KR102421013B1

KR102421013B1 - 삼차신경통을 예방 또는 치료하기 위한 카바메이트 화합물의 용도

Info

Publication number: KR102421013B1
Application number: KR1020170060713A
Authority: KR
Inventors: 조민재; 황선관; 이한주
Original assignee: 에스케이바이오팜 주식회사
Priority date: 2016-05-19
Filing date: 2017-05-16
Publication date: 2022-07-14
Also published as: CA3024284A1; RU2018144784A3; CN109310669B; US20190175555A1; PT3459542T; RU2751504C2; JP2019516722A; KR20170131241A; AU2017267160B2; JP6960415B2; PL3459542T3; BR112018073556A2; CA3024284C; MX2018014081A; DK3459542T3; US11207295B2; CN109310669A; EP3459542A1; WO2017200317A1; RU2018144784A

Abstract

본 발명은 하기 화학식 1의 카바메이트 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물; 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 삼차신경통을 예방 또는 치료하기 위한 약학적 조성물에 대한 것으로, 본 발명에 따른 약학적 조성물은 삼차신경통을 효율적으로 예방 또는 치료할 수 있다:
[화학식 1]

상기 화학식 1에서, R₁, R₂, A₁ 및 A₂는 명세서에서 정의된 바와 같다.

Description

삼차신경통을 예방 또는 치료하기 위한 카바메이트 화합물의 용도{USE OF CARBAMATE COMPOUND FOR PREVENTION OR TREATMENT OF TRIGEMINAL NEURALGIA}

본 발명은 하기 화학식 1의 카바메이트 화합물을 포함하는 약학적 조성물을 투여함으로써 삼차신경통을 예방 또는 치료하기 위한 목적으로 사용하는 용도에 대한 것이다:

[화학식 1]

상기 화학식 1에서, R₁, R₂,A₁ 및 A₂는 본 명세서에서 정의된 바와 같다.

통증(pain)은 실제 또는 잠재적 조직 상해와 연관된 불편한 감각 및 감정적 경험으로 정의된다(Pain terms: a list with definitions and notes on usage, Pain, 1979).

삼차신경통은 편측으로 반복적인 통증이 나타나는 질환으로, 극심하고 전기 쇼크 같은 통증이 갑작스럽게 나타나 짧게 지속되며, 하나 또는 그 이상의 삼차신경 분지에 제한되어 유발된다. 거의 50%에 달하는 환자들이 발통역(trigger zone)을 가지고 있으며, 이 부위를 약간만 건드려도 특징적인 통증이 나타나기 때문에 많은 환자들이 이 부위에 대한 자극을 피하려 한다(Kumar S. et al., Pain in trigeminal neuralgia: neurophysiology and measurement, J Med Life. 2013).

삼차신경통의 연간 발병률은 인구 10만명당 3 내지 5 명 꼴로 나타나고 남성보다는 여성에게서, 젊은 연령층 보다는 노령층에서 더 높은 발병률을 보인다. 본태성 삼차신경통의 경우 52 내지 58세에서 주로 발병하고, 증후성 삼차신경통의 경우 30 내지 35세에서 주로 발병한다. 통증은 거의 편측 안면에서만 나타나지만, 3 내지 5% 정도의 빈도로 양측에서 나타나기도 한다. 또한 통증은 왼쪽보다는 오른쪽에서 59 내지 66%의 빈도로 더 잘 발생한다고 알려져 있다. 통증은 식사, 양치질, 대화 등의 일상적인 행위를 하는 동안에 발통역을 자극하여 발생하며, 밤, 낮 어느 때나 자주 생기며 한번 나타나기 시작하면 수 주 동안 지속된다(Joffroy A. et al., Trigeminal neuralgia. Pathophysiology and treatment, Acta Neurol Belg. 2001).

삼차신경통의 치료를 위해 약물적 치료와 수술적 치료가 이루어진다. 카바마제핀(carbamazepine)이 일차선택 약제이며, 혈중 유효 용량의 카바마제핀으로도 통증이 계속된다면 바클로펜(baclofen)이나 페니토인(phenytoin) 등을 추가할 수 있다. 카바마제핀의 부작용으로는 졸림, 실조증, 메스꺼움 및 식욕부진이 약 40%의 환자에서 나타나며, 또한 재생불량성 빈혈, 약물과민반응, 간장 및 신장 독성, 항이뇨호르몬 부적합 분비 등도 나타날 수 있다. 약 30%의 환자는 충분히 약물적 치료를 함에도 불구하고 통증 조절에 실패한다. 이 경우 알코올 주입, 방사주파신경절차단, 후갓세르신경절(retrogasserian ganglion) 글리세롤 주입, 미세혈관 감압술 등의 수술적 치료가 행해진다(Joffroy A. et al., Trigeminal neuralgia. Pathophysiology and treatment, Acta Neurol Belg. 2001).

