JP2002284763A

JP2002284763A - ベンジルピペリジン化合物の製造方法

Info

Publication number: JP2002284763A
Application number: JP2002010821A
Authority: JP
Inventors: Masataka Miki; 正敬三木; Mitsuhiro Takeda; 光広武田; Koji Nakamoto; 幸治中本
Original assignee: Takeda Chemical Industries Ltd
Current assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2001-01-18
Filing date: 2002-01-18
Publication date: 2002-10-03

Abstract

(57)【要約】【課題】医薬、農薬などの合成原料として有用なベン
ジルピペリジン化合物を、短行程で簡便に製造すること
ができる。【解決手段】下式で示すように化合物（Ｉ）と化合物
（ＩＩ）とを反応させて化合物（ＩＩＩ）を製造する工
程を含む製造方法。【化１】（式中、Ｒ¹は水素原子またはアミノ基の保護基を、Ｒ²
は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、置
換基を有していてもよいアルコキシ基または置換基を有
していてもよい複素環基を、Ｒ³は低級アルキル基を示
す）

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、後天性免疫不全症
候群の治療剤として用いられる環状アミド化合物などの
製造中間体として有用なベンジルピペリジン化合物およ
びその製造方法に関する。

【０００２】

【従来の技術】ベンジルピペリジン化合物の合成法とし
ては下記のとおり、Friedel-Crafts反応の後、カルボ
ニル基の還元（Wolff-Kishner還元など）を経る方法お
よびWittig反応やHorner-Emmons反応などのオレフィ
ン合成反応を経る方法が知られている。 A.Wickらの方法（US Patent4690931、1987年）

【０００３】

【化４４】

【０００４】Z-L Zhouらの論文（J. Org. Chem.、199
9年、64巻、3763頁）

【０００５】

【化４５】

【０００６】ベンジルピペリジン化合物のうち、特にベ
ンゼン環上にカルバモイル基の置換した化合物を合成す
る場合、Wittig反応などのオレフィン合成反応を経る方
法の方が、置換位置を容易に制御できる点で有利といえ
るが、反応に不利な酸性水素を有するカルバモイル基で
置換したベンジルピペリジン化合物をこれらの反応を経
て製造することは知られていない。

【０００７】また、高柳ら（WO98/31661）は、メトキシ
カルボニル基で置換したベンジルピペリジン化合物を得
た後に、メトキシカルボニル基を置換カルバモイル基に
変換している。このWO98/31661の記載例とアジド化反応
を組み合わせると、カルバモイル基で置換したペンジル
ピペリジン化合物を次式のようにして合成できる。

【０００８】

【化４６】

【０００９】（上記式中、ＨＯＢｔはヒドロキシ-1H-ベ
ンゾトリアゾールを、ＷＳＣは1-エチル-3-(3-ジメチル
アミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩を示す）しかし
ながら供給法としては煩雑であり、工業的に有利な短行
程製造方法の開発が必要である。

【００１０】

【発明が解決しようとする課題】以上のことから、本発
明の目的はベンゼン環上にカルバモイル基が置換したベ
ンジルピペリジン化合物の、工業的に有利な短行程製造
方法を提供すること、および当該製造方法における新規
な合成中間体を提供することである。

【００１１】

【課題を解決するための手段】本発明者らは上記の点に
鑑み鋭意研究した結果、反応に不利な酸性水素を有する
カルバモイル基が置換した後記化合物（Ｉ）と後記ピペ
リドン化合物（ＩＩ）とのHorner-Emmons反応が、意外
にも収率よく進行する上、生成物の単離精製における操
作性も大きく向上することを見出し、入手容易な4-(ク
ロロメチル)ベンゾイルクロリドから化合物（Ｉ）を経
由して短行程で後記ベンジルピペリジン化合物（ＶＩＩ
Ｉ）を合成することに成功し、本発明を完成した。

【００１２】さらに、本発明者らは上記反応で得られた
ベンジルピペリジン化合物（ＶＩＩＩ）を医薬として有
用な後記化合物（Ｘ）に誘導する際に用いる、後記化合
物（ＩＸ）の新規な製造方法を見出し、本発明を完成す
るに至った。

【００１３】すなわち本発明は、下記（１）ないし（１
６）に関する。（１）式：

【００１４】

【化４７】

【００１５】（式中、Ｒ²は水素原子、置換基を有して
いてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよいアル
コキシ基または置換基を有していてもよい複素環基を示
し、Ｒ ³は低級アルキル基を示す）で表される化合物ま
たはその塩と式：

【００１６】

【化４８】

【００１７】（式中、Ｒ¹は水素原子またはアミノ基の
保護基を示す）で表される化合物またはその塩とを反応
させることを特徴とする、式：

【００１８】

【化４９】

【００１９】（式中、Ｒ¹およびＲ²は前記と同意義であ
る）で表される化合物またはその塩の製造方法。（２）式：

【００２０】

【化５０】

【００２１】（式中、Ｘ¹はハロゲン原子を示し、Ｒ²は
水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換
基を有していてもよいアルコキシ基または置換基を有し
ていてもよい複素環基を示す）で表される化合物または
その塩と式：

【００２２】

【化５１】

【００２３】（式中、Ｒ³は低級アルキル基を示す）で
表される亜リン酸トリアルキルとを反応させることを特
徴とする、式：

【００２４】

【化５２】

【００２５】（式中、Ｒ²およびＲ³は前記と同意義であ
る）で表される化合物またはその塩の製造方法。（３）式：

【００２６】

【化５３】

【００２７】（式中、Ｘ¹はハロゲン原子を示し、Ｒ²は
水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換
基を有していてもよいアルコキシ基または置換基を有し
ていてもよい複素環基を示す）で表される化合物または
その塩と式：

【００２８】

【化５４】

【００２９】（式中、Ｒ³は低級アルキル基を示す）で
表される亜リン酸トリアルキルとを反応させ、ついで
式：

【００３０】

【化５５】

【００３１】（式中、Ｒ¹は水素原子またはアミノ基の
保護基を示す）で表される化合物またはその塩を反応さ
せることを特徴とする、式：

【００３２】

【化５６】

【００３３】（式中、Ｒ¹およびＲ²は前記と同意義であ
る）で表される化合物またはその塩の製造方法。（４）式（ＩＶ）で表される化合物またはその塩と式
（Ｖ）で表される亜リン酸トリアルキルとを反応させ
て、式：

【００３４】

【化５７】

【００３５】（式中、Ｒ²は水素原子、置換基を有して
いてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよいアル
コキシ基または置換基を有していてもよい複素環基を示
し、Ｒ ³は低級アルキル基を示す）で表される化合物ま
たはその塩を得ることを特徴とする、上記（３）の製造
方法。（５）式：

【００３６】

【化５８】

【００３７】（式中、Ｘ¹はハロゲン原子を示し、Ｘ²は
脱離基を示す）で表される化合物と式：

【００３８】

【化５９】

【００３９】（式中、Ｒ²は水素原子、置換基を有して
いてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよいアル
コキシ基または置換基を有していてもよい複素環基を示
す）で表される化合物またはその塩とを反応させて得ら
れる式：

【００４０】

【化６０】

【００４１】（式中、Ｒ²およびＸ¹は前記と同意義であ
る）で表される化合物またはその塩を式：

【００４２】

【化６１】

【００４３】（式中、Ｒ³は低級アルキル基を示す）で
表される亜リン酸トリアルキルと反応させ、ついで式：

【００４４】

【化６２】

【００４５】（式中、Ｒ¹は水素原子またはアミノ基の
保護基を示す）で表される化合物またはその塩と反応さ
せて得られる式：

【００４６】

【化６３】

【００４７】（式中、Ｒ¹およびＲ²は前記と同意義であ
る）で表される化合物またはその塩を還元し、必要によ
りさらに脱保護することを特徴とする、式：

【００４８】

【化６４】

【００４９】（式中、Ｒ²は前記と同意義である）で表
される化合物またはその塩の製造方法。（６）式：

【００５０】

【化６５】

【００５１】（式中、Ｘ¹およびＸ^2'はそれぞれハロゲ
ン原子を示す）で表される化合物と式：

【００５２】

【化６６】

【００５３】（式中、Ｒ²は水素原子、置換基を有して
いてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよいアル
コキシ基または置換基を有していてもよい複素環基を示
す）で表される化合物またはその塩とを反応させて式：

【００５４】

【化６７】

【００５５】（式中、Ｒ²およびＸ¹は前記と同意義であ
る）で表される化合物またはその塩を得、該生成物と
式：

【００５６】

【化６８】

【００５７】（式中、Ｒ³は低級アルキル基を示す）で
表される亜リン酸トリアルキルとを反応させて式：

【００５８】

【化６９】

【００５９】（式中、Ｒ²およびＲ³は前記と同意義であ
る）で表される化合物またはその塩を得、該生成物と
式：

【００６０】

【化７０】

【００６１】（式中、Ｒ¹は水素原子またはアミノ基の
保護基を示す）で表される化合物またはその塩とを反応
させて式：

【００６２】

【化７１】

【００６３】（式中、Ｒ¹およびＲ²は前記と同意義であ
る）で表される化合物またはその塩を得、ついで該生成
物を還元し、必要によりさらに脱保護することを特徴と
する、上記（５）の製造方法。（７）式：

【００６４】

【化７２】

【００６５】（式中、Ｘ¹はハロゲン原子を示し、Ｘ²は
脱離基を示す）で表される化合物と式：

【００６６】

【化７３】

【００６７】（式中、Ｒ²は水素原子、置換基を有して
いてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよいアル
コキシ基または置換基を有していてもよい複素環基を示
す）で表される化合物またはその塩とを反応させて得ら
れる式：

【００６８】

【化７４】

【００６９】（式中、Ｒ²およびＸ¹は前記と同意義であ
る）で表される化合物またはその塩を、式：

【００７０】

【化７５】

【００７１】（式中、Ｒ³は低級アルキル基を示す）で
表される亜リン酸トリアルキルと反応させ、ついで式：

【００７２】

【化７６】

【００７３】（式中、Ｒ¹は水素原子またはアミノ基の
保護基を示す）で表される化合物またはその塩と反応さ
せて得られる式：

【００７４】

【化７７】

【００７５】（式中、Ｒ¹およびＲ²は前記と同意義であ
る）で表される化合物またはその塩を還元し、必要によ
りさらに脱保護することにより得られる式：

【００７６】

【化７８】

【００７７】（式中、Ｒ²は前記と同意義である）で表
される化合物またはその塩と式：

【００７８】

【化７９】

【００７９】（式中、Ｇ¹は結合手、ＣＯまたはＳＯ₂を
示し、Ｘ³は脱離基を示し、Ｒ⁴は水素原子、置換基を有
していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい
複素環基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、置
換基を有していてもよいアリールオキシ基または置換基
を有していてもよいアミノ基を示し、Ｒ⁵は置換基を有
していてもよい環状炭化水素基または置換基を有してい
てもよい複素環基を示す）で表される化合物またはその
塩とを反応させることを特徴とする、式：

【００８０】

【化８０】

【００８１】（式中、各記号は前記と同意義である）で
表される化合物の製造方法。（８）式（ＩＶ）で表される化合物またはその塩と式
（Ｖ）で表される化合物との反応をアルカリ金属ヨウ化
物の存在下に行う上記（２）〜（７）のいずれかに記載
の製造方法。（９）アルカリ金属ヨウ化物がヨウ化カリウムである
上記（８）の製造方法。（１０）塩基の存在下に式（ＩＩ）で表される化合物
またはその塩を反応させる上記（１）、（３）、
（４）、（５）、（６）または（７）記載の製造方法。（１１）塩基がアルカリ金属のｔ−ブトキシドである
上記（１０）の製造方法。（１２）塩基がカリウムｔ−ブトキシドである上記
（１１）の製造方法。（１３）式：

【００８２】

【化８１】

【００８３】（式中、Ｘ³は脱離基を示し、Ｒ⁵は置換基
を有していてもよい環状炭化水素基または置換基を有し
ていてもよい複素環基を示す）で表される化合物または
その塩と式：

【００８４】

【化８２】

【００８５】（式中、Ｇ¹は結合手、ＣＯまたはＳＯ₂を
示し、Ｒ⁴は水素原子、置換基を有していてもよい炭化
水素基、置換基を有していてもよい複素環基、置換基を
有していてもよいアルコキシ基、置換基を有していても
よいアリールオキシ基または置換基を有していてもよい
アミノ基を示す）で表される化合物またはその塩とを反
応させることを特徴とする、式：

【００８６】

【化８３】

【００８７】（式中、各記号は前記と同意義である）で
表される化合物またはその塩の製造方法。（１４）式：

【００８８】

【化８４】

【００８９】（式中、Ｘ³は脱離基を示し、Ｒ⁵は置換基
を有していてもよい環状炭化水素基または置換基を有し
ていてもよい複素環基を示す）で表される化合物または
その塩と式：

【００９０】

【化８５】

【００９１】（式中、Ｇ¹は結合手、ＣＯまたはＳＯ₂を
示し、Ｒ⁴は水素原子、置換基を有していてもよい炭化
水素基、置換基を有していてもよい複素環基、置換基を
有していてもよいアルコキシ基、置換基を有していても
よいアリールオキシ基または置換基を有していてもよい
アミノ基を示す）で表される化合物またはその塩とを反
応させて得られる式：

【００９２】

【化８６】

【００９３】（式中、各記号は前記と同意義である）で
表される化合物またはその塩と式：

【００９４】

【化８７】

【００９５】（式中、Ｒ²は水素原子、置換基を有して
いてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよいアル
コキシ基または置換基を有していてもよい複素環基を示
す）で表される化合物またはその塩とを反応させること
を特徴とする、式：

【００９６】

【化８８】

【００９７】（式中、各記号は前記と同意義である）で
表される化合物またはその塩の製造方法。（１５）Ｒ²が水素原子、Ｒ⁴がメチル基、Ｒ⁵が置換
基としてハロゲン原子およびメチル基からなる群から選
ばれた１または２個を有するフェニル基、Ｇ ¹がカルボ
ニル、Ｘ³が塩素原子である上記（１４）の製造方法。
（１６）式：

【００９８】

【化８９】

【００９９】で表される化合物。

【０１００】

【発明の実施の形態】上記Ｘ¹およびＸ^2'で示される
「ハロゲン原子」としては、たとえば塩素原子、臭素原
子、ヨウ素原子などが挙げられる。

【０１０１】Ｘ²で示される「脱離基」としては、たと
えばハロゲン原子（例えば塩素原子、臭素原子、ヨウ素
原子など）、アルキルまたはアリールスルホニルオキシ
基（例、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオ
キシ、ベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホ
ニルオキシなど）などが挙げられる。

【０１０２】Ｒ¹で示される「アミノ基の保護基」とし
ては、該反応を阻害しない保護基であれば何れをも用い
ることができ、カルバマート系保護基（例、ベンジルオ
キシカルボニル基、t-ブトキシカルボニル基など）、ア
ミド系保護基（例、ホルミル基など）、アミノアセター
ル系保護基（例、ベンジルオキシメチル基など）、ベン
ジル系保護基（例、ベンジル基など）などが好ましく用
いられ、中でもベンジル基、ベンジルオキシカルボニル
基、t-ブトキシカルボニル基が特に好ましい。

【０１０３】Ｒ²で示される「置換基を有していてもよ
い炭化水素基」における「炭化水素基」としては低級ア
ルキル基（たとえばメチル、エチル、プロピル、イソプ
ロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、
ヘキシルなどのＣ_1-6アルキル基など）、シクロアルキ
ル基（たとえばシクロプロピル、シクロブチル、シクロ
ペンチル、シクロヘキシルなどのＣ_3-6シクロアルキル
基など）、アリール基（たとえばフェニル、１−ナフチ
ル、２−ナフチルなどのＣ_6-10アリール基など）、アラ
ルキル基（たとえばベンジル、フェネチルなどのＣ_7-10
アラルキル基、好ましくはフェニル−Ｃ_1-4アルキル基
など）などが挙げられる。

【０１０４】Ｒ²で示される「置換基を有していてもよ
いアルコキシ基」における「アルコキシ基」としては、
たとえばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプ
ロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキ
シ、ｔ−ブトキシなどのＣ_1-6アルコキシ基などが挙げ
られる。

