CH643553A5 - 4-amino-2-piperidinochinazolin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und solche derivate enthaltende arzneimittel. - Google Patents

Description

Die Erfindung bezieht sich auf neue 4-Amino-piperidino-chinazolin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und solche Derivate enthaltende Arzneimittel. Die neuen Verbindungen sind als Regulatoren des kardiovaskulären Systems und insbesondere bei der Behandlung von Hypertension brauchbar.

Die erfindungsgemässen neuen Verbindungen besitzen die Formel I:

den, z.B. durch fraktioniertes Kristallisieren geeigneter Salze. Die Erfindung umfasst die getrennten Paare sowie deren Gemische, Racemate oder die getrennten d- und 1-optisch aktiven isomeren Formen.

s Bevorzugte Verbindungen ergeben sich aus den Ansprüchen 2, 3 und 4.

Die am meisten bevorzugten Verbindungen entsprechen jenen Verbindungen der Formel I, worin jedes R Methyl bedeutet und X in der 4-Stellung der Piperidinogruppe angelo ordnet ist und einer der folgenden Gruppen entspricht: -CONHC2H5 -CONH(CH2)3CH3 -CONHCH2-cyclopropyl -CONH-benzyl i5 -CONHCH2CH=CH2

-CH2CONH(CH2)2CH3 oder -CH2CONHCH2-cyclopropyl Die erfindungsgemässen Verbindungen können auf einer Anzahl von Wegen hergestellt werden. Dazu gehören die 20 folgenden:

1. Umsetzung eines Chinazolins der Formel II

(ii),

worin R die bei Formel I angegebene Bedeutung hat und Q 30 eine leicht entfernbare Gruppe, z.B. Chlor, Brom, Jod, Niederalkoxy, Niederalkylthio oder Niederalkylsulfonyl darstellt, mit einem Piperidin der Formel III

(d,

<r an),

worin R und X die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben.

Die Erfindung betrifft auch die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze der genannten Verbindungen.

In den Patentansprüchen und in der nachstehenden Beschreibung kommen als Halogene Fluor, Chlor, Brom und Jod in Betracht.

Der Begriff «Nieder» in Verbindung mit Alkyl, Alkoxy, Alkanoyl, Alkenyl oder Alkinyl gibt an, dass eine solche Gruppe bis zu sechs Kohlenstoffatome, vorzugsweise bis zu vier Kohlenstoffatome, enthält. Eine solche Gruppe kann geradkettig oder verzweigt sein.

Die Phenyl- und Phenoxygruppen können 1- oder 2fach durch Niederalkyl, Niederalkoxy oder Halogen substituiert sein. Dies gilt auch für die Phenylgruppe in der Gruppe der Formel -OCH(phenyl)CONR1R2.

Pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze sind solche mit Säuren, die nicht-toxische Säureadditionssalze mit pharmazeutisch annehmbaren Anionen bilden, wie das Hy-drochlorid, Hydrobromid, Sulfat oder Bisulfat, Phosphat oder saure Phosphat, Acetat, Maleat, Fumarat, Lactat, Tar-trat, Citrat, Gluconat, Saccharat oder p-Toluolsulfonat.

Die erfindungsgemässen Verbindungen mit einem oder mehreren Asymmetriezentren existieren als ein oder mehrere Paare von Enantiomeren, und solche Paare einzelner Isomerer können durch physikalische Methoden getrennt wer-

worin X die bei Formel I angegebene Bedeutung hat. 40 Q bedeutet bevorzugt Chlor oder Brom.

Typischerweise wird die Reaktion in Gegenwart einer tertiären organischen Aminbase, wie Triäthylamin, oder von überschüssigem Reagens der Formel III vorgenommen; dies ist aber nicht notwendig.

45 Bei einer typischen Arbeitsweise werden die Reaktionskomponenten zusammen erwärmt, z.B. unter Rückfluss in einem inerten organischen Lösungsmittel, z.B. n-Butanol, für Zeiten bis zu etwa 48 h. Das Produkt kann nach herkömmlichen Arbeitsweisen isoliert und gereinigt werden, so Typischerweise kann das Reaktionsgemisch gekühlt, das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen und der anfallende Feststoff z.B. mit Chloroform und Wasser geschüttelt werden. Nach dem Filtrieren kann der Feststoff (oder dessen Salz) aus einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. Äthanol, umkri-55 stallisiert oder chromatographisch gereinigt werden.

Die Zwischenstufen der Formel (II) sind im allgemeinen bekannte Verbindungen oder können nach dem Stand der Technik analogen Methoden hergestellt werden.

Die Zwischenstufen der Formel (III) sind entweder be-60 kannte Verbindungen oder können nach herkömmlichen Methoden hergestellt werden; die folgenden Wege sind z.B. möglich:

643 553

(a)

cowr1r2

rV r^2'™

i r r nh. i ' Hydrierung

N

Ein Säurebromid, «aktivierter» Ester oder ein gemischtes Anhydrid könnte anstelle des Säurechlorids eingesetzt werden; 10

1 2

"

r „i 2 <

:onr r

,(ch_) conr^2 2 n

N II

(b)

r r nh'

J

H fe.B.HBr)

1-2

conr r

c-och c^h

6 265

iqm-

S"«Ws o

N*

h

Das Ausgangs-l-Benzyloxycarbonylpiperidin-3- oder -4-carbonsäurechlorid kann analog der Arbeitsweise nach J. Org. Chem., 31, 2957 (1966) hergestellt werden.

(c)

- oh

R2NCO

N

CH2C6H5

/X

-•>

O

« 2 ocnhr

Pd/ll2

N

CH2C6H5

">

/X

o

« 2 ocnhr

(d)

/><

\ N '

I

oh coc1'

->

CH2C6H5

O »

'cci n

(ii) Pd/H

2

CH2C6n5

O

H 1 2

ocnr r

(e)

S><°\

\N

r r ncocl

->

2C6Hr-

O

^olW^2

Pd/H?

N

O

II 1 2

^^^/OCNR R

->

CH2C6H5

(f)

0(ch2)nc0z f j) r1r2n1i ^

"2

N

ii)Ptü^H,

/X

12

o(ch_) conr r

2 n

/Z - cl, OCH^ oder "0C2"S-7

n h

/n = loder 2/

5

643553

Die Säurechloride und Ester aus (f) können nach herkömmlichen Arbeitsweisen aus den entsprechenden freien Säuren hergestellt werden. Die Pyridinsäuren, in denen n 1 ist, sind entweder bekannte Verbindungen oder können nach dem Stand der Technik analogen Arbeitsweisen hergestellt werden; solche, in denen n 2 ist, können auch nach herkömmlichen Arbeitsweisen hergestellt werden, z.B. aus den entsprechenden Alkoholen:

^<XC«2i3OB

KMn04

_ JD (CH0)„COOH

NN ^

/-X

OH

(g)

i) NaH

->

-CH,

ii) Cl-CH2-r- COOH

iü) Hydrierung

C02H

CH2Ph

2. Die Verbindungen der Formel (I), in denen X -(CH^nCONR1^ ist, worin n 0, 1 oder 2 ist, -0(CH2)n-CON^R2, worin n 1 oder 2 ist, oder -OCHfphenylJCONR^2, wobei R1 und R2 in allen Fällen wie für Formel (I) definiert sind, können durch Umsetzen eines Amins der Formel R*R2NH mit einer Verbindung der Formel:

( (CHj)„COOH i < 0(CH2)nC00H oder ! OCH(phenyl)COOH

M

worin n wie oben bei diesem Verfahren definiert und R wie für Formel (I) definiert ist, oder mit einem funktionellen Äquivalent als Acylierungsmittel, z.B. einem Säurechlorid oder -bromid, «aktivierten» Ester, gemischten Anhydrid oder Imidazolid der Verbindung der Formel (IV) hergestellt werden. Wenn die freie Säureform (IV) verwendet wird, sollte die Reaktion im allgemeinen in Gegenwart eines dehydra-tisierenden Mittels, wie Dicyclohexylcarbodiimid, durchgeführt werden.

Die Säurechloride und -bromide können nach herkömmlichen Arbeitsweisen hergestellt werden, z.B. durch Umsetzen der freien Säure mit Thionylchlorid bzw. -bromid.

Die bevorzugten «aktivierten» Ester sind die Succinimido-und Phthalimidoester, die wiederum nach herkömmlichen Arbeitsweisen hergestellt werden können, z.B. durch Umsetzen der freien Säure mit N-Hydroxysuccinimid oder N-Hy-droxyphthalimid in Gegenwart eines dehydratisierenden Mittels, z.B. Dicyclohexylcarbodiimid.

Geeignete gemischte Anhydride haben die Formel:

40

(CH.) CO.O.CO(C.-C^ alkyl) 2 n 1 6 J

O(CH„) CO. 2 n

O.CO(C, -Cr 1 o

OCH(Phenyl)CO.

