HU182562B - Process for preparing new 4-amino-2-piperidino-quinazoline derivatives - Google Patents

Process for preparing new 4-amino-2-piperidino-quinazoline derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU182562B
HU182562B HU79PI678A HUPI000678A HU182562B HU 182562 B HU182562 B HU 182562B HU 79PI678 A HU79PI678 A HU 79PI678A HU PI000678 A HUPI000678 A HU PI000678A HU 182562 B HU182562 B HU 182562B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
lower alkyl
hydrochloride
piperidine
defined above
Prior art date
Application number
HU79PI678A
Other languages
German (de)
English (en)
Inventor
Simon F Campbell
John Ch Danilewicz
Colin W Greengrass
Rhon M Plews
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of HU182562B publication Critical patent/HU182562B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás a 4-amino-2-piperidino'kinazolinok gyógyászati hatású új származékainak előállítására. Ezek a vegyületek a szív-, ér-, keringési rendszer szabályozására, és különösen fokozott vérnyomás kezelésére használhatók.
A találmány szerinti új vegyületek az I általános képlettel jellemezhetők, mely képletben R jelentése rövidszénláncú alkilcsoport; és
X jelentése, mely a piperidinocsoport 3- vagy
4-heIyzetébe kapcsolódik, valamely —(CH2)nCONR1R2, —OiCH^nCONRiR2 fenil vagy —OCHCONRiR2 általános képletű csoport, mely képletekben n jelentése 0, 1 vagy 2; és
R1 jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport, és
R2 jelentése rövidszénláncú alkilcsoport, fenilcsoport, 3—7 szénatomszámú cikloalkilcsoport, vagy olyan rövidszénláncú alkilcsoport, mely halogénatommal, fenilcsoporttal, 3—7 szénatomszámú cikloalkil-, trifluor-metil-, hidroxi-, rövidszénláncú alkoxi-, rövidszénláncú alkenil-, rövidszénláncú alkinil-, rövidszénláncú alkoxi-karbonil-, fenoxicsoporttal, vagy valamely —NR3R4 általános képletű csoporttal helyettesített, melyben
R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkanoil- vagy rövidszénláncú alkil-szulfonilcsoport, azzal a feltétellel, hogy az R2 szubsztituensben bármelyik Ο, N vagy halogénatom a nitrogénatomtól, melyhez az R2 kapcsolódik, legalább 2 szénatommal elválasztott;
vagy
R1 és R2 a hozzájuk kapcsolódó nitrogénatommal együtt morfolínocsoportot képez, vagy
1,2,3,4-tetrahidro-izokinolil-csoport, mely a benzolgyűrű részén adott esetben két rövidszénláncú alkoxicsoporttal helyettesített.
A találmány tárgyát képezi a gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sók előállítása is.
A jelen találmány leírásában a „halogén” fluor-, klór-, bróm- vagy jódatomot jelent. A „rövidszénláncú” kifejezést alkil-, alkoxi-, alkanoil-, alkenilvagy alkinilcsoportokra használjuk, mely csoportok legfeljebb 6 szénatomot, előnyösen legfeljebb 4 szénatomot tartalmaznak, és amelyek megfelelően, egye‘ nes vagy elágazóláncúak lehetnek.
A gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sók azok, melyek gyógyászatilag elfogadható anionokat tartal mazó savakból nem toxikus savaddíciós sókat képeznek, mint amilyenek a hidroklorid-, hidrobromid-, szulfát- vagy hidrogén-szulfát-, foszfát- vagy hidrogénfoszfát-, acetát-, maleát-, fumarát-, laktát-, tartarát-, citrát-, glukonát-, szaeharát- vagy p-toluolszulfonátsók.
A találmány szerinti vegyületek egy vagy több aszimmetrikus centrummal rendelkeznek, így egy vagy több enantiomer-pár formában léteznek, és ezek az enantiomer párok vagy egyedi izomerek fizikai módszerekkel, például a megfelelő sók frakcionált kristályosításával, elválaszthatók.
A találmány szerinti I általános képletű vegyületekben előnyösen
R mindegyikének jelentése metilcsoport;
X a piperidinogyűrű 4-helyzetébe kapcsolódik, és jelentése:
(a) —CONR4R2 általános képletű csoport, melyben
R1 jelentése hidrogénatom, metil- vagy etilcsoport, és
R2 jelentése 1—6 szénatomszámú alkilcsoport;
fenilcsoport; 3—6 szénatomszámú cikloalkilcsoport; vagy olyan 1—4 szénatomszámú alkilcsoport, mely fenilcsoporttal,
3—6 szénatomszámú cikloalkilcsoporttal, hidroxicsoporttal, 1 vagy 2 szénatomszámú alkoxicsoporttal,
CH3
I —CH=CH2, —C=CH2, — CeeCII csoporttal, (1 vagy 2 szénatomszámú alkoxij-ksfbönil-csoporttal, fenoxicsoporttal —N(CH3)2, —NHCOCHj, —NHSO2CH3 csoporttal vagy halogénatommal helyettesített;
azzal a feltétellel, hogy az R2 szubsztituensben bármelyik 0, N vagy halogénatom a nitrogénatomtól, melyhez az R2 kapcsolódik, legalább két szénatommal elválasztott; vagy R'-ésR2 a hozzájuk kapcsolódó nitrogénatommal együtt morfolínocsoportot képez, vagy
1,2,3,4-tetrahidroizokinolil-csoport, mely a benzolgyűrű részén adott esetben két metoxicsoporttal helyettesített; vagy
(b) —CH2CONHR2 általános képletű csoport, melyben
R2 jelentése 1—6 szénatomszámú alkilcsoport, benzilcsoport, ciklopropil-metil-csoport vagy —CH2CH = CH2 csoport; vagy
(c) —CH2CH2CONHRz általános képletű csoport, melyben
R2 jelentése 1—6 szénatomszámú alkilcsoport vagy benzilcsoport; vagy
(d) —0(CH2)nC0NH (1—6 szénatomszámú alkilcsoport) általános képletű csoport, melyben
n jelentése 0 vagy 1; vagy fenil 1
(e) 1 —OCHCONHR2 általános képletű csoport, melyben
R2 jelentése 1—6 szénatomszámú alkil-, benzilvagy ciklopropil-metil-csoport.
Legelőnyösebbek azok az I általános képletű vegyü-
letek, melyekben
R mindegyike metilcsoport, és
X 4-helyzetű csoport és jelentése a
-2182 562 —CONHC2H5, —CONH(CH2)3CH3, —CONHCH2-clklopropil, —CONH-benzil, —CONHCH2CH = CH2, —CH2CONH(CH2)2CH3, —CH2CONHCH2-ciklopropil csoport valamelyike.
A gyógyszerkémiában természetesen szokásos gyakorlat az, hogy a gyógyszerhatóanyag bizonyos nem kívánatos fizikai vagy kémiai tulajdonságának megváltoztatására a gyógyszert olyan kémiai származékká alakítják, mely káros tulajdonságokkal nem rendelkezik, azonban állatnak vagy embernek adagolva, eredeti gyógyszerhatóanyaggá visszaalakul. Például, ha a gyógyszer állatnak vagy embernek orálisan adagolva nem jól szívódik fel, akkor a gyógyszert olyan kémiai származékká lehet átalakítani, mely jól felszívódik, és a vérsavóban vagy a szövetekben eredeti gyógyszerhatóanyaggá visszaalakul. Más esetben, ha a gyógyszer oldatban nem stabil, akkor a gyógyszert olyan kémiai származékká lehet átalakítani, mely oldatban adagolható, de a szervezetben eredeti gyógyszerhatóanyaggá visszaalakul. A gyógyszervegyészek jól ismerik annak a lehetőségét, hogy a gyógyszer természetéből adódó hiányokat kémiai módosításokkal megszüntessék, mely módosítás csupán átmeneti, és reverzibilis, ha a módosított gyógyszert állatnak vagy embernek adagolják.
Az I általános képletű vegyületeknek lehetnek „gyógyászatilag elfogadható bioprekurzorai”, mely kifejezés alatt olyan vegyületeket értünk, melyek kémiai szerkezete ugyan különbözik az I általános képletű vegyületek kémiai szerkezetétől, de ennek ellenére, embernek vagy állatnak adagolva, a paciens szervezetében I általános képletű vegyületekké alakulnak
A találmány szerinti vegyületek többféle úton állíthatók elő, az alábbiak szerint:
a) A vegyületek előállíthatók valamely II általános képletű kinazolin, mely képletben R jelentése az I általános képletnél megadott,
Q jelentése halogénatom és valamely III általános képletű piperidin, mely képletben
X jelentése az I általános képletnél megadott, reakciójával.
A Q előnyösen klór- vagy brómatom.
A reakciót általában valamely szerves tercier aminbázis, mint trietil-amin, vagy a III általános képletű reagens feleslegének jelenlétében, bár ez nem lényeges, folytatjuk le.
A jellemző eljárásban a reagenseket együtt, például visszafolyatás közben, valamely inért szerves oldószerben, például n-butanolban, egészen mintegy 48 óráig terjedő ideig, melegítjük. A terméket szokásos eljárásokkal különítjük el és tisztítjuk. Például, a reakcióelegy lehűthető, az oldat bepárolható, és a kapott szilárd anyag például kloroform és víz elegyével kirázható. Szűrés után az anyag (vagy sója) megfelelő oldószerből, például etanolból átkristályosítható vagy kromatográfiásan tisztítható.
A II általános képletű intermedierek általában ismert vegyületek, vagy korábbi eljárásokkal analóg módon állíthatók elő.
A III általános képletű intermedierek vagy ismert vegyületek, vagy szokásos módszerekkel állíthatók elő; az (a)—(f) reakcióvázlatok az előállítás lehetséges példáit szemléltetik.
Savklorid helyett savbromid, „aktivált” észter vagy vegyes anhidrid alkalmazható.
A kiindulási l-benziloxikarbonil-piperidin-3- vagy -4-karbonsav-klorid a J. Org. Chem. 31, 2957 (1966) eljárásához hasonló módon állítható elő.