【０１０５】Ｒ²で示される「置換基を有していてもよ
い複素環基」における「複素環基」としては、環系を構
成する原子（環原子）として、酸素原子、硫黄原子およ
び窒素原子などのヘテロ原子から選ばれた１ないし３種
を少なくとも１個含む芳香族複素環基、飽和または不飽
和の非芳香族複素環基が挙げられ、該芳香族複素環基と
してはたとえばフリル、チエニル、ピロリル、オキサゾ
リル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリ
ル、イミダゾリル、ピラゾリル、１,２,３−オキサジア
ゾリル、１,２,４−オキサジアゾリル、１,３,４−オキ
サジアゾリル、フラザニル、１,２,３−チアジアゾリ
ル、１,２,４−チアジアゾリル、１,３,４−チアジアゾ
リル、１,２,３−トリアゾリル、１,２,４−トリアゾリ
ル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジ
ニル、ピラジニル、トリアジニル、ベンゾフラニル、イ
ソベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリル、イソ
インドリル、１Ｈ−インダゾリル、ベンズインダゾリ
ル、ベンゾオキサゾリル、１,２−ベンゾイソオキサゾ
リル、ベンゾチアゾリル、ベンゾピラニル、１,２−ベ
ンゾイソチアゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾイミ
ダゾリル、２，１，１−ベンズオキサジアゾリル、１Ｈ
−ベンゾトリアゾリル、キノリル、イソキノリル、シン
ノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニ
ル、ナフチリジニル、プリニル、プテリジニル、カルバ
ゾリル、α−カルボリニル、β−カルボリニル、γ−カ
ルボリニル、アクリジニル、フェノキサジニル、フェノ
チアジニル、フェナジニル、フェノキサチイニル、チア
ントレニル、フェナトリジニル、フェナトロリニル、イ
ンドリジニル、ピロロ［１,２−ｂ］ピリダジニル、ピ
ラゾロ［１,５−ａ］ピリジル、ピラゾロ［３，４−
ｂ］ピリジル、イミダゾ［１,２−ａ］ピリジル、イミ
ダゾ［１,５−ａ］ピリジル、イミダゾ［１,２−ｂ］ピ
リダジニル、イミダゾ［１,２−ａ］ピリミジニル、１,
２,４−トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジルおよび１,２,
４−トリアゾロ［４,３−ｂ］ピリダジニルなどが、該
飽和または不飽和の非芳香族複素環基としては、たとえ
ばオキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタ
ニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、チオラニ
ル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニ
ル、チオモルホリニルおよびピペラジニルなどが挙げら
れる。

【０１０６】該「置換基を有していてもよい炭化水素
基」、「置換基を有していてもよいアルコキシ基」およ
び「置換基を有していてもよい複素環基」における「置
換基」としては、たとえば（１）水酸基、（２）アミノ
基、（３）モノまたはジ置換アミノ基［たとえばＣ_1-6
アルキル基（メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロ
ピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘ
キシル）、Ｃ_1-6アルカノイル（たとえばアセチル、プ
ロピオニル、ブチリルなど）、Ｃ_7-13アリールカルボニ
ル（たとえばベンゾイル、ナフトイルなど）およびＣ
_1-6アルキルスルホニル（メチルスルホニル、エチルス
ルホニル、プロピルスルホニル、ブチルスルホニル、ペ
ンチルスルホニルなど）から選ばれた１または２個で置
換されたモノまたはジ置換アミノ基］、（４）ハロゲン
原子（たとえば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、
（５）ニトロ基、（６）シアノ基、（７）ハロゲン原子
（たとえば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）で置換
されていてもよいＣ_1-6アルキル基（メチル、エチル、
ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチ
ル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルなど）または（８）ハ
ロゲン原子（たとえば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素な
ど）で置換されていてもよいＣ_1-6アルコキシ基（たと
えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロ
ポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ペンチルオ
キシ、ｎ−ヘキシルオキシなど）などが挙げられる。

【０１０７】Ｒ²としてはメチル、エチルなどのＣ_1-2ア
ルキル、水素原子が好ましい。Ｒ³で示される低級アル
キル基としてはたとえばメチル、エチル、ｎ−プロピ
ル、イソプロピルなど炭素数１ないし４のものが挙げら
れるがメチル、エチルが好ましい。

【０１０８】以下に、本発明の製造方法について説明す
る。化合物（ＩＩＩ）の製造式（Ｉ）で表される化合物またはその塩と式（ＩＩ）で
表されるピペリドン化合物またはその塩を反応させるこ
とにより式（ＩＩＩ）で表される化合物またはその塩を
製造することができる。

【０１０９】式（Ｉ）で表される化合物は、−ＮＨＲ²
がアミノ基などの塩基性基を有する場合には、酸付加
塩、たとえば無機酸塩（たとえば、塩酸塩、硫酸塩、臭
化水素酸塩、リン酸塩など）、有機酸塩（たとえば、酢
酸塩、トリフルオロ酢酸塩、コハク酸塩、マレイン酸
塩、フマル酸塩、プロピオン酸塩、クエン酸塩、酒石酸
塩、乳酸塩、蓚酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエ
ンスルホン酸塩など）などの塩を形成することができ、
式（Ｉ）で表される化合物の塩としてはこれらの塩を用
いることができる。

【０１１０】以下、式（Ｉ）で表される化合物またはそ
の塩を単に化合物（Ｉ）という。また、式（ＩＩ）で表
される化合物および式（ＩＩＩ）で表される化合物も塩
を形成することができ、このような塩としては上記式
（Ｉ）で表される化合物の塩と同様のものが挙げられ
る。以下、式（ＩＩ）で表される化合物またはその塩を
単に化合物（ＩＩ）といい、また式（ＩＩＩ）で表され
る化合物またはその塩を単に化合物（ＩＩＩ）という。
化合物（ＩＩＩ）中、Ｒ¹がベンジル基であり、Ｒ²が水
素原子であり、カルバモイル基がパラ位に結合した化合
物またはその塩（前記式（ＩＩＩ’）で表される化合物
またはその塩であり、以下、これらを単に化合物（ＩＩ
Ｉ’）という）は新規である。

【０１１１】化合物（Ｉ）と化合物（ＩＩ）との反応
は、通常溶媒中、塩基の存在下に行われる。該溶媒とし
ては該反応を阻害しない溶媒であればいかなるものでも
よく、たとえばアミド類（例、N,N-ジメチルホルムアミ
ド、N,N-ジメチルアセトアミド、N-メチルピロリドンな
ど）、ニトリル類（例、アセトニトリルなど）が好まし
く用いられる。これらの溶媒は単独あるいは二種以上の
混合系として用いることができる。

【０１１２】該塩基としては、たとえばアルカリ金属の
ｔ−ブトキシド（例、カリウムt-ブトキシド、ナトリウ
ムｔ−ブトキシド）、ナトリウムメトキシド、ナトリウ
ムエトキシドなど炭素数１ないし４のアルカリ金属アル
コキシドが挙げられる。中でも、アルカリ金属のｔ−ブ
トキシドが好ましく、特にカリウムt-ブトキシドが好ま
しい。

【０１１３】化合物（ＩＩ）は、化合物（Ｉ）1モルに
対して、通常0.5モルないし5モル、好ましくは0.8モル
ないし3モル用いられる。該塩基の使用量は、化合物
（Ｉ）1モルに対して、通常1モルないし10モル、好まし
くは1モルないし3モルである。

【０１１４】反応温度は、通常-20℃ないし150℃、好ま
しくは0℃ないし50℃であり、反応時間は、通常10分な
いし12時間、好ましくは30分ないし5時間である。

【０１１５】化合物（Ｉ）の製造式（ＩＶ）で表される化合物またはその塩と式（Ｖ）で
表される化合物［以下、化合物（Ｖ）という］とを反応
させることにより化合物（Ｉ）を製造することができ
る。式（ＩＶ）で表される化合物は塩を形成することが
でき、このような塩としては上記式（Ｉ）で表される化
合物の塩と同様のものが挙げられる。以下、式（ＩＶ）
で表される化合物またはその塩を単に化合物（ＩＶ）と
いう。

【０１１６】化合物（ＩＶ）と化合物（Ｖ）との反応
は、通常溶媒の存在下に行われ、該溶媒としては、反応
を阻害しない溶媒であれば何れをも用いることができ、
たとえばアミド類（例、N,N-ジメチルホルムアミド、N,
N-ジメチルアセトアミド、N-メチルピロリドンなど）、
ニトリル類（例、アセトニトリルなど）、アルコール類
（例、メタノール、エタノール、プロパノールなど）が
好ましく用いられる。これらの溶媒は単独あるいは二種
以上の混合系として用いることができる。

【０１１７】化合物（Ｖ）は化合物（ＩＶ）1モルに対
して、通常1モルないし10モル、好ましくは1モルないし
5モル用いられる。本反応を促進するために、たとえば
ヨウ化カリウム、ヨウ化ナトリウムなどのアルカリ金属
ヨウ化物を共存させることが望ましい。中でもヨウ化カ
リウムを共存させるのが特に好ましい。該アルカリ金属
ヨウ化物は化合物（ＩＶ）1モルに対して、通常0.1モル
ないし5モル、好ましくは0.5モルないし3モル用いられ
る。

【０１１８】本反応は、通常反応温度20℃ないし150
℃、好ましくは50℃ないし100℃で、通常30分ないし24
時間、好ましくは1時間ないし5時間反応させることによ
り行われる。本反応で得られるホスホン酸エステル（化
合物（Ｉ））を単離してもよいが、反応液のまま、ある
いは溶媒を留去後、次の化合物（ＩＩ）とのHorner-Emm
ons反応を連続的に行うことで簡便に実施することもで
きる。化合物（Ｉ）を単離することなく、上記化合物
（ＩＩＩ）の製造に付す場合、用いる各試薬は、化合物
（Ｉ）が化合物（ＩＶ）から定量的に得られているもの
として上記範囲内の量を用いればよい。

【０１１９】化合物（ＩＶ）の製造式（ＶＩ）で表される化合物［以下、化合物（ＶＩ）と
いい、化合物（ＶＩ）中、Ｘ²がハロゲン原子である式
（ＶＩ’）で表される化合物またはその塩を、以下、単
に化合物（ＶＩ’）という］と式（ＶＩＩ）で表される
アミン化合物またはその塩とを反応させることにより、
化合物（ＩＶ）を製造することができる。式（ＶＩＩ）
で表される化合物は塩を形成することができ、このよう
な塩としては上記式（Ｉ）で表される化合物の塩と同様
のものが挙げられる。以下、式（ＶＩＩ）で表される化
合物またはその塩を単に化合物（ＶＩＩ）という。

【０１２０】この反応は通常溶媒中で行われ、該溶媒と
しては、該反応を阻害しないものであれば何れでもよ
く、たとえば炭化水素類（例、n-ヘキサン、n-ヘプタ
ン、ベンゼン、トルエン、キシレンなど）、ハロゲン化
炭化水素類（例、ジクロロメタンなど）、エーテル類
（例、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、エ
チレングリコールジメチルエーテル、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサンなど）、アミド類（例、N,N-ジメチルホ
ルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、N-メチルピロ
リドンなど）、エステル類（例、酢酸エチル、酢酸メチ
ルなど）、ニトリル類（例、アセトニトリルなど）、ス
ルホキシド類（例、ジメチルスルホキシドなど）、ケト
ン類（例、アセトン、2-ブタノン、4-メチル-2-ペンタ
ノン、シクロヘキノンなど）、アルコール類（例、メタ
ノール、エタノール、プロパノールなど）、水などが挙
げられ、中でも炭化水素類（例、n-ヘキサン、n-ヘプタ
ン、ベンゼン、トルエン、キシレンなど）、エーテル類
（例、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、エ
チレングリコールジメチルエーテル、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサンなど）、アミド類（例、N,N-ジメチルホ
ルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、N-メチルピロ
リドンなど）、エステル類（例、酢酸エチル、酢酸メチ
ルなど）、ニトリル類（例、アセトニトリルなど）、ケ
トン類（例、アセトン、2-ブタノン、4-メチル-2-ペン
タノン、シクロヘキノンなど）が好ましい。これらの溶
媒は単独あるいは二種以上の混合系として用いることが
できる。

【０１２１】該化合物（ＶＩＩ）の使用量は、化合物
（ＶＩ）1モルに対して、通常1モルないし30モル、好ま
しくは1モルないし10モルである。化合物（ＶＩＩ）は
水溶液として用いてもよい。

【０１２２】本反応では、反応速度や溶解性などを調節
するために塩基を共存させてもよい。該塩基としては、
たとえば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素
ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、カリウム
t-ブトキシド、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチ
ルアミド、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、1,8-ジ
アザビシクロ[5,4,0]-7-ウンデセンなどが好ましく、化
合物（ＶＩ）1モルに対して、通常1モルないし100モ
ル、好ましくは1モルないし30モル用いられ、水溶液と
して用いてもよい。

【０１２３】本反応は、通常反応温度-20℃ないし150
℃、好ましくは0℃ないし50℃で、通常10分ないし12時
間、好ましくは1時間ないし3時間反応させることにより
行われる。化合物（ＶＩ）は市販品として容易に入手で
きる。また化合物（ＩＶ）も市販品として入手すること
ができる。

【０１２４】化合物（ＶＩＩＩ）の製造化合物（ＩＩＩ）を還元することにより、式：

【０１２５】

【化９０】

【０１２６】（式中、Ｒ^1'は水素原子またはアミノ基の
保護基を示し、Ｒ²は水素原子、置換基を有していても
よい炭化水素基、置換基を有していてもよいアルコキシ
基または置換基を有していてもよい複素環基を示す）で
表される化合物またはその塩が得られ、これを必要によ
り、さらに脱保護することにより、化合物（ＶＩＩ
Ｉ’）を製造することができる。ここでいうＲ^1'におけ
るアミノ基の保護基としては、Ｒ¹におけるアミノ基の
保護基と同様なものが挙げられる。式（ＶＩＩＩ）で表
される化合物は塩を形成することができ、このような塩
としては上記式（Ｉ）で表される化合物の塩と同様のも
のが挙げられる。以下、式（ＶＩＩＩ）で表される化合
物またはその塩を単に化合物（ＶＩＩＩ）という。化合
物（ＶＩＩＩ）中、Ｒ^1'が水素原子である化合物または
その塩（前記式（ＶＩＩＩ’）で表される化合物または
その塩）を、以下、単に化合物（ＶＩＩＩ’）という。

【０１２７】化合物（ＩＩＩ）の還元は通常溶媒中で行
われ、該溶媒としては反応を阻害しない溶媒であれば何
れをも用いることができ、たとえばアルコール類（例、
メタノール、エタノール、プロパノールなど）、エーテ
ル類（例、テトラヒドロフランなど）が好ましく用いら
れる。これらは単独で用いても二種以上を混合して用い
てもよい。また、これらの溶媒には塩化水素や酢酸など
を共存させてもよい。

【０１２８】本還元には通常水素添加反応が好ましく用
いられ、たとえばパラジウム炭素、白金炭素、酸化白金
などが触媒として用いられる。該触媒は、化合物（ＩＩ
Ｉ）の、通常0.1重量%量ないし100重量%量、好ましくは
0.5重量%量ないし50重量%量用いられる。水素圧は、お
およそ0.1MPaないし10MPaの間が好ましく、開放系で実
施してもよい。

【０１２９】本反応は、通常0℃ないし100℃、好ましく
は20℃ないし70℃で、1ないし12時間、好ましくは30分
ないし5時間行われる。Ｒ¹がアミノ基の保護基である化
合物（ＩＩＩ）を還元することにより、Ｒ^1'がアミノ基
の保護基である化合物（ＶＩＩＩ）（式中、Ｒ^1'はＲ¹
と同一の基である）が得られるが、式（ＩＩＩ）中、Ｒ
¹がアミノ基の保護基である化合物を用いた場合、還元
の手段により、Ｒ¹の保護されたアミノ基が同時に脱保
護されてＲ^1'が水素原子である化合物（ＶＩＩＩ）、即
ち化合物（ＶＩＩＩ’）が得られることがある。たとえ
ば化合物（ＩＩＩ）としてＲ¹がベンジルまたはN-ベン
ジルオキシカルボニルである化合物を用い、触媒として
パラジウム炭素を用いて還元すると還元と同時に脱保護
され、Ｒ¹’が水素原子である化合物（ＶＩＩＩ）、即
ち化合物（ＶＩＩＩ’）が得られる。化合物（ＩＩＩ）
としてＲ¹がt-ブトキシカルボニルである化合物を用い
た場合、また触媒として白金炭素、酸化白金を用いた場
合には、Ｒ¹’がＲ¹と同じである化合物（ＶＩＩＩ）が
得られる。

【０１３０】化合物（ＶＩＩＩ）としてＲ¹’が水素原
子であるもの、即ち化合物（ＶＩＩＩ’）を製造しよう
とする場合には、化合物（ＩＩＩ）を還元後、さらに脱
保護することにより得ることができる。この脱保護反応
は、通常、たとえば塩酸や硫酸などの鉱酸の水溶液など
を用いる加水分解条件によって行うことができる。すな
わち、化合物（ＩＩＩ）に対して1当量ないし100当量の
酸を用い、0℃ないし100℃で、1ないし12時間反応させ
ることにより、簡便に脱保護することができる。

【０１３１】上記の方法で用いられる、あるいは得られ
る全ての化合物とその塩とは、自体公知の方法あるいは
それに準じる方法により、相互に変換することができ
る。

【０１３２】上記方法によって得られる化合物（ＶＩＩ
Ｉ）は、たとえば式：

【０１３３】

【化９１】

【０１３４】（式中、Ｇ¹は結合手、ＣＯまたはＳＯ₂を
示し、Ｘ³は脱離基を示し、Ｒ⁴は水素原子、置換基を有
していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい
複素環基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、置
換基を有していてもよいアリールオキシ基または置換基
を有していてもよいアミノ基を示し、Ｒ⁵は置換基を有
していてもよい環状炭化水素基または置換基を有してい
てもよい複素環基を示す）で表される化合物またはその
塩と反応させることにより、後天性免疫不全症候群の治
療剤として有用な、式：