O.CO(C,-Cr 1 D

alkyl)oder alkyl)

(V)

643 553

6

worin R und n wie oben bei dieser Methode definiert sind. Diese können nach herkömmlichen Arbeitsweisen hergestellt werden, z.B. durch Umsetzen der freien Säure mit dem geeigneten Alkanoylchlorid (z.B. Pivaloylchlorid) in Gegenwart einer Base, z.B. Triäthylamin.

Die Imidazolide der Formel:

RO

RO

/=•

CT N

(CH.) CO N

2 n

\=

O(CH_) CO N 2 R

w

(VI)

oder

N

OCH(Phenyl)CO N

V

worin R und n wie bei diesem Verfahren oben definiert sind, können nach der herkömmlichen Technik der Umsetzung der freien Säure (IV) in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. Dimethylformamid, mit N,N'-Carbonyldiimid-azol hergestellt werden.

Bei einer typischen Arbeitsweise kann N,N'-Carbonyldi-imidazol zu einer Lösung der freien Säure (IV) in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. Dimethylformamid, gegebenenfalls in Gegenwart von Molekularsieben, bei einer Temperatur von 50 bis 100°C gegeben werden. Nach 2 bis 4stün-digem Rühren der Lösung bei dieser Temperatur wird das Amin der Formel R1R2NH zugesetzt und die Lösung in diesem Temperaturbereich für bis zu etwa 10 h gehalten. Nach dem Abkühlen können die Molekularsiebe abfiltriert werden und werden gut mit Chloroform gewaschen. Die Chloro-form-Waschmengen und das Filtrat können dann vereinigt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft werden, um das Rohprodukt zu hinterlassen, das nach herkömmlichen Arbeitsweisen gereinigt werden kann.

3. Eine Verbindung, in der R2 hydroxysubstituiertes Niederalkyl ist, kann auch durch Hydratation der entsprechenden Verbindung hergestellt werden, in der R2 niederalkenyl-substituiertes Niederalkyl ist, und zwar unter Anwendung herkömmlicher Methoden für eine solche Hydratation.

Ein Säureadditionssalz kann hergestellt werden, indem das Rohprodukt in der Mindestmenge eines geeigneten Lösungsmittels, z.B. Chloroform, aufgenommen und diese Lösung mit einer Lösung der geeigneten Säure in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. ätherischem Chlorwasserstoff, behandelt wird. Der anfallende Niederschlag des Säureadditionssalzes kann abfiltriert und, wenn nötig, aus einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. Isopropanol/Methanol, umkristallisiert werden.

Die freien Säuren der Formel (IV) können nach herkömmlichen Arbeitsweisen hergestellt werden, z.B. durch Umsetzen des geeigneten 4-Amino-6,7-di-(niederalkoxy)-2-chlor--chinazolins mit dem geeignet substituierten Piperidin, und zwar nach einer dem obigen Weg (1) ähnlichen Arbeitsweise.

Die antihypertensive Aktivität der erfindungsgemässen Verbindungen zeigt sich in ihrer Fähigkeit zur Senkung des Blutdrucks bei Bewusstsein befindlicher, spontan hypertensi-ver Ratten und bei Bewusstsein befindlicher, renal hyper-tensiver Hunde bei oraler Verabreichung in Dosen von bis zu 5 mg/kg.

25 Die erfindungsgemässen Verbindungen können allein verabreicht werden, werden im allgemeinen aber im Gemisch mit einem pharmazeutischen Träger verabreicht, der im Hinblick auf den beabsichtigten Verabreichungsweg und pharmazeutische Standardpraxis ausgewählt wird. Sie können bei-30 spielsweise oral in Form von Tabletten mit Excipientien wie Stärke oder Lactos oder in Kapseln entweder allein oder im Gemisch mit Excipientien oder in Form von Elixieren oder Suspensionen mit Geschmacks- oder Farbstoffen verabreicht werden. Sie können parenteral injiziert werden, z.B. intra-35 muskulär, intravenös oder subkutan. Für die parenterale Verabreichung werden sie am besten in Form einer sterilen wässrigen Lösung verwendet, die andere gelöste Stoffe enthalten kann, z.B. genügend Salz oder Glucose, um die Lösung isotonisch zu machen.

« So führt die Erfindung auch zu einem Arzneimittel mit einer Verbindung der Formel (I) oder einem pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalz oder einer Biovorstufe, zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger.

45 Die erfindungsgemässen Verbindungen können Menschen zur Behandlung von Hypertension entweder oral oder parenteral typischerweise in Einheitsdosierungsform verabreicht werden und sie können oral in Dosismengen entweder im Bereich von 0,5 bis 50 mg/Tag für einen erwachsenen so Durchschnittspatienten (70 kg) verabreicht werden, in einer einzigen Dosis oder in bis zu 3 unterteilten Dosen gegeben. Intravenöse Dosismengen sind etwa 1/5 bis V10 der täglichen Tagesdosis. So liegen für einen erwachsenen Durchschnittspatienten die oralen Einzeldosen in Tabletten- oder Kapsel-55 form etwa im Bereich von 0,25 bis 25 mg der aktiven Verbindung. Abweichungen treten notwendigerweise in Abhängigkeit vom Gewicht und Zustand des zu behandelnden Patienten und von der speziell gewählten Verabreichungsform auf, wie dem Fachmann bekannt ist. « Die Erfindung führt weiterhin zu einer Behandlung eines Tieres, den Menschen eingeschlossen, mit Hypertension, wobei dem Tier eine antihypertensive Menge einer Verbindung der Formel (I), eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes oder eines Arzneimittels, wie oben definiert, 65 verabreicht wird.

Zur Erfindung gehört auch eine Verbindung der Formel (I), deren pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz oder ein Arzneimittel, wie oben definiert, zur Behandlung

7

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eines Tieres, den Menschen eingeschlossen, mit Hypertension.

Die folgenden Beispiele, in denen alle Temperaturen in °C angegeben sind, veranschaulichen die Erfindung:

Beispiel 1

Herstellung von 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-[4-(N-n-butyl-carbamoyl)-piperidino]chinazolin-Hydrochlorid

9

4-Amino-2-chlor-6,7-dimethoxychinazolin (1,2 g), 4-(N--n-Butylcarbamoyl)piperidin (1,01 g) und Triäthylamin (2,52 g) in n-Butanol (105 ml) wurden 24 h unter Rückfluss erwärmt. Das Gemisch wurde dann gekühlt, das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen und der verbleibende Feststoff mit Chloroform und Wasser geschüttelt. Das feste Produkt wurde durch Filtrieren gesammelt und zweimal aus Äthanol umkristallisiert, um 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-[4-

-(N-n-butylcarbamoyl)piperidino]-chinazolin-HydrochIorid (0,57 g), Schmp. 263 bis 264°, zu ergeben.

Analyse für: C20H29N5O3. HCl gef.: C 56,8 H 7,4 N 16,5 %

ber.: C 56,7 H 7,1 N 16,5 %

Beispiele 2 bis 18 Die folgenden Chinazoline wurden ähnlich Beispiel 1 hergestellt, ausgehend von 4-Amino-2-chlor-6,7-dimethoxy-30 chinazolin und dem geeignet substituierten Piperidin, und sie wurden in der angegebenen Form isoliert. In den Beispielen 9 und 16 wurde das Rohprodukt chromatographisch gereinigt.

Beispiel X

Stellung von X am Piperidin-Ring isolierte Form, und Schmp. (°C)

Analyse, % (theor. in Klammern) C H N

-cqnh

-conhce f

-conhch

.-O

-n

4-

4-

CEjO

-conhch,

r\

Hydrochlorid, 263-266°

Hydrochlorid, 263-264°

Hydrochlorid, 269-270°

Hydrochlorid, 286-287°

59.4 6.0 15.6 (59.5 5.9 15.8)

60.0 6.0 15.1 (60.3 6.1 15.3)

59.5 6.5 14.6 (59.1 6.2 14.4)

52.2 4.9 13.3 (52.4 5.0 13.3)

Cl

643553

8

Beispiel

Stellung von X am Piperidin-Ring isolierte Form, und Schmp. (°c)

Analyse, % (theor. in Klammern) C H N

6

-CONHOH2CH2OH

4-

Hydrochlorid,

52.9

6.4

17.6

279-281°

(52.5

6.4

17.0)

7

-CONHCHaCHzOCHa

4-

Hydrochlorid,

53.4

6.5

16.2

276-277°

(53.6

6.6

16.4)

8

-CON(C2H5)2

4-

Hydrochlorid-

55.3

7.0

15.9

-hemihydrat,

(55.5

7.2

16.2)

