KR20190054549A - 말초신경의 나트륨-채널병증을 예방 또는 치료하기 위한 카바메이트 화합물의 용도 - Google Patents

말초신경의 나트륨-채널병증을 예방 또는 치료하기 위한 카바메이트 화합물의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 1의 카바메이트 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물의, 말초신경의 나트륨-채널병증(sodium channelopathy in peripheral nerves), 구체적으로 통증성 나트륨-채널병증(painful sodium channelopathy)의 예방 또는 치료용 용도에 관한 것이다:
[화학식 1]
Figure pat00011

상기 화학식 1에서, R1, R2, A1 및 A2는 명세서에서 정의된 바와 같다.

Description

말초신경의 나트륨-채널병증을 예방 또는 치료하기 위한 카바메이트 화합물의 용도 {USE OF CARBAMATE COMPOUND FOR PREVENTION OR TREATMENT OF SODIUM CHANNELOPATHY IN PERIPHERAL NERVES}
본 발명은 하기 화학식 1의 카바메이트 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물의, 말초신경의 나트륨-채널병증(sodium channelopathy in peripheral nerves), 특히 통증성 나트륨-채널병증(painful sodium channelopathy)의 예방 또는 치료용 용도에 관한 것이다:
[화학식 1]
Figure pat00001
상기 화학식 1에서, R1, R2, A1 및 A2는 본 명세서에서 정의된 바와 같다.
말초신경병증은 매우 흔한 신경학적 질환으로, 나이가 많아질수록 빈도가 증가하는 것으로 알려져 있다. 원인은 다양하여 유전적 이상, 대사장애, 감염, 혈관염, 약물, 독소에 의하여 말초신경병증이 발생되지만 원인을 알 수 없는 경우도 많다. 최근 유전학적 기전에 대한 지식과 진단기술의 축적으로 말초신경병증의 원인을 규명하고 있다. 말초신경병증의 원인은 다양하나, 그 증상은 대개 통증을 포함하는 감각이상, 근쇠약이나 근위축, 자율신경 장애 등의 조합으로 나타난다. 최근 임상 유전자-연관 분석에 의해 Nav1.7 채널의 유전자인 SCN9A의 기능획득(gain-of-function) 돌연변이가 심각한 통증인 일차성 홍색사지통증(primary erythromelalgia) 및 극심한 발작성 통증 장애(paroxysmal extreme pain disorder, PEPD)와 같은 유전적 통증 증후군인 통증성 나트륨-채널병증(painful sodium channelopathy)의 병인인 것으로 밝혀졌다 (Themistocleous et al., Practical Neurology (2014) 14(6):368-379; Yang et al., Journal of Medical Genetics (2004) 41:171-174; Harty et al., Journal of Neuroscience (2006) 26(48):12566-12575; Estacion et al., Journal of Neuroscience(2008) 28(43):11079-11088).
홍색사지통증(erythromelalgia)은 지단홍통증, 피부홍통증으로도 불리며, 반복적인 홍조와 통증을 특징으로 하는 질환이다. 사지의 타는 듯한 양상의 통증이 대칭성으로 간헐적으로 발생하는 특징을 보인다.
홍색사지통증의 정확한 원인에 대해서는 알려져 있지 않으나, 일반적으로 신경병증 이상인 일차성과 미세혈관 이상인 이차성으로 구분된다.
일차성 또는 선천성 홍색사지통증은 나트륨 이온통로 Nav1.7의 알파 서브유닛 유전자인 SCN9A의 돌연변이에 의해 유발되는 상염색체 우성질환이며, 환자의 약 15% 정도가 이 유전자에 돌연변이를 가지고 있다. 일차성 홍색사지통증을 유발하는 돌연변이로 현재까지 20종 이상의 돌연변이들이 알려져 있다 (Zhaoli Tang et al., Orphanet Journal of Rare Disease (2015) 10:127). 이러한 돌연변이에서는 나트륨 이온통로의 활성화 역치가 낮고, 이온통로의 비활성화가 느려서, 일부 뉴론의 탈분극(depolarization)에도 쉽게 활동 전위가 유발된다 (Dib-Hajj et al., Trends in Neuroscience (2007) 30 : 555-563).
반면, 이차성 홍색사지통증은 골수 관련 질병, 신경병증, 자가면역질환, 브로모크립틴(bromocriptine), 니페디핀(nifedipine), 니카디핀(nicardipine) 등의 약물투약이나 버섯이나 납 중독과 같이 미세 혈관의 이상, 염증 및 반응성 혈류 증가와 관련이 있다고 생각되고 있다.
