WO2020080866A1 - 카바메이트 화합물의 당뇨병성 말초 신경병증 또는 화학요법 유발 말초 신경병증의 예방, 완화 또는 치료를 위한 용도 - Google Patents

카바메이트 화합물의 당뇨병성 말초 신경병증 또는 화학요법 유발 말초 신경병증의 예방, 완화 또는 치료를 위한 용도 Download PDF

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WO2020080866A1
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peripheral neuropathy
formula
chemotherapy
diabetic
administration
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황선관
이지원
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에스케이바이오팜 주식회사
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids

Definitions

  • the present invention relates to use for the purpose of preventing, alleviating, or treating diabetic peripheral neuropathy or chemotherapy-induced peripheral neuropathy by administering a pharmaceutical composition comprising a carbamate compound of Formula 1:
  • R 1 , R 2 , A 1 and A 2 are as defined herein.
  • Peripheral neuropathy refers to the structure and functional disorders of the peripheral nerves consisting of motor nerves, sensory nerves, and autonomic nerves, and various symptoms occur depending on the type of nerves where the disorders occur.
  • Peripheral neurosis may be a disease in itself, may be due to other diseases such as ischemia or diabetes, and may be due to side effects of chemotherapy and radiation therapy.
  • Symptoms include lethargy, autonomic nervous system and sensory changes in various combinations.
  • sensory neurosis manifests positive phenomena including loss of sensation, tingling and pain depending on the affected nerves and organs.
  • Diabetic peripheral neuropathy includes sensory abnormalities and pain, allodynia, hyperalgesia, numbness, muscle weakness, convulsions, etc., and the sensory abnormalities that deteriorate the sensation do not feel temperature changes or wounds, sting, sting, sting, or burn Pain occurs, and reflexes, balance, and coordination are also reduced due to muscle weakness.
  • Diabetic peripheral neuropathy with pain is a major factor that deteriorates the quality of life due to severe pathological pain and may also be accompanied by depression.
  • treatment includes etiological treatment and symptomatic treatment.
  • Chemotherapy has increased the survival rate of many cancer patients, but causes various side effects.
  • chemotherapy-induced peripheral neuropathy CIPN
  • Platinum, taxane, and vinca-alkloid series of chemotherapy drugs are known to induce CIPN mainly, and are mainly used in colorectal cancer, stomach cancer, breast cancer, and blood cancer patients. These are the therapies used. It is caused by degeneration of nerve cells by damaging the myelin sheath that surrounds the nerve axon by chemotherapy.
  • the main symptoms are pain, sensory abnormality, allodynia, hyperalgesia, numbness, muscle weakness, convulsions, and muscle weakness.
  • Motor neurological disorders such as hypotension, sweating, and gastrointestinal abnormalities. It is known that in cancer chemotherapy, the more the dose is accumulated, the shorter the cycle of drug administration, and the more drugs are administered together, the higher the probability of occurrence, and the higher the probability of occurrence even in the case of other neuropathy experiences.
  • CIPN chronic CIPN
  • various attempts have been made in the integrated cancer treatment guidelines by stopping chemotherapy or reducing the dose to increase the resilience of the peripheral nerves.
  • duloxetine is moderately recommended, and in addition, tricyclic antidepressants, gabapentin + opioid combination, baclofen + amitriptyline + ketamine (baclofen + amitriptyline + ketamine) triple combination are possible. It has been suggested as a treatment.
  • a combination of various drugs such as alpha-lipoic acid, amifostine, amitriptyline, and calcium & magnesium is used.
  • the present invention is to provide a method for preventing, alleviating or treating diabetic peripheral neuropathy or chemotherapy-induced peripheral neuropathy.
  • the present invention is a carbamate compound of Formula 1, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate or hydrate thereof for use in the prevention, alleviation or treatment of diabetic peripheral neuropathy or chemotherapy-induced peripheral neuropathy Is to provide:
  • R 1 , R 2 , A 1 and A 2 are as defined herein.
  • the present invention prevents, alleviates, or treats diabetic peripheral neuropathy or chemotherapy-induced peripheral neuropathy, comprising a therapeutically effective amount of a carbamate compound of Formula 1, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate or hydrate thereof.
  • R 1 and R 2 are each independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, C 1 -C 8 alkyl, C 1 -C 8 haloalkyl, C 1 -C 8 thioalkoxy and C 1 -C 8 alkoxy,
  • a 1 and A 2 one is CH and the other is N.
  • the present invention comprises a therapeutically effective amount of the carbamate compound of Formula 1, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate or hydrate thereof, and further comprising one or more pharmaceutically acceptable carriers, diabetes
  • a pharmaceutical composition for preventing, alleviating or treating sex peripheral neuropathy or chemotherapy-induced peripheral neuropathy.
  • the present invention comprises administering a carbamate compound of Formula 1, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate or hydrate thereof to a treatment subject in a therapeutically effective amount, diabetic peripheral neuropathy or chemotherapy-induced peripheral It provides a method of preventing, alleviating, or treating neuropathy.
  • the present invention is a carbamate compound of Formula 1, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate or hydrate thereof, for preventing or treating diabetic peripheral neuropathy or chemotherapy-induced peripheral neuropathy, or for indications related thereto. Provides use for improvement.
  • R 1 and R 2 are each independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen and C 1 -C 8 alkyl.
  • C 1 -C 8 haloalkyl is perfluoroalkyl.
  • the carbamate compound of Formula 1 is carbamic acid (R) -1- (2-chlorophenyl) -2-tetrazol-2-yl) ethyl ester of Formula 2:
  • Preparation of the carbamate compounds of Formulas 1 and 2 can be prepared using known compounds or compounds that can be easily prepared therefrom, as long as those having ordinary skill in compound synthesis in the art.
  • the method for preparing the compound of Formula 1 is described in detail in the international publications WO 2006/112685 A1, WO 2010/150946 A1 and WO 2011/046380 A2, which are incorporated herein by reference.
  • the compound of Formula 1 may be chemically synthesized by the method described in the above document, but this is merely one exemplary method, and the order of unit operation and the like can be selectively changed as necessary, and the scope of the invention It is not intended to limit.
  • the carbamate compound of Formula 1 may be used for the prevention, alleviation or treatment of diabetic peripheral neuropathy or chemotherapy-induced peripheral neuropathy.
  • Diabetic peripheral neuropathy is one of chronic sensorimotor neuropathy, and is a concept that includes diabetic painful peripheral neuropathy or diabetic autonomic neuropathy.
  • Chemotherapy-induced peripheral neuropathy manifests itself in about 40% of patients using chemotherapy, and shows differences in symptoms depending on the mechanism and dose of chemotherapeutic agents used, such as anticancer agents, and the duration of administration.
  • the main chemotherapeutic agents that cause chemotherapy-induced peripheral neuropathy are platinum, taxane, and vinca-alkaloid.
  • the dosage of the carbamate compound of formula 1 for the prevention, alleviation or treatment of the disease will typically vary depending on the severity of the disease, the body weight and metabolic status of the subject being treated.
  • therapeutically effective amount for an individual patient is meant an amount sufficient to achieve the pharmacological effect described above, ie the therapeutic effect.
  • the therapeutically effective amount of the compound of Formula 1 is 50 to 500 mg, 50 to 400 mg, 50 to 300 mg, 100 to 400 mg, 100 to 300 mg, 50 to 200, once a day on a free basis when administered to humans. mg, or 100 to 200 mg. It is preferably 50 to 300 mg, more preferably 50 to 200 mg.
  • the compounds of the present invention can be administered by conventional methods used for administration of therapeutic agents, such as oral, parenteral, intravenous, intramuscular, subcutaneous or rectal administration.
  • the therapeutically effective amount of the compound of Formula 1 may be achieved by an appropriate dosage method.
  • the dosing regimen comprises: (1) administering 12.5 mg of the compound of Formula 1 once a day to the patient for 2 weeks; (2) then administering to the patient 25 mg of the compound of formula 1 once a day for 2 weeks; (3) Then, administering 50 mg of the compound of Formula 1 once a day for 2 weeks to the patient; And (4) thereafter, increasing the amount of 50 mg or less of the compound of Formula 1 once a day until the therapeutically effective amount is increased every two weeks.
  • the administration regimen comprises: (1) administering 50 mg of the compound of Formula 1 once a day to the patient for 2 weeks; (2) Thereafter, it may include the step of increasing 50mg of the compound of Formula 1 once a day at intervals of 2 weeks until 200mg of the compound of Formula 1 is administered once a day, wherein the compound of Formula 1 is administered for 6 weeks ,
  • the therapeutically effective amount may be a method of 200 mg / day.