10

11

12

13

-CON(C2H5)2

-con-ch2—y ch3

J

-conch -\^ j ch-

O

-OCNHC2H5

r~

-con

\ // ^

3-

4-

4-

4-

283-284°

Hydrochlorid, 282°

Hydrochlorid-

hydrat,

209-211°

Hydrochlorid, 251-252°

Hydrochlorid, 275-276°

Hydrochlorid-

hemihydrat,

211-213°

56.7 (56.6

58.5 (58.8

60.5 (61.1

51.9 (52.5

60.8 (60.9

7.1 7.1

6.2 6.6

6.3

6.4

6.2 6.4

6.1 6.3

16.8 16.5)

14.2 14.2)

14.6 14.8)

16.9 17.0)

14.1 14.2)

14

-OH2CONH(CH2)2CH3

4-

Hydrochlorid, 248-250°

56.5 (56.7

7.0

7.1

16.1 16.5)

15

O

II

-CNHCH2CH2CH2Ce3

3-

Hydrochlorid-

hemihydrat

239-240°

55.6 (55.5

7.0

7.2

16.5 16.2)

16

O

II

-OCH2CNHCH2CH2CH2CH3

4-

Hydrochlorid', 232-234°

55.3 (55.6

7.1 7.1

15.2 15.4)

17

o

II

-OCH2CNHCH2CH3

4-

Hydrochlorid, 226-228°

53.3 (53.6

6.7

6.6

16.5 16.4)

18

-CNHCH2—(/ y— OCH3

4-

Hydrochlorid-hydrat

55.8 (56.0

6.1 6.4

13.1 13.1)

ch30

252-254°

9

643 553

Beispiel 19

Herstellung von 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-[4-(N-phenethyl-carbamoyl)piperidino]chinazolin-Hydrochlorid i) W"

ch3o

Càrbonyl-di-imidazol

'«).C6H5a.2CH2NH2

N,N'-Carbonyldiimidazol (2,0 g) wurde zu 4-Amino-2--(4-carboxypiperidino)-6,7-dimethoxychinazolin (2,0 g) in Dimethylformamid (100 ml) in Gegenwart eines 3A Molekularsiebes bei 70° gegeben. Die Lösung wurde 2 h bei 70° gerührt, dann wurde 2-Phenyläthylamin (1,0 g) zugesetzt und die Reaktion weitere 5 h bei 70° gehalten. Das Gemisch konnte dann über Nacht bei Raumtemperatur stehen und wurde dann 3 h bei 70° gerührt. Nach dem Abkühlen wurden die Molekularsiebe abfiltriert und mit Chloroform gut gewaschen. Das Filtrat und die Chloroform-Waschmengen wurden vereinigt und die erhaltene Lösung mit Wasser gewaschen, (über Na^C^) getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde in Mindestvolumen Chloroform aufgenommen, mit ätherischem HCl behandelt,

ch3O.

das Festprodukt gesammelt, mit Äther gewaschen und aus 20 Isopropanol/Methanol kristallisiert, um 4-Amino-6,7-di-methoxy-2- [4-(N-phenethyl-carbamoyl)-piperidino] chinazo-lin-Hydrochlorid (0,81 g), Schmp. 284 bis 285°, zu ergeben. Analyse für: C24H29N503. HCl ber.: C 61,0 H 6,5 N 14,5 % 25 gef.: C 61,1 H 6,4 N 14,8 %

Beispiele 20 bis 43 Die folgenden Verbindungen wurden ähnlich Beispiel 19 hergestellt, ausgehend von dem geeigneten carboxylhaltigen Chinazolin, N,N'-Carbonyl-di-imidazol, und dem geeigneten Amin der Formel R1R2NH. In den Beispielen 20 bis 22, 25, 27 bis 30, 34 und 40 bis 43 wurde das Rohprodukt chromatographisch an Siliciumdioxid unter Elution mit einem Gemisch aus Chloroform und Methanol gereinigt.

Beispiel X

isolierte Form und Schmp. (°C)

Analyse, % (theoretisch in Klammern) C H

N

20

21

22

23

-CONHC2H5

-CONHCH(CH3)2

-CONH.cyclopentyl

Hydrochloridhemihydrat 287-288°

Hydrochloridhemihydrat 281-282°

Hydrochloridhydrat 263-264°

Hydrochlorid > 300°

53.7 (53.4

54.6 (54.5

55.5 (55.6

54.6 (54.9

6.7

6.7

6.9

7.0

6.8

7.1

6.3 6!4

17.4

17.3)

16.9 16.7)

15.4

15.4)

16.0 16.0)

24

25

-CONHCH2CH2N(CH3)2

o

-CH,CH,CNHCH,CH,

Dihydrochlorid ■ 1 % hydrat 244-245°

Hydrochlorid 242-243°

47.5 (48.0

56.7 (56.7

6.4 6.7

7.2 7.1

16.5 16.8)

16.9 16.5)

643553

10

Beispiel

X

isolierte Form und Schmp. (°C)

Analyse, %

(theoretisch in Klammern) C H N

26

0 II

-ch2ch cnhch

'/ \\

Hydrochlorid 238-239°

61.8 (61.8

6.3 6.6

14,1 14.4)

27

28

29

30

31

32

33

34

35

36

37

O

II

-CHjCHaCNH^H^CHt O

-CH,CNHCH,CH,

0 «

-ch cnhch

-ch2cnhch o

o

-CNH(CH2)3NHCCH3

o

-cnhch2ch2^ — » ,

o o

-CNH(CH2)2NHCCH3

o

II

-CHaCNHCHgCH=CH2

o o

-CNHCH^COQHs O

II H

-CNHCH,CH,NSO,CH,

-conhch

Hydrochlorid 58.1

219-220° (58.5

Hydrochloridhemihydrate 54.6

238-239° ■ (54.5

Hydrochloridhemihydrat 59.6

254-255° (59.9

Hydrochloridhemihydrat 56.6

247-249° (56.7

Hydrochloridhemihydrat 53.3

256-257° (53.0

freie Base 63.4

210-212° (63.8

freie Base, Hemihydrat 252-255°

Hydrochloridhemihydrat 239-241°

Hydrochloridhemihydrat 250-251°

Hydrochloridhemihydrat 256-258°

56.8 (56.5

56.0 (55.7

51.8 (51.9

59.6 (59.8

Hydrochloridhemihydrat 58.3

242-243° (58.4

7.5

7.6

7.0 7.0

6.3 6.5

7.0 7.0

6.6 6.8

6.7 6.5

6.7 6.9

6.6 6.8

6.0 6.3

6.5

6.4

7.3 7.5

15.6

15.5)

16.5 16.7)

14.8

14.6)

15.6 15.7)

18.0 17.7)

15.3 15.5)

19.5

19.8)

16.7 16.3)

15.2 15.1)

14.2

13.9)

14.6 14.8)

38

-och-conhc2h5

Hydrochlorid 256-258°

59.6 (59.8

6.5 6.4

14.2 13.9)

11

643 553

-X

Beispiel X

isolierte Form und Schmp. (°C)

Analyse, %

(theoretisch in Klammern) C H N

39

40

41

42

43

-OCHCONHCH2.Phenyl

-OCHCONH(CH2)3 CH3

-<

-OCHCONHCH2

-CONHCCHJjCl

-CONHCH2CH2OC,H5

Hydrochloridhydrat 175-180°

Hydrochloridhemihydrat 195-198°

Hydrochlorid 210-213°

freie Base, Hydrat 251-253°

Hydrochloridhemihydrat 255-258°

61.2 (61.9

60.1 (60.2

61.0 (61.4

53.6 (53.6

53.6 (53.5

6.1

6.2

6.7 6.9

6.6

6.5

6.4

6.6

6.8 7.0

11.8 12.0)

13.0 13.0)

13.7

13.3)

16.7

16.4)

15.8 15.6)

COO H

i ) DCCD, NHS w , ii) Ailylamin . ch30

Beispiel 44

Herstellung von 4-Amino-2-[4-(N-allylcarbamoyl)piperidino]- ^ -6,7-dimethoxychinazolin-Hydrochlorid

CH3°

nh2

4-Amino-2- [4-carboxypiperidino] -6,7-dimethoxychinazolin (2,3 g), Dicyclohexylcarbodiimid (DCCD) (1,4 g) und N-Hy- 55 droxysuccinimid (NHS, 0,8 g) wurden zusammen in trockenem Dimethylformamid (DMF) 2 h bei 60° gerührt. Ailylamin (0,4 g) wurde dann der erhaltenen Suspension zugesetzt, und es wurde weitere 6 h auf 60° erwärmt. 5 n Salzsäure (50 ml) wurde dann dem gekühlten Gemisch zuge- 60 setzt, darauf (50 ml) Chloroform. Das Gemisch wurde geschüttelt und getrennt. Die wässrige Phase wurde auf pH 12 mit 5 n Natriumhydroxidlösung basisch gemacht und mit Chloroform (2 X 50 ml) extrahiert. Der Chloroformextrakt wurde (über MgS04) getrocknet und im Vakuum zu einem 65 gelben Harz (1,4 g) eingeengt, das in der Mindestmenge Iso-propanol aufgenommen und mit trockenem Chlorwasserstoffgas in geringem Überschuss behandelt wurde. Umkristallisieren des Produkts ause inem Gemisch von Äthylacetat/ Methanol lieferte reines 4-Amino-2-[4-(N-allylcarbamoyl)-piperidino]-6,7-dimethoxychinazolin-Hydrochlorid-hemihy-drat (0,6 g), Schmp. 277°.