약물적 치료 또는 수술적 치료가 삼차신경통을 치료하기 위하여 사용되고 있으나, 만족할 만한 수준의 효과를 얻지 못하거나 부작용으로 인하여 사용의 제한이 여전히 존재하고 있어, 약효와 부작용이 개선된 새로운 약물에 대한 요구가 여전히 존재하는 상태이다.

본 발명은 삼차신경통을 예방 또는 치료하기 위한 방법을 제공하고자 하는 것이다.

또한, 본 발명은 하기 화학식 1의 카바메이트 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물을 삼차신경통의 예방 또는 치료에서 사용하기 위한 용도를 제공하고자 하는 것이다:

[화학식 1]

본 발명은 치료학적 유효량의 하기 화학식 1의 카바메이트 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물을 포함하는, 삼차신경통 예방 또는 치료용 약제를 제공한다:

[화학식 1]

상기 화학식 1에서,

R₁ 및 R₂는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C₁-C₈ 알킬, 할로-C₁-C₈ 알킬, C₁-C₈ 티오알콕시 및 C₁-C₈ 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,

A₁ 및 A₂에서 어느 하나는 CH이며, 다른 하나는 N이다.

또한, 본 발명은 치료학적 유효량의 상기 화학식 1의 카바메이트 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 1종 이상 포함하는, 삼차신경통의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물을 제공한다.

또한, 본 발명은 치료학적 유효량의 상기 화학식 1의 카바메이트 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물을 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 삼차신경통을 예방 또는 치료하는 방법을 제공한다.

또한, 본 발명은 상기 화학식 1의 카바메이트 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물의 삼차신경통의 예방 또는 치료용 용도를 제공한다.

본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 화학식 1에서 R₁ 및 R₂는 각각 독립적으로 수소, 할로겐 및 C₁-C₈ 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.

일 구체예에서, 할로 C₁-C₈ 알킬은 퍼플루오로알킬이다.

본 발명의 다른 구체예에 따르면, 상기 화학식 1의 카바메이트 화합물은 하기 화학식 2의 카르밤산 (R)-1-(2-클로로페닐)-2-테트라졸-2-일)에틸 에스테르이다:

[화학식 2]

상기 화학식 1 및 2의 카바메이트 화합물의 제조는 당업계에서 화합물 합성에 관한 통상의 지식을 가진 자라면, 공지의 화합물들 또는 이로부터 용이하게 제조할 수 있는 화합물들을 사용하여 제조할 수 있다. 특히, 상기 화학식 1의 화합물의 제조 방법은 국제공개번호 WO 2006/112685 A1, WO 2010/150946 A1 및 WO 2011/046380 A2에 상세히 기재되어 있으며, 상기 문헌은 본 명세서에 참고로서 인용된다. 본원 화합물은 상기 문헌에 기재된 방법에 의해 화학적으로 합성될 수 있으나, 이는 하나의 예시적인 방법들을 제시하는 것에 지나지 않으며, 필요에 따라 단위 조작의 순서 등이 선택적으로 바뀔 수 있는 것으로서, 발명의 범위를 제한하고자 하는 것이 아니다.

상기 본원 화합물은 삼차신경통의 예방 또는 치료에 사용될 수 있다.

국제두통학회의 분류에 따르면 삼차신경통을 그 원인 및 특성에 따라 고전적 삼차신경통과 통증성 삼차신경병증의 두 가지로 구분한다(국제두통질환 분류 제3판 베타판, 2013).

고전적 삼차신경통은 신경혈관압박 외에는 뚜렷한 원인을 찾을 수가 없으며, 진단기준은 다음과 같다:

(1) 최소한 3번 발생하는 편측 얼굴통증 발작,

(2) 삼차신경의 1개 이상 분지를 발생하며, 삼차신경분포를 넘어 퍼지지 않음,

(3) 통증은 다음 중에서 적어도 세 가지의 특징을 가진다. 1초에서 2분까지 순간적으로 지속되는 돌발발작이 반복/심한 강도/전기충격 같거나 쏘거나 찌르거나 또는 날카로운 양상/침범된 쪽 얼굴에서 무해한 자극에 의해 유발됨,

(4) 신경학적 결손의 임상적 증거가 없음,

(5) 국제두통질환분류에 따른 다른 진단으로는 잘 설명되지 않음.