Az (f) eljárás savkloridjai és észterei szokásos eljárásokkal, megfelelő szabad savakból állíthatók elő. A piridil-oxi-savak, melyekben n=l, vagy ismert vegyületek, vagy korábbi élj árasokkal a nalóg módszerekkel, azokat a vegyületeket, melyekben n = 2, szintén ismert eljárásokkal, például megfelelő alkoholokból állíthatók elő. Ezeket az eljárásokat a (g), illetve (h) reakcióvázlatok szemléltetik.
b) Az I általános képletű vegyületek, melyek képletében
X jelentése —(CH2)nCONR1R2 általános képletű csoport, melyben n jelentése 0, 1 vagy 2, vagy —O(CH2)nCONR1R2 általános képletű csoport, melyben n jelentése 1 vagy 2, vagy —OCH(fenil)CONR1R2 általános képletű csoport, és
R1 és R2 jelentése mindegyik esetben az I általános képletnél megadott, valamely R7R2 ΝΉ általános képletű amin, és valamely IV általános képletű vegyület, mely képletben n jelentése ebben a módszerben az előzőekben megadott, és
R jelentése az I általános képletnél megadott, mint acilezőszer vagy a megfelelő savklorid, vagy savbromid, „aktivált” észter, vegyes anhidrid, vagy a IV általános képletű vegyület imidazolidjának reakciójával is előállíthatók.
Ha a IV általános képletű vegyület szabad sav formáját használjuk, akkor a reakciót általában valamely dehidratáló szer, mint diciklohexil-karbodiimid, jelenlétében kell lefolytatni.
A savkloridok és a savbromidok szokásos eljárásokkal, például a szabad sav és tionil-klorid, illetve tionilbromid reakciójával állíthatók elő.
Előnyös „aktivált” észterek a szukcinimido- és a ftálimido-észterek, melyek szintén szokásos eljárásokkal, például a szabad sav és N-hidroxi-szukcinimid vagy N-hidroxi-ftálimid valamely dehidratáló szer, például diciklohexil-karbodiimid, jelenlétében lefolytatott reakciójával állíthatók elő.
Megfelelő vegyes anhidridek az V általános képletű vegyületek, mely képletben
R és n jelentése ebben az eljárásban az előbbiekben megadott.
Ezek a vegyületek szokásos eljárásokkal, például a
-31182 562 szabad sav és egy megfelelő alkanoil-klorid, például pivaloil-klorid, valamely bázis, mint trietil-amin, jelenlétében lefolytatott reakciójával állíthatók elő.
A VI általános képletű imidazolid-vegyületek, mely képletben
R és n jelentése ebben az eljárásban az előbbiekben megadott, szokásos módszerekkel, megfelelő oldószerben, például dimetil-formamidban, a IV általános képletű szabad sav és Ν,Ν'-karbonil-diimidazol reakciójával állíthatók elő.
Egy jellemző eljárásban, az N,N'-karbonil-diimidazolt a IV általános képletű szabad sav megfelelő oldószeres, például dimetil-formamidos oldatához adagolhatjuk, tetszés szerint, molekulaszűrő jelenlétében, 50—100 °C hőmérsékleten. Az oldat ezen a hőmérsékleten, 2—4 óra hosszat tartó keverése után a reakcióelegyhez R1R2NH általános képletű amint adunk. Az oldatot 10 óra hosszat ezen a hőmérsékleten tartjuk, majd lehűtjük, a molekulaszűrőt leszűrjük és idoroformmal jól kimossuk. A kloroformos mosóoldatot és szűrletet egyesítjük, vízzel mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A visszamaradt nyers terméket szokásos eljárásokkal tisztíthatjuk.
Egy savaddíciós só előállítható például úgy, hogy a nyers terméket minimális mennyiségű megfelelő oldószerben, például kloroformban oldjuk, és az oldatot egy megfelelő sav erre alkalmas oldószeres oldatával, például éteres hidrogén-klorid-oldattal, kezeljük. A kapott savaddíciós sót leszűrjük, és adott esetben, megfelelő oldószerből, például izopropanol-metanolelegyből átkristályosítjuk.
A IV általános képletű szabad sav szokásos eljárásokkal, például a megfelelő 4-amino-6,7-di(rövidszénláncú alkoxi)-2-klór-kinazolin és megfelelően helyettesített piperidin reakciójával, az előbbi (a) szintézisúthoz hasonló módon állítható elő.
A találmány szerinti vegyületek vérnyomáscsökkentő aktivitását az Öntudatán levő természetesen magas vérnyomással rendelkező patkányok és öntudatán levő renális magas vérnyomással rendelkező kutyák vérnyomásának csökkenése mutatja, ha orálisan 5 mg/kg dózisban adagoljuk.
A találmány szerinti vegyületek általában, a kívánt adagolási módnak, és a szokásos gyógyászati gyakorlatnak megfelelően, gyógyászati vivőanyagokkal kombinálva adagolhatók. Például,, a találmány szerinti vegyületek orálisan vivőanyagot, mint keményítőt vagy laktózt tartalmazó tabletták formájában, vagy kapszulában, adott esetben vivőanyaggal keverve, vagy ízesítő és színezőanyagokat tartalmazó elixírek vagy szuszpenziók formájában adagolhatók. A találmány szerinti vegyületek injekciók formájában parenterálisan, például intramuszkulárisan, intravénásán vagy szubkután adagolhatók. Parenterális adagolásra a legjobb felhasználási forma a steril vizes oldat, mely az izotóniás oldat készítéséhez szükséges más oldott anyagot, például elegendő sót vagy glükózt tartalmaz.
A találmány továbbá gyógyászati készítmények előállítására is vonatkozik, mely az I általános képletű vegyületet, vagy gyógyászatilag elfogadható savaddí8 ciós sóját gyógyászatilag elfogadható hígító- vagy vivőanyagokkal kombinálva tartalmazza.
A találmány szerinti vegyületek embernek magas vérnyomás kezelésére orálisan vagy parenterálisan dózisegység formájában adagolható. A vegyületek orálisan, felnőtt paciensnek (70 kg) közel 0,5—50 mg/nap dózisszinten, egyszeri dózisban vagy 3 osztott dózisban adagolhatók. Az intravénás dózisszint a napi orális dózisnak mintegy ötöd-tized része. így, felnőtt paciensnek az egyedi orális dózis tabletta vagy kapszula formájában közel 0,25—25 mg aktív vegyület. A kezelt paciens súlyától, állapotától és a különleges adagolási módtól függően bizonyos változatokat szükséges betartani, melyek a szakemberek előtt jól ismertek.
A jelen találmány továbbá lehetőséget ad magas vérnyomásban szenvedő ember vagy állat kezelésére oly módon, hogy az I általános képletű vegyületeket, ezek gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóit vagy ezeket tartalmazó előzőekben leírt gyógyászati készítményeket vérnyomáscsökkentésre hatásos mennyiségben adagoljuk.
A találmány szerinti I általános képletű vegyületek, ezek gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói vagy az előzőekben megadott gyógyászati készítmények magas vérnyomással rendelkező ember vagy állat kezelésére szintén használhatók.
A következő példák a találmány szemléltetésére szolgálnak.
1. Példa
4-Amino-6,7-dimetoxi-2-4-[N-(n-butil)-karbamoil]piperidino-kinazolin-hidroklorid előállítása (1. reakcióvázlat)
1,2 g 4-amino-2-klór-6,7-dimetoxi-kinazolint, 1,01 g
4-[N-(n-butil)-karbamoil]-piperidint és 2,52 g trietilamint 105 ml n-butanolban 24 óra hosszat visszafolyatás közben melegítünk. A reakcióelegyet ezután lehűtjük, az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, és a kapott maradékot kloroform és víz elegyével kirázzuk. A szilárd terméket szűrve és etanolból kétszer átkristályosítva 0,57 g 4-amino-6,7-dimetoxi-2-4-[N(n-butil)-karbamoil]-piperidino-kinazolin-hidrokloridot kapunk.
Olvadáspont: 263—264 °C,
Elemzési eredmény C^H^NgOj-HCl képletre számított: C=56,7%; H=7,l%; N=16,5%;
mért: C=56,8%; H = 7,4%; N=16,5%.
2—18. Példák
Az 1. táblázatban felsorolt VII általános képletnek megfelelő kinazolinokat az 1. példa eljárásához hasonló módon 4-amino-2-klór-6,7-dimetoxi-kinazolinbóI 5
-4182 562
10 és megfelelően helyettesített piridinből kiindulva, és a táblázatban megadott formában elkülönítve állítjuk elő. A 9. és 16. példában a nyers terméket kromatográfiásan tisztítjuk.