Analyse für: C19H25N5Q3. HCl. KH20 gef.: C 54,9 H 6,5 N 16,9 %

ber.: C 54,6 H 6,6 N 16,8 %

Beispiele 45 bis 55 Die folgenden Verbindungen wurden ähnlich dem vorhergehenden Beispiel hergestellt, ausgehend von dem geeigneten carboxylhaltigen Piperidinochinazolin, N-Hydroxy-succinimid, Dicyclohexylcarbodiimid und dem geeigneten Amin der Formel R^NH.

Bei!

45

46

47

48

49

50

51

52

53

54

55

isolierte Form und Schmp. (°C)

Analyse, %

(theoretisch in Klammern) C H N

-0

-cnhch_

»I 2

O

>-ch„

2

-cnhch„c

H 2 V

o H3

-CNHCHjC = CH

Hydrochloridhemihydrat 270-272°

Oxalatmonohydrat

242°

Oxalat, 34 H20 249-250°

55.5 (55.7

53.5 (53.5

54.3 (54.4

6.6 6.8

5.8 6.3

5.5 5.5

16.3 16.3)

14.4 14.2)

14.7 15.1)

OCH Hydrochloridmonohydrat 3 260°

Hydrochloridmonohydrat 241-242°

Hydrochloridsesquihydrat 250-251° OCH^ (erweicht bei 180°)

CH Hydrochioriddihydrat 3 250-251°

Cl Hydrochloridsesquihydrat 215-216°

Hydrochloridhemihydrat 290-292°

57.4 (57.0

57.8 (57.7

54.9 (55.1

56.8 (56.7

53.2 (53.2

59.6 (59.9

6.2 6.4

6.3

6.6

5.9 6.5

6.2 6.8

5.9 5.8

6.6 6.5

13.6 13.8)

13.8 13.5)

13.0 12.9)

13.8 13.8)

13.6 13.5)

14.7 14.6)

OCH,

OCH3

Hydrochioriddihydrat 210-212°

56.3 (55.9

6.2 6.6

12.3 12.1)

-CNHCH,

/ ^

OCH3 Hydrochloridhemihydrat 57.1

266-267° (57.0

OCH3

6.3 6.3

13.6 13.3)

13

643553

Beispiel 56

Herstellung von 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-[4-(N-{2-methyl--2-hydroxypropyl}-carbamoyl)piperidino]chinazolin-Hydro-chlorid-monohydrat.

4-Amino-6,7-dimethoxy-2-[4-(N-{2-methylallyl}carb-amoyl)-piperidino]chinazolin (2,0 g) wurde in 50%iger wäss-riger Schwefelsäure (100 ml) gelöst und die Lösung 24 h bei Raumtemperatur stehen gelassen. Das Gemisch wurde dann mit Eiswasser gekühlt und durch Zugabe von konzentriertem Ammoniak (Dichte 0,880) auf pH 8,0 basisch gemacht, worauf zur Trockne eingeengt wurde. Der Rückstand wurde in heissem Äthanol (200 ml) suspendiert, filtriert, um anorganische Salze zue ntfernen, und das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt, um einen weissen Feststoff (1,6 g) zu liefern. Der Feststoff wurde in Methanol (10 ml) gelöst und mit einem geringen Überschuss ätherischer Salzsäure behandelt. Umkristallisieren des erhaltenen Feststoffs aus Äthyl-acetat/Methanol ergab 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-[4-(N-{2--methyl-2-hydroxypropyl}carbamoyl)piperidino]chinazolin--Hydrochlorid-monohydrat (0,6 g), Schmp. 232-234°.

Analyse für: C20H29N5O4. HCl. H20

gef.: C 52,4 H 6,8 N 15,1 %

ber.: C 52,5 H 7,0 N 15,3 %

Beispiel 57

Herstellung von 4-Amino-2-[4-(N-n-butyl-carbamoylmethyl)-piperidino]-6,7-dimethoxychinazolin-Hydrochlorid

4-Amino-2- [4-carboxymethylpiperidino] -6,7-dimethoxy-chinazolin (3,0 g), N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid (1,83 g) und N-Hydroxysuccinimid (1,04 g) in trockenem DMF (50 ml) wurden 2 h bei 70° gerührt. n-Butylamin (10 ml) wurde dann zugegeben und die Lösung 4h bei 50° gerührt. Die gekühlte Lösung wurde filtriert, das Filtrat mit Salzsäurelösung (5 n, 50 ml) behandelt und mit Chloroform (3 X 50 ml) extrahiert. Der Chloroformextrakt wurde (über Na^C^) getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum eingeengt, um ein Öl zu ergeben, das in Salzsäure (10 ml, 2 n) aufgenommen und mit Äthylacetat geschüttelt wurde. Die wässrige Phase wurde abgetrennt, mit Natriumhydroxidlösung auf pH 11 eingestellt und mit Chloroform (3 X 20 ml) extrahiert. Der Chloroformextrakt wurde getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit Di-oxan behandelt, filtriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Das Produkt wurde an Siliciumdioxid (100 g) chroma-tographiert, wobei mit Chloroform, dann mit Chloroform/ Methanol (30: 1) eluiert wurde. Fraktionen, die das Produkt enthielten, wurden vereinigt, aufkonzentriert und der Rückstand in Chloroform durch Behandeln mit ätherischer Salzsäure in das Hydrochlorid überführt. Umkristallisieren aus Methanol/Dioxan lieferte 4-Amino-2-[4-(N-n-butyl-carbamoylmethyl)piperidino]-6,7-dimethoxychinazolin-Hy-drochlorid-hemihydrat, (0,25 g), Schmp. 238-239°.

Analyse für: C21H31N5Os. HCl. %H20 gef.: C 56,5 H 7,3 N 15,4 %

ber.: C 56,4 H 7,4 N 15,7 %

Beispiel 58

Herstellung von 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-[4-(N-(2,2-dime-thylpropyl] carbamoylmethyl)piperidino] chinazolin-Hydro-chlorid

4-Amino-2-[4-(carboxymethyl)piperidino]-6,7-dimethoxy-chinazolin (3,0 g), N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid (1,83 g) und N-Hydroxysuccinimid (1,04 g) in trockenem DMF wurden 2,5 h bei 70° gerührt. Dann wurde 2,2-Dimethylpropyl-amin (0,78 g) zugesetzt und das Gemisch 4 h bei 50° gerührt. Die gekühlte Lösung wurde filtriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in Chloroform (50 ml) aufgenommen, mit Natriumbicarbonatlösung extrahiert, die organische Schicht (über Na^OJ getrocknet und s das Lösungsmittel im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde an Siliciumdioxid (120 g) chromatographiert, wobei mit Chloroform und dann mit Chloroform/Methanol, 20 : 1, eluiert wurde. Fraktionen, die das Produkt enthielten, wurden vereinigt, eingeengt und der Rückstand in Chloroform io durch Behandeln mit ätherischer Salzsäure in das Hydrochlorid überführt. Umkristallisieren des Feststoffs aus Me-thanol/Dioxan, dann aus Methanol/Acetonitril lieferte 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-[4-(N-{2,2-dimethylpropyl}-carb-amoylmethyl)piperidino] chinazolin, Hydrochlorid-hemihydrat 15 (0,45 g), Schmp. 228-231°.

Analyse für: C^H^NsOj. HCl. 3^H20 gef.: C 57,3 H 7,8 N 15,3 %

ber.: C 57,3 H 7,7 N 15,2 %

20 Beispiel 59

Herstellung von 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-[4-(N-n-propyl-carbamoyl)-piperidino]chinazolin-Hydrochlorid

Diese Verbindung wurde ähnlich dem vorhergehenden 25 Beispiel aus 4-Amino-2-(4-carboxypiperidino)-6,7-dimethoxy-chinazolin und n-Propylamin hergestellt, aber ohne chromatographische Reinigung. Das Hydrochlorid-hemihydrat wurde aus Methanol/Isopropanol, dann aus Äthanol umkristallisiert und hatte einen Schmp. von 263-264°.