【０１３５】

【化９２】

【０１３６】（式中、各記号は前記と同意義である）で
表される化合物またはその塩に導くことができる。

【０１３７】Ｘ³で示される「脱離基」としては、たと
えばハロゲン原子（例、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原
子など）、アルキルまたはアリールスルホニルオキシ基
（例、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキ
シ、ベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニ
ルオキシなど）などが挙げられる。中でも、塩素原子が
特に好ましい。

【０１３８】Ｒ⁴で示される「置換基を有していてもよ
い炭化水素基」における「炭化水素基」としては、たと
えば脂肪族鎖式炭化水素基、脂環式炭化水素基およびア
リール基などが挙げられる。好ましくは脂肪族鎖式炭化
水素基または脂環式炭化水素基である。

【０１３９】該脂肪族鎖式炭化水素基としては、たとえ
ばアルキル基、アルケニル基、アルキニル基などの直鎖
状または分枝鎖状の脂肪族炭化水素基が挙げられる。好
ましくはアルキル基である。該アルキル基としては、た
とえばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、
ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、ｔ−ブチル、
ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−メチ
ルプロピル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、１,１−ジ
メチルブチル、２,２−ジメチルブチル、３,３−ジメチ
ルブチル、３,３−ジメチルプロピル、２−エチルブチ
ル、ｎ−ヘプチル、１−メチルヘプチル、１−エチルヘ
キシル、ｎ−オクチル、１−メチルヘプチル、ノニルな
どのＣ_1-10アルキル基（好ましくはＣ_1-6アルキルな
ど）などが挙げられる。該アルケニル基としては、たと
えばビニル、アリル、イソプロペニル、２−メチルアリ
ル、１−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１
−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−エチル
−１−ブテニル、２−メチル−２−ブテニル、３−メチ
ル−２−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、
３−ペンテニル、４−ペンテニル、４−メチル−３−ペ
ンテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキ
セニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニルなどのＣ_2-6
アルケニル基などが挙げられる。該アルキニル基として
は、たとえばエチニル、１−プロピニル、２−プロピニ
ル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−
ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペ
ンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキ
シニル、４−ヘキシニル、５−ヘキシニルなどのＣ_2-6
アルキニル基が挙げられる。

【０１４０】該脂環式炭化水素基としては、たとえばシ
クロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルカン
ジエニル基などの飽和または不飽和の脂環式炭化水素基
が挙げられる。好ましくはシクロアルキル基である。該
シクロアルキル基としては、たとえばシクロプロピル、
シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シク
ロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニルなどのＣ
_3-9シクロアルキル（好ましくはＣ_3-8シクロアルキルな
ど）など、また１−インダニル、２−インダニルなどの
縮合環が挙げられる。該シクロアルケニル基としては、
たとえば２−シクロペンテン−１−イル、３−シクロペ
ンテン−１−イル、２−シクロヘキセン−１−イル、３
−シクロヘキセン−１−イル、１−シクロブテン−１−
イル、１−シクロペンテン−１−イルなどのＣ_3-6シク
ロアルケニル基などが挙げられる。該シクロアルカンジ
エニル基としては、たとえば２,４−シクロペンタジエ
ン−１−イル、２,４−シクロヘキサジエン−１−イ
ル、２,５−シクロヘキサジエン−１−イルなどのＣ_4-6
シクロアルカジエニル基などが挙げられる。

【０１４１】該アリール基としては、単環式または縮合
多環式芳香族炭化水素基が挙げられ、たとえばフェニ
ル、ナフチル（例、１−ナフチル、２−ナフチル）、ア
ントリル、フェナントリル、アセナフチレニル、インダ
ニル（例、４−インダニル、５−インダニル）などのＣ
_6-14アリール基などが好ましく、中でもフェニル、１−
ナフチル、２−ナフチルなどが特に好ましい。

【０１４２】Ｒ⁴で示される「置換基を有していてもよ
い炭化水素基」における「置換基」としては、たとえば
置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよ
いアルケニル基、置換されていてもよいアルキニル基、
置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよ
いシクロアルキル基もしくはシクロアルケニル基、置換
されていてもよい複素環基、置換されていてもよいアミ
ノ基、置換されていてもよいイミドイル基、置換されて
いてもよいアミジノ基、置換されていてもよい水酸基、
置換されていてもよいチオール基、エステル化されてい
てもよいカルボキシル基、置換されていてもよいカルバ
モイル基、置換されていてもよいチオカルバモイル基、
置換されていてもよいスルファモイル基、ハロゲン原子
（たとえばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素など、好ましく
は塩素、臭素など）、シアノ基、ニトロ基、スルホン酸
由来のアシル基、カルボン酸由来のアシル基、置換され
ていてもよいアルキルスルフィニル基、置換されていて
もよいアリールスルフィニル基などが挙げられ、これら
の任意の置換基は置換可能な位置に１ないし５個（好ま
しくは１ないし３個）置換していてもよい。

【０１４３】置換基としての「置換されていてもよいア
リール基」におけるアリール基としては、たとえばフェ
ニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル、アセナ
フチレニルなどのＣ_6-14アリール基などが挙げられる。
ここで、アリール基の置換基としては、ハロゲンで置換
されていてもよい低級アルコキシ基（たとえばメトキ
シ、エトキシ、プロポキシなどのＣ_1-6アルコキシ基、
たとえばフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリ
フルオロメトキシ、１，１−ジフルオロエトキシ、２，
２−ジフルオロエトキシ、３，３−ジフルオロプロポキ
シ、２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロポキシな
どのハロゲン置換Ｃ_1-4アルコキシ基など）、置換基を
有していてもよいアリールオキシ（たとえば、フェノキ
シ、４−フルオロフェノキシ、２−カルバモイルフェノ
キシなど）、ハロゲン原子（たとえばフッ素、塩素、臭
素、ヨウ素など）、置換基を有していてもよい低級アル
キル基（たとえばメチル、エチル、プロピルなど無置換
のＣ_1-6アルキル基、たとえばフルオロメチル、ジフル
オロメチル、トリフルオロメチル、１，１−ジフルオロ
エチル、２，２−ジフルオロエチル、３，３−ジフルオ
ロプロピル、２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロ
ピルなどのハロゲン置換Ｃ_1-4アルキル基、など）、Ｃ
_3-8シクロアルキル（たとえば、シクロプロピル、シク
ロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘ
プチルなど）、アミノ基、モノ置換アミノ（たとえばカ
ルバモイルアミノ、メチルスルホニルアミノ、メチルア
ミノ、エチルアミノ、プロピルアミノなど）、ジ置換ア
ミノ（たとえばジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−
メチル−Ｎ−メチルスルホニルアミノ、ジ(メチルスル
ホニル)アミノなど）、Ｃ_1-6アルキルで置換されていて
もよいカルバモイル基（たとえば、ブチルカルバモイル
など）、ホルミル、Ｃ_2-6アルカノイル基（たとえば、
アセチル、プロピオニル、ブチリルなど）、Ｃ_6-14アリ
ール基（たとえば、フェニル、ナフチルなど）、Ｃ_6-14
アリール−カルボニル（たとえば、ベンゾイル、ナフト
イルなど）、Ｃ_7-13アラルキル−カルボニル（たとえ
ば、ベンジルカルボニル、ナフチルメチルカルボニルな
ど）、水酸基、アルカノイルオキシ（たとえばアセチル
オキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシなどのＣ
_2-5アルカノイルオキシ）、Ｃ_7-13アラルキル−カルボ
ニルオキシ（例、ベンジルカルボニルオキシなど）、ニ
トロ基、置換されていてもよいスルファモイル基（無置
換のスルファモイル基の他、たとえばＮ−メチルスルフ
ァモイルなど）、置換されていてもよいアリールチオ基
（たとえばフェニルチオ、４−メチルフェニルチオな
ど）、−Ｎ＝Ｎ−フェニル、シアノ基、アミジノ基、エ
ステル化されていてもよいカルボキシル基（遊離のカル
ボキシル基の他、たとえばメトキシカルボニル、エトキ
シカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニルなどのＣ_1-4ア
ルコキシ−カルボニルなど）、Ｃ_1-6アルキルチオ、Ｃ
_1-6アルキルスルフィニル、Ｃ_1-6アルキルスルホニル、
Ｃ_6-14アリールチオ、Ｃ_6-14アリールスルフィニル、Ｃ
_6-14アリールスルホニル、置換基を有していてもよい複
素環基（たとえばピリジル、チエニル、テトラゾリル、
モルホリニル、オキサゾリルなどの他、下記Ｒ⁵で示さ
れる「置換基を有していてもよい複素環基」として述べ
るもの）などが挙げられ、これらの任意の置換基は置換
可能な位置に１または２個置換していてもよい。

【０１４４】置換基としての「置換されていてもよいシ
クロアルキル基」におけるシクロアルキル基としては、
たとえばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチ
ル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどのＣ_3-7シク
ロアルキル基などが挙げられる。ここで、シクロアルキ
ル基の置換基としては、前記した「置換されていてもよ
いアリール基」における置換基と同様な数の同様なもの
が挙げられる。

【０１４５】置換基としての「置換されていてもよいシ
クロアルケニル基」におけるシクロアルケニル基として
は、たとえばシクロプロぺニル、シクロブテニル、シク
ロペンテニル、シクロヘキセニルなどのＣ_3-6シクロア
ルケニル基などが挙げられる。ここで、置換されていて
もよいシクロアルケニル基の置換基としては、前記した
「置換されていてもよいアリール基」における置換基と
同様な数の同様なものが挙げられる。

【０１４６】置換基としての「置換されていてもよいア
ルキル基」におけるアルキル基としては、たとえばメチ
ル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチ
ル、イソブチル、sec−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペン
チル、イソペンチル、ネオペンチル、１−メチルプロピ
ル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、１,１−ジメチルブ
チル、２,２−ジメチルブチル、３,３−ジメチルブチ
ル、３,３−ジメチルプロピルなどのＣ_1-6アルキルなど
が挙げられる。ここで、アルキル基の置換基としては、
前記した「置換されていてもよいアリール基」における
置換基と同様な数の同様なものが挙げられる。

【０１４７】置換基としての「置換されていてもよいア
ルケニル基」におけるアルケニル基としては、たとえば
ビニル、アリル、イソプロペニル、２−メチルアリル、
１−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブ
テニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−エチル−１
−ブテニル、２−メチル−２−ブテニル、３−メチル−
２−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−
ペンテニル、４−ペンテニル、４−メチル−３−ペンテ
ニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニ
ル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニルなどのＣ_2-6アル
ケニル基などが挙げられる。ここで、アルケニル基の置
換基としては、前記した「置換されていてもよいアリー
ル基」における置換基と同様な数の同様なものが挙げら
れる。

【０１４８】置換基としての「置換されていてもよいア
ルキニル基」におけるアルキニル基としては、たとえば
エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチ
ニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、
２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１
−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−
ヘキシニル、５−ヘキシニルなどのＣ_2-6アルキニル基
が挙げられる。ここで、アルキニル基の置換基として
は、前記した「置換されていてもよいアリール基」にお
ける置換基と同様な数の同様なものが挙げられる。

【０１４９】置換基としての「置換されていてもよい複
素環基」における複素環基としては、環系を構成する原
子（環原子）として、酸素原子、硫黄原子および窒素原
子などのヘテロ原子から選ばれた１ないし３種（好まし
くは１ないし２種）を少なくとも１個（好ましくは１な
いし４個、さらに好ましくは１ないし２個）含む芳香族
複素環基、飽和あるいは不飽和の非芳香族複素環基（脂
肪族複素環基）などが挙げられる。

【０１５０】置換基としての「置換されていてもよいア
ミノ基」、「置換されていてもよいイミドイル基」、
「置換されていてもよいアミジノ基」、「置換されてい
てもよい水酸基」及び「置換されていてもよいチオール
基」における置換基としては、例えば低級アルキル基
（例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブ
チル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等
のＣ_1-6アルキル基等）、置換されていてもよいアリー
ル基（例えば、フェニル、４−メチルフェニル等）、ア
シル基（例えばＣ_1-6アルカノイル（例えばホルミル、
アセチル、プロピオニル、ピバロイル等）、アリールカ
ルボニル（例えばベンゾイル等）、置換スルホニル（例
えばアルキルスルホニル（例えばメチルスルホニル、エ
チルスルホニル等のＣ_1-6アルキルスルホニル）、Ｃ
_6-14アリールスルホニル（例えばパラトルエンスルホニ
ル等）、アミノスルホニル、メチルアミノスルホニル、
ジメチルアミノスルホニル等）、ハロゲン化されていて
もよいＣ_1-6アルコキシ−カルボニル（例えばトリフル
オロメトキシカルボニル、２，２，２−トリフルオロエ
トキシカルボニル、トリクロロメトキシカルボニル、
２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル等））等が
挙げられる。

【０１５１】置換基としての「置換されていてもよいア
ミノ基」における「アミノ基」は、上記の置換基以外
に、置換されていてもよいイミドイル基（例えば、Ｃ
_1-6アルキルイミドイル、ホルミルイミドイル、アミジ
ノ等）などで置換されていてもよく、また、２個の置換
基が窒素原子と一緒になって環状アミノ基を形成する場
合もある。この様な場合の環状アミノ基としては、例え
ば１−アゼチジニル、１−ピロリジニル、ピペリジノ
（１−ピペリジニル）、モルホリノ（４−モルホリニ
ル）、１−ピペラジニル及び４位に低級アルキル基（例
えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等のＣ_1-6アルキ
ル基等）、アラルキル基（例えばベンジル、フェネチル
等のＣ_7-10アラルキル基等）、アリール基（例えばフェ
ニル、１−ナフチル、２−ナフチル等のＣ_6- ₁₀アリール
基等）等を有していてもよい１−ピペラジニル等の３〜
８員（好ましくは５〜６員）の環状アミノ基などが挙げ
られる。

【０１５２】「置換されていてもよいカルバモイル基」
としては、無置換のカルバモイルの他、Ｎ−モノ置換カ
ルバモイル基及びＮ,Ｎ−ジ置換カルバモイル基が挙げ
られる。

【０１５３】「Ｎ−モノ置換カルバモイル基」は窒素原
子上に１個の置換基を有するカルバモイル基を意味し、
該置換基としては、例えば低級アルキル基（例えばメチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブ
チル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等のＣ_1-6アル
キル基等）、シクロアルキル基（例えばシクロプロピ
ル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等
のＣ_3-6シクロアルキル基等）、アリール基（例えばフ
ェニル、１−ナフチル、２−ナフチル等のＣ_6-10アリー
ル基等）、アラルキル基（例えばベンジル、フェネチル
等のＣ_7-10アラルキル基、好ましくはフェニル−Ｃ_1-4
アルキル基等）、複素環基（例えば前記したＲ¹で示さ
れる「置換されていてもよい炭化水素基」における置換
基としての「複素環基」と同様のもの等）等が挙げられ
る。該低級アルキル基、シクロアルキル基、アリール
基、アラルキル基、複素環基は置換基を有していてもよ
く、その置換基としては、例えば水酸基、置換されてい
てもよいアミノ基［該アミノ基は、例えば低級アルキル
基（例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、
ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル
等のＣ_1-6アルキル基等）、アシル基（例えばＣ_1-6アル
カノイル（たとえばホルミル、アセチル、プロピオニ
ル、ピバロイル等）、アリールカルボニル（例えばベン
ゾイル等）、Ｃ_1- ₆アルキルスルホニル（例えばメチル
スルホニル、エチルスルホニル等））等の１又は２個を
置換基として有していてもよい。］、ハロゲン原子（例
えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、ニトロ基、シア
ノ基、１ないし５個のハロゲン原子（例えばフッ素、塩
素、臭素、ヨウ素等）で置換されていてもよい低級アル
キル基（例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプ
ロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert
−ブチル、ペンチル、ヘキシル等のＣ_1-6アルキル基等
が挙げられ、特にメチル、エチル等が好ましい）、１な
いし５個のハロゲン原子（例えばフッ素、塩素、臭素、
ヨウ素等）で置換されていてもよい低級アルコキシ基
（例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプ
ロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキ
シ、tert−ブトキシ等のＣ_1-6アルコキシ基等が挙げら
れ、特にメトキシ、エトキシ等が好ましい）等が挙げら
れる。また、これらの置換基は、同一又は異なって１又
は２ないし３個（好ましくは１又は２個）置換している
のが好ましい。

【０１５４】「Ｎ,Ｎ−ジ置換カルバモイル基」は、窒
素原子上に２個の置換基を有するカルバモイル基を意味
し、窒素原子上に２個の置換基は同一であっても異なっ
ていてもどちらでもよい。該置換基の一方の例としては
上記した「Ｎ−モノ置換カルバモイル基」における置換
基と同様のものが挙げられ、他方の例としては、例えば
低級アルキル基（例えばメチル、エチル、プロピル、イ
ソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル
等のＣ_1-6アルキル基等）、Ｃ_3-6シクロアルキル基（例
えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、
シクロヘキシル等）、Ｃ_7-10アラルキル基（例えばベン
ジル、フェネチル等、好ましくはフェニル−Ｃ_1-4アル
キル基等）等が挙げられる。また、２個の置換基が窒素
原子と一緒になって環状アミノ基を形成する場合もあ
り、この様な場合の環状アミノカルボニル基としては、
例えば１−アゼチジニルカルボニル、１−ピロリジニル
カルボニル、１−ピペリジニルカルボニル、４−モルホ
リニルカルボニル、１−ピペラジニルカルボニル及び４
位に低級アルキル基（例えばメチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘ
キシル等のＣ_1-6アルキル基等）、アラルキル基（例え
ばベンジル、フェネチル等のＣ_7-10アラルキル基等）、
アリール基（例えばフェニル、１−ナフチル、２−ナフ
チル等のＣ_6-10アリール基等）等を有していてもよい１
−ピペラジニルカルボニル等の３〜８員（好ましくは５
〜６員）の環状アミノ−カルボニルなどが挙げられる。