홍색사지통증에 있어서, 통증의 강도와 지속 시간은 매 발작 시 마다 달라질 수 있고, 열, 압력, 경미한 활동, 운동, 불면 및 스트레스 등이 주된 유발요인이다. 심한 경우에는 하루에도 여러 차례 증상이 나타나거나 상시적으로 통증을 유발하며, 환자에 따라서 이질통이나 통각과민을 수반하기도 한다. 홍색사지통증의 증상은 환자의 수면을 방해하고 걷거나, 옷을 입거나, 일을 하는 것과 같은 일상적인 생활에 큰 제약을 준다.
극심한 발작성 통증 장애(PEPD)는 대변을 보거나 항문부위를 자극하면 일어나며, 통증과 함께 다리가 붉게 된다. 이 장애를 일으키는 나트륨 채널의 돌연변이는 주로 비활성화(inactivation)를 일으키는 부위에 많이 일어난다. PEPD를 유발하는 돌연변이 나트륨 채널로서 10종이 있는 것으로 알려져 있다. 홍색사지통증은 나트륨 채널을 활성화시켜 이온통로 반응을 향상시키는 반면, PEPD는 빠른 및 느린 비활성화(fast, slow inactivation) 기능의 손상으로 인해 이온통로가 천천히 닫히면서 나트륨 이온의 흐름을 다시 발생시킨다 (resurgent current) (Fertleman CR et al., Neuron (2006), 52 : 767-774, Paola Imbrici et al., Front Pharmacology (2016) 7: 121). 따라서 나트륨 채널을 통해 들어오는 전류의 양이 많아진다.
홍색사지통증, 극심한 발작성 통증 장애(PEPD)와 같은 통증성 나트륨-채널병증의 치료 방법으로는 아스피린, 프로스타글란딘 제제(예컨대, 미소프로스톨), 삼환계 항우울제(예컨대, 아미트립틸린, 이미프라민), 선택적 세로토닌 재흡수 억제제, 가바펜틴(gabapentin)과 같은 신경병성 통증 약물, 니페디핀과 같은 칼슘채널차단제, 베타차단제(beta blocker)를 우선적으로 복용해 볼 수 있다. 또한 통증 부위를 차갑게 하여 증상을 완화시킬 수 있지만, 대체로 약물에 반응이 없는 것으로 알려져 있다. 호전이 없을 경우에는 혈관확장제인 니트로프루시드(nitroprusside), 나트륨채널차단제인 리도카인(lidocaine), 면역억제제인 사이클로스포린(cyclosporine)의 주사치료를 시행해볼 수 있다. 통증이 심하거나 상기의 치료가 효과가 없을 경우에는 최종적으로 경막 외 진통이나 교감신경절제술, 교감신경차단술, 등쪽가지자극술(dorsal root stimulation) 들을 시도해 볼 수 있다 (http://helpline.nih.go.kr/cdchelp/index.gst).
하지만, 만족할 만한 수준의 치료 효과를 얻지 못하거나 부작용으로 인하여 사용의 제한이 여전히 존재하고 있어, 약효와 부작용이 개선된 새로운 약물에 대한 요구가 여전히 존재하는 상태이다 (Dib-Hajj et al., Nature Reviews Neuroscience (2013) 14: 49-62; Hisama FM et al., SCN9A Related Inherited Erythromelalgia, GeneReviews).
본 발명은 말초신경의 나트륨-채널병증(sodium channelopathy in peripheral nerves)을 예방 또는 치료하기 위한 방법을 제공하고자 하는 것이다.
또한, 본 발명은 통증성 나트륨-채널병증(painful sodium channelopathy)을 예방 또는 치료하기 위한 방법을 제공하고자 하는 것이다.
또한, 본 발명은 하기 화학식 1의 카바메이트 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물을 말초신경의 나트륨-채널병증, 특히 통증성 나트륨-채널병증의 예방 또는 치료에서 사용하기 위한 용도를 제공하고자 하는 것이다:
[화학식 1]
Figure pat00002
상기 화학식 1에서, R1, R2, A1 및 A2는 본 명세서에서 정의된 바와 같다.
본 발명은 치료학적 유효량의 하기 화학식 1의 카바메이트 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물을 포함하는, 말초신경 나트륨-채널병증(sodium channelopathy in peripheral nerves), 구체적으로 통증성 나트륨-채널병증(painful sodium channelopathy)의 예방 또는 치료용 약제를 제공한다:
[화학식 1]
Figure pat00003
상기 화학식 1에서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C8 알킬, 할로-C1-C8 알킬, C1-C8 티오알콕시 및 C1-C8 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
A1 및 A2에서 어느 하나는 CH이며, 다른 하나는 N이다.