고전적 삼차신경통은 보통 삼차신경의 두 번째와 세 번째 분지에서 나타나며, 절대로 반대편으로 넘어가지 않으나 드물게 양측에서 발생하는 경우도 있다. 통증발작 후에는 통증이 유발되지 않는 불응기가 있으며, 통증이 아주 심하면, 침범된 쪽의 얼굴근육의 수축을 유발하기도 한다. 통증발작의 기간은 시간이 지나면서 점점 길어지고 심해진다. 통증은 정신사회적 기능장애와 삶의 질을 현저히 떨어뜨리며 종종 체중감소도 초래한다. 고전적 삼차신경통은 다시 (i) 순수돌발성 고전적 삼차신경통과 (ii) 지속얼굴통증이 수반되는 고전적 삼차신경통의 아형으로 분류할 수 있다.

통증성 삼차신경병증은 다른 원인 혹은 신경손상에 의해 하나 또는 그 이상의 삼차신경분지 영역에 통증이 나타나는 경우로, 통증은 원인에 따라 나타나는 양상과 강도가 매우 다양하다.

통증성 삼차신경병증은 다음의 여섯 가지 아형으로 분류한다:

(i) 급성대상포진에 기인한 통증성 삼차신경병증. 급성대상포진에 의해 3개월 미만의 기간에서 삼차신경분지 하나 또는 그 이상의 영역에서 나타나는 얼굴통증을 말한다.

(ii) 대상포진 후 삼차신경병증. 대상포진에 의해 하나 또는 여러 분지영역에서 다양한 감각변화를 보이며, 최소한 3개월 동안 반복하여 발생하는 편측 얼굴통증을 말한다.

(iii) 통증성 외상후 삼차신경병증. 삼차신경의 외상 후 삼차신경 기능장애의 다른 증상이나 임상징후와 동반하여 나타나는 편측 얼굴통증을 말한다.

(iv) 다발성 경화증(multiple sclerosis)에 기인한 통증성 삼차신경병증. 고전적 삼차신경통의 특성을 보이며 다발성 경화증의 다른 증상과 임상징후를 동반하여 삼차신경영역에 발생하는 편측 얼굴통증을 말한다.

(v) 공간점유병소에 기인한 통증성 삼차신경병증. 고전적 삼차신경통의 특성을 가지며 침범된 삼차신경과 공간점유병소가 연접하여 삼차신경영역에 발생하는 편측 얼굴통증을 말한다.

(vi) 기타 질환에 기인한 통증성 삼차신경병증.

따라서 상기 본원 화합물은 고전적 삼차신경통 및 통증성 삼차신경병증의 예방 또는 치료에 사용될 수 있으며, 상기 고전적 삼차신경통은 순수돌발성 고전적 삼차신경통, 지속얼굴통증이 수반되는 고전적 삼차신경통 등을 포함하고, 상기 통증성 삼차신경병증은 급성대상포진에 기인한 통증성 삼차신경병증, 대상포진 후 삼차신경병증, 통증성 외상후 삼차신경병증, 다발성 경화증에 기인한 통증성 삼차신경병증, 공간점유병소에 기인한 통증성 삼차신경병증, 기타 질환에 기인한 통증성 삼차신경병증 등을 포함한다.

삼차신경통은 신경병증성 통증과는 구별되는 임상적 특징을 보여주며, 신경병증성 통증과는 달리 일상적인 임상 검사에서는 정상으로 나타난다. 이는 국제두통학회에 따른 삼차신경통 진단의 한 기준이다. 또한, 삼차신경통 환자의 감각 신경 검사에서도 이상이 발견되지 않는다(Hampf G et. al., Sensory and autonomic measurements in idiopathic trigeminal neuralgia before and after radiofrequency thermocoagulation: differentiation from some other causes of facial pain, Pain, 1990).

삼차신경뿌리 압박으로 유도한 삼차신경통 동물모델이나 아래이틀신경(inferior alveolar nerve) 손상으로 유도한 안면통증 동물모델에서 회피반응 역치에 미치는 효과를 측정함으로써 카바메이트 화합물의 삼차신경통에 대한 효능을 측정할 수 있다. 또한 포르말린 주입으로 유도한 안면통증 동물모델에서 통증행위반응에 미치는 효과를 측정함으로써 카바메이트 화합물의 삼차신경통에 대한 효능을 측정할 수 있다.