【０１５５】「置換されていてもよいチオカルバモイル
基」の置換基としては、前記した「置換されていてもよ
いカルバモイル基」の置換基と同様のものが挙げられ
る。「置換基を有していてもよいスルファモイル基」と
しては、無置換のスルファモイルの他、Ｎ−モノ置換ス
ルファモイル基及びＮ,Ｎ−ジ置換スルファモイル基が
挙げられる。「Ｎ−モノ置換スルファモイル基」は窒素
原子上に１個の置換基を有するスルファモイル基を意味
し、該置換基としては、Ｎ−モノ置換カルバモイル基の
置換基と同様のものが挙げられる。「Ｎ,Ｎ−ジ置換ス
ルファモイル基」は、窒素原子上に２個の置換基を有す
るスルファモイル基を意味し、該置換基としては、Ｎ,
Ｎ−ジ置換カルバモイル基の置換基と同様のものが挙げ
られる。

【０１５６】「エステル化されていてもよいカルボキシ
ル基」としては遊離のカルボキシル基の他、例えば低級
アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル
基、アラルキルオキシカルボニル基等が挙げられる。
「低級アルコキシカルボニル基」としては、例えばメト
キシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカル
ボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニ
ル、イソブトキシカルボニル、sec−ブトキシカルボニ
ル、ｔ−ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニ
ル、イソペンチルオキシカルボニル、ネオペンチルオキ
シカルボニル等のＣ_1-6アルコキシ−カルボニル基等が
挙げられ、中でもメトキシカルボニル、エトキシカルボ
ニル、プロポキシカルボニル等のＣ_1-3アルコキシ−カ
ルボニル基等が好ましい。

【０１５７】「アリールオキシカルボニル基」として
は、例えばフェノキシカルボニル、１−ナフトキシカル
ボニル、２−ナフトキシカルボニル等のＣ_6-12アリール
オキシ−カルボニル基等が好ましい。「アラルキルオキ
シカルボニル基」としては、例えばベンジルオキシカル
ボニル、フェネチルオキシカルボニル等のＣ_7-14アラル
キルオキシ−カルボニル基等（好ましくは、Ｃ_6-10アリ
ール−Ｃ_1-2アルコキシ−カルボニルなど）が好まし
い。該「アリールオキシカルボニル基」および「アラル
キルオキシカルボニル基」は置換基を有していてもよ
く、その置換基としては、前記した「Ｎ−モノ置換カル
バモイル基」の置換基の例としてのアリール基、アラル
キル基の置換基として挙げたものと同様のものが同様な
数用いられる。

【０１５８】置換基としての「スルホン酸由来のアシル
基」としては、炭化水素基とスルホニルとが結合したも
のなどが挙げられるが、好ましくはＣ_1-10アルキルスル
ホニル、Ｃ_2-6アルケニルスルホニル、Ｃ_2-6アルキニル
スルホニル、Ｃ_3-9シクロアルキルスルホニル、Ｃ_3-9シ
クロアルケニルスルホニル、Ｃ_6-14アリールスルホニ
ル、Ｃ_7-10アラルキルスルホニル等のアシルが挙げられ
る。具体的にはここでのＣ_1-10アルキルとしては、例え
ばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、
イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチ
ル、オクチル等が挙げられる。Ｃ_2-6アルケニルとして
は、例えばビニル、アリル、１−プロペニル、イソプロ
ペニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−ヘキセニル
等が挙げられる。Ｃ_2-6アルキニルとしては、例えばエ
チニル、２−プロピニル、２−ブチニル、５−ヘキシニ
ル等が挙げられる。Ｃ_3-9シクロアルキルとしては、例
えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、
シクロヘキシル、シクロオクチル等が挙げられる。Ｃ
_3-9シクロアルケニルとしては、例えば１−シクロペン
テン−１−イル、２−シクロペンテン−１−イル、３−
シクロペンテン−１−イル、３−シクロヘキセン−１−
イル、３−シクロオクテン−１−イル等が挙げられる。
Ｃ_6-14アリールとしてはフェニル、１−ナフチル、２−
ナフチル等が挙げられる。Ｃ_7-10アラルキルスルホニル
としては、例えばベンジル、フェネチル等が挙げられ
る。

【０１５９】スルホニルと結合したこれらの炭化水素基
は置換基を有していてもよく、その置換基としては、例
えば水酸基、置換されていてもよいアミノ基［該アミノ
基は、例えば低級アルキル基（例えばメチル、エチル、
プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブ
チル、ペンチル、ヘキシル等のＣ_1-6アルキル基等）、
アシル基（例えばＣ_1-6アルカノイル（たとえばホルミ
ル、アセチル、プロピオニル、ピバロイル等）、アリー
ルカルボニル（例えばベンゾイル等）、Ｃ_1-6アルキル
スルホニル（例えばメチルスルホニル、エチルスルホニ
ル等））等の１又は２個を置換基として有していてもよ
い。］、ハロゲン原子（例えばフッ素、塩素、臭素、ヨ
ウ素等）、ニトロ基、シアノ基、１ないし５個のハロゲ
ン原子（例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）で置換
されていてもよい低級アルキル基（例えばメチル、エチ
ル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブ
チル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシ
ル等のＣ_1-6アルキル基等が挙げられ、特にメチル、エ
チル等が好ましい）、１ないし５個のハロゲン原子（例
えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）で置換されていて
もよい低級アルコキシ基（例えばメトキシ、エトキシ、
ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソ
ブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ等のＣ_1-6ア
ルコキシ基等が挙げられ、特にメトキシ、エトキシ等が
好ましい）等が挙げられる。また、これらの置換基は、
同一又は異なって１又は２ないし３個（好ましくは１又
は２個）置換しているのが好ましい。

【０１６０】置換基としての「カルボン酸由来のアシル
基」としては、水素原子又は前記した「Ｎ−モノ置換カ
ルバモイル基」が窒素原子上に１個有する置換基とカル
ボニルとが結合したものなどが挙げられるが、好ましく
は、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、プロ
ピオニル、ブチリル、イソブチリル、ピバロイル等のＣ
_1-6アルカノイル、ベンゾイル等のアリールカルボニル
等のアシルが挙げられる。

【０１６１】置換基としての「置換されていてもよいア
ルキルスルフィニル基」におけるアルキルとしては、例
えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等の
Ｃ_1-6アルキル基等の低級アルキル基が挙げられる。

【０１６２】置換基としての「置換されていてもよいア
リールスルフィニル基」におけるアリールとしては、例
えばフェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリ
ル、アセナフチレニル等のＣ_6-14アリール基等が挙げら
れる。「置換されていてもよいアルキルスルフィニル
基」および「置換されていてもよいアリールスルフィニ
ル基」の「置換基」としては、低級アルコキシ基（例え
ばメトキシ、エトキシ、プロポキシ等のＣ_1-6アルコキ
シ基等）、ハロゲン原子（例えばフッ素、塩素、臭素、
ヨウ素等）、低級アルキル基（例えばメチル、エチル、
プロピル等のＣ_1-6アルキル基等）、アミノ基、水酸
基、シアノ基、アミジノ基等が挙げられ、これらの任意
の置換基は置換可能な位置に１又は２個置換していても
よい。

【０１６３】Ｒ⁴で示される「置換基を有していてもよ
い複素環基」は下記Ｒ⁵で示される「置換基を有してい
てもよい複素環基」と同様なものが挙げられる。

【０１６４】Ｒ⁴で示される「置換基を有していてもよ
いアルコキシ基」における「アルコキシ基」としては、
たとえばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプ
ロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブト
キシ、ｔ−ブトキシなどＣ_1- ₆アルコキシが好ましく、
該「置換基」としては、たとえば低級アルキル（たとえ
ばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−
ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルなど
Ｃ_1-6アルキル）、シクロアルキル基（たとえばシクロ
プロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキ
シルなどのＣ_3- ₆シクロアルキル基など）、アリール基
（たとえばフェニル、１−ナフチル、２−ナフチルなど
のＣ_6-10アリール基など）、アラルキル基（たとえばベ
ンジル、フェネチルなどのＣ_7-10アラルキル基、好まし
くはフェニル−Ｃ_1-4アルキル基など）、複素環基（た
とえば上記のＲ⁴で示される「置換基を有していてもよ
い炭化水素基」における置換基としての「複素環基」と
同様のものなど）などが挙げられる。

【０１６５】該低級アルキル基、シクロアルキル基、ア
リール基、アラルキル基、複素環基は置換基を有してい
てもよく、その置換基としては、たとえば水酸基、置換
されていてもよいアミノ基［該アミノ基は、たとえば低
級アルキル基（たとえばメチル、エチル、プロピル、イ
ソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチ
ル、ヘキシルなどのＣ_1-6アルキル基など）、アシル基
（たとえばホルミル、アセチル、プロピオニル、ピバロ
イルなどのＣ_1-6アルカノイル、ベンゾイルなどのアリ
ールカルボニル、たとえばメチルスルホニル、エチルス
ルホニルなどのＣ_1-6アルキルスルホニルなど）などの
１または２個を置換基として有していてもよい。］、ハ
ロゲン原子（たとえばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素な
ど）、ニトロ基、シアノ基、１ないし５個のハロゲン原
子（たとえばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）で置換
されていてもよい低級アルキル基、１ないし５個のハロ
ゲン原子（たとえばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）
で置換されていてもよい低級アルコキシ基などが挙げら
れる。該低級アルキル基としては、たとえばメチル、エ
チル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソ
ブチル、sec−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシ
ルなどのＣ_1-6アルキル基などが挙げられ、特にメチ
ル、エチルなどが好ましい。該低級アルコキシ基として
は、たとえばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イ
ソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブ
トキシ、ｔ−ブトキシなどのＣ_1-6アルコキシ基などが
挙げられ、特にメトキシ、エトキシなどが好ましい。ま
た、これらの置換基は、同一または異なって１または２
ないし３個（好ましくは１または２個）置換しているの
が好ましい。

【０１６６】Ｒ⁴で示される「置換基を有していてもよ
いアリールオキシ基」における「アリール基」として
は、たとえばフェニル、ナフチル、アントリル、フェナ
ントリル、アセナフチレニルなどのＣ_6-14アリール基な
どが挙げられ、該「置換基」としては、低級アルコキシ
基（たとえばメトキシ、エトキシ、プロポキシなどのＣ
_1-6アルコキシ基など）、ハロゲン原子（たとえばフッ
素、塩素、臭素、ヨウ素など）、低級アルキル基（たと
えばメチル、エチル、プロピルなどのＣ_1-6アルキル基
など）、アミノ基、水酸基、シアノ基、アミジノ基など
が挙げられ、これらの任意の置換基は置換可能な位置に
１または２個置換していてもよい。

【０１６７】Ｒ⁴で示される「置換基を有していてもよ
いアミノ基」における「置換基」としては、たとえば低
級アルキル基（たとえばメチル、エチル、プロピル、イ
ソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチ
ル、ヘキシルなどのＣ_1-6アルキル基など）、アシル基
（たとえばＣ_1-6アルカノイル（たとえばホルミル、ア
セチル、プロピオニル、ピバロイルなど）、アリールカ
ルボニル（たとえばベンゾイルなど））、ハロゲン化さ
れていてもよいＣ_1-6アルコキシ−カルボニル（たとえ
ばトリフルオロメトキシカルボニル、２，２，２−トリ
フルオロエトキシカルボニル、トリクロロメトキシカル
ボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニルな
ど）などが挙げられる。Ｒ⁴で示される「置換基を有し
ていてもよいアミノ基」における「アミノ基」は、置換
されていてもよいイミドイル基（たとえば、Ｃ_1-6アル
キルイミドイル、ホルミルイミドイル、アミジノなど）
などで置換されていてもよく、また、２個の置換基が窒
素原子と一緒になって環状アミノ基を形成する場合もあ
り、この様な場合の環状アミノ基としては、たとえば１
−アゼチジニル、１−ピロリジニル、１−ピペリジニ
ル、４−モルホリニル、１−ピペラジニルおよび４位に
低級アルキル基（たとえばメチル、エチル、プロピル、
イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシ
ルなどのＣ_1-6アルキル基など）、アラルキル基（たと
えばベンジル、フェネチルなどのＣ_7-10アラルキル基な
ど）、アリール基（たとえばフェニル、１−ナフチル、
２−ナフチルなどのＣ_6-10アリール基など）などを有し
ていてもよい１−ピペラジニルなどの３〜８員（好まし
くは５〜６員）の環状アミノ基などが挙げられる。

【０１６８】Ｒ⁴としてはＣ_1-3アルキル、置換基を有し
ていてもよいフェニル、３−ピリジル、４−ピリジルな
どが好ましい。特に、メチル基が好ましい。

【０１６９】Ｒ⁵で示される「置換基を有していてもよ
い環状炭化水素基」における「環状炭化水素基」として
は、脂環式炭化水素基、アリール基などが挙げられる。

【０１７０】該脂環式炭化水素基としては、たとえばシ
クロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルカン
ジエニル基などの飽和または不飽和の脂環式炭化水素基
が挙げられる。好ましくはシクロアルキル基である。該
シクロアルキル基としては、たとえばシクロプロピル、
シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シク
ロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニルなどのＣ
_3-9シクロアルキル（好ましくはＣ_3-8シクロアルキルな
ど）など、また１−インダニル、２−インダニルなどの
縮合環が挙げられる。該シクロアルケニル基としては、
たとえば２−シクロペンテン−１−イル、３−シクロペ
ンテン−１−イル、２−シクロヘキセン−１−イル、３
−シクロヘキセン−１−イル、１−シクロブテン−１−
イル、１−シクロペンテン−１−イルなどのＣ_3-6シク
ロアルケニル基などが挙げられる。該シクロアルカンジ
エニル基としては、たとえば２,４−シクロペンタジエ
ン−１−イル、２,４−シクロヘキサジエン−１−イ
ル、２,５−シクロヘキサジエン−１−イルなどのＣ_4-6
シクロアルカジエニル基などが挙げられる。

【０１７１】該アリール基としては、単環式または縮合
多環式芳香族炭化水素基が挙げられ、たとえばフェニ
ル、ナフチル、アントリル、フェナントリル、アセナフ
チレニル、４−インダニル、５−インダニルなどのＣ
_6-14アリール基などが好ましく、中でもフェニル、１−
ナフチル、２−ナフチルなどが特に好ましい。

【０１７２】Ｒ⁵で示される「置換基を有していてもよ
い環状炭化水素基」における「置換基」としては、前記
Ｒ⁴で示される「置換基を有していてもよい炭化水素
基」における「置換基」として述べたものが挙げられ
る。該環状炭化水素基が脂環式炭化水素基であるとき
は、たとえばフェニル基、トリル基などのＣ_1-6アルキ
ルで置換されていてもよいフェニル基、ナフチル基など
が挙げられる。該環状炭化水素基がアリール基であると
きは、たとえばハロゲン原子（たとえば塩素原子、フッ
素原子など）、Ｃ_1-6アルキル基（たとえばメチル、エ
チル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、
ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシルなど）、Ｃ_1- ₆アルコ
キシ基（たとえばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキ
シ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシなど）、Ｃ_3-6シク
ロアルキル基（たとえばシクロプロピル、シクロブチ
ル、シクロペンチル、シクロヘキシルなど）、ハロゲン
化Ｃ_1-6アルキル基（たとえばトリフルオロメチルな
ど）、ハロゲン化Ｃ_1-6アルコキシ基（たとえばトリフ
ルオロメチルオキシなど）、Ｃ_1-6アルキルチオ基（た
とえばメチルチオ、エチルチオなど）、Ｃ_1-6アルキル
スルホニル基（たとえばメチルスルホニル、エチルスル
ホニルなど）、シアノ基、ニトロ基などが挙げられる。

【０１７３】Ｒ⁵で示される「置換基を有していてもよ
い複素環基」における「複素環基」としては、たとえ
ば、環系を構成する原子（環原子）として、酸素原子、
硫黄原子および窒素原子などから選ばれたヘテロ原子１
ないし３種（好ましくは１ないし２種）を少なくとも１
個（好ましくは１ないし４個、さらに好ましくは１ない
し２個）含む芳香族複素環基、飽和あるいは不飽和の非
芳香族複素環基（脂肪族複素環基）などが挙げられる。

