KR101028496B1 - 자궁내 태아 발육지연 또는 임신중독증의 예방 또는 치료제 - Google Patents

Abstract

본 발명은, 태아의 체중감소나 사지선단부의 울혈성 회저에 대해 현저한 개선 작용을 갖고, 또 모체의 요중 단백 배설량이나 혈장중 중성지방값의 상승에 대해 현저한 개선 작용을 가지며, 게다가 모체에 대한 심장 두근거림 등의 우려가 경감된, 식 (I)

으로 표시되는 페닐에탄올아미노테트랄린 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염(황산염 등)을 유효성분으로 함유하는, 자궁내 태아 발육지연 또는 임신중독증의 예방 또는 치료제를 제공하는 것이다. 투여 형태로서는, 예를 들면 정제, 캡슐제, 주사제를 들 수 있다. 대상질환으로서는, 예를 들면 영양실조형의 자궁내 태아 발육지연이나 임신중독증에 수반되는 고지혈증에 대해 특히 적합하다.

태아, 사지선단부, 울혈성 회저, 중성지방, 페닐에탄올아미노테트랄린, 임신중독증, 태아 발육, 고지혈증.

Description

자궁내 태아 발육지연 또는 임신중독증의 예방 또는 치료제{PREVENTIVE OR REMEDY FOR INTRAUTERINE LATE EMBRYONIC DEVELOPMENT OR PREGNANCY TOXEMIA}

본 발명은 자궁내 태아 발육지연 또는 임신중독증의 예방 또는 치료에 유용한 의약 조성물에 관한 것이다.

자궁내 태아 발육지연(IUGR ; Intrauterine growth retardation)은 태아의 발육이 지연 또는 정지하여, 재태기간에 상당하는 아이의 발육이 본래 갖추어져 있는 잠재적인 발육능력보다도 실제의 발육이 밑돌고 있는 상태를 말한다. 그 요인은 태아, 태반 및 모체인자에 기인하는데, 대부분의 경우 3인자가 공존하고 있다. 자궁내 태아 발육지연의 구체적인 발증원인으로서는, 머리부, 신장, 몸통 모두 동일한 정도의 발육 지연이 관찰되는 발육부전형(Symmetrical)에서는 태아의 염색체 이상, 태내 감염, 대사 이상 등을 들 수 있고, 머리부, 신장의 발육은 정상범위이지만, 몸통의 발육이 지연되고 있는 영양실조형(Asymmetrica1)에서는 임신중독증, 만성 신장질환 등의 모체합병증, 태반이나 탯줄의 이상에 의한 자궁 태반순환의 혈행장애 등을 들 수 있다(예를 들면 하기문헌 1 참조).

자궁내 태아 발육지연의 발증원인의 하나인 임신중독증은, 모체에 대한 리스크 인자이기도 하고, 단백뇨가 관찰되고, 또 경우에 따라 혈중지방이 상승하여 고 지혈증에 이르는 경우가 있다(예를 들면, 하기 문헌 2 및 3 참조).

자궁내 태아 발육지연에 대해서는, 예를 들면, 안정와상, 모체 산소투여, 수액요법 등이 일반적으로 시행되고 있다. 약물요법으로서는, 자궁수축 억제제인 염산 리토드린, 태반기능 부활제인 솔코세릴, 테오피린, 또는 인간유래 안티트롬빈-III 제제의 투여가 시도되고 있지만, 그 효과는 아직 확립되어 있지 않다(예를 들면, 하기 문헌 1, 4∼7 참조). 또, 임신중독증에 대한 치료 방침의 기본은, 조기 발견, 모체 순환·자궁태반 순환의 개선 등이며, 중증예에 있어서 고혈압 치료제 등을 사용한 약물요법이 행해지고 있는 것에 지나지 않는다(예를 들면, 하기 문헌 2 참조). 이와 같이, 현재, 자궁내 태아 발육지연이나 임신중독증에 대해 확립한 약효를 나타내는 약제는 존재하지 않아, 그 조기 개발이 촉망되어 있다.