상기 질환의 치료를 위한 본 카바메이트 화합물의 투여량은 통상적으로 질환의 중증도, 치료 대상의 체중 및 대사 상태에 따라 달라질 것이다. 개개의 환자에 대한 "치료학적 유효량(therapeutically effective amount)"은 상기한 약리학적 효과, 즉 치료 효과를 달성하는데 충분한 활성 화합물 또는 약제학적 제제의 양을 의미한다. 본원 화합물의 치료학적 유효량은 인간에게 투여시 1일 1회 투여 기준 50 내지 500 mg, 바람직하게는 50 내지 400 mg, 더 바람직하게는 50 내지 300mg, 더 바람직하게는 50 mg 내지 200 mg 이다.

본 발명의 화합물은 경구, 비경구, 정맥내, 근육내, 피하 또는 직장 투여와 같이, 치료제의 투여에 사용되는 통상적인 방법으로 투여할 수 있다.

본 발명의 일 구체예에 따른 약제 또는 약제학적 조성물은 치료학적 유효량의 상기 본 발명의 카바메이트 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물을 포함할 수 있다.

상기 화학식 1의 카바메이트 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염에는, 예를 들어, 독립적으로, 아세테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 비타르트레이트, 칼슘아세테이트, 캄실레이트, 카르보네이트, 시트레이트, 에데테이트, 에디실레이트, 에스톨레이트, 에실레이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리콜로일아르사닐레이트, 헥실레조르시네이트, 하이드라바민, 하이드로브로마이드, 하이드로클로라이드, 하이드로겐카르보네이트, 하이드록시나프토에이트, 요오다이드, 이세티오네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 말레이트, 말리에이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸니트레이트, 메틸설페이트, 무케이트, 납실레이트, 니트레이트, 파모에이트 (엠보네이트), 판토테네이트, 포스페이트/디포스페이트, 폴리갈락트유로네이트. 살리실레이트, 스테아레이트, 서브아세테이트, 석시네이트 또는 헤미-석시네이트, 설페이트 또는 헤미-설페이트, 탄네이트, 타르트레이트, 옥살레이트(oxalate) 또는 헤미-타르트레이트, 테오클레이트, 트리에티오다이드, 벤자틴, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 메글루민, 프로카인, 알루미늄, 암모늄, 테트라메틸암모늄, 칼슘, 리튬, 마그네슘, 칼륨, 나트륨 및 아연 등이 포함된다.

본 발명의 일 구체예에 따른 상기 약제 또는 약제학적 조성물은 경구 또는 비경구로 투여할 수 있고, 비경구 투여인 경우에는 정맥내 주입, 피하 주입, 근육 주입, 복강 주입, 내피 투여, 국소 투여, 비내 투여, 질내 투여, 폐내 투여 및 직장내 투여 등으로 투여할 수 있다. 경구 투여시, 일 구체예에 따른 약학적 조성물은 활성 약제를 코팅하거나 위에서의 분해로부터 보호되도록 제형화될 수 있다. 또한, 상기 조성물은 활성 물질이 표적 세포로 이동할 수 있는 임의의 장치에 의해 투여될 수 있다. 투여되는 경로는 치료 대상의 일반적인 조건 및 연령, 치료 조건의 성질 및 선택되는 활성 성분에 따라 달라질 수 있다.

본 발명의 일 구체예에 따른 상기 약제 또는 약제학적 조성물의 적합한 투여량은 제제화 방법, 투여 방식, 환자의 연령, 체중, 성, 병적 상태, 음식, 투여 시간, 투여 경로, 배설 속도 및 반응 감응성과 같은 요인들에 의해 다양하며, 보통으로 숙련된 의사는 소망하는 치료 또는 예방에 효과적인 투여량을 용이하게 결정 및 처방할 수 있다. 일 구체예에 따른 상기 약학적 조성물은 한 번 또는 여러 번의 투여량으로 투여될 수 있으며, 예를 들어, 하루 1회 내지 4회로 나누어 투여될 수 있다. 일 구체예에 따른 상기 약제학적 조성물은 화학식 1의 화합물을 50 내지 500mg, 바람직하게는 50 내지 400mg, 더 바람직하게는 50 내지 300mg, 더 바람직하게는 50 내지 200mg 포함할 수 있다.

일 구체예에 따른 상기 약학적 조성물은 당해 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 실시할 수 있는 방법에 따라, 약학적으로 허용되는 담체 및/또는 부형제를 이용하여 제제화함으로써 단위 용량 형태로 제조되거나 또는 다용량 용기 내에 내입시켜 제조될 수 있다. 이때, 제형은 오일 또는 수성 매질중의 용액, 현탁액 또는 유화액 형태이거나 엑스제, 분말제, 과립제, 정제 또는 캅셀제 형태일 수도 있으며, 분산제 또는 안정화제를 추가적으로 포함할 수 있다. 또한, 상기 약학적 조성물은 좌약, 스프레이, 연고, 크림, 젤, 흡입제 또는 피부 패치의 형태로 투여될 수 있다. 또한 상기 약학적 조성물은 포유동물 투여용, 더 바람직하게는 인간 투여용으로 제조될 수 있다.

