PT1404312E - Compostos carbamato para utilização no tratamento de dor - Google Patents
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Description
DESCRIÇÃO "COMPOSTOS CARBAMATO PARA UTILIZAÇÃO NO TRATAMENTO DE DOR"
Campo da Invenção
Esta invenção é dirigida à utilização de um composto carbamato no tratamento de dor. Mais particularmente, esta invenção é dirigida à utilização de compostos monocarbamato ou dicarbamato de 2-fenil-l,2-etanodiol halogenados para o tratamento de dor.
Antecedentes da Invenção A dor é geralmente definida como uma experiência sensorial e emocional desagradável, associada com lesão de tecido real ou potencial (Wileman L, Advances in pain management, Scrip Report, 2000). A dor aguda é uma reacção fisiológica a um estímulo químico, térmico ou mecânico adverso que pode estar associada a cirurgia, trauma ou doença aguda. Estas condições incluem, mas não estão limitadas a, dor pós-operatória, lesões na medicina desportiva, síndrome do túnel cárpico, queimaduras, entorses e tensões musculo-esqueléticas, tensão musculo-tendinosa, síndromes de dor cervicobraquial, dispepsia, úlcera gástrica, úlcera do duodeno, dor de pedra no rim, dor de vesícula biliar, dor de cálculo biliar, dismenorreia, endometriose, dor obstétrica, dor reumatológica ou dor de dentes. 1 A dor crónica é um estado de dor além da causa normal de um dano ou doença e pode ser uma consequência de inflamação ou estágios de doença graves, progressivos ou dolorosos. Os vários tipos de dor crónica incluem, mas não estão limitados a, dor de cabeça, enxaqueca, neuralgia trigeminal, sindrome de articulação temporo-mandibular, sindrome de fibromialgia, osteoartrite, artrite reumatóide, dor óssea devido a osteoartrite, osteoporose, metástases ósseas de razões desconhecidas, gota, fibrosite, dor miofascial, sindromes de desfiladeiro torácicos, dor nas costas superior ou dor lombar (em que a dor de costas resulta de doença da coluna sistemática, regional ou primária (radiculopatia)), dor pélvica, dor de peito cardíaca, dor de peito não cardíaca, dor associada a dano na coluna vertebral, dor após acidente vascular cerebral central, dor de cancro, dor de SIDA, dor de células falciformes ou dor geriátrica.
Os anti-convulsivos têm sido eficazmente utilizados para o tratamento de dor desde 1940 quando a fenitoína, originalmente utilizada para epilepsia, foi demonstrada como tendo efeitos benéficos em neuralgia trigeminal. Foi bem documentado que a carbamazepina, clonazepam, ácido valpróico, gabapentina, lamotrigina e topiramato, originalmente desenvolvidos como anti-convulsivos para tratamento de epilepsia, todos demonstraram eficácia para vários estados de dor crónica incluindo neuralgia trigeminal do glossofaríngeo, do laríngeo superior e pós-herpética, dor tabética, dor do membro fantasma, profilaxia de enxaqueca, esclerose múltipla, sindrome talâmica, neuropatia diabética e dor neuropática (Swerdlow M, Anticonvulsant drugs and chronic pain, Clin. Neuropharmacol., 1984, 7, 51-82; Ettore B, The use of anticonvulsants in neurological conditions other than epilepsy: A review of the evidence from randomized 2 controlled trials, CNS Drugs, 1999, 11, 1, 61-82; Leslie M, Nonepileptic uses of gabapentin, Epilepsia, 1999, 40 (Suppl. 6), S66-S72; Hansen HC, Treatment of chronic pain with antiepileptic drugs: a new era, Southern Medicai Journal, 1999, 92, 7, 642-9). Os anti-convulsivos reduzem a excitabilidade de neurónios devido às suas propriedades neuro-estabilizantes, que podem contribuir para a sua eficácia no tratamento de dor, uma vez que impulsos de dor são transmitidos a partir de nociceptores para o córtex cerebral por meio de vias especificas através da medula espinal, tronco cerebral e tálamo.
Os compostos fenilalquilcarbamatos substituídos foram descritos na Patente US N° 3265728 de Bossinger, et al. (aqui incorporada por referência), como úteis no tratamento do sistema nervoso central, tendo propriedades de tranquilização, sedação e relaxamento muscular, de fórmula:
em que Ri é carbamato ou alquilcarbamato, contendo de 1 a 3 átomos de carbono no grupo alquilo; R2 é hidrogénio, hidroxilo, alquilo ou hidroxialquilo contendo de 1 a 2 carbonos; R3 é hidrogénio ou alquilo contendo de 1 a 2 carbonos; e X pode ser halogéneo, metilo, metoxilo, fenilo, nitro ou amino.