30 Analyse für: C19H2,N503. HCl. MH20

gef.: C 54,4 H 6,6 N 16,8 %

ber.: C 54,5 H 7,0 N 16,7 %

Die folgenden Herstellungen, bei denen alle Temperatu-35 ren in °C angegeben sind, veranschaulichen die Herstellung bestimmter Ausgangsmaterialien, die in den vorherigen Beispielen verwendet wurden:

Herstellung A

40 Herstellung von 4-(N-Phenylcarbamoyl)piperidin

4-(N-Phenylcarbamoyl)pyridin (75,0 g, hergestellt nach Chem. Abs., 2013 h [1958]) wurde in Essigsäeure (800 ml) unter Verwendung eines Platinoxidkatalysators bei etwa 3,5 45 bar (50 psi)/30° hydriert. Der Katalysator wurde dann abfiltriert, die Lösung eingedampft, der Rückstand mit Natriumhydroxid auf etwa pH 12 basisch gemacht, mit Chloroform extrahiert und der organische Extrakt verworfen. Die wässrige Phase wurde zur Trockne eingeengt, der Rückstand so mit Chloroform zum Sieden erhitzt, filtriert und eingedampft, um 4-(N-Phenylcarbamoyl)piperidin (17,0 g),

Schmp. 121-127°, zurückzulassen. Das Hydrochlorid, Schmp. 231-233°, wurde in Isopropanol aus der freien Base und Chlorwasserstoff hergestellt und aus Isopropanol/Äthylacetat 55 kristallisiert.

Analyse für: C12H16N20 . HCl gef.: C 60,1 H 7,2 N 11,7 %

ber.: C 59,9 H 7,1 N 11,6 %

60 Herstellung B

Herstellung von 4-(N-n-Butylcarbamoyl)piperidin

Isonicotinoylchlorid (100,0 g) wurde über 1 h zu einer Lösung von n-Butylamin (51,6 g) in Toluol (600 ml) bei 0° 65 gegeben. Das Gemisch konnte über Nacht stehen, wurde auf einem Dampfbad 0,5 h erwärmt, dann wurde Wasser zugesetzt. Die wässrige Schicht wurde abgetrennt, auf etwa pH 12 basisch gemacht (NaOH) und mit Äthylacetat (zweimal)

643553

14

extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden (über MgS04) getrocknet, eingeengt und der erhaltene Rückstand (36,0 g) in Essigsäure (400 ml) gelöst und in Gegenwart von Platinoxid bei 3,5 bar (50 psi)/30° hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert, die Lösung zur Trockne eingeengt, der Rückstand auf etwa pH 12 (NagC.Cy basisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte wurden (liber NajjSO,,) getrocknet und eingeengt, um 4-(N-n-Butyl-carbamoyl)-piperidin (18,7 g), Schmp. 75-79°C, zu liefern. Das Oxalat wurde in Isopropanol aus der freien Base und Oxalsäure hergestellt und aus Isopropanol/Äthylacetat umkristallisiert, Schmp. 143-144°.

Analyse für: C10H20N2O . (yE^Oj gef.: C 52,9 H 8,0 N 10,3 %

ber.: C 52,5 H 8,1 N 10,2 %

Herstellung C

Herstellung von 4-(N-2,4-Dichlorbenzylcarbamoyl)piperidin

Eine Lösung von l-Benzyloxycarbonylpiperidin-4-carbon-säurechlorid (4,6 g, hergestellt nach J. Org. Chem. 31, 2957 [1966]) in Chloroform (25 ml) wurde zu einer(Eis/Wasser) gekühlten Lösung von 2,4-Dichlorbenzylamin (3,87 g) und Triäthylamin (2,2 g) in Chloroform (100 ml) getropft. Nach vollständiger Zugabe wurde die Lösung 1 h bei Raumtemperatur gelassen, mit Wasser gewaschen, (über NajSOJ getrocknet und eingeengt. Der anfallende feste Rückstand wurde aus Toluol/Methanol kristallisiert und lieferte 1-Benzyloxy-carbonyl-4-(N-2,4-dichlorbenzylcarbamoyl)-piperidin (7,04 g), Schmp. 144-145°C.

Analyse für: C21H22N203C12

gef.: C 60,0 H 5,2 N 6,8 %

ber.: C 59,9 H 5,3 N 6,7 %

Eine (Eis/Wasser) gekühlte und gerührte Lösimg des obigen Produkts (6,5 g) in Essigsäure (25 ml) wurde langsam mit einer gesättigten Lösung von Bromwasserstoff in Essigsäure (25 ml) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde 1 h bei 20° gerührt, wobei sich ein Niederschlag bildete. Dann wurde trockener Äther (100 ml) zugegeben, das feste Produkt gesammelt und mit Äther gewaschen, um 4-(N-2,4-Di-chIorbenzylcarbamoyl)piperidin-Hydrobromid (3,4 g), Schmp. 171-173°C, zu ergeben, dessen IR- und NMR-Spektren mit dieser Struktur übereinstimmten.

Das Produkt wurde in Beispiel 5 ohne weitere Reinigung eingesetzt.

Herstellung D

Herstellung F

Herstellung von 4-(l,2,3,4-Tetrahydroisochinol-2-ylcarbonyl)-piperidin

5 Diese Verbindung wurde ähnlich Herstellung C hergestellt, ausgehend von l-Benzyloxycarbonylpiperidin-4-carbon-säurechlorid und 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin, und wurde direkt in Beispiel 13 eingesetzt. Diese Zwischenverbindung wurde als Hydrochlorid charakterisiert, Schmp. 245-247°. io Analyse für: C14H20N2O . HCl gel: C 63,6 H 7,6 N 9,9 %

ber.: C 64,2 H 7,6 N 10,0 %

15 Herstellung G ■

Herstellung von 4-[N-(2-methoxyäthyl)carbamoyl]piperidin l-Benzyloxycarbonyl-4- [N-(2-methoxyäthyl)carbamoyl] -piperidin (5,76 g, Schmp. 85-86°, Analyse in %: C 63,9, 20 H 7,5, N 8,4, ber.: C 63,7, H 7,6, N 8,8, hergestellt ähnlich Herstellung C, aber unter Verwendung von Toluol anstelle von Chloroform und ausgehend von 1-Benzyloxycar-bonylpiperidin-4-carbonsäurechlorid und 2-Methoxyäthyl-amin) in Äthanol (75 ml) wurde über 5 % Palladium/Kohle 25 bei 3,5 bar (50 psi)/50° hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat eingedampft, um 4-[N-(2-Methoxy-äthyl)-carbamoyl]piperidin als Öl zu liefern, das beim Stehen fest wurde. Die IR- und NMR-Spektren stimmten mit dieser Struktur überein und das Produkt wurde ohne weitere 30 Reinigung in Beispiel 7 eingesetzt.

Herstellung H

Herstellung von 4-[N-(2-Hydroxyäthyl)carbamoyl]piperidin

35

l-Benzyloxycarbonyl-4-[N-(2-hydroxyäthyl)carbamoyl]-piperidin (6,24 g, Schmp. 107-108°, gef.: C 62,8, H 7,2, N 9,0; ber.: C 62,7, H 7,2, N 91; hergestellt ähnlich Herstellung C, aber ausgehend von 1-Benzyloxycarbonylpiperi-40 din-4-carbonsäurechlorid und 2-Hydroxyäthylamin) wurde wie bei Herstellung G zu 4-[N-(2-Hydroxyäthyl)carbamoyl]-piperidin hydriert. Die IR- und NMR-Spektren stimmten mit dieser Struktur überein, und das Produkt wurde in Beispiel 6 ohne weitere Reinigung eingesetzt.

45

Herstellung I

Herstellung von 4-(N-2-Methoxybenzylcarbamoyl)piperidin Herstellung von 4-[N-(a-Methylbenzyl)carbamoyl]piperidin

Die obige Verbindung wurde ähnlich Herstellung C hergestellt, ausgehend von l-Benzyloxycarbonylpiperidin-4-car-bonsäurechlorid und 2-Methoxybenzylamin, und hatte einen Schmp. von 139-140°.

Analyse für: C14H20N2O2

gef.: C 67,3 H 8,1 N 11,0 %

ber.: C 67,7 H 8,1 N 11,3 %

Herstellung E

Herstellung von 4-(N-Methyl-N-benzylcarbamoyl)piperidin

Diese Verbindung wurde ähnlich Herstellung C hergestellt, ausgehend von l-Benzyloxycarbonylpiperidin-4-carbon-säurechlorid und N-Methylbenzylamin, und wurde direkt in Beispiel 10 eingesetzt. Diese Zwischenverbindung wurde durch das Hydrochlorid, Schmp. 175-176°, charakterisiert. Analyse für: C14H20N2O . HCl gef.: C 62,4 H 7,7 N 10,1 %

ber.: C 62,6 H 7,9 N 10,4 %

50 l-Benzyloxycarbonyl-4-[N-(a-methylbenzyl)carbamoyl]-piperidin (5,5 g, Schmp. 136°, hergestellt wie bei Herstellung C, ausgehend von l-Benzyloxycarbonylpiperidin-4-car-bonsäurechlorid und a-Methylbenzylamin; Analyse, %: gef.: C 72,2, H 7,1, N 7,5; ber. für C22H26N,0?: C 72,1, H 7,2, 55 N 7,7) wurde wie bei Herstellung G hydriert, und das Rohprodukt wurde ohne weitere Reinigung in Beispiel 11 eingesetzt.