【０１７４】該芳香族複素環基としては、芳香族単環式
複素環基（たとえばフリル、チエニル、ピロリル、オキ
サゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾ
リル、イミダゾリル、ピラゾリル、１,２,３−オキサジ
アゾリル、１,２,４−オキサジアゾリル、１,３,４−オ
キサジアゾリル、フラザニル、１,２,３−チアジアゾリ
ル、１,２,４−チアジアゾリル、１,３,４−チアジアゾ
リル、１,２,３−トリアゾリル、１,２,４−トリアゾリ
ル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジ
ニル、ピラジニル、トリアジニルなどの５ないし６員の
芳香族単環式複素環基）および芳香族縮合複素環基［た
とえばベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチ
エニル、インドリル、イソインドリル、１Ｈ−インダゾ
リル、ベンズインダゾリル、ベンゾオキサゾリル、１,
２−ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベン
ゾピラニル、１,２−ベンゾイソチアゾリル、ベンゾジ
オキソリル、ベンゾイミダゾリル、２，１，１−ベンズ
オキサジアゾリル、１Ｈ−ベンゾトリアゾリル、キノリ
ル、イソキノリル、シンノリニル、キナゾリニル、キノ
キサリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、プリニ
ル、プテリジニル、カルバゾリル、α−カルボリニル、
β−カルボリニル、γ−カルボリニル、アクリジニル、
フェノキサジニル、フェノチアジニル、フェナジニル、
フェノキサチイニル、チアントレニル、フェナトリジニ
ル、フェナトロリニル、インドリジニル、ピロロ［１,
２−ｂ］ピリダジニル、ピラゾロ［１,５−ａ］ピリジ
ル、ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジル、イミダゾ［１,
２−ａ］ピリジル、イミダゾ［１,５−ａ］ピリジル、
イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジニル、イミダゾ［１,２
−ａ］ピリミジニル、１,２,４−トリアゾロ［４,３−
ａ］ピリジル、１,２,４−トリアゾロ［４,３−ｂ］ピ
リダジニルなどの８〜１２員の芳香族縮合複素環基（好
ましくは、前記した５ないし６員の芳香族単環式複素環
基がベンゼン環と縮合した複素環または前記した５ない
し６員の芳香族単環式複素環基の同一または異なった複
素環２個が縮合した複素環）］などが挙げられる。

【０１７５】該非芳香族複素環基としては、たとえばオ
キシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニ
ル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、チオラニル、
ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、
チオモルホリニル、ピペラジニルなどの３〜８員（好ま
しくは５〜６員）の飽和または不飽和（好ましくは飽
和）の非芳香族複素環基（脂肪族複素環基）などが挙げ
られる。

【０１７６】Ｒ⁵で示される「置換基を有していてもよ
い複素環基」における「置換基」としては、前記Ｒ⁴で
示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」にお
ける「置換基」として述べたものが挙げられる。

【０１７７】Ｒ⁵としては置換基を有していてもよいフ
ェニル基が好ましい。中でも、置換基としてハロゲン原
子およびメチル基からなる群から選ばれる１または２個
を有するフェニル基が特に好ましい。Ｇ¹としてはカル
ボニル（ＣＯ）が好ましい。

【０１７８】式（ＩＸ）で表される化合物は塩を形成す
ることができ、このような塩としては式（Ｉ）で表され
る化合物の塩と同様なものが挙げられる。以下、式（Ｉ
Ｘ）で表される化合物またはその塩を単に化合物（Ｉ
Ｘ）という。

【０１７９】化合物（ＶＩＩＩ）と化合物（ＩＸ）との
反応はオーガニックファンクショナルグループプレパレ
ーションズ（ORGANIC FUNCTIONAL GROUP PREPARATION
S）第２版、アカデミックプレス社（ACADEMIC PRESS，
INC．）記載の方法に準じて行うことができる。

【０１８０】この反応は通常反応に不活性な溶媒中で行
われる。該溶媒としてアルコール系溶媒、エーテル系溶
媒、ハロゲン系溶媒、芳香族系溶媒、アセトニトリル、
Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（DMF）、アセトン、メチ
ルエチルケトン、ジメチルスルホキシド（DMSO）などを
単独あるいはそれらを混合して用いることができる。中
でもアセトニトリル、ジメチルホルムアミド、アセト
ン、エタノールなどが好ましい。

【０１８１】化合物（ＶＩＩＩ）は、化合物（ＩＸ）１
モルに対して、通常０．８モルないし１．５モル、好ま
しくは１モルないし１．３モル用いる。反応温度は、通
常室温ないし１００℃、好ましくは３０℃ないし９０℃
であり、反応時間は通常０.５ないし１日である。

【０１８２】この反応は通常は化合物（ＩＸ）に対して
１ないし５当量の塩基を加えるが、必ずしも必須ではな
い。該塩基としては、1)強塩基、たとえばアルカリ金属
またはアルカリ土類金属の水素化物（例、水素化リチウ
ム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化カルシ
ウムなど）、アルカリ金属またはアルカリ土類金属のア
ミド類（例、リチウムアミド、ナトリウムアミド、リチ
ウムジイソプロピルアミド、リチウムジシクロヘキシル
アミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウム
ヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラ
ジドなど）、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の低
級アルコキシド（例、ナトリウムメトキシド、ナトリウ
ムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシドなど）など、
2）無機塩基、たとえばアルカリ金属またはアルカリ土
類金属の水酸化物（例、水酸化ナトリウム、水酸化カリ
ウム、水酸化リチウム、水酸化バリウムなど）、アルカ
リ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩（例、炭酸ナト
リウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなど）、アルカリ
金属またはアルカリ土類金属の炭酸水素塩（例、炭酸水
素ナトリウム、炭酸水素カリウムなど）など、3）有機
塩基、たとえばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチ
ルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ジメチルアミノピリ
ジン、ＤＢＵ（１,８−ジアザビシクロ〔５.４.０〕−
７−ウンデセン）、ＤＢＮ（１,５−ジアザビシクロ
〔４.３.０〕ノン−５−エン）などのアミン類あるいは
ピリジン、イミダゾール、２,６−ルチジンなどの塩基
性複素環化合物、などが挙げられる。

【０１８３】本反応を促進するために、たとえばヨウ化
カリウム、ヨウ化ナトリウムなどのアルカリ金属ヨウ化
物を共存させることが望ましい。中でもヨウ化カリウム
を共存させるのが特に好ましい。該アルカリ金属ヨウ化
物は化合物（ＩＸ）1モルに対して、通常0.1モルないし
5モル、好ましくは0.5モルないし3モル用いられる。

【０１８４】式（Ｘ）で表わされる化合物の塩としては
酸付加塩、たとえば無機酸塩（たとえば、塩酸塩、硫酸
塩、臭化水素酸塩、リン酸塩など）、有機酸塩（たとえ
ば、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、コハク酸塩、マレイ
ン酸塩、フマル酸塩、プロピオン酸塩、クエン酸塩、酒
石酸塩、乳酸塩、蓚酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−ト
ルエンスルホン酸塩など）などのほか、塩基との塩（た
とえば、カリウム塩、ナトリウム塩、リチウム塩などの
アルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩などの
アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、トリメチルアミ
ン塩、トリエチルアミン塩、ｔ−ブチルジメチルアミン
塩、ジベンジルメチルアミン塩、ベンジルジメチルアミ
ン塩、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン塩、ピリジン塩、キノ
リン塩などの有機塩基との塩）を形成していてもよい。
以下、式（Ｘ）で表される化合物またはその塩を単に化
合物（Ｘ）という。

【０１８５】この反応において原料として用いられる化
合物（ＩＸ）は、式：

【０１８６】

【化９３】

【０１８７】（式中、Ｒ⁶はカルボキシル基、スルホン
酸基またはそれらの塩またはその反応性誘導体を示し、
他の記号は前記と同意義である）で表される化合物また
はその塩を原料にして公知の一般的方法により合成する
ことができる。式（ＸＩＩＩ）で表される化合物は、場
合によっては塩を形成することができ、このような塩と
しては式（Ｉ）で表される化合物の塩と同様なもののほ
かに、無機酸塩（たとえば、塩酸塩、硫酸塩、臭化水素
酸塩、リン酸塩など）、有機酸塩（たとえば、酢酸塩、
トリフルオロ酢酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマ
ル酸塩、プロピオン酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、乳酸
塩、蓚酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホ
ン酸塩など）などの酸付加塩が挙げられる。以下、式
（ＸＩＩＩ）で表される化合物またはその塩を単に化合
物（ＸＩＩＩ）という。この化合物（ＸＩＩＩ）中、Ｒ
⁶がカルボキシル基である化合物またはその塩が、前記
式（ＸＩＩ）で表される化合物またはその塩である。以
下、式（ＸＩＩ）で表される化合物またはその塩を単に
化合物（ＸＩＩ）という。化合物（ＸＩＩＩ）の中で
も、化合物（ＸＩＩ）が好ましい。

【０１８８】Ｒ⁶で示されるカルボキシ基の反応性誘導
体としては、たとえば酸ハライド、酸アジド、酸無水
物、混合酸無水物、活性アミド、活性エステル、活性チ
オエステル、イソシアナートなどの反応性誘導体がアシ
ル化反応に供される。該酸ハライドとしては、たとえば
酸クロライド、酸ブロマイドなどが挙げられる。

【０１８９】該混合酸無水物としては、たとえばモノＣ
_1-6アルキル炭酸混合酸無水物（たとえば遊離酸とモノ
メチル炭酸、モノエチル炭酸、モノイソプロピル炭酸、
モノイソブチル炭酸、モノｔ−ブチル炭酸、モノベンジ
ル炭酸、モノ（ｐ−ニトロベンジル）炭酸、モノアリル
炭酸などとの混合酸無水物）、Ｃ_1-6脂肪族カルボン酸
混合酸無水物（たとえば遊離酸と酢酸、トリクロロ酢
酸、シアノ酢酸、プロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、吉草
酸、イソ吉草酸、ピバル酸、トリフルオロ酢酸、トリク
ロロ酢酸、アセト酢酸などとの混合酸無水物）、Ｃ_7-12
芳香族カルボン酸混合酸無水物（たとえば遊離酸と安息
香酸、ｐ−トルイル酸、ｐ−クロロ安息香酸などとの混
合酸無水物）、有機スルホン酸混合酸無水物（たとえば
遊離酸とメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼ
ンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などとの混合酸
無水物）などが挙げられる。

【０１９０】該活性アミドとしては、たとえば含窒素複
素環化合物とのアミド［たとえば遊離酸とピラゾール、
イミダゾール、ベンゾトリアゾールなどとの酸アミド
で、これらの含窒素複素環化合物はＣ_1-6アルキル基
（例、メチル、エチルなど）、Ｃ₁ _-6アルコキシ基
（例、メトキシ、エトキシなど）、ハロゲン原子（例、
フッ素、塩素、臭素など）、オキソ基、チオキソ基、Ｃ
_1-6アルキルチオ基（例、メチルチオ、エチルチオな
ど）などで置換されていてもよい。］などが挙げられ
る。

【０１９１】該活性エステルとしては、β−ラクタムお
よびペプチド合成の分野でこの目的に用いられるものは
すべて利用でき、たとえば有機リン酸エステル（たとえ
ばジエトキシリン酸エステル、ジフェノキシリン酸エス
テルなど）のほか、ｐ−ニトロフェニルエステル、２，
４−ジニトロフェニルエステル、シアノメチルエステ
ル、ペンタクロロフェニルエステル、Ｎ−ヒドロキシス
クシンイミドエステル、Ｎ−ヒドロキシフタルイミドエ
ステル、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールエステル、
６−クロロ−１−ヒドロキシベンゾトリアゾールエステ
ル、１−ヒドロキシ−１Ｈ−２−ピリドンエステルなど
が挙げられる。

【０１９２】活性チオエステルとしては、たとえば芳香
族複素環チオール化合物とのエステル［たとえば２−ピ
リジルチオールエステル、２−ベンゾチアゾリルチオー
ルエステルなどで、これらの複素環はＣ_1-6アルキル基
（例、メチル、エチルなど）、Ｃ_1-6アルコキシ基
（例、メトキシ、エトキシなど）、ハロゲン原子（例、
フッ素、塩素、臭素など）、Ｃ_1-6アルキルチオ基
（例、メチルチオ、エチルチオなど）などで置換されて
いてもよい。］が挙げられる。

【０１９３】Ｒ⁶で示される「スルホン酸基の反応性誘
導体」としては、たとえばスルホニルハライド（例、ス
ルホニルクロライド、スルホニルブルマイドなど）、ス
ルホニルアジド、それらの酸無水物などが挙げられる。

【０１９４】化合物（ＩＸ）は、たとえば化合物（ＸＩ
Ｉ）と式：

【０１９５】

【化９４】

【０１９６】で表される化合物またはその塩と反応させ
ることにより製造することができる。式（ＸＩ）で表さ
れる化合物は塩を形成することができ、このような塩と
しては式（Ｉ）で表される化合物の塩と同様なものが挙
げられる。以下、式（ＸＩ）で表される化合物またはそ
の塩を単に化合物（ＸＩ）という。

【０１９７】化合物（ＸＩＩ）と化合物（ＸＩ）との反
応は、通常カルボキシル基の反応性誘導体を経由して行
われ、該反応性誘導体は単離しても単離しなくても良
い。カルボキシル基の反応性誘導体として前記のような
ものが挙げられるが、通常は比較的調製容易でコスト面
でも有利な酸クロライドが用いられる。

【０１９８】この反応に用いる溶媒としては、該反応を
阻害しないものであれば何れでも良く、例えば炭化水素
類（例、n-ヘキサン、n-ヘプタン、ベンゼン、トルエ
ン、キシレン等）、ハロゲン化炭化水素類（例、ジクロ
ロメタン等）、エーテル類（例、ジエチルエーテル、ジ
イソプロピルエーテル、エチレングリコールジメチルエ
ーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等）、アミド
類（例、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセ
トアミド、N-メチルピロリドン等）、エステル類（例、
酢酸エチル、酢酸メチル等）、ニトリル類（例、アセト
ニトリル等）、スルホキシド類（例、ジメチルスルホキ
シド等）、ケトン類（例、アセトン、2-ブタノン、4-メ
チル-2-ペンタノン、シクロヘキノン等）などが挙げら
れ、中でも炭化水素類（例、n-ヘキサン、n-ヘプタン、
ベンゼン、トルエン、キシレン等）、エーテル類（例、
ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、エチレン
グリコールジメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジ
オキサン等）、アミド類（例、N,N-ジメチルホルムアミ
ド、N,N-ジメチルアセトアミド、N-メチルピロリドン
等）、エステル類（例、酢酸エチル、酢酸メチル等）、
ニトリル類（例、アセトニトリル等）、ケトン類（例、
アセトン、2-ブタノン、4-メチル-2-ペンタノン、シク
ロヘキノン等）が好ましい。これらの溶媒は、単独ある
いは二種以上の混合系として用いられる。

【０１９９】化合物（ＸＩＩ）は化合物（ＸＩ）１モル
に対して、通常１モルないし３モル、好ましくは１モル
ないし２モル用いる。化合物（ＸＩＩ）と化合物（Ｘ
Ｉ）との反応は、通常-20℃ないし100℃、好ましくは0
℃ないし30℃で、30分ないし6時間、好ましくは1時間な
いし3時間行う。

【０２００】−ＣＯＯＨ基を−ＣＯＣｌ基に変換するた
めには好ましくは塩化チオニル等を用い、化合物（ＸＩ
Ｉ）1モルに対して通常1モルないし30モル、好ましくは
1モルないし10モル用いられる。酸クロライド体を単離
する場合には溶媒を兼ねて30モル前後用いても良く、酸
クロライド体を単離することなく化合物（ＸＩ）との反
応を続ける場合には1モルないし2モル用いることがより
好ましい。この変換は通常-20℃ないし100℃、好ましく
は0℃ないし60℃で、5分ないし6時間、好ましくは10分
ないし3時間行う。

【０２０１】化合物（ＸＩＩ）は、例えば市販のイソニ
ペコチン酸誘導体から、自体公知のアルキル化反応、ア
シル化反応やスルホニル化反応などにより容易に得るこ
とができ、いくつかは市販品として入手も可能である。
化合物（ＸＩ）は、市販あるいは公知のアニリン誘導体
を自体公知の方法でN-アルキル化などにより得ることが
できる。

【０２０２】上記方法において得られる化合物またはそ
の塩は、たとえば、溶媒抽出、減圧濃縮、結晶化、再結
晶、蒸留、クロマトグラフィーなどの手段により、単離
・精製することができる。上記方法によって得られる化
合物またはその塩は、反応液のままあるいは充分に精製
することなく、次の行程に用いてもよい。

【０２０３】上記（３）〜（７）の発明において、化合
物（ＩＶ）と化合物（Ｖ）を反応させると、反応液中に
化合物（Ｉ）が生成するが、該化合物（Ｉ）は単離する
ことなく、ついで化合物（ＩＩ）を反応させることによ
り、化合物（ＩＩＩ）へ導くことができる。