(I)

으로 표시되는 페닐에탄올아미노테트랄린 유도체 및 그 약리학적으로 허용되는 염은, 선택적인 β₂-아드레날린 수용체 자극작용을 갖고, 절박유산·조산방지약, 기관지 확장약, 요로결석증의 동통 완해 또는 배석촉진약으로서 유용한 것이 기재되어 있다(하기 문헌 8 참조). 그렇지만, 당해 화합물이 자궁내 태아 발육지연이나 임신중독증에 있어서의 태아의 체중감소나 사지선단부의 울혈성 회저, 및 모체의 요중 단백 배설량이나 혈장중 중성 지방값의 상승에 대한 효과에 대해서는 조금도 보고되어 있지 않고, 자궁내 태아 발육지연 또는 임신중독증의 예방 또는 치료약으로서 유용한 것은 전혀 알려져 있지 않다.

본 발명의 목적은, 태아의 체중감소 및 모체의 요중 단백 배설량의 상승 등에 대해 현저한 개선 효과를 갖는 자궁내 태아 발육지연 또는 임신중독증의 예방 또는 치료제를 제공하는 것이다.

문헌 1: 쿠사나기야스시죠, 외 1명, 「주산기의학」, 2001년, 제31권, 증간호, p.328-329

문헌 2: 다카스유키오, 오가타에쯔로 감수, 「오늘의 치료 지침」, 2002년, 의학서원 발행, p.808

문헌 3: 모치즈키 마사토, 「주산기의학」, 2003년, 제33권, 제12호, p.1457-1465

문헌 4: PubMed 초록(Gulmezoglu AM., 외 1명,「Cochrane Database Syst, Rev.」, 2001년, 제4권)

문헌 5: 쿠마자와테쯔야, 외 3명, 「일본 산과부인과학회지」, 1995년, 제47권, 제9호, p.939-945

문헌 6: Cabeo L., 외 5명, 「J.Perinat, Med.」, 1988년, 제16권, 제5-6호, p.453-458

문헌 7: 일본 특개평 8-295635호 공보

문헌 8: WO97/30023호 공보

본 발명자들은, 상기의 과제를 해결하기 위해 예의 검토한 결과, 상기 식 (I)로 표시되는 페닐에탄올아미노테트랄린 유도체 및 그 약리학적으로 허용되는 염이, 태아의 체중감소나 사지선단부의 울혈성 회저에 대한 현저한 개선 작용, 및 모체의 요중 단백 배설량이나 혈장중 중성지방값의 상승에 대한 현저한 개선 작용을 갖고 있고, 또 모체에 대한 그 심장작용이 극히 약하고, 자궁내 태아 발육지연 또는 임신중독증의 예방 또는 치료약으로서 유용한 것을 발견하고, 본 발명을 이루기에 이르렀다.

즉 본 발명은,

[1] 식

으로 표시되는 페닐에탄올아미노테트랄린 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 함유하는 것을 특징으로 하는, 자궁내 태아 발육지연 또는 임신중독증의 예방 또는 치료제;

[2] 유효성분이, 식

으로 표시되는 화합물인, 상기 [1] 기재의 예방 또는 치료제;

[3] 적응 질환이 영양실조형의 자궁내 태아 발육지연인, 상기 [1] 또는 [2] 기재의 예방 또는 치료제;

[4] 적응 질환이 임신중독증에 수반되는 고지혈증인, 상기 [1] 또는 [2] 기재의 예방 또는 치료제; 등에 관한 것이다.

상세히 설명하면, 제 1로, 본 발명자들은, 래트를 사용한 N-니트로-L-아르기닌메틸에스테르(이하, L-NAME이라고 함) 유발의 자궁내 태아 발육지연 모델에 있어서, 하기 식 (Ia)로 표시되는 화합물이 하기와 같이 놀랄만한 효과를 갖고 있는 것을 확인했다.

즉, 태아에 대해서는 대조군에 비해 우수한 체중감소의 개선 작용을 발휘하는 것이 확인되었다. 또, 모체에 대해서는 그 약효용량에 있어서 심장에의 부담이 작고, 심장의 두근거림 등의 염려가 경감되어 있는 것이 확인되었다. 이와 같이, 상기 식 (I)로 표시되는 화합물 및 그 약리학적으로 허용되는 염은, 태아, 모체 쌍방에 대해 우수한 효과를 가지고 있어, 자궁내 태아 발육지연에 대한 예방 또는 치료약으로서 극히 유용한 것을 알 수 있었다.

게다가, 본 발명자들은, 래트를 사용한 L-NAME 유발의 임신중독증 모델에 있어서, 하기 식 (Ia)로 표시되는 화합물이 하기와 같이 놀랄만한 효과를 갖고 있는 것을 확인했다.

즉, 태아에 대해서는, 대조군에 비해 우수한 사지선단부의 울혈성 회저에 대한 개선 작용을 발휘하는 것이 확인되었다. 또, 모체에 대해서는, 대조군에 비해 우수한 요중 알부민 배설량이나 혈장중 중성지방값의 상승에 대한 개선 작용이 확인되었다. 이와 같이, 상기 식 (I)로 표시되는 화합물 및 그 약리학적으로 허용되는 염은 태아, 모체 쌍방에 대해 우수한 효과를 갖고 있어, 임신중독증에 대한 예방 또는 치료약으로서 극히 유용한 것을 알 수 있었다.

이상의 사실로부터, 상기 식 (I)로 표시되는 페닐에탄올아미노테트랄린 유도체 및 그 약리학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 함유시켜, 상법에 따르고, 적당하게 조제함으로써, 자궁내 태아 발육지연 또는 임신중독증에 대한 예방 또는 치료제로서 극히 유용한 의약 조성물을 제조할 수 있다. 유효성분인 상기 식 (I)로 표시되는 페닐에탄올아미노테트랄린 유도체는, 상기 식 (Ia)로 표시되는 황산염이 바람직하다. 또, 자궁내 태아 발육지연의 병태로서는, 영양실조형의 자궁내 태아 발육지연에 대해 특히 적합하다. 임신중독증에 있어서는, 요중 단백 배설량이나 혈장중 중성지방값의 이상 상승에 관련되는 병태에 유용하며, 예를 들면 임신중독증에 수반되는 고지혈증에 대해 특히 적합하다.

본 발명의 의약 조성물의 유효성분인 상기 식 (I)로 표시되는 페닐에탄올아미노테트랄린 유도체는, 상기 특허문헌 1 또는 「Chem. Pham. Bull」, 2001년, 제49권, 제8호, p.1018-1023 기재의 방법, 또는 그것에 준거한 방법 등에 의해 제조할 수 있다. 또, 그 약리학적으로 허용되는 염으로서는, 염산, 브롬화 수소산, 요오드화 수소산, 황산, 질산, 인산 등의 광물산과의 산부가염, 포름산, 아세트산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 프로피온산, 시트르산, 숙신산, 타르타르산, 푸마르산, 부티르산, 옥살산, 말론산, 말레산, 락트산, 말산, 탄산, 글루탐산, 아스파르트산 등의 유기산과의 산부가염, 나트륨염, 칼륨염 등의 무기염과의 염을 들 수 있다. 이러한 염은, 상기 식 (I)로 표시되는 페닐에탄올아미노테트랄린 유도체로부터 상법에 따라 용이하게 제조할 수 있다.

본 발명의 의약 조성물을 실제의 예방 또는 치료에 사용하는 경우, 여러 제형으로 만들어 경구적 혹은 비경구적으로 투여하는데, 경구투여제로서는, 예를 들면, 산제, 세립제, 과립제, 정제, 캡슐제, 드라이시럽제 등, 비경구투여제로서는, 주사제, 첩부제 등을 들 수 있다.

이들 의약 조성물은, 일반적인 조제학적 수법에 따라, 그 제형에 맞게, 적당한 부형제, 붕괴제, 결합제, 활택제 등의 의약품 첨가물을 적당하게 혼합하거나, 또는 적당량의 정제수에 가열 용해하고, 필요에 따라, 용해보조제, 보존제,안정화제, 완충제, 등장화제 등의 의약품 첨가물을 적당하게 첨가하고, 상법에 따라 조제함으로써 제조할 수 있다.

예를 들면, 정제는 유효성분에 필요에 따라, 적당한 부형제, 붕괴제, 결합제, 활택제 등을 첨가하고, 상법에 따라 타정하여 정제로 만들 수 있다. 또한 필요에 따라, 적당하게 코팅을 하여, 필름코팅정, 당의정, 장용해성 피복정 등으로 만들 수 있다.

캡슐제는, 유효성분에 필요에 따라, 적당한 부형제, 활택제 등을 가하여 잘 혼화한 후, 또는 상법에 따라 과립 또는 미립으로 만든 후, 적당한 캡슐에 충전하여 캡슐제로 만들 수 있다.

주사제는 유효성분에 적당량의 정제수를 가하고 가열 용해하고, 필요에 따라, 용해보조제, 보존제, 안정화제, 완충제, 등장화제 등의 의약품 첨가물을 적당하게 첨가한 후, 완전하게 용해시킴으로써 주사제로 만들 수 있다.

그 투여량은, 대상이 되는 환자의 연령, 체중, 증상의 정도 등에 따라 적당하게 결정되지만, 경구투여의 경우, 대략 성인 1인당 1∼500μg, 비경구투여, 예를 들면 주사제의 경우, 대략 성인 1인당 0.1∼100μg의 범위내에서, 1일 또는 수차례로 나누어서 투여할 수 있다.

본 발명의 내용을 이하의 시험예로 더욱 상세하게 설명하는데, 본 발명은 이것들에 한정되는 것은 아니다.

시험예 1

자궁내 태아 발육지연에 대한 효과확인 시험

자궁내 태아 발육지연 모델을 Yallampalli 등의 방법(「Am J Obstet Gynecol.」, 169권, 1993년, p.1316-1320)에 준거하여 하기와 같이 제작했다. 임신 17일째의 래트를 에테르로 마취한 후, 목 뒷부분을 10mm 정도 절개하고, 대조군에는 L-NAME을 충전한 침투압 펌프를 이식했다. 정상군에는, L-NAME 대신에 생리 식염액을 충전한 침투압 펌프를 동일한 방법으로 매립했다. 시험군에는, 비스(2-{[(2S)-2-({(2R)-2-히드록시-2-[4-히드록시-3-(2-히드록시에틸)페닐]에틸}아미노)- 1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-7-일]옥시}-N,N-디메틸아세트아미드)모노황산염(상기 식 (Ia)의 화합물)을 충전한 침투압 펌프를 더 매립했다. 임신 20일째에 어미를 에테르 마취하고, 태아를 적출하여 그 중량을 측정했다. 또, 임신 17일째 및 20일째에 에테르 마취전에 어미의 혈압을 측정했다. 통계학적 해석은, 대조군과 정상군 혹은 시험군의 비교에 있어서는 F-검정으로 분산성을 판정한 후, 등분산인 경우에는 대응이 없는 t-검정을, 부등분산인 경우에는 Welch 검정을 각각 행했다.

또한, 비스(2-{[(2S)-2-({(2R)-2-히드록시-2-[4-히드록시-3-(2-히드록시에틸)페닐]에틸}아미노)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-7-일]옥시}-N,N-디메틸 아세트아미드)황산염은 생리 식염액으로 용해후, 50μg/일의 용량으로 장착시켰다. 다른 한편, L-NAME은 생리 식염액을 사용하여 50mg/mL로 용해한 후 충전하고, 12mg/일의 용량으로 장착시켰다.

태아의 체중에의 영향에 관한 시험결과는, 하기의 표 1에 나타내는 바와 같고, 상기 식 (Ia)로 표시되는 화합물은 현저하게 자궁내 태아 발육지연에 수반되는 태아의 체중감소를 개선하고 있는 것을 알 수 있었다.

한편, 표중의 *는 정상군에 대한 유의차가 p<0.05인 것을 표시한다.

어미의 심장에의 영향에 관한 시험결과는, 하기의 표 2에 나타내는 바와 같고, 상기 식 (Ia)로 표시되는 화합물을 투여해도 어미의 혈압에는 변화는 보이지 않아, 심장에의 부담이 작은 것을 알 수 있었다.

시험예 2

임신중독증에 대한 효과확인 시험

임신중독증 모델을 하기와 같이 제작했다. 임신 17일째의 래트를 에테르로 마취한 후, 목 뒷부분을 10mm 정도 절개하고, 대조군에는 L-NAME을 충전한 침투압 펌프를 이식했다. 정상군에는, L-NAME 대신에 생리 식염액을 충전한 침투압 펌프를 동일한 방법으로 매립했다. 시험군에는, 비스(2-{[(2S)-2-({(2R)-2-히드록시-2-[4-히드록시-3-(2-히드록시에틸)페닐]에틸}아미노)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-7-일]옥시}-N,N-디메틸아세트아미드)모노황산염(상기 식 (Ia)의 화합물)을 충전한 침투압 펌프를 더 매립했다. 임신 20일째에 어미를 에테르 마취하고, 태아를 적출하고, 태아 사지선단부에서의 울혈성 회저 발현의 정도, 및 어미의 요중 알부민 배설량 및 혈장중 중성지방값을 측정했다.

또한, 비스(2-{[(2S)-2-({(2R)-2-히드록시-2-[4-히드록시-3-(2-히드록시에틸)페닐]에틸}아미노)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-7-일]옥시}-N,N-디메틸 아세트아미드)모노황산염은 생리식염액로 용해후, 200μg/일의 용량으로 장착시켰다. 다른 한편, L-NAME은 생리 식염액을 사용하여 200mg/mL로 용해한 후 충전하고, 48mg/일의 용량으로 장착시켰다.

태아 사지선단부의 충혈성 회저에의 영향에 관한 시험결과는, 하기의 표 3에 나타내는 바와 같으며, 상기 식 (Ia)로 표시되는 화합물은, 현저하게 본 소견의 개선 효과를 갖는 것을 알 수 있었다.

또한, 표중의 *는 정상군에 대한 유의차가 p<0.05인 것을 나타낸다.

또, #은 대조군에 대한 유의차가 p<O.05인 것을 나타낸다.

어미의 요중 알부민 배설량에의 영향에 관한 시험결과는, 하기의 표 4에 나타내는 바와 같으며, 상기 식 (Ia)로 표시되는 화합물은 요중 알부민 배설량의 상승에 대해 현저하게 개선 효과를 갖는 것을 알 수 있었다.

한편, 표중의 #은 대조군에 대한 유의차가 p<0.05인 것을 나타낸다.

어미의 혈장중 중성지방값에의 영향에 관한 시험결과는, 하기의 표 5에 나타내는 바와 같으며, 상기 식 (Ia)로 표시되는 화합물은 현저한 혈장중 중성지방값의 개선 효과를 갖는 것을 알수 있었다.

한편, 표중의 #은 대조군에 대한 유의차가 p<0.05인 것을 나타낸다.

상기 식 (I)로 표시되는 페닐에탄올아미노테트랄린 유도체 및 그 약리학적으로 허용되는 염은, 태아의 체중감소나 사지선단부의 울혈성 회저에 대해 현저한 개선 작용을 갖고, 또 모체의 요중 단백 배설량이나 혈장중 중성지방값의 상승에 대해 현저한 개선 작용을 가지며, 게다가 모체에 대한 심장 두근거림 등의 우려가 경감되었다. 그 때문에, 당해 화합물을 유효성분으로 함유하는 의약 조성물은 자궁내 태아 발육지연 또는 임신중독증의 예방 또는 치료제로서 극히 유용하다.

Claims (4)

1. 

   으로 표시되는 페닐에탄올아미노테트랄린 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 함유하는 것을 특징으로 하는, 자궁내 태아 발육지연 또는 임신중독증의 예방 또는 치료제.
2. 제 1 항에 있어서, 유효성분이 식

   

   으로 표시되는 화합물인 것을 특징으로 하는 예방 또는 치료제.
3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 상기 예방 또는 치료제의 적응 질환이 영양실조형의 자궁내 태아 발육지연인 것을 특징으로 하는 예방 또는 치료제.
4. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 상기 예방 또는 치료제의 적응 질환이 임신중독증에 수반되는 고지혈증인 것을 특징으로 하는 예방 또는 치료제.