  • the dosing regimen may include the step of (1) administering 50 mg of the compound of Formula 1 to the patient once a day, increasing the dose by 50 mg per week, such that the dose is 100 mg / day, and ( After step 1), further (2) a step of increasing the dosage by 50 mg every week to a dose of 200 mg / day; Or (3) increasing the dosage by 100mg every week to a dosage of 400mg / day, wherein the therapeutically effective amount of the compound of formula 1 required (100mg / day, 200mg / day or 400mg / day) Therefore, it may be a method of administration for 2 weeks, 4 weeks, or 6 weeks.
  • suitable dosage regimens can be used to achieve a therapeutically effective amount of a compound of Formula 1.
  • a diabetic peripheral neuropathy or chemotherapy-induced peripheral neuropathy comprising a therapeutically effective amount of the carbamate compound of Formula 1, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate or hydrate thereof Drugs for preventing, alleviating or treating symptoms of the present invention are provided.
  • the symptoms of diabetic peripheral neuropathy or chemotherapy-induced peripheral neuropathy include, for example, sensory abnormalities, hyperalgesia, allodynia, numbness, loss of vibration or sense of location, muscle weakness, muscle weakness, convulsions, hypotension, sweating or gastrointestinal tract. It may be the above, but is not limited thereto.
  • a pharmaceutical or pharmaceutical composition according to an embodiment of the present invention will comprise a compound selected from the group consisting of a therapeutically effective amount of a carbamate compound of the present invention, a pharmaceutically acceptable salt, solvate, hydrate and combinations thereof. You can.
  • Pharmaceutically acceptable salts of the carbamate compound of Formula 1 include, for example, independently, acetate, benzenesulfonate, benzoate, bitartrate, calcium acetate, camsylate, carbonate, citrate, ede Tate, Edisylate, Estolate, Esylate, Fumarate, Gluceptate, Gluconate, Glutamate, Glycolyl Arsanylate, Hexyl Resorcinate, Hydradamine, Hydrobromide, Hydrochloride, Hydrogencar Bonate, hydroxynaphthoate, iodide, isethionate, lactate, lactobionate, maleate, maleate, mandelate, mesylate, methylnitrate, methyl sulfate, silicate, lead silate, nitrate Late, famoate (embonate), pantothenate, phosphate / diphosphate, polygalacturone Eight.
  • Salicylate stearate, subacetate, succinate or hemi-succinate, sulfate or hemi-sulfate, tannate, tartrate, oxalate or hemi-tartrate, thiolate, triethiodide , Benzathine, chloroprocaine, choline, diethanolamine, ethylenediamine, meglumine, procaine, aluminum, ammonium, tetramethylammonium, calcium, lithium, magnesium, potassium, sodium and zinc.
  • the pharmaceutical or pharmaceutical composition according to one embodiment of the present invention may be administered orally or parenterally, and for parenteral administration, intravenous injection, subcutaneous injection, intramuscular injection, intraperitoneal injection, endothelial administration, topical administration, intranasal administration , Intravaginal administration, intrapulmonary administration, and rectal administration.
  • parenteral administration intravenous injection, subcutaneous injection, intramuscular injection, intraperitoneal injection, endothelial administration, topical administration, intranasal administration , Intravaginal administration, intrapulmonary administration, and rectal administration.
  • the pharmaceutical composition according to one embodiment may be formulated to be uncoated, or to coat the active agent or to protect it from degradation in the stomach.
  • the composition may be administered by any device capable of transporting the active substance to target cells.
  • the route to be administered may vary depending on the general condition and age of the subject to be treated, the nature of the treatment condition and the active ingredient selected.
  • Suitable dosages of a medicament or pharmaceutical composition according to one embodiment of the present invention include formulation methods, mode of administration, patient age, weight, sex, morbidity, food, time of administration, route of administration, rate of excretion and response sensitivity. Varied by factors, and usually a skilled physician can easily determine and prescribe a dose effective for the desired treatment or prevention.
  • the pharmaceutical composition according to an embodiment may be administered in a single dose or multiple doses, for example, may be divided into once to four times a day.
  • the pharmaceutical composition according to one embodiment is 50 to 500 mg, 50 to 400 mg, 50 to 300 mg, 100 to 400 mg, 100 to 300 mg, 50 to 200 mg, or It may include 100 to 200 mg, preferably 50 to 300 mg, more preferably 50 to 200 mg.
  • the pharmaceutical or pharmaceutical composition according to an embodiment of the present invention may be easily carried out by a person skilled in the art to which the present invention pertains, using a pharmaceutically acceptable carrier and / or excipient.
  • Formulation can be made in unit dose form or can be made by incorporating into a multi-dose container.
  • the formulation may be in the form of a solution, suspension or emulsion in an oil or aqueous medium, or may be in the form of an ex-agent, powder, granule, tablet or capsule, and may further include a dispersant or stabilizer.
  • the pharmaceutical composition may be administered in the form of suppositories, sprays, ointments, creams, gels, inhalants or skin patches.
  • the pharmaceutical composition may be prepared for mammalian administration, more preferably for human administration.
  • Pharmaceutically acceptable carriers can be solid or liquid, excipients, antioxidants, buffers, bacteriostatic agents, dispersants, adsorbents, surfactants, binders, preservatives, disintegrants, sweeteners, flavoring agents, lubricants, release control agents, wetting agents, It may be one or more selected from stabilizers, suspending agents and lubricants.
  • the pharmaceutically acceptable carrier may be selected from saline, sterile water, Ringer's solution, buffered saline, dextrose solution, maltodextrin solution, glycerol, ethanol and mixtures thereof.
  • suitable fillers include sugars (e.g. dextrose, sucrose, maltose and lactose), starches (e.g. corn starch), sugar-alcohols (e.g. mannitol, sorbitol, maltitol, erythritol and Xylitol), starch hydrolysates (e.g., dextrin and maltodextrin), cellulose or cellulose derivatives (e.g. microcrystalline cellulose) or mixtures thereof, but are not limited thereto.
  • sugars e.g. dextrose, sucrose, maltose and lactose
  • starches e.g. corn starch
  • sugar-alcohols e.g. mannitol, sorbitol, maltitol, erythritol and Xylitol
  • starch hydrolysates e.g., dextrin and maltodextrin
  • cellulose or cellulose derivatives
  • suitable binders include povidone, copovidone, methylcellulose, hydroxymethylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxyethylcellulose, gelatin, gums, sucrose, starch or Mixtures of these may be used, but are not limited thereto.
  • suitable preservatives include benzoic acid, sodium benzoate, benzyl alcohol, butylated hydroxyanisole, butylated hydroxytoluene, chlorbutol, gallate, hydroxybenzoate, EDTA, or mixtures thereof. It can be used, but is not limited thereto.
  • starch glycolate sodium salt crosslinked polyvinyl pyrrolidone, crosslinked carboxymethylcellulose, starch, microcrystalline cellulose or mixtures thereof can be used. However, it is not limited thereto.
  • suitable sweeteners may include sucralose, saccharin, sodium or potassium or calcium saccharin, acesulfame potassium or sodium cyclamate, mannitol, fructose, sucrose, maltose, or mixtures thereof. It is not limited.
  • silica colloidal silicon dioxide, talc, and the like can be used, but are not limited thereto.
  • suitable lubricants may include, but are not limited to, long chain fatty acids and salts thereof, such as magnesium stearate and stearic acid, talc, glyceride wax or mixtures thereof.
  • the carbamate compound of Formula 1 may be used in combination with additional drugs for preventing, alleviating or treating diabetic peripheral neuropathy or chemotherapy-induced peripheral neuropathy.
  • the medicament or pharmaceutical composition of the present invention may be a combination preparation comprising the carbamate compound of Formula 1 and such additional drug.
  • analgesics such as acetaminophen or nonsteroidal anti-inflammatory drugs, tricyclic antidepressants such as nortriptyline or amitriptyline, antidepressants such as MAO inhibitors, gabapentin It can be used in combination with anticonvulsants such as ina pregabalin, complexes of baclofen + amitriptyline + ketamine, etc., and CIPN is an analgesic such as acetaminophen or nonsteroidal anti-inflammatory drugs, nortrip Tricyclic antidepressants such as tilin or amitriptyline, antidepressants such as MAO inhibitors, anticonvulsants such as gabapentin or pregabalin, opioids, capsaicin, but are not limited thereto.
  • analgesics such as acetaminophen or nonsteroidal anti-inflammatory drugs, tricyclic antidepressants such as nortriptyline or amitriptyline, antidepressants such as MA
  • the combined weight ratio of the carbamate compound of the formula 1 [component (a)] and the additional drug [component (b)] in the combination preparation (a: b) is, for example, 1,000: 1 to 1: 1,000, or 500: 1 to 1: 500, or 100: 1 to 1: 100, or 50: 1 to 1:50, or 10: 1 to 1 : 10, but is not limited thereto.
