KR19990082638A - 3,4-디치환 페닐에탄올 아미노테트라린 카르복실산 아미드 유도체 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 빈맥 등의 심장에의 부담이 경감된 선택적인 β2-아드레날린 수용체 자극작용을 가지는, 화학식 I
(화학식 I)
(여기에서 A는 저급알킬렌기이고, B는 아미노기, 디저급 알킬 아미노기 또는 고리내에 산소원자를 함유할 수 있는 3 내지 7원환의 지환식 아미노기이고, n은 1 또는 2의 정수이고, *가 붙은 탄소원자는 R배치 또는 S배치의 탄소원자 또는 그것들을 혼합한 탄소원자를 나타내고, (S)가 붙은 탄소원자는 S배치의 탄소원자를 나타낸다)으로 나타내는 3,4-디치환 페닐에탄올 아미노테트라린카르복실산 아미드 유도체 및 약리학적으로 허용되는 그 염에 관한 것이고, 절박류·조산방지제, 기관지확장제, 요로결석증의 동통완화 및 배석촉진제로서 유용하다.
Description
치환 페닐에탄올 아미노테트라린 유도체로서, 예컨대, 장선택적인 교감 신경흥분작용 및 항빈뇨작용을 가지는, 화학식
(식중의 Ra는 수소원자 또는 에틸기이다)으로 나타내는 화합물, 그 염산염이나 옥살산염 또는 그 단일광학이성체, 및 화학식
(식중의 (R)이 붙은 탄소원자는 R 배치의 탄소원자를 나타내고, (S)가 붙은 탄소원자는 S 배치의 탄소원자를 나타낸다)으로 나타내는 화합물이 개시되어 있다(일본특허공표평6-506676호, 동 평6-506955호).
그렇지만, 이들 화합물은 현저한 β3-아드레날린 수용체 자극작용을 가지는 β3-아드레날린 수용체 자극약이다.
본 발명은 의약품으로서 유용한 신규의 3,4-디치환 페닐에탄올 아미노테트라린 카르복실산 아미드 유도체에 관한 것이다.
더욱 자세히 서술하면, 본 발명은 빈맥 등의 심장으로의 부담이 경감된 선택적인 β2-아드레날린 수용체 자극작용을 갖으며, 화학식 I
(식중의 A는 저급알킬렌기이고, B는 아미노기, 디저급 알킬아미노기 또는 고리내에 산소원자를 함유할수 있는 3∼7원환의 지환식 아미노기이고, n은 1 또는 2의 정수이고, *가 붙은 탄소원자는 R 배치 또는 S 배치의 탄소원자 또는 그들이 혼합된 탄소원자를 나타내고, (S)가 붙은 탄소원자는 S 배치의 탄소원자를 나타낸다) 으로 나타내는 3,4-디치환 페닐에탄올 아미노테트라린 카르복실산 아미드 유도체 및 약리학적으로 허용되는 그 염에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은, 화학식 I
(화학식 I)
(식중의 A는 저급알킬렌기이고, B는 아미노기, 디저급 알킬아미노기 또는 고리내에 산소원자를 함유할수 있는 3-7원환의 지환식 아미노기이고, n은 1 또는 2의 정수이고, *가 붙은 탄소원자는 R 배치 또는 S 배치의 탄소원자 또는 그것들을 혼합한 탄소원자를 나타내고, (S)가 붙은 탄소원자는 S 배치의 탄소원자를 나타낸다)으로 나타내는 3,4-디치환 페닐에탄올 아미노테트라린 카르복실산 아미드 유도체 및 약리학적으로 허용되는 그 염에 관한 것이다.
본 발명은 해당 3,4-디치환 페닐에탄올 아미노테트라린 카르복실산 아미드 유도체 또는 약리학적으로 허용되는 그 염으로 이루어지는 의약에 관한 것이다.
본 발명은 해당 3,4-디치환 페닐에탄올 아미노테트라린 카르복실산 아미드 유도체 또는 약리학적으로 허용되는 그 염을 유효성분으로서 함유하는 절박류·조산방지제, 기관지확장제, 요로결석증의 동통완화 및 배석촉진제에 관한 것이다.
본 발명은 해당 3,4-디치환 페닐에탄올 아미노테트라린 카르복실산 아미드 유도체 또는 약리학적으로 허용되는 그 염의 투여에 의한 절박류·조산의 방지방법, 기도폐색성장해, 기관지협착성장해에 기인하는 질환의 예방 및 치료방법, 요로결석증의 동통완화 및 배석촉진방법에 관한 것이다.
본 발명은 절박류·조산의 방지, 기도폐색성장해, 기관지협착성장해에 기인하는 질환의 예방 및 치료, 요로결석증의 동통완화 및 배석촉진용의 제제의 제조를 위한 해당 3,4-디치환 페닐에탄올 아미노테트라린 카르복실산 아미드 유도체 또는 약리학적으로 허용되는 그 염의 사용에 관한 것이다.
또, 본 발명은 해당 3,4-디치환 페닐에탄올 아미노테트라린 카르복실산 아미드 유도체 또는 약리학적으로 허용되는 그 염의 절박류·조산방지제, 기관지확장제, 요로결석증의 동통완화 및 배석촉진제로서의 사용에 관한 것이다.
(발명을 실시하기위한 최선의 형태)
본 발명자들은, 우수한 β2-아드레날린 수용체 자극약을 찾아내도록 예의 연구한 결과, 상기 화학식 I로 나타내는 어떤 종류의 3,4-디치환 페닐에탄올 아미노테트라린 카르복실산 아미드 유도체가 강력하고 또한 선택적인 β2-아드레날린 수용체 자극작용을 가지고 있으며, β2-아드레날린 수용체 자극약으로서 매우 유용하다는 식견을 갖고, 본 발명을 이루기에 달했다.
즉, 본 발명은, β1-아드레날린 수용체 자극작용에 비하여 선택성이 높은 β2-아드레날린 수용체 자극작용을 가지고, 빈맥 등의 심장으로의 부담이 경감된 β2-아드레날린 수용체 자극작용을 가지는, 화학식 I
(화학식 I)
(식중의 A는 저급알킬렌기이고, B는 아미노기, 디저급 알킬아미노기 또는 고리내에 산소원자를 함유할수 있는 3∼7원환의 지환식 아미노기이고, n은 1 또는 2의 정수이고, *가 붙은 탄소원자는 R 배치 또는 S 배치의 탄소원자 또는 그것들을 혼합한 탄소원자를 나타내고, (S)가 붙은 탄소원자는 S 배치의 탄소원자를 나타낸다)으로 나타내는 3,4-디치환 페닐에탄올 아미노테트라린 카르복실산 아미드 유도체 및 약리학적으로 허용되는 그 염에 관한 것이다.
여기서, 본 발명의 상기 화학식 I로 나타내는 화합물에 있어서, 디저급 알킬 아미노기는, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기 등의 탄소수1∼6의 직쇄상 또는 분지된 알킬기로 디치환된, 예컨대, 디메틸 아미노기, 디에틸 아미노기, 에틸 메틸 아미노기 등의 아미노기를 말한다. 또한, 저급알킬렌기는, 메틸렌기, 에틸렌기, 트리메틸렌기의 탄소수1-3의 직쇄상의 알킬렌기를 말하고, 고리내에 산소원자를 함유할수 있는 3∼7원환의 지환식 아미노기는, 1-피롤리디닐기, 피페리디노기, 모르폴리노기 등 지환식 아미노기를 말한다.
본 발명의 상기 화학식 I로 나타내는 화합물은 아래와 같이 제조할 수 있다. 예컨대, 화학식 II
(식중의 R은 저급 알킬기이고, A 및 (S)가 붙은 탄소원자는 상기와 같은 의미를 갖는다)으로 나타내는 아민화합물을, 화학식 III
(식중의 R0는 수산기의 보호기이고, X는 할로겐원자이고, n은 상기와 같은 의미를 갖는다)으로 나타내는 알킬화제를 사용하여 N-알킬화한 후, 통상의 방법에 따라서 환원하고, 원한다면 수산기의 보호기를 제거하여, 화학식 IV
(식중의 R¹은 수소원자 또는 수산기의 보호기이고, A, R, n 및 (S)가 붙은 탄소원자는 상기와 같은 의미를 갖는다)으로 나타내는 화합물을 얻은 후, 화학식 V
(식중의 B는 상기와 같은 의미를 갖는다)으로 나타내는 아민화합물을 사용하여 통상의 방법에 따라서 아미드화하고, 필요에 따라 수산기의 보호기를 제거함으로써 제조할 수 있다.
본 발명의 상기 화학식 I로 나타내는 화합물은, 화학식 VI
(식중의 A, B 및 (S)가 붙은 탄소원자는 상기와 같은 의미를 갖는다)으로 나타내는 아민화합물을, 상기 화학식 III로 나타내는 알킬화제를 사용하여 N-알킬화한 후, 통상의 방법에 따라서 환원하고, 또 수산기의 보호기를 제거함으로써 제조할 수 있다.
또한, 본 발명의 상기 화학식 I로 나타내는 화합물은, 화학식 VII
(식중의 R0및 n은 상기와 같은 의미를 갖는다)으로 나타내는 만델산유도체와, 화학식 VIII
(식중의 (S)가 붙은 탄소원자는 상기와 같은 의미를 갖는다)으로 나타내는 아민화합물을 축합제의 존재하에 반응시키고, 화학식 IX
(식중의 R0, n 및 (S)가 붙은 탄소원자는 상기와 같은 의미를 갖는다)으로 나타내는 화합물을 얻은 후, 황화디메틸보란 착물 등의 시약을 사용하여 환원하고, 화학식 X
(식중의 R0, n 및 (S)가 붙은 탄소원자는 상기와 같은 의미를 갖는다)으로, 나타내는 화합물을 제조하여, 원한다면, 무수트리플루오로초산 등의 시약을 사용하여 알콜성수산기 및 아미노기를 보호한 후, 화학식 XI
(식중의 A, B 및 X는 상기와 같은 의미를 갖는다)으로 나타내는 알킬화제를 사용하여 O-알킬화를 행하고, 또 보호기를 제거함으로써 제조할 수 있다.
상기 제조방법에 있어서 출발원료로서 사용되는 상기 화학식 II로 나타내는 아민화합물은, 문헌에 기재된 방법 또는 그것과 유사한 방법에 의해 제조할 수 있다 (예컨대, Eur. J. Med. Chem., 29호, 259-267 페이지(1994년) ; 일본특허공개평3-14548호 공보).
상기 제조방법에 있어서 출발원료로서 사용되는 상기 화학식 III로 나타내는 알킬화제중, n이 1인 화합물은, 예컨대, 화학식 XII
으로 나타내는 케톤화합물을 염산존재하에서 포르말린과 반응시켜, 화학식 XIII
으로 나타내는 화합물을 제조하고, 얻어진 화합물을 무수초산 및 초산나트륨 을 사용하여 아세틸화 및 아세톡시화하여, 화학식 XIV
(식중의 Ac는 아세틸기이다)으로 나타내는 화합물을 얻은 후, 할로겐화제를 사용하여 통상의 방법에 의해 할로겐화하여 얻을 수 있는, 화학식 XV
(식중의 Ac 및 X는 상기와 같은 의미를 갖는다)으로 나타내는 할로겐화합물(해당하는 브롬화물은, J. Med. Chem., 13호, 674∼680 페이지(1970년)에 기재되어 있다)을 원한다면, 또 통상의 방법에 따라서, 탈아세틸화한 후, 아세톤디메틸아세탈 등의 시약을 사용하여 수산기로의 보호기의 도입을 행함으로써 제조할 수 있다.
상기 제조방법에 있어서 출발원료로서 사용되는 상기 화학식 III로 나타내는 알킬화제중, n이 2인 화합물은, 화학식 XVI
(식중의 R는 상기와 같은 의미를 갖는다)으로 나타내는 페닐초산에스테르유도체를 통상의 방법에 따라서 브롬화벤질 등의 시약을 사용하여 수산기를 보호하고, 또, 카르보닐기를 에틸렌 글리콜을 사용하여 보호한 후, 수소화리튬알루미늄 등의 환원제를 사용하여 통상의 방법에 따라서 환원하고, 화학식 XVII
(식중의 R0는 상기와 같은 의미를 갖는다)으로 나타내는 알콜화합물로 하여, 브롬화벤질 등의 시약을 사용하여 수산기를 보호한 후, 카르보닐기의 보호기를 제거함으로써, 화학식 XVIII
(식중의 R0는 상기와 같은 의미를 갖는다)으로 나타내는 화합물을 제조한 후, 또, 할로겐화제를 사용하여 통상의 방법에 따라서 할로겐화함으로써 제조할 수 있다.
상기 제조방법에 있어서 출발원료로서 사용되는 상기 화학식 VI로 나타내는 아민화합물은, 화학식 XIX
(식중의 R²는 아미노기의 보호기이고, (S)가 붙은 탄소원자는 상기와 같은 의미를 갖는다)으로 나타내는 페놀화합물과, 상기 화학식 XI로 나타내는 알킬화제를 사용하여 O-알킬화한 후, 아미노기의 보호기를 제거하든지, 또는, 상기 화학식 II로 나타내는 아민화합물의 아미노기를 적당한 시약을 사용하여 보호한 후, 원한다면, 유리카르복실산 또는 그 반응성관능적유도체로 유도하여, 상기 화학식 V로 나타내는 아민화합물을 사용하여 축합제의 존재하 또는 비존재하에 반응시켜 아미드화하고, 또, 아미노기의 보호기를 제거함으로써 제조할 수 있다.
본 발명의 상기 화학식 I로 나타내는 화합물에 있어서 단일이성체는, 예컨대, 전술한 방법에 의해 얻어진 디아스테레오머 혼합물을 통상의 방법에 따라서 분별재결정하든지 또는, 화학식 XX
(식중의 (R)이 붙은 탄소원자는 R 배치의 탄소원자이고, R0및 n은 상기와 같은 의미를 갖는다)으로 나타내는 광학활성 만델산유도체 또는, 화학식 XXI
(식중의 R0, n 및 (S)가 붙은 탄소원자는 상기와 같은 의미를 갖는다)으로 나타내는 광학활성 만델산유도체와, 상기 식 VIII로 나타내는 아민화합물을 축합제의 존재하에 반응시키고, 화학식 XXII
(식중의 R0, n, (R)이 붙은 탄소원자 및 (S)가 붙은 탄소원자는 상기와 같은 의미를 갖는다)으로 나타내는 단일이성체 또는, 화학식 XXIII
(식중의 R0, n 및 (S)가 붙은 탄소원자는 상기와 같은 의미를 갖는다)으로 나타내는 단일이성체를 얻은 후, 황화디메틸보란 착물 등의 시약을 사용하여 환원하고, 화학식 XXIV
(식중의 R0, n, (R)이 붙은 탄소원자 및 (S)가 붙은 탄소원자는 상기와 같은 의미를 갖는다)으로 나타내는 단일이성체 또는, 화학식 XXV
(식중의 R0, n 및 (S)가 붙은 탄소원자는 상기와 같은 의미를 갖는다)으로 나타내는 단일이성체를 제조하여, 원한다면, 무수트리플루오로초산 등의 시약을 사용하여 알콜성수산기 및 아미노기를 보호한 후, 상기 화학식 XI로 나타내는 알킬화제를 사용하여 O-알킬화를 행하고, 또 보호기를 제거함으로써 제조할 수 있다.
또한, 본 발명의 상기 화학식 I로 나타내는 화합물에 있어서 단일이성체는, 상기 제조방법에 있어서 제조중간체로서 제조된 디아스테레오머 혼합물을, 컬럼 크로마토 그래피 또는 분별재결정을 행하여 해당하는 단일이성체로 분리한 후, 해당 단일이성체를 사용하여 마찬가지로 반응시키는 것에 의해서도 제조할 수 있다.
상기 제조방법에 있어서 출발원료로서 사용되는 상기 화학식 XVI로 나타내는 페닐초산에스테르는 문헌에 기재된 방법 또는 그것과 유사한 방법에 의해 제조할 수 있다(예컨대, 일본특허공표소61-500915호 공보, 일본특허공개소57-135049호 공보).