약제학적으로 허용되는 담체는 고체이거나 액체일 수 있으며, 부형제, 항산화제, 완충액, 정균제, 분산제, 흡착제, 계면활성제, 결합제, 방부제, 붕해제, 감미제, 향미제, 활택제, 방출조절제, 습윤제, 안정화제, 현탁화제 및 윤활제에서 선택되는 1종 이상일 수 있다. 또한, 약제학적으로 허용되는 담체는 식염수, 멸균수, 링거액, 완충 식염수, 덱스트로오스 용액, 말토덱스트린 용액, 글리세롤, 에탄올 및 이들의 혼합물로부터 선택될 수 있다.

일 구체예에서, 적절한 부형제(filler)로는, 당(예컨대, 덱스트로스, 수크로스, 말토스 및 락토스), 전분(예컨대, 옥수수 전분), 당-알코올(예컨대, 만니톨, 솔비톨, 말티톨, 에리스리톨 및 자일리톨), 전분 가수분해물(starch hydrolysates)(예컨대, 덱스트린 및 말토덱스트린), 셀롤로스 또는 셀룰로스 유도체 (예컨대, 미세결정질 셀룰로스) 또는 이들의 혼합물을 사용할 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.

일 구체예에서, 적절한 결합제(binder)로는, 포비돈, 코포비돈, 메틸셀룰로오스, 히드록시메틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 젤라틴, 검류, 수크로스, 전분 또는 이들의 혼합물을 사용할 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.

일 구체예에서, 적절한 방부제(preservative)로는, 벤조산, 소듐 벤조에이트, 벤질 알콜, 부틸화 하이드록시아니솔, 부틸화 하이드록시톨루엔, 클로르부톨, 갈레이트, 하이드록시벤조에이트, EDTA 또는 이들의 혼합물을 사용할 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.

일 구체예에서, 적절한 붕해제(disintegrant)로는, 전분 글리콜레이트 소듐염(sodium starch glycolate), 가교된 폴리비닐 피롤리돈, 가교된 카르복시메틸셀룰로스, 전분, 미세결정질 셀룰로스 또는 이들의 혼합물을 사용할 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.

일 구체예에서, 적절한 감미제로는 수크랄로스, 사카린, 소듐 또는 포타슘 또는 칼슘 사카린, 아세설팜 포타슘 또는 소듐 시클라메이트, 만니톨, 프럭토스, 수크로스, 말토스 또는 이들의 혼합물을 사용할 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.

일 구체예에서, 적절한 활택제(glidant)로는 실리카, 콜로이드성 실리콘 디옥사이드, 탈크 등을 사용할 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.

일 구체예에서, 적절한 윤활제(lubricant)로는, 장쇄 지방산 및 그 염, 예컨대, 마그네슘 스테아레이트 및 스테아르산, 탈크, 글리세라이드 왁스 또는 이들의 혼합물을 사용할 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.

본 명세서에 사용된 용어 "예방하다(prevent)", "예방하는(preventing)" 및 "예방(prevention)"은 질병에 걸릴 가능성을 감소시키거나 가능성을 제거하는 것이다.

본 명세서에 사용된 용어 "치료하다(treat)", "치료하는(treating)" 및 "치료(treatment)"는 질병 및/또는 이의 수반되는 증상을 모두 또는 일부 제거하거나 완화시키는 것이다.

본 명세서에 사용된 용어 "대상체"는 예방 또는 치료의 객체가 되는 동물, 바람직하게는 포유동물(예컨대, 영장류(primates)(예를 들어, 사람), 소, 양, 염소, 말, 개, 고양이, 토끼, 쥐, 마우스 등), 가장 바람직하게는 사람을 의미한다.

본 발명의 카바메이트 화합물은 삼차신경통 동물모델뿐만 아니라 아래이틀신경 손상으로 유도한 안면통증 동물모델에 대하여 회피 반응 역치에 있어서 유의한 효과를 나타내며, 포르말린 주입으로 유도한 안면통증 동물모델에서 통증행위반응을 유의적으로 감소시킨다. 따라서 본 발명에 따른 약학적 조성물은 삼차신경통을 효율적으로 예방 또는 치료할 수 있다.

도 1은 시험 화합물을 삼차신경뿌리 압박으로 삼차신경통을 유발한 랫트에 투여한 후 공기 자극 회피반응 역치에 대한 시험 화합물의 효과를 시간대별로 나타낸 것이다.
도 2는 카바마제핀을 삼차신경뿌리 압박으로 삼차신경통을 유발한 랫트에 투여한 후 공기 자극 회피반응 역치에 대한 효과를 시간대별로 나타낸 것이다.
도 3은 시험 화합물을 아래이틀신경 손상으로 안면통증을 유발한 랫트에 투여한 후 공기 자극 회피반응 역치에 대한 시험화합물의 효과를 시간대별로 나타낸 것이다.
도 4는 카바마제핀을 아래이틀신경 손상으로 안면통증을 유발한 랫트에 투여한 후 공기 자극 회피반응 역치에 대한 효과를 시간대별로 나타낸 것이다.
도 5는 시험 화합물과 카바마제핀을 랫트에 투여한 후 포르말린 유도 통증행위반응에 대한 효과를 나타낸 것이다.

이하에서 본원 발명을 실시예를 통하여 보다 상세하게 설명한다. 그러나, 이들 실시예는 하나 이상의 구체예를 예시적으로 설명하기 위한 것일 뿐 발명의 범위가 이들에 의해서 한정되는 것은 아니다.

제조예 : 카르밤산 (R)-1-(2- 클로로페닐 )-2- 테트라졸 -2-일)에틸 에스테르의 제조

카르밤산 (R)-1-(2-클로로페닐)-2-테트라졸-2-일)에틸 에스테르(이하에서 "시험 화합물"이라 한다)를 국제공개번호 WO 2010/150946호의 제조예 50에 기재된 방법에 따라 제조하였다.

실시예 1: 삼차신경뿌리 압박으로 유도된 삼차신경통에 대한 효과

실험동물

성숙한 수컷 랫트(Sprague-Dawley, 200-230 g)를 사용하였다. 실험동물은 명암주기 12시간, 온도 22 내지 25℃, 상대습도 40 내지 60%로 유지하고 물과 먹이는 자유롭게 접근할 수 있도록 하였다.

삼차신경통의 유발

랫트를 케타민(40 mg/kg)과 자일라진(4 mg/kg)의 혼합액으로 마취한 후, stereotaxic instrument에 고정시킨 다음, 삼차신경뿌리 압박을 위해 4% agar 용액을 스테인레스 주입관을 사용하여 좌측 삼차신경뿌리로 주입하였다. 4% agar 용액이 삼차신경뿌리 위에 놓여지게 10 μl를 5초 동안 서서히 주입하고, 5분 후 주입관을 제거한 다음 봉합하였다(Jeon HJ. et. al., A novel trigeminal neuropathic pain model: compression of the trigeminal nerve root produces prolonged nociception in rats, Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2012).

기계적 이질통의 측정

행위반응의 관찰을 위하여 동물을 케이지에 넣고 조용한 곳에서 20분 동안 적응시킨 후 공기자극에 대한 기계적 이질통을 평가하기 위해 공기자극테스트(air-puff test)를 수행하였다. 삼차신경이 지배하는 안면영역에 가해지는 공기자극에 반응하여 머리를 회피하거나 깨무는 등의 공격적인 행위를 행위반사의 평가 기준으로 삼았다. 자극의 역치는 총 10회 시도하여 50% 이상의 반응을 보인 경우로 평가하였으며, 40 프사이(psi) 이상의 자극에서도 반응이 나타나지 않으면 자극을 중지하였다.

투약

수술 후 7일째 이질통이 유발된 실험동물에 시험 화합물(10, 30 및 50 mg/kg) 및 카바마제핀(25 및 50 mg/kg)을 복강 투여한 후 30분, 60분, 90분, 2시간, 3시간, 4시간 및 6시간째에 행위반응의 변화를 관찰하여 약효를 평가하였다.

통계

화합물의 효과는 평균±표준오차로 나타냈으며, 원-웨이 ANOVA 및 던넷(Dunnett) 테스트를 사용하여 데이터가 p<0.05의 차이점이 있을 때 통계적 유의성을 인정하였다.

삼차신경뿌리를 agar로 압박하여 인체에서 발생하는 삼차신경통과 유사한 통증을 유발하였다. 삼차신경뿌리가 압박된 실험동물에서 유의한 통증반응을 나타내었고 이러한 통증은 신경압박 수술 후 40여일이 지나도록 유지되었다.