  • the terms "prevent”, “preventing” and “prevention” are to reduce or eliminate the likelihood of developing a disease.
  • treat As used herein, the terms “treat”, “treating” and “treatment” are all or part of the elimination of a disease and / or its accompanying symptoms.
  • subject refers to an animal, preferably a mammal (eg, a primate (eg, human), a cow, sheep, goat, horse, dog) that is the subject of treatment, observation, or experiment. , Cat, rabbit, mouse, mouse, etc.), most preferably human.
  • terapéuticaally effective amount as used herein is sought by a researcher, veterinarian, physician or other clinician, and includes biological or medical treatment in a tissue system, animal or human, including alleviating the signs of a disease or disorder to be treated. Refers to the amount of active compound or pharmaceutical agent that elicits a reaction.
  • composition includes any product that is produced directly or indirectly from a product comprising a specific component in a specific amount and a combination of a specific component in a specific amount.
  • the medicament or composition according to the present invention can effectively prevent, alleviate or treat diabetic peripheral neuropathy or chemotherapy-induced peripheral neuropathy.
  • FIG. 1 is an average blood glucose level (BGL) measured in all animals to confirm the induction of diabetes in rats with streptozotocin.
  • the mean BGL at baseline was 102.52 ⁇ 0.93 mg / dl but increased to 385.33 ⁇ 7.28 mg / dl 3 days after streptozotocin administration.
  • the elevated BGL was maintained for the duration of the test, and on day 14, the average BGL became 405.05 ⁇ 12.74 mg / dl, and by day 23, the average BGL became 412.52 ⁇ 10.77 mg / dl, confirming that diabetes was induced and maintained during the test period. there was.
  • test compound 2 is a carbamic acid (R) -1- (2-chlorophenyl) -2-tetrazol-2-yl) ethyl ester (hereinafter referred to as "test compound") prepared in Preparation Example and a positive control. ) It is a result of comparing the prevention and treatment effect of mechanical allodynia through a von Fry test by administering the compound gabapentin to a rat that caused mechanical allodynia with streptozotocin compared to a negative control administered vehicle.
  • Figure 3 is a result of comparing the effect of inhibiting the occurrence of mechanical allodynia through the von Fry test by administering the test compound and the positive control to rats induced by taxol compared to the negative control administered with the mediator.
  • Taxol-induced peripheral neuropathy was induced by intraperitoneal (IP) administration of Taxol 2 mg / kg on days 1, 3, 5, 7 and 9 at a dose of 0.5 ml / kg to rats.
  • the degree of pain was evaluated as a avoidance response using Von Frey filament.
  • Mechanical stimulation was applied to the right hind paw using an up-down method, and the lowest flexing force showing an avoidance response was defined as a paw withdrawal threshold (J Neurosci Methods, 1994; 53 (1): 55-63).
  • the rats were placed in an acrylic box (13 x 25 x 13 cm3) with a wire mesh bottom installed about 35 cm above the floor and stabilized for at least 20 minutes.
  • This experiment investigated the analgesic effects of compound treatment at two different doses (10 mg / kg and 30 mg / kg) in a diabetic peripheral neuropathic pain model of rats induced by streptozotocin (STZ).
  • the streptozotocin (STZ) -induced diabetic peripheral neuropathic pain rat model induces diabetic peripheral neuropathy between 14 and 24 days after injection of STZ through the tail vessels of the rat.
  • STZ streptozotocin
  • BGL blood glucose level
  • Test compounds and positive and negative controls were administered daily from Experiment 14 to Experiment 24 (administration route; negative control and test compound-PO, positive control-IP) daily.
  • the pain test was performed on the 14th and 24th days of the experiment, and 2 hours after administration of the negative control group, the test compound and the positive control group. After the experiment, all animals were euthanized with CO 2 .
  • the administration of the positive control gabapentin at a dose of 150 mg / kg IP was 51.85 ⁇ 4.91 g, which did not show a significant inhibitory effect on allodynia compared to 34.50 ⁇ 6.61 g of the mediator.
  • Administration of 10 mg / kg PO of the test compound also showed a tendency to inhibit allodynia compared to 34.50 ⁇ 6.61 g of the mediator at 46.09 ⁇ 4.48 g.
  • Administration of the test compound 30mg / kg PO also showed a tendency to inhibit allodynia. (Test compound 30mg / kg 50.23 ⁇ 3.89 g vs. mediator 34.50 ⁇ 6.61 g)
  • gabapentin at a dose of 150 mg / kg IP showed a significant inducing inhibitory effect compared to 22.85 ⁇ 3.86 g of the mediator at 45.30 ⁇ 4.63 g.
  • the administration of 10 mg / kg PO of the test compound showed 44.36 ⁇ 3.63 g, showing a significant inhibitory effect against allodynia caused by 22.85 ⁇ 3.86 g of the medium administration group.
  • the test compound 30 mg / kg PO also showed a significant effect on the inhibition of allodynia induction compared to 22.85 ⁇ 3.86 g of the medium-administered group at 46.91 ⁇ 4.46 g (FIG. 2).
  • the flexion force which was 18.15 ⁇ 2.07 g before administration of the positive control gabapentin 150 mg / kg IP, was 51.85 ⁇ 4.91 g after administration, which significantly inhibited the induction of allodynia.
  • the flexural power that was 25.50 ⁇ 3.95 g before administration of gabapentin 150 mg / kg IP was 45.30 ⁇ 4.63 g after administration, which significantly inhibited the induction of allodynia.
  • Test compound 10 mg / kg PO showed 25.18 ⁇ 2.96 g before administration, and 44.36 ⁇ 3.63 g after administration showed significant inhibitory effect on allodynia, and 30 mg / kg PO administration also showed 46.91 ⁇ after administration at 23.55 ⁇ 2.52 g before administration 4.46 g showed a significant allodynia suppression effect (Fig. 2).
  • test compound 10 mg / kg compared to the negative control in the low-dose test compound (10 mg / kg) compared to the highest dose of 150 mg / kg
  • a positive control used for DPN treatment for allodynia in a streptozotocin-induced rat model of DPN It showed 75% pain reduction, showing similar efficacy to gabapentin 150 mg / kg. From these results, it was confirmed that administration of test compounds 10 mg / kg and 30 mg / kg was effective in suppressing mechanical allodynia. From this, it was found that administration of the test compound is effective for diabetic peripheral neuropathy.
  • the degree of pain was evaluated as a avoidance response using von Frey filament.
  • Mechanical stimulation was applied to the right hind paw using an up-down method, and the lowest flexing force showing an evasion response was defined as a paw withdrawal threshold (J Neurosci Methods, 1994; 53 (1): 55-63).
  • the rats were placed in an acrylic box (13 x 25 x 13 cm 3 ) with a wire mesh bottom installed about 35 cm above the floor and stabilized for at least 20 minutes.
  • Taxol (2 mg / kg), an anticancer agent commonly used in the treatment of solid cancer, was induced by administering 0.5 ml / kg IP on days 1, 3, 5, 7 and 9.
  • the phone fry test was used to confirm the induction of allodynia. In the study, only animals with an average pain threshold of hind paws of 43 g or less were included.
  • Test compounds (10 mg / kg and 30 mg / kg) and mediators that were negative controls were administered orally on the 13th and 14th days orally 2 hours before the pain test.
  • the positive control morphine (5 mg / kg) was administered 30 minutes before the pain test by intraperitoneal administration on the 13th and 14th days of the study. After the study, all animals were euthanized with CO 2 .
  • Taxol's study confirmed that induction of hyperalgesia through administration on the 1st, 3rd, 5th, 7th and 9th day was induced by the von Fry test before drug treatment on the 13th day of the experiment, The maintenance was confirmed in the data of the group administered with the mediator after drug treatment on the 13th and 14th days.
  • the 5 mg / kg IP dose morphine group showed significant allodynia-inducing inhibitory effect compared to the mediator group.
  • the test compound 10 mg / kg administration group showed a tendency to inhibit compared to the mediator administration group, and the test compound 30 mg / kg administration group showed a significant inhibitory effect against allodynia caused by the mediator administration group.
  • the 5 mg / kg IP dose morphine group showed significant allodynia-inducing inhibitory effect compared to the mediator group.
  • the test compound 10 mg / kg administration group showed a tendency to inhibit compared to the medium administration group, and the 30 mg / kg administration group showed a significant inhibitory effect on allergic pain (FIG. 3).
  • the tendency to suppress mechanical allodynia in the peripheral neuropathy model was confirmed by administration of the test compound at a dose of 10 mg / kg of the test compound, and the test compound 30 mg / Administration of the test compound at a dose of kg showed efficacy in significantly inhibiting mechanical allodynia in the Taxol-induced peripheral neuropathy model. From this, it was found that administration of the test compound is effective for chemotherapy-induced peripheral neuropathy.