1. Táblázat
VII általános képlet
Példaszám
X kap- Elkülönített Elemzés % csolási forma és op. °C mért számihelye a tott piperidinocsoportban
2 —CO—NH-fenil 4— hidro- C 59,4 59,5
klorid H 6,0 5,9
263—266 N 15,6 15,8
3 —CO—NH-benzil 4— hidro- C 60,0 60,3
klorid H 6,0 6,1
263—264 N 15,1 15,3
4 —CO—NH—(2-metoxi-benzil) 4— hidro- C 59,5 59,1
klorid H 6,5 6,2
269—270 N 14,6 14,4
5 —CO—NH—(2,4-diklór-benzil) 4— hidro- C 52,2 52,4
klorid H 4,9 5,0
286—287 N 13,3 13,3
6 —CO—NH—CHa—CH2—OH 4— hidro- C 52,9 52,5
klorid H 6,4 6,4
279—281 N 17,6 17,0
7 —CO—NH—CH2—CH2—OCHj 4— hidra - C 53,4 53,6
klorid H 6,5 6,6
276—277 N 16,2 16,4
8 —CO—N(C2Hs)2 4— hidro- C 55,3 55,5
klorid 1/2 H2O H 7,0 7,2
283—284 N 15,9 16,2
9 —CO—N(C2H5)2 3— hidro- C 56,7 56,6
klorid H 7,1 7,1
282 N 16,8 16,5
10 —CO—N(CH3)-benzil 4— hidro- C 58,5 58,8
klorid H2O H 6,2 6,6
209—211 N 14,2 14,2
11 —CO—NH—(a-metil-benzil) 4— hidro- C 60,5 61,1
klorid H 6,3 6,4
251—252 N 14,6 14,6
12 —0—CO—NH—C2H5 4— hidro- C 51,9 52,5
klorid H 6,2 6,4
0 I 275—276 N 16,9 17,0
13 il —O—C—(l,2,3,4-tetrahidro-izokinol-2-il) 4— hidro- C 60,8 60,9
klorid 1/2 H2O H 6,1 6,3
211—213 N 14,1 14,2
14 —CH2—CO—NH—(CH2)2CH3 4— hidro- C 56,5 56,7
klorid H 7,0 7,1
249—250 N 16,1 16,5
15 —CO—NH—(CH2)3CH3 3— hidro- C 55,6 55,5
klorid 1/2 H2O H 7,0 7,2
239—240 N 16,5 16,2
-51182 562
Példa- X kap- Elkülönített Elemzés %
Bzám csolási forma és op. °C mért számihelye a tott
X piperidinocsoportban
16 —0—CH2—CO—NH—(CH2)3CH3 4— hidro- klorid 232—234 C 55,3 55,6 7,1 15,4
H N 7,1 15,2
17 —O—CH2—CO—NH—CH2CH3 4— hidro- C 53,3 53,6
klorid H 6,7 6,6
226—228 N 16,5 16,4
18 —CO—NH—(2,4-dimetoxi-benzil) 4— hidro- C 55,8 56,0
kloridhidrát H 6,1 6,4
252—254 N 13,1 13,1
19. Példa
4-Amino-6,7-dimetoxi-2- [4-(N-fenetil-karbamoil)piperidinoj-kinazolin-hidroklorid előállítása (2. reakcióvázlat)
2,0 g N,N'-karbonil-diimidazolt 100 g dimetil-formamidban oldott 2,0 g 4-amino-2-(4-karboxi-piperidino)6,7-dimetoxi-kinazolinhoz adunk 3A molekulaszűrő jelenlétében, 70 °C hőmérsékleten. Az oldatot 70 °C hőmérsékleten 2 óra hosszat keverjük, majd 1,0 g 2-fenil-etil-amint adunk hozzá, és a keverést 5 óra hosszat ezen a hőmérsékleten tovább folytatjuk. A reakcióelegyet egy éjjelen át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd 70 °C hőmérsékleten 3 óra hosszat keverjük. Lehűtés után a molekulaszűrőt leszűrjük és kloroformmal jól kimossuk. A szűrletet és a kloroformos mosóoldatot egyesítjük, vízzel mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A kapott maradékot minimális térfogatú kloroformban felvesszük, éteres hidrogén-klorid-oldatot adunk hozzá, a szilárd terméket szűrjük és éterrel mossuk. A terméket izopropanol és metanol elegyéből kristályosítva 0,81 g 4-amino-6,7-dimetoxi-2-[4-(N-fenetil-karbamoil -piperidinoj-kinazolin-hidrokloridot kapunk.
Olvadáspont: 284—285 °C.
Elemzési eredmény: C24H2BN5O3-HC1 képletre számított: C = 61,l%; H = 6,4%; N=14,8%; mért: C=61,0%; H=6,5%; N=14,5%.
20—43. Példák
A 2. táblázat VIII általános képletnek megfelelő vegyületeit a 19. példa eljárásához hasonló módon, megfelelő karboxilosoportot tartalmazó kinazolinból, Ν,Ν'-karbonil-diimidazolból és megfelelő R’R2NH általános képletű aminból kiindulva állítjuk elő. A20— 22., 25., 27—30., 34. és 40—43. példákban a nyers termékeket szilikagélen, kloroform-metanol-eluálóeleggyel kromatografálva tisztítjuk.
2. Táblázat
VIII általános képlet
Példa- szám X Elkülönített forma és op. °C Elemzés %
mért számí- tott
20 _CO—NH- -c2h5 hidroklorid C 53,7 53,4
1/2 HjO H 6,7 6,7
287—288 N 17,4 17,3
21 —CO—NH- -CH(CH3)2 hidroklorid C 54,6 54,5
1/2 H2O H 6,9 7,0
281—282 N 16,9 16,7
-613 {182662
Példa- Elkülönített forma Elemzés %
szám X és op. °C mért számí- tott
22 —CO—NH-ciklopentil hidroklorid C 55,5 55,6
hidrát H 6,8 7,1
263—264 N 15,4 15,4
23 —CO-morfolinil hidroklorid C 54,6 54,9
>300 H 6,3 6,4
N 16,0 16,0
24 —-CO—NH—CH2—GH2 N(CHS)2 dihidroklorid C 47,5 48,0
1 1/2 H2O H 6,4 6,7
244—245 N 16,5 16,8
25 —CH2CH2—CO—NH—CK,CH3 hidroklorid C 56,7 56,7
242—243 H 7,2 7,1
N 16,9 16,5
26 —CH2CH2—CO—NH-benzil hidroklorid C 61,8 61,8
238—239 H 6,3 6,6
N 14,1 14,4
27 —CH2CH2—CO—NH—(CH2)3CH3 hidro- C 58,1 58,5
klorid H 7,5 7,6
219—220 N 15,6 15,5
28 —CH2—CO—NH—CH2CH3 hidroklorid C 54,6 54,5
1/2 H2O H 7,0 7,0
238—239 N 16,5 16,7
29 —CHa—CO—NH-benzil hidroklorid C 59,6 59,9
1/2 H2O H 6,3 6,5
254—255 N 14,8 14,6
30 —CHa—CO—NH—CHa-ciklopropil hidroklorid C 56,6 56,7
1/2 Ha0 H 7,0 7,0
247—249 N 15,6 15,7
31 —CO—NH—(CHa)3—NH—CO—CHa hidroklorid C 53,3 53,0
1/2 H2O H 6,6 6,8
256—257 N 18,0 17,7
32 CO—NH—CH2CH2—0 fenil szabad bázis C 63,4 63,8
210—212 H 6,7 6,5
N 15,3 15,5
33 —CO—NH—(CH2)2—NH—CO—CH3 szabad bázis C 56,8 56,5
1/2 H2O H 6,7 6,9
252—255 N 19,5 19,8
34 —CH2—CO—NH—CH2—CH=CH2 hidroklorid C 56,0 55,7
1/2 H2O H 6,6 6,8
239—241 N 16,7 16,3
35 —-CO—NH—CHa—CO—OC2Hs hidroklorid C 51,8 51,9
1/2 H2O H 6,0 6,3
250—251 N 15,2 15,1
36 —CO—NH—CH2CH2—NH—SOa—CH3 hidroklorid C 59,6 59,8
1/2 HaO H 6,5 6,4
256—258 N 14,2 13,9
37 —CO—NH-benzil hidroklorid C 58,3 58,4
1/2 H2O H 7,3 7,5
242—243 N 14,6 14,8
fenil
38 1 —0—CH—CO—NH—C2H5 hidroklorid C 59,6 59,8
256—158 H 6,5 6,4
N 14,2 13,9
-7182 562
Példa- szám X Elkülönített forma és op.°C Elemzés %
mért számí- tott
fenil I
39 1 —O—CH—CO—NH-benzil hidroklorid C 61,2 61,9
hidrát H 6,1 6,2
175—180 N 11,8 12,0
40 fenil hidroklorid C 60,1 60,2
1 1/2 H2O H 6,7 6,9
—O—CH—CO—NH—(CH2)3CH3 195—198 N 13,0 13,0
41 fenil hidroklorid C 61,0 61,4
1 210—213 H 6,6 6,5
—O—CH—CO—NH—CH2-ciklopropil N 13,7 13,3
12 —CO—NH—CH2CH2—Cl szabad bázis C 53,6 53,6
hidrát H 6,4 6,6
251—253 N 16,7 16,4
43 —CO—NH—CH2CH2—O—C2H5 hidroklorid C 53,6 53,5
1/2 H2O H 6,8 7,0
255—258 N 15,8 15,6
44. Példa
4-Amino-2-[4-(N-allil-karbamoil)-piperidino]-6,7dimetoxi-kinazolin-hidroklorid előállítása (3. reakcióvázlat)
2,3 g 4-amino-2-(4-karboxi-piperidino)-6,7-dimetoxikinazolint, 1,4 g diciklohexil-karbodiimidet és 0,8 g N-hidroxi-szukcinimidet vízmentes dimetil-formamidban 2 óra hosszat 60 °C hőmérsékleten keverünk. A kapott szuszpenzióhoz ezután 0,4 g allil-amint adunk, és az elegyet 60 °C hőmérsékleten 6 óra hosszat továbbkeverjük. A lehűtött reakcióelegyhez 50 ml 5 N sósavat, majd 50 ml kloroformot adunk és az elegyet kirázzuk. A vizes fázist elválasztjuk, 5 N nátrium-hidroxid-oldattal 12 pH-ra meglúgosítjuk és 2χ50 ml kloroformmal extraháljuk. A kloroformos fázist magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A kapott 1,4 g sárga gumiszerű anyagot minimális mennyiségű izopropanolban felvesszük, melybe kis feleslegben száraz hidrogén-klorid-gázt vezetünk.
A terméket etil-acetát és metanol elegyből átkristályosítva 0,6 g tiszta 4-amino-2-[4-(N-allil-karbamoil)piperidino]-6,7-dimetoxi-kinazolin-hidroklorid-víz (l/2)-et kapunk.
Olvadáspont: 277 °C.
Elemzési eredmény CuH^HgOj-HCl-l^ H2O képletre számított: C=54,6%; H = 6,6%; N=16,8%; mért: C=54,9%; H = 6,5%; N=16,9%.
45—55. Példák
A 3. táblázat VIII általános képletnek megfelelő vegyületeit a 44. példa eljárásához hasonló módon, megfelelő karboxil-csoportot tartalmazó piperidinokinazolinból, N-hidroxi-szukcinimidből, diciklohexilkarbodiimidből és megfelelő általános képletű aminból kiindulva állítjuk elő.
