyle en C. à C,-) où n est égal à O «*· <£ n X O t 3o ou 1 ; ou r \ 2 (e) -OCHCOÎKR ô 2 où R est un groupe alkyle en C^ à Cg, benzyle ou cyclopropylméthyle.

3. Composé suivant la revendication 2, caractériel^ sé nsr 1 e fait oue X est un arouüe de formule : ’ 5 j · il s . -CONHC2H5 -CONH(CH2)3CH3 -CONHCH2·cyc1opropy1e -CONH.benzyle * 5 —CONHCH2CH=CH2 CH2CONH(CH2)2CH3 ou -CH2CONHCH2.cyclopropyle 7 4. - Composé suivant la revendication 1> caracté- _ risé par le fait que X représente autre chose qu'un groupe 10 phényle j * 1 2 2 1-0CHC0NR R ) et R représente autre chose qu'un groupe alkyle inférieur substitué par un radical alcényle inférieur» alcyny-le inférieur ou alkoxycarbonyle inférieur. 1 5. - Procédé de préparation d'un composé de formu- i ^ jjj 15 le (I) suivant la revendication 1» caractérisé par le fait :: qu'il consiste à faire réagir une quinazoline de formule : i | yq m2 ί : * (dans laquelle R a la définition donnée dans la revendication H ’ 1 et Q est un groupe aisément partant) avec une pipéridine de j'i I* _ formule : i ' ; : / H Π - ί 20 dans laquelle X a la définition donnée dans la revendication 1. I 6. - Procédé de préparation d'un composé de for- I mule (x) suivant la revendication 1> dans laquelle X est un 54. T i « groupe -(CH2)nCONR^R2 où n_ est égal à 0» 1 ou 2» un groupe de formule -O(CH-) CONR^R2 où n est égal à 1 ou 2 ou un groupe de c- Π Ί 2 1 2 formule -OCH(phényle)CONR R les variables R et R ayant dans tous les cas les définitions données dans la revendication 1> 5 procédé caractérisé par le fait qu'il consiste a faire reagir une amine de formule rVnh avec un composé de formule : ; ' ' ^n000" R°VÎ>V'NSV"\ / < °(CH2,nC00H ou — (IV) J \__/ ( OCH (phényl^ COOII : . NH2 (dans laquelle n a la définition qui vient d’être donnée et R a la définition donnée dans la revendication 1) ou avec son équivalent fonctionnel en tant cé1agent acylant. 10 7. - Procédé suivant la revendication 6 » caracté risé par le fait que l’équivalenî fonctionnel en tant qu’agent acylant est un chlorure ou bromu-'e d’acides un ester "activé” j un anhydride mixte ou un imidasc-ide du composé de formule (IV) 8 . - Un composé de formule (I) suivant la revendi-15 cation 1 ou un sel d’addition décide acceptable du point de vue pharmaceutique de ce compose* préparé par un procédé suivant l’une quelconque des revenc-cations 5. à 7 ·

9. Composition pharmaceutique» caractérisée par le fait qu’elle contient un composé de formule (I) suivant 20 l’une quelconque des revendications 1 à 4 et 8 ou un sel d’addition d’acide acceptable du poi^t de vue pharmaceutique de ce - composé» en association avec un o.iluant ou support acceptable _T du point de vue pharmaceutique. 10.. - Un composé cr formule (IV) suivant la reven- 25 dication 6.