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Abstract

본 발명은 화학식 1의 카바메이트 화합물을 포함하는 약학적 조성물을 투여함으로써 당뇨병성 말초 신경병증 또는 화학요법 유발 말초 신경병증을 예방, 완화 또는 치료하는 목적으로 사용하는 용도에 관한 것이다.

Description

카바메이트 화합물의 당뇨병성 말초 신경병증 또는 화학요법 유발 말초 신경병증의 예방, 완화 또는 치료를 위한 용도
본 발명은 하기 화학식 1의 카바메이트 화합물을 포함하는 약학적 조성물을 투여함으로써 당뇨병성 말초 신경병증 또는 화학요법 유발 말초 신경병증의 예방, 완화 또는 치료하는 목적으로 사용하는 용도에 관한 것이다:
[화학식 1]
Figure PCTKR2019013701-appb-I000001
상기 화학식 1에서 R1, R2, A1 및 A2는 본 명세서에서 정의된 바와 같다.
말초신경증(neuropathy)은 운동신경, 감각신경, 자율신경으로 이루어진 말초신경의 구조와 기능적 장애를 말하며 장애가 발생한 신경의 종류에 따라 다양한 증상이 나타난다. 말초신경증은 그 자체로 단독 질환일 수도, 허혈이나 당뇨병 등의 다른 질환으로 인한 경우, 그리고 화학 요법 및 방사선 요법의 부작용에 기인하는 경우도 있다. 증상으로는 무기력증, 자율신경계와 감각의 변화 등이 다양하게 조합되어 나타나며, 특히 감각 신경증은 영향을 받는 신경 및 기관에 따라 감각의 상실, 얼얼함과 통증을 포함한 양성현상이 나타난다.
말초신경병증 중에 당뇨의 합병증으로 오는 신경병증이 가장 흔하며, 당뇨병 환자의 약 34%가 당뇨병성 말초 신경병증(diabetic peripheral neuropathy, DPN)으로 고통 받고 있다. 하지만 당뇨병성 말초 신경병증의 50%는 증상이 없다고 알려져 있으며 이에 따라 병증이 더욱 심화되는 것으로 알려져 있다. 당뇨병성 말초 신경병증은 감각이상과 통증, 이질통, 통각 과민, 저림, 근육약화, 경련 등이 있으며, 감각이 저하되는 감각이상으로 온도변화나 상처 등을 못 느끼고, 저리거나 따끔거리고 찌르거나 타는 듯한 통증이 생기고, 근육약화로 인해 반사능력, 평형, 조정능력 또한 감소한다. 통증을 동반하는 당뇨병성 말초 신경병증은 통증이 병적으로 심해져 삶의 질을 저하시키는 주요 요인이며 우울증을 동반하기도 한다.
당뇨병성 말초 신경병증을 근본적으로 예방하거나 진행을 지연시키기 위해서는 말초신경의 손상을 방지하기 위한 혈당 조절이 필수이며, 치료에는 병인 치료, 대증 치료가 있다.
일반적으로 사용되는 노르트립틸린(nortriptyline)이나 아미트리프틸린(amitriptyline)과 같은 저용량 삼환계 항우울제, 세로토닌-노르에피네프린 재흡수억제제(SNRI) 약물인 둘록세틴(duloxetine), 및 가바펜틴(gabapentin)이나 프레가발린(pregabalin)과 같은 항경련제 요법이 있고, 진통제로서 아세트아미노펜(acetaminophen)이나 비스테로이드성 소염진통제(NSAID) 등이 사용된다. 그러나 현재의 치료법은 20~40%의 환자에서 30% 미만의 통증 감소 효과를 나타내는 수준으로 충분한 효능을 보여주기엔 부족한 현실이다. (Lancet Neurol. 2015; 14 : 162-173)
항암화학요법은 많은 암환자의 생존율을 증가 시켰으나 다양한 부작용을 야기한다. 그 중 화학요법 유발 말초신경증(chemotherapy-induced peripheral neuropathy, CIPN)은 68%의 유병률로 치료 후 수주에서 수개월간 증상이 남으며 길게는 수년간의 통증 증후군으로 고통 받는 항암치료의 대표적인 부작용이다. 화학요법제 중 백금(platinum) 계열, 탁세인(taxane) 계열, 빈카-알칼로이드(vinca-alkloid) 계열 등이 주로 CIPN을 유발하는 것으로 알려져 있으며, 주로 대장암, 위암, 유방암, 혈액암 환자에게 많이 사용되는 요법들이다. 화학요법에 의해 신경축삭을 감싸고 있는 수초에 손상을 주어 신경세포의 변성으로 유발되는 것으로, 주요 증상으로는 통증, 감각이상, 이질통, 통각 과민, 저림 등의 감각장애와 근육약화, 경련, 근력저하와 같은 운동신경 장애, 그리고 저혈압, 발한, 위장관 이상 등의 자율신경 장애가 있다. 항암화학요법에서 용량이 누적될수록, 약물 투여 주기가 짧을수록, 많은 종류의 약물이 함께 투여될수록 발생확률이 높아지며, 이전에 다른 신경병증의 경험이 있는 경우에도 발생확률이 높은 것으로 알려져 있다.
CIPN이 발생하면 말초신경의 자생력을 높이기 위해 화학요법을 중단하거나 용량을 줄이는 방식의 통합암치료지침에서 제시하는 다양한 시도를 하고 있다. CIPN의 치료에는 둘록세틴 (duloxetine)이 중등도로 제안(moderate recommendation)되며, 이외에도 삼환계 항우울제, 가바펜틴+오피오이드 병용, 바클로펜+아미트리프틸린+케타민(baclofen+amitriptyline+ketamine) 삼중병용 등이 가능한 치료법으로 제시되고 있다. 이외에도 약효는 증명되지 않았으나, 알파리포산(alpha-lipoic acid), 아미포스틴(amifostine), 아미트리프틸린(amitriptyline), 칼슘 & 마그네슘(calcium & magnesium) 등 다양한 약물의 조합이 사용되고 있다.
본 발명은 당뇨병성 말초 신경병증 또는 화학요법 유발 말초 신경병증을 예방, 완화 또는 치료하기 위한 방법을 제공하고자 하는 것이다.
또한, 본 발명은 하기 화학식 1의 카바메이트 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물을 당뇨병성 말초 신경병증 또는 화학요법 유발 말초 신경병증의 예방, 완화 또는 치료에서 사용하기 위한 용도를 제공하고자 하는 것이다:
[화학식 1]
Figure PCTKR2019013701-appb-I000002
상기 화학식 1에서 R1, R2, A1 및 A2는 본 명세서에서 정의된 바와 같다.
본 발명은 치료적 유효량의 하기 화학식 1의 카바메이트 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물을 포함하는, 당뇨병성 말초 신경병증 또는 화학요법 유발 말초 신경병증의 예방, 완화 또는 치료용 약제를 제공한다:
[화학식 1]
Figure PCTKR2019013701-appb-I000003
상기 화학식 1에서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C8 알킬, C1-C8 할로알킬, C1-C8 티오알콕시 및 C1-C8 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
A1 및 A2에서 어느 하나는 CH이며, 다른 하나는 N이다.
또한, 본 발명은 치료적 유효량의 상기 화학식 1의 카바메이트 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물을 포함하고, 추가로 약제학적으로 허용되는 담체를 1종 이상 포함하는, 당뇨병성 말초 신경병증 또는 화학요법 유발 말초 신경병증의 예방, 완화 또는 치료용 약제학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1의 카바메이트 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물을 치료적 유효량으로 치료 대상에게 투여하는 것을 포함하여, 당뇨병성 말초 신경병증 또는 화학요법 유발 말초 신경병증을 예방, 완화 또는 치료하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1의 카바메이트 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물의, 당뇨병성 말초 신경병증 또는 화학요법 유발 말초 신경병증을 예방 또는 치료하거나, 이와 관련된 징후를 개선하기 위한 용도를 제공한다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 화학식 1에서 R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐 및 C1-C8 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
일 구체예에서, C1-C8 할로알킬은 퍼플루오로알킬이다.