3. Táblázat
VIII általános képlet
Példa- szám X Elkülönített forma és op. °C Elemzés %
mért számí- tott
45 —CO—NH—CH2-eiklopropil hidroklorid C 55,5 55,7
1/2 H2O H 6,6 6,8
270—272 N 16,3 16,3
- 9
-8182562
Példa- szám X Elkülönített forma és op. °C Elemzés %
mért számí- tott
ZCH2 oxalát mono- C 53,5 53,5
46 —CO—NH—CH2C hidrát H 5,8 6,3
\ch3 242 N 14,4 14,2
47 —CO—NH—CH2—C= CH oxalát C 54,3 54,4
1/4 H2O H 5,5 5,5
249—250 N 14,7 15,1
48 —CO—NH—(4-metoxi-benzil) hidroklorid C 57,4 57,0
monohidrát H 6,2 6,4
260 N 13,6 13,8
49 —CO—NH—(2-etoxi-benzil) hidroklorid C 57,8 57,7
monohidrát H 6,3 6,6
241—242 N 13,8 13,5
50 —CO—NH—(2,3-dimetoxi-benzil) hidroklorid C 54,9 55,1
1 1/2 H20 H 5,9 6,5
250—251 180°-on lágyul N 13,0 „ 12,9
51 —CO—NH—(4-metil-benzil) hidroklorid C 56,8 56,7
dihidrát H 6,2 6,8
250—251 N 13,8 13,8
52 —CO—NH(4-klór-benzil) hidroklorid C 53,2 53,2
1 1/2 H2O H 5,9 5,8
215—216 N 13,6 13,5
53 —CO—NH—(2-metil-benzil) hidroklorid C 59,6 59,9
1/2 H2O H 6,6 6,5
290—292 N 14,7 14,6
54 —CO—(6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidrokinol-2-il) hidroklorid C 56,3 55,9
dihidrát H 6,2 6,6
210—212 N 12,3 12,1
55 —CO—NH—(3,4-dimetoxi-benzil) hidroklorid C 57,1 57,0
1/2 H2O H 6,3 6,3
266—267 N 13,6 13,3
56. Példa
4-Amino-2-4-[N-(n-butil)-karbamoil-metil]-piperidino]-6,7-dimetoxi-kinazolin-hidroklorid előállítása
3,0 g 4-amino-2-(4-karboximetil-piperidino)-6,7dimetoxi-kinazolint, 1,83 g N,N'-diciklohexil-karbodiimidet és 1,04 g N-hidroxi-szukcinimidet 50 ml szárított dimetil-formamidban 70 °C hőmérsékleten 2 óra hosszat keverünk. Az elegyhez ezután 10 ml butilamint adunk és az oldatot 50 °C hőmérsékleten 4 óra hosszat keverjük. A lehűtött reakcióelegyet szűrjük, a szűrletet 50 ml 5 N sósav-oldattal kezeljük és 3χ50 ml kloroformmal extraháljuk. A kloroformos extraktot nátrium-szulfáton szárítjuk és az oldatot vákuumban bepároljuk. A kapott olajos anyagot 10 ml 2 N sósavban felvesszük és etil-acetáttal kirázzuk. A vizes fázist elválasztjuk, nátrium-hidroxidoldattal 11 pH-ra beállítjuk és 3χ20 ml kloroformmal 10 extraháljuk. A kloroformos extraktumot szárítjuk, vákuumban hepároljuk, és a maradékot dioxánna, kezeljük, szűrjük, és a szűrletet vákuumban betöményítjük. A terméket 100 g szilikagélen, kloroformmall majd kloroform-metanol (30.1) eleggyel eluálva kromatografáljuk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, betöményítjük, és a maradékot kloroformban éteres hidrogén-klorid-oldattal kezelve hidrokloridsóvá alakítjuk. Metanol és dioxán elegyéből átkristályosítva 0,25 g 4-amino-2-4-[N-(n-butil)-karbamoilmetilJ-piperidino-6,7-dimetoxi-kinazolin-hidrokloridvlz(l/2)-et kapunk.
Olvadáspont: 238—239 °C.
Elemzési eredmény C^H^NjOa-HCl·!^ H2O képletre számított: 0=56,4%; H=7,4%; N=15,7%; mért: C=56,5%; H=7,3%; N=15,4%.
-91182562
67. Példa
4-Amino-6,7-dimetoxi-2-/4-[N-(2,2-dimetil-propil)karbamoil-metil]-piperidino/-kinazolin-hidroklorid előállítása
3,0 g 4-ammo-2-[4-(karboxi-metil)-piperidino]-6,7dimetoxi-kinazolint, 1,83 g N,N'-diciklohexil-karbodiimidet és 1,04 g N-hidroxi-szukcinimidet szárított dimetil-formamidban 24 óra hosszat 70°C hőmérsékleten keverünk. A reakcióelegyhez ezután 0,78 g 2,2dimetil-propil-amint adunk és az elegyet 4 óra hoszszat 50 °C hőmérsékleten keverjük. A lehűtött oldatot leszűrjük és a szűrletet vákuumban betöményítjük. A maradékot 50 ml kloroformban oldjuk, az oldatot nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal extraháljuk, a szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot 120 g szilikagélen, kloroform, majd kloroform és metanol 20:1 arányú elegyével eluálva kromatografáljuk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, betöményítjük, és a maradékot kloroformban, éteres hidrogén-klorid-oldattal kezelve hidrokloridsóvá alakítjuk. A szilárd terméket metanol és dioxán, majd metanol és acetonitril elegyéből átkristályosítva 0,45 g 4-amino-6,7-dimetoxi-2-/4[N-(2,2-dimetil-propil)-karbamoil-metil]-piperidino/kinazolin-hidroklorid-víz(l/2)-et kapunk.
Olvadáspont: 228—231 °C.
Elemzési eredmény C22H44N5O3-HCl-l/2 H2O képletre számított: C=57,3%; H=7,7%; N=15,2%; . mért: C=57,3%; H=7,8%; N=15,3%.
68. Példa
4-Amino-6,7-dimetoxi-2-4-[N-(n-propil)-karbamoil]piperidine-kinazolin-hidroklorid előállítása
A terméket az előző példa eljárásához hasonló módon, 4-amino-2-(4-karboxi-piperidino)-6,7-dimetoxikinazolinból és n-propil-aminból, de kromatográfiás tisztítás nélkül állítjuk elő. A hidroklorid-víz(l/2)-et metanol és izopropanol elegyéből, majd etanolból átkristályosít j uk.
Olvadáspont: 263—264 °C.
Elemzési eredmény Ο19Η2,Ν5Ο3·ΗΟ1·1/2 H2O képletre számított: 0=54,5%; H=7,0%; N=16,7%; mért: C=54,4%; H=6,6%; N=16,8%.
A következő előállítások az előző példákban használt néhány kiindulási anyag előállítását szemléltetik.
A) Előállítás
4- (N-Fenil-karbamoil) -piperidin
75,0 g 4-(N-fenil-karbamoil)-piridint [a Chem. Abstr. 2013h (1958) szerint előállítva] 800 ml ecetsav20 bán platina-oxid-katalizátor alkalmazásával, 3,5 atm nyomáson és 30 °C hőmérsékleten hidrogénezünk. A katalizátort ezután leszűrjük, az oldatot bepároljuk, a maradékot nátrium-hidroxid-oldattal 12 pH-ra meglúgosítjuk, kloroformmal extraháljuk és a szerves fázist elválasztjuk. A vizes fázist szárazra bepároljuk, a maradékot kloroformmal forraljuk, szűrjük és bepároljuk. Az eljárással 17,0 g 4-(N-fenil-karbamoil)piperidint kapunk; olvadáspont: 121—127 °C.
A hidrokloridsót a szabad bázisból izopropanolban hidrogén-kloriddal állítjuk elő és a terméket izopropanol és etil-acetát elegyéből átkristályosítjuk.
Olvadáspont: 231—233 °C.
Elemzési eredmény C12H10N2O-HCl képletre számított: C=59,9%; H = 7,l%; N=ll,6%;
mért: C=60,l%; H = 7,2%; N=ll,7%.
B) Előállítás
4- [N- (n-Butil)-karbamoil ]-piperidin
100,0 g izonikotinoil-kloridot 1 óra alatt, 0 °C hőmérsékleten 51,6 g n-butil-amin és .600 ml toluol oldatához adagolunk. A reakcióelegyet 1 éjjelen át állni hagyjuk, majd másnap vízfürdőn 0,5 óra hosszat melegítjük és ezután vizet adunk hozzá. A vizes fázist elválasztjuk, nátrium-hidroxid-oldattal 12 pH-ra meglúgosítjuk és kétszer etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfáton szárítjuk, bepároljuk, majd a kapott 36,0 g maradékot 400 ml ecetsavban oldjuk és platina-oxid-katalizátor jelenlétében, 3,5 atm nyomáson, 30 °C hőmérsékleten hidrogénezzük. A katalizátort ezután leszűrjük, az oldatot szárazra bepároljuk, a maradékot nátriumkarbonát-oldáttal mintegy 12 pH-ra meglúgosítjuk és kloroformmal extraháljuk. A kloroformos extraktumot nátrium-szulfáton szárítva és bepárolva 18,7 g 4[N-n-butil)-karbamoil]-piperidint kapunk; olvadáspont: 75—79 °C.
Az oxalátsót szabad bázisból izopropanolban oxálsavval állítjuk elő és izopropanol és etil-acetát elegyéből átkristályosítjuk.
Olvadáspont: 143—144 °C.
Elemzési eredmény C,0H20Nt2O-C2I12O4 képletre számított: C = 52,5%; H=8,l%; N = 10,2%; mért: C=52,9%; H=8,0%; N=10,3%.