60

Herstellung J

Herstellung von 4-Amino-2-(4-carboxypiperidino)-6,7-dimethoxychinazolin-Monohydrat

Diese Verbindung wurde ähnlich Beispiel 1 hergestellt, ausgehend von 4-Amino-2-chlor-6,7-dimethoxychinazolin 65 und 4-Carboxypiperidin und hatte einen Schmp. von 295°. Analyse für: C16H20N4O4. HaO

gef.: C 54,9 H 6,0 N 16,1 %

ber.: C 54,8 H 6,4 N 16,0 %

15

643 553

Herstellung K Herstellung von 4-(N-Äthylcarbamoyloxy)piperidin l-Benzyl-4-piperidinol (293, 4 g), Äthylisocyanat (120 g) und 1,2-Dichloräthan (1467 ml) wurden erwärmt und 7 h zusammen unter Rückfluss gerührt. Dann wurden weitere 10,9 g Äthylisocyanat zugesetzt und es wurde weitere 6 h rückflussgekocht. Nach dem Kühlen und 36stündigem Stehen bei Raumtemperatur war die Reaktion noch nicht vollständig, und so wurden weitere 33 g Äthylisocyanat zugesetzt und weitere 6 h unter Rückfluss erwärmt. Das Gemisch wurde gekühlt, in Wasser (2000 ml) gegossen und 1,5 h gerührt, worauf die organische Schicht abgetrennt, mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung (2000 ml) und Wasser (2000 ml) gewaschen wurde.

Die vereinigten wässrigen Phasen wurden weiter mit Di-chloräthan (150 ml) extrahiert und die vereinigten organischen Phasen wurden (über MgS04) getrocknet und im Vakuum eingeengt, um ein Rohprodukt zu ergeben, das mit siedendem Hexan gerührt, gekühlt und filtriert wurde, um l-Benzyl-4(N-äthylcarbamoyloxy)piperidin (354,4 g), Schmp. 96-98°C, zu liefern.

Dieses Produkt (118 g) in methyliertem Industriespiritus (826 ml) wurde über 5% Palladium/Kohle-Katalysator (12 g) bei 50°/3,5 bar (50 psi) hydriert, bis die Wasserstoffaufnahme aufhörte. Der Katalysator wurde dann abfiltriert, das Filtrat im Vakuum eingeengt und der erhaltene Rückstand aus einem Gemisch aus Hexan (450 ml) und Äthylacetat (112 ml) umkristallisiert, um 4-(N-Äthylcarbamoyl-oxy)-piperidin (208,1 g), Schmp. 85-87°, zu liefern, das direkt in Beispiel 12 eingesetzt wurde.

Herstellung L

A. Herstellung von 2-(l-Benzylpiperidin-4-oxy)essig-säure, Hydrochlorid

1-Benzyl-4-hydroxypiperidin (10 g) in trockenem DMF (50 ml) wurde zu einer gerührten Suspension von Natriumhydrid (5 g, 50% Dispersion im Mineralöl) in trockenem DMF (50 ml) bei 20° unter einer Stickstoffatmosphäre zugetropft. Die Suspension wurde 4 h bei 20° gerührt, dann wurde 2-ChIoressigsäure (4,95 g) in DMF (50 ml) langsam in zwei gleichen Anteilen mit 2 h Zeitintervall zugesetzt. Der sich ergebende dicke Brei wurde 24 h bei 20° gerührt. Iso-propànol (75 ml) wurde zugesetzt, und der Brei wurde mit

2 n Salzsäure auf pH 6 angesäuert und dann im Vakuum aufkonzentriert.

Der wässrige Rückstand wurde mit Natriumhydroxidlösung auf pH 10 eingestellt und mit Chloroform (3 X 100 ml) extrahiert. Die wässrige Schicht wurde abgetrennt, mit 2 n Salzsäure auf pH 3 angesäuert und mit Chloroform (3 X 100 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden wieder verworfen und die wässrige Phase auf das halbe Volumen eingeengt, filtriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft, um 2-(l-Benzylpiperidin-4-oxy)essigsäure, Hydrochlorid (3 g), zu liefern, charakterisiert durch NMR.

B. Herstellung von N-n-Butyl-2-(piperidin-4-oxy)acetamid, Hydrochlorid

2-(l-Benzylpiperidin-4-oxy)essigsäure, Hydrochlorid (7,0 g) und Thionylchlorid (5 ml) in trockenem Chloroform (100 ml) wurden 2,5 h unter Rückfluss erwärmt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen und das erhaltene Säurechlorid in Chloroform (50 ml) aufgenommen und einer Lösung von n-Butylamin (5 ml) in Chloroform (50 ml) unter Rühren bei 0° zugetropft. Die Lösung wurde 4 h bei 0° gerührt und dann über Nacht bei Raumtemperatur gelassen. Die Chloroformlösung wurde mit Wasser (3 X 50 ml), Natriumhydroxidlösung (3 X 50 ml, 2 n) und Salzsäurelösung (3 X 50 ml, 2 n) gewaschen. Die wässrig-saure Lösung wurde auf pH 12 basisch gemacht und mit Chloroform (3 X 100 ml) extrahiert. Der Chloroformextrakt wurde getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum eingeengt. Der Rückstand in Äther wurde mit ätherischer Salzsäure behandelt, der erhaltene Feststoff gesammelt, mit Äther gewaschen und getrocknet, um N-n-Butyl-2-(l-benzylpiperidin-4-oxy)acetamid, Hydrochlorid (3,5 g), NMR-spektroskopisch identifiziert, zu liefern.

Dieses Produkt (3 g) in Äthanol (100 ml) wurde über 5 % Palladium/Kohle (einem speziellen Debenzylierungs-katalysator der Firma Engelhardt) bei 50°/3,5 bas (50 psi) hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen. Der Rückstand wurde mit Äther verrieben und der weisse Feststoff abfiltriert, um N-n--Butyl-2-(piperidin-4-oxy)acetamid, Hydrochlorid, (1,7 g) zu ergeben. Eine Probe wurde aus Isopropanol/Diäthyläther, dann aus Äthylacetat umkristallisiert und hatte einen Schmp. von 145-146°.

Analyse für: CnH22N202 . HCl gef.: C 52,3 H 9,2 N 10,9 %

ber.: C 52,7 H 9,3 N 11,2 %

Herstellung M Herstellung von N-Äthyl-2-(piperidin-4-oxy)acetamid

2-(l-Benzylpiperidin-4-oxy)essigsäure, Hydrochlorid, hergestellt ähnlich Herstellung L, Teil A, wurde durch Rückflusskochen in Methanol mit konzentrierter Salzsäure in den Methylester überführt. Methyl-2-(l-benzylpiperidin-4-oxy)-acetat (10 g) und Äthylamin (50 ml) mit 3A-Molekularsie-ben wurden in einer Bombe 6 h bei 120° erhitzt. Das Lösungsmittel wurde dann im Vakuum abgezogen, der Rückstand mit Äther verrieben, filtriert und das Filtrat eingedampft, um N-Äthyl-2-(l-benzylpiperidin-4-oxy)acetamid (7,7 g) als Öl zu ergeben. Dieses Produkt (7,0 g) in Äthanol (150 ml) wurde über 5 % Palladium/Kohle (spezieller Debenzylierungskatalysator der Firma Engelhardt) bei 50° und 3,5 bar (50 psi) hydriert.

Der Katalysator wurde abfiltriert, das Filtrat verdampft und der Rückstand in Toluol aufgenommen und im Vakuum eingedampft, um N-Äthyl-2-(piperidin-4-oxy)acetamid (4,8 g) als Öl zu ergeben. Eine Probe in Äther wurde in das Hydrochlorid durch Behandeln mit ätherischer Salzsäure und anschliessendes Umkristallisieren aus Methanol/Äther, dann aus Isopropanol überführt, Schmp. 172-173°.

Analyse für: C9H18N202. HCl gef.: C 48,8 H 8,8 N 12,4 %

ber.: C 48,5 H 8,6 N 12,6 %

Herstellung N Herstellung von 3-(N-n-Butylcarbamoyl)piperidin

N-n-Butylnicotinamid (7,0 g) in Essigsäure (100 ml) wurde über Platinoxid bei 50° und 3,5 bar (50 psi) hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert, das Filtrat eingedampft und der Rückstand mit Toluol behandelt und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand in Chloroform (50 ml) wurde mit Natriumbicarbonatlösung (3 X 50 ml) gewaschen, die organische Schicht abgetrennt (über NajSO,,) getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum eingedampft, um 3-(N-n-Butyl-carbamoyl)-piperidin als Öl zu ergeben (3,8 g).

