KR20030069218A - 벤질피페리딘 화합물의 제조 방법 - Google Patents

벤질피페리딘 화합물의 제조 방법 Download PDF

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KR20030069218A
KR20030069218A KR10-2003-7009574A KR20037009574A KR20030069218A KR 20030069218 A KR20030069218 A KR 20030069218A KR 20037009574 A KR20037009574 A KR 20037009574A KR 20030069218 A KR20030069218 A KR 20030069218A
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쇼꾜 미끼
미쯔히로 다께다
고지 나까모또
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다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤
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Abstract

화합물 (I)을 화합물 (II)와 반응시켜 화합물 (III)을 수득하는 단계를 수반하는 방법에 의해, 약제, 농약 등의 합성에 대한 원료로서 유용한 벤질피페리딘 화합물이 짧은 단계로 용이하게 제조될 수 있다:
(식 중, R1은 수소 원자 또는 아미노 보호기이고; R2는 수소 원자, 임의 치환된 탄화수소기, 임의 치환된 알콕시, 또는 임의 치환된 복소환기이며; R3는 저급 알킬이다).

Description

벤질피페리딘 화합물의 제조 방법 {PROCESS FOR PREPARATION OF BENZYLPIPERIDINE COMPOUNDS}
벤질피페리딘 화합물의 합성 방법으로서, 하기에 나타낸 바와 같은, (i) Friedel-Crafts 반응 후에 카르보닐기의 환원 (Wolff-Kishner 환원 등)을 경유하는 방법, 및 (ii) Wittig 반응 및 Horner-Emmons 반응 등과 같은 올레핀 합성 반응을 경유하는 방법이 공지되어 있다.
(i) A. Wick 등의 방법 (US 특허 제 4,690,931 호, 1987년)
(ii) Z-L Zhou 등의 논문 (J. Org. Chem., 1999, vol.64, p.3763)
벤질피페리딘 화합물 중에서, 특히 카르바모일기가 벤젠 고리 상에서 치환한 화합물을 합성할 경우, Wittig 반응 등과 같은 올레핀 합성 반응을 통한 방법은 치환 위치가 용이하게 제어될 수 있다는 점에서 유리하다. 그러나, 반응에 불리한 산성 수소를 갖는 카르바모일기에 의해 치환된 벤질피페리딘 화합물이 이들 반응을 통해 제조될 수 있음은 공지되어 있지 않다.
또한, Takayanagi 등 (WO 98/31661)은 메톡시카르보닐기에 의해 치환된 벤질피페리딘 화합물을 얻은 후, 상기 메톡시카르보닐기를 치환 카르바모일기로 전환시켰다.
WO 98/31661 에 기재된 그 예와 아지드화 반응을 조합할 경우, 카르바모일 치환된 벤질피페리딘 화합물은 하기의 반응식에 나타낸 바와 같이 합성될 수 있다.
(여기서, HOBt 는 히드록시-1H-벤조트리아졸이고, WSC 는 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드이다.)
그러나, 상기 제조 방법은 복잡하며, 산업적으로 유리한 짧은 단계의 제조 방법에 대한 개발이 필요하다.
이상의 점을 고려하여, 본 발명의 목적은 카르바모일기가 벤젠 고리 상에서 치환한 벤질피페리딘 화합물의 산업적으로 유리한 짧은 단계의 제조 방법을 제공하는 것이며, 상기 제조 방법을 위한 신규한 합성 중간체를 제공하는 것이다.
본 발명은 후천성 면역결핍 증후군에 대한 치료제로서 사용되는 환형 아미드 화합물 등을 위한 제조 중간체로서 유용한 벤질피페리딘 화합물, 및 이의 제조 방법에 관한 것이다.
전술한 양상을 고려하여, 본 발명자들은 심도있는 연구를 수행하였고, 그 결과, 반응에 불리한 산성 수소를 갖는 카르바모일기에 의해 치환된 하기 기술될 화합물 (I)과 하기 기술될 피페리돈 화합물 (II) 간의 Horner-Emmons 반응은 예상외의 우수한 수율로 진행하며, 생성물의 단리와 정제 동안의 취급성이 현저히 개선될 수 있음을 발견하였으며, 화합물 (I)을 경유하는 짧은 단계에 의해, 입수가 용이한4-(클로로메틸)벤조일 클로라이드로부터 하기 기술될 벤질피페리딘 화합물 (VIII)를 합성하는데 성공하였고, 이에 본 발명이 완결되게 되었다.
본 발명자들은 전술한 반응으로 수득되는 벤질피페리딘 화합물 (VIII)이 약제로서 유용한 하기 기술될 화합물 (X)에 이르게 되는데 사용되는, 하기 기술될 화합물 (IX)의 신규한 제조 방법을 발견하였으며, 이에 본 발명이 완결되게 되었다.
따라서, 본 발명은 하기의 (1) ∼ (16) 에 관한 것이다.
(1) 하기 화학식 (III)으로 표현되는 화합물 또는 이의 염의 제조 방법으로서:
(식 중,
R1은 수소 원자 또는 아미노 보호기이고,
R2는 수소 원자, 치환기를 임의로 갖는 탄화수소기, 치환기를 임의로 갖는 알콕시기, 또는 치환기를 임의로 갖는 복소환기이다),
하기 화학식 (I)로 표현되는 화합물 또는 이의 염을 하기 화학식 (II)로 표현되는 화합물 또는 이의 염과 반응시키는 것을 포함하는 방법:
(식 중, R3은 저급 알킬기이고, R2는 상기 정의한 바와 같다),
(식 중, R1은 상기 정의한 바와 같다).
(2) 하기 화학식 (I)로 표현되는 화합물 또는 이의 염의 제조 방법으로서:
[화학식 I]
(식 중,
R2는 수소 원자, 치환기를 임의로 갖는 탄화수소기, 치환기를 임의로 갖는 알콕시기, 또는 치환기를 임의로 갖는 복소환기이고,
R3은 저급 알킬기이다),
하기 화학식 (IV)로 표현되는 화합물 또는 이의 염을 하기 화학식 (V)로 표현되는 트리알킬 포스파이트와 반응시키는 것을 포함하는 방법:
(식 중, X1은 할로겐 원자이고, R2는 상기 정의한 바와 같다),
(R3O)3P
(식 중, R3는 상기 정의한 바와 같다).
(3) 하기 화학식 (III)으로 표현되는 화합물 또는 이의 염의 제조 방법으로서:
[화학식 III]
(식 중,
R1은 수소 원자 또는 아미노 보호기이고,
R2는 수소 원자, 치환기를 임의로 갖는 탄화수소기, 치환기를 임의로 갖는 알콕시기, 또는 치환기를 임의로 갖는 복소환기이다),
하기 화학식 (IV)로 표현되는 화합물 또는 이의 염을 하기 화학식 (V)로 표현되는 트리알킬 포스파이트와 반응시킨 후, 하기 화학식 (II)로 표현되는 화합물 또는 이의 염과 반응시키는 것을 포함하는 방법:
[화학식 IV]
(식 중, X1은 할로겐 원자이고, R2는 상기 정의한 바와 같다),
[화학식 V]
(R3O)3P
(식 중, R3는 저급 알킬기이다),
[화학식 II]
(식 중, R1은 상기 정의한 바와 같다).
(4) 전술한 (3)에 있어서, 화학식 (IV)로 표현되는 화합물 또는 이의 염이화학식 (V)로 표현되는 트리알킬 포스파이트와 반응하여, 하기 화학식 (I)로 표현되는 화합물 또는 이의 염을 생성하는 것을 특징으로 하는 방법:
[화학식 I]
(식 중,
R2는 수소 원자, 치환기를 임의로 갖는 탄화수소기, 치환기를 임의로 갖는 알콕시기, 또는 치환기를 임의로 갖는 복소환기이고,
R3은 저급 알킬기이다).
(5) 하기 화학식 (VIII')로 표현되는 화합물 또는 이의 염의 제조 방법으로서:
(식 중,
R2는 수소 원자, 치환기를 임의로 갖는 탄화수소기, 치환기를 임의로 갖는 알콕시기, 또는 치환기를 임의로 갖는 복소환기이다),
하기 화학식 (VI)로 표현되는 화합물을 하기 화학식 (VII)로 표현되는 화합물 또는 이의 염과 반응시켜, 하기 화학식 (IV)로 표현되는 화합물 또는 이의 염을 얻고:
(식 중, X1은 할로겐 원자이고, X2는 이탈기이다),
R2NH2
(식 중, R2는 상기 정의한 바와 같다),
[화학식 IV]
(식 중, R2및 X1은 상기 정의한 바와 같다);
상기 화학식 (IV)로 표현되는 화합물 또는 이의 염을 하기 화학식 (V)로 표현되는 트리알킬 포스파이트와 반응시키고:
[화학식 V]
(R3O)3P
(식 중, R3는 저급 알킬기이다);
그 후, 하기 화학식 (II)로 표현되는 화합물 또는 이의 염과 반응시켜, 하기 화학식 (III)으로 표현되는 화합물 또는 이의 염을 얻고:
[화학식 II]
(식 중, R1은 수소 원자 또는 아미노 보호기이다),
[화학식 III]
(식 중, R1및 R2는 상기 정의한 바와 같다);
상기 화학식 (III)으로 표현되는 화합물 또는 이의 염을 환원시킨 후, 필요한 경우, 탈보호시키는 것을 포함하는 방법.
(6) 전술한 (5)에 있어서, 하기 화학식 (VI')로 표현되는 화합물을 하기 화학식 (VII)로 표현되는 화합물 또는 이의 염과 반응시켜, 하기 화학식 (IV)로 표현되는 화합물 또는 이의 염을 얻고:
(식 중, X1및 X2'는 각각 할로겐 원자이다),
[화학식 VII]
R2NH2
(식 중, R2는 수소 원자, 치환기를 임의로 갖는 탄화수소기, 치환기를 임의로 갖는 알콕시기, 또는 치환기를 임의로 갖는 복소환기이다),
[화학식 IV]
(식 중, R2및 X1은 상기 정의한 바와 같다);
상기 화학식 (IV)로 표현되는 화합물 또는 이의 염을 하기 화학식 (V)로 표현되는 트리알킬 포스파이트와 반응시켜, 하기 화학식 (I)로 표현되는 화합물 또는 이의 염을 얻고:
[화학식 V]
(R3O)3P
(식 중, R3는 저급 알킬기이다),
[화학식 I]
(식 중, R2및 R3은 상기 정의한 바와 같다);
상기 화학식 (I)로 표현되는 화합물 또는 이의 염을 하기 화학식 (II)로 표현되는 화합물 또는 이의 염과 반응시켜, 하기 화학식 (III)으로 표현되는 화합물 또는 이의 염을 얻고:
[화학식 II]
(식 중, R1은 수소 원자 또는 아미노 보호기이다),
[화학식 III]
(식 중, R1및 R2는 상기 정의한 바와 같다);
상기 화학식 (III)으로 표현되는 화합물 또는 이의 염을 환원시킨 후, 필요한 경우, 탈보호시키는 것을 포함하는 방법.
(7) 하기 화학식 (X)로 표현되는 화합물의 제조 방법으로서:
(식 중,
G1은 결합부, CO 또는 SO2이고,
R2는 수소 원자, 치환기를 임의로 갖는 탄화수소기, 치환기를 임의로 갖는 알콕시기, 또는 치환기를 임의로 갖는 복소환기이며,
R4는 수소 원자, 치환기를 임의로 갖는 탄화수소기, 치환기를 임의로 갖는 복소환기, 치환기를 임의로 갖는 알콕시기, 치환기를 임의로 갖는 아릴옥시기, 또는 치환기를 임의로 갖는 아미노기이고,
R5는 치환기를 임의로 갖는 환형 탄화수소기 또는 치환기를 임의로 갖는 복소환기이다),
하기 화학식 (VI)로 표현되는 화합물을 하기 화학식 (VII)로 표현되는 화합물 또는 이의 염과 반응시켜, 하기 화학식 (IV)로 표현되는 화합물 또는 이의 염을 얻고:
[화학식 VI]
(식 중, X1은 할로겐 원자이고, X2는 이탈기이다),
[화학식 VII]
R2NH2
(식 중, R2는 상기 정의한 바와 같다),
[화학식 IV]
(식 중, R2및 X1은 상기 정의한 바와 같다);
상기 화학식 (IV)로 표현되는 화합물 또는 이의 염을 하기 화학식 (V)로 표현되는 트리알킬 포스파이트와 반응시키고:
[화학식 V]
(R3O)3P
(식 중, R3는 저급 알킬기이다);
그 후, 하기 화학식 (II)로 표현되는 화합물 또는 이의 염과 반응시켜, 하기 화학식 (III)으로 표현되는 화합물 또는 이의 염을 얻고:
[화학식 II]
(식 중, R1은 수소 원자 또는 아미노 보호기이다),
[화학식 III]
(식 중, R1및 R2는 상기 정의한 바와 같다);
상기 화학식 (III)으로 표현되는 화합물 또는 이의 염을 환원시킨 후, 필요한 경우, 탈보호시켜, 하기 화학식 (VIII')로 표현되는 화합물 또는 이의 염을 얻고:
[화학식 VIII']
(식 중, R2는 상기 정의한 바와 같다);
상기 화학식 (VIII')로 표현되는 화합물 또는 이의 염을 하기 화학식 (IX)로 표현되는 화합물 또는 이의 염과 반응시키는 것을 포함하는 방법:
(식 중, X3는 이탈기이고, G1, R4및 R5는 상기 정의한 바와 같다).
(8) 전술한 (2) 내지 (7) 중 임의 하나에 있어서, 화학식 (IV)로 표현되는 화합물 또는 이의 염을 알칼리 금속 요오다이드의 존재 하에 화학식 (V)로 표현되는 화합물과 반응시키는 것을 특징으로 하는 방법.
(9) 전술한 (8)에 있어서, 알칼리 금속 요오다이드가 칼륨 요오다이드인 것을 특징으로 하는 방법.
(10) 전술한 (1), (3), (4), (5), (6), 또는 (7) 중 어느 하나에 있어서, 화학식 (II)로 표현되는 화합물 또는 이의 염을 염기의 존재 하에 반응시키는 것을 특징으로 하는 방법.
(11) 전술한 (10)에 있어서, 염기가 알칼리 금속의 t-부톡시드인 것을 특징으로 하는 방법.
(12) 전술한 (11)에 있어서, 염기가 칼륨 t-부톡시드인 것을 특징으로 하는 방법.
(13) 하기 화학식 (IX)로 표현되는 화합물 또는 이의 염의 제조 방법으로서:
[화학식 IX]
(식 중,
G1은 결합부, CO 또는 SO2이고,
X3은 이탈기이며,
R4는 수소 원자, 치환기를 임의로 갖는 탄화수소기, 치환기를 임의로 갖는 복소환기, 치환기를 임의로 갖는 알콕시기, 치환기를 임의로 갖는 아릴옥시기, 또는 치환기를 임의로 갖는 아미노기이고,
R5는 치환기를 임의로 갖는 환형 탄화수소기 또는 치환기를 임의로 갖는 복소환기이다),
하기 화학식 (XI)로 표현되는 화합물 또는 이의 염을 하기 화학식 (XII)로 표현되는 화합물 또는 이의 염과 반응시키는 것을 포함하는 방법:
(식 중, X3및 R5는 상기 정의한 바와 같다),
(식 중, G1및 R4는 상기 정의한 바와 같다).
(14) 하기 화학식 (X)로 표현되는 화합물 또는 이의 염의 제조 방법으로서:
[화학식 X]
(식 중,
G1은 결합부, CO 또는 SO2이고,
R2는 수소 원자, 치환기를 임의로 갖는 탄화수소기, 치환기를 임의로 갖는 알콕시기, 또는 치환기를 임의로 갖는 복소환기이며,
R4는 수소 원자, 치환기를 임의로 갖는 탄화수소기, 치환기를 임의로 갖는 복소환기, 치환기를 임의로 갖는 알콕시기, 치환기를 임의로 갖는 아릴옥시기, 또는 치환기를 임의로 갖는 아미노기이고,
R5는 치환기를 임의로 갖는 환형 탄화수소기 또는 치환기를 임의로 갖는 복소환기이다),
하기 화학식 (XI)로 표현되는 화합물 또는 이의 염을 하기 화학식 (XII)로 표현되는 화합물 또는 이의 염과 반응시켜, 하기 화학식 (IX)로 표현되는 화합물 또는 이의 염을 얻고:
[화학식 XI]
(식 중, X3는 이탈기이고, R5는 상기 정의한 바와 같다),
[화학식 XII]
(식 중, G1및 R4는 상기 정의한 바와 같다),
[화학식 IX]
(식 중, G1, X3, R4및 R5는 상기 정의한 바와 같다),
상기 화학식 (IX)로 표현되는 화합물 또는 이의 염을 하기 화학식 (VIII')로 표현되는 화합물 또는 이의 염과 반응시키는 것을 포함하는 방법:
[화학식 VIII']
(식 중, R2는 상기 정의한 바와 같다).
(15) 전술한 (14)에 있어서, R2가 수소 원자이고, R4가 메틸기이며, R5가할로겐 원자 및 메틸기로 이루어진 군에서 선택되는 1 또는 2개의 치환기를 갖는 페닐기이고, G1이 카르보닐이며, X3가 염소 원자인 것을 특징으로 하는 방법.
(16) 하기 화학식 (III')로 표현되는 화합물:
전술한 X1및 X2'로 표시되는 '할로겐 원자'로는, 예컨대, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자 등을 언급할 수 있다.
X2로 표시되는 '이탈기'로는, 예컨대, 할로겐 원자 (예를 들어, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자 등), 아릴 또는 아릴술포닐옥시기 (예를 들어, 메탄술포닐옥시, 에탄술포닐옥시, 벤젠술포닐옥시, p-톨루엔술포닐옥시 등) 등을 언급할 수 있다.