도 1에서 볼 수 있듯이, 시험 화합물을 30 및 50 mg/kg으로 복강 투여 시 삼차신경뿌리 압박으로 유발된 기계적 이질통을 유의적으로 억제하였다. 시험 화합물(30 및 50 mg/kg)에서는 투여 후 60분부터 진통효과를 관찰할 수 있었으며, 이러한 효과는 투여 후 6시간까지 유지되는 것을 확인하였다. 카바마제핀의 경우 25 mg/kg의 용량으로 투여하면 진통효과를 나타내지 못하였으며, 50 mg/kg의 용량에서는 일시적이며 낮은 진통효과를 나타내었다(도 2).

이상에서와 같이 시험 화합물은 삼차신경통 동물모델에서 통계적으로 유의한 효과를 나타내었으며, 카바마제핀 보다 우수한 진통작용을 나타내었다.

실시예 2: 아래이틀신경 손상으로 유도된 안면통증에 대한 효과

실험동물

삼차신경통의 유발

랫트를 케타민(40 mg/kg)과 자일라진 (4 mg/kg)의 혼합액으로 마취한 후, 아래턱 왼쪽 두 번째 어금니를 발치하고, 아래이틀신경(inferior alveolar nerve)의 손상을 유도하기 위해 소형 치과용 임플란트를 비정상적으로 식립하였다(Han SR. et. al., Early dexamethasone relieves trigeminal neuropathic pain, J Dent Res. 2010).

기계적 이질통의 측정

투약

수술 후 7일째 이질통이 유발된 실험동물에 시험 화합물(5, 10 및 20 mg/kg) 및 카바마제핀(25 및 50 mg/kg)을 복강 투여한 후 30분, 60분, 90분, 2시간, 3시간, 4시간 및 6시간째에 행위반응의 변화를 관찰하여 약효를 평가하였다.

통계

아래이틀신경이 손상된 실험동물에서 유의한 통증반응을 나타내었고 이러한 통증은 신경압박 수술 후 40여일이 경과하여 회복되는 양상을 나타내었다.

도 3에서 볼 수 있듯이, 시험 화합물을 5, 10 및 20 mg/kg으로 복강 투여 시 아래이틀신경 손상으로 유발된 기계적 이질통을 유의적으로 억제하였다. 시험 화합물을 20 mg/kg의 용량으로 복강 투여한 경우, 투여 90분 후부터 유의한 통증완화효과를 보였으며 4시간까지 유지되는 것을 확인하였다. 시험 화합물을 5 및 10 mg/kg의 용량으로 투여한 경우에는 투여 후 90분부터 2시간까지 유의한 효과를 나타내는 것을 확인하였다. 카바마제핀의 경우 25 mg/kg의 용량으로 투여하면 진통효과를 나타내지 못하였으며, 50 mg/kg의 용량에서는 유의한 진통효과를 나타내었으나, 투여 후 2시간이 지나면 진통효과가 완전히 사라지는 양상을 나타내었다(도 4).

이상에서와 같이 시험화합물은 이틀신경손상 안면통증 모델에서 통계적으로 유의한 효과를 나타내었으며, 카바마제핀 보다 동등이상의 진통작용을 나타내었고 카바마제핀보다 오래 지속되는 양상을 나타내었다.

실시예 3: 포르말린 유도 안면통증에 대한 효과

실험동물

포르말린 주입 및 통증행동의 측정

랫트의 왼쪽 안면부의 vibrissa pad 피하에 5% 포르말린(50 ㎕)을 인슐린 주사기(31 gauge)를 이용하여 주입하고, 주입 10분 후부터 5분 단위로 누적하여 총 35분간 악안면 부위를 문지르거나 긁는 행위반응을 관찰하였다(Park MK. et. al., Peripheral administration of NR2 antagonists attenuates orofacial formalin-induced nociceptive behavior in rats, Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry, 2011).

투약

비히클(vehicle), 시험 화합물(5 및 20 mg/kg) 및 카바마제핀 (25 mg/kg)을 복강 투여하고 30분 후 5% 포르말린을 왼쪽 안면부에 주입하였다.

통계

화합물의 효과는 평균±표준오차로 나타냈으며, 원-웨이 ANOVA 및 던넷(Dunnett) 테스트를 사용하여 데이터가 p<0.05의 차이점이 있을 때 통계적 유의성을 인정하였다

포르말린을 안면부의 vibrissa pad 피하로 주입하면 안면을 긁는 통증 행위반응이 45분 동안 지속되었고, 이러한 반응은 주입 직후부터 10분 동안 빠르고 즉각적으로 나타나는 1차 반응(1^st phase)과 10 내지 45분 동안 장기간에 걸쳐 지속적으로 나타나는 2차 반응(2^nd phase)으로 구분되어 나타났다.

도 5에서 볼 수 있듯이, 시험 화합물을 5 및 20 mg/kg의 용량으로 복강 투여 시 비히클 투여군에 비하여 통계적으로 유의한 통증행위반응의 감소를 나타내었으며, 카바마제핀 25 mg/kg 투여군에서도 유사한 효과를 확인하였다.

상기의 결과로부터, 시험 화합물은 삼차신경통 질환모델뿐만 아니라 아래이틀신경 손상 및 포르말린 주입에 의한 안면통증에 대하여 유의한 효과를 나타내고, 삼차신경통 환자의 치료제로 사용되고 있는 카바마제핀과 비교하여 동등 이상의 효과를 나타낸다는 것을 확인할 수 있었다.

Claims

치료학적 유효량의 하기 화학식 1의 카바메이트 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물을 포함하는, 삼차신경통 예방 또는 치료용 약제:
[화학식 1]

상기 화학식 1에서,
R₁ 및 R₂는 각각 독립적으로 수소, 할로겐 및 C₁-C₈ 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
A₁ 및 A₂에서 어느 하나는 CH이며, 다른 하나는 N이다.
삭제
제1항에 있어서, 화학식 1의 카바메이트 화합물이 하기 화학식 2의 카르밤산 (R)-1-(2-클로로페닐)-2-테트라졸-2-일-에틸 에스테르인 것을 특징으로 하는 약제:
[화학식 2]

.
제1항에 있어서, 삼차신경통이 고전적 삼차신경통인 것을 특징으로 하는 약제.
제4항에 있어서, 고전적 삼차신경통이 순수돌발성 고전적 삼차신경통 또는 지속얼굴통증이 수반되는 고전적 삼차신경통인 것을 특징으로 하는 약제.
제1항에 있어서, 삼차신경통이 통증성 삼차신경병증인 것을 특징으로 하는 약제.
제6항에 있어서, 통증성 삼차신경병증이 급성대상포진에 기인한 통증성 삼차신경병증, 대상포진 후 삼차신경병증, 통증성 외상후 삼차신경병증, 다발성 경화증에 기인한 통증성 삼차신경병증, 공간점유병소에 기인한 통증성 삼차신경병증, 또는 기타 질환에 기인한 통증성 삼차신경병증인 것을 특징으로 하는 약제.
제1항 및 제3항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 포유동물 투여용인 것을 특징으로 하는 약제.
제8항에 있어서, 포유동물이 인간인 것을 특징으로 하는 약제.
제1항 및 제3항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 1의 카바메이트 화합물의 치료학적 유효량이 1일 1회 투여 기준 50 내지 500 mg인 것을 특징으로 하는 약제.
제1항 및 제3항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 경구, 비경구, 정맥내, 근육내, 피하 또는 직장 투여용인 것을 특징으로 하는 약제.
치료학적 유효량의 하기 화학식 1의 카바메이트 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물; 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 삼차신경통 예방 또는 치료용 약제학적 조성물:
[화학식 1]

상기 화학식 1에서,
R₁ 및 R₂는 각각 독립적으로 수소, 할로겐 및 C₁-C₈ 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
A₁ 및 A₂에서 어느 하나는 CH이며, 다른 하나는 N이다.
삭제
제12항에 있어서, 화학식 1의 카바메이트 화합물이 하기 화학식 2의 카르밤산 (R)-1-(2-클로로페닐)-2-테트라졸-2-일-에틸 에스테르인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물:
[화학식 2]

.
제12항에 있어서, 삼차신경통이 고전적 삼차신경통인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
제15항에 있어서, 고전적 삼차신경통이 순수돌발성 고전적 삼차신경통 또는 지속얼굴통증이 수반되는 고전적 삼차신경통인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
제12항에 있어서, 삼차신경통이 통증성 삼차신경병증인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
제17항에 있어서, 통증성 삼차신경병증이 급성대상포진에 기인한 통증성 삼차신경병증, 대상포진 후 삼차신경병증, 통증성 외상후 삼차신경병증, 다발성 경화증에 기인한 통증성 삼차신경병증, 공간점유병소에 기인한 통증성 삼차신경병증, 또는 기타 질환에 기인한 통증성 삼차신경병증인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
제12항 및 제14항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 포유동물 투여용인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
제19항에 있어서, 포유동물이 인간인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
제12항 및 제14항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 1의 카바메이트 화합물의 치료학적 유효량이 1일 1회 투여 기준 50 내지 500 mg인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
제12항 및 제14항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 경구, 비경구, 정맥내, 근육내, 피하 또는 직장 투여용인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.