상기 제조방법에 있어서 출발원료로서 사용되는 상기 화학식 (VlI),(XX) 및 (XXI) 으로 나타내는 광학활성 만델산유도체 및 그것들의 혼합물은 시판되어 있는 해당하는 디히드록시화합물로부터 유도하든지, 문헌에 기재된 방법 또는 그것과 유사한 방법에 따라서 제조함으로써 얻을 수 있고, 화학식 XXVI
(식중의 R0및 n은 상기와 같은 의미를 갖는다)으로 나타내는 브롬화합물을 옥살산디에틸과 반응시켜 얻어진 페닐 글리옥실산유도체를 수소화붕소 나트륨 등의 시약을 사용하여 환원후, 에스테르화합물을 가수분해하여, 상기 화학식 VlI로 나타내는 만델산유도체를 얻은 후, 원한다면 광학활성 1-(1-나프틸) 에틸아민 등의 분할시약을 사용하여 통상의 방법에 따라서 광학분할함으로써 제조할 수 있다. 또한, 화학식 XXVII
(식중의 R0및 n은 상기와 같은 의미를 갖는다)으로 나타내는 벤즈 알데히드유도체를 통상의 방법에 따라서 시아노화 및 가수분해한 후, 원한다면, 상기와 같이 광학분할함으로써도 제조할 수 있다.
상기 제조방법에 의해 얻을 수 있는 본 발명의 화합물은 관용되는 분리수단인 분별재결정법, 컬럼 크로마토 그래피를 사용한 정제방법, 용매추출법 등에 의해 용이하게 단리정제할 수 있다.
본 발명의 상기 화학식 I로 나타내는 3,4-디치환 페닐에탄올 아미노테트라린 카르복실산 아미드 유도체는, 통상의 방법에 의해 약리학적으로 허용되는 그 염으로 할 수 있다. 이러한 염으로서는, 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 질산, 인산 등의 광산과의 산부가염, 개미산, 초산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 프로피온산, 구연산, 호박산, 주석산, 푸마르산, 부티르산, 옥살산, 말론산, 말레인산, 젖산, 사과산, 탄산, 글루타민산, 아스파라긴산 등의 유기산과의 산부가염, 나트륨 염, 칼륨염 등의 무기염기의 염을 들 수 있다. 이와 같이 하여 얻어진 이들 염도 유리체와 같은 약리활성을 가지는 것이다.
또한, 본 발명의 상기 화학식 I로 나타내는 화합물에는 수화물이나 에탄올 등의 의약품으로서 허용되는 용매와의 용매화물도 함유된다.
본 발명의 상기 화학식 I로 나타내는 화합물에는 수산기를 가지는 부제탄소에 있어서 R 배치, S 배치의 2종류의 이성체가 존재하고, 본 발명에 있어서는 어느쪽의 이성체를 사용해도 되고, 그들 이성체의 혼합물도 상관은 없지만, R 배치의 이성체 쪽이 바람직하다.
본 발명의 상기 화학식 I로 나타내는 화합물은, 보통 행해지는 쥐의 적출임신자궁을 사용한 시험관 내에서의 β2-아드레날린 수용체 자극작용 측정시험에 있어서, 대략 5.0×10-10∼5.0×10-7몰농도로 자궁평활근의 자동운동에 있어서 그 수축을 50% 이완시키는 작용(EC50치)을 나타냈다. 예컨대, 2-[(2S)-2-[[(2RS)-2-히드록시-2-(4-히드록시-3-히드록시메틸페닐)에틸]아미노]-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-7-일옥시]-N,N-디메틸아세트아미드는 5.3×10-9몰농도로, 2-[(2S)-2-[[(2R) -2-히드록시-2-(4-히드록시-3-히드록시메틸페닐)에틸]아미노]-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-7-일옥시]-N,N-디메틸아세트아미드는 2.6×10-9몰농도로 각각 EC50치를 나타냈다. 이와 같이, 본 발명의 화합물은 매우 강한 β2-아드레날린 수용체 자극작용을 가지는 것이고, β2-아드레날린 수용체 자극약으로서 매우 유용하다.
본 발명의 상기 화학식 I로 나타내는 화합물은, 보통 행해지는 쥐의 적출심방을 사용한 시험관 내에서의 β1-아드레날린 수용체 자극작용측정시험에 있어서, 대략 5.0×10-7이상의 몰농도로 심방평활근의 자동운동에 있어서 그 심박수를 매분 20회 증가시키는 작용(EC20치)을 나타냈다. 예컨대, 2-[(2S)-2-[[(2RS)-2-히드록시-2-(4-히드록시-3-히드록시메틸페닐)에틸]아미노]-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-7-일옥시]-N,N-디메틸아세트아미드는 2.5×10-6몰농도로, 2-[(2S)-2-[[(2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시-3-히드록시메틸페닐)에틸]아미노]-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-7-일옥시]-N,N-디메틸아세트아미드는 9.4×10-7몰농도로 각각 EC20치를 나타냈다. 이와 같이, 본 발명의 화합물은 상기 β2-아드레날린 수용체 자극작용에 비하여 매우 약한 β1-아드레날린 수용체 자극작용을 가지는 화합물이다.
이와 같이, 본 발명의 화합물은 매우 강한 β2-아드레날린 수용체 자극작용을 가지고, 또한 β1-아드레날린 수용체 자극작용에 비하여 매우 선택성이 높은 β2-아드레날린 수용체 자극작용을 가지는 것이고, β1-아드레날린 수용체 자극작용이 나타내는 빈맥 등의 심장에 대한 부작용이 억제되어, 심장으로의 부담이 경감된 매우 유용성이 높은 선택적 β2-아드레날린 수용체 자극약이다.
본 발명은 선택적인 β2-아드레날린 수용체 자극약이고, 절박류·조산방지제, 기관지확장제(기도폐색성장해, 기관지협착성장해에 기인하는 질환의 예방 및 치료제), 요로결석증의 동통완화 및 배석촉진제 등으로서 매우 유용한 화합물이다.
또, 본 발명의 상기 화학식 I로 나타내는 화합물은 매우 안정된 화합물이고, 보존성이 우수하다.
본 발명의 상기 화학식 I로 나타내는 3,4-디치환 페닐에탄올 아미노테트라린 카르복실산 아미드 유도체 및 약리학적으로 허용되는 그 염을 실제의 치료에 사용하는 경우, 적당한 의약품조성물, 예컨대, 정제, 산제, 세립제, 과립제, 캡슐제, 주사제 등으로서 경구적 또는 비경구적으로 투여한다.
이들 의약품조성물은 일반 조제에 있어서 행해지는 제제학적방법에 의해 보통 사용하고 있는 제제용의 담체나 부형제, 그 밖의 첨가제를 사용함으로써 조제할 수 있다.
그 투여량은 대상이 되는 환자의 성별, 연령, 체중, 증상의 정도 등에 따라서 적당히 결정되지만, 경구투여의 경우, 대략 성인 1일당 1∼1000mg, 비경구투여의 경우, 대략 성인 1일당 0.01-100mg의 범위내에서, 1회 또는 수회에 나눠 투여한다.
본 발명의 내용을 이하의 참고예, 실시예 및 시험예로 더욱 상세히 설명하지만, 본 발명은 그 내용에 한정되는 것이 아니다. 또, 참고예 및 실시예 기재의 화합물의 융점은 모두 미보정이다.
참고예 1
(S)-4-(2-아미노-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-7-일옥시)-N,N-디메틸부티르산 아미드
(S)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-7-히드록시테트라린 400mg을 N,N-디메틸포름아미드 8m1에 용해시키고, 탄산세슘 3.16g 및 4-브로모부티르산 에틸 650μ1를 가하고, 실온하에 1.5시간 교반하였다. 반응액에 물을 가하여, 초산 에틸로 추출하여 수세후, 무수황산 마그네슘으로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거후, 잔류물을 실리카겔 중압액체 컬럼 크로마토그래피 (용출용매:헥산/초산 에틸=1/1)로 정제하여 융점 96∼98℃의 (S)-4-[2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-7-일옥시]부티르산 에틸 488mg을 얻었다.
1R(KBr) : 3360, 1723, 1680 cm-1
1H-NMR(CDC13)
δ ppm: 1.26(3H, t, J=7.1Hz), 1.45(9H, s), 1.65-1.80(1H, m), 2.00-2.15 (3H, m), 2.50(2H, t, J=7.3Hz), 2.59(1H, dd, J=16.5, 7.9Hz), 2.75-2.85(2H, m), 3.07(1H, dd, J=16.5, 4.6Hz), 3.90-4.05(3H, m), 4.14(2H, q, J=7.1Hz), 4.50- 4.65(1H, m), 6.58(1H, d, J=2.6Hz), 6.68(1H, dd, J=8.4, 2.6Hz), 6.99(1H, d, J= 8.4Hz)
비선광도 : [α]D 25=-50.7°(c=1.03, MeOH)
(S)-4-[2-(tert-부톡시카르보닐 아미노)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-7-일옥시]부티르산 에틸 988mg을 에탄올 15m1와 메탄올 15m1의 혼합액에 용해시키고, 2규정수산화 나트륨 수용액 3.0m1를 가하여, 실온하에 2시간 교반하였다. 반응액을 감압하에 농축후, 잔류물에 10% 구연산수용액을 가하여, 초산 에틸로 추출하여 포화식염수로 세정후, 무수황산 마그네슘으로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 융점 150∼153℃의 (S)-4-[2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-7-일옥시]부티르산 914mg을 얻었다.
IR(KBr): 3452, 3365, 1691 cm-1
1H-NMR(CDC13)
δ ppm: 1.45(9H, s), 1.65-1.80(1H, m), 2.00-2.20(3H, m), 2.55-2.70(3H, m ), 2.75-2.85(2H, m), 3.00-3.15(1H, m), 3.90-4.10(3H, m), 4.55-4.70(1H, m), 6.58(1H, d, J=2.6Hz), 6.68(1H, dd, J=8.4, 2.6Hz), 6.99(1H, d, J=8.4Hz)
비선광도: [α]D 25=-53.5°(c=0.52, MeOH)
(S)-4-[2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-7-일옥시]부티르산 399mg을 테트라히드로퓨란 5m1에 용해시켜, 빙냉교반하면서 N,N'-카르보닐 디이미다졸 204mg을 가하여 2시간 반응시켰다. 반응액에 빙냉교반하 디메틸아민 1.40g의 테트라히드로퓨란 2m1용액을 가하여, 45분간 반응시킨 후, 또 실온하에 45분간 반응시켰다. 반응액을 감압하에 농축후, 잔류물에 물을 가하여, 디에틸 에테르로 추출하여, 10% 구연산수용액, 물, 포화탄산수소나트륨 수용액 및 물로 순차세정후, 무수황산 마그네슘으로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 융점 97∼101℃의 (S)-4-[2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-7-일옥시]-N,N-디메틸부티르산 아미드 396mg을 얻었다.
IR(KBr): 3325, 1709, 1624 cm-1
1H-NMR(CDC13)
δ ppm: 1.45(9H, s), 1.65-1.80(1H, m), 2.00-2.15(3H, m), 2.51(2H, t, J= 7.2Hz), 2.59(1H, dd, J=16.5, 8.1Hz), 2.75-2.85(2H, m), 2.95(3H, s), 3.00-3.10 (4H, m), 3.90-4.00(3H, m), 4.58(1H, br s), 6.59(1H, d, J=2.6Hz), 6.69(1H, dd, J=8.4, 2.6Hz), 6.98(1H, d, J=8.4Hz)
비선광도: [α]D 25=-50.0°(c=0.50, MeOH)
(S)-4-[2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-7-일옥시]-N,N-디메틸부티르산 아미드 396mg를 염화메틸렌 5m1에 용해시켜, 빙냉교반하면서 트리플루오로초산 5ml와 염화메틸렌 5m1 용액을 가하여, 15분간 교반후, 또 실온하에 15분간 반응시켰다. 반응액을 감압하에 농축후, 잔류물에 염화메틸렌, 물 및 탄산수소 나트륨을 가하여, 실온하에 30분간 교반한 후, 유기층을 분취하여 무수황산 마그네슘으로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 유상의 (S)-4-(2-아미노-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-7-일옥시) -N,N-디메틸부티르산 아미드 263mg를 얻었다.
IR(neat): 3404, 1618 cm-1
1H-NMR(CDC13)
δ ppm: 1.75-1.90(1H, m), 2.00-2.25(3H, m), 2.45-2.55(2H, m), 2.65-2.90 (3H, m), 2.94(3H, s), 3.00(3H, s), 3.05-3.20(1H, m), 3.30-3.50(1H, m), 3.96 (2H, t, J=5.9Hz), 5.89(2H, br s), 6.60(1H, d, J=2.3Hz), 6.68(1H, dd, J=8.4, 2.3Hz), 6.96(1H, d, J=8.4Hz)
비선광도: [α]D 25=-46.2°(c=0.45, MeOH)
참고예 2
(S)-2-(2-아미노-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-7-일옥시)-N,N-디메틸아세트아미드초산염
(S)-2-(벤질옥시카르보닐아미노)-7-히드록시테트라린 13.4g을 N,N-디메틸포름아미드 120ml에 용해시키고, 2-브로모-N,N-디메틸아세트아미드 8.27g 및 탄산세슘 22.0g을 가하여, 실온하에 6시간 교반하였다. 반응액을 얼음물에 넣고, 초산 에틸로 추출하여 수세후, 무수황산 마그네슘으로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 잔류물에 디에틸 에테르를 가하여 결정화시키고, 융점 117∼118℃의 (S)-2-[2-(벤질옥시카르보닐아미노)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-7-일옥시]-N,N- 디메틸아세트아미드 14.0g을 얻었다.
IR(KBr): 3465, 3284, 1704, 1667 cm-1
1H-NMR(CDC13)
δ ppm: 1.70-1.85(1H, m), 2.00-2.10(1H, m), 2.63(1H, dd. J=16.5, 7.4Hz), 2.75-2.85(2H, m), 2.97(3H, s), 3.05-3.15(4H, m), 4.00-4.10(1H, m), 4.64(2H, s ), 4.75-4.85(1H, m), 5.10(2H, s), 6.63(1H, d, J=2.7Hz), 6.75(1H, dd, J=8.4, 2.7Hz), 6.99(1H, d, J=8.4Hz), 7.25-7.40(5H, m)
비선광도: [α]D 25=-41.0°(c=1.02, MeOH)
(S)-2-[2-(벤질옥시카르보닐아미노)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-7-일옥시]-N,N-디메틸아세트아미드 100mg 및 10% 파라듐탄소 20mg를 초산 5mm에 현탁하여, 실온, 수소분위기하에 3시간 교반하였다. 촉매를 여과로써 제거하여 여액을 감압하에 농축후, 잔류물을 에탄올디에틸에테르로부터 재결정하여, 융점 135∼142℃의 (S)-2-(2-아미노-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-7-일옥시)-N,N-디메틸아세트아미드초산염 72mg을 얻었다.
IR(KBr): 3431, 2636, 2158, 1656 cm-1
1H-NMR(DMSO-d6)
δ ppm: 1.40-1.60(1H, m), 1.81(3H, s), 1.85-2.00(1H, m), 2.40-2.55(1H, m), 2.60-3.15(10H, m), 4.71(2H, s), 5.60-6.55(3H, m), 6.61(1H, d, J=2.7Hz), 6.65(1H, dd, J=8.4, 2.7Hz), 6.95(1H, d, J=8.4Hz)
비선광도: [α]D 25=-46.8°(c=0.99, AcOH)
참고예 3
2-브로모-1-(2,2-디메틸벤조[1,2-d]-1,3-디옥산-6-일)-1-에타논
초산 2-아세톡시메틸-4-브로모아세틸페닐 18.6g을 메탄올 90m1에 용해시켜, 빙냉교반하면서 47% 브롬화수소산 100m1를 가한 후, 실온하에 16시간 반응시켰다. 반응액에 빙냉교반하면서 물을 가하여, 석출물을 여과로써 취한후, 물 및 헥산으로 세정하고, 융점 117-119℃의 2-브로모-4'-히드록시-3'-히드록시메틸 아세트페논 9.54g을 얻었다.