Um método para induzir calmia e relaxamento muscular com carbamatos foi descrito na Patente US N° 3313692 de Bossinger, et al. (aqui incorporada por referência) por administração de um composto da fórmula: 3
X
R,—C—W—X
I r2 em que W representa um radical alifático contendo menos do que 4 átomos de carbono, em que Ri representa um radical aromático, R.2 representa hidrogénio ou um radical alquilo contendo menos do que 4 átomos de carbono e X representa hidrogénio ou hidroxilo ou alcoxilo e radicais alquilo contendo menos do que 4 átomos de carbono ou o radical:
O
II
-o—c—B em que B representa um radical amina orgânica do grupo consistindo em radicais heterociclico, ureído e hidrazino e o radical -N(R3)2, em que R3 representa hidrogénio ou um radical alquilo contendo menos do que 4 átomos de carbono.
As formas opticamente puras de monocarbamatos e dicarbamatos de 2-fenil-l,2-etanodiol substituídos com halogéneo também foram descritas, na Patente US N° 6903759 de Choi. et al. (aqui incorporada por referência), como eficazes para o tratamento e prevenção de distúrbios do sistema nervoso central incluindo convulsões, epilepsia, derrame e espasmo muscular; e como úteis no tratamento de doenças do sistema nervoso central, em particular, como agentes anti-convulsivos, anti-epilépticos, neuroprotectores e relaxantes musculares de acção central, das fórmulas: 4
em que um enantiómero predomina e em que o anel fenilo está substituído em X com um a cinco átomos de haloqéneo seleccionados de átomos de flúor, cloro, bromo ou iodo e Ri, R2, R3, R4, R5 e Rê são, cada, seleccionados de hidrogénio e grupos alquilo lineares ou ramificados com um a quatro carbonos opcionalmente substituídos com um grupo fenilo, com substituintes seleccionados do grupo consistindo em hidrogénio, halogéneo, alquilo, alquiloxilo, amino, nitro e ciano. Foram descritas formas enantioméricas puras e misturas enantioméricas em que um dos enantiómeros predomina na mistura, para os compostos representados pelas fórmulas acima; de um modo preferido, um dos enantiómeros predomina na extensão de cerca de 90% ou mais; e, de um modo muito preferido, cerca de 98% ou mais. O documento WO-A-02/07822 descreve um método para tratar ou prevenir dor neuropática e dor associada a cefaleia em salvas e enxaqueca, em que uma quantidade terapeuticamente eficaz de um enantiómero de Fórmula (a)
5 substancialmente livre de outros enantiómeros, ou uma mistura enantiomérica em que um enantiómero de Fórmula (a) predomina, é administrada a um indivíduo que necessita da mesma.
Os compostos carbamato de 2-fenil-l,2-etanodiol substituídos com haloqéneo de Fórmula (I) ou Fórmula (li) não foram anteriormente descritos como úteis para o tratamento de dor. Estudos pré-clínicos recentes revelaram propriedades farmacológicas anteriormente não reconhecidas que sugerem que um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II) é útil no tratamento de dor. Assim, é um objectivo da presente invenção ensinar um método para utilização de um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II) no tratamento de dor.
Sumário da Invenção A presente invenção é dirigida à utilização de um composto seleccionado do grupo consistindo em Fórmula (I) e Fórmula (II):
Fórmula (1) Fórmula (Π) em que 6 o fenilo está substituído em X com um a cinco átomos de halogéneo seleccionados do grupo consistindo em flúor, cloro, bromo e iodo; e,
Ri, R2, R3, R4, R5 e R6 são independentemente seleccionados do grupo consistindo em hidrogénio e alquilo C1-C4; em que 0 alquilo C1-C4 está opcionalmente substituído com fenilo (em que o fenilo está opcionalmente substituído com substituintes independentemente seleccionados do grupo consistindo em halogéneo, alquilo C1-C4, alcoxilo C1-C4, amino, nitro e ciano) no fabrico de um medicamento para o tratamento de dor; Com a condição de que o composto não inclui um enantiómero de Fórmula (a) substancialmente livre de outros enantiómeros ou uma mistura enantiomérica, em que um enantiómero de Fórmula (a) predomina,
em que X, Ri e R2 têm o mesmo significado como acima, para a prevenção ou tratamento de dor neuropática e dor associada a cefaleia em salvas e enxaqueca.
As formas de realização da invenção incluem utilizações de uma composição farmacêutica compreendendo um veículo farmaceuticamente aceitável e um composto seleccionado do grupo consistindo em Fórmula (I) e Fórmula (II). 7
As formas de realização da invenção incluem um composto seleccionado do grupo consistindo em Fórmula (I) e Fórmula (II),como definido acima, para o tratamento de dor.
As formas de realização da invenção incluem a utilização de um enantiómero seleccionado do grupo consistindo em Fórmula (I) e Fórmula (II) ou mistura enantiomérica, em que um enantiómero seleccionado do grupo consistindo em Fórmula (I) e Fórmula (II) predomina. Para misturas enantioméricas em que um enantiómero seleccionado do grupo consistindo em Fórmula (I) e Fórmula (II) predomina, de um modo preferido, um enantiómero seleccionado do grupo consistindo em Fórmula (I) e Fórmula (II) predomina na extensão de cerca de 90% ou mais. De um modo mais preferido, um enantiómero seleccionado do grupo consistindo em Fórmula (I) e Fórmula (II) predomina na extensão de cerca de 98% ou mais.
Descrição Pormenorizada da Invenção A presente invenção é dirigida à utilização de um composto seleccionado do grupo consistindo em Fórmula (I) e Fórmula (II):
Fórmula (1) Fórmula (Π) em que fenilo está substituído em X com um a cinco átomos de halogéneo seleccionados do grupo consistindo em flúor, cloro, bromo e iodo; e,
Ru R2 r R3, R4, R5 e R6 são independentemente seleccionados do grupo consistindo em hidrogénio e alquilo C1-C4; em que o alquilo C1-C4 está opcionalmente substituído com fenilo (em que o fenilo está opcionalmente substituído com substituintes independentemente seleccionados do grupo consistindo em halogéneo, alquilo C1-C4, alcoxilo C1-C4, amino, nitro e ciano) no fabrico de um medicamento para o tratamento de dor; com a condição de que o composto não inclui um enantiómero de Fórmula (a) substancialmente livre de outros enantiómeros ou uma mistura enantiomérica em que um enantiómero de Fórmula (a) predomina,
em que , Ri e R2 têm o mesmo significado como acima, para a prevenção ou tratamento de dor neuropática e dor associada a cefaleia em salvas e enxaqueca. A presente invenção inclui a utilização de um composto seleccionado do grupo consistindo em Fórmula (I) e Fórmula (li) em que X é cloro; de um modo preferido, X está substituído na posição orto do anel fenilo. 9 A presente invenção também inclui a utilização de um composto seleccionado do grupo consistindo em Fórmula (I) e Fórmula (II), em que Ri, R2, R3, R4, R5 e Rê são seleccionados, de um modo preferido, de hidrogénio.
Uma forma de realização da presente invenção inclui a utilização de um enantiómero seleccionado do grupo consistindo em Fórmula (I) e Fórmula (II) ou mistura enantiomérica, em que um enantiómero seleccionado do grupo consistindo em Fórmula (I) e Fórmula (II) predomina, em que x é cloro; de um modo preferido, X está substituído na posição orto do anel fenilo. A presente invenção também inclui a utilização de um enantiómero seleccionado do grupo consistindo em Fórmula (I) e Fórmula (II) ou mistura enantiomérica, em que um enantiómero seleccionado do grupo consistindo em Fórmula (I) e Fórmula (II) predomina, em que Rx, R2, R3, R4, R5 e R6 são seleccionados, de um modo preferido, de hidrogénio.
Para misturas enantioméricas em que um enantiómero seleccionado do grupo consistindo em Fórmula (I) e Fórmula (II) predomina, de um modo preferido, um enantiómero seleccionado do grupo consistindo em Fórmula (I) e Fórmula (II) predomina na extensão de cerca de 90% ou mais. De um modo mais preferido, um enantiómero seleccionado do grupo consistindo em Fórmula (I) e Fórmula (II) predomina na extensão de cerca de 98% ou mais.
Uma forma de realização da presente invenção inclui a utilização de um enantiómero seleccionado do grupo consistindo em Fórmula (Ia) e Fórmula (lia) ou mistura enantiomérica, em que um enantiómero seleccionado do grupo consistindo em Fórmula (Ia) e Fórmula (lia) predomina: 10
X
Fórmula (Ia) Fórmula (lia) em que o fenilo está substituído em x com um a cinco átomos de halogéneo seleccionados do grupo consistindo em flúor, cloro, bromo e iodo; e,
Ri, R2, R3, R4, Rs θ Rõ são independentemente seleccionados do grupo consistindo em hidrogénio e alquilo C1-C4; em que o alquilo C1-C4 está opcionalmente substituído com fenilo (em que o fenilo está opcionalmente substituído com substituintes independentemente seleccionados do grupo consistindo em halogéneo, alquilo C1-C4, alcoxilo C1-C4, amino, nitro e ciano) no fabrico de um medicamento para o tratamento de dor; com a condição de que o composto não inclui um enantiómero de Fórmula (a) substancialmente livre de outros enantiómeros ou uma mistura enantiomérica em que um enantiómero de Fórmula (a) predomina, 11
(a) em que X, Rx e R2 têm o mesmo significado como acima, para a prevenção ou tratamento de dor neuropática e dor associada a cefaleia em salvas e enxaqueca. A presente invenção inclui a utilização de um enantiómero seleccionado do grupo consistindo em Fórmula (Ia) e Fórmula (lia) ou mistura enantiomérica, em que um < enantiómero seleccionado do grupo consistindo em Fórmula (la) e Fórmula (lia) predomina, em que X é cloro; de um modo preferido, X está substituído na posição orto do anel fenilo. A presente invenção também inclui a utilização de um enantiómero seleccionado do grupo consistindo em Fórmula (Ia) e Fórmula (lia) ou mistura enantiomérica, em que um enantiómero seleccionado do grupo consistindo em Fórmula (Ia) e Fórmula (lia) predomina, em que Ri, R2, R3, R4, R5 e R6 são seleccionados, de um modo preferido, de hidrogénio.
Para misturas enantioméricas, em que um enantiómero seleccionado do grupo consistindo em Fórmula (Ia) e Fórmula (lia) predomina, de um modo preferido, um enantiómero seleccionado do grupo consistindo em Fórmula (Ia) e Fórmula (lia) predomina na extensão de cerca de 90% ou mais. De um modo mais preferido, um enantiómero seleccionado do grupo consistindo em Fórmula (Ia) e Fórmula (lia) predomina na extensão de cerca de 98% ou mais. 12
Uma forma de realização da presente invenção inclui a utilização de um enantiómero seleccionado do grupo consistindo em Fórmula (Ib) e Fórmula (Ilb) ou mistura enantiomérica, em que um enantiómero seleccionado do grupo consistindo em Fórmula (Ib) e Fórmula (Ilb) predomina:
Para misturas enantioméricas em que um enantiómero seleccionado do grupo consistindo em Fórmula (Ib) e Fórmula (Ilb) predomina, de um modo preferido, um enantiómero seleccionado do grupo consistindo em Fórmula (Ib) e Fórmula (Ilb) predomina na extensão de cerca de 90% ou mais. De um modo mais preferido, um enantiómero seleccionado do grupo consistindo em Fórmula (Ib) e Fórmula (11b) predomina na extensão de cerca de 98% ou mais.
Podem existir outras formas cristalinas da presente invenção e, como tal, consideram-se incluídas na presente invenção. É evidente para os especialistas na técnica que os compostos da invenção estão presentes como racematos, enantiómeros e suas misturas enantioméricas. Um enantiómero de carbamato seleccionado do grupo consistindo em Fórmula (I), 13 Fórmula (II), Fórmula (Ia), Fórmula (lia), Fórmula (Ib) e Fórmula (Ilb) contém um átomo de carbono quiral assimétrico na posição benzilica, que é o carbono alifático adjacente ao anel fenilo (representado pelo asterisco nas fórmulas estruturais).
Os compostos da presente invenção podem ser preparados como descrito na patente '728 de Bossinger (incorporada por referência), na patente '692 de Bossinger (incorporada por referência) e na patente '759 de Choi (incorporada por referência) anteriormente referenciadas.
Considera-se que a definição de qualquer substituinte ou variável num local em particular numa molécula é independente das suas definições em qualquer outra parte nessa molécula. Entender-se-á que substituintes e padrões de substituição nos compostos desta invenção podem ser seleccionados por um especialista na técnica para proporcionar compostos que são quimicamente estáveis e que podem ser prontamente sintetizados por técnicas conhecidas na técnica, bem como os métodos aqui apresentados. A presente invenção contempla a utilização dos compostos descritos para o tratamento de dor num indivíduo necessitado do mesmo. Exemplos de dor incluem e não estão limitados a, dor que é mediada centralmente, dor que é mediada perifericamente, dor que é provocada por dano de tecido estrutural, dor que é provocada por dano de tecido mole ou dor que é provocada por doença progressiva. Dor mediada centralmente, mediada perifericamente, relacionada com dano de tecido estrutural, dano de tecido mole ou doença progressiva, inclui dor aguda ou dor crónica. 14 A dor aguda inclui dor provocada por dano agudo, trauma, doença ou cirurgia (por exemplo, cirurgia de peito aberto (incluindo cirurgia de coração aberto ou de derivação)). A dor aguda também inclui e não está limitada a, dor pós-operatória, dor de pedra no rim, dor de vesicula biliar, dor de cálculo biliar, dor obstétrica, dor reumática, dor de dente ou dor provocada por danos na medicina desportiva, sindrome do túnel cárpico, queimaduras, entorses e tensões musculo-esqueléticas, tensão musculo-tendinosa, sindromes de dor cervicobraquial, dispepsia, úlcera gástrica, úlcera duodenal, dismenorreia ou endometriose. A dor crónica inclui dor provocada por um estado inflamatório, osteoartrite, artrite reumatóide ou como sequela de doença, dano agudo ou trauma. A dor crónica também inclui e não está limitada a, dor de costas superior ou dor lombar (seleccionada de dor lombar resultante de doença espinhal sistemática, regional ou primária (seleccionada de radiculopatia)), dor óssea (seleccionada de dor óssea devido a osteoartrite, osteoporose, metástases ósseas ou razões desconhecidas), dor pélvica, dor associada a dano na medula espinhal, dor de peito cardíaca, dor de peito não cardíaca, dor após-acidente vascular cerebral central, dor miofascial, dor de cancro, dor de SIDA, dor de célula falciforme, dor geriátrica ou dor provocada por dor de cabeça, enxaqueca, neuralgia trigeminal, sindrome de articulação temporo-mandibular, sindrome de fibromialgia, osteoartrite, artrite reumatóide, gota, fibrosite ou sindromes de desfiladeiro torácicos.
Um exemplo da utilização da presente invenção compreende administrar, ao indivíduo, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto seleccionado do grupo consistindo em 15 Fórmula (I) e Fórmula (II), numa composição farmacêutica compreendendo um veículo farmaceuticamente aceitável e um composto seleccionado do grupo consistindo em Fórmula (I) e Fórmula (II) . A utilização da presente invenção também inclui a utilização de um composto seleccionado do grupo consistindo em Fórmula (I) e Fórmula (li) para a preparação de um medicamento para o tratamento de dor.
Outro exemplo da utilização da presente invenção compreende administrar, ao indivíduo, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto seleccionado do grupo consistindo em Fórmula (I) e Fórmula (II) ou uma sua composição farmacêutica, em combinação com um ou mais agentes úteis no tratamento de dor.
Um composto seleccionado do grupo consistindo em Fórmula (I) e Fórmula (II) ou sua composição farmacêutica, pode ser administrado por qualquer via convencional de administração incluindo, mas sem estar limitado a, oral, pulmonar, intraperitoneal (ip), intravenosa (iv), intramuscular (im), subcutânea (sc), transdérmica, bucal, nasal, sublingual, ocular, rectal e vaginal. Além disso, a administração directa ao sistema nervoso pode incluir e não estão limitados a, vias de administração intracerebral, intraventricular, intracerebroventricular, intratecal, intrarraquidiana, intra-espinhal ou peri-espinhal por administração via agulhas ou catéteres intracranianos ou intravertebrais com ou sem dispositivos de bomba. Será prontamente evidente para o especialista na técnica que qualquer dose ou frequência de administração que proporciona o efeito terapêutico aqui descrito é adequada para utilização na presente invenção. 16 A quantidade terapeuticamente eficaz de um composto seleccionado do grupo consistindo em Fórmula (I) e Fórmula (II) ou sua composição farmacêutica, pode ser de cerca de 0,01 mg/Kg/dose a cerca de 100 mg/Kg/dose. De um modo preferido, a quantidade terapeuticamente eficaz pode ser de cerca de 0,01 mg/Kg/dose a cerca de 25 mg/Kg/dose. De um modo mais preferido, a quantidade terapeuticamente eficaz pode ser de cerca de 0,01 mg/Kg/dose a cerca de 10 mg/Kg/dose. De um modo muito preferido, a quantidade terapeuticamente eficaz pode ser de cerca de 0,01 mg/Kg/dose a cerca de 5 mg/Kg/dose. Assim, a quantidade terapeuticamente eficaz do ingrediente activo contida por unidade de dosagem (e. g., comprimido, cápsula, pó, injecção, supositório, conteúdo de uma colher de chá e semelhantes) como aqui descrito pode ser de cerca de 1 mg/dia a cerca de 7000 mg/dia para um indivíduo que tem, por exemplo, um peso médio de 70 Kg.
No entanto, as dosagens podem ser variadas dependendo da necessidade dos indivíduos (incluindo factores associados ao indivíduo em particular a ser tratado, incluindo idade, peso e alimentação do indivíduo, força da preparação, o progresso do estado de doença e o modo e tempo de administração) e da utilização de um composto em particular de Fórmula (I) ou Fórmula (II) ou sua composição farmacêutica.
As dosagens óptimas a serem administradas podem ser prontamente determinadas pelo especialista na técnica e resultará na necessidade de ajustar a dose a um nível terapêutico apropriado. A utilização de administração diária ou de dosagem pós-periódica pode ser utilizada. De um modo preferido, um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II) ou sua 17 composição farmacêutica, para o tratamento de dor é administrado oralmente ou parentericamente.
De acordo com as utilizações da presente invenção, um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II), ou sua composição farmacêutica, aqui descrito, pode ser administrado separadamente, a tempos diferentes, durante o decurso de terapêutica ou concurrentemente em formas de combinação divididas ou combinação única. De um modo vantajoso, um composto seleccionado do grupo consistindo em Fórmula (I) e Fórmula (li) ou suas composições farmacêuticas, pode ser administrado numa única dose diária ou a dosagem diária total pode ser administrada via libertação continua ou em doses divididas de duas, três ou quatro vezes ao dia. Assim, deve entender-se que a presente invenção abrange todos os tais métodos e regimes de tratamento continuo, simultâneo ou alternado e o termo "administrar" deve ser interpretado em conformidade. 0 termo "indivíduo", como aqui utilizado, refere-se a um animal, de um modo preferido, um mamífero, de um modo muito preferido, um humano, que tenha sido o objecto de tratamento, observação ou experiência. 0 termo "quantidade terapeuticamente eficaz", como aqui utilizado, significa aquela quantidade de composto activo ou agente farmacêutico que provoca a resposta biológica ou médica num sistema tecidual, animal ou humano, que está a ser procurada por um investigador, veterinário, médico ou outro clínico, que inclui o alívio dos sintomas da doença ou distúrbio em tratamento. 18
Como aqui utilizado, entende-se que o termo "composição" abrange um produto compreendendo os ingredientes especificados nas quantidades especificadas, bem como qualquer produto que resulte, directa ou indirectamente, de combinações dos ingredientes especificados nas quantidades especificadas.
Para preparar uma composição farmacêutica da presente invenção, um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II), como o ingrediente activo, é intimamente misturado com um veiculo farmacêutico de acordo com técnicas farmacêuticas correntes para preparar compostos, cujo veiculo pode ter uma vasta variedade de formas dependendo da forma de preparação desejada para administração (e. g., oral ou parentérica). Os veículos farmaceuticamente aceitáveis adequados são bem conhecidos na técnica. Descrições de alguns destes veículos farmaceuticamente aceitáveis podem ser encontradas em The Handbook of Pharmaceutical Excipients, publicado pela American Pharmaceutical Association e a Pharmaceutical Society of Great Britain.
Os métodos de formular composições farmacêuticas foram descritos em várias publicações, tais como Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Segunda Edição, Revista e expandida, Volumes 1-3, editado por Lieberman et al.; Pharmaceutical Dosage Forms: Parenteral Medications, Volumes 1-2, editado por Avis et al.; e Pharmaceutical Dosage Forms: Disperse Systems, Volumes 1-2, editado por Lieberman et al.; publicado por Mareei Dekker, Inc.
De um modo preferido, uma composição farmacêutica está numa forma de dosagem unitária, tais como um comprimido, pílula, cápsula, comprimido encapsulado, cápsula de gel, pastilha, grânulo, pó, solução ou suspensão parentérica esterilizada, 19 aerossol ou pulverização líquida doseados, gota, ampola, dispositivo autoinjector ou supositório, para administração por via oral, intranasal, sublingual, intraocular, transdérmica, parentérica, rectal, vaginal, por inalação ou insuflação. Em alternativa, a composição pode ser apresentada numa forma adequada para administração semanal ou mensal ou pode ser adaptada para proporcionar uma preparação para injecção intramuscular.
Na preparação de uma composição farmacêutica tendo uma forma de dosagem sólida para administração oral, tais como um comprimido, pílula, cápsula, comprimido encapsulado, cápsula de gel, pastilha, grânulo ou pó (cada um incluindo formulações de libertação imediata, libertação temporizada e libertação sustida), os veículos e aditivos adequados incluem, mas não estão limitados a, diluentes, agentes de granulação, lubrificantes, aglutinantes, lubrificantes, agentes de desintegração e semelhantes. Se desejado, os comprimidos podem ser revestidos com açúcar, revestidos com gelatina, revestidos com película ou revestidos de modo entérico por técnicas correntes.
Para preparar uma forma de dosagem sólida, o ingrediente activo principal é misturado com um veículo farmacêutico (e. g., ingredientes para produzir comprimidos correntes, tais como diluentes, aglutinantes, adesivos, desintegrantes, lubrificantes, anti-aderentes e lubrificantes). Podem ser adicionados adoçantes e aromatizantes a formas de dosagem sólidas mastigáveis para melhorar a agradabilidade da forma de dosagem oral. Além disso, podem ser adicionados ou aplicados corantes e revestimentos, à forma de dosagem sólida, para facilitar a identificação do fármaco ou para fins estéticos. 20
Estes veículos são formulados com o activo farmacêutico para proporcionar uma dose exacta, apropriada do activo farmacêutico com um perfil de libertação terapêutico.
Na preparação de uma composição farmacêutica tendo uma forma de dosagem líquida para administração oral, tópica e parentérica, podem ser utilizados quaisquer dos meios ou excipientes farmacêuticos usuais. Assim, para formas de dosagem unitárias líquidas, tais como suspensões (í. e., colóides, emulsões e dispersões) e soluções, podem ser utilizados veículos e aditivos adequados que incluem, mas não estão limitados a, agentes molhantes, dispersantes, agentes de floculação, espessantes, agentes para controlar o pH (i. e., tampões), agentes osmóticos, agentes corantes, aromatizantes, fragrâncias, conservantes (í. e., para controlar o crescimento microbiano, etc.) e um veículo líquido farmaceuticamente aceitáveis. Nem todos os componentes listados acima serão necessários para cada forma de dosagem líquida. As formas líquidas em que as novas composições da presente invenção podem ser incorporadas para administração oral ou por injecção incluem, mas não estão limitadas a, soluções aquosas, xaropes aromatizados adequados, suspensões aquosas ou em óleo e emulsões aromatizadas com óleos comestíveis, tais como óleo de semente de algodão, óleo de sésamo, óleo de coco ou óleo de amendoim, bem como elixires e veículos farmacêuticos semelhantes.
Exemplo Experimental Biológico
As actividades de um composto de Fórmula (I) e Fórmula (II), para utilização no tratamento de dor, foram avaliadas no 21 seguinte exemplo experimental, o qual pretende ser uma forma de ilustrar mas não limitar a invenção.
Modelo de Bennett (Lesão Constrictiva Crónica) 0 modelo de Bennett consiste de ligação solta do nervo ciático em ratos (Bennett GJ e Xie YK, A periferic mononeuropathy in rat that produces disorders of pain sensation like those seen in man, Pain, 1988, 33, 87-107) . Apesar do perfil farmacológico da dor espontânea, postura protectora e alodinia (menor) ser semelhante à de dor neuropática clínica, a ligadura crónica solta de nervo ciático no modelo de Bennett provoca hiperalgesia térmica superior a alodinia mecânica devido ao seu mecanismo inflamatório. A ligação solta provoca a constrição/tumefacção seguido de inflamação no sítio de ligação, um estado quase sempre associado com vários tipos de dor. A reacção comportamental à ligadura é de hiperalgesia. Assim, anti-hiperalgesia reduz os sinais crónicos de hipersensibilidade à dor. Assim, o modelo de Bennett é utilizado para avaliar dor anti-nociceptiva (Cui JG, Possible role of inflamatory mediators in tactile hypersensitivity in rat models of mononeuropathy, Pain, 2000, 88 (3), 239-248; Lovell JA, Changes in Spinal
Serotonin Turnover Mediate Age-Related Differences in the Behavioral Manifestations of Peripheral Nerve Injury, Pharmacol. Biochem. Behav., 2000, 66 (4), 873-878; Yasuda T, The novel analgesic compound OT-7100 [5-n-butil-7-(3,4,5- trimethoxybenzoylamino)pyrazolo[1,5a]pyrimidine] attenuates mechanical nociceptive responses in animal models of acute and peripheral neuropathic hyperalgesia, J. Pharmacol., 1999, 79 (1), 65-73; Toda K, Antinociceptive effects of neurotropin in a rat model of painful peripheral mononeuropathy, Life Sei., 1998, 62 (10), 913-921; Munglani R, Neuropeptide changes persist in 22 spinal cord despite resolving hyperalgesia in a rat model of mononeuropathy, Brain Res., 1996, 743, 1 (2), 102-108).
Um enantiómero de Fórmula (Ib) e Fórmula (Ilb) foram avaliados no modelo de Bennett pela sua eficácia em estados de dor em 3 doses (10, 30, e 100 mg/kg, p.o., n = 8 animais por tratamento). O efeito anti-hiperalgesia foi avaliado a 30, 60 e 90 minutos após a administração oral.
Os ratos (peso corporal de 180-220 g) foram anestesiados (pentobarbital de sódio, 40 mg/kg, ip) e foi feita uma incisão ao nivel do meio da coxa para expor o nervo ciático esquerdo comum. Quatro ligaduras espaçadas de 1 mm foram apertadas de forma solta em torno do nervo ciático. A ferida foi em seguida suturada. Os ratos receberam uma injecção i.m. de 50000 IU de Penicilina e foram deixados a recuperar após este procedimento. Pelo menos, uma semana após a cirurgia, quando o estado crónico foi completamente estabelecido, os ratos foram consecutivamente submetidos a estímulo térmico de ambas as patas posteriores não lesionadas e lesionadas. O dispositivo (UgoBasil, Referência: 7371) consiste de 6 caixas Plexiglas individuais (17 x 13 x 13 cm) colocadas num chão de vidro elevado. O rato foi colocado na caixa e deixado a habituar-se durante 10 minutos. Uma fonte radiante de infravermelho móvel (ajuste 20) foi então focada sob as patas posteriores não lesionadas e lesionadas e as latências em segundos da retirada da pata foram registadas automaticamente. O ensaio foi realizado de uma forma cega. A latência acrescida em animais tratados em comparação com animais controlo (aqueles recebendo apenas veículo) foi expressa como % de eficácia do fármaco. Os dados foram analisados por comparação do grupo com lesão tratada com controlos utilizando o teste t de Student desemparelhado. 23
Os resultados listados na Tabela 1 mostram que enantiómeros de Fórmula (Ib) e Fórmula (Ilb) têm um efeito anti-hiperalgésico face a um teste de estimulação térmica (** representa um valor p de < 0,01, em que a % de variação indica a eficácia de um enantiómero de Fórmula (ib) e Fórmula (ilb) relativamente a um controlo veiculo).
Tabela 1
Eficácia Anti-hiperalgésica (% de Eficácia)
Dose (mg/kg) 30 min 60 min 90 min (Ib) (Ilb) (Ib) (Hb) (Ib) (Hb) 10 — — 79 121 53 50 30 59 61 109 318** 107 182** 300 43 48 314** 198** 151 69
Lisboa, 25 de Janeiro de 2011 24
Claims (12)
- REIVINDICAÇÕES 1. Utilização de um composto seleccionado do grupo consistindo em Fórmula (I) e Fórmula (II):Fórmula (I) Fórmula (Π) em que o fenilo está substituído em X com um a cinco átomos de halogéneo seleccionados do grupo consistindo em flúor, cloro, bromo e iodo; e, Ri, R2, R3, R4, R5 e R6 são independentemente seleccionados do grupo consistindo em hidrogénio e alquilo C4-C4; em que o alquilo C1-C4 está opcionalmente substituído com fenilo (em que o fenilo está opcionalmente substituído com substituintes independentemente seleccionados do grupo consistindo em halogéneo, alquilo C1-C4, alcoxilo C1-C4, amino, nitro e ciano) ; num método de fabrico de um medicamento para o tratamento de dor; 1 com a condição de que o composto não inclui um enantiómero de Fórmula (a) substancialmente livre de outros enantiómeros ou uma mistura enantiomérica em que um enantiómero de Fórmula (a) predomina,em que X, Ri e R2 têm o mesmo significado como acima, para utilização na prevenção ou tratamento de dor neuropática e dor associada a cefaleia em salvas e enxaqueca.
- 2. Utilização da reivindicação 1, em que X é cloro.
- 3. Utilização da reivindicação 1, em que X está substituído na posição orto do anel fenilo.
- 4. Utilização da reivindicação 1, em que Rx, R2, R3, R4, R5 e R6 são seleccionados de hidrogénio.
- 5. Utilização de um enantiómero seleccionado do grupo consistindo em Fórmula (I) e Fórmula (II) ou mistura enantiomérica, em que um enantiómero seleccionado do grupo consistindo em Fórmula (I) e Fórmula (II) predomina: 2R4 R5 Fórmula (Π) νύ O Fórmula (I) em que o fenilo está substituído em X com um a cinco átomos de halogéneo seleccionados do grupo consistindo em flúor, cloro, bromo e iodo; e, Ri, R21 R3a Ru Rs e Rg são independentemente seleccionados do grupo consistindo em hidrogénio e alquilo Ci-C4; em que o alquilo C1-C4 está opcionalmente substituído com fenilo (em que o fenilo está opcionalmente substituído com substituintes independentemente seleccionados do grupo consistindo em halogéneo, alquilo C1-C4, alcoxilo Ci-C4, amino, nitro e ciano); num método de fabrico de um medicamento para o tratamento de dor; com a condição de que o composto não inclui um enantiómero de Fórmula (a) substancialmente livre de outros enantiómeros ou uma mistura enantiomérica em que um enantiómero de Fórmula (a) predomina, 3em que X, Ri e R2 têm o mesmo significado como acima, para utilização na prevenção ou tratamento de dor neuropática e dor associada a cefaleia em salvas e enxaqueca.
- 6. Utilização da reivindicação 5, em que o enantiómero seleccionado do grupo consistindo em Fórmula (I) e Fórmula (II) é um enantiómero seleccionado do grupo consistindo em Fórmula (Ib) e Fórmula (Ilb):
- 7. Utilização da reivindicação 6, em que um enantiómero seleccionado do grupo consistindo em Fórmula (Ib) e Fórmula (Ilb) predomina na extensão de cerca de 90% ou mais.
- 8. Utilização da reivindicação 6, em que um enantiómero seleccionado do grupo consistindo em Fórmula (Ib) e Fórmula (Ilb) predomina na extensão de cerca de 98% ou mais. 4
- 9. Utilização como nas reivindicações 1 ou 5, em que a dor é seleccionada de dor aguda ou dor crónica.
- 10. Utilização como nas reivindicações 1 ou 5, em que a quantidade eficaz é de cerca de 0,01 mg/Kg/dose a cerca de 100 mg/Kg/dose.
- 11. Composto seleccionado do grupo consistindo em Fórmula (I) e Fórmula (II) :Fórmula (I)em que o fenilo está substituído em X com um a cinco átomos de halogéneo seleccionados do grupo consistindo em flúor, cloro, bromo e iodo; e, Rir R2, R3, R4, R5 e R6 são independentemente seleccionados do grupo consistindo em hidrogénio e alquilo C1-C4; em que o alquilo C1-C4 está opcionalmente substituído com fenilo (em que o fenilo está opcionalmente substituído com substituintes independentemente seleccionados do grupo consistindo em halogéneo, alquilo C1-C4, alcoxilo C1-C4, amino, nitro e ciano) para o tratamento de dor; 5 com a condição de que o composto não inclui um enantiómero de Fórmula (a) substancialmente livre de outros enantiómeros ou uma mistura enantiomérica em que um enantiómero de Fórmula (a) predomina,em que X, Ri e R2 têm o mesmo significado como acima, para utilização na prevenção ou tratamento de dor neuropática e dor associada a cefaleia em salvas e enxaqueca.
- 12. Enantiómero seleccionado do grupo consistindo em Fórmula (I) e Fórmula (II) ou mistura enantiomérica, em que um enantiómero seleccionado do grupo consistindo em Fórmula (I) e Fórmula (II) predomina:Fórmula (I)em que o fenilo está substituído em X com um a cinco átomos de halogéneo seleccionados do grupo consistindo em flúor, cloro, bromo e iodo; e, 6 Ri, R2, R3, R4, R5 e R6 são independentemente seleccionados do grupo consistindo em hidrogénio e alquilo C1-C4; em que o alquilo C1-C4 está opcionalmente substituído com fenilo (em que o fenilo está opcionalmente substituído com substituintes independentemente seleccionados do grupo consistindo em halogéneo, alquilo C1-C4, alcoxilo C1-C4, amino, nitro e ciano) para o tratamento de dor; com a condição de que 0 composto não inclui um enantiómero de Fórmula (a) substancialmente livre de outros enantiómeros ou uma mistura enantiomérica, em que um enantiómero de Fórmula (a) predomina,(a) em que X, Ri e R2 têm o mesmo significado como acima, para utilização na prevenção ou tratamento de dor neuropática e dor associada a cefaleia em salvas e enxaqueca. Lisboa, 25 de Janeiro de 2011 7
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