C) Előállítás
4- [N-(2,4-Diklór-benzil)-karbamoil]-piperidin
4,6 g l-benziloxikarbonilpiperidin-4-karbonsavklorid [J. Org. Chem. 31, 2957 (1966) szerint előállítva] és 25 ml kloroform oldatát jeges vízhűtés közben 3,87 g 2,4-diklór-benzil-amin, 2,2 g trietil-amin és 100 ml kloroform oldatához csepegtetjük. Az adagolás befejezése után az oldatot 1 óra alatt szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, majd vízzel mossuk, nátrium11
-10182 562 szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A kapott szilárd maradékot toluol és metanol elegyből kristályosítva 7,04 g l-benziloxikarbonil-4-[N-(2,4-diklór-benzil)karbamoil]-piperidint kapunk.
Olvadáspont: 144—145 °C.
Elemzési eredmény C21H22N2O3C12 képletre számított: C=59,9%; H = 5,3%; N=6,7%;
mért- C=60,0%; H = 5,2%; N=6,8%.
Jeges-vizes hűtés és keverés közben 25 ml ecetsavban oldott 6,5 g termékhez lassan 25 ml hidrogénbromiddal telített ecetsavas oldatot csepegtetünk. A reakcióelegyet 20 °C hőmérsékleten 1 óra hosszat keverjük, miközben csapadék képződik. Az elegyhez ezután 100 ml szárított étert adunk, a szilárd terméket leszűrjük és éterrel mossuk. Az eljárással 3,4 g 4[N-(2,4-diklór-benzil)-karbamoil]-piperidin-hidrobromidot kapunk.
Olvadáspont: 171—173 °C.
IR és NMR-spektrum a kémiai szerkezettel megegyezik.
A terméket további tisztítás nélkül az 5. példában használjuk fel.
D) Előállítás
4- [N-(2-Metoxi-benzil)-karbamoil]-piperidin
A vegyületet a C) előállítás eljárása szerint 1-benziloxikarbonil-piperidin-4-karbonsav-kloridból és 2-metoxi-benzil-aminból kiindulva állítjuk elő.
Olvadáspont: 139—140 °C.
Elemzési eredmény C14H20N2O2 képletre számítva: C=67,7%; H=8,l%; N=ll,3%;
mért: C=67,3%; H=8,l%; N=ll,0%.
E) Előállítás
4-(N-Metil-N-benzil-karbamoil)-piperidin
A vegyületet a C) előállítás eljárásához hasonló módon, l-benziloxikarbonil-piperidin-4-karbonsav-kloridból és N-metil-benzil-aminból kiindulva állítjuk elő, és a 10. példában közvetlenül -felhasználjuk. Az intermedier hidrokloridsóját vizsgáljuk.
Olvadáspont: 175—176 °C.
Elemzési eredmény C14H2|)N2O-HC1 képletre számított: C = 62,6%; H = 7,9%; N=10,4%;
mért: C=62,4%; H=7,7%; N=10,l%.
E) Előállítás
4- (1,2,3,4-Tetrahidro-izokinol-2-il-karbonil)-piperidin
A vegyületet a C) előállítás eljárásához hasonló módon, l-benziloxikarbonil-piperidin-4-karbonsav-kloridból és 1,2,3,4-tetrahidro-izokinolinból kiindulva ál12 lítjuk elő, és a 13. példában közvetlenül használjuk fel. Az intermediert mint hidrokloridsót vizsgáljuk.
Olvadáspont: 245—247 °C.
Elemzési eredmény Ο^Η^Ν,,Ο-ΗΟ képletre számított: C=64,2%; H=7,6%; N=10,0%;
mért: C=63,6%; H = 7,6%; N=9,9%.
G) Előállítás
4- [N-(2-Metoxi-etil)-karbamoil ]-piperidin
Az l-benziloxikarbonil-4- [N-(2-metoxi-etil)-karbamoil]-piridint (olvadáspont 85—86 °C; elemzés: C=63,9%; H = 7,5%; N=8,4%; Számított: C= = 63,7%; H=7,6%; N=8,8%) a C) előállítás eljárásához hasonló módon, de kloroform helyett toluol használatával, l-benziloxikarbonil-piperidin-4-karbonsav-kloridból és 2-metoxi-etil-aminból kiindulva állítjuk elő, melyből 5,76 g-ot 75 ml etanolban, 5%-os palládium-csontszénnel, 3,5 atm nyomáson és 50 °C hőmérsékleten hidrogénezünk. A katalizátort leszűrve és a szűrletet bepárolva a 4-[N-(2-metoxi-etil)-karbamoil]-piperidint mint olajos anyagot kapjuk, mely állás közben megszilárdul. Az IR- és NMR-spektrum a kémiai szerkezettel megegyezik. A terméket a 7. példában további tisztítás nélkül használjuk fel.
H) Előállítás
4- [N - (2-Hidroxi-etil)-karbamoil ]-piperidin
Az l-benziloxikarbonil-4- [N-(2-hidroxi-etil)-karbamoil]-piperidint (olvadáspont: 107—108 °C; elemzés: C=62,8%; H = 7,2%; N=9,0%; számított: C = = 62,7%; H=7,2%; N=9,l%) a C) előállítás eljárása szerint, de l-benziloxikarbonil-piperidin-4-fcarbonsavkloridból és 2-hidroxi-etil-aminból kiindulva állítjuk elő, melyből 6,24 g-ot a G) előállítás eljárása szerint hidrogénezünk, így 4-[N-(2-hidroxi-etil)-karbamoil]piperidint kapunk. Az IR- és NMR-spektrum a kémiai szerkezettel megegyezik és a terméket további tisztítás nélkül használjuk fel a 6. példában.
I) Előállítás
4- [N-(«-Metil-benzil)-karbamoil ]-piperidin
Az l-benziloxikarbonil-4- [N-(a-metiI-benzil)-karbamoil]-piperidint (olvadáspont: 136 °C; elemzés: C=72,2%; H=7,l%; N=7,5%; a C22H2eN203 képletre számított: C=72,l%; 11 = 7,2%; N=7,7%) a
C) előállítás eljárása szerint 1-benziloxikarbonil-piperidin-4-karbonsav-kloridból és a-metil-benzil-aminból kiindulva állítjuk elő, melyből 5,5 g-ot a G) előállítás eljárása szerint hidrogénezünk, és a nyers terméket további tisztítás nélkül használjuk fel all. példában.
-11182 562
J) Előállítás
4-Amino-2-(4-karboxi-piperidino)-6,7-dimetoxi-kinazolin-monohidrát
A vegyületet az 1. példa eljárásához hasonló módon, 4-amino-2-kIór-6,7-dimetoxi-kinazolinbóI és 4-barboxipiperidinből kiindulva állítjuk elő.
Olvadáspont: 295 °C.
Elemzési eredmény CI6H20N4O4-H2O képletre számított: C=54,8%; H = 6,4%; N = 16,0%;
mért: C=54,9%; H=6,0%; N=16,l%.
K) Előállítás
4-(N-Etil-karbamoil-oxi)-piperidin
293,4 g l-benzil-4-piperidin-olt, 120 g etil-izocianátot és 1467 ml 1,2 diklór-etánt keveréssel .visszafolyatás közben, 7 óra hosszat melegítünk. A reakcióelegyet ezután további 10,9 g etil-izocianát hozzáadásával újabb 6 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük. Lehűtés és szobahőmérsékleten 36 órai állás után, ha a reakció nem ment teljesen végbe, akkor újabb 33 g etil-izocianátot adunk a reakcióelegyhez, és 6 óra hosszat visszafolyatás közben továbbmelegítjük. Az elegyet lehűtjük, 2000 ml vízre öntjük és 1,5 óra hoszszat keverjük, majd a szerves fázist elválasztjuk, 2000 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és 2000 ml vízzel mossuk.
Az egyesített vizes fázisokat 150 ml diklór-etánnal újból extraháljuk, a szerves fázisokat magnéziumszulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A nyers terméket forró hexánban elkeverjük, lehűtjük és szűrjük, így 354,4 g l-benzil-4-(N-etil-karbamoil-oxi)piperidint kapunk; olvadáspont: 96—98 °C.
Ebből a termékből 118 g-ot 826 ml technikai, metanollal denaturált alkoholban 3,5 atm nyomáson, 50 °C hőmérsékleten, 15 g 5%-os palládium-csontszén katalizátor jelenlétében, hidrogénfelvétel megszűnéséig hidrogénezünk. A katalizátort azután leszűrjük, a szűrletet vákuumban bepároljuk, és a kapott maradékot 450 ml hexán és 112 ml etil-acetát elegyéből átkristályosítjuk. Az eljárással 208,1 g 4-(N-etiI-karbamoil-oxi)-piperidint kapunk; olvadáspont: 85— 87 °C. A terméket a 12. példa eljárásában közvetlenül felhasználjuk.
~L) Előállítás
A) 2-(l-Benzil-piperidin-4-il-oxi)-ecetsav-hidroklorid ml dimetil-formamidban oldott 10 g l-benzil-4hidroxi-piperidint keverés közben, 20 °C hőmérsékleten, nitrogénatmoszférában 5 g nátrium-hidrid (50%-os ásványolajos szuszpenzió) és 50 ml szárított dimetil-formamid szuszpenziójához adunk. A szuszpenziót 4 óra hosszat 20 °C hőmérsékleten keverjük, majd 50 ml dimetil-formamidban oldott 4,95 g 2-klórecetsavat adagolunk az elegyhez lassan, két egyenlő részletben, 2 órás időközönként. A kapott sűrű szuszpenziót 24 óra hosszat 20 °C hőmérsékleten keverjük, majd 75 ml izopropanolt adunk hozzá, a szuszpenziót 2 N sósavval 6 pH-ra megsavanyítjuk és vákuumban betöményitjük. A vizes maradékot nátrium-hidroxidoldattal 10 pH-ra beállítjuk és 3X100 ml kloroformmal extraháljuk. A vizes fázist elválasztjuk, 2 N sósavval 3 pH-ra megsavanyítjuk és 3X100 ml kloroformmal extraháljuk. A szerves extraktumokat elválasztjuk, a vizes fázist fele térfogatra betöményítjük, szűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk, így 3 g 2-(l-benzil-piperidin-4-il-oxi)-ecetsav-hidrokloridot kapunk, melyet NMR-spektrummal azonosítunk.