R1으로 표시되는 '아미노 보호기' 로는 반응을 저해하지 않는 한, 임의 보호기가 사용될 수 있으며, 카르바메이트 보호기 (예를 들어, 벤질옥시카르보닐기, t-부톡시카르보닐기 등), 아미드 보호기 (예를 들어, 포르밀기 등), 아미노아세탈 보호기 (예를 들어, 벤질옥시메틸기 등), 벤질 보호기 (예를 들어, 벤질기 등) 등이 바람직하게 사용된다. 이들중, 벤질기, 벤질옥시카르보닐기 및 t-부톡시카르보닐기가 특히 바람직하다.
R2로 표시되는 '치환기를 임의로 갖는 탄화수소기' 의 '탄화수소기' 로는 저급 알킬기 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실 등과 같은 C1-6알킬기 등), 시클로알킬기 (예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 등과 같은 C3-6시클로알킬기 등), 아릴기 (예를 들어, 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸 등과 같은 C6-10아릴기 등), 아르알킬기 (예를 들어, 벤질, 페네틸 등과 같은 C7-10아르알킬기, 바람직하게는 페닐-C1-4알킬기 등 등)을 언급할 수 있다.
R2로 표시되는 '치환기를 임의로 갖는 알콕시기'의 '알콕시기' 로는 예를 들어, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, t-부톡시 등과 같은 C1-6알콕시기 등을 언급할 수 있다.
R2로 표시되는 '치환기를 임의로 갖는 복소환기'의 '복소환기' 로는 고리계를 구성하는 원자 (고리 원자)로서 산소 원자, 황 원자, 질소 원자 등에서 선택된 1 내지 3 종의 헤테로 원자의 하나 이상을 함유하는 방향족 복소환기 및 포화 또는 불포화 비방향족 복소환기를 언급할 수 있다. 방향족 복소환기로는 예를 들면, 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 푸라자닐, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐, 벤조푸라닐, 이소벤조푸라닐, 벤조티에닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 1H-인다졸릴, 벤즈인다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 1,2-벤즈이속사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조피라닐, 1,2-벤즈이소티아졸릴, 벤조디옥솔릴, 벤즈이미다졸릴, 2,1,1-벤즈옥사디아졸릴, 1H-벤조트리아졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 신놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 프탈라지닐, 나프티리디닐, 푸리닐, 프테리디닐, 카르바졸릴, α-카르볼리닐, β-카르볼리닐, γ-카르볼리닐, 아크리디닐, 페녹사지닐, 페노티아지닐, 페나지닐, 페녹사티이닐, 티안트레닐, 페나트리디닐, 페나트롤리닐, 인돌리지닐, 피롤로[1,2-b]피리다지닐, 피라졸로[1,5-a]피리딜, 피라졸로[3,4-b]피리딜, 이미다조[1,2-a]피리딜, 이미다조[1,5-a]피리딜, 이미다조[1,2-b]피리다지닐, 이미다조[1,2-a]피리미디닐, 1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딜, 1,2,4-트리아졸로[4,3-b]피리다지닐 등을 언급할 수 있으며, 포화 또는 불포화 비방향족 복소환기는, 예를 들면, 옥시라닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 피롤리디닐, 테트라히드로푸릴, 티올라닐, 피페리디닐, 테트라히드로피라닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐 및 피페라지닐 등을 언급할 수 있다.
'치환기를 임의로 갖는 탄화수소기', '치환기를 임의로 갖는 알콕시기', 및 '치환기를 임의로 갖는 복소환기'의 '치환기' 로는, 예를 들면, (1) 히드록실기, (2) 아미노기, (3) 모노- 또는 디- 치환 아미노기 [예를 들어, C1-6알킬기 (메틸,에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸, n-펜틸, n-헥실), C1-6알카노일 (예를 들어, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴 등), C7-13아릴카르보닐 (예를 들어, 벤조일, 나프토일 등) 및 C1-6알킬술포닐 (메틸술포닐, 에틸술포닐, 프로필술포닐, 부틸술포닐, 펜틸술포닐 등) 에서 선택된 1 또는 2 개의 치환기로 치환된 모노- 또는 디-치환 아미노기], (4) 할로겐 원자 (예를 들어, 불소, 염소, 브롬, 요오드 등), (5) 니트로기, (6) 시아노기, (7) 할로겐 원자 (예를 들어, 불소, 염소, 브롬, 요오드 등)에 의해 임의로 치환된 C1-6알킬기 (메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸, n-펜틸, n-헥실 등) 또는 (8) 할로겐 원자 (예를 들어, 불소, 염소, 브롬, 요오드 등)에 의해 임의로 치환된 C1-6알콕시기 (예를 들어, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, t-부톡시, n-펜틸옥시, n-헥실옥시 등) 등을 언급할 수 있다.
R2로는, 메틸, 에틸 등과 같은 C1-2알킬 및 수소 원자가 바람직하다.
R3로 표시되는 저급알킬기로는, 예를 들어, 탄소수 1 내지 4 를 갖는 알킬, 예컨대, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필 등을 언급할 수 있으며, 메틸 및 에틸이 바람직하다.
본 발명의 제조 방법은 하기에서 설명된다.
화합물 (III)의 제조
화학식 (III) 으로 표현되는 화합물 또는 그의 염은 화학식 (I) 로 표현되는 화합물 또는 그의 염과 화학식 (II) 의 피페리돈 화합물 또는 그의 염을 반응시켜 제조할 수 있다.
화학식 (I)의 화합물의 -NHR2가 아미노기 등과 같은 염기성 기일 경우, 산 부가염, 예컨대, 무기산염(예를 들어, 히드로클로라이드, 술페이트, 히드로브로마이드, 포스페이트 등), 유기산염(예를 들어, 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 숙시네이트, 말레에이트, 푸마레이트, 프로피오네이트, 시트레이트, 타르트레이트, 락테이트, 옥살레이트, 메탄술포네이트, p-톨루엔술포네이트 등) 등과 같은 염이 형성될 수 있다. 화학식 (I)의 화합물의 염으로서, 이들 염이 사용될 수 있다.
하기에서, 화학식 (I) 로 표현되는 화합물 및 이의 염을 간단히 화합물 (I) 로 언급한다. 또한, 화학식 (II) 및 화학식 (III)으로 표현되는 화합물은 염을 형성할 수 있으며, 이러한 염으로는, 상술한 화학식 (I) 의 화합물의 염과 유사한 염을 언급할 수 있다. 하기에서, 화학식 (II) 로 표현되는 화합물 및 이의 염은 간단히 화합물 (II) 로서 언급하고 화학식 (III) 으로 표현되는 화합물 및 이의 염은 간단히 화합물 (III)으로 언급한다. R1이 벤질기이고, R2가 수소원자이며 카르바모일기가 파라-위치에 결합된 화합물 (III) 및 그의 염은 신규하다 (상술한 화학식 (III') 로 표현되는 화합물 및 그의 염은 이후, 화합물 (III')로 칭한다).
화합물 (I)과 화합물 (II) 간의 반응은 염기의 존재하에 용매내에서 통상 수행된다. 용매로는 반응을 저해하지 않는 한, 임의 용매가 사용될 수 있다. 예컨대, 아미드 (예를 들어, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈 등) 및 니트릴 (예를 들어, 아세토니트릴 등) 을 사용하는 것이 바람직하다. 이들 용매는 단독으로 또는 2 종류 이상의 혼합물로써 사용될 수 있다.
염기로는, 예를 들면, 알칼리 금속의 t-부톡시드 (예를 들어, 칼륨 t-부톡시드, 나트륨 t-부톡시드), 나트륨 메톡시드, 나트륨 에톡시드 등과 같은 탄소수 1 내지 4 의 알칼리 금속 알콕시드를 언급할 수 있다. 이들중, 알칼리 금속의 t-부톡시드가 바람직하며, 특히 칼륨 t-부톡시드가 바람직하다.
화합물 (II) 는, 화합물 (I) 1 몰 당, 통상적으로 0.5 몰 내지 5 몰, 바람직하게는 0.8 몰 내지 3 몰의 양으로 사용된다. 사용될 염기의 양은, 화합물 (I) 1 몰 당, 통상적으로 1 몰 내지 10 몰, 바람직하게는 1 몰 내지 3 몰이다.
반응 온도는 통상적으로 -20℃ 내지 150℃, 바람직하게는 0℃ 내지 50℃ 이며, 반응 시간은 통상적으로 10 분 내지 12 시간, 바람직하게는 30 분 내지 5 시간이다.
화합물 (I)의 제조
화합물 (I) 은 화학식 (IV) 로 표현되는 화합물 또는 그의 염과 화학식 (V) 로 표현되는 화합물[이후, 화합물 (V) 로 칭한다]을 반응시켜 제조할 수 있다. 화학식 (IV)로 표현되는 화합물은 염을 형성할 수 있으며, 이러한 염으로써, 상술한 화학식(I) 로 표현되는 화합물의 염과 유사한 것이 언급될 수 있다. 하기에서, 화학식 (IV) 로 표현되는 화합물 및 그의 염은 간단히 화합물 (IV) 로 칭한다.
화합물 (IV) 및 화합물 (V) 간의 반응은 통상적으로 용매내에서 수행되며,이러한 용매로는 반응을 저해하지 않는 한, 임의 용매가 사용될 수 있다. 예컨대, 아미드(예를 들어, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈 등), 니트릴(예를 들어, 아세토니트릴 등), 및 알콜(예를 들어, 메탄올, 에탄올, 프로판올 등) 을 사용하는 것이 바람직하다. 이들 용매는 단독으로 또는 이들 2 종류 이상의 혼합물로써 사용될 수 있다.
화합물 (V) 는, 화합물 (IV) 1 몰 당, 통상적으로 1 몰 내지 10 몰, 바람직하게는 1 몰 내지 5 몰의 양으로 사용된다. 이 반응을 촉진시키기 위해, 예를 들어 칼륨 요오다이드, 나트륨 요오다이드등과 같은 알칼리금속 요오다이드를 동시에 사용하는 것이 바람직하다. 이들 중, 칼륨 요오다이드를 동시에 사용하는 것이 특히 바람직하다. 상기 알칼리 금속 요오다이드는 화합물 (IV) 1 몰 당, 통상적으로 0.1 몰 내지 5 몰, 바람직하게는 0.5 몰 내지 3 몰의 양으로 사용된다.
이 반응은 통상적으로 20℃ 내지 150℃, 바람직하게는 50℃ 내지 100℃ 에서 통상적으로 30 분 내지 24 시간 동안, 바람직하게는 1 시간 내지 5 시간 동안 수행된다. 이와 같은 반응으로 수득된 인산 에스테르 (화합물 (I)) 은 단리될 수 있으나, 그 자체로서 또는 용매의 증발 후, 화합물 (II) 와의 후속 Horner-Emmons 반응에 편리하게 적용될 수 있다. 화합물 (I) 이 단리 없이 상술한 화합물 (III) 의 제조에 적용될 경우, 사용될 시약은 화합물 (I) 이 화합물 (IV) 로부터 정량적으로 수득된다는 가정하에, 상술한 범위내의 양으로 사용될 수 있다.
화합물 (IV)의 제조
화합물 (IV) 는 화학식 (VI) 으로 표현되는 화합물[이후, 화합물 (VI)으로칭하며, 화학식 (VI') 로 표현되는 화합물 (X2가 할로겐 원자인 화합물 (VI)) 및 그의 염은 이후 간단히 화합물 (VI') 로 칭한다] 과 화학식(VII) 로 표현되는 아민 화합물 또는 그의 염을 반응시켜 제조될 수 있다. 화학식 (VII) 로 표현되는 화합물은 염을 형성할 수 있으며, 이러한 염으로써, 상술한 화학식 (I) 로 표현되는 화합물의 염과 유사한 것이 언급될 수 있다. 하기에서, 화학식 (VII) 로 표현되는 화합물 및 그의 염은 간단히 화합물 (VII) 로 칭한다.
이 반응은 통상적으로 용매내에서 수행되며, 이러한 용매로는 반응을 저해하지 않는한 임의 용매가 사용될 수 있다. 예컨대, 탄화수소(예를 들어, n-헥산, n-헵탄, 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등), 할로겐화 탄화수소(예들 들어, 디클로로메탄 등), 에테르(예를 들어, 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산 등), 아미드(예를 들어, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈 등), 에스테르(예를 들어, 에틸 아세테이트, 메틸 아세테이트 등), 니트릴(예를 들어, 아세토니트릴 등), 술폭시드(예를 들어, 디메틸 술폭시드 등), 케톤(예를 들어, 아세톤, 2-부타논, 4-메틸-2-펜타논, 시클로헥사논 등), 알콜(예를 들어, 메탄올, 에탄올, 프로판올 등), 물 등을 포함할 수 있다. 이들중, 탄화수소(예를 들어, n-헥산, n-헵탄, 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등), 에테르(예를 들어, 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산 등), 아미드(예를 들어, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈 등), 에스테르(예를 들어,에틸 아세테이트, 메틸 아세테이트 등), 니트릴(예를 들어, 아세토니트릴 등), 및 케톤(예를 들어, 아세톤, 2-부타논, 4-메틸-2-펜타논, 시클로헥사논 등)이 바람직하다. 이들 용매는 단독 또는 이들 2 종류 이상의 혼합물로서 사용될 수 있다.
사용될 화합물 (VII) 의 양은, 화합물 (VI) 1 몰 당, 통상적으로 1 몰 내지 30 몰, 바람직하게는 1 몰 내지 10 몰이다. 화합물 (VII) 은 수용액으로 사용될 수 있다.
이 반응에서, 반응 속도, 용해성 등을 제어하기위해 염기가 존재할 수 있다. 염기로는, 예를 들어, 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 탄산수소 나트륨, 탄산 나트륨, 탄산 칼륨, 칼륨 t-부톡시드, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아미드, 피리딘, 디메틸아미노피리딘, 1,8-디아자비시클로[5,4,0]-7-운데센 등이 바람직하다. 염기는 통상적으로 화합물 (VI) 1 몰당 1 몰 내지 100 몰, 바람직하게는 1 몰 내지 30 몰의 양으로 사용되며, 수용액으로 사용될 수 있다.
반응은 통상적으로 -20℃ 내지 150℃, 바람직하게는 0℃ 내지 50℃ 에서 통상적으로 10 분 내지 12 시간 동안, 바람직하게는 1 시간 내지 3 시간 동안 수행된다. 화합물 (VI) 은 시판품으로 용이하게 구입할 수 있다. 화합물 (IV) 도 또한 시판되는 것이다.
화합물 (VIII)의 제조
화합물 (III) 의 환원에 의해, 하기 화학식으로 표현되는 화합물 (VIII) 또는 그의 염이 수득될 수 있으며, 이것은 필요에 따라 탈보호되어 화합물 (VIII') 가 수득된다:
[화학식 VIII]
[식중, R1'는 수소 원자 또는 아미노 보호기이며, R2는 수소 원자, 치환기를 임의로 갖는 탄화수소기, 치환기를 임의로 갖는 알콕시기 또는 치환기를 임의로 갖는 복소환기이다]. R1'에 대한 아미노 보호기로는, R1에 대한 아미노 보호기와 유사한 것이 언급될 수 있다. 화학식 (VIII) 로 표현되는 화합물은 염을 형성할 수 있으며, 이러한 염으로는, 상술한 화학식 (I) 로 표현되는 화합물의 염과 유사한 것이 언급될 수 있다. 하기에서, 화학식 (VIII) 로 표현되는 화합물 및 그의 염은 간단히 화합물 (VIII) 로 언급된다. 화합물 (VIII) 에서, R1'가 수소 원자인 화합물 및 그의 염 (상술한 화학식 (VIII') 로 표현되는 화합물 및 그의 염) 은 이후 간단히 화합물 (VIII') 로 언급된다.
화합물(III) 의 환원은 통상적으로 용매내에서 수행되며, 이러한 용매로는 반응을 저해하지 않는 한, 임의 용매가 사용될 수 있다. 예컨대, 알콜(예를 들어, 메탄올, 에탄올, 프로판올 등) 및 에테르(예를 들어, 테트라히드로푸란 등)이 바람직하게 사용된다. 이들 용매는 단독으로 또는 이들 2 종류 이상의 혼합물로써 사용될 수 있다. 이밖에, 염화 수소, 아세트산 등이 이들 용매와 함께 사용될 수 있다.
상기 환원을 위해, 수소화 반응이 통상적으로 사용되는 것이 바람직하며, 예를들어, 팔라듐 탄소, 백금 탄소, 백금 산화물 등이 촉매로써 사용된다. 촉매는 통상적으로 화합물 (III) 중량의 0.1 중량 % 내지 100 중량 %, 바람직하게는 0.5 중량 % 내지 50 중량 % 의 양으로 사용된다. 수소 압력은 바람직하게는 약 0.1 MPa 내지 10 MPa 이며, 개방 시스템일 수 있다.
상기 반응은 통상적으로 0℃ 내지 100℃, 바람직하게는 20℃ 내지 70℃ 에서 1 시간 내지 12 시간 동안, 바람직하게는 30 분 내지 5 시간 동안 수행된다.
R1이 아미노 보호기인 화합물 (III) 을 환원하여, R1'가 아미노 보호기이고 R1'과 R1이 동일한 화합물 (VIII)이 수득될 수 있다. R1이 아미노 보호기인 화학식 (III)의 화합물이 사용될 경우, R1에 대한 보호된 아미노기는 환원 수단에 따라 동시에 탈보호되어 R1'가 수소 원자인 화합물 (VIII), 즉 화합물 (VIII') 가 수득된다. 예를 들면, R1이 벤질 또는 N-벤질옥시카르보닐인 화합물이 화합물 (III)으로 사용될 때, 환원은 촉매로써 팔라듐 탄소를 사용하여 수행되며, 탈보호는 환원과 동시에 일어나며, 이와 같이하여 R1'이 수소 원자인 화합물 (VIII), 즉, 화합물 (VIII') 가 수득될 수 있다. R1이 t-부톡시카르보닐인 화합물이 화합물 (III) 으로 사용되고, 백금 탄소 또는 백금 산화물이 촉매로 사용될 경우, R1'가 R1과 동일한 화합물(VIII) 이 수득될 수 있다.
R1'가 수소 원자인 화합물, 즉, 화합물 (VIII') 가 화합물 (VIII) 로써 제조될 경우, 화합물 (III) 의 환원후에 탈보호에 의해 화합물이 수득될 수 있다. 이러한 탈보호는 통상적으로 염산, 황산 등과 같은 무기산의 수용액 등을 사용하여, 예를 들어 가수분해 조건하에서 수행될 수 있다. 즉, 0℃ 내지 100℃ 에서 1 시간 내지 12 시간 동안 화합물 (III) 에 대하여 1 당량 내지 100 당량의 산을 사용한 반응에 의해, 탈보호가 편리하게 수행된다.
상술한 방법을 위해 사용되는 임의 화합물 또는 이와 같이하여 수득된 임의 화합물, 및 이의 염은 당기술 분야에서 공지된 방법 또는 이와 유사한 방법에 의해 서로 전환될 수 있다.
상술한 방법에 의해 수득될 수 있는 화합물 (VIII) 은 예를 들어 하기 화학식 (IX) 로 표현되는 화합물, 또는 그의 염과 반응하여 하기 화학식 (X) 으로 표현되는 화합물, 또는 그의 염이 수득되며, 이것은 후천성 면역결핍 증후군의 치료제로써 유용하다:
[화학식 IX]
[식중, G1은 결합부, CO 또는 SO2이며, X3는 이탈기이고, R4는 수소원자, 치환기를 임의로 갖는 탄화수소기, 치환기를 임의로 갖는 복소환기, 치환기를 임의로 갖는 알콕시기, 치환기를 임의로 갖는 아릴옥시기, 또는 치환기를 임의로 갖는 아미노기이며, R5는 치환기를 임의로 갖는 환형 탄화수소기 또는 치환기를 임의로 갖는 복소환기이다];
[화학식 X]
[식중, 각 기호는 상술한 바와 동일하다].
X3로 표시되는 '이탈기' 로는, 예를 들면, 할로겐 원자(예를 들어, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자 등), 알킬 또는 아릴술포닐옥시기 (예를 들어, 메탄술포닐옥시, 에탄술포닐옥시, 벤젠술포닐옥시, p-톨루엔술포닐옥시 등) 등을 언급할 수 있다. 이들 중, 염소 원자가 특히 바람직하다.
R4로 표시되는 '치환기를 임의로 갖는 탄화수소기' 의 '탄화수소기'로는, 예를 들면, 지방쇄 탄화수소기, 지환식 탄화수소기, 아릴기 등을 언급할 수 있다. 바람직한 것은 지방쇄 탄화수소기 및 지환식 탄화수소기이다.
지방쇄 탄화수소기로는, 예를 들면, 직쇄 또는 분지쇄 지방족 탄화수소기 예컨대, 알킬기, 알케닐기, 알키닐기 등을 언급할 수 있으며, 바람직하게는 알킬기이다. 알킬기로는, 예를 들면, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 1-메틸프로필, n-헥실, 이소헥실, 1,1-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 3,3-디메틸부틸, 3,3-디메틸프로필, 2-에틸부틸, n-헵틸, 1-메틸헵틸, 1-에틸헥실, n-옥틸, 1-메틸헵틸, 노닐 등과 같은 C1-10알킬기 (바람직하게는 C1-6알킬 등) 등을 언급할 수 있다. 알케닐기로는, 예를 들면, 비닐, 알릴, 이소프로페닐, 2-메틸알릴, 1-프로페닐, 2-메틸-1-프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 2-에틸-1-부테닐, 2-메틸-2-부테닐, 3-메틸-2-부테닐, 1-펜테닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 4-펜테닐, 4-메틸-3-펜테닐, 1-헥세닐, 2-헥세닐, 3-헥세닐, 4-헥세닐, 5-헥세닐 등과 같은 C2-6알케닐기 등을 언급할 수 있다. 알키닐기로는, 예를 들면, 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐, 3-부티닐, 1-펜티닐, 2-펜티닐, 3-펜티닐, 4-펜티닐, 1-헥시닐, 2-헥시닐, 3-헥시닐, 4-헥시닐, 5-헥시닐 등과 같은 C2-6알키닐기를 언급할 수 있다.
지환식 탄화수소기로는, 예를 들면, 시클로알킬기, 시클로알케닐기, 시클로알칸디에닐 등과 같은 포화 또는 불포화 지환식 탄화수소기를 언급할 수 있으며, 시클로알킬기가 바람직하다. 시클로알킬기로는, 예를 들면, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 시클로노닐 등과 같은 C3-9시클로알킬 (바람직하게는 C3-8시클로알킬 등) 등, 및 1-인다닐, 2-인다닐 등과 같은 융합 고리를 언급할 수 있다. 시클로알케닐기로는, 예를 들면, 2-시클로펜텐-1-일, 3-시클로펜텐-1-일, 2-시클로헥센-1-일, 3-시클로헥센-1-일, 1-시클로부텐-1-일, 1-시클로펜텐-1-일 등과 같은 C3-6시클로알케닐기 등을 언급할 수 있다. 시클로알칸디에닐기로는, 예를 들면, 2,4-시클로펜타디엔-1-일, 2,4-시클로헥사디엔-1-일, 2,5-시클로헥사디엔-1-일 등과 같은 C4-6시클로알카디에닐기 등을 언급할 수 있다.
아릴기로는, 단환식 또는 축합 다환식 방향족 탄화수소기를 언급할 수 있다. 예를 들면, 페닐, 나프틸 (예를 들어, 1-나프틸, 2-나프틸), 안트릴, 페난트릴, 아세나프틸레닐, 인다닐 (예를 들어, 4-인다닐, 5-인다닐) 등과 같은 C6-14아릴기 등이 바람직하며, 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸 등이 특히 바람직하다.
R4로 표시되는 '치환기를 임의로 갖는 탄화수소기' 의 '치환기' 로는 예를 들면, 임의 치환된 알킬기, 임의 치환된 알케닐기, 임의 치환된 알키닐기, 임의 치환된 아릴기, 임의 치환된 시클로알킬기, 임의 치환된 시클로알케닐기, 임의 치환된 복소환기, 임의 치환된 아미노기, 임의 치환된 이미도일기, 임의 치환된 아미디노기, 임의 치환된 히드록실기, 임의 치환된 티올기, 임의로 에스테르화된 카르복실기, 임의 치환된 카르바모일기, 임의 치환된 티오카르바모일기, 임의 치환된 술파모일기, 할로겐 원자 (예를 들어, 불소, 염소, 브롬, 요오드 등, 바람직하게는 염소, 브롬 등), 시아노기, 니트로기, 술폰산 유도된 아실기, 카르복실산 유도된 아실기, 임의 치환된 알킬술피닐기, 임의 치환된 아릴술피닐기 등을 언급할 수 있으며, 이들 임의 치환기중 1 내지 5개 (바람직하게는 1 내지 3개)가 치환 가능한 위치에서 치환할 수 있다.
치환기로서 '임의 치환된 아릴기' 의 아릴기로는, 예를 들면, 페닐, 나프틸, 안트릴, 페난트릴, 아세나프틸레닐 등과 같은 C6-14아릴기 등을 언급할 수 있다. 본원에서 사용된 아릴기의 치환기로는, 할로겐으로 임의 치환된 저급 알콕시기(예를 들어, 메톡시, 에톡시, 프로폭시 등과 같은 C1-6알콕시기, 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 1,1-디플루오로에톡시, 2,2-디플루오로에톡시, 3,3-디플루오로프로폭시, 2,2,3,3,3-펜타플루오로프로폭시 등과 같은 할로겐 치환된 C1-4알콕시기 등), 치환기를 임의로 갖는 아릴옥시(예를 들어, 페녹시, 4-플루오로페녹시, 2-카르바모일페녹시 등), 할로겐 원자 (예를 들어, 불소, 염소, 브롬, 요오드 등), 치환기를 임의로 갖는 저급 알킬기 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필 등과 같은 비치환 C1-6알킬기, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 1,1-디플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸, 3,3-디플루오로프로필, 2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필 등과 같은 할로겐 치환된 C1-4알킬기 등), C3-8시클로알킬 (예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 등), 아미노기, 모노-치환 아미노 (예를 들어, 카르바모일아미노, 메틸술포닐아미노, 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노 등), 디-치환 아미노 (예를 들어, 디메틸아미노, 디에틸아미노, N-메틸-N-메틸술포닐아미노, 디(메틸술포닐)아미노 등), C1-6알킬에 의해 임의로 치환된 카르바모일기 (예를 들어, 부틸카르바모일 등), 포르밀, C2-6알카노일기 (예를 들어, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴 등), C6-14아릴기 (예를 들어,페닐, 나프틸 등), C6-14아릴-카르보닐 (예를 들어, 벤조일, 나프토일 등), C7-13아르알킬-카르보닐 (예를 들어, 벤질카르보닐, 나프틸메틸카르보닐 등), 히드록실기, 알카노일옥시 (예를 들어, 아세틸옥시, 프로피오닐옥시, 부티릴옥시 등과 같은 C2-5알카노일옥시), C7-13아르알킬-카르보닐옥시 (예를 들어, 벤질카르보닐옥시 등), 니트로기, 임의 치환된 술파모일기 (비치환 술파모일기, N-메틸술파모일 등), 임의 치환된 아릴티오기 (예를 들어, 페닐티오, 4-메틸페닐티오 등), -N=N-페닐, 시아노기, 아미디노기, 임의로 에스테르화된 카르복실기 (유리 카르복실기, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, t-부톡시카르보닐 등과 같은 C1-4알콕시-카르보닐 등), C1-6알킬티오, C1-6알킬술피닐, C1-6알킬술포닐, C6-14아릴티오, C6-14아릴술피닐, C6-14아릴술포닐, 치환기를 임의로 갖는 복소환기 (예를 들어, 피리딜, 티에닐, 테트라졸릴, 모르폴리닐, 옥사졸릴 등, 및 하기에서 R5로 표시되는 '치환기를 임의로 갖는 복소환기' 로 재인용되는 것) 등을 언급할 수 있다. 이들 임의 치환기 중 1 또는 2 개가 치환가능한 위치에서 치환할 수 있다.
치환기로서 '임의 치환된 시클로알킬기'의 시클로알킬기로는 예를 들면, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 등과 같은 C3-7시클로알킬기 등을 언급할 수 있다. 여기서, 시클로알킬기의 치환기로는 상술한 '임의 치환된 아릴기'의 치환기와 유사한 류의 치환기의 유사한 수를 언급할 수 있다.
치환기로서 '임의 치환된 시클로알케닐기'의 시클로알케닐기로는, 예를 들면, 시클로프로페닐, 시클로부테닐, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐 등과 같은 C3-6시클로알케닐기 등을 언급할 수 있다. 여기에서, 임의 치환된 시클로알케닐기의 치환기로는 상술한 '임의 치환된 아릴기'의 치환기와 유사한 류의 치환기의 유사한 수를 언급할 수 있다.
치환기로서 '임의 치환된 알킬기'의 알킬기로는, 예를 들면, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 1-메틸프로필, n-헥실, 이소헥실, 1,1-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 3,3-디메틸부틸, 3,3-디메틸프로필 등과 같은 C1-6알킬 등을 언급할 수 있다. 여기에서, 알킬기의 치환기로는, 상술한 '임의 치환된 아릴기'의 치환기와 유사한 류의 치환기의 유사한 수를 언급할 수 있다.
치환기로서 '임의 치환된 알케닐기'의 알케닐기로는, 예를 들면, 비닐, 알릴, 이소프로페닐, 2-메틸알릴, 1-프로페닐, 2-메틸-1-프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 2-에틸-1-부테닐, 2-메틸-2-부테닐, 3-메틸-2-부테닐, 1-펜테닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 4-펜테닐, 4-메틸-3-펜테닐, 1-헥세닐, 2-헥세닐, 3-헥세닐, 4-헥세닐, 5-헥세닐 등과 같은 C2-6알케닐기 등을 언급할 수 있다. 여기에서, 알케닐기의 치환기로는, 상술한 '임의 치환된 아릴기'의 치환기와 유사한 류의 치환기의 유사한 수를 언급할 수 있다.
치환기로서 '임의 치환된 알키닐기'의 알키닐기로는, 예를 들면, 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐, 3-부티닐, 1-펜티닐, 2-펜티닐, 3-펜티닐, 4-펜티닐, 1-헥시닐, 2-헥시닐, 3-헥시닐, 4-헥시닐, 5-헥시닐 등과 같은 C2-6알키닐기를 언급할 수 있다. 여기에서, 알키닐기의 치환기로는, 상술한 '임의 치환된 아릴기'의 치환기와 유사한 류의 치환기의 유사한 수를 언급할 수 있다.
치환기로서 '임의 치환된 복소환기'의 복소환기로는, 방향족 복소환기, 포화 또는 불포화 비방향족 복소환기 (지방족 복소환기) 등을 언급할 수 있으며, 이들은 고리를 구성하는 원자 (고리 원자)로써 산소 원자, 황 원자, 및 질소 원자등에서 선택된 헤테로 원자 1 내지 3 종 (바람직하게는 1 또는 2 종) 을 1 이상 (바람직하게는 1 내지 4, 더 바람직하게는 1 또는 2) 포함하는 것이다.
치환기로서 '임의 치환된 아미노기', '임의 치환된 이미도일기', '임의 치환된 아미디노기', '임의 치환된 히드록실기' 및 '임의 치환된 티올기' 의 치환기로는 예를 들면, 저급 알킬기(예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실 등과 같은 C1-6알킬기 등), 임의 치환된 아릴기(예를 들어, 페닐, 4-메틸페닐 등), 아실기 (예를 들어, 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 피발로일 등과 같은 C1-6알카노일), 아릴카르보닐 (예를 들어, 벤조일 등), 치환 술포닐 (예를 들어, 알킬술포닐 예컨대, C1-6알킬술포닐 (예를 들어, 메틸술포닐, 에틸술포닐 등), C6-14아릴술포닐 (예를 들어, p-톨루엔술포닐 등), 아미노술포닐, 메틸아미노술포닐, 디메틸아미노술포닐 등), 임의로 할로겐화된 C1-6알콕시-카르보닐 (예를 들어, 트리플루오로메톡시카르보닐, 2,2,2-트리플루오로에톡시카르보닐, 트리클로로메톡시카르보닐, 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐 등) 등을 언급할 수 있다.
치환기로서, '임의 치환된 아미노기' 의 '아미노기'는 상술한 치환기 이외에, 임의 치환된 이미도일기, (예를 들어, C1-6알킬이미도일, 포르밀이미도닐, 아미디노 등)등으로 치환될 수 있으며, 몇몇 경우, 질소 원자와 함께 2개 치환기가 환형 아미노기를 형성한다. 이 경우에, 환형 아미노기로는, 예를 들면, 3 내지 8원 (바람직하게는 5 또는 6원) 환형 아미노 등이며, 예컨대, 1-아제티디닐; 1-피롤리디닐; 피페리디노 (1-피페리디닐); 모르폴리노 (4-모르폴리닐); 1-피페라지닐; 저급 알킬기 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실 등과 같은 C1-6알킬기 등), 아르알킬기 (예를 들어, 벤질, 페네틸 등과 같은 C7-10아르알킬기 등), 아릴기 (예를 들어, 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸 등과 같은 C6-10아릴기 등) 등을 4 위치에 임의로 갖는 1-피페라지닐 등을 언급할 수 있다.
'임의 치환된 카르바모일기'로는, 비치환된 카르바모일 이외에 N-모노-치환 카르바모일기 및 N,N-디-치환 카르바모일기를 언급할 수 있다.
'N-모노-치환된 카르바모일기' 는 질소 원자상에 하나의 치환기를 갖는 카르바모일기를 의미하며, 치환기로는 예를 들면, 저급 알킬기 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실 등과 같은 C1-6알킬기 등), 시클로알킬기 (예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 등과 같은 C3-6시클로알킬기 등), 아릴기 (예를 들어, 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸 등과 같은 C6-10아릴기 등), 아르알킬기 (예를 들어, 벤질, 페네틸 등과 같은 C7-10아르알킬기, 바람직하게는 페닐-C1-4알킬기 등), 복소환기 (예를 들어, 상술한 R1으로 표시되는 '임의 치환된 탄화수소기' 의 치환기로서의 '복소환기' 와 유사한 것 등) 를 언급할 수 있다. 저급 알킬기, 시클로알킬기, 아릴기, 아르알킬기 및 복소환기는 치환기를 가질 수 있으며, 치환기로는 예를 들면, 히드록실기, 임의 치환된 아미노기 [상기 아미노기는 1 또는 2개의 치환기를 가질 수 있으며, 치환기로는 예를 들면, 저급 알킬기 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실 등과 같은 C1-6알킬기 등), 아실기 (예를 들어, C1-6알카노일 (예를 들어, 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 피발로일 등), 아릴카르보닐 (예를 들어, 벤조일 등), C1-6알킬술포닐 (예를 들어, 메틸술포닐, 에틸술포닐 등)) 등], 할로겐 원자 (예를 들어, 불소, 염소, 브롬, 요오드 등), 니트로기, 시아노기, 1 내지 5개의 할로겐 원자 (예를 들어, 불소, 염소, 브롬, 요오드 등)로 임의로 치환된 저급 알킬기 (예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실 등과 같은 C1-6알킬기 등, 특히 메틸, 에틸 등이 바람직함), 1 내지 5개의 할로겐 원자 (예를 들어, 불소, 염소, 브롬, 요오드 등)에 의해 임의로 치환된 저급 알콕시기 (예를 들어, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, t-부톡시 등과 같은 C1-6알콕시기 등, 특히 메톡시, 에톡시 등이 바람직함) 등을 언급할 수 있다. 이들 치환기는 동일하거나 상이할 수 있으며 이들의 1 또는 2 또는 3개 (바람직하게는 1 또는 2개) 가 치환하는 것이 바람직하다.
'N,N-디-치환 카르바모일기' 는, 질소 원자상에 2 개의 치환기를 갖는 카르바모일기 (여기서, 질소 원자상의 2 개의 치환기는 동일하거나 상이할 수 있음)를 의미한다. 치환기의 한 예로는 상술한 'N-모노-치환 카르바모일기'의 치환기와 유사한 것들이 포함되며, 치환기의 다른 예로는, 저급 알킬기 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실 등과 같은 C1-6알킬기 등), C3-6시클로알킬기 (예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 등), C7-10아르알킬기 (예를 들어, 벤질, 페네틸 등, 바람직하게는 페닐-C1-4알킬기 등) 등을 언급할 수 있다. 또한, 2 개의 치환기는 질소 원자와 함께 환형 아미노기를 형성할 수 있으며, 이경우 환형 아미노카르보닐기로는, 예를 들면, 3 내지 8원 (바람직하게는 5 또는 6원) 환형 아미노카르보닐 예컨대, 1-아제티디닐카르보닐; 1-피롤리디닐카르보닐; 1-피페리디닐카르보닐; 4-모르폴리닐카르보닐; 1-피페라지닐카르보닐; 4위치에 저급 알킬기 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실 등과 같은 C1-6알킬기 등), 아르알킬기 (예를 들어, 벤질, 페네틸 등과 같은 C7-10아르알킬기 등), 아릴기 (예를 들어, 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸 등과 같은 C6-10아릴기 등) 등을 갖는 1-피페라지닐카르보닐; 등을 언급할 수 있다.
'임의 치환된 티오카르바모일기'의 치환기로는, 상술한 '임의 치환된 카르바모일기' 의 치환기와 유사한 것을 언급할 수 있다.
'치환기를 임의로 갖는 술파모일기' 로는, 비치환된 술파모일, N-모노-치환 술파모일기 및 N,N-디-치환 술파모일기를 언급할 수 있다.
'N-모노-치환 술파모일기' 는 질소 원자상에 하나의 치환기를 갖는 술파모일기를 의미한다. 치환기로는 N-모노-치환 카르바모일기의 치환기와 유사한 것을 언급할 수 있다.
'N,N-디-치환 술파모일기' 는 질소 원자상에 두개의 치환기를 갖는 술파모일기를 의미한다. 치환기로는 N,N-디-치환 카르바모일기의 치환기와 유사한 것을 언급할 수 있다.
'임의 에스테르화된 카르복실기' 로는 유리 카르복실기 및, 예를 들어 저급 알콕시카르보닐기, 아릴옥시카르보닐기, 아르알킬옥시카르보닐기 등을 언급할 수 있다.
'저급 알콕시카르보닐기' 로는 예를 들면, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, 이소부톡시카르보닐, sec-부톡시카르보닐, t-부톡시카르보닐, 펜틸옥시카르보닐, 이소펜틸옥시카르보닐, 네오펜틸옥시카르보닐 등과 같은 C1-6알콕시-카르보닐기 등을 언급할 수 있다. 이들중, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐 등과 같은 C1-3알콕시-카르보닐기 등이 바람직하다.
'아릴옥시카르보닐기' 로는, 예를 들면, 페녹시카르보닐, 1-나프톡시카르보닐, 2-나프톡시카르보닐 등과 같은 C6-12아릴옥시-카르보닐기 등이 바람직하다.
'아르알킬옥시카르보닐기' 로는, 예를 들면, 벤질옥시카르보닐, 페네틸옥시카르보닐 등과 같은 C7-14아르알킬옥시-카르보닐기 (바람직하게는 C6-10아릴-C1-2알콕시-카르보닐 등) 등이 바람직하다.
'아릴옥시카르보닐기' 및 '아르알킬옥시카르보닐기' 는 치환기를 가질 수 있으며, 치환기로는, 상술한 'N-모노-치환 카르바모일기' 의 치환기의 예로써 아릴기 및 아르알킬기의 치환기와 유사한 류의 치환기의 유사한 수를 사용할 수 있다.
치환기로서 '술폰산 유도된 아실기' 로는, 탄화수소기가 술포닐과 연결된 것등을 언급할 수 있으며, 바람직하게는 아실 예컨대, C1-10알킬술포닐, C2-6알케닐술포닐, C2-6알키닐술포닐, C3-9시클로알킬술포닐, C3-9시클로알케닐술포닐, C6-14아릴술포닐, C7-10아르알킬술포닐 등을 언급할 수 있다. C1-10알킬의 구체적인 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸 등이 포함된다. C2-6알케닐로는 예를 들면, 비닐, 알릴, 1-프로페닐, 이소프로페닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 2-헥세닐 등을 언급할 수 있다. C2-6알키닐로는, 예를 들면, 에티닐, 2-프로피닐, 2-부티닐, 5-헥시닐 등을 언급할 수 있다. C3-9시클로알킬로는, 예를 들면, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로옥틸 등을 언급할 수 있다. C3-9시클로알케닐로는, 예를 들면, 1-시클로펜텐-1-일, 2-시클로펜텐-1-일, 3-시클로펜텐-1-일, 3-시클로헥센-1-일, 3-시클로옥텐-1-일 등을 언급할 수 있다. C6-14아릴로는, 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸 등을 언급할 수 있다. C7-10아르알킬술포닐로는, 예를 들면, 벤질, 페네틸 등을 언급할 수 있다.
술포닐과 연결된 이들 탄화수소기는 치환기를 가질 수 있으며, 이 치환기로는, 예를 들어, 히드록실기, 임의 치환된 아미노기 [상기 아미노기는, 예컨대 저급 알킬기 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실 등과 같은 C1-6알킬기 등), 아실기 (예를 들어, C1-6알카노일 (예를 들어, 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 피발로일 등), 아릴카르보닐 (예를 들어, 벤조일 등), C1-6알킬술포닐 (예를 들어, 메틸술포닐, 에틸술포닐 등)) 등으로부터의 1 또는 2 개의 치환기를 가질 수 있음], 할로겐 원자 (예를 들어, 불소, 염소, 브롬, 요오드 등), 니트로기, 시아노기, 1∼5 개의 할로겐 원자 (예를 들어, 불소, 염소, 브롬, 요오드 등) 로 임의 치환된 저급 알킬기 (예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실 등과 같은 C1-6알킬기 등, 특히 바람직하게는 메틸, 에틸 등), 1∼5 개의 할로겐 원자 (예를 들어, 불소, 염소, 브롬, 요오드 등) 로 임의 치환된 저급 알콕시기 (예를 들어, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, t-부톡시등과 같은 C1-6알콕시기 등, 특히 바람직하게는 메톡시, 에톡시 등) 등을 언급할 수 있다. 이들 치환기는 동일 또는 상이할 수 있으며, 바람직하게는 이의 1 또는 2 또는 3 개 (바람직하게는 1 또는 2 개) 가 치환된다.
치환기로서의 '카르복실산 유도된 아실기' 로는, 상기 언급한 'N-모노-치환 카르바모일기' 가 질소 원자상에 갖는 치환기 또는 수소 원자가 카르보닐 등에 결합되는 것을 언급할 수 있다. 바람직하게는, 포르밀, 아세틸, 트리플루오로아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 피발로일 등과 같은 C1-6알카노일, 벤조일 등과 같은 아릴카르보닐 등과 같은 아실을 언급할 수 있다.
치환기로서의 '임의 치환된 알킬술피닐기' 의 알킬로는, 예컨대 C1-6알킬기 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실 등) 등과 같은 저급 알킬기를 언급할 수 있다.
치환기로서의 '임의 치환된 아릴술피닐기' 의 아릴로는, 예컨대 페닐, 나프틸, 안트릴, 페난트릴, 아세나프틸레닐 등과 같은 C6-14아릴기 등을 언급할 수 있다.
'임의 치환된 알킬술피닐기' 및 '임의 치환된 아릴술피닐기' 의 '치환기' 로는, 저급 알콕시기 (예를 들어, 메톡시, 에톡시, 프로폭시 등과 같은 C1-6알콕시기 등), 할로겐 원자 (예를 들어, 불소, 염소, 브롬, 요오드 등), 저급 알킬기 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필 등과 같은 C1-6알킬기 등), 아미노기, 히드록실기, 시아노기, 아미디노기 등을 언급할 수 있다. 이들 임의 치환기중 하나 또는 두개가 치환 가능한 위치에서 치환될 수 있다.
R4로 표시되는 '치환기를 임의로 갖는 복소환기' 로는, 하기 R5로 표시되는 '치환기를 임의로 갖는 복소환기' 와 유사한 것들을 언급할 수 있다.
R4로 표시되는 '치환기를 임의로 갖는 알콕시기' 의 '알콕시기' 로는, 예컨대 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, t-부톡시 등과 같은 C1-6알콕시가 바람직하다. 상기 '치환기' 로는, 예컨대 저급 알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸, n-펜틸, n-헥실 등과 같은 C1-6알킬), 시클로알킬기 (예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 등과 같은 C3-6시클로알킬기 등), 아릴기 (예를 들어, 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸 등과 같은 C6-10아릴기 등), 아르알킬기 (예를 들어, 벤질, 페네틸 등과 같은 C7-10아르알킬기, 바람직하게는 페닐-C1-4알킬기 등), 복소환기 (예를 들어, R4로 표시되는 상기 언급한 '치환기를 임의로 갖는 탄화수소기' 의 치환기로서의 '복소환기' 와 유사한 것 등) 등을 언급할 수 있다.
상기 저급 알킬기, 시클로알킬기, 아릴기, 아르알킬기 및 복소환기는 치환기를 가질 수 있으며, 이 치환기로는, 예컨대 히드록실기, 임의 치환된 아미노기 [상기 아미노기는, 예컨대 저급 알킬기 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필,부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실 등과 같은 C1-6알킬기 등), 아실기 (예를 들어, 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 피발로일 등과 같은 C1-6알카노일, 벤조일 등과 같은 아릴카르보닐, 메틸술포닐, 에틸술포닐 등과 같은 C1-6알킬술포닐 등) 등으로부터의 1 또는 2 개의 치환기를 가질 수 있음], 할로겐 원자 (예를 들어, 불소, 염소, 브롬, 요오드 등), 니트로기, 시아노기, 1∼5 개의 할로겐 원자 (예를 들어, 불소, 염소, 브롬, 요오드 등) 로 임의 치환된 저급 알킬기, 1∼5 개의 할로겐 원자 (예를 들어, 불소, 염소, 브롬, 요오드 등) 로 임의 치환된 저급 알콕시기 등을 언급할 수 있다. 저급 알킬기로는, 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실 등과 같은 C1-6알킬기 등을 언급할 수 있으며, 특히 메틸, 에틸 등이 바람직하다. 저급 알콕시기로는, 예컨대 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, t-부톡시 등과 같은 C1-6알콕시기 등을 언급할 수 있으며, 특히 메톡시, 에톡시 등이 바람직하다. 이들 치환기는 동일 또는 상이하며, 바람직하게는 이의 1 또는 2 또는 3 개 (바람직하게는 1 또는 2 개) 가 치환에 사용된다.
R4로 표시되는 '치환기를 임의로 갖는 아릴옥시기' 의 '아릴기' 로는, 예컨대 페닐, 나프틸, 안트릴, 페난트릴, 아세나프틸레닐 등과 같은 C6-14아릴기 등을 언급할 수 있다. 상기 '치환기' 로는, 저급 알콕시기 (예를 들어, 메톡시, 에톡시, 프로폭시 등과 같은 C1-6알콕시기 등), 할로겐 원자 (예를 들어, 불소, 염소, 브롬, 요오드 등), 저급 알킬기 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필 등과 같은 C1-6알킬기 등), 아미노기, 히드록실기, 시아노기, 아미디노기 등을 언급할 수 있다. 이들 임의 치환기중 하나 또는 두개가 치환 가능한 위치에서 치환될 수 있다.
R4로 표시되는 '치환기를 임의로 갖는 아미노기' 의 '치환기' 로는, 예컨대 저급 알킬기 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실 등과 같은 C1-6알킬기 등), 아실기 (예를 들어, 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 피발로일 등과 같은 C1-6알카노일, 아릴카르보닐 (예를 들어, 벤조일 등)), 임의로 할로겐화된 C1-6알콕시-카르보닐 (예를 들어, 트리플루오로메톡시카르보닐, 2,2,2-트리플루오로에톡시카르보닐, 트리클로로메톡시카르보닐, 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐 등) 등을 언급할 수 있다. R4로 표시되는 '치환기를 임의로 갖는 아미노기' 의 '아미노기' 는 임의 치환된 이미도일기 (예를 들어, C1-6알킬이미도일, 포르밀이미도일, 아미디노 등) 등으로 치환될 수 있다. 일부 경우에는, 2 개의 치환기가 질소 원자와 함께 환형 아미노기를 형성하며, 이 경우의 환형 아미노기로는, 예컨대 1-아제티디닐, 1-피롤리디닐, 1-피페리디닐, 4-모르폴리닐, 1-피페라지닐, 및 4 위치에서 저급 알킬기 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실 등과 같은 C1-6알킬기 등), 아르알킬기 (예를 들어, 벤질, 페네틸 등과 같은 C7-10아르알킬기 등), 아릴기 (예를 들어, 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸 등과 같은 C6-10아릴기 등) 등을 임의로 갖는 1-피페라지닐 등과 같은 3 내지 8 원 (바람직하게는 5 또는 6 원) 환형 아미노기 등을 언급할 수 있다.
R4로는, C1-3알킬, 치환기를 임의로 갖는 페닐, 3-피리딜, 4-피리딜 등이 바람직하다. 특히, 메틸기가 바람직하다.
R5로 표시되는 '치환기를 임의로 갖는 환형 탄화수소기' 의 '환형 탄화수소기' 로는, 지환식 탄화수소기, 아릴기 등을 언급할 수 있다.
지환식 탄화수소기로는, 예컨대 시클로알킬기, 시클로알케닐기, 시클로알칸디에닐기 등과 같은 포화 또는 불포화 지환식 탄화수소기를 언급할 수 있다. 시클로알킬기가 바람직하다. 시클로알킬기로는, 예컨대 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 시클로노닐 등과 같은 C3-9시클로알킬 (바람직하게는 C3-8시클로알킬 등) 등, 및 1-인다닐, 2-인다닐 등과 같은 융합 고리를 언급할 수 있다. 시클로알케닐기로는, 예컨대 2-시클로펜텐-1-일, 3-시클로펜텐-1-일, 2-시클로헥센-1-일, 3-시클로헥센-1-일, 1-시클로부텐-1-일, 1-시클로펜텐-1-일 등과 같은 C3-6시클로알케닐기 등을 언급할 수 있다. 시클로알칸디에닐기로는, 예컨대 2,4-시클로펜타디엔-1-일, 2,4-시클로헥사디엔-1-일, 2,5-시클로헥사디엔-1-일 등과 같은 C4-6시클로알카디에닐기 등을 언급할 수 있다.
아릴기로는, 예컨대 단환식 또는 축합 다환식 방향족 탄화수소기를 언급할 수 있으며, 페닐, 나프틸, 안트릴, 페난트릴, 아세나프틸레닐, 4-인다닐, 5-인다닐 등과 같은 C6-14아릴기 등이 바람직하다. 이들중, 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸 등이 특히 바람직하다.
R5로 표시되는 '치환기를 임의로 갖는 환형 탄화수소기' 의 '치환기' 로는, 전술한 R4로 표시되는 '치환기를 임의로 갖는 탄화수소기' 의 '치환기' 로서 언급된 것들을 언급할 수 있다. 환형 탄화수소기가 지환식 탄화수소기인 경우에는, 예컨대 페닐기, C1-6알킬로 임의 치환된 페닐기, 예컨대 톨릴기 등, 나프틸기 등을 언급할 수 있다. 환형 탄화수소기가 아릴기인 경우에는, 예컨대 할로겐 원자 (예를 들어, 염소 원자, 불소 원자 등), C1-6알킬기 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실 등), C1-6알콕시기 (예를 들어, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시 등), C3-6시클로알킬기 (예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 등), 할로겐화 C1-6알킬기 (예를 들어, 트리플루오로메틸 등), 할로겐화 C1-6알콕시기 (예를 들어, 트리플루오로메틸옥시 등), C1-6알킬티오기 (예를 들어, 메틸티오, 에틸티오 등), C1-6알킬술포닐기 (예를 들어, 메틸술포닐, 에틸술포닐 등), 시아노기, 니트로기 등을 언급할 수 있다.
R5로 표시되는 '치환기를 임의로 갖는 복소환기' 의 '복소환기' 로는, 예컨대 고리 구성 원자 (고리 원자) 로서 산소 원자, 황 원자 및 질소 원자 등에서 선택되는 헤테로 원자 1 내지 3 종 (바람직하게는 1 또는 2 종) 중에서 1 이상 (바람직하게는 1 내지 4, 더욱 바람직하게는 1 또는 2) 을 함유하는 방향족 복소환기 및 포화 또는 불포화 비방향족 복소환기 (지방족 복소환기) 등을 언급할 수 있다.
방향족 복소환기로는, 방향족 단환식 복소환기 (예를 들어, 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 푸라자닐, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐 등과 같은 5 또는 6 원 방향족 단환식 복소환기) 및 방향족 융합 복소환 기 [예를 들어, 벤조푸라닐, 이소벤조푸라닐, 벤조티에닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 1H-인다졸릴, 벤즈인다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 1,2-벤즈이속사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조피라닐, 1,2-벤즈이소티아졸릴, 벤조디옥솔릴, 벤즈이미다졸릴, 2,1,1-벤즈옥사디아졸릴, 1H-벤조트리아졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 신놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 프탈라지닐, 나프티리디닐, 푸리닐, 프테리디닐, 카르바졸릴, α-카르볼리닐, β-카르볼리닐, γ-카르볼리닐, 아크리디닐, 페녹사지닐, 페노티아지닐, 페나지닐, 페녹사티이닐, 티안트레닐, 페나트리디닐, 페나트롤리닐, 인돌리지닐, 피롤로[1,2-b]피리다지닐, 피라졸로[1,5-a]피리딜, 피라졸로[3,4-b]피리딜, 이미다조[1,2-a]피리딜, 이미다조[1,5-a]피리딜, 이미다조[1,2-b]피리다지닐, 이미다조[1,2-a]피리미디닐, 1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딜, 1,2,4-트리아졸로[4,3-b]피리다지닐 등과 같은 8 내지 12 원 방향족 융합 복소환 기 (바람직하게는 상기 언급한 5 또는 6 원 방향족 단환식 복소환기가, 상기 언급한 5 또는 6 원 방향족 단환식 복소환기의 동일 또는 상이한 2 개의 복소환이 축합되어있는 복소환 또는 벤젠 고리와 축합되는 복소환)] 등을 언급할 수 있다.
비방향족 복소환기로는, 예컨대 옥시라닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 피롤리디닐, 테트라히드로푸릴, 티올라닐, 피페리디닐, 테트라히드로피라닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐 등과 같은 3 내지 8 원 (바람직하게는 5 또는 6 원) 포화 또는 불포화 (바람직하게는 포화) 비방향족 복소환기 (지방족 복소환기) 등을 언급할 수 있다.
R5로 표시되는 '치환기를 임의로 갖는 복소환기' 의 '치환기' 로는, 상기 언급한 R4로 표시되는 '치환기를 임의로 갖는 탄화수소기' 의 '치환기' 로서 언급된 것들을 언급할 수 있다.
R5로는, 치환기를 임의로 갖는 페닐기가 바람직하다. 이중, 할로겐 원자 및 메틸기로 이루어진 군에서 선택되는 1 또는 2 개의 치환기를 갖는 페닐기가 특히 바람직하다.
G1로는, 카르보닐 (CO) 이 바람직하다.
화학식 (IX) 로 표현되는 화합물은 염을 형성할 수 있으며, 이러한 염으로는, 화학식 (I) 로 표현되는 화합물의 염과 유사한 것들을 언급할 수 있다. 이하에서, 화학식 (IX) 로 표현되는 화합물 및 이의 염을 간단히 화합물 (IX) 라 한다.
화합물 (VIII) 과 화합물 (IX) 간의 반응은 문헌 [ORGANIC FUNCTIONAL GROUP PREPARATIONS, the second edition, ACADEMIC PRESS, INC.] 에 기재된 방법에 따라서 수행될 수 있다.
상기 반응은 통상적으로 반응에 불활성인 용매중에서 수행된다. 이러한 용매로는, 알콜 용매, 에테르 용매, 할로겐 용매, 방향족 용매, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드 (DMF), 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 디메틸 술폭시드 (DMSO) 등이 단독으로 또는 혼합물로 사용될 수 있다. 이중, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 아세톤, 에탄올 등이 바람직하다.
화합물 (VIII) 은 통상적으로 화합물 (IX) 1 몰당 0.8 몰 내지 1.5 몰, 바람직하게는 1 몰 내지 1.3 몰의 양으로 사용된다. 반응 온도는 통상적으로 실온 내지 100℃, 바람직하게는 30℃ 내지 90℃ 이고, 반응 시간은 통상적으로 0.5 내지 1 일 이다.
상기 반응에서는, 통상적으로 염기 1 내지 5 당량이 화합물 (IX) 에 대해서 첨가되나, 반드시 필요한 것은 아니다. 상기 염기로는, 1) 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속의 수소화물 (예를 들어, 수소화리튬, 수소화나트륨, 수소화칼륨, 수소화칼슘 등), 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속의 아미드 (예를 들어, 리튬 아미드, 나트륨 아미드, 리튬 디이소프로필아미드, 리튬 디시클로헥실아미드, 리튬 헥사메틸 디실라지드, 나트륨 헥사메틸 디실라지드, 칼륨 헥사메틸 디실라지드 등), 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속의 저급 알콕시드 (예를 들어, 나트륨 메톡시드, 나트륨 에톡시드, 칼륨 t-부톡시드 등) 등과 같은 강 염기, 2) 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속의 수산화물 (예를 들어, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬, 수산화바륨 등), 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속의 카르보네이트 (예를 들어, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘 등), 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속의 히드로겐카르보네이트 (예를 들어, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨 등) 등과 같은 무기 염기, 3) 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린, 디메틸아미노피리딘, DBU (1,8-디아자비시클로[5.4.0]-7-운데센), DBN (1,5-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔) 등의 아민과 같은 유기 염기, 피리딘 이미다졸, 2,6-루티딘 등과 같은 염기성 복소환 화합물 등을 언급할 수 있다.
반응을 촉진시키기 위해서, 예컨대 칼륨 요오다이드, 나트륨 요오다이드 등과 같은 알칼리 금속 요오다이드가 바람직하게는 병용된다. 이중, 칼륨 요오다이드의 병용이 특히 바람직하다. 알칼리 금속 요오다이드는 통상적으로 화합물 (IX) 1 몰당 0.1 몰 내지 5 몰, 바람직하게는 0.5 몰 내지 3 몰의 양으로 사용된다.
화학식 (X) 의 화합물의 염으로는, 무기산염 (예를 들어, 히드로클로라이드, 술페이트, 히드로브로마이드, 포스페이트 등), 유기산염 (예를 들어, 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 숙시네이트, 말레에이트, 푸마레이트, 프로피오네이트, 시트레이트, 타르트레이트, 락테이트, 옥살레이트, 메탄술포네이트, p-톨루엔술포네이트 등) 등과 같은 산부가염, 염기와의 염 (예를 들어, 칼륨염, 나트륨염, 리튬염 등과 같은 알칼리 금속염, 칼슘염, 마그네슘염 등과 같은 알칼리 토금속염, 암모늄염, 트리메틸아민염, 트리에틸아민염, t-부틸디메틸아민염, 디벤질메틸아민염, 벤질디메틸아민염, N,N-디메틸아닐린염, 피리딘염, 퀴놀린염 등과 같은 유기 염기와의 염) 등이 형성될 수 있다.
이하에서, 화학식 (X) 으로 표현되는 화합물 및 이의 염을 간단히 화합물 (X) 라 한다.
상기 반응에서 출발 물질로서 사용되는 화합물 (IX) 는 종래 공지의 방법에 따라 출발 물질로서 하기 화학식 (XIII) 으로 표현되는 화합물 또는 이의 염을 사용하여 합성할 수 있다:
(상기 식중에서, R6은 카르복실기, 술폰산기 또는 이의 염 또는 이의 반응성 유도체이고, 다른 기호들은 상기에서 정의한 바와 같다).
일부 경우에 있어서, 화학식 (XIII) 으로 표현되는 화합물은 염을 형성할 수 있으며, 이러한 염으로는, 화학식 (I) 로 표현되는 화합물의 염과 유사한 것들 이외에, 무기산염 (예를 들어, 히드로클로라이드, 술페이트, 히드로브로마이드, 포스페이트 등), 유기산염 (예를 들어, 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 숙시네이트, 말레에이트, 푸마레이트, 프로피오네이트, 시트레이트, 타르트레이트, 락테이트, 옥살레이트, 메탄술포네이트, p-톨루엔술포네이트 등) 등과 같은 산부가염을 언급할 수 있다. 이하에서, 화학식 (XIII) 으로 표현되는 화합물 및 이의 염을 간단히 화합물 (XIII) 이라 한다. 화합물 (XIII) 에서, R6이 카르복실기인 화합물 또는 이의 염은 상기 언급한 화학식 (XII) 로 표현되는 화합물 또는 이의 염에 상응한다. 이하에서, 화학식 (XII) 로 표현되는 화합물 및 이의 염을 간단히 화합물 (XII) 라 한다. 화합물 (XIII) 중에서, 화합물 (XII) 가 바람직하다.
R6으로 표시되는 카르복시기의 반응성 유도체로서, 예컨대 산 할라이드, 산 아지드, 산 무수물, 혼합 산 무수물, 활성 아미드, 활성 에스테르, 활성 티오 에스테르, 이소시아네이트 등과 같은 반응성 유도체가 아실화 반응에 적용된다. 산 할라이드로는, 예컨대 산 클로라이드, 산 브로마이드 등을 언급할 수 있다.
혼합 산 무수물로는, 예컨대 모노 C1-6알킬 카르보네이트 혼합 산 무수물 (예를 들어, 유리산과 모노메틸 카르보네이트, 모노에틸 카르보네이트, 모노이소프로필 카르보네이트, 모노이소부틸 카르보네이트, 모노-t-부틸 카르보네이트, 모노벤질 카르보네이트, 모노 (p-니트로벤질) 카르보네이트, 모노알릴 카르보네이트 등과의 혼합 산 무수물), C1-6지방족 카르복실 혼합 산 무수물 (예를 들어, 유리산과 아세트산, 트리클로로아세트산, 시아노아세트산, 프로피온산, 부티르산, 이소부티르산, 발레르산, 이소발레르산, 피발산, 트리플루오로아세트산, 트리클로로아세트산, 아세토아세트산 등과의 혼합 산 무수물), C7-12방향족 카르복실 혼합 산 무수물(예를 들어, 유리산과 벤조산, p-톨루산, p-클로로벤조산 등과의 혼합 산 무수물), 유기 술폰 혼합 산 무수물 (예를 들어, 유리산과 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산 등과의 혼합 산 무수물) 등을 언급할 수 있다.
활성 아미드로는, 예컨대 질소 함유 복소환 화합물을 갖는 아미드 [예를 들어, 유리산과 피라졸, 이미다졸, 벤조트리아졸 등과의 산 아미드, 이들 질소 함유 복소환 화합물은 C1-6알킬기 (예를 들어, 메틸, 에틸 등), C1-6알콕시기 (예를 들어, 메톡시, 에톡시 등), 할로겐 원자 (예를 들어, 불소, 염소, 브롬 등), 옥소기, 티옥소기, C1-6알킬티오기 (예를 들어, 메틸티오, 에틸티오 등) 등으로 임의 치환된다] 등을 언급할 수 있다.
활성 에스테르로는, β-락탐 및 펩티드 합성 분야에서 상기 목적으로 사용될 수 있는 임의의 것들이 사용될 수 있다. 예컨대, 유기 인산 에스테르 (예를 들어, 디에톡시인산 에스테르, 디페녹시인산 에스테르 등), 또한 p-니트로페닐 에스테르, 2,4-디니트로페닐 에스테르, 시아노메틸 에스테르, 펜타클로로페닐 에스테르, N-히드록시숙신이미드 에스테르, N-히드록시프탈이미드 에스테르, 1-히드록시벤조트리아졸 에스테르, 6-클로로-1-히드록시벤조트리아졸 에스테르, 1-히드록시-1H-2-피리돈 에스테르 등을 언급할 수 있다.
활성 티오 에스테르로는, 예컨대 방향족 복소환 티올 화합물을 갖는 에스테르 [예를 들어, 2-피리딜티올 에스테르, 2-벤조티아졸릴티올 에스테르 등, 이들 복소환은 C1-6알킬기 (예를 들어, 메틸, 에틸 등), C1-6알콕시기 (예를 들어, 메톡시,에톡시 등), 할로겐 원자 (예를 들어, 불소, 염소, 브롬 등), C1-6알킬티오기 (예를 들어, 메틸티오, 에틸티오 등) 등으로 임의 치환된다]를 언급할 수 있다.
R6으로 표시되는 '술폰산기의 반응성 유도체' 로는, 예컨대 술포닐 할라이드 (예를 들어, 술포닐 클로라이드, 술포닐 브로마이드 등), 술포닐아지드, 이의 산 무수물 등을 언급할 수 있다.
화합물 (IX) 는, 예컨대 화합물 (XII) 를 하기 화학식 (XI) 로 표현되는 화합물 또는 이의 염과 반응시킴으로써 제조할 수 있다:
[화학식 XI]
화학식 (XI) 로 표현되는 화합물은 염을 형성할 수 있으며, 이러한 염으로는, 화학식 (I) 로 표현되는 화합물의 염과 유사한 것들을 언급할 수 있다. 이하에서, 화학식 (XI) 로 표현되는 화합물 및 이의 염을 간단히 화합물 (XI) 이라 한다.
화합물 (XII)와 화합물 (XI)간의 반응은 통상적으로 카르복실기의 반응성 유도체를 통해 수행되며, 상기 반응성 유도체는 단리되거나 단리되지 않을 수 있다. 카르복실기의 반응성 유도체로는, 상기에서 언급한 것들이 사용될 수 있다. 통상적으로, 비교적 용이하게 제조되고 비용면에서 유리한 산 클로라이드가 사용된다.
상기 반응에 사용되는 용매는 반응을 저해하지 않는 한 임의의 것일 수 있다. 예컨대, 탄화수소 (예를 들어, n-헥산, n-헵탄, 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등), 할로겐화 탄화수소 (예를 들어, 디클로로메탄 등), 에테르 (예를 들어, 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산 등), 아미드 (예를 들어, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈 등), 에스테르 (예를 들어, 에틸 아세테이트, 메틸 아세테이트 등), 니트릴 (예를 들어, 아세토니트릴 등), 술폭시드 (예를 들어, 디메틸 술폭시드 등), 케톤 (예를 들어, 아세톤, 2-부타논, 4-메틸-2-펜타논, 시클로헥사논 등) 등을 언급할 수 있다. 이중, 탄화수소 (예를 들어, n-헥산, n-헵탄, 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등), 에테르 (예를 들어, 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산 등), 아미드 (예를 들어, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈 등), 에스테르 (예를 들어, 에틸 아세테이트, 메틸 아세테이트 등), 니트릴 (예를 들어, 아세토니트릴 등) 및 케톤 (예를 들어, 아세톤, 2-부타논, 4-메틸-2-펜타논, 시클로헥사논 등) 이 바람직하다. 이들 용매는 단독으로 또는 2 종 이상의 혼합물로 사용될 수 있다.
화합물 (XII) 는 통상적으로 화합물 (XI) 1 몰당 1 몰 내지 3 몰, 바람직하게는 1 몰 내지 2 몰의 양으로 사용된다. 화합물 (XII) 와 화합물 (XI) 간의 반응은 통상적으로 -20℃ 내지 100℃, 바람직하게는 0℃ 내지 30℃ 에서 30 분 내지 6 시간, 바람직하게는 1 시간 내지 3 시간 동안 수행된다.
-COOH 기를 -COCl 기로 전환시키기 위해, 티오닐 클로라이드 등이, 화합물 (XII) 1 몰당 1 몰 내지 30 몰, 바람직하게는 1 몰 내지 10 몰의 양으로 바람직하게 통상적으로 사용된다. 산 클로라이드의 단리를 위해, 이것은 또한 용매로서도 30 몰 정도로 사용될 수 있으며, 화합물 (XI) 과의 반응이 산 클로라이드의 단리없이 계속될 경우, 이것은 더욱 바람직하게는 1 몰 내지 2 몰로 사용된다. 상기 전환은 통상적으로 -20℃ 내지 100℃, 바람직하게는 0℃ 내지 60℃ 에서 5 분 내지 6 시간, 바람직하게는 10 분 내지 3 시간 동안 수행된다.
화합물 (XII) 는, 예컨대 그 자체로 공지된 알킬화 반응, 아실화 반응, 술포닐화 등에 의해서, 시판되는 이소니페코트산 유도체로부터 용이하게 수득할 수 있으며, 일부는 시판품으로서 입수할 수 있다. 화합물 (XI) 은 N-알킬화 등과 같은 그 자체로 공지된 방법에 의해서, 시판되거나 공지된 아닐린 유도체로부터 수득될 수 있다.
상기 언급한 방법에 의해서 수득되는 화합물 또는 이의 염은, 예컨대 용매 추출, 감압하의 농축, 결정화, 재결정화, 증류, 크로마토그래피 등과 같은 수단에 의해서 단리 또는 정제될 수 있다.
상기 언급한 방법에 의해서 수득되는 화합물 또는 이의 염은 반응 혼합물로서 또는 정제없이 다음 단계에서 사용될 수 있다.
상기 언급한 (3)∼(7) 의 발명에서, 화합물 (IV) 를 화합물 (V) 와 반응시키는 경우, 화합물 (I) 이 반응 혼합물로 제조된다. 화합물 (I) 은 단리없이 화합물 (II) 와의 반응에 의해 화합물 (III) 을 생성할 수 있다.
화합물 (X) 은 HIV 감염성 질환의 다른 예방 또는 치료제 (특히, AIDS 의 예방 또는 치료제) 와 함께 사용될 수 있다. 이 경우, 이들 약물은 제제를 형성하기 위해, 별도로 또는 동시에, 약리학적으로 허용가능한 담체, 부형제, 결합제, 희석제 등과 부가혼합되어, HIV 감염성 질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물로서 경구 또는 비경구 투여될 수 있다. 약물을 독립적으로 제조하는 경우, 별도로 제조한 약물은 사용할 때, 희석제 등의 사용에 의해 혼합시에 투여될 수 있으나, 별도로 제조한 각각의 제제는 동시에 또는 시차를 두는 방식으로 단일 피험자에게 투여될 수 있다. 사용할 때 희석제 등을 이용하여 별도의 제조 약물의 혼합시에 투여하기 위한 키트 제품 (예를 들어, 사용할 때 분말 약물, 2 종 이상의 약물을 용해시키기 위한 희석제 등을 부가혼합물로 함유하는 각각의 앰플을 함유하는 주입 키트 등), 별도 제조한 약물을 단일 피험자에게 동시에 또는 시차를 두어 분리 투여하기 위한 키트 제품 (예를 들어, 필요한 경우 약물 투여 시간을 표시하기 위한 컬럼 등을 갖는 동일 또는 상이한 백(들)에 놓인 각 약물을 함유하는 2 이상의 정제의 독립, 동시 또는 시차 투여용 정제 키트 등) 등이 제조될 수 있다.
화합물 (X) 과 함께 사용되는 HIV 감염성 질환의 예방 또는 치료제의 구체적인 예는 지도부딘 (zidovudine), 디다노신 (didanosine), 잘시타빈 (zalcitabine), 라미부딘 (lamivudine), 스타부딘 (stavudine), 아바카비르 (abacavir), 아데포비르 (adefovir), 아데포비르 디피복실 (adefovir dipivoxil), 포지부딘 티독실 (fozivudine tidoxil) 등과 같은 핵산 역 전사 효소 저해제; 네비라핀 (nevirapine), 델라비르딘 (delavirdine), 에파비렌즈 (efavirenz), 로비리드 (loviride), 이뮤노컬 (immunocal), 올티프라즈 (oltipraz) 등과 같은 비핵산 역 전사 효소 저해제 (이뮤노컬 (immunocal), 올티프라즈 (oltipraz) 등과 같은 항산화 작용을 갖는 약제 포함); 사퀴나비르 (saquinavir), 리토나비르 (ritonavir), 인디나비르 (indinavir), 넬피나비르 (nelfinavir), 암프레나비르 (amprenavir), 팔리나비르 (palinavir), 라시나비르 (lasinavir) 등과 같은 단백질분해효소 저해제; 등을 포함한다.
핵산 역 전사 효소 저해제로는, 지도부딘, 디다노신, 잘시타빈, 라미부딘, 스타부딘, 아바카비르 등이 바람직하고, 비핵산 역 전사 효소 저해제로는, 네비라핀, 델라비르딘, 에파비렌즈 등이 바람직하다. 단백질분해효소 저해제로는, 사퀴나비르, 리토나비르, 인디나비르, 넬피나비르, 암프레나비르 등이 바람직하다.
화합물 (X) 은 또한 상기 언급한 단백질분해효소 저해제, 핵산 역 전사 효소 저해제 등은 물론, 예컨대 T 세포 지향성 HIV-1 2차 수용체인 CXCR4 길항제 (예를 들어, AMD-8664 등), CD4 길항제, HIV-1 의 표면 항원에 대한 작용에 의해 숙주 세포내로의 바이러스의 침입을 저해하는 침입 저해제 (예를 들어, T-20, FP-21399 등), 숙주 염색체내로의 바이러스 DNA 의 혼입을 저해하는 인테그라제 저해제, HIV-1 전사 인자인 Tat 에 대한 작용에 의해 바이러스 DNA 에서 mRNA 로의 전사를 저해하는 Tat 저해제, 및 HIV-1 백신과 조합하여 사용될 수 있다.
본 발명의 방법에 의해서 화합물 (VIII) 로부터 수득될 수 있는 화합물 (X) 은 CCR 길항 작용, 특히 강한 CCR5 길항 작용을 가지며, 독성이 적다. 그러므로, AIDS 와 같은 사람의 각종 HIV 감염성 질환의 예방 또는 치료제와 같은 예방 또는 치료제, 그리고 AIDS 의 질환 상태의 억제제, 다발성 경화증의 예방 또는 치료제, 이식 편대 숙주 반응의 예방 또는 치료제, 만성 류머티즘의 예방 또는 치료제 등으로 사용될 수 있다. 화합물 (X) 은 부형제, 희석제, 증량제 등과 같은 약제학적 제제용으로 통상 사용되는 출발 물질로부터 제조된 약제학적 제제로서 경구 또는 비경구 투여될 수 있다.
화합물 (X) 의 일일 투여량은 환자의 상태와 체중 및 투여 방법에 따라 변한다. 경구 투여의 경우, 성인 (체중 50 ㎏) 에 대한 활성 성분 [화합물 (X)] 의 투여량은 약 5 내지 1000 ㎎, 바람직하게는 약 10 내지 600 ㎎, 더욱 바람직하게는 약 10 내지 300 ㎎, 특히 바람직하게는 약 15 내지 150 ㎎ 이며, 하루에 한번 또는 2 또는 3 회로 나누어 투여된다.
화합물 (X) 및 역 전사 효소 저해제 및/또는 단백질분해효소 저해제가 조합되어 사용될 경우, 역 전사 효소 저해제 또는 단백질분해효소 저해제의 투여량은, 예컨대 통상적인 투여량의 약 1/200 내지 1/2 배 이상 및 약 2 내지 3 배 이하의 범위에서 적절히 결정된다. 또한, 2 종 이상의 약제가 조합되어 사용되고, 하나의 약제가 다른 약제(들)의 대사에 영향을 미칠 경우, 각각의 약제의 투여량은 적절히 조정되나, 통상적으로는 각각의 약제의 단일 투여량이 사용된다.
이하에서, 참조예 및 실시예를 참조하여 본 발명을 더욱 상세하게 설명한다. 본 발명은 어떠한 방식으로도 이들 실시예로 제한되지 않는다.
본 명세서에서, '실온' 은 20 내지 30℃ 의 범위, 약 25℃ 를 의미하고, '하룻밤' 은 약 15 시간을 의미한다.
실시예 1
4-(클로로메틸)벤즈아미드의 제조
28 % 수성 암모니아 (19.3 g, 317 mmol, 4.0 eq) 와 톨루엔 (30 mL) 의 혼합물에 4-클로로메틸벤조일 클로라이드 (15.0 g, 79.3 mmol)/톨루엔 (30 mL) 용액을 빙냉하에서 적하하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간, 빙냉하에서 1 시간 교반하였다. 여과하여 결정을 수집하고, 물 (9 mL) 및 톨루엔 (9 mL) 로 세정한 후, 40℃ 에서 진공 건조시켜 백색 결정의 표제 화합물 (13.36 g, 수율 99.3 %) 을 수득하였다.
실시예 2
디에틸 4-카르바모일벤질포스포네이트
실시예 1 에서 수득한 화합물 (44.83 g, 0.264 mol), 트리에틸 포스파이트 (53.21 g, 0.320 mol), 칼륨 요오다이드 (39.4 g, 0.237 mol) 및 아세토니트릴 (224 mL) 를 충전하고, 4 시간 동안 환류하에 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 환원시키고, 물 (336 mL) 을 첨가하였다. 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 잔류물 (315 g) 을 실온에서 1 시간, 빙냉하에서 1 시간 교반하였다. 여과하여 결정을 수집하고, 냉수 (20 mL) 로 세정한 후, 40℃ 에서 7 시간 동안 진공 건조시켜 미황색 결정의 표제 화합물 (66.79 g, 수율 93.2 %) 을 수득하였다.
실시예 3
4-(1-벤질피페리딘-4-일리덴메틸)벤즈아미드의 제조
실시예 1 에서 수득한 화합물 (25.0 g, 0.147 mol), 트리에틸 포스파이트 (29.4 g, 0.177 mol), 칼륨 요오다이드 (22.0 g, 0.133 mol) 및 아세토니트릴 (125 mL) 를 충전하고, 3 시간 동안 환류하에 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 환원시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물에 N,N-디메틸포름아미드 (100 mL) 및 1-벤질-4-피페리돈 (30.6 g, 0.162 mol) 을 첨가하고, 혼합물을 빙냉하에서 교반하였다. 칼륨 t-부톡시드 (23.1 g, 0.206 mol) 를 15 분 간격으로 3 분할하여 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 45 분간 교반하였다. 빙냉하에서 물 (400 mL) 을 적가하고, 혼합물을 30 분간 교반하였다. 여과하여 결정을 수집하고, 냉수 (180 mL) 로 세정한 후, 40℃ 에서 진공 건조시켜 담황색 분말 결정의 표제 화합물(38.7 g, 수율 85.2 %) 을 수득하였다.
실시예 4
4-(4-피페리딜메틸)벤즈아미드의 제조
실시예 3 에서 수득한 화합물 (4267.9 g, 13.929 mol), 10 % 팔라듐 탄소 (889.4 g, 약 50 % 함수 제품) 및 메탄올 (38.4 L) 을 충전하고, 정상압에서 5 시간 동안 50℃ 에서 수소화 반응을 수행하였다. 반응후, 반응 혼합물을 냉각없이 여과하여 분리함으로써 불용성 물질을 제거하고, 메탄올 (3 L) 로 세정하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 약 10 L 로 농축시키고, 에틸 아세테이트 (15 L) 를 첨가한 후, 다시 감압하에서 약 10 L 로 농축시키고, 이 단계를 2 회 수행하였다. 잔류물 (약 10 L) 을 2 시간 동안 환류하에 교반하고, 실온으로 냉각시켰다. 여과하여 결정을 수집하고, 에틸 아세테이트 (2 L) 로 세정한 후, 40℃ 에서 진공 건조시켜 백색 결정의 표제 화합물 (2619.2 g, 수율 86.1 %) 을 수득하였다.
참조예 1
4-(1-벤질피페리딘-4-일리덴메틸)벤즈아미드의 제조
4-시아노벤질 브로마이드 (4.90 g, 25.0 mmol), 트리에틸 포스파이트 (4.77 mL, 27.5 mmol) 및 톨루엔 (4.9 mL) 을 충전시키고, 용매는 정상압에서 증류제거하면서, 혼합물을 환류하 가열하면서 3 시간동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 환원시키고, 감압하 농축시켜 무색의 투명한 오일을 수득한후 방치하여 고형화시켰다. N-벤질피페리돈 (4.73 g, 25.0 mmol), 에탄올 (35 mL), 물 (451 mg, 25.0 mmol) 및 수산화칼륨 (펠릿, 7.01 g, 125 mmol) 을 연속적으로 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하여 황색의 용액을 수득하였다. 이 용액을 65∼70℃ 에서 2 시간동안 교반한 후, 60℃ 로 냉각시켜 결정을 침전시켜 황색 현탁액을 수득하였다. 빙수 (200 mL) 를 첨가하고, 혼합물을 0∼5℃ 에서 교반하였다. 일단 용해시킨 후, 황색의 현탁액이 형성되었다. 이 현탁액을 0∼5℃ 에서 30 분간 교반시키고, 결정을 여과 수집하여, 진공하 40℃ 에서 건조시켜 백색의 결정으로 표제 화합물 (3.30 g, 수율 43.0%)을 수득하였다.
실시예 5
4-(4-피페리딜메틸)벤즈아미드의 제조
참조예 1 에서 수득한 화합물 (0.919 g, 3.00 mmol), 10% 팔라듐 탄소 (0.192 g, 약 50% 함수 제품) 및 메탄올 (9.2 mL) 을 충전시키고, 이 혼합물을 수소분위기하 50℃ 에서 3 시간동안 격렬하게 교반하였다. 불용성 물질을 여과하고, 잔류물을 메탄올 (2.0 mL)로 세정후, 감압하 농축시켜, 백색의 건조 고형물로 표제 화합물 (0.642g, 수율 98%) 을 수득하였다.
참조예 2
4-(4-피페리딜리덴메틸)벤즈아미드의 제조
4-시아노벤질 브로마이드 (49.0 g, 250 mmol), 트리에틸 포스파이트 (45.7 g, 275 mmol) 및 톨루엔 (49 mL) 을 충전시키고, 용매는 정상압에서 증류제거시키면서 혼합물을 환류하 3 시간동안 교반 및 가열하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 환원후, 감압하 농축시켜 무색의 투명 오일을 수득하였다. 4-피페리돈 히드로클로라이드 모노히드레이트 (46.1 g, 300 mmol), 에탄올 (350 mL) 및 수산화칼륨 (펠릿, 70.1 g, 1250 mmol) 을 연속적으로 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 및 65∼70℃ 에서 4 시간 교반시켜, 담황색 현탁액을 수득하였다. 물 (0.5 L) 를 20∼25℃ 에서 상기 현탁액에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (2.0 L) 및 에틸 아세테이트-에탄올 (17:3, 2.0 L)로 추출하였다. 수득된 유기층을 합쳐, 포화 염수 (1.0 L)로 세정후 감압하 농축시켰다. 생성된 잔류물에 에틸 아세테이트 (150 mL)를 첨가하고, 혼합물을 0∼5℃ 에서 30 분간 교반하였다. 결정을 여과 수집후, 건조시켜 담황색 고형물을 수득하였다. 여기에 2-프로판올 (140 mL)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분간 교반시키고, 추가로 0∼5℃ 에서 30 분간 교반시켰다. 결정을 여과 수집후 건조시켜 담황색 결정으로 표제 화합물 (17.3 g, 수율 41.4%)을 수득하였다.
실시예 6
4-(4-피페리딜메틸)벤즈아미드의 제조
참조예 2 에서 수득한 화합물 (1.93 g, 8.92 mmol), 10% 팔라듐 탄소 (50%습윤, 569 mg) 및 테트라히드로푸란 (39 mL) 을 충전시키고, 혼합물을 35∼40℃ 에서 1 시간동안 수소분위기하에서 격렬하게 교반시켰다. 불용성 물질을 뜨거운 상태에서 여과하고, 생성된 여과물을 테트라히드로푸란 (39 mL)으로 세정하고, 감압하 농축하여, 백색의 결정으로 표제 화합물 (1.93 g, 수율 98.7%) 을 수득하였다.
참조예 3
에틸 1-메실-4-피페리딘카르복실레이트
에틸 이소니페코티네이트 (1.0 g, 6.36 mmol), 아세톤 (5 mL) 및 트리에틸아민 (0.97 mL, 6.99 mmol) 을 충전시키고, 빙냉하 교반시켰다. 메탄술포닐 클로라이드 (0.54 mL, 7.02 mmol) 을 적가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간동안 교반시켰다. 물 (10 mL) 을 적가하고, 혼합물을 실온에서 30 분간 교반시키고, 빙냉하 1 시간동안 교반시켰다. 결정을 여과 수집하고, 빙냉의 아세톤-물 (1:3) (2 mL) 및 물 (4 mL)로 세정후, 40℃ 에서 9 시간동안 진공하 건조시켜, 백색의 결정으로 표제 화합물 (1.31 g, 수율 87.3%) 을 수득하였다.
참조예 4
1-메실-4-피페리딘카르복실산
참조예 3 에서 수득한 화합물 (132.4 g, 563 mmol) 및 수산화나트륨 (28.4 g, 710 mmol)/물 (348 mL) 용액을 충전시키고, 혼합물을 실온에서 3 시간동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 빙냉하고 진한 염산 (65 mL, 780 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 빙냉하 1 시간동안 교반하였다. 결정을 여과 수집하고, 물 (100 mL)로 세정하고 40℃ 에서 9 시간동안 진공하 건조시켜, 백색의 결정으로 표제 화합물 (112.7 g, 수율 96.6%)을 수득하였다.
참조예 5
1-메실-4-피페리딘카르보닐 클로라이드
참조예 4 에서 수득한 화합물 (20.0 g, 96.5 mmol) 및 티오닐 클로라이드 (46.2 g, 388 mmol) 을 충전시키고, 혼합물을 1.5 시간에 걸쳐 서서히 50℃ 로 가열하고, 50℃ 에서 2 시간동안 교반시켰다. 혼합물을 실온으로 환원시키고, 디이소프로필 에테르 (84 mL) 를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간동안 교반하고, 빙냉하 1 시간동안 교반하였다. 결정을 여과 수집하고, 디이소프로필 에테르 (30 mL)로 세정하고, 진공하 실온에서 7 시간동안 건조시켜, 백색의 결정으로 표제 화합물 (20.8 g, 수율 95.5%)을 수득하였다.
참조예 6
3,4-디클로로-N-포르밀아닐린
3,4-디클로로아닐린 (1000.0 g, 6.172 mol) 및 포름산 (585 g, 12.7 mol) 을 충전시키고, 혼합물을 90℃ 에서 1 시간동안 교반시켰다. 물 (1.5 L) 을 가열하면서 적가한 후, 혼합물을 서서히 냉각시켜 결정을 침전시켰다. 혼합물을 실온에서 30 분간 교반시키고, 결정을 여과 수집하였다. 결정을 물 (1.2 L)로 세정하고, 40℃ 에서 8 시간동안 진공하 건조시켜, 담갈색 결정으로 표제 화합물 (1160.8 g, 수율 99.0%)을 수득하였다.
참조예 7
3,4-디클로로-N-(3-클로로프로필)아닐린 히드로클로라이드
참조예 6 에서 수득한 화합물 (1160 g, 6.104 mol), 아세톤 (5.8 L), 탄산칼륨 (2.53 kg, 18.31 mol) 및 1-브로모-3-클로로프로판 (1.81 L, 18.31 mol) 을 충전시키고, 혼합물을 환류하 14 시간동안 교반시켰다. 물 (8.7 L) 및 에틸 아세테이트 (2.9 L) 를 첨가하고, 혼합물을 분액시켰다. 추출을 위해 수성층에 에틸 아세테이트 (2.9 L)를 첨가하였다. 수득된 유기층을 합쳐, 물 (5.8 L) 및 포화 염수 (5.8 L)로 세정시켰다. 혼합물을 감압하 농축하여 갈색의 유성 물질 (1743.8 g)을 수득하였다. 2-프로판올 (5.8 L)을 상기 유성 물질 (1743.8 g)에 첨가하고, 진한 염산 (1089 mL, 12.2 mol) 을 30 분에 걸쳐 실온에서 적가하였다. 혼합물을 60℃ 에서 1 시간동안 교반하였다. 빙냉시켜, 결정을 침전시키고, 혼합물을 빙냉하 1.5 시간동안 교반시켰다. 결정을 여과 수집하고, 디이소프로필 에테르 (580 ml)로 세정하고 40℃ 에서 9 시간동안 진공하 건조시켜 황갈색 결정으로 표제 화합물 (1509.1 g, 수율 89.9%) 을 수득하였다.
참조예 8
N-(3-클로로프로필)-N-(3,4-디클로로페닐)-1-메실-4-피페리딘 카르복사미드
참조예 7 에서 수득한 화합물 (900.0 g, 3.273 mol) 및 1-메틸-2-피페리돈 (4.5 L) 을 충전시키고, 혼합물을 실온에서 교반하여 용해시켰다. 참조예 5 에서 수득한 화합물 (369 g, 1.635 mol x 3) 을 물 냉각하 22∼27℃ 에서 30 분 간격으로 첨가하였다. 첨가후, 혼합물을 실온에서 1.5 시간동안 교반하였다. 물 (13.5 L)을 빙냉하 적가하고, 혼합물을 실온에서 1.5 시간동안 교반하였다. 결정을 여과 수집하고, 물 (9 L)로 세정하고, 진공하 50℃ 에서 26 시간동안 건조시켜 백색의 결정으로 표제 화합물 (1372.7 g, 수율 98.1%)을 수득하였다.
참조예 9
N-[3-[4-(4-카르바모일벤질)-1-피페리딜]프로필]-N-(3,4-디클로로페닐)-1-메실-4-피페리딘 카르복사미드
참조예 8 에서 수득한 화합물 (1350.0 g, 3.156 mol), 칼륨 요오다이드 (529.1 g, 3.187 mol), 무수 탄산칼륨 (1744.7 g, 12.624 mol), 실시예 4 에서 수득한 화합물 (757.8 g, 3.471 mol), N,N-디메틸포름아미드 (6.75 L) 및 아세토니트릴 (6.75 L) 을 충전시키고, 혼합물을 80∼85℃ 에서 2.5 시간동안 교반시켰다. 혼합물을 실온으로 환원시키고, 물 (27 L)을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 30 분간 교반시킨 후, 빙냉하 1 시간동안 교반시켰다. 결정을 여과 수집하고, 물 (13.5 L)로 세정하였다. 50℃ 에서 진공하 건조시킨 후, 아세토니트릴 (17.2 L) 를 충전하고, 혼합물을 환류하 2 시간동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 환원시키고, 1 시간동안 교반하였다. 결정을 여과 수집하고, 아세토니트릴 (2 L)로 세정하였다. 아세토니트릴 (14 L)을 다시 상기 습윤 결정에 충전시키고, 혼합물을 환류하 2 시간동안 교반시켰다. 혼합물을 실온으로 환원시키고 1 시간동안 교반하였다. 결정을 여과 수집하고, 아세토니트릴 (1.1 L)로 세정시켰다. 진공하 50℃에서 건조후, 아세톤 (35.4 L) 및 물 (8.85 L)을 첨가하고, 혼합물을 가열하여 용해시켰다. 혼합물을 결정이 침전되기 시작할 때까지 서서히 냉각시키고, 그 온도를 1.5 시간동안 유지하면서 숙성시켰다. 혼합물을 빙냉하 1.5 시간동안 냉각시켰다. 결정을 여과 수집하고, 빙냉된 아세톤-물 (1:2) (1.8 L)로 세정하고 진공하 50℃ 에서 건조시켜 백색의 결정으로 표제 화합물 (1221.7 g, 수율 63.5%)을 수득하였다.
참조예 10
1-아세틸-4-피페리딘카르복실산
이소니페코트산 (129.2 g, 1.00 mol) 을 물 (390 mL)에 용해시키고, 아세트산 무수물 (153.1 g, 1.50 mol) 을 빙냉하 약 10 분간 적가하였다 (15∼18℃ 에서 약 10 분간 적가). 55±5℃ 에서 2 시간동안 교반시킨 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 빙냉하 1 시간동안 교반하였다. 침전된 결정을 여과 수집하고, 냉 디이소프로필 에테르 (125 mL x 2)로 세정시키고, 감압하 40℃ 에서 8 시간동안 건조시켜 표제 화합물 (129.1 g, 수율 75.4%)을 수득하였다.
참조예 11
1-아세틸-4-피페리딘카르보닐 클로라이드
참조예 10 에서 수득한 화합물(85.6 g, 0.50 mol)을 티오닐 클로라이드 (685 mL) 에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간동안 교반하였다. 침전된 결정을 여과 수집하고, 디이소프로필 에테르 (250 mL x 2)로 세정하고, 감압하 30℃ 에서 8 시간동안 건조시켜 표제 화합물 (84.4 g, 수율:89.0%)을 수득하였다.
참조예 12
3-클로로-N-(3-클로로프로필)-4-메틸아닐린 히드로클로라이드
3-클로로-4-메틸아닐린 (10.0 g, 70.6 mmol), 1-브로모-3-클로로프로판 (34.7 mL, 55.6 g, 353 mmol) 및 트리에틸아민 (21.4 g, 212 mmol) 을 충전시켰다. 혼합물을 25∼28℃ 에서 24 시간동안 교반시켰다. 물 (50 mL) 및 메틸 에틸 케톤 (25 mL) 를 첨가하여 분액시켰다. 유기층을 물 (50 mL)로 2 회 세정시켰다. 진한 염산 (35 mL, 5.7 eq) 을 빙냉하 유기층에 적가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간동안 교반하였다. 결정을 여과 수집하고, 디이소프로필 에테르 (10 mL) 로 세정 및 진공하 50℃ 에서 건조시켜 담황색의 결정으로 표제 화합물 (14.12 g, 수율 78.5%)을 수득하였다.
참조예 13
1-아세틸-N-(3-클로로-4-메틸페닐)-N-(3-클로로프로필)-4-피페리딘 카르복사미드
참조예 12 에서 수득한 화합물 (3.06 g, 12.0 mmol) 및 N-메틸피롤리돈 (15 mL) 을 충전시키고, 용해후, 참조예 11 에서 수득한 화합물 (1.14 g, 6.00 mmol)을 매 30 분마다 3 회 첨가하여 (총 1.5 당량), 황색의 현탁액을 수득하였다. 현탁액을 20∼26℃ 에서 1 시간동안 교반시키고, 물 (45 mL) 을 10∼20℃ 에서 첨가하여 일단 황색의 용액을 수득한 후, 소량의 오일을 침전시켰다. 종(seed)결정을 첨가하고, 결정을 서서히 침전시켰다. 20∼26℃ 에서 2 시간동안 교반시킨 후, 결정을 여과 수집하고, 물 (6.0 mL)로 세정 및 건조시켜 백색의 결정으로 표제 화합물 (3.88 g, 수율 87.1%)을 수득하였다.
참조예 14
1-아세틸-N-[3-[4-(4-카르바모일벤질)-1-피페리딜]프로필]-N-(3-클로로-4-메틸페닐)-4-피페리딘 카르복사미드
참조예 13 에서 수득한 화합물 (1.11 g, 3.00 mmol), 실시예 5 에서 수득한 화합물 (0.720 g, 3.30 mmol), N,N-디메틸포름아미드 (5.5 mL) 및 아세토니트릴 (5.5 mL) 을 충전시키고, 여기에 탄산칼륨 (1.66 g, 12.0 mmol) 및 칼륨 요오다이드 (0.598 g, 3.60 mmol) 을 연속적으로 첨가하여 백색의 현탁액을 수득하였다. 이 현탁액을 70∼75℃ 에서 2 시간동안 교반시키고, 물 (22 mL) 을 20∼25℃ 에서 적가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (11 mL x 2) 로 추출하고, 염수 (포화 염수 3 mL + 물 8 mL)로 세정하고, 이를 아세토니트릴 (11 mL)로 용매치환시켜 결정을 침전시켰다. 혼합물을 20∼25℃ 에서 1 시간동안 교반시키고, 0∼5℃ 에서 1 시간동안 교반시킨 후, 결정을 여과 수집하고, 아세토니트릴 (1 mL x 2) 로 세정 및 건조시켜 백색 결정으로 표제 화합물 (1.00 g, 수율 60.3%) 을 수득하였다.
실시예 7
4-(4-피페리딜리덴메틸)벤즈아미드의 제조
실시예 2 에서 수득한 화합물 (0.50 g, 1.84 mmol), 1-벤질-4-피페리돈 (418 mg, 2.21 mmol, 1.2 eq) 및 N,N-디메틸포름아미드 (3.5 ml) 을 충전시키고, 혼합물을 빙냉하 교반하였다. 칼륨 t-부톡시드 (455 mg, 4.06 mmol, 2.2 eq) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4 시간동안 교반하였다. 물 (10 ml) 을 빙냉하 적가하고, 혼합물을 1 시간동안 교반하였다. 결정을 여과 수집하고, 물 (3 ml)로 세정 및 진공하 50℃ 에서 건조시켜 미황색 결정으로 표제 화합물 (453 mg, 수율 79.9%) 을 수득하였다.
참조예 15
1-아세틸-4-피페리딘카르복실산의 제조
이소니페코트산 (10.0 g, 0.078 mol) 및 에틸 아세테이트 (30.0 ml) 을 실온에서 충전시켰다. 아세트산 무수물 (11.9 g, 1.50 eq) 을 20℃ 이하로 유지하면서, 약 10 분간 적가하였다. 55±5℃ 에서 2 시간동안 교반한 후, 혼합물을 1 시간에 걸쳐 실온으로 냉각시키고, 빙냉하고 10℃ 이하에서 1 시간동안 교반시켰다. 침전된 결정을 여과 수집하고, 디이소프로필 에테르 (10 mL x 2)로 세정 및 진공하 50℃ 에서 건조시켜 백색 결정으로 표제 화합물 (11.9 g, 수율 89.8%) 을 수득하였다.
실시예 8
1-아세틸-N-(3-클로로-4-메틸페닐)-N-(3-클로로프로필)-4-피페리딘 카르복사미드의 제조
참조예 10 에서 수득한 화합물 (863 g, 5.04 mol, 1.2 eq) 및 N-메틸피롤리돈 (6.4 L) 을 충전시키고, 혼합물을 실온에서 교반시켜 용해시켰다. 티오닐 클로라이드 (600 g, 5.04 mol, 1.2 eq) 를 빙냉하 (내부 온도 4∼12℃) 적가하고, 혼합물을 빙냉하 1 시간동안 교반하였다. 여기에 참조예 12 에서 수득한 화합물 (1069 g, 4.20 mol) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수 (12.8 L)에 부었다. 종결정을 첨가하고, 혼합물을 실온에서교반하였다. 결정을 침전시킨 후, 물 (6.4 L)을 적가하고, 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 혼합물을 빙냉하 2 시간동안 교반하였다. 결정을 여과 수집하고, 물 (5 L)로 세정하고 진공하 50℃ 에서 건조시켜 백색 결정으로 표제 화합물 (1350 g, 수율 86.6%)을 수득하였다.
실시예 9
1-아세틸-N-[3-[4-(4-카르바모일벤질)-1-피페리딜]프로필]-N-(3-클로로-4-메틸페닐)-4-피페리딘 카르복사미드
실시예 8 에서 수득한 화합물 (1237.0 g, 3.332 mol), 칼륨 요오다이드 (608.3 g, 3.665 mol, 1.1 eq), 무수 탄산칼륨 (1381.4 g, 9.995 mol, 3.0 eq), 실시예 4 에서 수득한 화합물 (800.0 g, 3.665 mol, 1.1 eq) 및 아세토니트릴 (12.37 L) 을 충전시키고, 혼합물을 환류하 (81∼82℃) 4 시간동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 환원시키고, 냉수 (24.74 L)를 첨가하고, 여기에 에틸 아세테이트 (12.37 L) 를 첨가하여 분액시켰다. 유기층을 10% 염화나트륨 수용액 (24.74 L)으로 세정시켰다. 황산마그네슘을 20℃ 이하의 온도에서 유기층에 첨가하고, 10 분간 교반한 후 여과하였다. 유기층을 감압하 농축하고, 아세토니트릴 (1.24 L) 을 농축된 잔류물에 첨가하였다. 혼합물을 가열하여 용해시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 종결정을 첨가하였다. t-부틸 메틸 에테르 (3.50 L)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 결정이 침전되지 않았기 때문에, t-부틸 메틸 에테르 (1.00 L) 을 적가하고, 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 침전 확인후, t-부틸 메틸 에테르 (6.50 L) 를 첨가하고, 혼합물을 빙냉하고 10℃ 이하에서 1.5 시간동안 숙성시켰다. 결정을 여과 수집하고, 아세토니트릴-t-부틸 메틸 에테르 (0.1:1.9) (2.47 L)로 세정하였다. 수득된 결정을 순수 (12.37 L)에 현탁시키고, 이 현탁액을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 결정을 여과 수집하고, 순수 (3.71 L) 로 세정 및 진공하 50℃에서 건조시켜 미황색 결정으로 표제 화합물 (1216 g, 수율 66.2%)을 수득하였다.
수득된 미황색 결정 (1196.0 g, 2.162 mol), 아세톤 (2.99 L, 2.5 v/w) 및 순수 (5.98 L, 5.0 v/w) 를 충전시켰다. 혼합물을 60℃ 로 가열하여 용해시켰다. 혼합물을 실온으로 환원시키고, 종결정을 첨가하고, 혼합물을 하룻밤 교반시켰다. 침전 확인후, 물 (5.980 L, 5.0 v/w) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간동안 교반하고, 빙냉하 1 시간동안 교반하였다. 결정을 여과 수집하고, 물 (2.00 L) 로 세정 및 진공하 50℃에서 건조하여 백색 결정으로 표제 화합물 (1146.5 g, 회수율 95.9%)을 수득하였다. 수득된 백색 결정 (1076.0 g), 에탄올 (1.00 L) 및 에틸 아세테이트 (2.00 mL)을 충전시키고, 혼합물을 가열하여 용해시켰다. 용해 확인후, 혼합물을 여과하여 더스트를 제거하고, 에탄올 (76 ml) 및 에틸 아세테이트 (152 ml)로 세정하였다. 온도를 상승시키고, 용해를 환류하 확인하였다. t-부틸 메틸 에테르 (2.15 L) 및 종결정 (0.5 g) 은 연속적으로 첨가하고, 환류하 1 시간동안 가열한 후, 혼합물을 서서히 냉각시켜 실온에서 하룻밤 교반하였다. 침전의 확인 후, t-부틸 메틸 에테르 (4.30 L) 를 적가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간동안 교반하고, 빙냉하 1 시간동안 교반하였다. 결정을 여과 수집하고, t-부틸 메틸 에테르 (2.15 L) 로 세정 및 진공하 50℃ 에서 건조시켜 표제 화합물 (1007 g, 회수율 93.6%)을 수득하였다.
실시예 10
1-아세틸-N-[3-[4-(4-카르바모일벤질)-1-피페리딜]프로필]-N-(3-클로로-4-메틸페닐)-4-피페리딘 카르복사미드
실시예 8 에서 수득한 화합물 (7.43 g, 20.0 mmol), 실시예 4 에서 수득한 화합물 (4.80 g, 22.0 mmol), 무수 탄산칼륨 (8.29 g, 60.0 mmol), 칼륨 요오다이드 (3.65 g, 22.0 mmol) 및 아세토니트릴 (74 ml) 을 충전시키고, 혼합물을 환류하 4 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 환원시키고, 물 (150 ml)에 부어, 에틸 아세테이트 (74 ml)로 추출하였다. 유기층을 10% 염수 (150 ml)로 세정시키고, 황산마그네슘 (7.4 g) 을 첨가하고, 혼합물을 10 분간 교반하였다. 불용성 물질을 여과하고, 여과물을 에틸 아세테이트 (7.4 ml)로 세정하고, 여과물이 약 15ml 가 될때까지 감압하 농축시켰다. 아세토니트릴 (7.4 ml), 디이소프로필 에테르 (22 ml) 및 종결정을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하여 침전시켰다. 디이소프로필 에테르 (22 ml)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 및 0∼10℃ 에서 1 시간동안 교반시켰다. 이어서 결정을 여과 수집하고, 아세토니트릴-디이소프로필 에테르 (1:3 혼합물, 14 ml)로 세정시켰다. 수득된 결정을 교반하여 수 (74 ml)중에 현탁시키고, 여과 수집하고, 물 (15 ml)로 세정 및 진공하 50℃ 에서 건조시켜 담갈색 결정으로 표제 화합물 (7.4 g, 수율 66.9%)을 수득하였다.
아세톤 (18.5 ml) 및 물 (37.0 ml) 을 상기 수득된 담갈색 결정 (7.4 g)에 첨가하고, 혼합물을 가열하여 용해시켰다. 종결정을 20∼30℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하여 침전시켰다. 물 (37.0 ml) 을 첨가하는 경우, 유성물질은 부유되고, 실온에서 1.5 시간동안 교반하는 경우, 결정화된다. 혼합물을 실온에서 1 시간 및 0∼10℃ 에서 1 시간동안 교반하였다. 결정을 여과 수집하고, 물 (15 ml)로 세정 및 진공하 50℃에서 건조시켜 미갈색 결정으로 표제 화합물 (6.86 g, 회수율 92.7%)을 수득하였다.
수득된 미갈색 결정 (10.0 g), 에탄올 (10.0 ml) 및 에틸 아세테이트 (10.0ml) 을 충전시키고, 혼합물을 가열하여 용해시켰다 (약 70℃). 용해 확인후, 혼합물을 서서히 냉각시켰다. 디이소프로필 에테르 (10.0 ml) 및 종결정을 연속적으로 약 60℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 약 50℃ 에서 하룻밤 교반하였다. 침전의 확인 후, 디이소프로필 에테르 (40.0 ml) 를 30 분간 적가하고, 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 혼합물을 빙냉하 1 시간동안 교반하고, 결정을 여과 수집하고, 디이소프로필 에테르 (10.0 ml) 및 에틸 아세테이트 (2.0 ml)의 혼합물로 세정하고, 진공하 50℃ 에서 건조시켜 거의 백색에 가까운 결정으로 표제 화합물 (8.54 g, 회수율 85.4%)을 수득하였다
실시예 11
1-아세틸-N-[3-[4-(4-카르바모일벤질)-1-피페리딜]프로필]-N-(3-클로로-4-메틸페닐)-4-피페리딘 카르복사미드
실시예 8 에서 수득한 화합물 (18.6 g, 50.0 mmol), 실시예 4 에서 수득한 화합물 (12.0 g, 55.0 mmol), 무수 탄산칼륨 (20.7 g, 150 mmol), 칼륨 요오다이드 (9.13 g, 55.0 mmol) 및 아세토니트릴 (186 ml)을 충전시키고, 혼합물을 환류하 5시간동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 환원시키고, 물 (372 ml)에 부어, 에틸 아세테이트 (186 ml)로 추출하였다. 유기층을 10% 염수 (372 ml)로 세정하였다. 황산마그네슘 (18.6 g) 을 첨가하고, 혼합물을 10 분간 교반하였다. 불용성 물질을 여과하고, 여과물을 에틸 아세테이트 (18.6 ml)로 세정시키고, 여과물이 약 37 ml가 될때까지 감압하 농축시켰다. 아세토니트릴 (18.3 ml), 헵탄 (18.0 ml), 에틸 아세테이트 (18.6 ml) 및 종결정을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간동안 교반하여 침전시켰다. 헵탄 (28.0 ml) 및 에틸 아세테이트 (28.0 ml) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하고 0∼5℃ 에서 1 시간동안 교반하였다. 결정을 여과 수집하고, 에틸 아세테이트-헵탄 (1:2 혼합물, 18.6 ml)으로 세정하였다. 수득된 결정을 교반하여 수 (186 ml)중에 현탁시키고, 여과 수집하고, 물 (18.6 ml)로 세정 및 진공하 50℃ 에서 건조시켜 거의 백색에 가까운 결정으로 표제 화합물 (17.2 g, 수율 62.2%)을 수득하였다.
아세톤 (40.5 ml) 및 물 (81.0 ml) 을 상기 수득된 거의 백색에 가까운 결정 (16.2 g)에 첨가하고, 혼합물을 가열하여 용해시켰다. 종결정을 20∼30℃에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하여 침전시켰다. 물 (81.0 ml) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 및 0∼5℃ 에서 1 시간동안 교반하였다. 결정을 여과 수집하고, 물 (16 ml)로 세정 및 진공하 50℃ 에서 건조시켜 거의 백색에 가까운 결정으로 표제 화합물 (15.4 g, 회수율 95.1%)을 수득하였다.
에탄올 (12.0 ml) 및 에틸 아세테이트 (12.0 ml)를 상기 수득된 거의 백색에 가까운 결정 (15.0 g)에 첨가하고, 혼합물을 가열하여 용해시키고, 뜨거운 상태에서 여과하고, 에탄올-에틸 아세테이트 (1:1 혼합물, 6.0 ml)로 세정하였다. 헵탄 (15.0 ml) 및 종결정을 40∼50℃에서 첨가하고, 혼합물을 40∼50℃ 에서 17 시간동안 교반하였다. 혼합물을 서서히 냉각시키고, 실온에서 1 시간동안 교반하였다. 헵탄 (60.0 ml) 을 30 분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 실온에서 3 시간 및 0∼5℃ 에서 1 시간동안 교반하였다. 결정을 여과 수집하고, 헵탄-에틸 아세테이트 (5:1 혼합물, 18.0 ml)로 세정 및 진공하 50℃ 에서 건조시켜 거의 백색에 가까운 결정으로 표제 화합물 (13.9 g, 회수율 92.7%) 을 수득하였다.
본 발명의 방법에 따라, 약제, 농약 등의 합성 출발 물질로서 유용한 벤질피페리딘 화합물이 짧은 단계로 편리하게 제조될 수 있다.
본 출원은 일본 특허출원 번호 제 2001-010354 호에 기초하며, 이의 내용은 본 명세서에 참조로 포함되어 있다.

Claims (16)

  1. 하기 화학식 (III)으로 표현되는 화합물 또는 이의 염의 제조 방법으로서:
    [화학식 III]
    (식 중,
    R1은 수소 원자 또는 아미노 보호기이고,
    R2는 수소 원자, 치환기를 임의로 갖는 탄화수소기, 치환기를 임의로 갖는 알콕시기, 또는 치환기를 임의로 갖는 복소환기이다),
    하기 화학식 (I)로 표현되는 화합물 또는 이의 염을 하기 화학식 (II)로 표현되는 화합물 또는 이의 염과 반응시키는 것을 포함하는 방법:
    [화학식 I]
    (식 중, R3은 저급 알킬기이고, R2는 상기 정의한 바와 같다),
    [화학식 II]
    (식 중, R1은 상기 정의한 바와 같다).
  2. 하기 화학식 (I)로 표현되는 화합물 또는 이의 염의 제조 방법으로서:
    [화학식 I]
    (식 중,
    R2는 수소 원자, 치환기를 임의로 갖는 탄화수소기, 치환기를 임의로 갖는 알콕시기, 또는 치환기를 임의로 갖는 복소환기이고,
    R3은 저급 알킬기이다),
    하기 화학식 (IV)로 표현되는 화합물 또는 이의 염을 하기 화학식 (V)로 표현되는 트리알킬 포스파이트와 반응시키는 것을 포함하는 방법:
    [화학식 IV]
    (식 중, X1은 할로겐 원자이고, R2는 상기 정의한 바와 같다),
    [화학식 V]
    (R3O)3P
    (식 중, R3는 상기 정의한 바와 같다).
  3. 하기 화학식 (III)으로 표현되는 화합물 또는 이의 염의 제조 방법으로서:
    [화학식 III]
    (식 중,
    R1은 수소 원자 또는 아미노 보호기이고,
    R2는 수소 원자, 치환기를 임의로 갖는 탄화수소기, 치환기를 임의로 갖는 알콕시기, 또는 치환기를 임의로 갖는 복소환기이다),
    하기 화학식 (IV)로 표현되는 화합물 또는 이의 염을 하기 화학식 (V)로 표현되는 트리알킬 포스파이트와 반응시킨 후, 하기 화학식 (II)로 표현되는 화합물 또는 이의 염과 반응시키는 것을 포함하는 방법:
    [화학식 IV]
    (식 중, X1은 할로겐 원자이고, R2는 상기 정의한 바와 같다),
    [화학식 V]
    (R3O)3P
    (식 중, R3는 저급 알킬기이다),
    [화학식 II]
    (식 중, R1은 상기 정의한 바와 같다).
  4. 제 3 항에 있어서, 화학식 (IV)로 표현되는 화합물 또는 이의 염이 화학식 (V)로 표현되는 트리알킬 포스파이트와 반응하여, 하기 화학식 (I)로 표현되는 화합물 또는 이의 염을 생성하는 것을 특징으로 하는 방법:
    [화학식 I]
    (식 중,
    R2는 수소 원자, 치환기를 임의로 갖는 탄화수소기, 치환기를 임의로 갖는 알콕시기, 또는 치환기를 임의로 갖는 복소환기이고,
    R3은 저급 알킬기이다).
  5. 하기 화학식 (VIII')로 표현되는 화합물 또는 이의 염의 제조 방법으로서:
    [화학식 VIII']
    (식 중,
    R2는 수소 원자, 치환기를 임의로 갖는 탄화수소기, 치환기를 임의로 갖는 알콕시기, 또는 치환기를 임의로 갖는 복소환기이다),
    하기 화학식 (VI)로 표현되는 화합물을 하기 화학식 (VII)로 표현되는 화합물 또는 이의 염과 반응시켜, 하기 화학식 (IV)로 표현되는 화합물 또는 이의 염을 얻고:
    [화학식 VI]
    (식 중, X1은 할로겐 원자이고, X2는 이탈기이다),
    [화학식 VII]
    R2NH2
    (식 중, R2는 상기 정의한 바와 같다),
    [화학식 IV]
    (식 중, R2및 X1은 상기 정의한 바와 같다);
    상기 화학식 (IV)로 표현되는 화합물 또는 이의 염을 하기 화학식 (V)로 표현되는 트리알킬 포스파이트와 반응시키고:
    [화학식 V]
    (R3O)3P
    (식 중, R3는 저급 알킬기이다);
    그 후, 하기 화학식 (II)로 표현되는 화합물 또는 이의 염과 반응시켜, 하기 화학식 (III)으로 표현되는 화합물 또는 이의 염을 얻고:
    [화학식 II]
    (식 중, R1은 수소 원자 또는 아미노 보호기이다),
    [화학식 III]
    (식 중, R1및 R2는 상기 정의한 바와 같다);
    상기 화학식 (III)으로 표현되는 화합물 또는 이의 염을 환원시킨 후, 필요한 경우, 탈보호시키는 것을 포함하는 방법.
  6. 제 5 항에 있어서, 하기 화학식 (VI')로 표현되는 화합물을 하기 화학식 (VII)로 표현되는 화합물 또는 이의 염과 반응시켜, 하기 화학식 (IV)로 표현되는화합물 또는 이의 염을 얻고:
    [화학식 VI']
    (식 중, X1및 X2'는 각각 할로겐 원자이다),
    [화학식 VII]
    R2NH2
    (식 중, R2는 수소 원자, 치환기를 임의로 갖는 탄화수소기, 치환기를 임의로 갖는 알콕시기, 또는 치환기를 임의로 갖는 복소환기이다),
    [화학식 IV]
    (식 중, R2및 X1은 상기 정의한 바와 같다);
    상기 화학식 (IV)로 표현되는 화합물 또는 이의 염을 하기 화학식 (V)로 표현되는 트리알킬 포스파이트와 반응시켜, 하기 화학식 (I)로 표현되는 화합물 또는 이의 염을 얻고:
    [화학식 V]
    (R3O)3P
    (식 중, R3는 저급 알킬기이다),
    [화학식 I]
    (식 중, R2및 R3은 상기 정의한 바와 같다);
    상기 화학식 (I)로 표현되는 화합물 또는 이의 염을 하기 화학식 (II)로 표현되는 화합물 또는 이의 염과 반응시켜, 하기 화학식 (III)으로 표현되는 화합물 또는 이의 염을 얻고:
    [화학식 II]
    (식 중, R1은 수소 원자 또는 아미노 보호기이다),
    [화학식 III]
    (식 중, R1및 R2는 상기 정의한 바와 같다);
    상기 화학식 (III)으로 표현되는 화합물 또는 이의 염을 환원시킨 후, 필요한 경우, 탈보호시키는 것을 포함하는 방법.
  7. 하기 화학식 (X)로 표현되는 화합물의 제조 방법으로서:
    [화학식 X]
    (식 중,
    G1은 결합부, CO 또는 SO2이고,
    R2는 수소 원자, 치환기를 임의로 갖는 탄화수소기, 치환기를 임의로 갖는 알콕시기, 또는 치환기를 임의로 갖는 복소환기이며,
    R4는 수소 원자, 치환기를 임의로 갖는 탄화수소기, 치환기를 임의로 갖는복소환기, 치환기를 임의로 갖는 알콕시기, 치환기를 임의로 갖는 아릴옥시기, 또는 치환기를 임의로 갖는 아미노기이고,
    R5는 치환기를 임의로 갖는 환형 탄화수소기 또는 치환기를 임의로 갖는 복소환기이다),
    하기 화학식 (VI)로 표현되는 화합물을 하기 화학식 (VII)로 표현되는 화합물 또는 이의 염과 반응시켜, 하기 화학식 (IV)로 표현되는 화합물 또는 이의 염을 얻고:
    [화학식 VI]
    (식 중, X1은 할로겐 원자이고, X2는 이탈기이다),
    [화학식 VII]
    R2NH2
    (식 중, R2는 상기 정의한 바와 같다),
    [화학식 IV]
    (식 중, R2및 X1은 상기 정의한 바와 같다);
    상기 화학식 (IV)로 표현되는 화합물 또는 이의 염을 하기 화학식 (V)로 표현되는 트리알킬 포스파이트와 반응시키고:
    [화학식 V]
    (R3O)3P
    (식 중, R3는 저급 알킬기이다);
    그 후, 하기 화학식 (II)로 표현되는 화합물 또는 이의 염과 반응시켜, 하기 화학식 (III)으로 표현되는 화합물 또는 이의 염을 얻고:
    [화학식 II]
    (식 중, R1은 수소 원자 또는 아미노 보호기이다),
    [화학식 III]
    (식 중, R1및 R2는 상기 정의한 바와 같다);
    상기 화학식 (III)으로 표현되는 화합물 또는 이의 염을 환원시킨 후, 필요한 경우, 탈보호시켜, 하기 화학식 (VIII')로 표현되는 화합물 또는 이의 염을 얻고:
    [화학식 VIII']
    (식 중, R2는 상기 정의한 바와 같다);
    상기 화학식 (VIII')로 표현되는 화합물 또는 이의 염을 하기 화학식 (IX)로 표현되는 화합물 또는 이의 염과 반응시키는 것을 포함하는 방법:
    [화학식 IX]
    (식 중, X3는 이탈기이고, G1, R4및 R5는 상기 정의한 바와 같다).
  8. 제 2 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (IV)로 표현되는 화합물 또는 이의 염을 알칼리 금속 요오다이드의 존재 하에 화학식 (V)로 표현되는 화합물과 반응시키는 것을 특징으로 하는 방법.
  9. 제 8 항에 있어서, 알칼리 금속 요오다이드가 칼륨 요오다이드인 것을 특징으로 하는 방법.
  10. 제 1, 3, 4, 5, 6, 또는 7 항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (II)로 표현되는 화합물 또는 이의 염을 염기의 존재 하에 반응시키는 것을 특징으로 하는 방법.
  11. 제 10 항에 있어서, 염기가 알칼리 금속의 t-부톡시드인 것을 특징으로 하는 방법.
  12. 제 11 항에 있어서, 염기가 칼륨 t-부톡시드인 것을 특징으로 하는 방법.
  13. 하기 화학식 (IX)로 표현되는 화합물 또는 이의 염의 제조 방법으로서:
    [화학식 IX]
    (식 중,
    G1은 결합부, CO 또는 SO2이고,
    X3은 이탈기이며,
    R4는 수소 원자, 치환기를 임의로 갖는 탄화수소기, 치환기를 임의로 갖는 복소환기, 치환기를 임의로 갖는 알콕시기, 치환기를 임의로 갖는 아릴옥시기, 또는 치환기를 임의로 갖는 아미노기이고,
    R5는 치환기를 임의로 갖는 환형 탄화수소기 또는 치환기를 임의로 갖는 복소환기이다),
    하기 화학식 (XI)로 표현되는 화합물 또는 이의 염을 하기 화학식 (XII)로 표현되는 화합물 또는 이의 염과 반응시키는 것을 포함하는 방법:
    [화학식 XI]
    (식 중, X3및 R5는 상기 정의한 바와 같다),
    [화학식 XII]
    (식 중, G1및 R4는 상기 정의한 바와 같다).
  14. 하기 화학식 (X)로 표현되는 화합물 또는 이의 염의 제조 방법으로서:
    [화학식 X]
    (식 중,
    G1은 결합부, CO 또는 SO2이고,
    R2는 수소 원자, 치환기를 임의로 갖는 탄화수소기, 치환기를 임의로 갖는 알콕시기, 또는 치환기를 임의로 갖는 복소환기이며,
    R4는 수소 원자, 치환기를 임의로 갖는 탄화수소기, 치환기를 임의로 갖는복소환기, 치환기를 임의로 갖는 알콕시기, 치환기를 임의로 갖는 아릴옥시기, 또는 치환기를 임의로 갖는 아미노기이고,
    R5는 치환기를 임의로 갖는 환형 탄화수소기 또는 치환기를 임의로 갖는 복소환기이다),
    하기 화학식 (XI)로 표현되는 화합물 또는 이의 염을 하기 화학식 (XII)로 표현되는 화합물 또는 이의 염과 반응시켜, 하기 화학식 (IX)로 표현되는 화합물 또는 이의 염을 얻고:
    [화학식 XI]
    (식 중, X3는 이탈기이고, R5는 상기 정의한 바와 같다),
    [화학식 XII]
    (식 중, G1및 R4는 상기 정의한 바와 같다),
    [화학식 IX]
    (식 중, G1, X3, R4및 R5는 상기 정의한 바와 같다),
    상기 화학식 (IX)로 표현되는 화합물 또는 이의 염을 하기 화학식 (VIII')로 표현되는 화합물 또는 이의 염과 반응시키는 것을 포함하는 방법:
    [화학식 VIII']
    (식 중, R2는 상기 정의한 바와 같다).
  15. 제 14 항에 있어서, R2가 수소 원자이고, R4가 메틸기이며, R5가 할로겐 원자 및 메틸기로 이루어진 군에서 선택되는 1 또는 2개의 치환기를 갖는 페닐기이고, G1이 카르보닐이며, X3가 염소 원자인 것을 특징으로 하는 방법.
  16. 하기 화학식 (III')로 표현되는 화합물:
    [화학식 III']
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