IR(KBr): 3440, 1677 cm-1
1H-NMR(DMSO-d6)
δ ppm: 4.50(2H, s), 4.75(2H, s), 5.10(1H, br s), 6.87(1H, d, J=8.5Hz), 7.79(1H, dd, J=8.5, 2.4Hz), 7.99(1H, d, J=2.4Hz), 10.52(1H, s)
2-브로모-4'-히드록시-3'-히드록시메틸 아세트페논 17.7g, p-톨루엔설폰산일수화물 124mg 및 아세톤디메틸아세탈 256m1를 아세톤 256m1에 용해시켜, 30분간 가열 환류하였다. 식은 후, 반응액에 포화탄산수소나트륨 수용액을 가하여, 초산 에틸로 추출하여, 물 및 포화식염수로 세정후, 무수황산 마그네슘으로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 잔류물을 실리카겔 중압액체 컬럼 크로마토그래피(용출용매:헥산/초산 에틸=7/1)로 정제하고, 융점 52-54℃의 2-브로모-1-(2,2-디메틸벤조[1,2-d]-1,3-디옥산-6-일)-1-에타논 11.9g을 얻었다.
IR(KBr): 1693 cm-1
1H-NMR(CDC13)
δ ppm: 1.57(6H, s), 4.37(2H, s), 4.89(2H, s), 6.88(1H, d, J=8.6Hz), 7.69(1H, d, J=2.2Hz), 7.82(1H, dd, J=8.6, 2.2Hz)
참고예 4
(-)-2-[(2S)-2-[[(2R)-2-(2,2-디메틸벤조[1,2-d]-1,3-디옥산-6-일)-2-히드록시에틸]아미노]-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-7-일옥시]-N,N-디메틸아세트아미드
6-브로모-2,2-디메틸벤조[1,2-d]-1,3-디옥산 30.0g을 테트라히드로퓨란 610m1에 용해시키고,-80℃에서 교반하면서 1.56몰농도 n-부틸리튬헥산용액 136m1를 가한 후, 15분간 반응시켰다. 반응액을 옥살산디에틸 21.6g의 테트라히드로퓨란 200m1 용액에 -80℃에서 교반하면서 가하여, 1시간 반응시킨 후, 에탄올100m1 및 수소화붕소나트륨 1.40g의 에탄올 100m1용액을 차례로 가하였다. 반응액을 -30℃에서 30분간 교반후, 초산 8.26m1를 가하고, 5분간 교반후, 탄산수소칼륨 14.8g의 물 50m1용액을 가하여, 반응액을 감압하에 농축하였다. 잔류물에 물을 가하여, 초산 에틸로 추출하여, 포화식염수로 세정후, 무수황산 마그네슘으로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거후, 잔류물을 실리카겔중압액체 컬럼 크로마토그래피 (용출용매: 헥산/초산 에틸=5/1)로 정제하고, 유상의 2-(2,2-디메틸벤조[1,2-d]-1,3-디옥산-6-일)-2-히드록시초산 에틸 25.1g을 얻었다.
IR(neat): 3467, 1736 cm-1
1H-NMR(CDC13)
δ ppm: 1.24(3H, t, J=7.1Hz), 1.54(6H, s), 3.39(1H, d, J=5.6Hz), 4.10- 4.35(2H, m), 4.84(2H, s), 5.06(1H, d, J=5.6Hz), 6.80(1H, d, J=8.4Hz), 7.03 (1H, d, J=1.9Hz), 7.19(1H, dd, J=8.4, 1.9Hz)
2-(2,2-디메틸벤조[1,2-d]-1,3-디옥산-6-일)-2-히드록시초산 에틸 78.3g을 에탄올145ml에 용해시켜, 빙냉교반하면서 2규정 수산화나트륨 수용액 176m1를 가한 후, 실온하에 1.5시간 반응시켰다. 반응액에 2규정황산수용액 174m1를 빙냉교반하면서 가한 후, 물 및 포화식염수를 가하여 초산 에틸로 추출하여, 포화식염수로 세정후, 무수황산 마그네슘으로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거후, 잔류물을 에탄올 210ml에 용해시키고, (R)-(+)-1-(1-나프틸)에틸아민 50.3g을 가하여 실온에서 방치하고, 석출결정 48.3g을 얻었다. 얻어진 결정을 에탄올 88ml로부터 재결정하고, 융점 164-165℃의 (-)-(R)-2-(2,2-디메틸벤조[1,2-d]-1,3-디옥산-6-일)-2-히드록시초산과 (R)-(+)-1-(1-나프틸)에틸아민과 에탄올의 1: 1: 1의 염 43.6g을 얻었다.
IR(KBr): 3327, 1567 cm-1
1H-NMR(CDC13)
δ ppm: 1.15-1.30(9H, m), 1.38(3H, s), 3.70(2H, q, J=7.0Hz), 4.15(1H, s) , 4.38(1H, d, J=15.2Hz), 4.49(1H, d, J=15.2Hz), 4.71(1H, q, J=6.7Hz), 6.46 (1H, d, J=8.4Hz), 6.53(1H, d, J=1.8Hz), 6.61(1H, dd, J=8.4, 1.8Hz), 7.30- 7.45(2H, m), 7.50-7.65(2H, m), 7.75(1H, d, J=8.4Hz), 7.84(1H, d, J=7.9Hz), 7.91(1H, d, J=8.1Hz)
비선광도: [α]D 25=-33.7°(c=0.52, MeOH)
(-)-(R)-2-(2,2-디메틸벤조[1,2-d]-1,3-디옥산-6-일)-2-히드록시초산과(R)-(+)-1-(1-나프틸)에틸아민과 에탄올의 1: 1: 1의 염 43.6g을 물 200m1와 초산 에틸 300ml의 이층혼합액에 현탁하고, 빙냉교반하면서 2규정황산 수용액 47.9m1를 가하여 30분간 교반하였다. 반응액을 셀라이트를 이용하여 여과하고, 여액의 유기층을 분취하여 수세후, 무수황산 마그네슘으로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 잔류물을 초산 에틸-디이소프로필에테르로부터 재결정하고, 융점 115∼118℃(분해)의 (-)-(R)-2-(2,2-디메틸벤조[1,2-d]-1,3-디옥산-6-일)-2-히드록시초산22.8g을 얻었다.
IR(KBr): 3397, 2638, 1701 cm-1
1H-NMR(DMSO-d6)
δ ppm: 1.45(6H, s), 4.81(2H, s), 4.92(1H, s), 5.80(1H, br), 6.75(1H, d, J=8.4Hz), 7.09(1H, d, J=1.8Hz), 7.18(1H, dd, J=8.4, 1.8Hz), 12.50(1H, br)
비선광도: [α]D 25=-113.3°(c=1.54, MeCN)
(-)-(R)-2-(2,2-디메틸벤조[1,2-d]-1,3-디옥산-6-일)-2-히드록시초산 130mg, (S)-2-아미노-7-히드록시테트라린 브롬화수소산염 148mg 및 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노) 포스포늄헥사플루오로포스페이트 243mg을 N,N-디메틸포름아미드 1.4ml에 용해시키고, 실온교반하면서 트리에틸아민 0.15m1를 가한 후, 15시간 반응시켰다. 반응액에 물을 가하여, 초산 에틸로 추출하여 수세후, 무수황산 마그네슘으로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 잔류물을 아미노프로필화 실리카겔 중압액체 컬럼 크로마토그래피 (용출용매:초산 에틸/아세톤=4/1으로 정제후, 초산 에틸로부터 재결정하여, 융점 169-170℃의 (-)-(2R)-2-(2,2-디메틸벤조[1,2-d]-1,3-디옥산-6-일)-2-히드록시-N-((2S)-7-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일)아세트아미드 186mg을 얻었다.
IR(KBr): 3373, 3263, 1642 cm-1
1H-NMR(CDC13)
δ ppm: 1.49(3H, s), 1.51(3H, s), 1.60-1.80(lH, m), 1.90-2.00(1H, m), 2.50(1H, dd, J=16.3, 8.3Hz), 2.60-2.80(2H, m), 2.92(1H, dd, J=16.3, 5.0Hz), 3.60(1H, br), 4.15-4.25(1H, m), 4.73(2H, s), 4.93(1H, s), 6.20(1H, br), 6.36 (1H, d, J=2.5Hz), 6.50(1H, d, J=8.0Hz), 6.59(1H, dd, J=8.3, 2.5Hz), 6.77(1H, d, J=8.4Hz), 6.88(1H, d, J=8.3Hz), 6.93(1H, d, J=2.0Hz), 7.12(1H, dd, J=8.4, 2.0Hz)
비선광도: [α]D 25=-101.2°(c=0.52, MeOH)
(-)-(2R)-2-(2,2-디메틸벤조[1,2-d]-1,3-디옥산-6-일)-2-히드록시-N-((2S)-7-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일)아세트아미드 686mg을 테트라히드로퓨란 50ml에 용해시키고, 2몰농도 황화디메틸보란 착물 테트라히드로퓨란용액 3.58ml를 가하여, 3시간 가열 환류한 후, 트리에탄올아민 1.34g의 테트라히드로퓨란 5.0m1용액을 가하여, 또 15시간 가열 환류하였다. 식은 후, 반응액에 물을 가하여, 초산 에틸로 추출하여 수세후, 무수황산 마그네슘으로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거후, 잔류물을 초산 에틸로부터 재결정하여, 융점 156∼158℃의 (-)-(1R)-1-(2,2-디메틸벤조[1,2-d]-1,3-디옥산-6-일)-2-[((2S)-7-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일)아미노]에탄올 560mg을 얻었다.
IR(KBr): 3400 cm-1
1H-NMR(CDC13)
δ ppm: 1.50-1.70(7H, m), 2.00-2.10(1H, m), 2.55(1H, dd, J=17.5, 10.4 Hz), 2.65-2.85(3H, m), 2.90-3.10(3H, m), 4.61(1H, dd, J=9.1, 3.5Hz), 4.84(2H, s), 6.53(1H, d, J=2.3Hz), 6.60(1H, dd, J=8.2, 2.3Hz), 6.80(1H, d, J=8.4Hz), 6.94(1H, d, J=8.2Hz), 7.02(1H, s), 7.14(1H, d, J=8.4Hz)
비선광도: [α]D 25=-59.0°(c=1.02, MeOH)
(-)-(1R)-1-(2,2-디메틸벤조[1,2-d]-1,3-디옥산-6-일)-2-[((2S)-7-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일)아미노]에탄올 5.15g 및 N,N-디이소프로필에틸아민 11.3ml를 염화메틸렌 125ml에 가한 현탁액에 -15℃에서 교반하면서 무수트리플루오로초산 5.51ml의 염화메틸렌 16ml용액을 가한 후, 30분간 반응시켰다. 반응액을 수세하여, 무수황산 마그네슘으로 건조후, 용매를 감압하에 증류 제거하였다. 잔류물을 N,N-디메틸포름아미드 63m1에 용해시키고, 분말 모레큐라시부스 4A 5.0g, 2-브로모-N,N-디메틸아세트아미드 3.24g 및 탄산세슘 19.0g을 가하고, 실온하에 2시간 교반후, 또 디에틸아민 2.02ml를 가하여, 실온하에 20분간 반응시켰다. 반응액에 빙냉하면서 물 90ml, 메탄올 180ml를 가한 후, 실온에서 1.5시간 교반후, 포화식염수를 가하여, 초산 에틸로 추출하여 포화식염수로 세정후, 무수황산 마그네슘으로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거후, 잔류물을 아미노프로필화 실리카겔 중압액체 컬럼 크로마토그래피 (용출용매:초산 에틸)로 정제하고, 유상의(-)-(2R)-2-[(2S)-2-[[2-(2,2-디메틸벤조[1,2-d]-1,3-디옥산-6-일)-2-히드록시에틸]아미노]-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-7-일옥시]-N,N-디메틸아세트아미드 3.22g을 얻었다.
IR(neat): 3401, 1656 cm-1
1H-NMR(CDC13)
δ ppm: 1.50-1.70(7H, m), 2.00-2.10(1H, m), 2.56(1H, dd, J=15.2, 8.0 Hz), 2.65-3.10(12H, m), 4.59(1H, dd, J=9.1, 3.5Hz), 4.64(2H, s), 4.84(2H, s), 6.65(1H, d, J=2.6Hz), 6.73(1H, dd, J=8.4, 2.6Hz), 6.79(1H, d, J=8.4Hz), 6.99 (1H, d, J=8.4Hz), 7.02(1H, d, J=2.0Hz), 7.14(1H, dd, J=8.4, 2.0Hz)
비선광도: [α]D 25=-46.0°(c=1.23, MeOH)
참고예 5
(-)-1-[2-[(2S)-2-[[(2R)-2-(2,2-디메틸벤조[1,2-d]-1,3-디옥산-6-일)-2-히드록시에틸]아미노]-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-7-일옥시]아세틸]피롤리딘
2-브로모-N,N-디메틸아세트아미드 대신에 1-브로모아세틸피롤리딘을 사용하여 참고예 4와 같이 반응 및 처리를 행하고, 비정질의 (-)-1-[2-[(2S)-2-[[ (2R)-2-(2,2-디메틸벤조[1,2-d]-1,3-디옥산-6-일)-2-히드록시에틸]아미노]-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-7-일옥시]아세틸]피롤리딘을 얻었다.
IR(film): 3401, 1649 cm-1
1H-NMR(CDC13)
δ ppm: 1.45-1.70(7H, m), 1.80-2.10(5H, m), 2.56(1H, dd, J=15.4, 8.3 Hz), 2.70-3.05(6H, m), 3.45-3.60(4H, m), 4.55-4.65(3H, m), 4.85(2H, s), 6.65 (1H, d, J=2.7Hz), 6.73(1H, dd, J=8.4, 2.7Hz), 6.79(1H, d, J=8.4Hz), 6.99(1H, d, J=8.4Hz), 7.02(1H, d, J=1.9Hz), 7.14(1H, dd, J=8.4, 1.9Hz)
비선광도: [α]D 25=-47.0°(c=1.13, MeOH)
(-)-1-[2-[(2S)-2-[[(2R)-2-(2,2-디메틸-벤조[1,2-d]-1,3-디옥산-6-일)-2-히드록시에틸]아미노]-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-7-일옥시]아세틸]피페리딘
2-브로모-N,N-디메틸아세트아미드 대신에 1-브로모아세틸피페리딘을 사용하여 참고예 4와 같이 반응 및 처리를 행하고, 비정질의 (-)-1-[2-[(2S)-2-[[ (2R)- 2-(2,2-디메틸벤조[1,2-d]-1,3-디옥산-6-일)-2-히드록시에틸]아미노)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-7-일옥시]아세틸]피페리딘을 얻었다.
IR(fi1m): 3402, 1649 cm-1
1H-NMR(CDC13)
δ ppm: 1.40-1.70(13H, m), 1.95-2.10(1H, m), 2.50-3.10(7H, m), 3.40- 3.60(4H, m), 4.55-4.65(3H, m), 4.85(2H, s), 6.65(1H, d, J=2.7Hz), 6.73 (1H, dd, J=8.4, 2.7Hz), 6.80(1H, d, J=8.4Hz), 6.99(1H, d, J=8.4Hz), 7.02(1H, d, J= 1.8Hz), 7.14(1H, dd, J=8.4, 1.8Hz)
비선광도: [α]D 25=-45.6°(c=1.00, MeOH)
(-)-4-[2-[(2S)-2-[[(2R)-2-(2,2-디메틸벤조[1,2-d]-1,3-디옥산-6-일)-2-히드록시에틸]아미노]-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-7-일옥시]아세틸]모르포린
2-브로모-N,N-디메틸아세트아미드 대신에 4-브로모아세틸모르포린을 사용하여 참고예 4와 같이 반응 및 처리를 행하고, 비정질의 (-)-4-[2-[(2S)-2-[[ (2R)- 2-(2,2-디메틸벤조[1,2-d]-1,3-디옥산-6-일)-2-히드록시에틸]아미노]-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-7-일옥시]아세틸]모르포린을 얻었다.
IR(KBr): 3438, 1652 cm-1
1H-NMR(CDC13)
δ ppm: 1.45-1.70(7H, m), 2.00-2.10(1H, m), 2.50-3.10(7H, m), 3.55- 3.75(8H, m), 4.59(1H, dd, J=9.1, 3.4Hz), 4.65(2H, s), 4.85(2H. s), 6.65(1H, d, J=2.6Hz), 6.72(1H, dd, J=8.4, 2.6Hz), 6.80(1H, d, J=8.4Hz), 7.00(1H, d, J= 8.4Hz), 7.03(1H, d, J=1.8Hz), 7.14(1H, dd, J=8.4, 1.8Hz)
비선광도: [α]D 25=-52.2°(c=0.54, MeOH)
참고예 6
참고예 4에서 나타낸 반응중, (R)-(+)-1-(1-나프틸)에틸아민 대신에 (S)-(-) -1-(1-나프틸)에틸아민을 사용하여 참고예 4와 같이 하여 (+)-(S)-2-(2,2-디메틸벤조[1,2-d]-1,3-디옥산-6-일)-2-히드록시초산을 얻은 후, 다음에 기록된 화합물을 얻었다.
(-)-2-[(2S)-2-[[(2S)-2-(2,2-디메틸벤조[1,2-d]-1,3-디옥산-6-일)-2-히드록시에틸]아미노]-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-7-일옥시]-N,N-디메틸아세트아미드
융점: 130-131℃(재결정용매:초산 에틸)
IR(KBr): 3432, 1652 cm-1
1H-NMR(CDC13)
δ ppm: 1.45-1.65(7H, m), 2.00-2.10(1H, m), 2.58(1H, dd, J=16.0, 8.9Hz), 2.65-3.10(12H, m), 3.65(1H, br), 4.60(1H, dd, J=9.2, 3.5Hz), 4.64(2H, s), 4.85(2H, s), 6.65(1H, d, J=2.6Hz), 6.73(1H, dd, J=8.4, 2.6Hz), 6.80(1H, d, J= 8.4Hz), 6.99(1H, d, J=8.4Hz), 7.02(1H, d, J=1.9Hz), 7.14(1H, dd, J=8.4, 1.9Hz)
비선광도: [α]D 25=-25.6°(c=1.20, MeOH)
(-)-1-[2-[(2S)-2-[[(2S)-2-(2,2-디메틸벤조[1,2-d]-1,3-디옥산-6-일)-2-히드록시에틸]아미노]-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-7-일옥시]아세틸]피롤리딘
비정질
IR(KBr): 3415, 1649 cm-1
1H-NMR(CDC13)
δ ppm: 1.50-1.70(7H, m), 1.80-2.10(5H, m), 2.55-3.10(7H, m), 3.52(4H, t, J=6.6Hz), 4.55-4.65(1H, m), 4.58(2H, s), 4.85(2H, s), 6.65(1H, d, J=2.6 Hz), 6.74(1H, dd, J=8.4, 2.7Hz), 6.80(1H, d, J=8.4Hz), 6.95-7.05(2H, m), 7.10 -7.15(1H, m)
비선광도: [α]D 25=-26.9°(c=1.00, MeOH)
참고예 7
2-[(2S)-2-[[(2RS)-2-[4-벤질옥시-3-(2-벤질옥시에틸)페닐]-2-히드록시에틸]아미노]-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-7-일옥시]-N,N-디메틸아세트아미드
2-(5-아세틸-2-히드록시 페닐)초산 메틸 8.0g을 N,N-디메틸포름아미드 120ml에 용해시키고, 브롬화벤질 5m1 및 탄산칼륨 5.8g을 가하여, 실온하에 16시간 교반 하였다. 반응액에 얼음 약 100g과 헥산 200ml를 가하여 심하게 교반시키면서 물 200m1를 가하였다. 석출한 결정을 여과로써 취한후, 염화메틸렌-헥산으로부터 재결정하고, 융점 85∼87℃의 2-(5-아세틸-2-벤질옥시페닐)초산 메틸 10.1g을 얻었다.
IR(KBr): 1747, 1682 cm-1
1H-NMR(CDC13)
δ ppm: 2.55(3H, s), 3.64(3H, s), 3.71(2H, s), 5.16(2H, s), 6.96(1H, d, J=8.6Hz), 7.30-7.40(5H, m), 7.85(1H, d, J=2.3Hz), 7.89(1H, dd, J=8.6, 2.3Hz)
2-(5-아세틸-2-벤질옥시페닐)초산 메틸 9.0g, 오르토포름산 메틸 18ml 및 에틸렌 글리콜 18m1를 염화메틸렌 300m1에 용해시켜, p-톨루엔설폰산일수화물 60mg을 가하여 12시간 가열 환류하였다. 식은 후, 반응액에 트리에틸아민 0.14ml를 가하여, 15분간 교반한 후, 이 반응액을 실리카겔 플래시 컬럼 크로마토그래피(용출용매:염화메틸렌)로 조(粗)정제하고, 또 실리카겔 중압액체 컬럼 크로마토그래피(용출용매:헥산/디에틸 에테르=3/2)로 정제하고, 유상의 2-[2-벤질옥시-5-(2-메틸-1,3 -디옥소란-2-일)페닐]초산 메틸 9.2g을 얻었다.
IR(neat): 1742 cm-1
1H-NMR(CDC13)
δ ppm: 1.65(3H, s), 3.63(3H, s). 3.68(2H, s), 3.80-3.85(2H, m), 4.00- 4.05(2H, m), 5.07(2H, s), 6.88(1H, d, J=8.4Hz), 7.30-7.45(7H, m)
2-[2-벤질옥시-5-(2-메틸-1,3-디옥소란-2-일)페닐]초산 메틸 9.0g을 디에틸 에테르 130m1에 용해시키고, 빙냉교반하면서 수소화리튬알루미늄 1.0g을 소량씩 가한 후, 1시간 반응시켰다. 반응액에 빙냉교반하면서 물을 소량씩 가한 후, 생긴 침전을 여과로써 제거하였다. 여액을 감압하에 농축하고, 유상의 2-[2-벤질옥시-5-(2-메틸-1,3-디옥소란-2-일)페닐]에탄올 9.0g을 얻었다.
IR(neat): 3442 cm-1
1H-NMR(CDC13)
δ ppm: 1.60-1.70(4H, m), 2.96(2H, t, J=6.5Hz), 3.75-3.90(4H, m), 3.95- 4.10(2H, m), 5.08(2H, s), 6.89(1H, dd, J=7.0, 2.0Hz), 7.30-7.45(7H, m)
2-[2-벤질옥시-5-(2-메틸-1,3-디옥소란-2-일)페닐]에탄올 9.0g을 N,N-디메틸포름아미드 100ml에 용해시키고, 빙냉교반하면서 60% 유중수소화나트륨 1.26g을 가하여, 실온하에 1시간 반응시킨 후, 빙냉교반하면서 브롬화벤질 3.75ml를 가하여, 실온하에 16시간 반응시켰다. 반응액에 얼음 100g과 물 100ml를 가하여, 디에틸 에테르로 추출하여 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 1,2-디메톡시에탄 50ml에 용해시켜, 1규정염산 10m1를 가하여, 실온하에 30분간 교반한 후, 물을 가하여, 디에틸 에테르로 추출하여 무수황산 마그네슘으로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거후, 잔류물을 실리카겔 중압액체 컬럼 크로마토그래피 (용출용매:헥산/디에틸 에테르=2/1)로 정제하고, 유상의 4'-벤질옥시-3'-(2-벤질옥시에틸)아세트페논 8.5g을 얻었다.
IR(neat): 1677 cm-1
1H-NMR(CDC13)
δ ppm: 2.54(3H, s), 3.05(2H, t, J=7.0Hz), 3.73(2H, t, J=7.0Hz), 4.52 (2H, s), 5.13(2H, s), 6.92(1H, d, J=8.5Hz), 7.20-7.40(10H, m), 7.83(1H, dd, J=8.5, 2.3Hz), 7.86(1H, d, J=2.3Hz)
4'-벤질옥시-3'-(2-벤질옥시에틸)아세트페논 8.0g과 30% 브롬화수소초산용액 0.4ml를 클로로포름 80ml에 용해시키고, 브롬 1.1ml의 크로로포름 30ml 용액을 실온교반하면서 2시간에 걸쳐서 적하하였다. 반응액을 감압하에 농축하여, 잔류물을 실리카겔 중압액체 컬럼 크로마토그래피(용출용매:헥산/디에틸 에테르=2/1)로 정제하고, 융점 53∼56℃의 4'-벤질옥시-3'-(2-벤질옥시에틸)-2-브로모아세트페논 3.9g을 얻었다.
IR(KBr): 1684 cm-1
1H-NMR(CDC13)
δ ppm: 3.04(2H, t, J=6.9Hz), 3.73(2H, t, J=6.9Hz), 4.38(2H, s), 4.51 (2H, s), 5.14(2H, s), 6.95(1H, d, J=8.4Hz), 7.20-7.45(10H, m), 7.85-7.90(2H, m)
(S)-2-(2-아미노-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-7-일옥시)초산에틸염산염 600mg에 물20ml 및 염화메틸렌20m1를 가하여, 빙냉교반하면서 탄산수소 나트륨 300mg을 가하여 30분간 교반하였다. 유기층을 분취하여 무수황산마그네슘으로 건조후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 N,N-디메틸포름아미드 0.5m1에 용해시켜, -10℃에서 교반하면서 4'-벤질옥시-3'-(2-벤질옥시에틸)-2-브로모아세트페논 440mg의 N,N-디메틸포름아미드 1ml용액을 가한 후, 0℃에서 20분간 반응시켰다. 다시, 반응액을 -10℃로 냉각하여 교반하면서 수소화붕소나트륨 190mg을 가한 후, 에탄올 4m1를 가하여, 0℃에서 10분간 반응시켰다. 반응혼합물을 얼음물에 넣어, 초산 에틸로 추출하여 수세후, 무수황산 마그네슘으로 건조하여, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 테트라히드로퓨란 10m1에 용해시키고, 트리에탄올아민 0.71m1를 가한 후, 16시간 가열 환류하였다. 식은 후, 물을 가하여 초산 에틸로 추출하여 수세후, 무수황산 마그네슘으로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거후,잔류물을 실리카겔 중압액체 컬럼 크로마토그래피(용출용매:염화메틸렌/에탄올=30/1)로 정제하여 유상의 2-[(2S)-2-[[(2RS)-2-[4-벤질옥시-3-(2-벤질옥시에틸)페닐]-2-히드록시에틸] 아미노]-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-7-일옥시] 초산 에틸 540mg 을 얻었다.
IR(neat): 3297, 1759, 1736 cm-1
1H-NMR(CDC13)
δ ppm: 1.30(3H, t, J=7.1Hz), 1.50-1.65(1H, m), 2.00-2.10(1H, m), 2.50- 2.85(4H, m), 2.90-3.10(5H, m), 3.72(2H, t, J=7.3Hz), 4.27(2H, q, J= 7.1Hz), 4.51(2H, s), 4.57(2H, s), 4.62(1H, dd, J=9.0, 3.4Hz), 5.06(2H, s), 6.60(1H, s), 6.69(1H, dd, J=8.4, 2.7Hz), 6.88(1H, d, J=8.4Hz), 6.99(1H, d, J=8.4Hz), 7.15-7.45(12H, m)
2-[(2S)-2-[[(2RS)-2-[4-벤질옥시-3-(2-벤질옥시에틸)페닐]-2-히드록시에틸]아미노]-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-7-일옥시]초산 에틸 256mg 및 디메틸아민 2.2ml를 테트라히드로퓨란 2.2ml에 용해시켜, 봉관 안에서 60℃로 39시간 반응시켰다. 반응액을 감압하에 농축후,잔류물을 실리카겔 중압액체 컬럼 크로마토그래피(용출용매:초산 에틸/에탄올=1/1)로 정제하여 비정질의 2-[(2S)-2-[[(2RS)-2-[4-벤질옥시-3-(2-벤질옥시에틸)페닐]-2-히드록시에틸]아미노]-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-7-일옥시]-N,N-디메틸아세트아미드 230mg을 얻었다.
IR(neat): 3381, 1655, 1649 cm-1
1H-NMR(CDC13)
δ ppm: 1.60-1.75(1H, m), 2.05-3.15(18H, m), 3.71(2H, t, J=7.2Hz), 4.50 (2H, s), 4.63(2H, s), 4.75(1H, d, J=7.4Hz). 5.05(2H, s), 6.63(1H, s), 6.74 (1H, dd, J=8.4, 2.7Hz), 6.87(1H, d, J=8.4Hz), 6.99(1H, d, J=8.4Hz), 7.15- 7.45(12H, m)
참고예 8
(-)-2-[(2S)-2-[[(2R)-2-[4-벤질옥시-3-(2-벤질옥시에틸)페닐]-2-히드록시에틸]아미노]-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-7-일옥시]-N,N-디메틸아세트아미드
벤질=2-(2-벤질옥시에틸)페닐=에테르 59mg 및 초산 나트륨 123mg을 초산 2ml에 현탁하여, 실온교반하면서 브롬 294㎕를 가한 후, 1시간 반응시켰다. 반응액에 아황산나트륨칠수화물 100mg의 물 20ml용액을 가하여, 초산 에틸로 추출하여 물, 포화탄산수소나트륨 수용액 및 물로 차례로 세정하여, 무수황산 마그네슘으로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거후, 잔류물을 실리카겔 중압액체 컬럼 크로마토그래피(용출용매:헥산/염화메틸렌=2/1)로 정제하여 유상의 벤질=2-(2-벤질옥시에틸)-4-브로모페닐=에테르 173mg을 얻었다.
1H-NMR(CDC13)
δ ppm: 2.97(2H, t, J=7.0Hz), 3.68(2H, t, J=7.0Hz), 4.50(2H, s), 5.02(2H, s), 6.75(1H, d, J=8.7Hz), 7.20-7.40(12H, m)
벤질=2-(2-벤질옥시에틸)-4-브로모페닐=에테르 24.0g을 테트라히드로퓨란 200m1에 용해시키고, 1.57 mol농도 n-부틸리튬헥산용액 47.0m1를 -95℃에서 교반하면서 가한 후, 15분간 반응시켰다. 반응액을 옥살산디에틸 10.8g의 테트라히드로퓨란 300ml용액에 -95℃에서 교반하면서 가하여, 1시간 반응시킨 후, 에탄올 200ml 및 수소화붕소나트륨 755mg을 차례로 가하였다. 반응액을 -35℃로 45분간 교반후, 초산 4.70ml를 가하고, 15분간 교반후, 탄산수소 나트륨 6.9g의 물 300m1용액을 가하여, 반응액을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 초산 에틸로 추출하여 수세후, 무수황산 마그네슘으로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 잔류물을 실리카겔 중압액체 컬럼 크로마토그래피(용출용매:헥산/초산 에틸=3/1)로 정제하고, 유상의 2-[4-벤질옥시-3-(2-벤질옥시에틸)페닐]-2-히드록시초산 에틸 19.9g을 얻었다.
IR(neat): 3456, 1735 cm-1
1H-NMR(CDC13)
δ ppm: 1.21(3H, t, J=7.1Hz), 3.02(2H, t, J=7.3Hz), 3.34(1H, d, J=5.9 Hz), 3.70(2H, t, J=7.3Hz), 4.10-4.30(2H, m), 4.51(2H, s), 5.05(2H, s), 5.08 (1H, d, J=5.9Hz), 6.87(1H, d, J=8.4Hz), 7.20-7.40(12H, m)
2-[4-벤질옥시-3-(2-벤질옥시에틸)페닐]-2-히드록시초산 에틸 39.7g을 에탄올 40ml에 현탁하여, 빙냉 교반하면서 2규정수산화나트륨 수용액 57m1를 가한 후, 실온하에서 1시간 반응시켰다. 반응액에 2규정황산수용액 57ml를 빙냉교반하면서 가한 후, 초산 에틸로 추출하여 수세후, 무수황산 마그네슘으로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 유상의 2-[4-벤질옥시-3-(2-벤질옥시에틸)페닐]-2-히드록시초산 35.1g을 얻었다.
IR(neat): 3399, 1734, 1719 cm-1
1H-NMR(CDC13)
δ ppm: 3.01(2H, t, J=7.1Hz), 3.71(2H, t, J=7.1Hz), 4.50(2H, s), 5.06 (2H, s), 5.16(1H, s), 6.89(1H, d, J=8.4Hz), 7.20-7.40(12H, m)
2-[4-벤질옥시-3-(2-벤질옥시에틸)페닐]-2-히드록시초산 1.73g, (S)-2-아미노-7-히드록시테트라린브롬화수소산염 1.18g 및 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸 아미노)포스포늄헥사플루오로포스페이트 1.95g을 N,N-디메틸포름아미드 11ml에 용해시키고, 실온 교반하면서 트리에틸아민 1.23ml를 가한 후, 3시간 반응시켰다. 반응액에 물을 가하여, 초산 에틸로 추출하여 수세후, 무수황산 마그네슘으로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 잔류물을 실리카겔 중압액체 컬럼 크로마토그래피(용출용매:헥산/초산 에틸=1/1)로 조정제하여 2-[4-벤질옥시-3-(2-벤질옥시에틸)페닐]-2-히드록시-N-((2S)-7-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일)아세트아미드(디아스테레오머 혼합물)를 얻었다. 이 혼합물을 실리카겔 중압액체 컬럼 크로마토그래피(용출용매: 디에틸 에테르)로 분리하고, 비정질의 (-)-(2R)-2- [4-벤질옥시-3-(2-벤질옥시에틸)페닐]-2-히드록시-N-((2S)-7-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일)아세트아미드(저극성이성체) 1.08g 및 비정질의 (-)-(2S) -2-[4-벤질옥시-3-(2-벤질옥시에틸)페닐]-2-히드록시-N-((2S)-7-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일)아세트아미드(고극성이성체) 0.94g을 얻었다.
저극성이성체
IR(fi1m): 3382, 1650 cm-1
1H-NMR(CDC13)
δ ppm: 1.60-1.75(1H, m), 1.85-2.00(1H, m), 2.51(1H, dd, J=16.3, 7.7Hz), 2.55-2.80(2H, m), 2.85-3.05(3H, m), 3.49(1H, d, J=3.3Hz), 3.66(2H, t, J=7.4 Hz), 4.15-4.25(1H, m), 4.47(2H, s), 4.89(1H, d, J=3.3Hz), 5.00(2H, s), 6.32 (1H, br s), 6.37(1H, d, J=2.5Hz), 6.49(1H, d, J=8.0Hz), 6.56(1H, dd, J= 8.3, 2.5Hz), 6.81(1H, d, J=8.4Hz), 6.85(1H, d, J=8.3Hz), 7.10(1H, d, J= 2.2Hz), 7.14(1H, dd, J=8.4, 2.2Hz), 7.20-7.40(10H, m)
비선광도: [α]D 31=-59.5°(c=1.08, MeOH)
고극성이성체
IR(fi1m): 3387, 1655 cm-1
1H-NMR(CDC13)
δ ppm: 1.60-1.75(1H, m), 1.90-2.00(1H, m), 2.49(1H, dd, J=16.3, 8.3Hz), 2.65-2.80(2H, m), 2.90-3.05(3H, m), 3.57(1H, br s), 3.69(2H, t. J=7.1Hz), 4.15-4.25(1H, m), 4.49(2H, s), 4.91(1H, d, J=3.4Hz), 5.02(2H, s), 6.02(1H, br s), 6.35-6.45(2H, m), 6.59(1H, dd, J=8.3, 2.6Hz), 6.84(1H, d, J=8.4Hz), 6.88 (1H, d, J=8.3Hz), 7.10-7.40(12H, m)
비선광도: [α]D 31=-4.8°(c=1.05, MeOH)
(-)-(2R)-2-[4-벤질옥시-3-(2-벤질옥시에틸)페닐]-2-히드록시-N-((2S)-7-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일)아세트아미드(저극성이성체) 1.08g을 테트라히드로퓨란 20ml에 용해시켜, 황화디메틸 보란 착물 438㎕를 가하여, 3시간 가열 환류한 후, 트리에탄올아민 1.14g의 테트라히드로퓨란 1m1용액을 가하여, 또 6시간 가열 환류하였다. 냉각후, 반응액에 물을 가하여, 초산 에틸로 추출하여 수세후, 무수황산 마그네슘으로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거후, 잔류물을 초산 에틸로부터 재결정하여, 융점 147-150℃의 (-)-(1R)-1-[4-벤질옥시-3-(2-벤질옥시에틸)페닐]-2-((2S)-7-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일 아미노)에탄올 687mg을 얻었다.
IR(KBr): 3430, 3290, 3190 cm-1
1H-NMR(CDC13)
δ ppm: 1.50-1.65(1H, m), 2.00-2.10(1H, m), 2.54(1H, dd, J=17.7, 10.6Hz), 2.65-2.85(3H, m), 2.90-3.10(5H, m), 3.72(2H, t, J=7.2Hz), 4.51(2H, s), 4.62(1H, dd, J=9.0, 3.4Hz), 5.05(2H, s), 6.52(1H, d, J=2.6Hz), 6.60(1H, dd, J=8.2, 2.6Hz), 6.87(1H, d, J=8.3Hz), 6.94(1H, d, J=8.2Hz), 7.15-7.40(12H, m)
비선광도: [α]D 31=-47.9°(c=1.10, 테트라히드로퓨란)
(-)-(1R)-1-[4-벤질옥시-3-(2-벤질옥시에틸)페닐]-2-((2S)-7-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일아미노)에탄올 450mg을 염화메틸렌 4ml에 용해시켜, 실온교반하면서 5규정수산화 나트륨 수용액 860μl 및 2-브로모-N,N-디메틸아세트아미드 143mg을 차례로 가한 후, 실온하에 3시간 반응시켰다. 반응액에 2-브로모-N,N-디메틸아세트아미드 143mg을 추가하여, 또 실온하에 1시간 반응시킨 후, 디에틸아민 267㎕를 가하여, 30분간 교반하였다. 반응액에 포화식염수를 가하여, 초산 에틸로 추출하여 포화식염수로 세정후, 무수황산 마그네슘으로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거후, 잔류물을 아미노프로필화 실리카겔 중압액체 컬럼 크로마토그래피(용출용매:초산 에틸)로 정제하여 유상의(-)-2-[(2S)-2-[[(2R)-2-[4-벤질옥시-3-(2-벤질옥시에틸)페닐]-2-히드록시에틸]아미노]-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-7-일옥시]-N,N-디메틸아세트아미드 410mg을 얻었다.
IR(neat): 3410, 1656 cm-1
1H-NMR(CDC13)
δ ppm: 1.50-1.65(1H, m), 2.00-2.10(1H, m), 2.56(1H, dd, J=15.7, 8.4Hz), 2.65-3.10(14H, m), 3.72(2H, t, J=7.5Hz), 4.51(2H, s), 4.60-4.70(3H, m), 5.06 (2H, s), 6.58(1H, d, J=2.7Hz), 6.74(1H, dd, J=8.4, 2.7Hz), 6.88(1H, d, J= 8.4Hz), 6.99(1H, d, J=8.4Hz), 7.15-7.45(12H, m)
비선광도: [α]D 25=-41.1°(c=1.00, MeOH)
참고예 9
(-)-2-[(2S)-2-[[(2S)-2-[4-벤질옥시-3-(2-벤질옥시에틸)페닐]-2-히드록시에틸]아미노]-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-7-일옥시]-N,N-디메틸아세트아미드
참고예 8에서 얻은 (-)-(2S)-2-[4-벤질옥시-3-(2-벤질옥시에틸)페닐]-2-히드록시-N-((2S)-7-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일)아세트아미드(고극성이성체)를 사용하고, 참고예 8과 같이 반응 및 처리를 행하고, 유상의 (1)-2-[(2S) -2-[[(2S)-2-[4-벤질옥시-3-(2-벤질옥시에틸)페닐]-2-히드록시에틸]아미노]-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-7-일옥시]-N,N-디메틸아세트아미드를 얻었다.
IR(neat): 3409, 1655 cm-1
1H-NMR(CDC13)
δ ppm: 1.50-1.65(1H, m), 2.00-2.10(1H, m), 2.57(1H, dd, J=16.0. 8.8Hz), 2.65-3.10(14H, m), 3.71(2H, t, J=7.2Hz), 4.50(2H, s), 4.55-4.65(3H, m), 5.05 (2H, s), 6.64(1H, d, J=2.7Hz), 6.73(1H, dd, J=8.4, 2.7Hz), 6.87(1H, d, J= 8.4Hz), 6.98(1H, d, J=8.4Hz), 7.15-7.45(12H, m)
비선광도: [α]D 31=-24.2°(c=1.08, MeOH)
(-)-1-[2-[(2S)-2-[[(2R)-2-[4-벤질옥시-3-(2-벤질옥시에틸)페닐]-2-히드록시에틸]아미노]-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-7-일옥시]아세틸]피롤리딘
참고예 8에서 얻은 (-)-(2R)-2-[4-벤질옥시-3-(2-벤질옥시에틸)페닐]-2-히드록시-N-((2S)-7-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일)아세트아미드(저극성이성체)와 1-브로모아세틸피롤리딘을 사용하고, 참고예 8과 같이 반응 및 처리를 행하여, 유상의(-)-1-[2-[(2S)-2-[[(2R)-2-[4-벤질옥시-3-(2-벤질옥시에틸)페닐] -2-히드록시에틸]아미노]-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-7-일옥시]아세틸]피롤리딘을 얻었다.
IR(neat): 3401, 1652 cm-1
1H-NMR(CDC13)
δ ppm: 1.40-1.75(1H, m), 1.80-2.10(5H, m), 2.50-2.60(1H, m), 2.65-3.10 (8H, m), 3.45-3.55(4H, m), 3.72(2H, t, J=7.3Hz), 4.51(2H, s), 4.55-4.65(3H, m), 5.06(2H, s), 6.65(1H, d, J=2.7Hz), 6.74(1H, dd, J=8.4, 2.7Hz), 6.88(1H, d, J=8.4Hz), 6.99(1H, d, J=8.4Hz), 7.15-7.45(12H, m)
비선광도: [α]D 25=-41.4°(c=0.59, MeOH)
(-)-1-[2-[(2S)-2-[[(2R)-2-[4-벤질옥시-3-(2-벤질옥시에틸)페닐]-2-히드록시에틸]아미노]-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌7-일옥시]아세틸]피페리딘
참고예 8에서 얻은 (-)-(2R)-2-[4-벤질옥시-3-(2-벤질옥시에틸)페닐]-2-히드록시-N-((2S)-7-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일)아세트아미드(저극성이성체)와 1-브로모아세틸 피페리딘을 사용하고, 참고예 8과 같이 반응 및 처리를 행하여, 유상의 (-)-1-[2-[(2S)-2-[[(2R)-2-[4-벤질옥시-3-(2-벤질옥시에틸)페닐]- 2-히드록시에틸]아미노]-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-7-일옥시]아세틸]피페리딘을 얻었다.
IR(neat): 3395, 1649 cm-1
1H-NMR(CDC13)
δ ppm: 1.30-1.70(9H, m), 1.95-2.05(1H, m), 2.50-3.10(9H, m), 3.45-3.60 (4H, m), 3.72(2H, t, J=7.2Hz), 4.51(2H, s), 4.55-4.65(3H, m), 5.06(2H, s), 6.65(1H, d, J=2.7Hz), 6.73(1H, dd, J=8.4, 2.7Hz), 6.88(1H, d. J=8.4Hz), 6.95- 7.05(1H, m), 7.15-7.45(12H, m)
비선광도: [α]D 30=-78.1°(c=0.52, CHC13)
(-)-4-[2-[(2S)-2-[[(2R)-2-[4-벤질옥시-3-(2-벤질옥시에틸)페닐]-2-히드록시에틸]아미노]-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-7-일옥시]아세틸]모르포린
참고예 8에서 얻은 (-)-(2R)-2-[4-벤질옥시-3-(2-벤질옥시에틸)페닐]-2-히드록시-N-((2S)-7-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일)아세트아미드(저극성이성체)와 4-브로모아세틸 모르포린을 사용하고, 참고예 8과 같이 반응 및 처리를 행하여, 유상의 (-)-4-[2-[(2S)-2-[[(2R)-2-[4-벤질옥시-3-(2-벤질옥시에틸)페닐] -2-히드록시에틸]아미노]-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-7-일옥시]아세틸]모르포린을 얻었다.
IR(neat): 3403, 1655, 1649 cm-1
1H-NMR(CDC13)
δ ppm: 1.40-1.80(4H, m), 2.00-2.10(1H, m), 2.50-3.10(9H, m), 3.40-3.75 (9H, m), 4.51(2H, s), 4.55-4.65(3H, m), 5.06(2H, s), 6.64(1H, d, J=2.7Hz), 6.72(1H, dd, J=8.4, 2.7Hz), 6.88(1H, d, J=8.4Hz), 6.95-7.05(1H, m), 7.15- 7.45(12H, m)
비선광도: [α]D 30=-46.9°(c=0.52, CHC13)
참고예 10
2-[(2S)-2-[[(2RS)-2-히드록시-2-(4-히드록시-3-히드록시메틸페닐)에틸]아미노]-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-7-일옥시]초산 에틸
(S)-2-(2-아미노-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-7-일옥시)초산 에틸염산염 42.5g에 물 500ml 및 염화메틸렌 1000ml를 가하고, 빙냉교반하면서 탄산수소 나트륨 19.0g을 가하여 1시간 교반하였다. 유기층을 나누어서 취하고, 무수황산 마그네슘으로 건조후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 N,N-디메틸포름아미드 370m1에 용해시키고, -10℃에서 교반하면서 2-브로모-1-(2,2-디메틸벤조[1,2-d]- 1,3-디옥산-6-일)-1-에탄올 21.0g의 N,N-디메틸포름아미드 220ml용액을 가한 후, 0℃에서 1시간 반응시켰다. 반응액을 -10℃에서 냉각하고, 교반하면서 수소화붕소나트륨 14.0g을 가하고, 또, 에탄올 180ml를 가한 후, 0℃에서 1시간 반응시켰다. 반응혼합물을 얼음물중에 넣고, 초산 에틸로 추출하여 수세후, 무수황산 마그네슘으로 건조하여, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 테트라히드로퓨란 350ml에 용해시켜, 트리에탄올아민 22g을 가한 후, 12시간 가열 환류하였다. 식은 후, 반응액에 물을 가하여 초산 에틸로 추출하여 수세후, 무수황산 마그네슘으로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거후, 잔류물을 실리카겔 중압액체 컬럼 크로마토그래피(용출용매:초산에틸/에탄올=7/1)로 정제하고, 비정질의 2-[(2S)-2-[[ (2RS)-2-(2,2-디메틸벤조[1,2-d]-1,3-디옥산-6-일)-2-히드록시에틸]아미노]-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-7-일옥시]초산 에틸 12.7g을 얻었다.
IR(KBr): 3304, 1758, 1737 cm-1
1H-NMR(CDC13)
δ ppm; 1.30(3H, t, J=7.1HZ), 1.45-1.70(7H, m), 2.00-2.10(1H, m), 2.50- 3.10(7H, m), 4.27(2H, q, J=7.1Hz), 4.55-4.65(3H, m), 4.84(2H, s), 6.61(1H, s), 6.69(1H, dd, J=8.4, 2.6Hz), 6.79(1H, d, J=8.4Hz), 6.99(1H, d, J=8.4Hz), 7.02(1H, s), 7.13(1H, d, J=8.4Hz)
2-[(2S)-2-[[(2RS)-2-(2,2-디메틸벤조[1,2-d]-1,3-디옥산-6-일)-2-히드록시에틸]아미노]-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-7-일옥시]초산 에틸 11.5g을 1,2디메톡시에탄 75ml에 현탁하여, 20℃ 이하로 유지하면서 1규정염산 252ml를 적하후, 실온에서 30분간 반응시켰다. 반응액에 0℃교반하 탄산수소나트륨 23.3g을 가한 후, 초산 에틸로 추출하여 포화탄산수소 나트륨 수용액 및 식염수로 세정후, 무수황산 마그네슘으로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거후, 잔류물을 실리카겔 중압액체 컬럼 크로마토그래피(용출용매:초산 에틸/에탄올=5/1)로 정제하고, 비정질의 2-[(2S)-2-[[(2RS)-2-히드록시-2-(4-히드록시-3-히드록시메틸페닐)에틸]아미노]-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-7-일옥시]초산 에틸 7.2g을 얻었다.
IR(KBr): 3191, 1763, 1752, 1738 cm-1
1H-NMR(DMSO-d6)
δ ppm: 1.15-1.25(3H, m), 1.35-1.55(1H, m), 1.70(1H, br s), 1.85-2.00 (1H, m), 2.35-2.50(1H, m), 2.55-3.00(6H, m), 4.10-4.20(2H, m), 4.40-4.55(3H, m), 4.65-4.70(2H, m). 4.94(1H, br s), 5.08(1H, br s), 6.55-6.70(2H, m), 6.69 (1H, d, J=8.2Hz), 6.95(1H, d, J=8.2Hz), 7.01(1H, d, J=8.2Hz), 7.25-7.30(1H, m), 9.17(1H, br s)
참고예 11
4-[(2S)-2-[[(2RS)-2-(2,2-디메틸벤조[1,2-d]-1,3-디옥산-6-일)-2-히드록시에틸]아미노]-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-7-일옥시]-N,N-디메틸부티르산 아미드
(S)-4-(2-아미노-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-7-일옥시)-N,N-디메틸부티르산 아미드 263mg 및 트리에틸아민 360μl를 N,N-디메틸포름아미드 5ml에 용해시키고, 2-브로모-1-(2,2-디메틸벤조[1,2-d]-1,3-디옥산-6-일)-1-에탄올 245mg의 N,N-디메틸포름아미드 2ml 용액을 빙냉교반하면서 가하여, 25분간 반응시켰다. 또 반응액에 빙냉교반하면서 수소화붕소나트륨 220mg 및 에탄올 5m1를 가하고, 1.5시간 교반하였다. 반응액을 얼음물중에 넣고, 초산 에틸로 추출하여 수세후, 무수황산 마그네슘으로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거후, 잔류물에 트리에탄올아민 260mg의 테트라히드로퓨란 7m1용액을 가하여, 12시간 가열 환류하였다. 반응액에 물을 가하여, 초산 에틸로 추출하여 수세후, 무수황산 마그네슘으로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 잔류물을 실리카겔 중압액체 컬럼 크로마토그래피(용출용매:초산에틸/에탄올=6/1)로 정제하고, 비정질의 4-[(2S)-2-[[(2RS)-2-(2,2-디메틸벤조[1,2-d]-1,3-디옥산-6-일)-2-히드록시에틸]아미노]-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-7-일옥시]-N,N-디메틸부티르산 아미드 165mg을 얻었다.
IR(KBr): 3445, 1631cm-1
1H-NMR(CDC13)
δ ppm: 1.53-1.70(7H, m), 2.00-2.20(3H, m), 2.45-3.10(15H, m), 3.95-4.05 (2H, m), 4.60-4.65(1H, m), 4.85(2H, s), 6.60(1H, s), 6.65-6.75(1H, m), 6.80 (1H, d, J=8.4Hz), 6.98(1H, d, J=8.4Hz), 7.03(1H, s), 7.10-7.20(1H, m)
실시예 1
2-[(2S)-2-[[(2RS)-2-히드록시-2-(4-히드록시-3-히드록시메틸페닐)에틸]아미노]-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-7-일옥시]-N,N-디메틸아세트아미드(화합물 1)
2-[(2S)-2-[[(2RS)-2-히드록시-2-(4-히드록시-3-히드록시메틸페닐)에틸]아미노]-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-7-일옥시]초산 에틸 2.00g을 디메틸아민 17.9g의 테트라히드로퓨란 10m1용액에 용해시켜, 봉관 내에서 65℃으로 36시간 반응시켰다. 반응액을 감압하에 농축하여, 잔류물을 아미노프로필화 실리카겔 중압액체 컬럼 크로마토그래피(용출용매:클로로포름/메탄올=10/1)로 정제하고, 비정질의 2-[(2S)-2-[[(2RS)-2-히드록시-2-(4-히드록시-3-히드록시메틸페닐)에틸]아미노]-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-7-일옥시]-N,N-디메틸아세트아미드(화합물 1) 1.58g을 얻었다.
IR(KBr): 3395, 1652 cm-1
1H-NMR(CDC13)
δ ppm: 1.50-1.65(1H, m), 1.95-2.10(1H, m), 2.45-2.60(1H, m), 2.65-2.85 (3H, m), 2.85-3.00(6H, m), 3.05-3.10(3H, m), 4.55-4.70(3H, m), 4.75-4.85(2H, m), 6.55-6.65(1H, m). 6.65-6.75(1H, m), 6.80-6.85(1H, m), 6.90-7.05(2H, m), 7.10-7.20(1H, m)
실시예 2
실시예 1과 같이 하여 이하의 화합물을 얻었다.
2-[(2S)-2-[[(2RS)-2-히드록시-2-(4-히드록시-3-히드록시메틸페닐)에틸]아미노]-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-7-일옥시] 아세트아미드(화합물 2)
비정질
IR(KBr): 3410, 1666 cm-1
1H-NMR(DMSO-d6)
δ ppm: 1.40-1.75(2H, m), 1.85-2.00(1H, m), 2.40-3.00(7H, m), 4.30-4.35 (2H, m), 4.40-4.55(3H, m), 4.93(1H, br s), 5.08(1H, br s), 6.60-6.75(3H, m), 6.90-7.05(2H, m), 7.25-7.30(1H, m), 7.35(1H, br s), 7.44(1H, br s), 9.15(1H, br s)
4-[2-[(2S)-2-[[(2RS)-2-히드록시-2-(4-히드록시-3-히드록시메틸페닐)에틸]아미노]-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-7-일옥시]아세틸]모르포린(화합물 3)
비정질
IR(KBr): 3400, 1645 cm-1
1H-NMR(DMSO-d6)
δ ppm:1.35-1.80(2H, m), 1.85-2.00(1H, m), 2.35-2.95(7H, m), 3.35-3.65 (8H, m), 4.40-4.55(3H, m), 4.70-4.75(2H, m), 4.89(1H, br s), 5.03 (1H, br), 6.55-6.75(3H, m), 6.90-7.05(2H, m), 7.25-7.30(1H, m), 9.13(1H, br s)
1-[2-[(2S)-2-[[(2RS)-2-히드록시-2-(4-히드록시-3-히드록시메틸페닐)에틸]아미노]-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-7-일옥시]아세틸]피페리딘(화합물 4)
비정질
IR(KBr): 3381, 1635 cm-1
1H-NMR(CDC13)
δ ppm: 1.35-1.80(7H, m), 1.95-2.10(1H, m), 2.40-3.10(7H, m), 3.40- 3.65 (4H, m), 4.55-4.65(3H. m), 4.85(2H, s), 6.60-6.75(2H, m), 6.80- 6.90(1H, m), 6.97(1H, d, J=8.3HZ), 7.06(1H, d, J=2.1Hz), 7.17(1H, d, J=8.1Hz)
1-[2-[(2S)-2-[[(2RS)-2-히드록시-2-(4-히드록시-3-히드록시메틸페닐)에틸]아미노]-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-7-일옥시]아세틸]피롤리딘(화합물 5)
비정질
IR(KBr): 3374, 3304, 1645 cm-1
1H-NMR(CDC13)
δ ppm: 1.50-1.65(1H, m), 1.80-2.10(5H, m), 2.40-2.55(1H, m), 2.65- 3.00 (6H, m), 3.52(4H, t, J=6.9Hz), 4.50-4.65(3H, m), 4.75-4.85(2H, m), 6.55- 6.75 (2H, m), 6.80-6.85(1H, m), 6.95-7.05(2H, m), 7.10-7.15(1H, m),
실시예 3
(-)-2-[(2S)-2-[[(2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시-3-히드록시메틸페닐)에틸]아미노]-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-7-일옥시]-N,N-디메틸아세트아미드(화합물 6)
(-)-2-[(2S)-2-[[(2R)-2-(2,2-디메틸벤조[1,2-d]-1,3-디옥산-6-일)-2-히드록시에틸]아미노]-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-7-일옥시]-N,N-디메틸아세트아미드 192mg을 1,2-디메톡시에탄 3.8m1에 용해시키고, 빙냉교반하면서 1규정염산 4.2m1를 가하여, 실온하에 2시간 반응시켰다. 반응액에 포화탄산수소 나트륨 수용액을 가하여 중화한 후, 감압하에 농축 건조하여, 잔류물에 테트라히드로퓨란 및 에탄올을 가하여 불용물을 여과로써 제거하였다. 여액을 감압하에 농축하여, 잔류물을 아미노프로필화 실리카겔 중압액체 컬럼크로마토그래피(용출용매:초산 에틸/에탄올=5/1)로 정제후, 메탄올로부터 재결정하여, 융점 175-176℃의(-)-2-[(2S)-2-[[(2R) -2-히드록시-2-(4-히드록시-3-히드록시메틸페닐)에틸]아미노]-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-7-일옥시]-N,N-디메틸아세트아미드(화합물 6)142mg을 얻었다.
IR(KBr): 3363, 1648 cm-1
1H-NMR(DMSO-d6)
δ ppm: 1.40-1.50(1H, m), 1.65(1H, br s), 1.85-1.95(1H, m), 2.43(1H, dd, J=15.8, 8.4Hz), 2.55-3.00(12H, m), 4.40-4.55(3H, m), 4.70(2H, s), 4.95(1H, br), 5.05-5.15(1H, m), 6.55-6.70(3H, m), 6.93(1H, d, J=8.3Hz), 7.00(1H, dd, J=8.2, 2.0Hz), 7.27(1H, d, J=2.0Hz), 9.20(1H, br)
비선광도: [α]D 25=-80.0°(C=1.03, AcOH)
실시예 4
(-)-1-[2-[(2S)-2-[[(2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시-3-히드록시메틸페닐)에틸]아미노]-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-7-일옥시]아세틸]피롤리딘(화합물 7)
참고예 5로 얻은 (-)-1-[2-[(2S)-2-[[(2R)-2-(2,2-디메틸벤조[1,2-d]-1,3-디옥산-6-일)-2-히드록시에틸]아미노]-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-7-일옥시]아세틸]피롤리딘을 사용하여 실시예 3과 같이 하여 융점 192∼195℃(재결정용매:메탄올)의 (-)-1-[2-[(2S)-2-[[(2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시-3-히드록시메틸페닐)에틸]아미노]-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-7-일옥시]아세틸]피롤리딘(화합물 7)을 얻었다.
IR(KBr): 3327, 1646 cm-1
1H-NMR(DMSO-d6)
δ ppm: 1.40-2.00(7H, m), 2.43(1H, dd, J=16.1, 8.7Hz), 2.55-3.00(6H, m), 3.31(2H, t, J=6.8Hz), 3.45(2H, t, J=6.8Hz), 4.40-4.55(3H, m), 4.62(2H, s), 4.93(1H, br s), 5.08(1H, d, J=3.7Hz), 6.55-6.75(3H, m), 6.93(1H, d, J=8.3Hz), 7.00(1H, dd, J=8.2, 2.0Hz), 7.27(1H, d, J=2.0Hz), 9.17(1H, br s)
비선광도: [α]D 25=-71.3°(c=1.12, AcOH)
(-)-1-[2-[(2S)-2-[[(2S)-2-히드록시-2-(4-히드록시-3-히드록시메틸페닐)에틸]아미노]-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-7-일옥시]아세틸]피롤리딘(화합물 8)
참고예 6에서 얻은 (-)-1-[2-[(2S)-2-[[(2S)-2-(2,2-디메틸벤조[1,2-d]-1,3-디옥산-6-일)-2-히드록시에틸]아미노]-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-7-일옥시]아세틸]피롤리딘을 사용하여 실시예 3과 같이 하여 비정질의 (-)-1-[2-[(2S)-2-[[ (2S)-2-히드록시-2-(4-히드록시-3-히드록시메틸페닐)에틸]아미노]-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-7-일옥시]아세틸]피롤리딘(화합물 8)을 얻었다.
IR(KBr): 3297, 1645 cm-1
1H-NMR(DMSO-d6+ D20)
δ ppm: 1.40-1.50(1H, m), 1.70-2.00(5H, m), 2.41(1H, dd, J=15.6, 8.4Hz), 2.55-2.95(6H, m), 3.28(2H, t, J=6.8Hz). 3.41(2H, t, J=6.8Hz), 4.45(2H, s), 4.51(1H, dd, J=8.4, 4.1Hz), 4.59(2H, s), 6.58(1H, d, J=2.6Hz), 6.63(1H, dd, J=8.4, 2.6Hz), 6.69(1H, d, J=8.2Hz), 6.93(1H, d, J=8.4Hz), 7.01(1H, dd, J= 8.2, 2.0Hz), 7.25(1H, d, J=2.0Hz)
비선광도: [α]D 25=-45.8°(c=1.00, AcOH)
(-)-2-[(2S)-2-[[(2S)-2-히드록시-2-(4-히드록시-3-히드록시메틸페닐)에틸]아미노]-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-7-일옥시]-N,N-디메틸아세트아미드(화합물 9)
참고예 6에서 얻은 (-)-2-[(2S)-2-[[(2S)-2-(2,2-디메틸벤조[1,2-d]-1,3-디옥산-6-일)-2-히드록시에틸]아미노]-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-7-일옥시]-N,N-디메틸아세트아미드를 사용하여 실시예 3과 같이 하여 비정질의 (-)-2-[(2S)-2-[[ (2S)-2-히드록시-2-(4-히드록시-3-히드록시메틸페닐)에틸]아미노]-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-7-일옥시]-N,N-디메틸아세트아미드(화합물 9)을 얻었다.
IR(film): 3297, 1650 cm-1
1H-NMR(CDC13)
δ ppm: 1.50-1.65(1H, m), 1.95-2.05(1H, m), 2.46(1H, dd, J=15.6, 8.7Hz), 2.65-3.00(9H, m), 3.07(3H, s), 4.52(1H, dd, J=8.8, 3.6Hz), 4.62(2H, s), 4.71 (2H, s), 6.58(1H, d, J=2.6Hz), 6.69(1H, dd, J=8.4, 2.6Hz), 6.78(1H, d, J= 8.3 Hz), 6.90-7.00(2H, m), 7.07(1H, dd, J=8.3, 1.9Hz)
비선광도: [α]D 25=-25.6°(c=1.06, MeOH)
4-[(2S)-2-[[(2RS)-2-히드록시-2-(4-히드록시-3-히드록시메틸페닐)에틸]아미노]-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-7-일옥시]-N,N-디메틸부티르산아미드(화합물10)
참고예 11에서 얻은 4-[(2S)-2-[[(2RS)-2-(2,2-디메틸벤조[1,2-d]-1,3-디옥산-6-일)-2-히드록시에틸]아미노]-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-7-일옥시]-N,N-디메틸부티르산아미드를 사용하여 실시예 3과 같이 하여 비정질의 4-[(2S)-2-[[ (2RS)-2-히드록시-2-(4-히드록시-3-히드록시메틸페닐)에틸]아미노]-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-7-일옥시]-N,N-디메틸부티르산아미드(화합물 10)을 얻었다.
IR(KBr): 3438, 1623 cm-1
1H-NMR(DMSO-d6)
δ ppm: 1.40-1.55(1H, m), 1.85-2.00(3H, m), 2.40-3.00(16H, m), 3.85-3.95 (2H, m), 4.45-4.55(3H, m), 4.90-5.00(1H, m), 5.05-5.20(1H, m), 6.60-6.75(3H, m), 6.93(1H, d, J=8.5Hz), 7.01(1H, d, J=6.8Hz). 7.25-7.30(1H, m), 9.17(1H, br s)
(-)-4-[2-[(2S)-2-[[(2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시-3-히드록시메틸페닐)에틸]아미노]-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-7-일옥시]아세틸]모르포린(화합물 11)
참고예 5에서 얻은 (-)-4-[2-[(2S)-2-[[(2R)-2-(2,2-디메틸벤조[1,2-d]-1,3-디옥산-6-일)-2-히드록시에틸]아미노]-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-7-일옥시]아세틸]모르포린을 사용하여 실시예 3과 같이 하여 비정질의 (-)-4-[2-[(2S) -2-[[ (2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시-3-히드록시메틸페닐)에틸]아미노]-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-7-일옥시]아세틸]모르포린(화합물 1)을 얻었다.
IR(KBr): 3400, 1647 cm-1
1H-NMR(DMSO-d6)
δ ppm: 1.35-1.75(2H, m), 1.85-1.95(1H, m), 2.30-3.00(7H, m), 3.40-3.65 (8H, m), 4.40-4.55(3H, m), 4.73(2H, s), 4.90-5.00(1H, m), 5.08(1H, d, J= 3.9 Hz), 6.60-6.75(3H, m), 6.94(1H, d, J=8.2Hz), 7.00(1H, dd, J=8.2, 1.8Hz), 7.27 (1H, d, J=1.8Hz), 9.18(1H, br s)
비선광도: [α]D 25=-53.2°(c=0.53, MeOH)
(-)-1-[2-[(2S)-2-[[(2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시-3-히드록시메틸페닐)에틸]아미노]-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-7-일옥시]아세틸]피페리딘(화합물 12)
참고예 5에서 얻은 (-)-1-[2-[(2S)-2-[[(2R)-2-(2,2-디메틸벤조[1,2-d]-1,3-디옥산-6-일)-2-히드록시에틸]아미노]-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-7-일옥시]아세틸]피페리딘을 사용하고, 실시예 3과 마찬가지로 하여 융점 167∼170℃(미재결정)의 (-)-1-[2-[(2S)-2-[[(2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시-3-히드록시메틸페닐)에틸]아미노]-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-7-일옥시]아세틸]피페리딘(화합물 12)을 얻었다.
IR(KBr): 3346, 1645 cm-1
1H-NMR(DMSO-d6)
δ ppm : 1.35-1.80(8H, m), 1.85-1.95(1H, m), 2.35-2.95(7H, m), 3.30- 3.45(4H, m), 4.40-4.55(3H, m), 4.68(2H, s), 4.93(1H, br), 5.07(1H, br s), 6.62(1H, d, J=2.4Hz), 6.64(1H, dd, J=8.2, 2.7Hz), 6.69(1H, d, J=8.2Hz), 6.94 (1H, d, J=8.3Hz), 7.00(1H, dd, J=8.2, 2.2Hz), 7.27(1H, d, J=2.0Hz), 9.17(1H, br)
비선광도: [α]D 25=-60.3°(c=0.50. MeOH)
실시예 5
(-)-2-[(2S)-2-[[(2R)-2-히드록시-2-[4-히드록시-3-(2-히드록시에틸)페닐]에틸]아미노]-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-7-일옥시]-N,N-디메틸아세트아미드(화합물 13)
참고예 8에서 얻은 (-)-2-[(2S)-2-[[(2R)-2-[4-벤질옥시-3-(2-벤질옥시에틸)페닐]-2-히드록시에틸]아미노]-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-7-일옥시]-N,N-디메틸아세트아미드 390mg 및 10% 파라듐탄소 30mg을 초산 3m1에 현탁하여, 실온, 수소분위기하에 16시간 교반하였다. 촉매를 여과로써 제거하고, 여액을 감압하에 농축하여, 잔류물을 아미노프로필화 실리카겔 중압액체 컬럼 크로마토그래피 (용출용매:초산 에틸/에탄올=5/1)로 정제하여 비정질의 (-)-2-[(2S)-2-[[(2R)-2-히드록시-2-[4-히드록시-3-(2-히드록시에틸)페닐]에틸]아미노]-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-7-일옥시]-N,N-디메틸아세트아미드(화합물 13) 235mg를 얻었다.
IR(KBr): 3310, 1654 cm-1
1H-NMR(CDC13)
δ ppm: 1.50-1.65(1H, m), 1.95-2.10(1H, m), 2.52(1H, dd, J=17.5, 9.8Hz), 2.65-3.05(11H, m), 3.09(3H, s), 3.90-4.00(2H, m), 4.61(1H, dd, J=8.8, 3.8Hz), 4.64(2H, s), 6.62(1H, d, J=2.7Hz), 6.71(1H, dd, J=8.4, 2.7Hz), 6.87(1H, d, J=8.2Hz), 6.98(1H, d, J=8.4Hz), 7.05-7.15(2H, m)
비선광도: [α]D 25=-59.6°(c=1.10, MeOH)
실시예 6
(-)-2-[(2S)-2-[[(2S)-2-히드록시-2-[4-히드록시-3-(2-히드록시에틸)페닐]에틸]아미노]-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-7-일옥시]-N,N-디메틸아세트아미드(화합물 14)
참고예 9에서 얻은 (-)-2-[(2S)-2-[[(2S)-2-[4-벤질옥시-3-(2-벤질옥시에틸)페닐]-2-히드록시에틸]아미노]-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-7-일옥시]-N,N-디메틸아세트아미드를 사용하여 실시예 5와 같이 하여 비정질의 (-)-2-[(2S)-2-[[ (2S) -2-히드록시-2-[4-히드록시-3-(2-히드록시에틸)페닐]에틸]아미노]-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-7-일옥시]-N,N-디메틸아세트아미드(화합물 14)를 얻었다.
IR(fi1m): 3292, 1652 cm-1
1H-NMR(CDC13)
δ ppm: 1.50-1.65(1H, m), 1.95-2.05(1H, m), 2.43(1H, dd, J=15.7, 9.1Hz), 2.65-2.95(8H, m), 2.96(3H, s), 3.06(3H, s), 3.79(2H, br s), 4.57(1H, dd, J= 8.8, 3.6Hz), 4.61(2H. s), 6.57(1H, d, J=2.6Hz), 6.68(1H, dd, J=8.4, 2.6Hz), 6.78(1H, d, J=8.0Hz), 6.95-7.05(3H, m)
비선광도: [α]D 31=-28.7°(c=1.12, MeOH)
2-[(2S)-2-[[(2RS)-2-히드록시-2-[4-히드록시-3-(2-히드록시에틸)페닐]에틸]아미노]-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-7-일옥시]-N,N-디메틸아세트아미드(화합물 15)
참고예 7에서 얻은 2-[(2S)-2-[[(2RS)-2-[4-벤질옥시-3-(2-벤질옥시에틸)페닐]-2-히드록시에틸]아미노]-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-7-일옥시]-N,N-디메틸아세트아미드를 사용하여 실시예 5와 같이 하여 비정질의 2-[(2S)-2-[[(2RS)-2-히드록시-2-[4-히드록시-3-(2-히드록시에틸)페닐]에틸]아미노]-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-7-일옥시]-N,N-디메틸아세트아미드(화합물 15)을 얻었다.
IR(KBr): 3416, 1649 cm-1
1H-NMR(CDC13)
δ ppm: 1.55-1.70(1H, m), 2.00-2.10(1H, m), 2.50-3.15(18H, m), 3.50(1H, br s), 3.96(2H, t, J=5.3Hz), 4.55-4.70(3H, m), 6.61(1H, s), 6.71(1H, dd, J= 8.4, 2.5Hz), 6.87(1H, d, J=8.1Hz), 6.98(1H, d, J=8.4Hz), 7.05-7.15(2H, m)
(-)-1-[2-[(2S)-2-[[(2R)-2-히드록시-2-[4-히드록시-3-(2-히드록시에틸)페닐]에틸]아미노]-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-7-일옥시]아세틸]피롤리딘(화합물 16)
참고예 9에서 얻은 (-)-1-[2-[(2S)-2-[[(2R)-2-[4-벤질옥시-3-(2-벤질옥시에틸)페닐]-2-히드록시에틸]아미노]-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-7-일옥시]아세틸]피롤리딘을 사용하여 실시예 5와 같이 하여 비정질의 (-)-1-[2-[(2S)-2-[[(2R)-2 -[4-히드록시-3-(2-히드록시에틸)페닐]-2-히드록시에틸]아미노]-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-7-일옥시]아세틸]피롤리딘(화합물 16)을 얻었다.
IR(KBr): 3409, 1643 cm-1
1H-NMR(CDC13)
δ ppm:1.50-1.65(1H, m), 1.80-2.05(5H, m), 2.45-2.60(1H, m), 2.65-3.05 (8H, m), 3.45-3.55(4H, m), 3.90-4.00(2H, m), 4.55-4.65(3H, m), 6.62(1H, d, J= 2.6Hz), 6.71(1H, dd, J=8.4, 2.6Hz), 6.87(1H, d, J=8.1Hz), 6.98(1H, d, J= 8.4Hz), 7.05-7.15(2H, m)
비선광도: [α]D 25=-54.7°(c=0.57, MeOH)
(-)-1-[2-[(2S)-2-[[(2R)-2-히드록시-2-[4-히드록시-3-(2-히드록시에틸)페닐]에틸]아미노]-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-7-일옥시]아세틸]피페리딘(화합물 17)
참고예 9에서 얻은 (-)-1-[2-[(2S)-2-[[(2R)-2-[4-벤질옥시-3-(2-벤질옥시에틸)페닐]-2-히드록시에틸]아미노]1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-7-일옥시]아세틸]피페리딘을 사용하여 실시예 5와 같이 하여 비정질의 (-)-1-[2-[(2S)-2-[[(2R) -2-히드록시-2-[4-히드록시-3-(2-히드록시에틸)페닐]에틸]아미노]-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-7-일옥시]아세틸]피페리딘(화합물 17)을 얻었다 (이 비정질은, 용매로서 테트라히드로퓨란을 사용하고 재결정을 행함으로써, 융점 162-165℃의 결정물질이 된다).
IR(KBr): 3388, 1640 cm-1
1H-NMR(CDC13)
δ ppm:1.30-1.90(9H, m), 2.00-2.10(1H, m), 2.45-2.60(1H, m), 2.65-3.10 (9H, m), 3.40-3.65(4H, m), 3.98(2H, dd. J=5.8, 4.8Hz), 4.55-4.65(3H, m), 6.63 (1H, d, J=2.8Hz), 6.71(1H, dd, J=8.5, 2.8Hz), 6.89(1H, d, J=8.1Hz), 6.95- 7.15(3H, m)
비선광도: [α]D 30=-39.2°(c=0.50, CHC13)
(-)-4-[2-[(2S)-2-[[(2R)-2-히드록시-2-[4-히드록시-3-(2-히드록시에틸)페닐]에틸]아미노]-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-7-일옥시]아세틸]모르포린(화합물 18)
참고예 9에서 얻은 (-)-4-[2-[(2S)-2-[[(2R)-2-[4-벤질옥시-3-(2-벤질옥시에틸)페닐]-2-히드록시에틸]아미노]-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-7-일옥시]아세틸]모르포린을 사용하여 실시예 5와 같이 하여 비정질의 (-)-4-[2-[(2S)-2-[[(2R)- 2-히드록시-2-[4-히드록시-3-(2-히드록시에틸)페닐]에틸]아미노]-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-7-일옥시]아세틸]모르포린(화합물 18)을 얻었다(이 비정질은, 용매로서 아세톤을 사용하고 재결정을 행함으로써, 융점 119-122℃의 결정물질이 된다).
IR(KBr): 3353, 1651 cm-1
1H-NMR(CDC13)
δ ppm:1.50-1.70(2H, m), 2.00-2.10(1H, m), 2.50-3.10(10H, m), 3.50-3.75 (8H, m), 3.95-4.00(2H, m), 4.55-4.70(3H, m), 6.63(1H, d, J=2.8Hz), 6.71(1H, dd, J=8.3, 2.8Hz), 6.89(1H, d, J=8.2Hz), 6.95-7.15(3H, m)
비선광도: [α]D 29=-60.8°(c=0.50, CHC13)
실시예 7
(-)-2-[(2S)-2-[[(2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시-3-히드록시메틸페닐)에틸]아미노]-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-7-일옥시]-N,N-디메틸아세트아미드 0.5황산염(화합물 19)
(-)-2-[(2S)-2-[[(2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시-3-히드록시메틸페닐)에틸]아미노]-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-7-일옥시]-N,N-디메틸아세트아미드(화합물 6) 600mg을 에탄올 70m1에 현탁하고, 1규정황산 수용액 1.45ml을 가한 후, 가열하여 용해시켰다. 식은 후, 석출한 결정을 여과로써 취하고, 융점 195-199℃의(-)-2- [(2S)-2-[[(2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시-3-히드록시메틸페닐)에틸]아미노]-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-7-일옥시]-N,N-디메틸아세트아미드 0.5황산염(화합물 19) 649 mg을 얻었다.
IR(KBr): 3420, 1640 cm-1
1H-NMR(DMSO-d6)
δ ppm: 1.55-1.70(1H, m), 2.00-2.15(1H, m), 2.55-3.25(13H, m), 4.48(2H, s), 4.65-4.80(3H, m), 5.00(1H, br), 6.63(1H, d, J=2.6Hz), 6.67(1H, dd, J=8.4, 2.6Hz), 6.73(1H, d, J=8.2Hz), 6.96(1H, d, J=8.4Hz), 7.06(1H, dd, J=8.2, 2.0 Hz), 7.33(1H, d, J=2.0Hz), 9.30(1H, br)
비선광도: [α]D 28=-69.8°(c=0.52, H20)
실시예 8
(-)-2-[(2S)-2-[[(2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시-3-히드록시메틸페닐)에틸]아미노]-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-7-일옥시]-N,N-디메틸아세트아미드(화합물 6)와 L-주석산 또는 D-주석산을 사용하여 실시예 7과 같이 하여 다음에 기록된 염을 얻었다.
(-)-2-[(2S)-2-[[(2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시-3-히드록시메틸페닐)에틸]아미노]-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-7-일옥시]-N,N-디메틸아세트아미드 0.5 L-주석산염(화합물 20)
융점: 109-115℃(재결정용매:에탄올)
IR(KBr): 3350, 1646, 1614 cm-1
1H-NMR(DMSO-d6)
δ ppm:1.55-1.70(1H, m), 2.00-2.15(1H, m), 2.60-3.25(13H, m), 3.85(1H, s), 4.48(2H, s), 4.65-4.80(3H, m), 6.64(1H, d, J=2.6Hz), 6.67(1H, dd, J=8.4, 2.6Hz), 6.73(1H, d, J=8.2Hz), 6.96(1H, d, J=8.4Hz), 7.06(1H, dd, J=8.2, 2.0 Hz), 7.33(1H, d, J=2.0Hz)
비선광도: [α]D 28=-56.4°(c=0.50, H20)
(-)-2-[(2S)-2-[[(2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시-3-히드록시메틸페닐)에틸]아미노]-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-7-일옥시]-N,N-디메틸아세트아미드 0.5 D-주석산염(화합물 21)
융점: 123∼124℃ (재결정용매:에탄올)
IR(KBr): 3400, 1645, 1613 cm-1
1H-NMR(DMSO-d6)
δ ppm: 1.55-1.70(1H, m), 2.00-2.15(1H, m), 2.60-3.25(13H, m), 3.84(1H, s), 4.48(2H, s), 4.65-4.80(3H, m), 6.64(1H, d, J=2.6Hz), 6.67(1H, dd, J=8.4, 2.6Hz), 6.73(1H, d, J=8.2Hz), 6.96(1H, d, J=8.4Hz), 7.06(1H, dd, J=8.2, 2.0 Hz), 7.33(1H, d, J=2.0Hz)
비선광도: [α]D 28=-68.5°(c=0.52, H20)
(-)-1-[2-[(2S)-2-[[(2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시-3-히드록시메틸페닐)에틸]아미노]-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-7-일옥시]아세틸]피롤리딘(화합물 7)과 황산, L-주석산 또는 D-주석산을 사용하여 실시예 7과 같이 하여 다음에 기록된 염을 얻었다.
(-)-1-[2-[(2S)-2-[[(2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시-3-히드록시메틸페닐)에틸]아미노]-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-7-일옥시]아세틸]피롤리딘 0.5황산염(화합물 22)
융점: 169-172℃ (재결정용매:에탄올)
IR(KBr) : 3400, 1640 cm1
1H-NMR(DMSO-d6)
δ ppm: 1.55-1.95(5H, m), 2.00-2.15(1H, m), 2.55-3.50(11H, m), 4.48(2H, s), 4.63(2H, s), 4.72(1H, dd, J=9.6, 3.1Hz), 4.99(1H, br), 6.64(1H, d, J=2.6 Hz), 6.68(1H, dd, J=8.4, 2.6Hz), 6.73(1H, d, J=8.2Hz), 6.96(1H, d, J=8.4Hz), 7.06(1H, dd, J=8.2, 2.0Hz), 7.33(1H, d, J=2.0Hz), 9.31(1H, br)
비선광도: [α]D 28=-67.7°(c=0.52, H20)
(-)-1-[2-[(2S)-2-[[(2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시-3-히드록시메틸페닐)에틸]아미노]-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-7-일옥시]아세틸]피롤리딘 0.5 L-주석산염(화합물 23)
융점: 130-134℃ (재결정용매:에탄올)
IR(KBr): 3400, 1635, 1614 cm-1
1H-NMR(DMSO-d6)
δ ppm : 1.55-1.95(5H, m), 2.00-2.15(1H, m), 2.55-3.25(7H, m), 3.30(2H, t, J=6.9Hz), 3.40-3.50(2H, m), 3.86(1H, s), 4.48(2H, s), 4.63(2H, s), 4.65- 4.75(1H, m), 6.64(1H, d, J=2.5Hz), 6.68(1H, dd, J=8.4, 2.5Hz), 6.73(1H, d, J= 8.2Hz), 6.97(1H, d, J=8.4Hz), 7.06(1H, dd, J=8.2, 2.0Hz), 7.33(1H, d, J= 2.0Hz)
비선광도: [α]D 28=-53.4°(c=0.55, H20)
(-)-1-[2-[(2S)-2-[[(2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시-3-히드록시메틸페닐)에틸]아미노]-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-7-일옥시]아세틸]피롤리딘 0.5 D-주석산염(화합물 24)
융점: 130∼134℃ (재결정용매:에탄올)
IR(KBr): 3400, 1635, 1614 cm-1
1H-NMR(DMSO-d6)
δ ppm: 1.55-1.95(5H, m), 2.00-2.20(1H, m), 2.55-3.25(7H, m), 3.30(2H, t, J=6.8Hz), 3.44(2H, t, J=6.8Hz), 3.85(1H, s), 4.48(2H, s), 4.63(2H, s), 4.70(1H, dd, J=9.2, 2.8Hz), 6.64(1H, d, J=2.6Hz), 6.68(1H, dd, J=8.3, 2.6Hz), 6.73(1H, d, J=8.2Hz), 6.97(1H, d, J=8.3Hz), 7.06(1H, dd, J=8.2, 2.0Hz), 7.33 (1H, d, J=2.0Hz)
비선광도: [α]D 28=-66.2°(c=0.53, H20)
실시예 9
(-)-2-[(2S)-2-[[(2R)-2-히드록시-2-[4-히드록시-3-(2-히드록시에틸)페닐]에틸]아미노]-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-7-일옥시]-N,N-디메틸아세트아미드(화합물 13)와 황산을 사용하여 실시예 7와 같이 하여 다음에 기록된 염을 얻었다.
(-)-2-[(2S)-2-[[(2R)-2-히드록시-2-[4-히드록시-3-(2-히드록시에틸)페닐]에틸]아미노]-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-7-일옥시]-N,N-디메틸아세트아미드 0.5황산염(화합물 25)
융점: 211-215℃(분해)(재결정용매:물)
IR(KBr): 3418, 1636 cm-1
1H-NMR(DMSO-d6)
δ ppm: 1.55-1.75(1H, m), 2.05-2.15(1H, m), 2.60-3.25(15H, m), 3.56(2H, t, J=7.3Hz), 4.60-4.80(3H, m), 6.62(1H, d, J=2.6Hz), 6.67(1H, dd, J=8.4, 2.6 Hz), 6.75(1H, d, J=8.2Hz), 6.96(1H, d, J=8.4Hz), 7.03(1H, dd, J=8.2, 2.1Hz), 7.09(1H, d, J=2.1Hz), 9.25(1H, br)
비선광도: [α]D 25=-70.8°(c=1.0, H20)
(-)-4-[2-[(2S)-2-[[(2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시-3-(2-히드록시에틸)페닐]에틸]아미노]-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-7-일옥시]아세틸]모르포린(화합물 18 )과 황산을 사용하여 실시예 7와 같이 하여 다음에 기록된 염을 얻었다.
(-)-4-[2-[(2S)-2-[[(2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시-3-(2-히드록시에틸)페닐]에틸]아미노]-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-7-일옥시]아세틸]모르포린 0.5황산염 (화합물 26)
융점: 129-134℃(분해)(재결정용매:이소프로페놀-에탄올)
IR(KBr): 3394, 1648 cm-1
1H-NMR(DMSO-d6)
δ ppm:1.50-1.75(1H, m), 2.00-2.15(1H, m), 2.40-3.90(19H, m), 4.60-4.85 (3H, m), 6.60-6.80(3H, m), 6.97(1H, d, J=7.9Hz), 7.03(1H, dd, J=8.4, 2.0Hz). 7.08(1H, d, J=1.5Hz), 9.25(1H, br)
비선광도: [α]D 25=-58.3°(c=0.60, MeOH)
시험예 1
적출임신자궁자동운동에 대한 약품의 작용
SD계 임신쥐(임신21일째)의 자궁을 적출하여, 태반부착부를 피하여, 종주근방향으로 약 폭 5mm, 길이 15 mm의 표본을 제작하여, Magnus 법에 따라서 실험을 행하였다. 표본은 37℃에서 95%의 산소와 5%의 탄산 가스를 함유하는 혼합가스를 통기한 Locke-Ringer 액중에 현수하여, 1g의 부하를 걸었다. 자궁자동운동은, 압 트랜스듀서를 통해 등척성으로 도출하여, 레크치그램상에 기록하였다. 약효평가는, 약품의 첨가전 5분간의 자궁수축높이의 합과 약품의 첨가후 5분간의 자궁수축높이의 합을 비교하여, 50% 억제하는 약품농도를 EC50치로서 평가하였다.
시험예 2
적출심방의 심수축력에 대한 약품의 작용
SD계 수컷쥐(체중350∼400g)의 심방을 적출하여, Magnus 법에 따라서 실험을 행하였다. 표본은 37℃에서 95%의 산소와 5%의 탄산 가스를 함유하는 혼합가스를 통기한 Krebs-Henseleit 액중에 현수하여, 1g의 부하를 걸었다. 심수축력은, 압 트랜스듀서를 통해 등척성으로 도출하여, 레크치그램상에 기록하였다. 약품을 첨가하여, 심박수를 매분 20회 증가시킬 때의 약품농도를 EC20치로서 평가하였다.
시험예 3
급성독성시험
4주된 ICR계 수컷쥐 5예를 사용하여 2-[(2S)-2-[[(2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시-3-히드록시메틸페닐)에틸]아미노]-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-7-일옥시]-N,N-디메틸아세트아미드 0.5황산염을 체중 1kg당 20mg의 용량으로 생리식염수에 용해하여 정맥내에 1회 투여하였다. 그 결과, 투여후 24시간에 있어서 사망예는 관찰되지 않았다.
Claims (12)
- 화학식(여기에서, A는 저급알킬렌기이고, B는 아미노기, 디저급 알킬아미노기 또는 고리내에 산소원자를 함유할 수 있는 3∼7원환의 지환식 아미노기이고, n은 1 또는 2의 정수이고, *가 붙은 탄소원자는 R배치 또는 S배치의 탄소원자 또는 그것들을 혼합한 탄소원자를 나타내고, (S)가 붙은 탄소원자는 S배치의 탄소원자를 나타낸다)로 표시되는 3,4-디치환 페닐에탄올 아미노테트라린 카르복실산 아미드 유도체 및 약리학적으로 허용되는 그 염.
- 제 1 항에 있어서, 화학식(여기에서 A는 저급알킬렌기이고, B는 아미노기, 디저급 알킬 아미노기 또는 고리내에 산소원자를 함유할 수 있는 3 내지 7원환의 지환식 아미노기이고, n은 1 또는 2의 정수이고, (R)이 붙은 탄소원자는 R배치의 탄소원자를 나타내고, (S)가 붙은 탄소원자는 S배치의 탄소원자를 나타낸다)로 표시되는 것을 특징으로 하는 3,4-디치환 페닐에탄올 아미노테트라린카르복실산 아미드 유도체 및 약리학적으로 허용되는 그 염.
- 제 2 항에 있어서, 화학식(여기서 (R)이 붙은 탄소원자는 R배치의 탄소원자를 나타내고, (S)가 붙은 탄소원자는 S배치의 탄소원자를 나타낸다)로 표시되는 것을 특징으로 하는 3,4-디치환 페닐에탄올 아미노테트라린카르복실산 아미드 유도체 및 약리학적으로 허용되는 그 염.
- 화학식(여기에서 A는 저급알킬렌기이고, B는 아미노기, 디저급 알킬 아미노기 또는 고리내에 산소원자를 함유할 수 있는 3∼7원환의 지환식 아미노기이고, n은 1 또는 2의 정수이고, *가 붙은 탄소원자는 R배치 또는 S배치의 탄소원자 또는 그것들을 혼합한 탄소원자를 나타내고, (S)가 붙은 탄소원자는 S배치의 탄소원자를 나타낸다)로 표시되는 3,4-디치환 페닐에탄올 아미노테트라린카르복실산 아미드 유도체 또는 약리학적으로 허용되는 그 염으로 이루어진 의약.
- 제 4 항에 있어서, 화학식(여기에서 A는 저급알킬렌기이고, B는 아미노기, 디저급 알킬 아미노기 또는 환내에 산소원자를 함유할 수 있는 3 내지 7원환의 지환식 아미노기이고, n은 1 또는 2의 정수이고, (R)이 붙은 탄소원자는 R배치의 탄소원자를 나타내고, (S)가 붙은 탄소원자는 S배치의 탄소원자를 나타낸다)로 표시되는 것을 특징으로 하는 3,4-디치환 페닐에탄올 아미노테트라린카르복실산 아미드 유도체 또는 약리학적으로 허용되는 그 염으로 이루어진 의약.
- 제 5 항에 있어서, 화학식(여기에서 (R)이 붙은 탄소원자는 R 배치의 탄소원자를 나타내고, (S)가 붙은 탄소원자는 S 배치의 탄소원자를 나타낸다)로 표시되는 것을 특징으로 하는 3,4-디치환 페닐에탄올 아미노테트라린카르복실산 아미드 유도체 또는 허용되는 그 염으로 이루어진 의약.
- 화학식(여기에서 A는 저급알킬렌기이고, B는 아미노기, 디저급 알킬아미노기 또는 고리내에 산소원자를 함유할 수 있는 3 내지 7원환의 지환식 아미노기이고, n은 1 또는 2의 정수이고, *가 붙은 탄소원자는 R배치 또는 S배치의 탄소원자 또는 그것들을 혼합한 탄소원자를 나타내고, (S)가 붙은 탄소원자는 S배치의 탄소원자를 나타낸다)로 표시되는 3,4-디치환 페닐에탄올 아미노테트라린카르복실산 아미드 유도체 또는 약리학적으로 허용되는 그 염을 유효성분으로서 함유하는 것을 특징으로 하는 절박류·조산방지제, 기관지확장제, 요로결석증의 동통완화 및 배석촉진제.
- 제 7 항에 있어서, 화학식(여기에서, A는 저급알킬렌기이고, B는 아미노기, 디저급 알킬 아미노기 또는 고리내에 산소원자를 함유할 수 있는 3 내지 7원환의 지환식 아미노기이고, n은 1 또는 2의 정수이고, (R)이 붙은 탄소원자는 R배치의 탄소원자를 나타내고, (S)가 붙은 탄소원자는 S배치의 탄소원자를 나타낸다)로 표시되는 3,4-디치환 페닐에탄올 아미노테트라린카르복실산 아미드 유도체 또는 약리학적으로 허용되는 그 염을 유효성분으로서 함유하는 것을 특징으로 하는 절박류·조산방지제, 기관지확장제, 요로결석증의 동통완화 및 배석촉진제.
- 제 8 항에 있어서, 화학식(여기에서 (R)이 붙은 탄소원자는 R배치의 탄소원자를 나타내고, (S)가 붙은 탄소원자는 S배치의 탄소원자를 나타낸다)로 표시되는 3,4-디치환 페닐에탄올 아미노테트라린카르복실산 아미드 유도체 또는 약리학적으로 허용되는 그 염을 유효성분으로서 함유하는 것을 특징으로 하는 절박류·조산방지제, 기관지확장제, 요로결석증의 동통완화 및 배석촉진제.
- 화학식(여기에서 A는 저급알킬렌기이고, B는 아미노기, 디저급 알킬 아미노기 또는 환내에 산소원자를 함유할 수 있는 3 내지 7원환의 지환식 아미노기이고, n은 1 또는 2의 정수이고, *가 붙은 탄소원자는 R배치 또는 S배치의 탄소원자 또는 그것들을 혼합한 탄소원자를 나타내고, (S)가 붙은 탄소원자는 S배치의 탄소원자를 나타낸다)로 표시되는 3,4-디치환 페닐에탄올 아미노테트라린카르복실산 아미드 유도체 또는 약리학적으로 허용되는 그 염을 투여하는 것을 특징으로 하는 절박류·조산의 방지방법, 기도폐색성장해, 기관지협착성장해에 기인하는 질환의 예방 및 치료방법, 요로결석증의 동통완화 및 배석촉진방법.
- 절박류·조산의 방지, 기도폐색성장해, 기관지협착성장해에 기인하는 질환의 예방 및 치료, 요로결석증의 동통완화 및 배석촉진용 제제의 제조를 위한, 화학식(여기에서 A는 저급알킬렌기이고, B는 아미노기, 디저급 알킬 아미노기 또는 고리내에 산소원자를 함유할 수 있는 3 내지 7원환의 지환식 아미노기이고, n은 1 또는 2의 정수이고, *이 붙은 탄소원자는 R배치 또는 S배치의 탄소원자 또는 그것들을 혼합한 탄소원자를 나타내고, (S)가 붙은 탄소원자는 S배치의 탄소원자를 나타낸다)로 표시되는 3,4-디치환 페닐에탄올 아미노테트라린카르복실산 아미드 유도체 또는 약리학적으로 허용되는 그 염의 사용.
- 화학식(여기에서 A는 저급알킬렌기이고, B는 아미노기, 디저급 알킬 아미노기 또는 고리내에 산소원자를 함유할 수 있는 3 내지 7원환의 지환식 아미노기이고, n은 1 또는 2의 정수이고, *가 붙은 탄소원자는 R배치 또는 S배치의 탄소원자 또는 그것들을 혼합한 탄소원자를 나타내고, (S)가 붙은 탄소원자는 S배치의 탄소원자를 나타낸다)로 표시되는 3,4-디치환 페닐에탄올 아미노테트라린카르복실산 아미드 유도체 또는 약리학적으로 허용되는 그 염의 절박류·조산방지제, 기관지확장제, 요로결석증의 동통완화 및 배석촉진제로서의 사용.
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