【０２０４】化合物（Ｘ）は、他のＨＩＶの感染症の予
防・治療剤（特に、ＡＩＤＳの予防・治療剤）と組み合
わせて用いてもよい。この場合、これらの薬物は、別々
にあるいは同時に、薬理学的に許容されうる担体、賦形
剤、結合剤、希釈剤などと混合して製剤化し、ＨＩＶの
感染症の予防・治療のための医薬組成物として経口的に
または非経口的に投与することができる。薬物を別々に
製剤化する場合、別々に製剤化したものを使用時に希釈
剤などを用いて混合して投与することができるが、別々
に製剤化した個々の製剤を、同時に、あるいは時間差を
おいて別々に、同一対象に投与してもよい。別々に製剤
化したものを使用時に希釈剤などを用いて混合して投与
するためのキット製品（例えば、粉末状の個々の薬物を
含有するアンプルと２種以上の薬物を使用時に混合して
溶解するための希釈剤などを含有する注射用キットな
ど）、別々に製剤化した個々の製剤を、同時に、あるい
は時間差をおいて別々に、同一対象に投与するためのキ
ット製品（例えば、個々の薬物を含有する錠剤を同一ま
たは別々の袋に入れ、必要に応じ、薬物を投与する時間
の記載欄を設けた、２種以上の錠剤を同時にあるいは時
間差をおいて別々に投与するための錠剤用キットなど）
などとしてもよい。

【０２０５】化合物（Ｘ）と組み合わせて用いられる、
他のＨＩＶの感染症の予防・治療剤の具体的な例として
は、ジドブジン（zidovudine）、ジダノシン（didanosi
ne）、ザルシタビン（zalcitabine）、ラミブジン（lam
ivudine）、スタブジン（stavudine）、アバカビル（ab
acavir）、アデフォビル（adefovir）、アデフォビルジ
ピボキシル（adefovir dipivoxil）、フォジブジンチ
ドキシル（fozivudine tidoxil）などの核酸系逆転写酵
素阻害剤；ネビラピン（nevirapine）、デラビルジン
（delavirdine）、エファビレンツ（efavirenz）、ロビ
リド（loviride）、イムノカル（immunocal）、オルチ
プラズ（oltipraz）などの非核酸系逆転写酵素阻害剤
（イムノカル（immunocal）、オルチプラズ（oltipra
z）などのように抗酸化作用を有する薬剤も含む）；サ
キナビル（saquinavir）、リトナビル（ritonavir）、
インジナビル（indinavir）、ネルフィナビル（nelfina
vir）、アムプレナビル（amprenavir）、パリナビル（p
alinavir）、ラシナビル（lasinavir）などのプロテア
ーゼ阻害剤；などが挙げられる。

【０２０６】核酸系逆転写酵素阻害剤としては、ジドブ
ジン（zidovudine）、ジダノシン（didanosine）、ザル
シタビン（zalcitabine）、ラミブジン（lamivudin
e）、スタブジン（stavudine）、アバカビル（abacavi
r）などが好ましく、非核酸系逆転写酵素阻害剤として
は、ネビラピン（nevirapine）、デラビルジン（delavi
rdine）、エファビレンツ（efavirenz）などが好まし
く、プロテアーゼ阻害剤としては、サキナビル（saquin
avir）、リトナビル（ritonavir）、インジナビル（ind
inavir）、ネルフィナビル（nelfinavir）、アムプレナ
ビル（amprenavir）などが好ましい。

【０２０７】化合物（Ｘ）は、上記したプロテアーゼ阻
害剤、核酸系逆転写酵素阻害剤などの他、例えば、Ｔ細
胞指向性ＨＩＶ−１のセカンドレセプターであるＣＸＣ
Ｒ４の拮抗剤（例、ＡＭＤ−８６６４など）、ＣＤ４の
拮抗剤、ＨＩＶ−１の表面抗原に作用してウイルスの宿
主細胞への侵入を阻害するエントリー阻害剤（例、Ｔ−
２０、ＦＰ−２１３９９など）、宿主染色体へのウイル
スDNAの組み込みを阻害するインテグラーゼ阻害剤、Ｈ
ＩＶ−１の転写因子であるＴａｔに作用してウイルスＤ
ＮＡのｍＲＮＡへの転写を阻害するようなＴａｔ阻害剤
やＨＩＶ−１のワクチンとも組み合わせて用いることが
できる。

【０２０８】本発明の方法で得られる化合物（ＶＩＩ
Ｉ）から誘導できる化合物（Ｘ）は、ＣＣＲ拮抗作用、
とりわけ強いＣＣＲ５拮抗作用を有し、低毒性であるの
で、人における種々のＨＩＶの感染症、例えばＡＩＤＳ
予防治療剤およびＡＩＤＳの病態進行抑制剤、多発性硬
化症予防治療剤、移植片対宿主反応予防治療剤、慢性関
節リュウマチなどの予防や治療治療剤として使用するこ
とができる。化合物（Ｘ）は賦形剤、希釈剤、増量剤な
ど通常用いられる医薬製剤原料から医薬製剤として経口
または非経口投与することができる。

【０２０９】化合物（Ｘ）の１日当たりの投与量は、患
者の状態や体重、投与の方法により異なるが、経口投与
の場合成人（体重５０Ｋｇ）１人当たり活性成分［化合
物（Ｘ）］として約５から１０００ｍｇ、好ましくは約
１０から６００ｍｇであり、さらに好ましくは約１０〜
３００ｍｇであり、とりわけ好ましくは約１５〜１５０
ｍｇであり、１日当たり１回又は２から３回にわけて投
与する。

【０２１０】また、化合物（Ｘ）と逆転写酵素阻害剤ま
たは／およびプロテアーゼ阻害剤とを組み合わせて用い
る場合、逆転写酵素阻害剤またはプロテアーゼ阻害剤の
投与量は、例えば通常の投与量の約１／２００ないし１
／２以上、約２ないし３倍以下の範囲で適宜選択され
る。さらに、２種またはそれ以上の薬剤を組み合わせて
用いる場合に、ある１つの薬剤がその他の薬剤の代謝に
影響を及ぼすときには、各薬剤の投与量は適宜調整され
るが、一般的には、各薬剤の単剤投与の時の投与量が用
いられる。

【０２１１】以下に参考例および実施例を挙げて本発明
をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらに限定され
るものではない。なお、本願明細書において、「室温」
は20-30℃の範囲でおおよそ25℃を意味し、また「終
夜」はおおよそ15時間を意味する。

【０２１２】

【実施例】実施例１ 4-(クロロメチル)ベンズアミドの製造

【０２１３】

【化９５】

【０２１４】28%アンモニア水(19.3g,317mmol,4.0eq)と
トルエン(30mL)の混合液に4-クロロメチルベンゾイルク
ロライド(15.0g, 79.3mmol)/トルエン(30mL)溶液を氷冷
下滴下した。室温で1時間、さらに氷冷下で1時間攪拌し
た。結晶を濾取し、水(9mL)およびトルエン (9 mL)で洗
浄した。40℃で真空乾燥し、白色結晶として標題化合物
(13.36g,収率99.3%)を得た。¹ H-NMR(300MHz,CDCl₃)δ: 1.37(3H,t,J=7.1Hz), 2.05(2
H,quint,J=6.7Hz), 2.54(2H,t,J=6.7Hz), 2.60(3H,s),
3.19(2H,t,J=6.7Hz), 4.33(2H,q,J=7.1Hz)

【０２１５】実施例２ 4-カルバモイルベンジルホスホン酸ジエチル

【０２１６】

【化９６】

【０２１７】実施例１で得られた化合物(44.83g, 0.264
mol)、亜リン酸トリエチル(53.21g,0.320mol)、ヨウ化
カリウム(39.4g, 0.237mol)およびアセトニトリル(224
mL)を仕込み、還流下で4時間攪拌した。室温に戻し、水
(336 mL)を添加した。減圧下濃縮し、残渣(315g)を室温
で1時間、さらに氷冷下で1時間攪拌した。結晶を濾取
し、冷水(20 mL)で洗浄した。40℃で7時間真空乾燥し、
微黄色結晶として標題化合物(66.79g, 収率93.2%)を得
た。¹ H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ: 1.27(6H,t,J=7.1Hz), 3.22
(2H,t,J=11.0Hz), 3.99-4.10(4H,m), 7.37-7.85(4H,m).

【０２１８】実施例３ 4-(1-ベンジルピペリジン-4-イリデンメチル)ベンズア
ミドの製造

【０２１９】

【化９７】

【０２２０】実施例１で得られた化合物(25.0g, 0.147m
ol)、亜リン酸トリエチル(29.4g, 0.177mol)、ヨウ化カ
リウム(22.0g, 0.133mol)およびアセトニトリル(125 m
L)を仕込み、還流下で3時間攪拌した。室温に戻し、減
圧下で濃縮した。残渣にN,N-ジメチルホルムアミド(100
mL)および1-ベンジル-4-ピペリドン(30.6g, 0.162mol)
を加え、氷冷下で攪拌した。カリウムｔ−ブトキシド(2
3.1g, 0.206mol)を3回に分けて15分間隔で添加した。室
温で45分攪拌した。氷冷下、水(400 mL)を滴下し、30分
攪拌した。結晶を濾取し、冷水(180 mL)で洗浄した。40
℃で真空乾燥し、淡黄色粉末状結晶として標題化合物(3
8.7g, 収率85.2%)を得た。¹ H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ: 2.40-2.57(8H,m), 3.54(2H,
s), 6.04(2H,br.s,NH₂),6.29(1H,s), 7.25-7.77(9H,m).

【０２２１】実施例４ 4-(4-ピペリジルメチル)ベンズアミドの製造

【０２２２】

【化９８】

【０２２３】実施例３で得られた化合物(4267.9g, 13.9
29mol)、10%パラジウム炭素(889.4g, 約50%含水品)およ
びメタノール(38.4L)を仕込み、常圧にて50℃、5時間水
素添加反応を行った。反応後、冷却することなく不溶物
を濾別し、メタノール(3L)で洗浄した。減圧濃縮して約
10L容とした後、酢酸エチル15Lを加えて再び約10L容ま
で減圧濃縮する操作を2回行った。残渣(約10L) を還流
下で2時間攪拌した。室温まで冷却し、結晶を濾取し、
酢酸エチル(2L)で洗浄した。40℃で真空乾燥し、白色結
晶として標題化合物(2619.2g, 収率86.1%)を得た。¹ H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ: 1.14-1.19(2H,m), 1.59-1.6
3(3H,m), 2.49-2.59(4H,m), 3.03-3.07(2H,m), 7.21-7.
75(4H,m).

【０２２４】参考例１ 4-(1-ベンジルピペリジン-4-イリデンメチル)ベンズア
ミドの製造

【０２２５】

【化９９】

【０２２６】４-シアノベンジルブロミド(4.90 g, 25.0
mmol)、亜リン酸トリエチル(4.77mL, 27.5 mmol)およ
びトルエン(4.9 mL)を仕込み、常圧で溶媒を留去しなが
ら加熱還流下で３時間攪拌後、室温に戻し、減圧下で濃
縮すると無色透明オイルが得られ、放置すると固化し
た。N-ベンジルピペリドン (4.73 g, 25.0 mmol)、エタ
ノール(35 mL)、水(451 mg, 25.0 mmol)、水酸化カリウ
ム(ペレット状, 7.01 g,125 mmol) を順に加えて室温で
30分攪拌したところ黄色溶液となった。65-70℃で2時間
攪拌した後、60℃に冷却すると結晶が析出し、黄色懸濁
液となった。氷水(200 mL)を加えて0-5℃で攪拌する
と、一度溶解した後、再び黄色懸濁液となった。0-5℃
で30分間攪拌して結晶を濾取し、40℃で真空乾燥し、白
色結晶として標題化合物(3.30 g, 収率43.0%)を得た。¹ H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ: 2.40-2.57(8H,m), 3.54(2H,
s), 6.04(2H,br.s,NH₂),6.29(1H,s), 7.25-7.77(9H,m).

【０２２７】実施例５ 4-(4-ピペリジルメチル)ベンズアミドの製造

【０２２８】

【化１００】

【０２２９】参考例１で得られた化合物(0.919 g, 3.00
mmol)、10%パラジウム炭素(0.192g, 約50%含水品)およ
びメタノール(9.2 mL)を仕込み、水素雰囲気下、50℃で
3時間激しく攪拌した。不溶物をろ去し、メタノール(2.
0 mL)で洗浄した。減圧下で濃縮し、白色乾固物として
標題化合物(0.642g, 収率98%)を得た。¹ H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ: 1.14-1.19(2H,m), 1.59-1.6
3(3H,m), 2.49-2.59(4H,m), 3.03-3.07(2H,m), 6.10(2
H,br.s,NH₂), 7.21-7.75(4H,m).

【０２３０】参考例２ 4-(4-ピペリジリデンメチル)ベンズアミドの製造

【０２３１】

【化１０１】

【０２３２】4-シアノベンジルブロミド(49.0 g, 250 m
mol)、亜リン酸トリエチル(45.7 g,275 mmol)およびト
ルエン(49 mL) を仕込み、常圧で溶媒を留去しながら加
熱還流下で３時間攪拌後、室温に戻して減圧下で濃縮す
ると、無色透明オイルが得られた。4-ピペリドン塩酸塩
１水和物(46.1 g, 300 mmol)、エタノール(350 mL)、水
酸化カリウム(ペレット状, 70.1 g, 1250 mmol) を順に
加え、室温で30分攪拌後、65-70℃で４時間攪拌したと
ころ、淡黄色懸濁液となった。20-25℃で水(0.5L)を加
え、酢酸エチル(2.0 L)、酢酸エチル-エタノール(17:3,
2.0 L)で抽出し、得られた有機層を合わせて飽和食塩
水(1.0 L)で洗浄し、減圧濃縮し、酢酸エチル(150 mL)
を加え、0-5℃で30分間攪拌後、結晶を濾取し、乾燥
し、淡黄色固形物が得られた。これに2-プロパノール(1
40 mL)を加え、室温で30分、さらに0-5℃で30分攪拌
後、結晶を濾取し、乾燥し、淡黄色結晶として標題化合
物(17.3 g, 収率41.4%)を得た。¹ H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ: 2.32-2.48(4H,m), 2.83-2.9
9(4H,m), 6.00(2H,br.s,NH₂), 6.29(1H,s), 7.23-7.78
(4H,m).

【０２３３】実施例６ 4-(4-ピペリジルメチル)ベンズアミドの製造

【０２３４】

【化１０２】

【０２３５】参考例２で得られた化合物(1.93 g, 8.92
mmol)、10%パラジウム炭素 (50%wet, 569 mg) およびテ
トラヒドロフラン(39 mL)を仕込み、水素雰囲気下、35-
40℃で1時間激しく攪拌した。不溶物を熱時濾去し、テ
トラヒドロフラン(39 mL)で洗浄し、減圧下で濃縮し、
白色結晶として標題化合物(1.93 g, 収率98.7%)を得
た。¹ H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ: 1.14-1.19(2H,m), 1.59-1.6
3(3H,m), 2.49-2.59(4H,m), 3.03-3.07(2H,m), 6.10(2
H,br.s,NH₂), 7.21-7.75(4H,m).

【０２３６】参考例３ 1-メシル-4-ピペリジンカルボン酸エチル

【０２３７】

【化１０３】

【０２３８】イソニペコチン酸エチル (1.0g, 6.36mmo
l)、アセトン (5 mL)およびトリエチルアミン(0.97 mL,
6.99mmol)を仕込み、氷冷下で攪拌した。メタンスルホ
ニルクロリド(0.54 mL, 7.02mmol)を滴下した。室温で2
時間攪拌した。水(10 mL)を滴下し、室温で30分、さら
に氷冷下で1時間攪拌した。結晶を濾取し、氷冷したア
セトン-水(1:3)(2 mL)、水(4 mL)で洗浄した。40℃で9
時間真空乾燥し、白色結晶として標題化合物(1.31g,収
率87.3%)を得た。¹ H-NMR(300MHz, CDCl₃)δ: 1.24(3H,t,J=7.1Hz), 1.78-
1.87(2H,m), 1.97-2.02(2H,m),2.38-2.41(1H,m), 2.76
(3H,s), 2.79-2.88(2H,m), 3.61-3.67(2H,m), 4.23(2H,
q,J=7.1Hz).

【０２３９】参考例４ 1-メシル-4-ピペリジンカルボン酸

【０２４０】

【化１０４】

【０２４１】参考例３で得られた化合物 (132.4g, 563m
mol)および水酸化ナトリウム(28.4g, 710mmol)/水(348
mL)溶液を仕込み、室温で3時間攪拌した。氷冷し、濃塩
酸(65 mL,780mmol)を滴下した。氷冷下で1時間攪拌し
た。結晶を濾取し、水 (100 mL)で洗浄した。40℃で9時
間真空乾燥し、白色結晶として標題化合物(112.7g,収率
96.6%)を得た。¹ H-NMR(300MHz, DMSO)δ: 1.49-1.60(2H,m), 1.86-1.92
(2H,m), 2.2-2.4(1H,m),2.72-2.80(2H,m), 2.82(3H,s),
3.42-3.48(2H,m).

【０２４２】参考例５ 1-メシル-4-ピペリジンカルボニルクロリド

【０２４３】

【化１０５】

【０２４４】参考例４で得られた化合物 (20.0g, 96.5m
mol)および塩化チオニル (46.2g, 388mmol)を仕込み、5
0℃まで1.5時間かけて徐々に加熱した。50℃で2時間攪
拌した。室温に戻し、ジイソプロピルエーテル(84 mL)
を滴下した。室温で1時間、さらに氷冷下で1時間攪拌し
た。結晶を濾取し、ジイソプロピルエーテル(30 mL)で
洗浄した。室温で7時間真空乾燥し、白色結晶として標
題化合物(20.8g,収率95.5%)を得た。¹ H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ: 1.88-1.96(2H,m), 2.15-2.2
1(2H,m), 2.78(3H,s), 2.85-2.94(3H,m), 3.64-3.69(2
H,m).