Eine Probe in Chloroform wurde in das Oxalat durch Behandeln mit Oxalsäure in Äther überführt, der erhaltene halbfeste Stoff mit Äther und Äthylacetat verrieben und dann aus Isopropanol umkristallisiert, Schmp. 145-146°.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

643553

16

Analyse für: Ci0H20N2O . C2H204

gef.: C 52,9 H 8,4 N 10,0 %

ber.: C 52,5 H 8,1 N 10,2 %

Herstellung O

Herstellung von 4-[N-2,4-Dimethoxybenzyl)carbamoyl]-piperidin l-Benzyloxycarbonyl-4-[N-2,4-dimethoxybenzylcarb-amoyl] piperidin wurde ähnlich Herstellung C hergestellt, ausgehend von l-Benzyloxycarbonylpiperidin-4-carbonsäure-chlorid und 2,4-Dimethoxybenzylamin. Das Produkt wurde NMR-spektroskopisch identifiziert. Dieses Produkt (7,6 g) in Äthanol (150 ml) wurde über 5% Palladium/Kohle bei 50°/ 3,5 bar (50 psi) hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt, um 4-[N-(2,4-Di-methoxybenzyl)carbamoyl]-piperidin (5,0 g) als Feststoff zu ergeben. Eine Probe in Chloroform wurde durch Behandeln mit ätherischer Salzsäure und Umkristallisieren aus Isopropanol in das Hydrochlorid überführt, Schmp. 222-224°. Analyse für: C15H22N2Os. HCl gef.: C 57,4 H 7,5 N 8,9 %

ber.: C 57,2 H 7,4 N 8,9 %

Herstellung P

Herstellung von 4-Amino-2-(4-carboxymethylpiperidino)--6,7-dimethoxychinazolin-Hydrochlorid

4-Amino-2-chlor-6,7-dimethoxychinazolin (17,3 g), Pi-peridin-4-essigsäure-Hydrochlorid (12,0 g) und Triäthylamin (20 ml) in n-Butanol (500 ml) wurden unter Rückfluss 20 h gerührt.

Das Gemisch wurde dann auf 0 bis 4° gekühlt und das abgetrennte Produkt gesammelt. Der Feststoff wurde mit Aceton (100 ml) aufgeschlämmt, filtriert, mit Chloroform (100 ml) aufgeschlämmt, filtriert und mit Äther gewaschen, um 4-Amino-2-(4-carboxymethylpiperidino)-6,7-dimethoxy-chinazolin-Hydrochlorid (19,0 g) zu ergeben. Eine Probe wurde aus Essigsäure umkristallisiert und hatte einen Schmp. von 250-252°.

Analyse für: C17H22N404 . HCl gef.: C 53,1 H 6,4 N 14,2 %

ber.: C 53,3 H 6,1 N 14,6 %

Herstellung Q

Herstellung von 4-Amino-2-[4-(2-carboxyäthyl)piperidino]--6,7-dimethoxychinazolin-Hydrochlorid

4-Amino-2-chlor-6,7-dimethoxychinazolin (24,9 g) und

3-(4-Piperidinyl)propionsäure-Hydrochlorid (20 g) in n-Bu-tanol (1000 ml) wurden 20 h unter Rückfluss gerührt. Die heisse Suspension wurde filtriert und das unlösliche Material verworfen. Das Filtrat wurde in Eis/Wasser gekühlt, der ausgefallene Feststoff gesammelt und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Der erhaltene Feststoff und der ausgefallene Feststoff wurden vereinigt und aus Isopropanol kristallisiert, um

4-Amino-2-[4-(2-{n-butoxycarbonyl}äthyl)-piperidino]-6,7--dimethoxychinazolin-Hydrochlorid (27,0 g), Schmp. 250-252, zu liefern.

Analyse für: C,2H,,N404. HCl gef.: C 58,0 H 7,3 N 12,5 %

ber.: C 58,3 H 7,3 N 12,4 %

Dieser n-Butylester (20 g) in Methanol (50 ml) und Na-triumhydroxidlösung (50 ml, 5 n) wurde 4 h unter Rückfluss erwärmt. Das organische Lösungsmittel wurde verdampft und der wässrige Rückstand mit 2 n Salzsäure angesäuert und gekühlt. Der ausgefallene Feststoff wurde gesammelt, getrocknet, mit Äther aufgeschlämmt und filtriert, um 4-Amino--2-[4-(2-carboxyäthyl)piperidino]-6,7-dimethoxychinazolin--Hydrochlorid (17,9 g) zu ergeben. Eine Probe wurde aus Wasser, dann aus DMF umkristallisiert und hatte einen 5 Schmp. von 238-241°.

Analyse für: C18H24N404. HCl gef.: C 54,2 H 6,3 N 14,3 %

ber.: C 54,5 H 6,4 N 14,1 %

io Herstellung R

A. Herstellung von Äthyl-2-(l-acetyl-piperidin-4-oxy)--phenylacetat

N-Acetyl-4-hydroxypiperidin (27,5 g) in trockenem DMF 15 (100 ml) wurde langsam zu einer gerührten Suspension von Natriumhydroxid (25 g, 50%ige Dispersion in Mineralöl) in DMF (150 ml) und Dimethoxyäthan (10 ml) gegeben. Die Suspension wurde 3 h bei Raumtemperatur gerührt. 2-Brom-phenylessigsäure (45 g) in DMF (250 ml) wurde dann lang-20 sam unter Eis/Wasser-Kühlung zugegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 20 h gerührt, dann wurde Isopropanol zugesetzt und das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen. Der Rückstand wurde in Wasser aufgenommen, mit 2 n Salzsäure auf pH 1 angesäuert und viermal mit Chloro-25 form (300 ml) extrahiert.

Die vereinigten Chloroformextrakte wurden mit Wasser und Salzlösung gewaschen, (über MgS04) getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft. Der Rückstand in wasserfreiem Äthanol (450 ml) mit konzentrierter Schwefel-30 säure (9 ml) wurde 8 h unter Rückfluss erwärmt. Die gekühlte Lösung wurde mit wässriger Natriumcarbonatlösung vorsichtig neutralisiert und das organische Lösungsmittel im Vakuum abgedampft. Der wässrige Rückstand wurde mit Natriumcarbonatlösung auf pH 10 eingestellt und zweimal 35 mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte wurden (über MgS04) getrocknet und im Vakuum eingedampft. Destillation des Rückstands lieferte Äthyl-2-(l--acetyl-piperidin-4-oxy)phenylacetat (37,2 g), Sdp. 190-194°/ 0,18 mm.

40 Analyse für: Ci,H23N04

gef.: C 66,4 H 7,8 N 4,5 %

ber.: C 66,9 H 7,6 N 4,6 %

B. Herstellung von 2-[Piperidin-4-oxy]phenylessigsäure-45 -Hydrochlorid

Äthyl-2-[l-acetylpiperidin-4-oxy]phenylacetat (10,0 g) in Methanol (50 ml) und Natriumhydroxidlösung (30 ml, 5 n) wurden 5 h unter Rückfluss erwärmt. Das organische Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft und der wässri-50 ge Rückstand mit Salzsäurelösung auf pH 2 eingestellt und filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum eingedampft, mit Toluol behandelt und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde mit Isopropanol (50 ml) behandelt, filtriert und der Feststoff mit Isopropanol gewaschen. Das Filtrat und 55 die Waschmengen wurden kombiniert und das Lösungsmittel im Vakuum eingedampft.

Der Rückstand wurde mit Aceton verrieben, der weisse Feststoff gesammelt und aus Isopropanol kristallisiert, um 2-(Piperidin-4-oxy)phenylessigsäure-Hydrochlorid, Schmp. 60 180-182° (5,05 g) zu ergeben.

Analyse für: C13H17N03. HCl gef.: C 57,4 H 6,8 N 5,5 %

ber.: C 57,5 H 6,7 N 5,2 %

65 C. Herstellung von 4-Amino-2-[4-(l-carboxy-l-phenyl-methoxy)piperidino]-6,7-dimethoxychinazolin

4-Amino-2-chlor-6,7-dimethoxychinazolin (4,8 g), 2-(Pi-peridin-4-oxy)phenylessigsäure-Hydrochlorid (4,9 g) und Tri-

17

643553

äthylamin (5 ml) in n-Butanol (100 ml) wurden 20 h unter Rückfluss erwärmt. Das Gemisch wurde gekühlt und der ausgefallene Feststoff gesammelt und mit Äther gewaschen. Eine Probe dieses Feststoffs (0,7 g) wurde aus Essigsäure umristallisiert und der erhaltene Feststoff mit Äther gewaschen, um 4-Amino-2-[4-(l-carboxy-l-phenylmethoxy)piperi-dino]-6,7-dimethoxychinazolin-Acetat (0,56 g), Schmp. 271-274°C, zu ergeben.