B) N-(n-Butil)-2-(piperidin-4-il-oxi)-acetamid-hidroklorid
7,0 g 2-(l-benzil-piperidin-4-il-oxi)-ecetsav-hidrokloridot és 5 ml tionil-kloridot 100 ml vízmentes kloroformban 24 óra hosszat visszafolyatás közben melegítünk. Az oldatot vákuumban bepároljuk, a kapott savkloridot 50 ml kloroformban oldjuk, és 0 °C hőmérsékleten, keverés közben, 50 ml kloroformban oldott 5 ml n-butil-aminhoz csepegtetjük. Az oldatot 0 °C hőmérsékleten 4 óra hosszat keverjük és ezután egy éjjelen át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A kloroformos oldatot 3χ50 ml vízzel, 3x50 ml 2 N nátrium-hidroxid-oldattal és 3 X 50 ml 2 N sósavoldattal mossuk. A vizes savas oldatot 12 pH-ra meglúgosítjuk és 3X100 ml kloroformmal extraháljuk. A kloroformos extraktumot szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradék éteres oldatát éteres hidrogénklorid-oldattal kezeljük, a kapott szilárd anyagot leszűrjük, éterrel mossuk és szárítjuk. Az eljárással
3,5 g N-(n-butil)-2-(l-benzil-piperidin-4-il-oxi)-acetamid-hidrokloridot kapunk. A terméket NMR-spektrummal azonosítjuk.
g terméket 100 ml etanolban 5%-os palládiumcsontszén katalizátorral (Engelhardt-féle speciális debenzilező katalizátor) 3,5 atm nyomáson és 50 °C hőmérsékleten hidrogénezünk. A katalizátort ezután leszűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot éterrel eldörzsöljük és a fehér szilárd anyagot szűrjük. Az eljárással 1,7 g N-(n-butil)-2-(piperidin4-il-oxi)-acetamid-hidrokloridot kapunk. Egy mintát izopropanol és dietil-éter elegyéből, majd etil-acetátból átkristályosítunk.
Olvadáspont: 145—146 °C.
Elemzési eredmény (^ΙΙ^Ν,^-ΙΙΟΙ képletre számított: C=52,7%; H = 9,3%; N=ll,2%;
mért: C=52,3%; H = 9,2%; N=10,9%.
-12182 562
M) Előállítás
N-Etil-2-(piperidin-4-il-oxi)-aeetamid
A 2-(l-benzil-piperidin-4-il-oxi)-ecetsav-hidrokloridot az L) előállítás A) 'részének eljárásához hasonló módon állítjuk elő, melyet metanolban tömény sósav jelenlétében visszafolyatás közben melegítve metilészterré alakítunk. Egy bombában 10 g metil-2-( 1-benzil-piperidin-4-il-oxi)-acetátot és 50 ml etil-amint 3A molekulaszűrővel 120 °C hőmérsékleten 6 óra hosszat melegítünk. Az oldatot azután vákuumban bepároljuk, a maradékot éterrel eldörzsöljük, szűrjük és a szűrletet bepároljuk, így olajos anyagként 7,7 g N-etil-2-(l-benzil-piperidin-4-il-oxi)-aeetamidot kapunk. Ebből a termékből 7,0 g-ot 150 ml etanolban 5%-os palládium-csontszén (Engelhardt-féle speciális debenzilező katalizátor) jelenlétében 50 °C hőmérsékleten és 3,5 atm nyomáson hidrogénezünk. A katalizátort ezután leszűrjük, a szűrletet bepároljuk, majd a maradékot toluolban oldjuk és vákuumban bepároljuk, így olajos anyagként 4,8 g N-etil-2-(piperidin-4il-oxi)-acetamidot kapunk. Egy mintát éterben, éteres hidrogén-klorid-oldattal történő kezeléssel hidrokloridsóvá alakítunk, melyet metanol és éter elegyéből, majd izopropanolból átkristályosítunk.
Olvadáspont: 172—173 °C.
Elemzési eredmény 09ΗωΝ202·Η01 képletre számított: C=48,5%; H=8,6%; N=12,6%;
mért: 0=48,8%; H = 8,8%; N = 12,4%.
N) Előállítás
3-[N-(n-Butil)-karbamoil]-piperidin
7,0 g N-(n-butil)-nikotinamidot 100 ml ecetsavban platina-oxid katalizátorral 50 °C hőmérsékleten és
3,5 atm nyomáson hidrogénezünk. A katalizátort ezután leszűrjük, a szűrletet bepároljuk, a maradékot toluollal elkeverjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot 50 ml kloroformban oldjuk, 3χ50 ml nátriumhidrogén-karbonát-oldattal mossuk, a szerves fázist elválasztjuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és az oldatot vákuumban bepároljuk. Az eljárással olajos anyagként 3,8 g 3-[N-(n-butil)-karbamoil]-piperidint kapunk.
A termékből egy mintát kloroformban oldunk és oxálsav éteres oldatával kezelve a terméket oxalátsóvá alakítjuk. A félig szilárd anyagot éterrel és etilacetáttal eldörzsöljük, majd izopropanolból átkristályosítjuk.
Olvadáspont: 145—146 °C.
Elemzési eredmény C^H^jNjO-CjjH^ képletre számított: C=52,5%; H=8,l%; N=10,2%;
mért: C=S2,9%; H=8,4%; N=10,0%.
0) Előállítás
4- [N-(2,4-Dimetoxi-benzil)-karbamoil]-piperidin
Az l-benziloxikarbonil-4- [N-(2,4-dimetoxi-benzil)karbamoilj-piperidint a C) előállítás eljárásához hasonló módon l-benziloxikarbonil-piperidin-4-karbonsav-kloridból és 2,4-dimetoxi-henzil-aminból kiindulva állítjuk elő. A terméket NMR spektrummal azonosítjuk. A termékből 7,6 g-ot 150 ml etanolban 5%-os palládium-csontszénnel, 50 °C hőmérsékleten, 3,5 atm nyomáson hidrogénezünk. A katalizátort leszűrve és a szűrletet bepárolva szilárd anyagként 5,0 g 4-[N(2,4-dimetoxi-benzil)-karbamoil]-piperidint kapunk.
Egy mintát kloroformban éteres hidrogén-kloridoldattal kezelve hidrokloridsóvá alakítunk és izopropanolból átkristályosítunk.
Olvadáspont: 222—224 °C.
Elemzési eredmény C15H22N2O3-HC1 képletre számított: 0=57,2%; H = 7,4%; N=8,9%;
mért: 0=57,4%; H=7,5%; N=8,9%.
P) Előállítás
4-Amino-2-(4-karboximetil-piperidino)-6,7-dimetoxikmazolin-hidroklorid
17,3 g 4-amino-2-klór-6,7-dimetoxi-kinazolint, 12,0 g piperidin-4-ecetsav-hidrokloridot és 20 ml trietil-amint 500 ml n-butanolban visszafolyatás közben 20 óra hosszat melegítünk. Az elegyet ezután 0—4 °C hőmérsékletre hűtjük és a kívánt terméket szűrjük. A szilárd anyagot 100 ml acetonnal elkeverjük, szűrjük, 100 ml kloroformmal ismét elkeverjük, szűrjük és éterrel mossuk. Az eljárással 19,0 g 4-amino2-(4-karboximetil-piperidino)-6,7-dimetoxi-kinazolinhidrokloridot kapunk. Egy mintát ecetsavból átkristályosítunk.
Olvadáspont: 250—252 °C.
Elemzési eredmény C17H22N4O41HC1 képletre számított: 0=52,2%; H=6,l%; N=14,6%;
mért: 0=53,1%; H=6,4%; N = 14,2%.
Q) Előállítás
4-Amino-2- [4-(2-karboxi-etil)-piperidino]-6,7-dimetoxi-kmazolin-hidroklorid
24,9 g 4-amino-2-klór-6,7-dimetoxi-kinazolint és 20 g 3-(4-piperidinil)-propionsav-hidrokloridot 1000 ml butanolban visszafolyatás közben 20 óra hosszat keverünk. A forró szuszpenziót a nem oldódó anyagtól leszűrjük. A szűrletet jeges vízzel lehűtjük, a kivált szilárd anyagot szűrjük és a szűrletet vákuumban betöményítjük. A kapott szilárd anyagot és a kivált szilárd anyagot egyesítve és izopropanolból átkristályosítva
-13182 562
27,0 g 4-amino-2-/4-[2-(n-butil-oxi-karboniI)-etil]-piperidino/-6,7-dimetoxi-kinazolin-hidrokloridot kapunk.
Olvadáspont: 250—252 °C.
Elemzési eredmény: C22H32N4O4HC1 képletre számított: C=58,3%; H = 7,3%; N=12,4%;
mért: C=58,0%; H = 7,3%; N=12,5%.
Ebből az n-butil-észterből 20 g-ot 50 ml metanolban és 50 ml 5 N nátrium-hidroxid-oldatban visszafolyatás közben 4 óra hosszat melegítünk. A reakcióelegyet bepároljuk és a vizes maradékot 2 N sósav-oldattal megsavanyitjuk és lehűtjük. A kivált csapadékot leszűrjük, szárítjuk, éterben elszuszpendáljuk és szűrjük. Az eljárással 17,9 g 4-amino-2-[4-(2-karboxi-etil)piperidino]-6,7-dimetoxi-kinazolin-hidrokloridot kapunk. Egy mintát vízből, majd dimetil-formamidból át kristályosítunk.
Olvadáspont: 238—241 °C.
Elemzési eredmény: C18H24N4O4HC1 képletre számított: C=54,5%; 11=6,4%; N=14,l%;
mért: C=54,2%; H=6,3%; N=14,3%.
R) Előállítás
Etil-2-(l-acetil-piperidin-4-il-oxi)-fenil-acetát
A) 100 ml dimetil-formamid és 27,5 g N-acetil-4hidroxi-piperidin-oldatát keverés közben lassan 25 g nátrium-hidrid (50%-os ásványolajos diszperzió),
150 ml dimetil-formamid és 10 ml dimetoxi-etán szuszpenziójához adagoljuk. A szuszpenziót 3 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyhez ezután jeges-vizes hűtés közben lassan, 250 ml dimetilformamidban oldott 45 g 2-bróm-fenil-ecetsavat adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 20 óra hosszat keverjük, majd izopropanolt-adunk hozzá és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot vízzel elkeverjük, 2 N sósav-oldattal 1 pH-ra megsavanyítjuk és 4χ300 ml kloroformmal extraháljuk. Az egyesített kloroformos extraktumokat vízzel és sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és az oldatot vákuumban bepároljuk. A maradékot 450 ml abszolút etanolban 9 ml tömény kénsavval visszafolyatás közben 8 óra hosszat melegítjük. A lehűtött oldatot ezután óvatosan vizes nátrium-karbonátoldattal lesemlegesítjük és a szerves fázist vákuumban betöményítjük. A vizes maradékot nátrium-karbonátoldattal 10 pH-ra beállítjuk és kétszer kloroformmal 'extraháljuk. Az egyesített kloroformos extraktumokat magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot desztillálva 37,2 g etil-2-(l-acetilpiperidin-4-il-oxi)-fenil-acetátot kapunk.
Forráspont: 190—194°C/0,18 torr.
Elemzési eredmény: C^H^NC^ képletre számított: C=66,9%; H=7,6%; N=4,6%;
mért: C=66,4%; H=7,8%; N=4,5%.
2-(Piperidin-4-il-oxi)-fenil-ecetsav-hidroklorid
B) 10,0 g etil-2-(l-acetil-piperidin-4-il-oxi)-fenil-acetátot 50 ml metanolban és 30 ml 5 N nátrium-hidroxid-oldatban 5 óra hosszat visszafolyatás közben melegítünk. A metanolt ezután vákuumban ledesztilláljuk és a vizes maradékot sósavoldattal 2 pH-ra megsavanyítjuk és szűrjük. A szűrletet vákuumban bepároljuk, a maradékot toluollal kezeljük és vákuumban bepároljuk. A maradékot 50 ml izopropanolban elkeverjük, szűrjük és a szilárd anyagot izopropanollal mossuk. A szűrletet és a mosófolyadékot egyesítjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot ezután acetonnal elkeverjük, a fehér szilárd anyagot szűrjük és izopropanolból átkristályosítjuk, így 5,05 g 2-(piperidin4-il-oxi)-fenil-ecetsav-hidrokloridot kapunk.
Olvadáspont: 180—182 °C.
Elemzési eredmény Cj3H17N03HC1 képletre számított: C = 57,5%; 11=6,7%; N=5,2%;
mért: C = 57,4%; H=6,8%; N = 5,5%.
4-Amino-2- [4- (1-karboxi- 1-f enil-metoxi)-piperidino ]6,7-dimetoxi-kinazolin
C) 4,8 g 4-amino-2-klór-6,7-dimetoxi-kinazolint,
4,9 g 2-(piperidin-4-il-oxi)-fenil-ecetsav-hidrokloridot és 5 ml trietil-amint 100 ml n-butanolban visszafolyatás közben 20 óra hosszat melegítünk. A reakcióelegyet ezután lehűtjük, a kivált szilárd anyagot szűrjük és éterrel mossuk. A termékből 0,7 g mintát ecetsavból átkristályosítunk és a kapott szilárd anyagot éterrel mossuk. Az eljárással 0,56 g 4-amino-2-[4-(l-karbcxi-l-fenil-metoxi)-piperidino]-6,7-dimetoxi-kinazolin-acetátot kapunk.
Olvadáspont: 271—274 °C.
Elemzési eredmény C23H28N4Oe-CH3CO2H képletre számított: C=60,2%; H=6,l%; N=ll,2%; mért: 0=60,0%; H = 6,0%; N=ll,3%.
A maradék terméket forró izopropanolban elszuszpendáljuk, szűrjük, majd a szilárd anyagot izopropanollal és éterrel mossuk. Az eljárással 6,46 g 4-amino2- [4-( 1-karboxi- 1-f enil-metoxi )-piperidino ]-6,7-dimetoxi-kinazolint kapunk.
S) Előállítás
Mono-N-(metánszulfonil)-etilén-diamin
16,8 g metánszulfonil-klorid és 25 ml szárított kloroform elegyét keverés közben, 0 °C hőmérsékleten, 15 g mono-N-acetil-etilén-diamin, 15 ml trietil-amin és 25 ml szárított kloroform oldatához csepegtetjük. Az oldatot szobahőmérsékleten 60 óra hosszat keverjük. A reakcióelegyet ezután 3 X 50 ml vízzel extraháljuk, az egyesített vizes frakciókat kloroformmal kirázzuk és elválasztjuk. A vizes frakciókat vákuumban betöményítjük és a maradékot 100 ml metanol és 50 ml tömény sósav elegyében 12 óra hosszat vissza15
-14182 562 folyatás közben melegítjük. Az oldatot ezután vákuumban bepároljuk, és a maradékot metanollal a visszafolyatás hőmérsékletén kezeljük. A nem oldódó szilárd anyagot leszűrjük, majd a szűrletet vákuumban bepároljuk és a maradékot visszafolyatás közben kloroformmal kezeljük. A oldatot dekantáljuk, így trietil-amin-hidrokloridot is tartalmazó N-monometánszulfonil-etilén-diamin mint félig szilárd anyag marad vissza. A terméket további tisztítás nélkül a 36. példa termékének előállítására használjuk.
[Meg kell jegyeznünk, hogy a 3., 8. és 9. példákban használt 4-amino-2-klór-6,7-dimetoxi-kinazolin és a helyettesített piperidin-intermedierek ismert vegyületek ; ugyancsak ismert a 11. példában használt piperidin-intermedier, előállítását a 2000136B számú brit szabadalmi leírás 21. előállítása írja le. Hasonlóan ismertek a 19. példában használt aminok is (a 36. példában használt aminon kívül, melynek előállítását az előbb írtuk le.]

Claims (7)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. Eljárás a 4-amino-2-piperidino-kinazolinok I általános képletű új származékainak, mely képletben R jelentése rövidszénláncú alkilcsoport; és
    X jelentése, mely a piperidinocsoport 3- vagy
    4-helyzetébe kapcsolódik, valamely —(CH^CONrUR2, —O(CH2)„CONR1R2 fenil vagy —OCHCONRbR2 általános képletű csoport, mely képletekben n jelentése 0, 1 vagy 2; és
    R1 jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport, és
    R2 jelentése rövidszénláncú alkilcsoport, fenilcsoport, 3—7 szénatomszámú cikloalkilcsoport vagy olyan rövidszénláncú alkilcsoport, mely halogénatommal, fenilcsoporttal, 3—7 szénatomszámú cikloalkil-, trifluormetil-, hidroxi-, rövidszénláncú alkoxi-, rövidszénláncú alkenil-, rövidszénláncú alkinil-, rövidszénláncú alkoxi-karbonil-, fenoxicsoporttal vagy valamely —NR3R4 általános képletű csoporttal helyettesített, melyben
    R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkanoil- vagy rövidszénláncú alkil-szulfonilcsoport, azzal a feltétellel, hogy az R2 szuhsztituensben bármelyik Ο, N vagy halogénatom a nitrogénatomtól, melyhez az R2 kapcsolódik, legalább 2 szénatommal elválaszt ott; vagy
    R1 és R2. a hozzájuk kapcsolódó nitrogénatommal együtt morfolinocsoportot képez vagy 1,2,3, 4-tetrahidro-izokinolil-csoport, mely a benzolgyűrű részén adott esetben két rövidszénláncú alkoxicsoporttal helyettesített, és azok gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóinak előállítására, azzal jellemezve, hogy
    a) valamely II általános képletű kinazolint, mely képletben
    R jelentése az előbbiekben megadott és
    Q jelentése halogénatom, valamely III általános képletű piperidinnel, mely képletben
    X jelentése az előbbiekben megadott, reagáltatunk, vagy
    b) olyan I általános képletű vegyületek előállítására, melyek képletében
    X jelentése —(CH-JnCONR^R2 általános képletű csoport, melyben n jelentése 0,1 vagy 2„ vagy —OjCH^nCONRHi2 általános képletű csoport, melyben n jelentése 1 vagy 2, vagy —ΟΟΗ(ίβηΐ1)€ΟΝΗΈ2 általános képletű csoport, és
    R1 és R2 jelentése mindhárom esetben a fenti, egy R4R2NH általános képletű amint valamely IV általános képletű vegyülettel, mely képletekben R^R2 n és R jelentése az előbbiekben megadott, mint acilezőszerrel, vagy annak savkloridjával vagy -bromidjával, aktivált észterével, vegyes anhidridjével vagy imidazolidjával reagáltatunk, és kívánt esetben egy keletkezett szabad vegyületet sójává alakítunk. (Elsőbbsége: 1979. május 17.)
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja olyan I általános képletű vegyületek előállítására, ahol
    R jelentése rövidszénláncú alkilcsoport; és
    X jelentése, mely a piperidinocsoport
  3. 3- vagy
  4. 4-helyzetébe kapcsolódik, valamely —(CHajnCONRiR2 vagy —O(CH2)nCONR1R2 általános képletű csoport, mely képletekben n jelentése 0, 1 vagy 2; és
    R1 jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport, és
    R2 jelentése rövidszénláncú alkilcsoport, fenilcsoport, 3—7 szénatomszámú ciklo-alkilcsoport, vagy olyan rövidszénláncú alkilcsoport, mely halogénatommal, fenilcsoporttal, 3—7 szénatomszámú cikloalkil-, trifluormetil-, hidroxi-, rövidszénláncú alkoxi-, fenoxicsoporttal vagy valamely —NR3R4 általános képletű csoporttal helyettesített, melyben
    R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkanoil- vagy rövidszénláncú alkil-szulfonilcsoport, azzal a feltétellel, hogy az R2 szuhsztituensben bármelyik Ο, N vagy halogénatom a nitrogénatomtól, melyhez az R2 kapcsolódik, legalább 2 szénatommal elválasztott; vagy
    R1 és R2 a hozzájuk kapcsolódó nitrogénatommal együtt morfolinocsoportot képez, vagy
    1,2,3,4-tetrahidro-izokinolil-csoport, mely a _______________ I!