【０２４５】参考例６ 3,4-ジクロロ-N-ホルミルアニリン

【０２４６】

【化１０６】

【０２４７】3,4-ジクロロアニリン(1000.0g, 6.172mo
l)及びぎ酸(585g, 12.7mol)を仕込み、90℃で1時間攪拌
した。加温下で水(1.5L)を滴下後、徐冷し、結晶を析出
させた。室温で30分攪拌し、結晶を濾取した。水(1.2L)
で洗浄した。40℃で8時間真空乾燥し、淡褐色結晶とし
て標題化合物(1160.8g,収率99.0%)を得た。¹ H-NMR(300MHz,DMSO)δ: 7.18-7.97(3H,m), 8.32-8.85
(1H,m), 10.46(1H,br.s,NH).

【０２４８】参考例７ 3,4-ジクロロ-N-(3-クロロプロピル)アニリン塩酸塩

【０２４９】

【化１０７】

【０２５０】参考例６で得られた化合物(1160g, 6.104m
ol)、アセトン(5.8L)、炭酸カリウム(2.53kg, 18.31mo
l)および1-ブロモ-3-クロロプロパン(1.81L, 18.31mol)
を仕込み、還流下で14時間攪拌した。水(8.7L)、酢酸エ
チル(2.9L)を添加し、分液した。水層に酢酸エチル(2.9
L)を加えて抽出した。得られた有機層をあわせ、水(5.8
L)、飽和食塩水(5.8L)で洗浄した。減圧下で濃縮し、褐
色油状物(1743.8g)を得た。この油状物(1743.8g)に2-プ
ロパノール(5.8L)を加え、室温で濃塩酸 (1089 mL, 1
2.2mol)を30分で滴下した。60℃で１時間攪拌した。氷
冷すると結晶が析出し、氷冷下1.5時間攪拌した。結晶
を濾取し、ジイソプロピルエーテル(580ml)で洗浄し
た。40℃で９時間真空乾燥し、帯黄褐色の結晶として標
題化合物 (1509.1g,収率89.9%)を得た。¹ H-NMR(300MHz,DMSO)δ: 1.91-2.00(2H,m), 3.12(2H,t,
J=6.8Hz), 3.69(2H,t,J=6.8Hz), 6.69-7.32(3H,m).

【０２５１】参考例８ N-(3-クロロプロピル)-N-(3,4-ジクロロフェニル)-1-メ
シル-4-ピペリジンカルボキサミド

【０２５２】

【化１０８】

【０２５３】参考例７で得られた化合物(900.0g, 3.273
mol)と1-メチル-2-ピペリドン(4.5L)を仕込み、室温で
攪拌して溶解した。水冷下22-27℃で参考例５で得られ
た化合物(369g, 1.635mol)×3を30分間隔で添加した。
添加後、室温で１.5時間攪拌した。氷冷下、水(13.5L)
を滴下し、室温で1.5時間攪拌した。結晶を濾取し、水
(9L)で洗浄した。50℃で26時間真空乾燥し、白色結晶と
して標題化合物(1372.7g,収率98.1%)を得た。¹ H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ: 1.64-1.71(2H,m), 1.80-2.0
2(4H,m), 2.15-2.28(1H,m), 2.54(2H,t,J=10.9Hz), 2.7
0(3H,s), 3.51(2H,t,J=6.5Hz), 3.65-3.77(4H,m), 7.00
-7.52(3H,m).

【０２５４】参考例９ N-[3-[4-(4-カルバモイルベンジル)-1-ピペリジル]プロ
ピル]-N-(3,4-ジクロロフェニル)-1-メシル-4-ピペリジ
ンカルボキサミド

【０２５５】

【化１０９】

【０２５６】参考例８で得られた化合物(1350.0g, 3.15
6mol)、ヨウ化カリウム(529.1g, 3.187mol)、無水炭酸
カリウム(1744.7g, 12.624mol)、実施例４で得られた化
合物(757.8g, 3.471mol)、N,N-ジメチルホルムアミド
(6.75L)およびアセトニトリル(6.75L)を仕込み、80〜85
℃で2.5時間攪拌した。室温に戻し、水(27L)を滴下し、
室温で30分、さらに氷冷下で1時間攪拌した。結晶を濾
取し、水(13.5L)で洗浄した。50℃で真空乾燥した後、
アセトニトリル(17.2L)を仕込み、還流下で2時間攪拌し
た。室温に戻し、1時間攪拌した。結晶を濾取し、アセ
トニトリル(2L)で洗浄した。再度、この湿結晶にアセト
ニトリル(14L)を仕込み、還流下で2時間攪拌した。室温
に戻し、1時間攪拌した。結晶を濾取し、アセトニトリ
ル(1.1L)で洗浄した。50℃で真空乾燥した後、アセトン
(35.4L)および水(8.85L)を仕込み、加熱溶解した。結晶
が晶出し始めるまで徐冷し、1.5時間温度を保持し、熟
成した。氷冷下で1.5時間冷却した。結晶を濾取し、氷
冷したアセトン-水(1:2)(1.8L)で洗浄した。50℃で真空
乾燥し、白色結晶として標題化合物(1221.7g, 収率63.5
%)を得た。¹ H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ: 1.22-1.26(2H,m), 1.56-1.6
9(7H,m), 1.78-1.91(4H,m), 2.24-2.29(3H,m), 2.56-2.
58(4H,m), 2.73(3H,s), 2.79-2.82(2H,m), 3.62-3.74(4
H,m), 7.00-7.74(7H,m).

【０２５７】参考例１０ 1-アセチル-4-ピペリジンカルボン酸

【０２５８】

【化１１０】

【０２５９】イソニペコチン酸（129.2g, 1.00mol）を
水（390 mL）に溶解し、氷冷下、無水酢酸（153.1g, 1.
50mol）を約10分で滴下した（15−18℃, 約10分で滴下
した）。55±5℃で2時間攪拌した後、室温まで放冷し、
さらに氷冷下で1時間攪拌した。析出した結晶を濾取、
冷ジイソプロピルエーテル（125 mL ×2）で洗浄し、40
℃で8時間減圧乾燥して標題化合物（129.1g，収率75.4
%）を得た。¹ H-NMR（300MHz, CDCl₃）δ: 4.40(1H, dt, J=13.4Hz),
3.79(1H, dt, J =13.6Hz), 3.17(1H, dt, J =13.9Hz),
2.87(1H, dt, J =Hz), 2.62-2.55(3H, s), 2.01-1.94
(2H, m), 1.75-1.65(2H, m)

【０２６０】参考例１１ 1-アセチル-4-ピペリジンカルボニルクロリド

【０２６１】

【化１１１】

【０２６２】塩化チオニル（685mL）に参考例１０で得
られた化合物（85.6g, 0.50mol）を加え、室温で2時間
撹拌した。析出した結晶を濾取し、ジイソプロピルエー
テル（250 mL×2）で洗浄し、30℃で8時間減圧乾燥して
標題化合物（84.4g, 収率：89.0%）を得た。¹ H-NMR（300MHz, CDCl₃）δ: 1.70-1.90(2H, m), 2.05-
2.26(2H, m), 2.26(3H,s), 2.90-3.25(4H,m), 3.95-4.3
0 (2H, br), おおよそ3.5-4.5ppmの範囲に交換プロトン
(2H, br)

【０２６３】参考例１２ 3-クロロ-N-(3-クロロプロピル)-4-メチルアニリン塩酸
塩

【０２６４】

【化１１２】

【０２６５】3-クロロ-4-メチルアニリン (10.0g, 70.6
mmol)、1-ブロモ-3-クロロプロパン(34.7mL, 55.6g, 35
3mmol)およびトリエチルアミン(21.4g, 212mmol)を仕込
んだ。25-28℃で24時間攪拌した。水(50 mL)およびメチ
ルエチルケトン(25 mL)を加えて分液した。有機層を水
(50 mL)で2回洗浄した。氷冷下で有機層に濃塩酸(35mL,
5.7eq)を滴下した。室温で1時間攪拌した。結晶を濾取
し、ジイソプロピルエーテル(10mL)で洗浄した。50℃で
真空乾燥し、淡黄色結晶として標題化合物(14.12g, 収
率78.5%)を得た。¹ H-NMR(300MHz,DMSO)δ: 2.11(2H,quint,J=6.9Hz), 2.2
8(3H,s), 3.29(2H,t,J=7.3Hz), 3.76(2H,t,J=6.5Hz),
7.16-7.37(3H,m).

【０２６６】参考例１３ 1-アセチル- N-(3-クロロ-4-メチルフェニル)-N-(3-ク
ロロプロピル)-4-ピペリジンカルボキサミド

【０２６７】

【化１１３】

【０２６８】参考例１２で得られた化合物(3.06 g, 12.
0 mmol)およびN-メチルピロリドン(15 mL)を仕込み、溶
解後、参考例１１で得られた化合物(1.14 g, 6.00 mmo
l)を30分ごとに３回（合計1.5当量）加えると黄色懸濁
液となった。20-26℃で１時間攪拌したのち、10-20℃で
水(45 mL)を加えると一度黄色溶液となったのち少量の
オイルが析出した。種晶を加えると結晶が徐々に析出
し、20-26℃で2時間攪拌したのち、結晶を濾取し、水
(6.0 mL)で洗浄し、乾燥し、白色結晶として標題化合物
(3.88g、収率87.1%)を得た。¹ H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ: 1.61-1.77(4H,m), 1.96-2.0
5(5H,m), 2.33-2.44(5H,m), 2.84-2.90(1H,m), 3.51-3.
56(2H,t),3.74-3.80(3H,m), 4.49-4.54(1H,d), 6.96-7.
33(3H,m).

【０２６９】参考例１４ 1-アセチル-N-[3-[4-(4-カルバモイルベンジル)-1-ピペ
リジル]プロピル]-N-(3-クロロ-4-メチルフェニル) -4-
ピペリジンカルボキサミド

【０２７０】

【化１１４】

【０２７１】参考例１３で得られた化合物(1.11 g, 3.0
0 mmol)、実施例５で得られた化合物 (0.720 g, 3.30 m
mol)、N,N-ジメチルホルムアミド(5.5 mL) およびアセ
トニトリル(5.5 mL)を仕込み、これに炭酸カリウム(1.6
6 g, 12.0 mmol)、ヨウ化カリウム(0.598 g, 3.60 mmo
l)を順に加えると白色懸濁液となった。70-75℃で2時間
攪拌し、20-25℃で水(22 mL)を滴下した。酢酸エチル(1
1 mLx2)で抽出し、食塩水(飽和食塩水3 mL+水8 mL)で洗
浄し、アセトニトリル(11 mL)で溶媒置換すると結晶が
析出した。20-25℃で１時間、さらに0-5℃で１時間攪拌
したのち結晶を濾取し、アセトニトリル(1 mLx2)で洗浄
し、乾燥し、白色結晶として標題化合物(1.00g, 収率6
0.3%)を得た。¹ H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ: 1.23-1.28(2H,m), 1.55-1.8
9(11H,m), 2.04(3H,s),2.23-2.42(7H,m), 2.55-2.58(2
H,m), 2.80-2.84(3H,m), 3.61-3.67(2H,t), 3.73-3.78
(1H,m), 4.47-4.53(1H,m), 6.00(2H,br.s,NH₂), 6.94-
7.74(7H,m).

【０２７２】実施例７ 4-(4-ピペリジリデンメチル)ベンズアミドの製造

【０２７３】

【化１１５】

【０２７４】実施例２で得られた化合物(0.50g, 1.84mm
ol)、1-ベンジル-4-ピペリドン(418mg, 2.21mmol, 1.2e
q)およびN,N-ジメチルホルムアミド(3.5ml)を仕込み、
氷冷下で攪拌した。カリウムｔ−ブトキシド(455mg, 4.
06mmol, 2.2eq)を添加した。室温で4時間攪拌した。氷
冷下、水(10ml)を滴下し、1時間攪拌した。結晶をろ取
し、水(3ml)で洗浄した。50℃で真空乾燥し、微黄色結
晶として標題化合物(453mg, 収率79.9%)を得た。¹ H-NMR(300MHz，CDCl₃) δ2.40-2.57(8H,m), 3.54(2H,
s), 6.04(2H,br.s,NH₂),6.29(1H,s), 7.25-7.77(9H,m).

【０２７５】参考例１５ 1-アセチル-4-ピペリジンカルボン酸の製造

【０２７６】

【化１１６】

【０２７７】イソニペコチン酸(10.0g, 0.078mol)およ
び酢酸エチル(30.0ml)を室温で仕込んだ。無水酢酸(11.
9g, 1.50eq)を20℃以下を保ちながら約10分で滴下し
た。55±5℃で2時間攪拌した後、1時間かけて室温まで
放冷し、氷冷して10℃以下で1時間攪拌した。析出した
結晶をろ取し、ジイソプロピルエーテル(10ml×2)で洗
浄した。50℃で真空乾燥し、白色結晶として標題化合物
(11.9g, 収率89.8%)を得た。¹ H-NMR(300MHz，DMSO) δ1.32-1.51(2H,m), 1.76-1.84
(2H,m), 1.98(3H,s), 2.43-2.50(1H,m), 2.65-2.68(1H,
m), 3.04-3.12(1H,m), 3.71-3.75(1H,m), 4.16-4.20(1
H,m).

【０２７８】実施例８ 1-アセチル-N-(3-クロロ-4-メチルフェニル)-N-(3-クロ
ロプロピル)-4-ピペリジンカルボキサミドの製造

【０２７９】

【化１１７】

【０２８０】参考例１０で得られた化合物(863g, 5.04m
ol, 1.2eq)と N-メチルピロリドン(6.4L)を仕込み、室
温で攪拌して溶解した。氷冷下で塩化チオニル(600g,
5.04mol, 1.2eq)を滴下した（内温4-12℃）。氷冷下で
１時間攪拌した。これに参考例１２で得られた化合物
(1069g, 4.20mol)を添加した。室温で２時間攪拌した。
氷水(12.8L)に反応液を注ぎ、種晶を加え、室温で攪拌
した。結晶が析出してから水(6.4L)を滴下し、室温で終
夜攪拌した。氷冷下で２時間攪拌し、結晶を濾取し、水
(5L)で洗浄した。50℃で真空乾燥し、白色結晶として標
題化合物(1350g,収率86.6%)を得た。¹ H-NMR(300MHz，CDCl₃) δ 1.61-1.80(4H,m), 1.96-2.0
3(2H,m), 2.05(3H,s), 2.33-2.39(2H,m), 2.43(3H,s),
3.53(2H,t,J=6.6Hz), 3.75-3.80(3H,m), 4.49-4.53(1H,
m),6.96-7.33(3H,m).

【０２８１】実施例９ 1-アセチル-N-[3-[4-(4-カルバモイルベンジル)-1-ピペ
リジル]プロピル]-N-(3-クロロ-4-メチルフェニル) -4-
ピペリジンカルボキサミド

【０２８２】

【化１１８】

【０２８３】実施例８で得られた化合物 (1237.0g, 3.3
32mol)、ヨウ化カリウム(608.3g, 3.665mol,1.1eq)、無
水炭酸カリウム(1381.4g, 9.995mol, 3.0eq)、実施例４
で得られた化合物 (800.0g, 3.665mol, 1.1eq)およびア
セトニトリル(12.37L)を仕込み、還流下(81-82℃)で4時
間攪拌した。室温に戻し、冷水(24.74L)に反応液を添加
し、酢酸エチル(12.37L)を加えて分液した。有機層を10
%塩化ナトリウム水溶液(24.74L)で洗浄した。20℃以下
で有機層に硫酸マグネシウムを加え、10分間攪拌後、ろ
取した。次に有機層を減圧下で濃縮し、濃縮残渣にアセ
トニトリル(1.24L)を添加し、加熱して溶解した。室温
まで冷却し、種晶を添加した。t-ブチルメチルエーテル
(3.50L)を添加し、室温で一晩攪拌した。結晶が析出し
なかったので、t-ブチルメチルエーテル(1.00L)を滴下
し、室温で一晩攪拌した。析出を確認後、t-ブチルメチ
ルエーテル(6.50L)を添加して氷冷し、10℃以下で1.5時
間熟成した。結晶をろ取し、アセトニトリル−t-ブチル
メチルエーテル(0.1：1.9)(2.47L)で洗浄した。得られ
た結晶を純水(12.37L)に懸濁し、室温で1時間攪拌し
た。結晶をろ取し、純水(3.71L)で洗浄した。50℃で真
空乾燥し、標題化合物の微黄色結晶 (1216g, 収率66.2
%)を得た。

【０２８４】得られた微黄色結晶（1196.0g, 2.162mo
l）、アセトン(2.99L, 2.5v/w) および純水(5.98L, 5.0
v/w )を仕込んだ。60℃まで加熱し、溶解した。室温に
戻し、種晶を添加して終夜攪拌した。晶析確認後、水
(5.980L, 5.0v/w)を加えて室温で１時間、さらに氷冷下
で１時間攪拌した。結晶をろ取し、水(2.00L)で洗浄し
た。50℃で真空乾燥し、標題化合物の白色結晶(1146.5
g, 回収率95.9%)を得た。得られた白色結晶(1076.0
g)、エタノール(1.00L) および酢酸エチル(2.00mL)を仕
込み、加熱溶解した。溶解確認後、除塵濾過し、エタノ
ール(76ml) 、酢酸エチル(152ml)で洗い込んだ。昇温し
て還流下、溶解を確認し、t-ブチルメチルエーテル(2.1
5L) 、種晶(0.5g)を順に加え、加熱還流1時間後、徐冷
し、室温で終夜攪拌した。晶析確認後、t-ブチルメチル
エーテル(4.30L)を滴下し、室温で1時間、さらに氷冷下
で１時間攪拌した。結晶をろ取し、t-ブチルメチルエー
テル(2.15L)で洗浄した。50℃で真空乾燥し、標題化合
物(1007g、回収率93.6%)を得た。¹ H-NMR(300MHz，CDCl₃) δ1.19-1.27(2H,m), 1.56-2.00
(11H,m), 2.04(3H,s), 2.24-2.39(4H,m), 2.42(3H,s),
2.55-2.57(2H,m), 2.80-2.88(3H,m), 3.61-3.78(3H,m),
4.48-4.52(1H,m), 6.94-7.74(7H,m).

【０２８５】実施例１０ 1-アセチル-N-[3-[4-(4-カルバモイルベンジル)-1-ピペ
リジル]プロピル]-N-(3-クロロ-4-メチルフェニル) -4-
ピペリジンカルボキサミド

【０２８６】

【化１１９】

【０２８７】実施例８で得られた化合物（7.43 g, 20.0
mmol）、実施例４で得られた化合物 (4.80 g, 22.0 mm
ol)、無水炭酸カリウム(8.29 g, 60.0 mmol)、ヨウ化カ
リウム(3.65 g, 22.0 mmol)およびアセトニトリル(74m
l)を仕込み、４時間加熱還流した。室温に戻し、水(150
ml)に注ぎ、酢酸エチル(74ml)で抽出した。有機層を10%
食塩水(150 ml)で洗浄し、硫酸マグネシウム(7.4 g)を
加え、１０分間撹拌した。不溶物をろ去し、酢酸エチル
(7.4 ml)で洗い込み、濾液が約15 mlまで減圧下濃縮し
た。アセトニトリル(7.4 ml)、ジイソプロピルエーテル
(22 ml)および種晶を加え、室温で終夜攪拌すると晶析
した。ジイソプロピルエーテル(22 ml)を加え、室温で
３０分間、さらに0-10℃で１時間撹拌した後、結晶をろ
取し、アセトニトリル−ジイソプロピルエーテル(1:3混
液, 14ml)で洗浄した。得られた結晶を水(74 ml)中で懸
濁撹拌後、ろ取し、水(15 ml)で洗浄した。50℃で真空
乾燥し、標題化合物の淡褐色結晶(7.4 g, 収率66.9%)を
得た。

【０２８８】得られた淡褐色結晶 (7.4 g)にアセトン(1
8.5 ml)および水(37.0 ml)を加え、加熱溶解し、20-30
℃で種晶を加え、室温で終夜撹拌すると晶析した。水(3
7.0 ml)を加えると油状物が浮遊し、室温で1.5時間攪拌
すると結晶化した。さらに室温で１時間、0-10℃で１時
間撹拌した後、結晶をろ取し、水(15 ml)で洗浄した。5
0℃で真空乾燥し、標題化合物の微褐色結晶 (6.86 g,
回収率92.7%) を得た。

【０２８９】得られた微褐色結晶(10.0 g)、エタノール
(10.0 ml) および酢酸エチル(10.0ml)を仕込み、加熱溶
解(約70℃)した。溶解確認後、徐冷し、約60℃でジイソ
プロピルエーテル(10.0 ml)、種晶を順に加え、約50℃
で終夜攪拌した。晶析を確認後、ジイソプロピルエーテ
ル(40.0ml)を30分で滴下し、室温で終夜攪拌した。氷冷
下で１時間攪拌し、結晶をろ取し、ジイソプロピルエー
テル(10.0 ml)と酢酸エチル(2.0ml)混液で洗浄した。50
℃で真空乾燥し、ほぼ白色結晶として標題化合物(8.54
g, 回収率85.4 %)を得た。¹ H-NMR(300MHz，CDCl₃) δ1.19-1.27(2H,m), 1.56-2.00
(11H,m), 2.04(3H,s), 2.24-2.39(4H,m), 2.42(3H,s),
2.55-2.57(2H,m), 2.80-2.88(3H,m), 3.61-3.78(3H,m),
4.48-4.52(1H,m), 6.94-7.74(7H,m).

【０２９０】実施例１１ 1-アセチル-N-[3-[4-(4-カルバモイルベンジル)-1-ピペ
リジル]プロピル]-N-(3-クロロ-4-メチルフェニル)-4-
ピペリジンカルボキサミド

【０２９１】

【化１２０】

【０２９２】実施例８で得られた化合物(18.6 g, 50.0
mmol)、実施例４で得られた化合物(12.0 g, 55.0 mmo
l)、無水炭酸カリウム(20.7 g, 150 mmol)、ヨウ化カリ
ウム(9.13 g, 55.0 mmol)およびアセトニトリル(186ml)
を仕込み、5時間加熱還流した。室温に戻した後、水(37
2ml)に注ぎ、酢酸エチル(186ml)で抽出した。有機層を1
0%食塩水(372 ml)で洗浄し、硫酸マグネシウム(18.6 g)
を加え、１０分間撹拌した。不溶物をろ去し、酢酸エチ
ル(18.6 ml)で洗い込み、濾液が約37 mlまで減圧下で濃
縮した。アセトニトリル(18.3 ml)、ヘプタン(18.0 m
l)、酢酸エチル(18.6 ml)および種晶を加え、室温で１
時間撹拌すると晶析した。ヘプタン(28.0 ml)および酢
酸エチル(28.0 ml)を加え、室温で終夜、さらに0-5℃で
１時間撹拌した後、結晶をろ取し、酢酸エチル−ヘプタ
ン(1:2混液, 18.6ml)で洗浄した。得られた結晶を水(18
6 ml)中で懸濁撹拌後、ろ取し、水(18.6 ml)で洗浄し
た。50℃で真空乾燥し、標題化合物のほぼ白色の結晶
(17.2 g, 収率62.2%)を得た。

【０２９３】得られたほぼ白色の結晶 (16.2 g)にアセ
トン(40.5 ml)および水(81.0 ml)を加え、加熱溶解し、
20-30℃で種晶を加え、室温で終夜撹拌すると晶析し
た。水(81.0 ml)を加え、室温で2時間、さらに0-5℃で
１時間撹拌した後、結晶をろ取し、水(16 ml)で洗浄し
た。50℃で真空乾燥し、標題化合物のほぼ白色の結晶(1
5.4g, 回収率95.1%) を得た。

【０２９４】得られたほぼ白色の結晶(15.0 g)にエタノ
ール(12.0 ml)および酢酸エチル(12.0ml)を加え、加熱
溶解し、熱時濾過し、エタノール−酢酸エチル (1:1混
液, 6.0 ml)で洗い込んだ。40-50℃でヘプタン(15.0ml)
および種晶を加え40-50℃で１７時間撹拌した。徐冷し
室温で１時間撹拌後、ヘプタン(60.0 ml)を３０分間で
滴下した。室温で３時間、さらに0-5℃で１時間撹拌
後、結晶をろ取し、ヘプタン−酢酸エチル(5:1混液, 1
8.0ml)で洗浄した。50℃で真空乾燥し、ほぼ白色の結晶
として標題化合物(13.9 g, 回収率92.7%)を得た。¹ H-NMR(300MHz，CDCl₃) δ1.19-1.27(2H,m), 1.56-2.00
(11H,m), 2.04(3H,s), 2.24-2.39(4H,m), 2.42(3H,s),
2.55-2.57(2H,m), 2.80-2.88(3H,m), 3.61-3.78(3H,m),
4.48-4.52(1H,m), 6.94-7.74(7H,m).

【０２９５】

【発明の効果】本発明の方法により、医薬、農薬などの
合成原料として有用なベンジルピペリジン化合物を、短
行程で簡便に製造することができる。

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Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式：【化１】（式中、Ｒ²は水素原子、置換基を有していてもよい炭
化水素基、置換基を有していてもよいアルコキシ基また
は置換基を有していてもよい複素環基を示し、Ｒ ³は低
級アルキル基を示す）で表される化合物またはその塩と
式：【化２】（式中、Ｒ¹は水素原子またはアミノ基の保護基を示
す）で表される化合物またはその塩とを反応させること
を特徴とする、式：【化３】（式中、Ｒ¹およびＲ²は前記と同意義である）で表され
る化合物またはその塩の製造方法。
【請求項２】式：【化４】（式中、Ｘ¹はハロゲン原子を示し、Ｒ²は水素原子、置
換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有してい
てもよいアルコキシ基または置換基を有していてもよい
複素環基を示す）で表される化合物またはその塩と式：【化５】（式中、Ｒ³は低級アルキル基を示す）で表される亜リ
ン酸トリアルキルとを反応させることを特徴とする、
式：【化６】（式中、Ｒ²およびＲ³は前記と同意義である）で表され
る化合物またはその塩の製造方法。
【請求項３】式：【化７】（式中、Ｘ¹はハロゲン原子を示し、Ｒ²は水素原子、置
換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有してい
てもよいアルコキシ基または置換基を有していてもよい
複素環基を示す）で表される化合物またはその塩と式：【化８】（式中、Ｒ³は低級アルキル基を示す）で表される亜リ
ン酸トリアルキルとを反応させ、ついで式：【化９】（式中、Ｒ¹は水素原子またはアミノ基の保護基を示
す）で表される化合物またはその塩を反応させることを
特徴とする、式：【化１０】（式中、Ｒ¹およびＲ²は前記と同意義である）で表され
る化合物またはその塩の製造方法。
【請求項４】式（ＩＶ）で表される化合物またはその
塩と式（Ｖ）で表される亜リン酸トリアルキルとを反応
させて、式：【化１１】（式中、Ｒ²は水素原子、置換基を有していてもよい炭
化水素基、置換基を有していてもよいアルコキシ基また
は置換基を有していてもよい複素環基を示し、Ｒ ³は低
級アルキル基を示す）で表される化合物またはその塩を
得ることを特徴とする、請求項３記載の製造方法。
【請求項５】式：【化１２】（式中、Ｘ¹はハロゲン原子を示し、Ｘ²は脱離基を示
す）で表される化合物と式：【化１３】（式中、Ｒ²は水素原子、置換基を有していてもよい炭
化水素基、置換基を有していてもよいアルコキシ基また
は置換基を有していてもよい複素環基を示す）で表され
る化合物またはその塩とを反応させて得られる式：【化１４】（式中、Ｒ²およびＸ¹は前記と同意義である）で表され
る化合物またはその塩を式：【化１５】（式中、Ｒ³は低級アルキル基を示す）で表される亜リ
ン酸トリアルキルと反応させ、ついで式：【化１６】（式中、Ｒ¹は水素原子またはアミノ基の保護基を示
す）で表される化合物またはその塩と反応させて得られ
る式：【化１７】（式中、Ｒ¹およびＲ²は前記と同意義である）で表され
る化合物またはその塩を還元し、必要によりさらに脱保
護することを特徴とする、式：【化１８】（式中、Ｒ²は前記と同意義である）で表される化合物
またはその塩の製造方法。
【請求項６】式：【化１９】（式中、Ｘ¹およびＸ^2'はそれぞれハロゲン原子を示
す）で表される化合物と式：【化２０】（式中、Ｒ²は水素原子、置換基を有していてもよい炭
化水素基、置換基を有していてもよいアルコキシ基また
は置換基を有していてもよい複素環基を示す）で表され
る化合物またはその塩とを反応させて式：【化２１】（式中、Ｒ²およびＸ¹は前記と同意義である）で表され
る化合物またはその塩を得、該生成物と式：【化２２】（式中、Ｒ³は低級アルキル基を示す）で表される亜リ
ン酸トリアルキルとを反応させて式：【化２３】（式中、Ｒ²およびＲ³は前記と同意義である）で表され
る化合物またはその塩を得、該生成物と式：【化２４】（式中、Ｒ¹は水素原子またはアミノ基の保護基を示
す）で表される化合物またはその塩とを反応させて式：【化２５】（式中、Ｒ¹およびＲ²は前記と同意義である）で表され
る化合物またはその塩を得、ついで該生成物を還元し、
必要によりさらに脱保護することを特徴とする、請求項
５記載の製造方法。
【請求項７】式：【化２６】（式中、Ｘ¹はハロゲン原子を示し、Ｘ²は脱離基を示
す）で表される化合物と式：【化２７】（式中、Ｒ²は水素原子、置換基を有していてもよい炭
化水素基、置換基を有していてもよいアルコキシ基また
は置換基を有していてもよい複素環基を示す）で表され
る化合物またはその塩とを反応させて得られる式：【化２８】（式中、Ｒ²およびＸ¹は前記と同意義である）で表され
る化合物またはその塩を、式：【化２９】（式中、Ｒ³は低級アルキル基を示す）で表される亜リ
ン酸トリアルキルと反応させ、ついで式：【化３０】（式中、Ｒ¹は水素原子またはアミノ基の保護基を示
す）で表される化合物またはその塩と反応させて得られ
る式：【化３１】（式中、Ｒ¹およびＲ²は前記と同意義である）で表され
る化合物またはその塩を還元し、必要によりさらに脱保
護することにより得られる式：【化３２】（式中、Ｒ²は前記と同意義である）で表される化合物
またはその塩と式：【化３３】（式中、Ｇ¹は結合手、ＣＯまたはＳＯ₂を示し、Ｘ³は
脱離基を示し、Ｒ⁴は水素原子、置換基を有していても
よい炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、
置換基を有していてもよいアルコキシ基、置換基を有し
ていてもよいアリールオキシ基または置換基を有してい
てもよいアミノ基を示し、Ｒ⁵は置換基を有していても
よい環状炭化水素基または置換基を有していてもよい複
素環基を示す）で表される化合物またはその塩とを反応
させることを特徴とする、式：【化３４】（式中、各記号は前記と同意義である）で表される化合
物の製造方法。
【請求項８】式（ＩＶ）で表される化合物またはその
塩と式（Ｖ）で表される化合物との反応をアルカリ金属
ヨウ化物の存在下に行う請求項２〜７のいずれかに記載
の製造方法。
【請求項９】アルカリ金属ヨウ化物がヨウ化カリウム
である請求項８記載の製造方法。
【請求項１０】塩基の存在下に式（ＩＩ）で表される
化合物またはその塩を反応させる請求項１、３、４、
５、６または７記載の製造方法。
【請求項１１】塩基がアルカリ金属のｔ−ブトキシド
である請求項１０記載の製造方法。
【請求項１２】塩基がカリウムｔ−ブトキシドである
請求項１１記載の製造方法。
【請求項１３】式：【化３５】（式中、Ｘ³は脱離基を示し、Ｒ⁵は置換基を有していて
もよい環状炭化水素基または置換基を有していてもよい
複素環基を示す）で表される化合物またはその塩と式：【化３６】（式中、Ｇ¹は結合手、ＣＯまたはＳＯ₂を示し、Ｒ⁴は
水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換
基を有していてもよい複素環基、置換基を有していても
よいアルコキシ基、置換基を有していてもよいアリール
オキシ基または置換基を有していてもよいアミノ基を示
す）で表される化合物またはその塩とを反応させること
を特徴とする、式：【化３７】（式中、各記号は前記と同意義である）で表される化合
物またはその塩の製造方法。
【請求項１４】式：【化３８】（式中、Ｘ³は脱離基を示し、Ｒ⁵は置換基を有していて
もよい環状炭化水素基または置換基を有していてもよい
複素環基を示す）で表される化合物またはその塩と式：【化３９】（式中、Ｇ¹は結合手、ＣＯまたはＳＯ₂を示し、Ｒ⁴は
水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換
基を有していてもよい複素環基、置換基を有していても
よいアルコキシ基、置換基を有していてもよいアリール
オキシ基または置換基を有していてもよいアミノ基を示
す）で表される化合物またはその塩とを反応させて得ら
れる式：【化４０】（式中、各記号は前記と同意義である）で表される化合
物またはその塩と式：【化４１】（式中、Ｒ²は水素原子、置換基を有していてもよい炭
化水素基、置換基を有していてもよいアルコキシ基また
は置換基を有していてもよい複素環基を示す）で表され
る化合物またはその塩とを反応させることを特徴とす
る、式：【化４２】（式中、各記号は前記と同意義である）で表される化合
物またはその塩の製造方法。
【請求項１５】Ｒ²が水素原子、Ｒ⁴がメチル基、Ｒ⁵
が置換基としてハロゲン原子およびメチル基からなる群
から選ばれた１または２個を有するフェニル基、Ｇ¹が
カルボニル、Ｘ³が塩素原子である請求項１４記載の製
造方法。
【請求項１６】式：【化４３】で表される化合物。