Analyse für: C23H26N405. CH3C02H gef.: C 60,0 H 6,0 N 11,3 %

ber.: C 60,2 H 6,1 N 11,2 %

Das verbleibende Produkt wurde mit heissem Isopropanol aufgeschlämmt, filtriert und der Feststoff mit Isopropanol und Äther gewaschen, um 4-Amino-2-[4-(l-carboxy-l--phenyl-methoxy)piperidino]-6,7-dimethoxychinazolin (6,46 g) zu ergeben.

Herstellung S

Herstellung von Mono-N-(methansulfonyl)äthylendiamin

Methansùlfonylchlorid (16,8 g) in trockenem Chloroform (25 ml) wurde zu einer gerührten Lösung von Mono-N-ace-tyläthylendiamin (15 g) und Triäthylamin (15 ml) in trockenem Chloroform (25 ml) bei 0° getropft. Die Lösung wurde bei Raumtemperatur 60 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit Wasser (3 X 50 ml) extrahiert und die vereinigten wässrigen Fraktionen wurden mit Chloroform geschüttelt und getrennt. Die wässrige Fraktion wurde im Va-5 kuum abgedampft und der Rückstand in Methanol (100 ml) und konzentrierter Salzsäure (50 ml) 12 h unter Rückfluss erwärmt. Das Lösungsmittel wurde dann im Vakuum eingedampft und der Rückstand mit Methanol bei Rückfluss behandelt. Der unlösliche Feststoff wurde abfiltriert und ver-lo worfen. Das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand mit Chloroform bei Rückfluss behandelt. Das Lösungsmittel wurde dekantiert, wobei N-Monomethan-sulfonyläthylendiamin-Hydrochlorid als halbfester Stoff zurückblieb, der Triäthylamin-Hydrochlorid enthielt. Das Pro-15 dukt wurde bei der Herstellung des Produkts des Beispiels 36 ohne weitere Reinigung eingesetzt.

4-Amino-2-chlor-6,7-dimethoxy-chinazolin und die substituierten Piperidin-Zwischenstufen, die in den Beispielen 3, 8 und 9 verwendet wurden, sind bekannte Verbindungen; 20 ebenso ist auch die Herstellung der in Beispiel 14 verwendeten Piperidin-Zwischenstufe in der Herstellung 21 der anhängigen britischen Patentanmeldung 26202/78 beschrieben. Ebenso sind die ab Beispiel 19 verwendeten Amine (ausser dem in Beispiel 36 verwendeten Amin, dessen Herstellung 25 oben beschrieben ist) bekannte Verbindungen.

v

Claims (8)

1. 643553

   2

   PATENTANSPRÜCHE 1. Verbindungen der Formel I

   worin bedeuten:

   R Niederalkyl; und

   X in der 3- oder 4-Stellung der Piperidinogruppe eine Gruppe der Formel -(CH^CONR^2, -CKCH^CONR^2 Phenyl oder -OCHCONR^2,

   worin n Null, 1 oder 2 bedeutet; und entweder

   R1 Wasserstoff oder Niederalkyl, und R2 Niederalkyl,

   das gegebenenfalls durch Halogen, Hydroxy, Nieder-alkoxy, Niederalkoxycarbonyl, C3-C7-Cycloalkyl, Nieder-alkenyl, Niederalkinyl, Phenyl oder jphenoxy, welche beide gegebenenfalls ein- oder zweifach durch Niederalkyl, Niederalkoxy oder Halogen substituiert sind, oder durch eine Gruppe -NR3R4, in welcher R3 und R4 unabhängig voneinander Wasserstoff, Niederalkyl, Nieder-alkanoyl oder Niederalkylsulfonyl darstellen, substituiert ist, mit der Massgabe, dass jedes O-, N- oder Halogenatom in der Gruppe R2 durch wenigstens 2 Kohlenstoffatome vom Stickstoffatom, an das R2 gebunden ist, getrennt ist, oder

   C3-C,-Cycloalkyl, oder

   Phenyl, das gegebenenfalls ein- oder zweifach durch Niederalkyl, Niederalkoxy oder Halogen substituiert ist, darstellen, oder

   R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, entweder eine Morpholinogruppe, die gegebenenfalls ein- oder zweifach durch Niederalkyl substituiert ist, oder eine 1,2,3,4-TetrahydroisochinoIyIgrup-pe, bei welcher der Benzolringteil gegebenenfalls ein-oder zweifach durch Niederalkoxygruppen substituiert ist, bilden,

   und deren pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze.
2. 2. Verbindung nach Anspruch 1, worin jedes R Methyl bedeutet und X in der 4-Stellung der Piperidinogruppe angeordnet ist und einer der folgenden Gruppen entspricht: a) -CONR^2, worin

   R1 Wasserstoff, Methyl oder Äthyl; und R2 Cj-Cg-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl,

   Phenyl, das gegebenenfalls ein- oder zweifach durch Niederalkyl, Niederalkoxy oder Halogen substituiert ist, oder C,-C4-Alkyl, das durch C,-CR-Cycloalkyl, Hydroxy, eroder C2-Alkoxy, -CH=CH2,

   -C=CH2, -C=CH, (Cj- oder C2-Alkoxy)carbonyl,

   I

   CH3

   -N(CHs)2, -NHCOCH3j -NHS02CH3, Halogen,

   Phenyl oder Phenoxy, welche beide gegebenenfalls ein-oder zweifach durch Niederalkyl, Niederalkoxy oder Halogen substituiert sind, substituiert ist,

   bedeuten mit der Massgabe, dass jedes O-, N- oder Halogenatom in der Gruppe R2 durch wenigstens 2 Kohlenstoffatome vom Stickstoffatom, an das R2 gebunden ist, getrennt ist, und

   R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Morpholinogruppe oder eine 1,2,3,4--Tetrahydroisochinolylgruppe, bei welcher der Benzolringteil gegebenenfalls ein- oder zweifach durch Methoxygruppen substituiert ist, bilden;

   b) -CH2CONHR2, worin R2 Cj-C^-Alkyl, Benzyl, Cyclopro-pylmethyl oder -CH2CH=CH2 darstellt;

   c) -CH2CH2CONHR2, worin R2 Cj-C6-Alkyl oder Benzyl darstellt;

   d) -0(CH2)nC0NH(C1-C6-alkyl), worin n Null oder 1 bedeutet; oder e) -OCHCONHR2, worin R2 CrC6-Alkyl, Benzyl oder

   O

   Cyclopropylmethyl darstellt.
3. 3. Verbindung nach Anspruch 2, worin X -CONHC2H5 -CONH(CH2)3CH3 -CONHCfLj-cyclopropyl -CONH-benzyl -CONHCH2CH=CH2 -CH2CONH(CH2)2CH3 oder -CH2CONHCH2-cyclopropyl bedeutet.
4. 4. Verbindung nach Anspruch 1, in der X eine andere Bedeutung hat als

   Phenyl

   I

   -OCHCONR^2

   und R2 eine andere Bedeutung hat als durch Niederalkenyl, Niederalkinyl oder Niederalkoxycarbonyl substituiertes Niederalkyl.
5. 5. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Chinazolin der Formel II

   worin R wie in Anspruch 1 definiert ist und Q eine leicht entfernbare Gruppe bedeutet, mit einem Piperidin der Formel III

   <3T"

   worin X die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, umsetzt.
6. 6. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I nach Anspruch 1, in welcher Formel

   X eine Gruppe der Formel -(CH2)nCONR1R2, worin n Null, 1 oder 2 bedeutet;

   eine Gruppe der Formel -CKCH^nCONR^2, worin n 1 oder 2 bedeutet; oder eine Gruppe der Formel -OCH(phenyl)CONR1R2 bedeutet, wobei R1 und R2 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Amin der Formel R1R2NH mit einer Verbindung der Formel IV

   5

   10

   15

   20

   25

   30

   35

   40

   45

   50

   55

   60

   65

   3

   643553

   ( (CH2)nCOOH < 0(CH2)nC00H oder ( OCH(phenyl)COOH

   (IV)

   worin n die oben angegebene Bedeutung hat und R wie in Anspruch 1 definiert ist, oder einem funktionellen Äquivalent dieser Verbindung als Acylierungsmittel umsetzt.
7. 7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man als funktionelles Äquivalent der Verbindung der Formel IV ein Säurechlorid oder -bromid, einen aktivierten Ester, ein gemischtes Anhydrid oder ein Imidazolid dieser Verbindung verwendet.
8. 8. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung der Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 4 oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz dieser Verbindung neben einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger.