JP2019516722A - 三叉神経痛を予防又は治療する目的のためのカルバメート化合物の使用 - Google Patents

Abstract

本発明は、一般式（１）のカルバメート化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物又は水和物；及び薬学的に許容される担体を含む三叉神経痛を予防又は治療するための医薬組成物に関するものであり、本発明に係る医薬組成物は、三叉神経痛を効率的に予防又は治療することができる。

Description

本発明は、下記一般式（１）のカルバメート化合物を含む医薬組成物を投与することにより、三叉神経痛を予防又は治療する目的のための使用に関する：

（式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ａ_１及びＡ_２は、本明細書で定義されたものと同義である。）

疼痛（pain）は、実際又は潜在的組織傷害と関連する不快な感覚及び感情的経験として定義される（非特許文献１）。

三叉神経痛は、三叉神経からの痛みと関連しており、三叉神経は脳から移動して、顔の様々な個所に分岐している。三叉神経痛は、顔面の片側に繰り返して重度の痛みを引き起こす。患者のほぼ５０％がトリガーゾーン（trigger zone）を有しており、少し触れても激しい痛みがあるため、このゾーンで刺激を避けようとしている（非特許文献２）。

三叉神経痛の年間発生率は、人口１０万人当たり３〜５人であり、男性よりも女性のほうが、若い年齢層よりも老齢層のほうが高い。本態性三叉神経痛の場合、５２〜５８歳で主に発病し、症候性三叉神経痛の場合、３０〜３５歳で主に発病する。疼痛はほとんど顔面の片側で常に発生するが、３〜５％程度の頻度で両側で発生することがある。疼痛は、左側よりは右側で５９〜６６％の頻度で起こることもと知られている。疼痛は、食事、歯磨き、話すことなどの日常的な活動中に、トリガーゾーンを刺激した結果として起こり、昼夜のいずれの時間にも頻繁に発生し、出現し始めてから数週間持続する（非特許文献３）。

三叉神経痛の治療のために薬物的治療と外科的治療が行われる。カルバマゼピン（carbamazepine）が主な選択薬であり、カルバマゼピンの有効な血中濃度にもかかわらず痛みが続く場合、バクロフェン（baclofen）、フェニトイン（phenytoin）などを加えることができる。カルバマゼピンの副作用には、眠気、失調症、悪心及び食欲不振が約４０％の患者から現れ、また、再生不良性貧血、薬物過敏反応、肝臓及び腎毒性、抗利尿ホルモンの不十分な分泌も含まれる。約３０％の患者が適切な薬物的治療（投薬）にもかかわらず、疼痛を抑制することができない。この場合、アルコール注射、放射周波神経節遮断、レトロガッセル神経節（retrogasserian ganglion）グリセロール注射、微細血管減圧術などの外科的治療が行われる（非特許文献３）。

三叉神経痛を治療するために薬物的治療又は外科的治療が採用されているが、有効性又は副作用のレベルが不十分であるために依然として限定された使用が存在する。従って、改善された効能及びより少ない副作用を有する新薬が必要とされる。

Pain terms: a list with definitions and notes on usage, Pain, 1979 Kumar S. et al., Pain in trigeminal neuralgia: neurophysiology and measurement, J Med Life. 2013 Joffroy A. et al., Trigeminal neuralgia. Pathophysiology and treatment, Acta Neurol Belg. 2001

本発明は、三叉神経痛を予防又は治療する方法を提供することを目的とする。

また、本発明は、下記一般式（１）

（式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ａ_１及びＡ_２は、本明細書で定義されたものと同義である。）
のカルバメート化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物又は水和物の三叉神経痛の予防又は治療のための使用を提供することを目的とする。

本発明は、治療的有効量の下記一般式（１）

（式中、Ｒ_１及びＲ_２は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_１−Ｃ_８チオアルコキシ及びＣ_１−Ｃ_８アルコキシからなる群から選ばれ、Ａ_１及びＡ_２の一方はＣＨであり、他方はＮである。）
のカルバメート化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物又は水和物を含む、三叉神経痛の予防又は治療のための薬剤を提供する。

また、本発明は、治療的有効量の前記一般式（１）のカルバメート化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物又は水和物、及び薬学的に許容される担体を１種以上含む、三叉神経痛の予防又は治療のための医薬組成物を提供する。

また、本発明は、治療的有効量の前記一般式（１）のカルバメート化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物又は水和物を対象体に投与するのを含む、対象体における三叉神経痛を予防又は治療する方法を提供する。

また、本発明は、前記一般式（１）のカルバメート化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物又は水和物の三叉神経痛の予防又は治療のための使用を提供する。

本発明の一具体例によれば、前記一般式（１）において、Ｒ_１及びＲ_２は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン及びＣ_１−Ｃ_８アルキルからなる群から選ばれる。

一具体例において、ハロＣ_１−Ｃ_８アルキルは、ペルフルオロアルキルである。

本発明の別の具体例によれば、前記一般式（１）のカルバメート化合物は、下記一般式（２）

のカルバミン酸（Ｒ）−１−（２−クロロフェニル）−２−テトラゾール−２−イル）エチルエステルである。

前記一般式（１）及び（２）のカルバメート化合物の製造は、当業界で化合物合成に関する通常の知識を有した者であれば、既知の化合物又はそれから容易に製造することができる化合物を用いて製造することができる。特に、前記一般式（１）の化合物の製造方法は、国際公開番号ＷＯ２００６／１１２６８５Ａ１、ＷＯ２０１０／１５０９４６Ａ１及びＷＯ２０１１／０４６３８０Ａ２に詳細に記載されており、前記文献は参考のために本明細書に引用される。本願化合物は、前記文献に記載された方法のいずれかによって化学合成することができるが、単なる例示に過ぎず、必要に応じて単位操作の順序等を選択的に変更することができる。従って、本発明の範囲を制限することを意味するものではない。

前記本願化合物は、三叉神経痛の予防又は治療に使用されることができる。

国際頭痛学会の分類によれば、三叉神経痛を、その原因及び特性に応じて、古典的三叉神経痛と疼痛性三叉神経病症の二種類に分類される（国際頭痛疾患分類第３版β版、２０１３）。

古典的三叉神経痛は神経血管圧迫以外の明確な原因はなく、診断基準は以下の通りである：
（１）片側顔面痛が少なくとも３回発生すること、
（２）三叉神経の１つ以上の枝で発生し、三叉神経分布を越えて広がらないこと、
（３）疼痛には、以下の特徴のうち少なくとも３つの特徴があること：１秒から２分まで続く突発な痛みの繰り返し／激痛／電気ショック、ショット又は射すような痛み、又は鋭い様相／顔面の患側での無害な刺激によって誘発されるもの、
（４）神経学的欠損の臨床的証拠がないこと、
（５）国際頭痛疾患分類に基づき他の診断としては十分に説明されないこと。

古典的三叉神経痛は、通常、三叉神経の第２及び第３の枝で発生し、反対が二絶対に反対側に渡らないが、稀に両側で発生することもある。疼痛発作後、疼痛が感じられない不応期があり、激しい痛みがある場合には、侵犯された側の顔面筋肉の収縮を引き起こすことがある。疼痛発作の持続時間は、時間と共に長くなり、激しくなる。疼痛は、精神社会的機能障害を誘発し、生活の質を顕著に低下させ、しばしば体重減少をもたらすことがある。古典的三叉神経痛は、（ｉ）純粋突発性古典的三叉神経痛と（ｉｉ）持続顔面痛を伴う古典的三叉神経痛の亜型にさらに分類することができる。

疼痛性三叉神経病症は、他の原因又は神経損傷のために、三叉神経の枝の１つ以上の領域に痛みが現れる状態である。

疼痛性三叉神経病症は、以下の六種類亜型に分類する：
（ｉ）急性帯状疱疹に起因する疼痛性三叉神経病症。急性帯状疱疹によって３カ月未満の期間で三叉神経枝の１つ又はそれ以上の領域に現れる顔面痛をいう。
（ｉｉ）帯状疱疹後の三叉神経病症。帯状疱疹によって一つ又は複数の枝領域で多様な感覚変化を示し、最小限３カ月の間繰り返して発生する片側顔面痛をいう。
（ｉｉｉ）疼痛性外傷後の三叉神経病症。三叉神経の外傷後、三叉神経機能障害の他の症状又は臨床兆候と伴って現れる片側顔面痛をいう。
（ｉｖ）多発性硬化症（multipl esclerosis）に起因する疼痛性三叉神経病症。古典的三叉神経痛の特性を示し、多発性硬化症の他の症状と臨床兆候を伴って三叉神経領域に発生する片側顔面痛をいう。
（ｖ）空間占拠性病変に起因する疼痛性三叉神経病症。古典的三叉神経痛の特性を示し、侵犯された三叉神経と空間占拠性病変と連接して、叉神経領域に発生する片側顔面痛をいう。
（ｖｉ）その他の疾患に起因する疼痛性三叉神経病症。

従って、前記本願化合物は、古典的三叉神経痛及び疼痛性三叉神経病症の予防又は治療に使用することができる。前記古典的三叉神経痛は、純粋突発性古典的三叉神経痛、持続顔面痛を伴う古典的三叉神経痛などを含み、前記疼痛性三叉神経病症は、急性帯状疱疹に起因する疼痛性三叉神経病症、帯状疱疹後の三叉神経病症、疼痛性外傷後の三叉神経病症、多発性硬化症に起因する疼痛性三叉神経病症、空間占拠性病変に起因する疼痛性三叉神経病症、その他の疾患に起因する疼痛性三叉神経病症などを含む。

三叉神経痛は、神経障害性疼痛とは異なる臨床的特徴を示し、神経障害性疼痛とは異なり、日常的な臨床検査では正常である。これは、国際頭痛学会によると、三叉神経痛を診断するための基準である。また、三叉神経痛の患者の感覚神経検査に異常は見出されない（Hampf G et. al., Sensory and autonomic measurements in idiopathic trigeminal neuralgia before and after radiofrequency thermoscoagulation: differentiation from some other causes of facial pain, Pain, 1990）。

三叉神経根圧迫により誘導された神経痛動物モデルや下歯槽神経（inferior alveolar nerve）損傷により誘導された顔面痛動物モデルにおいて、回避反応閾値に及ぼす効果を測定することによって、カルバメート化合物の三叉神経痛に対する効能を測定することができる。また、ホルマリン注射により誘導された顔面痛動物モデルにおいて、疼痛行動反応に及ぼす効果を測定することによってカルバメート化合物の三叉神経痛に対する効能を測定することができる。

前記疾患の治療のための本カルバメート化合物の投与量は、通常的に疾患の重篤度、治療対象の体重及び代謝状態に応じて変わり得る。個々の患者に対する「治療的有効量（therapeutically effective amount）」は、前記した薬理学的効果、即ち、治療効果を達成するのに十分な活性化合物又は医薬製剤の量を意味する。本願化合物の治療的有効量は、ヒトに投与時、１日１回投与に基づいて、５０〜５００ｍｇ、好ましくは５０〜４００ｍｇ、より好ましくは５０〜３００ｍｇ、さらに好ましくは５０ｍｇ〜２００ｍｇである。

本発明の化合物は、経口、非経口、静脈内、筋肉内、皮下又は直腸投与のような治療剤の投与に使用される通常の方法によって投与することができる。
本発明の一具体例に係る薬剤又は医薬組成物は、治療的有効量の前記本発明のカルバメート化合物、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物及びこれらの組み合わせからなる群から選ばれる化合物を含むことができる。

前記一般式（１）のカルバメート化合物の薬学的に許容される塩には、例えば、独立して、アセテート、ベンゼンスルホネート、ベンゾエート、ビタルトラート、カルシウムアセテート、カンシラート、カーボネート、シトラート、エデタート、エジシラート、エストレート、エシレート、フマレート、グルセプテート、グルコネート、グルタメート、グリコロイルアルサニレート、ヘキシルレゾルシネート、ヒドラバミン、ヒドロブロミド、ヒドロクロリド、ヒドロゲンカーボネート、ヒドロキシナフトアート、ヨージド、イセチオナート、ラクテート、ラクトビオナート、マレエート、マレート、マンデラート、シレート、メチルニトラート、メチルスルフェート、ムカート、ナプシラート、ニトラート、パモアート（エンボナート）、パントテナート、ホスフェート/ジホスフェート、ポリガラクツロナート、サリチル酸塩、ステアレート、サブアセテート、スクシナート又はヘミ−スクシナート、スルフェート又はヘミ−スルフェート、タンネート、タルトラート、オキサレート（oxalate）又はヘミ−タルトラート、テオクレート、トリエチオジド、ベンザチン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン、プロカイン、アルミニウム、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム及び亜鉛などが含まれる。

本発明の一具体例に係る前記薬剤又は医薬組成物は、経口又は非経口で投与でき、非経口投与の場合には、静脈内注射、皮下注射、筋肉注射、腹腔注射、内皮投与、局所投与、鼻腔内投与、膣内投与、肺内投与及び直腸内投与などによって投与することができる。経口投与時、一具体例に係る医薬組成物は、活性薬剤をコーティングするか、胃腸での分解から保護されるように製剤化することができる。また、前記組成物は、活性物質が標的細胞に移動できる任意の装置によって投与することができる。投与される経路は、治療対象の一般的な条件及び年齢、治療条件の性質及び選ばれる有効成分に応じて変わり得る。

本発明の一具体例に係る前記薬剤又は医薬組成物の適合した投与量は、製剤化方法、投与方式、患者の年齢、体重、性別、病的状態、食物、投与時間、投与経路、排せつ速度及び反応感受性等の要因によって多様であり、普通、熟練した医師は、希望する治療又は予防に効果的な投与量を容易に決定及び処方することができる。一具体例に係る前記医薬組成物は、１回又は数回の投与量で投与することができ、例えば、一日１回〜４回投与することができる。一具体例に係る前記医薬組成物は、一般式（１）の化合物を５０〜５００ｍｇ、好ましくは５０〜４００ｍｇ、より好ましくは５０〜３００ｍｇ、さらに好ましくは５０〜２００ｍｇを含むことができる。

本発明の一具体例に係る薬剤又は医薬組成物は、当業者が容易に実施することができる方法に従って、薬学的に許容される担体及び／又は賦形剤を用いて製剤化して、単位用量形態で製造されるか、又は多用量容器に含まれるように製造できる。前記製剤は、油性又は水性媒体の溶液、懸濁液又は乳化液形態、抽出剤、粉末剤、顆粒剤、錠剤又はカプセル剤の形態であってもよく、分散剤又は安定化剤をさらに含んでいてもよい。また、医薬組成物は、座薬、スプレー、軟膏、クリーム、ゲル、吸入剤又は皮膚パッチの形態で投与することができる。医薬組成物は、哺乳類投与のために、より好ましくはヒト投与のために製造することができる。

薬学的に許容される担体は、固体又は液体であってもよく、賦形剤、抗酸化剤、緩衝液、静菌剤、分散剤、吸着剤、界面活性剤、結合剤、防腐剤、崩壊剤、甘味剤、香味剤、滑沢剤、放出調節剤、湿潤剤、安定化剤、懸濁化剤及び潤滑剤から選ばれる１種以上であってもよい。また、薬学的に許容される担体は、食塩水、滅菌水、リンガー液、緩衝食塩水、デキストロース溶液、マルトデキストリン溶液、グリセロール、エタノール及びこれらの混合物から選ばれていてもよい。

一具体例において、適切な賦形剤（filler）は、糖（例えば、デキストロース、スクロース、マルトース及びラクトース）、デンプン（例えば、トウモロコシデンプン）、糖アルコール（例えば、マンニトール、ソルビトール、マルチトール、エリトリトール及びキシリトール）、デンプン加水分解物（例えば、デキストリン及びマルトデキストリン）、セルロールロス又はセルロース誘導体（例えば、微結晶セルロース）又はこれらの混合物を含むが、これらに限定されない。

一具体例において、適切な結合剤（binder）は、ポビドン、コポビドン、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ゼラチン、ガム類、スクロース、デンプン又はこれらの混合物を含むが、これらに限定されない。

一具体例において、適切な防腐剤は、安息香酸、ナトリウムベンゾエート、ベンジルアルコール、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、クロルブトール、ガレート（gallate）、ヒドロキシベンゾエート、ＥＤＴＡ又はこれらの混合物を含むが、これらに限定されない。

一具体例において、適切な崩壊剤は、デンプングリコラートナトリウム塩（sodium starch glycolate）、架橋されたポリビニルピロリドン、架橋されたカルボキシメチルセルロース、デンプン、微結晶質セルロース又はこれらの混合物を含むが、これらに限定されない。

一具体例において、適切な甘味剤は、スクラロース、サッカリン、ナトリウム又はカリウム又はカルシウムサッカリン、アセスルファムカリウム又はナトリウムシクラメート、マンニトール、フルクトース、スクロース、マルトース又はこれらの混合物を含むが、これらに限定されない。

一具体例において、適切な滑沢剤は、シリカ、コロイド性シリコーンジオキシド、タルクなどを含むが、これらに限定されない。

一具体例において、適切な潤滑剤は、長鎖脂肪酸及びその塩、例えば、マグネシウムステアレート及びステアリン酸、タルク、グリセリドワックス又はこれらの混合物を含むが、これらに限定されない。

本明細書で使用される用語「予防する（prevent）」、「予防する（preventing）」及び「予防（prevention）」は、疾患の可能性を低減又は排除することをいう。

本明細書で使用される用語「治療する（treat）」、「治療する（treating）」及び「治療（treatment）」は、疾患及び／又はそれに伴われる症状の全部又は一部を排除又は緩和することをいう。

本明細書で使用される用語「対象体」は、予防又は治療の対象となる動物、好ましくは哺乳類（例えば、霊長類（例えば、ヒト）、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウスなど）、最も好ましくは、ヒトを意味する。

本発明のカルバメート化合物は、三叉神経痛動物モデルだけでなく、下歯槽神経損傷により誘導される顔面痛動物モデルにおいて、回避反応閾値において有意な効果を示し、ホルマリン注射により誘導される顔面痛動物モデルにおいて疼痛行動反応を有意的に低減させる。従って、本発明に係る医薬組成物は、三叉神経痛を効率的に予防又は治療することができる。

試験化合物を、三叉神経根圧迫により三叉神経痛を誘発したラットに投与した後の時間に対する空気刺激回避反応閾値に対する試験化合物の効果を示した図である。 カルバマゼピンを三叉神経根圧迫により三叉神経痛を誘発したラットに投与した後の時間に対する空気刺激回避反応閾値に対する効果を示した図である。 試験化合物を下歯槽神経損傷により顔面痛を誘発したラットに投与した後の時間に対する空気刺激回避反応閾値に対する試験化合物の効果を示した図である。 カルバマゼピンを下歯槽神経損傷により顔面痛を誘発したラットに投与した後の時間に対する空気刺激回避反応閾値に対する効果を示した図である。 試験化合物とカルバマゼピンとをラットに投与した後のホルマリン誘導疼痛行動反応に対する効果を示した図である。

以下で、実施例によって本発明をより詳細に説明する。しかし、以下の実施例は、一つ以上の具体例を説明することのみを意図しており、本発明の範囲を限定するものではない。

製造例：カルバミン酸（Ｒ）−１−（２−クロロフェニル）−２−テトラゾール−２−イル）エチルエステルの製造
カルバミン酸（Ｒ）−１−（２−クロロフェニル）−２−テトラゾール−２−イル）エチルエステル（以下、‘試験化合物’という）を国際公開番号ＷＯ２０１０／１５０９４６号の製造例５０に記載された方法に従って製造した。

実施例１：三叉神経根圧迫に誘導された三叉神経痛に対する効果
実験動物
成体雄性ラット（Sprague-Dawley、２００−２３０ｇ）を用いた。実験動物は、明暗周期１２時間、温度２２〜２５℃、相対湿度４０〜６０％を保持し、水と餌は自由に摂取させた。

三叉神経痛の誘発
ラットをケタミン（４０ｍｇ／ｋｇ）とキシラジン（４ｍｇ／ｋｇ）の混合液で麻酔し、定位固定装置（stereotaxic instrument）に固定させた後、三叉神経根圧迫のために４％寒天溶液を、ステンレス注入管を用いて、左側三叉神経根に注入した。４％寒天溶液（１０μＬ）を三叉神経根に５秒間注入し、５分後に注入管を取り出して縫合した（Jeon HJ. et. al., A novel trigeminal neuropathic pain model: compression of the trigeminal nerve root produces prolonged nociception in rats, Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2012）。

機械的異痛の測定
行動反応の観察のために、動物をケージに入れ、静かな場所で２０分間適応させた後、空気刺激に対する機械的異痛を評価するために空気刺激テスト（air-puff test）を行った。三叉神経が支配する顔面領域に加えられる空気刺激に反応して頭を回避するか、咬合するなどの攻撃的行為を行為反射の評価基準とした。、合計１０回試行と５０％以上の反応を刺激の閾値とみなした。刺激が４０ｐｓｉ以上の刺激であっても反応が現れない場合には、刺激を中止した。

投薬
手術後７日目に、異痛が誘発された実験動物に、試験化合物（１０、３０及び５０ｍｇ／ｋｇ）及びカルバマゼピン（２５及び５０ｍｇ／ｋｇ）を腹腔投与し、３０分後、６０分後、９０分後、２時間後、３時間後、４時間後及び６時間後に、行動反応の変化を観察することによって薬効を評価した。

統計
化合物の効果は、平均±標準誤差として示し、一元ＡＮＯＶＡ及びダネット（Dunnett）検定を用いて、データがｐ＜０．０５であると場合に統計的有意性が認められた。

三叉神経根を寒天で圧迫し、人体で発生する三叉神経痛のような疼痛を誘発した。三叉神経根が圧迫された実験動物は、有意な疼痛反応を示し、この疼痛は、神経圧迫術後約４０日間にわたって維持された。

図１から分かるように、試験化合物を３０及び５０ｍｇ／ｋｇで腹腔投与時、三叉神経根圧迫により誘発された機械的異痛を有意的に抑制した。試験化合物（３０及び５０ｍｇ／ｋｇ）では、投与後６０分から鎮痛効果を観察でき、このような効果は投与後６時間まで維持されることを確認した。カルバマゼピンの場合、２５ｍｇ／ｋｇの用量で投与すれば、鎮痛効果を示さなかったが、５０ｍｇ／ｋｇの用量は一時的な低鎮痛効果を示した（図２）。

前記のように、試験化合物は、三叉神経痛動物モデルにおいて統計的に有意な効果を示し、カルバマゼピンよりも優れた鎮痛作用を示した。

実施例２：下歯槽神経損傷に誘導された顔面痛に対する効果
実験動物
成体雄性ラット（Sprague-Dawley、２００−２３０ｇ）を用いた。実験動物は、明暗周期１２時間、温度２２〜２５℃、相対湿度４０〜６０％を保持し、水と餌は自由に摂取させた。

三叉神経痛の誘発
ラットをケタミン（４０ｍｇ／ｋｇ）とキシラジン（４ｍｇ／ｋｇ）との混合液で麻酔した後、下顎左側第２臼歯を抜去し、下歯槽神経（inferior alveolar nerve）の損傷を誘導するために小型歯科用インプラントを非正常的に移植した（Han SR. et. al., Early dexamethasone relieves trigeminal neuropathic pain, J Dent Res. 2010）。

機械的異痛の測定
行動反応の観察のために動物をケージに入れ、静かな場所で２０分の間適応させた後、空気刺激に対する機械的異痛を評価するために、空気刺激テスト（air-puff test）を行った。三叉神経が支配する顔面領域に加えられる空気刺激に反応して頭を回避するか、咬合するなどの攻撃的行為を行為反射の評価基準とした。合計１０回試行と５０％以上の反応を刺激の閾値とみなした。刺激が４０ｐｓｉ以上の刺激であっても反応が現れない場合には、刺激を中止した。

投薬
手術後７日目に、異痛が誘発された実験動物に試験化合物（５、１０及び２０ｍｇ／ｋｇ）及びカルバマゼピン（２５及び５０ｍｇ／ｋｇ）を腹腔投与し、３０分後、６０分後、９０分後、２時間後、３時間後、４時間後及び６時間後に行動反応の変化を観察して薬効を評価した。

統計
化合物の効果は、平均±標準誤差として示し、一元ＡＮＯＶＡ及びダネット（Dunnett）検定を用いて、データがｐ＜０．０５であると場合に統計的有意性が認められた。

下歯槽神経が損傷した実験動物で有意な疼痛反応を示し、疼痛からの回復は、神経圧迫術の４０日後に起こった。

図３から分かるように、試験化合物を５、１０及び２０ｍｇ／ｋｇで腹腔投与時、下歯槽神経損傷により誘発された機械的異痛を有意に抑制した。試験化合物を２０ｍｇ／ｋｇの用量で腹腔投与した場合、投与９０分後に有意な疼痛緩和効果を認められ、この効果は４時間維持されることが確認された。試験化合物を５及び１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与した場合には、投与後９０分から２時間まで有意であることが確認された。カルバマゼピンの場合、２５ｍｇ／ｋｇの用量で投与すれば鎮痛効果を示さなかったが、５０ｍｇ／ｋｇの用量は有意な鎮痛効果を示したが、鎮痛効果は、投与後２時間が過ぎれば完全に消失した（図４）。

以上のように、試験化合物は、下歯槽神経損傷顔面痛モデルにおいて統計的に有意な効果を示し、カルバマゼピンと同等以上の鎮痛作用を示し、カルバマゼピンより長く持続した。

実施例３：ホルマリン誘導顔面痛に対する効果
実験動物
成体雄性ラット（Sprague-Dawley、２００−２３０ｇ）を用いた。実験動物は、明暗周期１２時間、温度２２〜２５℃、相対湿度４０〜６０％を保持し、水と餌は自由に摂取させた。

ホルマリン注射及び疼痛の行動の測定
ラットの左側顔面のヒゲ肉球部（vibrissa pad）に５％ホルマリン（５０μＬ）を、インスリン注射器（３１ゲージ）を使用して皮下注射した。注入１０分後から顎顔面部位を擦るか、引っ掻く行動反応を、５分間の単位で累積的に、合計３５分間観察した（Park MK. et. al., Peripheral administration of NR2 antagonists attenuates orofacial formalin-induced nociceptive behavior in rats, Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry, 2011）。

投薬
ビヒクル（vehicle）、試験化合物（５及び２０ｍｇ／ｋｇ）及びカルバマゼピン（２５ｍｇ／ｋｇ）を腹腔投与し、３０分後、５％ホルマリンを左側顔面部に注入した。

統計
化合物の効果は、平均±標準誤差として示し、一元ＡＮＯＶＡ及びダネット（Dunnett）検定を用いて、データがｐ＜０．０５であると場合に統計的有意性が認められた。

ホルマリンを顔面のヒゲ肉球部に皮下注射すると、顔面を掻く疼痛行動反応は４５分間持続した。この反応は、注射直後から１０分間迅速かつ容易に起こる第１反応（1st phase）と、１０〜４５分間長時間にわたって続く第２反応（2nd phase）とに分けられた。

図５から分かるように、試験化合物を５及び２０ｍｇ／ｋｇの用量で腹腔投与時、ビヒクル投与群と比較して統計的に有意な疼痛行動反応の減少を示し、同様の効果がカルバマゼピン２５ｍｇ／ｋｇ投与群でも観察された。

以上の結果から、試験化合物は、三叉神経痛疾患モデルだけでなく、下歯槽神経損傷及びホルマリン注射による顔面痛にも顕著な効果を示し、三叉神経痛患者の治療剤として使用されているカルバマゼピンと比較して、同等以上の効果を示したことが確認された。

Claims (40)

1. 治療的有効量の下記一般式（１）
   

   

   （式中、Ｒ_１及びＲ_２は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_１−Ｃ_８チオアルコキシ及びＣ_１−Ｃ_８アルコキシからなる群から選ばれ、Ａ_１及びＡ_２の一方はＣＨであり、他方はＮである。）
   のカルバメート化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物又は水和物を含む、三叉神経痛の予防又は治療のための薬剤。
2. Ｒ_１及びＲ_２が、それぞれ独立して、水素、ハロゲン及びＣ_１−Ｃ_８アルキルからなる群から選ばれることを特徴とする請求項１に記載の薬剤。
3. 一般式（１）のカルバメート化合物が、下記一般式（２）
   

   

   のカルバミン酸（Ｒ）−１−（２−クロロフェニル）−２−テトラゾール−２−イル）エチルエステルであることを特徴とする請求項１に記載の薬剤。
4. 三叉神経痛が、古典的三叉神経痛であることを特徴とする請求項１に記載の薬剤。
5. 古典的三叉神経痛が、純粋突発性古典的三叉神経痛又は持続顔面痛を伴う古典的三叉神経痛であることを特徴とする請求項４に記載の薬剤。
6. 三叉神経痛が、疼痛性三叉神経病症であることを特徴とする請求項１に記載の薬剤。
7. 疼痛性三叉神経病症が、急性帯状疱疹に起因する疼痛性三叉神経病症、帯状疱疹後の三叉神経病症、疼痛性外傷後の三叉神経病症、多発性硬化症に起因する疼痛性三叉神経病症、空間占拠性病変に起因する疼痛性三叉神経病症、又はその他の疾患に起因する疼痛性三叉神経病症であることを特徴とする請求項６に記載の薬剤。
8. 哺乳類投与用であることを特徴とする請求項１〜７のいずれか１項に記載の薬剤。
9. 哺乳類が、ヒトであることを特徴とする請求項８に記載の薬剤。
10. 一般式（１）のカルバメート化合物の治療的有効量が、１日１回投与に基づいて、５０ｍｇ〜５００ｍｇであることを特徴とする請求項１〜７のいずれか１項に記載の薬剤。
11. 経口、非経口、静脈内、筋肉内、皮下又は直腸投与用であることを特徴とする請求項１〜７のいずれか１項に記載の薬剤。
12. 治療的有効量の下記一般式（１）
    

    

    （式中、Ｒ_１及びＲ_２は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_１−Ｃ_８チオアルコキシ及びＣ_１−Ｃ_８アルコキシからなる群から選ばれ、Ａ_１及びＡ_２の一方はＣＨであり、他方はＮである。）
    のカルバメート化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物又は水和物；及び
    薬学的に許容される担体；
    を含む、三叉神経痛の予防又は治療のための医薬組成物。
13. Ｒ_１及びＲ_２が、それぞれ独立して、水素、ハロゲン及びＣ_１−Ｃ_８アルキルからなる群から選ばれることを特徴とする請求項１２に記載の医薬組成物。
14. 一般式（１）のカルバメート化合物が、下記一般式（２）
    

    

    のカルバミン酸（Ｒ）−１−（２−クロロフェニル）−２−テトラゾール−２−イル）エチルエステルであることを特徴とする請求項１２に記載の医薬組成物。
15. 三叉神経痛が、古典的三叉神経痛であることを特徴とする請求項１２に記載の医薬組成物。
16. 古典的三叉神経痛が、純粋突発性古典的三叉神経痛又は持続顔面痛を伴う古典的三叉神経痛であることを特徴とする請求項１５に記載の医薬組成物。
17. 三叉神経痛が、疼痛性三叉神経病症であることを特徴とする請求項１２に記載の医薬組成物。
18. 疼痛性三叉神経病症が、急性帯状疱疹に起因する疼痛性三叉神経病症、帯状疱疹後の三叉神経病症、疼痛性外傷後の三叉神経病症、多発性硬化症に起因する疼痛性三叉神経病症、空間占拠性病変に起因する疼痛性三叉神経病症、又はその他の疾患に起因する疼痛性三叉神経病症であることを特徴とする請求項１７に記載の医薬組成物。
19. 哺乳類投与用であることを特徴とする請求項１２〜１８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
20. 哺乳類が、ヒトであることを特徴とする請求項１９に記載の医薬組成物。
21. 一般式（１）のカルバメート化合物の治療的有効量が、１日１回投与に基づいて、５０ｍｇ〜５００ｍｇであることを特徴とする請求項１２〜１８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
22. 経口、非経口、静脈内、筋肉内、皮下又は直腸投与用であることを特徴とする請求項１２〜１８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
23. 治療的有効量の下記一般式（１）
    

    

    （式中、Ｒ_１及びＲ_２は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_１−Ｃ_８チオアルコキシ及びＣ_１−Ｃ_８アルコキシからなる群から選ばれ、Ａ_１及びＡ_２の一方はＣＨであり、他方はＮである。）
    のカルバメート化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物又は水和物を対象体に投与することを含む、対象体における三叉神経痛を予防又は治療する方法。
24. Ｒ_１及びＲ_２が、それぞれ独立して、水素、ハロゲン及びＣ_１−Ｃ_８アルキルからなる群から選ばれることを特徴とする請求項２３に記載の方法。
25. 一般式（１）のカルバメート化合物が、下記一般式（２）
    

    

    のカルバミン酸（Ｒ）−１−（２−クロロフェニル）−２−テトラゾール−２−イル）エチルエステルであることを特徴とする請求項２３に記載の方法。
26. 三叉神経痛が、古典的三叉神経痛であることを特徴とする請求項２３に記載の方法。
27. 古典的三叉神経痛が、純粋突発性古典的三叉神経痛又は持続顔面痛を伴う古典的三叉神経痛であることを特徴とする請求項２６に記載の方法。
28. 三叉神経痛が、疼痛性三叉神経病症であることを特徴とする請求項２３に記載の方法。
29. 疼痛性三叉神経病症が、急性帯状疱疹に起因する疼痛性三叉神経病症、帯状疱疹後の三叉神経病症、疼痛性外傷後の三叉神経病症、多発性硬化症に起因する疼痛性三叉神経病症、空間占拠性病変に起因する疼痛性三叉神経病症、又はその他の疾患に起因する疼痛性三叉神経病症であることを特徴とする請求項２８に記載の方法。
30. 対象体が哺乳類であることを特徴とする請求項２３〜２９のいずれか１項に記載の方法。
31. 哺乳類が、ヒトであることを特徴とする請求項３０に記載の方法。
32. 一般式（１）のカルバメート化合物の治療的有効量が、１日１回投与に基づいて、５０ｍｇ〜５００ｍｇであることを特徴とする請求項２３〜２９のいずれか１項に記載の方法。
33. 下記一般式（１）
    

    

    （式中、Ｒ_１及びＲ_２は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_１−Ｃ_８チオアルコキシ及びＣ_１−Ｃ_８アルコキシからなる群から選ばれ、Ａ_１及びＡ_２の一方はＣＨであり、他方はＮである。）
    のカルバメート化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物又は水和物の三叉神経痛の予防又は治療のための使用。
34. Ｒ_１及びＲ_２が、それぞれ独立して、水素、ハロゲン及びＣ_１−Ｃ_８アルキルからなる群から選ばれることを特徴とする請求項３３に記載の使用。
35. 一般式（１）のカルバメート化合物が、下記一般式（２）
    

    

    のカルバミン酸（Ｒ）−１−（２−クロロフェニル）−２−テトラゾール−２−イル）エチルエステルであることを特徴とする請求項３３に記載の使用。
36. 三叉神経痛が、古典的三叉神経痛であることを特徴とする請求項３３に記載の使用。
37. 古典的三叉神経痛が、純粋突発性古典的三叉神経痛又は持続顔面痛を伴う古典的三叉神経痛であることを特徴とする請求項３６に記載の使用。
38. 三叉神経痛が、疼痛性三叉神経病症であることを特徴とする請求項３３に記載の使用。
39. 疼痛性三叉神経病症が急性帯状疱疹に起因する疼痛性三叉神経病症、帯状疱疹後の三叉神経病症、疼痛性外傷後の三叉神経病症、多発性硬化症に起因する疼痛性三叉神経病症、空間占拠性病変に起因する疼痛性三叉神経病症、又はその他の疾患に起因する疼痛性三叉神経病症であることを特徴とする請求項３８に記載の使用。
40. 一般式（１）のカルバメート化合物が、１日１回投与に基づいて、５０ｍｇ〜５００ｍｇの量で使用されることを特徴とする請求項３３〜３９のいずれか１項に記載の使用。

Images