본 발명의 다른 구체예에 따르면, 상기 화학식 1의 카바메이트 화합물은 하기 화학식 2의 카르밤산 (R)-1-(2-클로로페닐)-2-테트라졸-2-일)에틸 에스테르이다:
[화학식 2]
Figure PCTKR2019013701-appb-I000004
상기 화학식 1 및 2의 카바메이트 화합물의 제조는 당업계에서 화합물 합성에 관한 통상의 지식을 가진 자라면, 공지의 화합물들 또는 이로부터 용이하게 제조할 수 있는 화합물들을 사용하여 제조할 수 있다. 특히, 상기 화학식 1 화합물의 제조 방법은 국제공개특허 WO 2006/112685 A1, WO 2010/150946 A1 및 WO 2011/046380 A2에 상세히 기재되어 있으며, 상기 문헌은 본 명세서에 참고로서 인용된다. 화학식 1 화합물은 상기 문헌에 기재된 방법에 의해 화학적으로 합성될 수 있으나, 이는 하나의 예시적인 방법들을 제시하는 것에 지나지 않으며, 필요에 따라 단위 조작의 순서 등이 선택적으로 바뀔 수 있는 것으로서, 발명의 범위를 제한하고자 하는 것이 아니다.
상기 화학식 1의 카바메이트 화합물은 당뇨병성 말초 신경병증 또는 화학요법 유발 말초 신경병증의 예방, 완화 또는 치료에 사용될 수 있다.
당뇨병성 말초 신경병증은 만성 감각운동신경병증 중 하나로, 당뇨병성 통증성 말초 신경병증(painful diabetic peripheral neuropathy)이나 당뇨병성 자율 신경병증(diabetic autonomic neuropathy) 등을 포함하는 개념이다.
화학요법 유발 말초 신경병증은 화학요법을 사용하는 환자의 약 40% 정도에서 그 증상이 나타나며, 사용된 화학요법제, 예컨대 항암제의 기전과 용량, 투여기간 등에 따라 증상에서의 차이를 보인다. 화학요법 유발 말초 신경병증을 일으키는 주요 화학요법제의 종류는 백금 계열, 탁세인 계열, 빈카-알칼로이드 계열 등이 있다.
상기 질환의 예방, 완화 또는 치료를 위한 화학식 1의 카바메이트 화합물의 투여량은 통상적으로 질환의 중증도, 치료 대상의 체중 및 대사 상태에 따라 달라질 것이다. 개개의 환자에 대한 "치료적 유효량(therapeutically effective amount)"은 상기한 약리학적 효과, 즉 치료 효과를 달성하는데 충분한 양을 의미한다. 화학식 1 화합물의 치료적 유효량은 인간에게 투여 시 유리형 기준으로 1일 1회 투여 기준 50 내지 500 mg, 50 내지 400 mg, 50 내지 300 mg, 100 내지 400 mg, 100 내지 300 mg, 50 내지 200 mg, 또는 100 내지 200 mg이다. 바람직하게는 50 내지 300 mg, 더 바람직하게는 50 내지 200 mg이다.
본 발명의 화합물은 경구, 비경구, 정맥내, 근육내, 피하 또는 직장 투여와 같이, 치료제의 투여에 사용되는 통상적인 방법으로 투여할 수 있다.
상기 화학식 1의 화합물의 치료적 유효량은 적절한 투여 요법(titration method)에 의해 달성될 수 있다. 일 구체예에서, 상기 투여 요법은 (1) 환자에게 2주 동안 화학식 1의 화합물 12.5mg을 하루 한 번 투여하는 단계; (2) 이후 환자에게 2주 동안 화학식 1의 화합물 25mg을 하루 한 번 투여하는 단계; (3) 이후 환자에게 2주 동안 화학식 1의 화합물 50mg을 하루 한 번 투여하는 단계; 및 (4) 이후 치료적 유효량이 될 때까지 하루 한 번 화학식 1의 화합물 50mg 이하를 2주 간격으로 증량하는 단계를 포함할 수 있다. 다른 일 구체예에서, 상기 투여 요법은 (1) 환자에게 2주 동안 화학식 1의 화합물 50mg을 하루 한 번 투여하는 단계; (2) 이후 하루 한 번 화학식 1의 화합물 200mg을 투여할 때까지 하루 한 번 화학식 1의 화합물 50mg을 2주 간격으로 증량하는 단계를 포함할 수 있고, 이때 화학식 1의 화합물은 6주 간 투여되고, 치료적 유효량은 200mg/일인 방법일 수 있다. 또 다른 일 구체예에서, 상기 투여 요법은 (1) 환자에게 화학식 1의 화합물 50mg을 하루 한 번 투여하되, 1주일마다 50mg 증량하여 투여량이 100mg/일이 되는 단계를 포함할 수 있고, 상기 (1)단계 이후 추가로 (2) 1주일마다 50mg씩 증량하여 투여량이 200mg/일이 되는 단계; 또는 (3) 1주일마다 100mg씩 증량하여 투여량이 400mg/일이 되는 단계를 포함할 수 있으며, 이때 요구되는 화학식 1의 화합물의 치료적 유효량(100mg/일, 200mg/일 또는 400mg/일)에 따라 2주, 4주 또는 6주간 투여하는 것인 방법일 수 있다.
상기 기술한 방법 외에도, 화학식 1의 화합물의 치료적 유효량을 달성하기 위한 적절한 투여 요법을 사용할 수 있다.
본 발명의 다른 구체예에 따르면, 치료적 유효량의 상기 화학식 1의 카바메이트 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물을 포함하는, 당뇨병성 말초 신경병증 또는 화학요법 유발 말초 신경병증의 증상의 예방, 완화 또는 치료용 약제가 제공된다.
상기 당뇨병성 말초 신경병증 또는 화학요법 유발 말초 신경병증의 증상은 예를 들면, 감각이상, 통각 과민, 이질통, 저림, 진동감각이나 위치감각 소실, 근육약화, 근력저하, 경련, 저혈압, 발한 또는 위장관 이상일 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 구체예에 따른 약제 또는 약제학적 조성물은 치료적 유효량의 본 발명의 카바메이트 화합물, 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물을 포함할 수 있다.
상기 화학식 1의 카바메이트 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염에는, 예를 들어, 독립적으로, 아세테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 비타르트레이트, 칼슘아세테이트, 캄실레이트, 카르보네이트, 시트레이트, 에데테이트, 에디실레이트, 에스톨레이트, 에실레이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리콜로일아르사닐레이트, 헥실레조르시네이트, 하이드라바민, 하이드로브로마이드, 하이드로클로라이드, 하이드로겐카르보네이트, 하이드록시나프토에이트, 요오다이드, 이세티오네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 말레이트, 말리에이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸니트레이트, 메틸설페이트, 무케이트, 납실레이트, 니트레이트, 파모에이트 (엠보네이트), 판토테네이트, 포스페이트/디포스페이트, 폴리갈락트유로네이트. 살리실레이트, 스테아레이트, 서브아세테이트, 석시네이트 또는 헤미-석시네이트, 설페이트 또는 헤미-설페이트, 탄네이트, 타르트레이트, 옥살레이트(oxalate) 또는 헤미-타르트레이트, 테오클레이트, 트리에티오다이드, 벤자틴, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 메글루민, 프로카인, 알루미늄, 암모늄, 테트라메틸암모늄, 칼슘, 리튬, 마그네슘, 칼륨, 나트륨 및 아연 등이 포함된다.
본 발명의 일 구체예에 따른 약제 또는 약제학적 조성물은 경구 또는 비경구로 투여할 수 있고, 비경구 투여인 경우에는 정맥내 주입, 피하 주입, 근육 주입, 복강 주입, 내피 투여, 국소 투여, 비내 투여, 질내 투여, 폐내 투여 및 직장내 투여 등으로 투여할 수 있다. 경구 투여시, 일 구체예에 따른 약제학적 조성물은 나정으로, 또는 활성 약제를 코팅하거나 위에서의 분해로부터 보호되도록 제형화될 수 있다. 또한, 상기 조성물은 활성 물질이 표적 세포로 이동할 수 있는 임의의 장치에 의해 투여될 수 있다. 투여되는 경로는 치료 대상의 일반적인 조건 및 연령, 치료 조건의 성질 및 선택되는 활성 성분에 따라 달라질 수 있다
본 발명의 일 구체예에 따른 약제 또는 약제학적 조성물의 적합한 투여량은 제제화 방법, 투여 방식, 환자의 연령, 체중, 성, 병적 상태, 음식, 투여 시간, 투여 경로, 배설 속도 및 반응 감응성과 같은 요인들에 의해 다양하며, 보통으로 숙련된 의사는 소망하는 치료 또는 예방에 효과적인 투여량을 용이하게 결정 및 처방할 수 있다. 일 구체예에 따른 상기 약제학적 조성물은 한 번 또는 여러 번의 투여량으로 투여될 수 있으며, 예를 들어, 하루 1회 내지 4회로 나누어 투여될 수 있다. 일 구체예에 따른 상기 약제학적 조성물은 화학식 1의 화합물을 유리형 기준으로 50 내지 500 mg, 50 내지 400 mg, 50 내지 300 mg, 100 내지 400 mg, 100 내지 300 mg, 50 내지 200 mg, 또는 100 내지 200 mg 포함할 수 있으며, 바람직하게는 50 내지 300 mg, 더 바람직하게는 50 내지 200 mg 포함할 수 있다.
본 발명의 일 구체예에 따른 약제 또는 약제학적 조성물은 당해 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 실시할 수 있는 방법에 따라, 약제학적으로 허용되는 담체 및/또는 부형제를 이용하여 제제화함으로써 단위 용량 형태로 제조되거나 또는 다용량 용기 내에 내입시켜 제조될 수 있다. 이때, 제형은 오일 또는 수성 매질중의 용액, 현탁액 또는 유화액 형태이거나 엑스제, 분말제, 과립제, 정제 또는 캅셀제 형태일 수도 있으며, 분산제 또는 안정화제를 추가적으로 포함할 수 있다. 또한, 상기 약제학적 조성물은 좌약, 스프레이, 연고, 크림, 젤, 흡입제 또는 피부 패치의 형태로 투여될 수 있다. 또한 상기 약제학적 조성물은 포유동물 투여용, 더 바람직하게는 인간 투여용으로 제조될 수 있다.
약제학적으로 허용되는 담체는 고체이거나 액체일 수 있으며, 부형제, 항산화제, 완충액, 정균제, 분산제, 흡착제, 계면활성제, 결합제, 방부제, 붕해제, 감미제, 향미제, 활택제, 방출조절제, 습윤제, 안정화제, 현탁화제 및 윤활제에서 선택되는 1종 이상일 수 있다. 또한, 약제학적으로 허용되는 담체는 식염수, 멸균수, 링거액, 완충 식염수, 덱스트로오스 용액, 말토덱스트린 용액, 글리세롤, 에탄올 및 이들의 혼합물로부터 선택될 수 있다.
일 구체예에서, 적절한 부형제(filler)로는, 당(예컨대, 덱스트로스, 수크로스, 말토스 및 락토스), 전분(예컨대, 옥수수 전분), 당-알코올(예컨대, 만니톨, 솔비톨, 말티톨, 에리스리톨 및 자일리톨), 전분 가수분해물(starch hydrolysates)(예컨대, 덱스트린 및 말토덱스트린), 셀룰로스 또는 셀룰로스 유도체 (예컨대, 미세결정질 셀룰로스) 또는 이들의 혼합물을 사용할 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
일 구체예에서, 적절한 결합제(binder)로는, 포비돈, 코포비돈, 메틸셀룰로오스, 히드록시메틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 젤라틴, 검류, 수크로스, 전분 또는 이들의 혼합물을 사용할 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
일 구체예에서, 적절한 방부제(preservative)로는, 벤조산, 소듐 벤조에이트, 벤질 알콜, 부틸화 하이드록시아니솔, 부틸화 하이드록시톨루엔, 클로르부톨, 갈레이트, 하이드록시벤조에이트, EDTA 또는 이들의 혼합물을 사용할 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
일 구체예에서, 적절한 붕해제(disintegrant)로는, 전분 글리콜레이트 소듐염(sodium starch glycolate), 가교된 폴리비닐 피롤리돈, 가교된 카르복시메틸셀룰로스, 전분, 미세결정질 셀룰로스 또는 이들의 혼합물을 사용할 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
일 구체예에서, 적절한 감미제로는 수크랄로스, 사카린, 소듐 또는 포타슘 또는 칼슘 사카린, 아세설팜 포타슘 또는 소듐 시클라메이트, 만니톨, 프럭토스, 수크로스, 말토스 또는 이들의 혼합물을 사용할 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
일 구체예에서, 적절한 활택제(glidant)로는 실리카, 콜로이드성 실리콘 디옥사이드, 탈크 등을 사용할 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
일 구체예에서, 적절한 윤활제(lubricant)로는, 장쇄 지방산 및 그 염, 예컨대, 마그네슘 스테아레이트 및 스테아르산, 탈크, 글리세라이드 왁스 또는 이들의 혼합물을 사용할 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
상기 화학식 1의 카바메이트 화합물은, 당뇨병성 말초 신경병증 또는 화학요법 유발 말초 신경병증의 예방, 완화 또는 치료를 위한 추가의 약물과 함께 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 일 구체예에서, 본 발명의 약제 또는 약제학적 조성물은, 치료학적 유효량의 활성 성분으로서, 상기 화학식 1의 카바메이트 화합물 및 그러한 추가의 약물을 포함하는 복합제제일 수 있다.
일 구체예에서, 추가의 약물의 예로는, 당뇨병성 말초 신경병증에는 아세트아미노펜이나 비스테로이드성 소염진통제 등의 진통제, 노르트립틸린이나 아미트리프틸린 등의 삼환계 항우울제나 MAO 저해제 등의 항우울제, 가바펜틴이나 프레가발린 등의 항경련제, 바클로펜+아미트리프틸린+케타민(baclofen+amitriptyline+ketamine)의 복합제 등과 함께 사용 가능하고, CIPN은 아세트아미노펜이나 비스테로이드성 소염진통제 등의 진통제, 노르트립틸린이나 아미트리프틸린 등의 삼환계 항우울제나 MAO 저해제 등의 항우울제, 가바펜틴이나 프레가발린 등의 항경련제, 아편 유사제(opioids), 캡사이신 등이 있으나 이에 한정되지 않는다.
일 구체예에서, 본 발명의 약제 또는 약제학적 조성물이 상기한 복합제제인 경우, 그 복합제제에서 상기 화학식 1의 카바메이트 화합물[성분 (a)] 및 추가의 약물[성분 (b)]의 배합 중량비(a:b)는, 예컨대, 1,000:1 내지 1:1,000, 또는 500:1 내지 1:500, 또는 100:1 내지 1:100, 또는 50:1 내지 1:50, 또는 10:1 내지 1:10의 범위 내에 있을 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
본 명세서에 사용된 용어 "예방하다(prevent)", "예방하는(preventing)" 및 "예방(prevention)"은 질병에 걸릴 가능성을 감소시키거나 가능성을 제거하는 것이다.
본 명세서에 사용된 용어 "완화시키다(alleviate)", "완화시키는(alleviating)" 및 "완화(alleviation)"는 질병 및/또는 이의 수반되는 증상을 모두 또는 일부 완화시키는 것이다.
본 명세서에 사용된 용어 "치료하다(treat)", "치료하는(treating)" 및 "치료(treatment)"는 질병 및/또는 이의 수반되는 증상을 모두 또는 일부 제거하는 것이다.
본 명세서에 사용된 용어 "대상"은 치료, 관찰 또는 실험의 객체가 되는 동물, 바람직하게는 포유동물(예컨대, 영장류(primates)(예를 들어, 사람), 소, 양, 염소, 말, 개, 고양이, 토끼, 쥐, 마우스 등), 가장 바람직하게는 사람을 의미한다.
본 명세서에 사용된 용어 "치료적 유효량"은 연구원, 수의사, 의사 또는 다른 임상의에 의해 모색되며, 치료될 질환 또는 장애의 징후를 완화시킴을 포함하는, 조직계, 동물 또는 사람에서의 생물학적 또는 의학적 반응을 유도하는 활성 화합물 또는 약제학적 제제의 양을 의미한다.
본 명세서에 사용된 용어 "조성물"은 특정 성분을 특정량으로 포함하는 생성물 및 특정량의 특정 성분의 배합물로부터 직접 또는 간접적으로 생성되는 임의의 생성물을 포함한다.
본 발명에 따른 약제 또는 조성물은 당뇨병성 말초 신경병증 또는 화학요법 유발 말초 신경병증을 효과적으로 예방, 완화 또는 치료할 수 있다.
도 1은 스트렙토조토신으로 래트(rat)의 당뇨병 유발을 확인하기 위해 모든 동물에서 측정한 평균 혈중 그루코스 농도(blood glucose level, BGL)이다. 베이스라인에서 평균 BGL은 102.52 ± 0.93 mg/dl이지만 스트렙토조토신 투여 3일 후 385.33 ± 7.28 mg/dl으로 증가하였다. 높아진 BGL은 시험 기간 동안 계속 유지되어, 14일차에 평균 BGL은 405.05 ± 12.74 mg/dl이 되었고, 23일차까지 평균 BGL은 412.52 ± 10.77 mg/dl이 되어 당뇨병이 유발되고 시험 기간 동안 유지되었음을 확인할 수 있었다.
도 2는 제조예에서 제조된 카르밤산 (R)-1-(2-클로로페닐)-2-테트라졸-2-일)에틸 에스테르(이하에서 "시험 화합물"이라 한다)와 양성대조군(positive control) 화합물 가바펜틴(gabapentin)을 스트렙토조토신으로 기계적 이질통을 유발한 래트에 투여하여 폰 프라이 테스트를 통하여 기계적 이질통의 예방 및 치료 효과를 매개제(vehicle) 투여한 음성대조군과 비교한 결과이다.
도 3은 시험 화합물과 양성대조군을 탁솔(taxol)로 유발한 래트에 투여하여 폰 프라이 테스트를 통하여 기계적 이질통의 발생을 억제하는 효과를 매개제 투여 음성대조군과 비교한 결과이다. 탁솔-유발 말초 신경병증은 1, 3, 5, 7 및 9일차에 탁솔 2 mg/kg을 래트에 0.5 ml/kg 용량으로 복강내 (intraperitoneal, IP)투여하여 유발하였다.
이하에서 본원 발명을 실시예를 통하여 보다 상세하게 설명한다. 그러나, 이들 실시예는 하나 이상의 구체예를 예시적으로 설명하기 위한 것일 뿐 발명의 범위가 이들에 의해서 한정되는 것은 아니다.
제조예 : 카르밤산 (R)-1-(2- 클로로페닐 )-2- 테트라졸 -2-일)에틸 에스테르의 제조
카르밤산 (R)-1-(2-클로로페닐)-2-테트라졸-2-일)에틸 에스테르(본 명세서에서 "시험 화합물"과 동일한 의미로 사용됨)를 국제공개번호 WO 2010/150946호의 제조예 50에 기재된 방법에 따라 제조하였다.
실시예 1: 당뇨병성 말초 신경병 모델 실험
당뇨병 및 당뇨병성 말초 신경병증의 모델로 널리 알려져 있는 스트렙토조토신(streptozotocin, STZ) 유발 래트 모델에 의해 시험 화합물에 의한 당뇨병성 말초 신경병증 완화 효과를 확인하였다.
실험 동물
수컷 래트(Sprague-Dawley, 160-180 g, Harlan Laboratories, Israel)를 구입하여 1주일 이상 동물 실험실에서 순응시킨 후 실험 동물은 12 시간의 주/야간 주기, 20-24℃의 온도 및 40-60%의 상대 습도의 환경 하에서 물과 음식에 자유롭게 접근하도록 허용되었다.
기계적 이질통(mechanical allodynia)의 측정 (폰 프라이 테스트)
통증의 정도는 폰 프라이(Von Frey) 필라멘트를 사용하여 회피반응으로 평가하였다. 기계적 자극은 up-down 방법을 사용하여 우측 뒷발에 자극을 가하였고, 회피반응을 보이는 최하 굴곡력을 발바닥 회피 시작값(paw withdrawal threshold)으로 규정하였다(J Neurosci Methods, 1994; 53 (1): 55-63). 먼저, 래트를 바닥에서 약 35cm 위에 설치한 철망 바닥이 있는 아크릴 상자 (13 x 25 x 13 cm3)에 넣고 최소한 20분 동안 안정화를 시행하였다. 다양한 굴곡력(0.008, 0.02, 0.04, 0.07, 0.16, 0.4, 0.6, 1.0, 1.4, 2.0, 4.0, 6.0, 8.0, 10.0, 15.0, 26.0, 60.0, 100, 180 및 300 g) 필라멘트 중에 2.0 g의 필라멘트를 시작으로 발바닥 표면에 수직방향으로 약간 휘어질 정도로 자극을 가하고, 반응의 있고 없음에 따라 더 낮거나 높은 굴곡력을 가진 필라멘트로 자극하였다.
당뇨병성 말초 신경병성 통증의 유도
이 실험은 스트렙토조토신(streptozotocin, STZ)에 의해 유도된 래트의 당뇨병성 말초 신경병성 통증 모델에서 2 가지 다른 용량 (10mg/kg 및 30mg/kg)으로 화합물 치료의 진통 효과를 조사했다.
당뇨병은 구연산염 완충액(pH = 6)에 용해된 스트렙토조토신 (60 mg/kg)을 래트의 꼬리 정맥에 0.5 ml 주입하여 유발하였다. 동물들은 주사하기 전에 적색 램프 아래에 두었다가 구속 장치에 가두고 투여했다.
스트렙토조토신(STZ)-유도 당뇨병성 말초신경병성 통증 래트 모델은 래트의 꼬리 혈관을 통한 STZ의 주사 후 14일에서 24일 사이 당뇨병성 말초 신경병증이 유도된다. 시험일 3일째 모든 동물의 혈중 그루코스 농도(blood glucose level, BGL)를 통하여 당뇨병 유도 여부를 확인하고, 14일째에 폰 프라이 테스트에 의해 기계적 이질통의 징후를 보인 동물들은 실험 14일과 23일에 BGL의 측정을 통해 확인하였다(도 1).
시험 화합물과 양성대조군 및 음성대조군을 실험 14일부터 실험 24일까지 (투여 경로; 음성대조군 및 시험화합물-PO, 양성대조군-IP) 매일 투여하였다. 통증 검사는 실험 14일과 24일째에 음성대조군, 시험 화합물 및 양성대조군은 투여 2 시간 후에 수행하였다. 실험이 끝난 후 모든 동물들은 CO2로 안락사 하였다.
결과
1) 시험 화합물 10 mg/kg과 30 mg/kg의 폰 프라이 테스트 결과:　14일과 24일차 매개제 투여군 대비 베이스라인에서 음성대조군 처리 동물의 회피 반응을 유도하는 데 필요한 평균 굴곡력은 60.00 ± 0.00 g이었다. 실험 14일차에 약물 투여 전, 기계적 이질통으로 인한 회피 굴곡력(18.55 ± 2.47 g)은 유의적으로 상당히 낮아졌고, 24일차에 약물 투여 전 기계적 이질통는 여전히 존재했다(23.00 ± 5.35 g).
실험 14일차에, 150 mg/kg IP 용량의 양성 대조군 가바펜틴 투여는 51.85 ± 4.91 g으로 매개제의 34.50 ± 6.61 g 대비 유의적인 이질통 억제 효과를 보이지 않았다. 시험 화합물 10 mg/kg PO의 투여 역시 46.09 ± 4.48 g으로 매개제의 34.50 ± 6.61 g 대비 이질통 억제 경향성을 보였다. 시험 화합물 30mg/kg PO의 투여 역시 이질통 억제 경향성을 보였다. (시험화합물 30mg/kg 50.23 ± 3.89 g vs. 매개제 34.50 ± 6.61 g)
실험 24일차, 150 mg/kg IP 용량의 가바펜틴 45.30 ± 4.63 g으로 매개제의 22.85 ± 3.86 g 대비 유의적인 유발 억제 효과를 보였다. 시험 화합물 10 mg/kg PO의 투여는 44.36 ± 3.63 g를 보여 매개제 투여군의 22.85 ± 3.86 g 대비 유의적인 이질통 유발 억제 효과를 보였다. 시험 화합물 30 mg/kg PO 역시 46.91 ± 4.46 g으로 매개제 투여군의 22.85 ± 3.86 g 대비 이질통 유발 억제에 유의적으로 효과를 보였다(도 2).
2) 14일과 24일차에 시험화합물 10 mg/kg과 30 mg/kg에서 폰 프라이 테스트 결과: 전처리 대 후처리:
실험 14일차, 양성대조군인 가바펜틴 150 mg/kg IP 투여 전 18.15 ± 2.07 g이었던 굴곡력은 투여 후 51.85 ± 4.91 g으로 이질통 유발을 유의적으로 억제하였다.　시험 화합물 10 mg/kg PO 투여 전 18.23 ± 2.66 g에서 투여 후 46.09 ± 4.48 g으로 유의적으로 이질통 유발을 억제 효과를 보였고, 30 mg/kg PO 투여에서도 투여 전 18.23 ± 2.17 g에서 투여 후 50.23 ± 3.89 g으로 유의적 이질통 억제 효과를 보였다.
실험 24일차, 가바펜틴 150 mg/kg IP 투여 전 25.50 ± 3.95 g이었던 굴곡력은 투여 후 45.30 ± 4.63 g으로 이질통 유발을 유의적으로 억제하였다.　시험 화합물 10 mg/kg PO 투여 전 25.18 ± 2.96 g에서 투여 후 44.36 ± 3.63 g으로 유의적으로 이질통 유발을 억제 효과를 보였고, 30 mg/kg PO 투여에서도 투여 전 23.55 ± 2.52 g에서 투여 후 46.91 ± 4.46 g으로 유의적 이질통 억제효과를 보였다(도 2).
결론
본 발명에서는 DPN의 스트렙토조토신 유발 쥐 모델에서 이질통에 대한 DPN 치료에 사용되는 양성대조군인 가바펜틴 최고 용량인 150 mg/kg과 비교하였을 때 저용량의 시험 화합물 (10 mg/kg)에서 음성대조군 대비 ~ 75% 통증 감소를 보여 가바펜틴 150 mg/kg과 유사한 효능을 보였다. 이와 같은 결과로부터 시험 화합물 10 mg/kg 및 30 mg/kg의 투여는 기계적 이질통을 억제하는데 효과적이라는 것을 확인할 수 있었다. 이로부터 시험 화합물의 투여는 당뇨병성 말초 신경병증에 효과적이라는 것을 알 수 있었다.
실시예 2: 화학요법 유발 말초 신경병증 모델 실험
실험 동물
수컷 래트(Sprague-Dawley, 160-180 g, Harlan Laboratories, Israel)를 구입하여 1주일 이상 동물 실험실에서 순응시킨 후 실험 동물은 12 시간의 주/야간 주기, 20-24℃의 온도 및 40-60%의 상대 습도의 환경 하에서 물과 음식에 자유롭게 접근하도록 허용되었다.
기계적 이질통의 측정 (폰 프라이 테스트)
통증의 정도는 폰 프라이 필라멘트를 사용하여 회피반응으로 평가하였다. 기계적 자극은 up-down 방법을 사용하여 우측 뒷발에 자극을 가하였고, 회피반응을 보이는 최하 굴곡력을 발바닥 회피 시작값(paw withdrawal threshold)으로 규정하였다(J Neurosci Methods, 1994; 53 (1) : 55-63). 먼저, 쥐를 바닥에서 약 35cm 위에 설치한 철망 바닥이 있는 아크릴 상자 (13 x 25 x 13 cm3)에 넣고 최소한 20분 동안 안정화를 시행하였다. 다양한 굴곡력 (0.008, 0.02, 0.04, 0.07, 0.16, 0.4, 0.6, 1.0, 1.4, 2.0, 4.0, 6.0, 8.0, 10.0, 15.0, 26.0, 60.0, 100, 180 및 300 g) 필라멘트 중에 2.0 g의 필라멘트를 시작으로 발바닥 표면에 수직방향으로 약간 휘어질 정도로 자극을 가하고, 반응의 있고 없음에 따라 더 낮거나 높은 굴곡력을 가진 필라멘트로 자극하였다.
탁솔 유발 통증 신경병증 유도
말초 신경병증을 유도하기 위해 고형암의 치료에 일반적으로 사용되는 항암제인 탁솔(2 mg/kg)을 1, 3, 5, 7 및 9일차에 0.5 ml/kg IP 투여함으로써 유도하였다. 이질통의 유발을 확인하기 위해 폰 프라이 테스트가 사용되었으며. 연구에서는 뒷발의 평균 통증 역치가 43 g 이하인 동물만이 포함되었다.
실험 13일차에 폰 프라이 테스트를 통해 이질통이 검증된 동물만 실험 그룹에 선택하였다. 시험화합물(10 mg/kg과 30 mg/kg) 및 음성대조군인 매개제는 13일 및 14일 경구로 통증 검사 2시간 전에 구강 투여하였다. 양성대조군인 모르핀(5 mg/kg)은 연구 13일과 14일 복강내 투여로 통증 검사 30분 전에 투여하였다. 연구가 끝난 후 모든 동물들은 CO2로 안락사처리 하였다.
결과
래트에 탁솔 투여를 통한 통증 유발 모델은 널리 알려진 화학요법 유발 말초 신경병증의 모델이다. 탁솔의 연구 1일, 3 일, 5 일, 7 일 및 9일차 투여를 통한 통각 과민의 유발 여부는 실험 13일차 약물 처리 전 폰 프라이 테스트를 통해 유발된 것을 확인하였고, 실험기간 동안 통각 과민 상태의 유지 여부는 13일, 14일차에 약물 처리 후 매개제 투여군의 데이터에서 확인하였다.
실험 13일차, 5 mg/kg IP 용량의 모르핀 투여군은 매개제 투여군 대비 유의적인 이질통 유발 억제 효과를 보였다. 시험화합물 10 mg/kg 투여군은 매개제 투여군 대비 억제하는 경향성을 보여주었고, 시험 화합물 30 mg/kg 투여군에서는 매개제 투여군 대비 유의적인 이질통 유발 억제 효과를 보여주었다.
실험 14일차, 5 mg/kg IP 용량의 모르핀 투여군은 매개제 투여군 대비 유의적인 이질통 유발 억제 효과를 보였다. 시험화합물 10 mg/kg 투여군은 매개제 투여군 대비 억제하는 경향성을 보여주었고, 30 mg/kg 투여군에서는 유의적인 이질통 유발 억제 효과를 보여주었다(도 3).
결론
본 연구의 조건 하에서 얻은 결과와 생활 습관 데이터에 한정된 결과를 고려해 볼 때, 시험 화합물 10mg/kg 용량의 시험화합물 투여로 말초 신경병증 모델에서 기계적 이질통을 억제하는 경향성을 확인하였고, 시험 화합물 30 mg/kg 용량의 시험 화합물 투여는 탁솔 유발 말초 신경병증 모델에서 기계적 이질통을 유의적으로 억제하는 효능을 보였다. 이로부터 시험 화합물의 투여는 화학요법 유발 말초 신경병증에 효과적이라는 것을 알 수 있었다.
통계
각 실험 그룹은 one-way ANOVA와 Turkey post-test (Prism®GraphPad)를 사용하여 음성대조군 그룹과 비교하였다.

Claims (14)

  1. 치료적 유효량의 하기 화학식 1의 카바메이트 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물을 포함하는, 당뇨병성 말초 신경병증 또는 화학요법 유발 말초 신경병증의 예방, 완화 또는 치료용 약제:
    [화학식 1]
    Figure PCTKR2019013701-appb-I000005
    상기 화학식 1에서,
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C8 알킬, C1-C8 할로알킬, C1-C8 티오알콕시 및 C1-C8 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    A1 및 A2에서 어느 하나는 CH이며, 다른 하나는 N이다.
  2. 제1항에 있어서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐 및 C1-C8 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 약제.
  3. 제1항에 있어서, 상기 화학식 1의 카바메이트 화합물이 하기 화학식 2의 카르밤산 (R)-1-(2-클로로페닐)-2-테트라졸-2-일)에틸 에스테르인 약제:
    [화학식 2]
    Figure PCTKR2019013701-appb-I000006
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 포유동물 투여용으로 제조된 것인 약제.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 1의 카바메이트 화합물의 치료학적 유효량이 1일 1회 투여시 유리형 기준으로 50 내지 500 mg인 약제.
  6. 제1항에 있어서, 당뇨병성 말초 신경병증이 당뇨병성 통증성 말초 신경병증, 당뇨병성 자율 신경병증 또는 둘 다인, 약제.
  7. 제1항에 있어서, 화학요법 유발 말초 신경병증을 일으키는 화학요법제는 백금 계열, 탁세인 계열 및 빈카-알칼로이드 계열로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상인 약제.
  8. 치료학적 유효량의 하기 화학식 1의 카바메이트 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물을 포함하고, 추가로 약제학적으로 허용되는 담체를 1종 이상 포함하는, 당뇨병성 말초 신경병증 또는 화학요법 유발 말초 신경병증의 예방, 완화 또는 치료용 약제학적 조성물:
    [화학식 1]
    Figure PCTKR2019013701-appb-I000007
    상기 화학식 1에서,
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C8 알킬, 할로 C1-C8 알킬, C1-C8 티오알콕시 및 C1-C8 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    A1 및 A2에서 어느 하나는 CH이며, 다른 하나는 N이다.
  9. 제8항에 있어서, R1 및 R2가 각각 독립적으로 수소, 할로겐 및 C1-C8 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 약제학적 조성물.
  10. 제8항에 있어서, 화학식 1의 카바메이트 화합물이 하기 화학식 2의 카르밤산 (R)-1-(2-클로로페닐)-2-테트라졸-2-일)에틸 에스테르인 약제학적 조성물:
    [화학식 2]
    Figure PCTKR2019013701-appb-I000008
  11. 제8항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 포유동물 투여용으로 제조된 것인 약제학적 조성물.
  12. 제8항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 1의 카바메이트 화합물의 치료학적 유효량이 1일 1회 투여시 유리형 기준으로 50 내지 500 mg인 약제학적 조성물.
  13. 제8항에 있어서, 당뇨병성 말초 신경병증이 당뇨병성 통증성 말초 신경병증, 당뇨병성 자율 신경병증(diabetic autonomic neuropathy) 또는 둘 다인, 약제학적 조성물.
  14. 제8항에 있어서, 화학요법 유발 말초 신경병증을 일으키는 화학요법제는 백금 계열, 탁세인 계열 및 빈카-알칼로이드 계열로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상인 약제학적 조성물.
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