    -15182 562 benzolgyűrű részén adott esetben két rövidszénláncú alkoxicsoporttal helyettesített, és azok gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóinak előállítására, azzal jellemezve, hogy
    a) valamely II általános képletű kinazolint, mely képletben jelentése az előbbiekben megadott és jelentése halogénatom, valamety III általános képletű piperidinnel, mely képletben
    X jelentése az előbbiekben megadott, reagáltatunk, vagy
    b) olyan I általános képletű vegyületek előállítására, melyek képletében cd θ’
    X jelentése —(CH2),,CONR1R2 általános képletű csoport, melyben n jelentése 0, 1 vagy 2, vagy —0(CH.2)nC()NR1R2 általános képletű csoport, melyben n jelentése 1 vagy 2, vagy
  5. 5 —OCHífenillCONR’R2 általános képletű csoport, és
    Rl és R2 jelentése mindhárom esetben a fenti, egy R’R2NH általános képletű amint valamely IV általános képletű vegyillettel, mely képletekben
  6. 10 R1, R2, n és R jelentése az előbbiekben megadott, mint acilezőszerrel, vagy annak savkloridjával vagy -bromidjával, aktivált észterével, vegyes anhidridjével vagy imidazolidjával reagáltatunk, és kívánt esetben egy keletkezett szabad vegyületet
  7. 15 sójává alakítunk. (Elsőbbsége: 1978. május 18.
HU79PI678A 1978-05-18 1979-05-17 Process for preparing new 4-amino-2-piperidino-quinazoline derivatives HU182562B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB2035178 1978-05-18

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU182562B true HU182562B (en) 1984-02-28

Family

ID=10144517

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU79PI678A HU182562B (en) 1978-05-18 1979-05-17 Process for preparing new 4-amino-2-piperidino-quinazoline derivatives

Country Status (30)

Country Link
US (1) US4243666A (hu)
JP (1) JPS554370A (hu)
AR (2) AR223487A1 (hu)
AT (1) ATA363379A (hu)
AU (1) AU512947B2 (hu)
BE (1) BE876297A (hu)
CA (1) CA1240325A (hu)
CH (1) CH643553A5 (hu)
CS (1) CS214796B2 (hu)
DD (1) DD143613A5 (hu)
DE (1) DE2919800A1 (hu)
DK (1) DK159079A (hu)
ES (2) ES480671A1 (hu)
FI (1) FI64589C (hu)
FR (1) FR2434162A1 (hu)
GR (1) GR72824B (hu)
HU (1) HU182562B (hu)
IL (1) IL57297A (hu)
IN (1) IN153045B (hu)
IT (1) IT1114222B (hu)
LU (1) LU81284A1 (hu)
NL (1) NL172157C (hu)
NO (1) NO791648L (hu)
NZ (1) NZ190465A (hu)
PH (1) PH14802A (hu)
PL (2) PL121158B1 (hu)
PT (1) PT69622A (hu)
SE (1) SE439306B (hu)
YU (2) YU115279A (hu)
ZA (1) ZA792390B (hu)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4607034A (en) * 1979-10-29 1986-08-19 Mitsubishi Yuka Pharmaceutical Co., Ltd. Quinazoline derivatives and pharmaceutical composition thereof
JPS5962766U (ja) * 1982-06-30 1984-04-25 守田　智 小動物用給水器
GB8414518D0 (en) * 1984-06-07 1984-07-11 Pfizer Ltd Therapeutic agents
US5801195A (en) * 1994-12-30 1998-09-01 Celgene Corporation Immunotherapeutic aryl amides
US6248888B1 (en) 1997-11-14 2001-06-19 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Process for the preparation of terazosin hydrochloride dihydrate
KR20030069218A (ko) * 2001-01-18 2003-08-25 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 벤질피페리딘 화합물의 제조 방법
US6746460B2 (en) * 2002-08-07 2004-06-08 Satiety, Inc. Intra-gastric fastening devices
WO2005042501A1 (en) * 2003-11-03 2005-05-12 Warner-Lambert Company Llc Novel norepinephrine reuptake inhibitors for the treatment of central nervous system disorders
AR063275A1 (es) * 2006-10-12 2009-01-14 Epix Delaware Inc Compuestos de carboxamida, una composicion farmaceutica que los comprende y su uso en la preparacion de un medicamento para el tratamiento de enfermedades mediadas por la activacion de ccr2.
KR20140069232A (ko) * 2007-04-04 2014-06-09 시플라 리미티드 에르로티닙 및 그의 약학적으로 허용가능한 염의 제조방법
KR20100102646A (ko) * 2007-12-11 2010-09-24 가부시키가이샤 사이토파스파인더 카르복스아미드 화합물 및 케모카인 수용체 길항제로서의 이의 용도
MX2011004295A (es) * 2008-11-14 2011-05-23 Hoffmann La Roche Derivados de quinazolina como antagonistas del receptor de neurocinina 3 (nk3).

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1156973A (en) * 1965-07-06 1969-07-02 Quinazoline Derivatives
US3511836A (en) * 1967-12-13 1970-05-12 Pfizer & Co C 2,4,6,7-tetra substituted quinazolines
FR2321890A1 (fr) * 1975-08-26 1977-03-25 Synthelabo Nouveaux derives de la quinazoline, leurs sels, leur preparation et les medicaments qui en renferment
DK140695C (da) * 1976-05-07 1980-05-12 Synthelabo Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2,4-diamino-6,7-dimethoxyquinazolinderivater eller syreadditionssalte heraf

Also Published As

Publication number Publication date
US4243666A (en) 1981-01-06
DK159079A (da) 1979-11-19
BE876297A (fr) 1979-11-16
AU4710179A (en) 1979-11-22
DE2919800A1 (de) 1979-11-22
NL172157C (nl) 1983-07-18
SE7904358L (sv) 1979-11-19
FI791562A (fi) 1979-11-19
IT1114222B (it) 1986-01-27
SE439306B (sv) 1985-06-10
AR223487A1 (es) 1981-08-31
CH643553A5 (de) 1984-06-15
IL57297A (en) 1983-02-23
JPS554370A (en) 1980-01-12
PT69622A (en) 1979-06-01
NO791648L (no) 1979-11-20
ATA363379A (de) 1983-05-15
YU115279A (en) 1983-04-30
YU256382A (en) 1983-04-30
ZA792390B (en) 1980-07-30
NZ190465A (en) 1981-05-01
FI64589C (fi) 1983-12-12
AU512947B2 (en) 1980-11-06
DD143613A5 (de) 1980-09-03
IL57297A0 (en) 1979-09-30
ES8101584A1 (es) 1980-12-16
GR72824B (hu) 1983-12-06
PH14802A (en) 1981-12-14
CA1240325A (en) 1988-08-09
FI64589B (fi) 1983-08-31
PL215626A1 (hu) 1980-08-25
ES480671A1 (es) 1980-08-16
AR224784A1 (es) 1982-01-15
NL7903853A (nl) 1979-11-20
IN153045B (hu) 1984-05-26
PL223844A1 (hu) 1981-01-02
IT7922720A0 (it) 1979-05-16
FR2434162A1 (fr) 1980-03-21
NL172157B (nl) 1983-02-16
ES488210A0 (es) 1980-12-16
LU81284A1 (fr) 1980-12-16
FR2434162B1 (hu) 1983-04-22
PL121158B1 (en) 1982-04-30
PL120651B1 (en) 1982-03-31
JPS5623992B2 (hu) 1981-06-03
CS214796B2 (en) 1982-05-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2086549C1 (ru) Производные бис-бензо- или бензопиридо-циклогептапиперидина, пиперидилидена и пеперазина и фармацевтическая композиция на их основе
AU646519B2 (en) Pyridine and pyridine N-oxide derivatives of diaryl methyl piperidines or piperazines, and compositions and methods of use thereof
US4289772A (en) 1-Piperidinophthalazines as cardiac stimulants
US4686228A (en) Quinoline therapeutic agents
JP2002515486A (ja) 掻痒性皮膚病の治療用の新規４−フェニルピペリジン
CS223977B2 (en) Method of preparation of the chinazoline derivatives
CS228506B2 (en) Method for the production of optical active ester of 1,4-dihydropyridincarboxyl acid
US5212182A (en) Substituted quinolinyl- and naphthalenylbenzamides or benzylamines and related compounds useful as analgesics
PT498723E (pt) Derivados biciclicos azotados processo para a sua preparacao sua aplicacao a titulo de medicamento e composicoes farmaceuticas que os contem
JP2001512118A (ja) オキシドスクアレン−シクラーゼを阻害するピリジル−およびピリミジル複素環式化合物
US4188391A (en) 4-[4-(Substituted)piperidino]quinazoline cardiac stimulants
JPS59219260A (ja) 新規なナフタレン−およびアザナフタレン−カルボキサミド誘導体、それを含有する製薬学的組成物、並びにそれらの製造法
JPS6289679A (ja) ピペリジン誘導体
HU182562B (en) Process for preparing new 4-amino-2-piperidino-quinazoline derivatives
JP2001518906A (ja) セロトニン様作用薬としてのインダゾールアミド化合物
HU189271B (en) Process for producing new arene- and heteroarene-carbox-amide derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active agents
US5670522A (en) Dopamine receptor subtype ligands
CZ396591A3 (en) Enantiomers of 1,4-dihydropyridine process of their preparation and pharmaceutical compositions prepared therefrom
JP2002507988A (ja) 化合物
JPH0747574B2 (ja) ピリジン誘導体及びそれを有効成分とする向精神剤
NZ243337A (en) 1-piperidyl substituted quinoline derivatives and pharmaceutical compositions
EP1214299B1 (en) Muscarinic antagonists
JP2001511799A (ja) オキシド−スクアレンシクラーゼ阻害剤として有用なヘテロ環式化合物
EP0201085A2 (en) 6-Phenyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-octahydrobenz(h) isoquinolines
JP2546919B2 (ja) ９ーアシルアミノテトラヒドロアクリジン誘導体