또한, 본 발명은 치료학적 유효량의 상기 화학식 1의 카바메이트 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 1종 이상 포함하는, 말초신경의 나트륨-채널병증, 구체적으로 통증성 나트륨-채널병증의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 치료학적 유효량의 상기 화학식 1의 카바메이트 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물을 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 말초신경의 나트륨-채널병증, 구체적으로 통증성 나트륨-채널병증을 예방 또는 치료하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1의 카바메이트 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물의, 말초신경의 나트륨-채널병증, 구체적으로 통증성 나트륨-채널병증의 예방 또는 치료용 용도를 제공한다.
또한, 본 발명은 (a) 환자로부터 생물학적 시료를 수득하는 단계; 및 (b) 상기 시료를 상기 화학식 1의 카바메이트 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물과 반응시켜 시료 중 SCN9A 유전자 내 하나 이상의 유전적 변이의 존재를 검출하는 단계를 포함하는, 상기 화학식 1의 카바메이트 화합물을 이용한 치료에 반응성인 환자를 선별하는 방법을 제공한다. 여기서, 상기 (b) 단계에서 시료 중 SCN9A 유전자 내 하나 이상의 유전적 변이의 존재는 상기 환자가 상기 화학식 1의 카바메이트 화합물을 이용한 치료에 반응성임을 나타낸다. 일 구체예에서, 상기 환자는 말초신경의 나트륨-채널병증, 구체적으로 통증성 나트륨-채널병증을 가진 환자이다.
상기 화학식 1의 카바메이트 화합물을 이용한 치료에 반응성인 환자가 선별되면, 상기 환자에게 화학식 1의 카바메이트 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 수화물을 적절히 투여할 수 있다.
따라서, 일 구체예에서, 본 발명의 상기 방법은 (c) SCN9A 유전자 내 하나 이상의 유전적 변이를 가지는 것으로 선별된 환자에게 치료학적 유효량의 상기 화학식 1의 카바메이트 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물을 투여하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.
또한, 본 발명은 (a) SCN9A 유전자 내 하나 이상의 유전적 변이를 가진 환자를 선별하는 단계; 및 (b) 상기 환자에 치료학적 유효량의 상기 화학식 1의 카바메이트 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물을 투여하는 단계를 포함하는, 환자에서 말초신경의 나트륨-채널병증, 구체적으로 통증성 나트륨-채널병증을 예방 또는 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 화학식 1에서 R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐 및 C1-C8 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
일 구체예에서, 할로 C1-C8 알킬은 퍼플루오로알킬이다.
본 발명의 다른 구체예에 따르면, 상기 화학식 1의 카바메이트 화합물은 하기 화학식 2의 카르밤산 (R)-1-(2-클로로페닐)-2-테트라졸-2-일)에틸 에스테르이다:
[화학식 2]
Figure pat00004
.
상기 화학식 1 및 2의 카바메이트 화합물의 제조는 당업계에서 화합물 합성에 관한 통상의 지식을 가진 자라면, 공지의 화합물들 또는 이로부터 용이하게 제조할 수 있는 화합물들을 사용하여 제조할 수 있다. 특히, 상기 화학식 1의 화합물의 제조 방법은 국제공개번호 WO 2006/112685 A1, WO 2010/150946 A1 및 WO 2011/046380 A2에 상세히 기재되어 있으며, 상기 문헌은 본 명세서에 참고로서 인용된다. 본원 화합물은 상기 문헌에 기재된 방법에 의해 화학적으로 합성될 수 있으나, 이는 하나의 예시적인 방법들을 제시하는 것에 지나지 않으며, 필요에 따라 단위 조작의 순서 등이 선택적으로 바뀔 수 있는 것으로서, 발명의 범위를 제한하고자 하는 것이 아니다.
말초신경의 나트륨-채널병증은 유전적, 후천적 요인에 의하여 나트륨 채널의 구조적 또는 기능성 변화에 의해 유발되는 질병이며, 통증성 나트륨-채널병증은 이러한 말초신경의 나트륨 채널의 구조적 또는 기능적 변화에 의해 통증이 유발되는 질병을 말한다. 홍색사지통증이 Nav1.7 나트륨 채널 유전자의 돌연변이로 인해 발병한다는 것이 알려진 이후, 유전적 통증성 나트륨 채널병에 대한 이해가 급속히 진전되었다. 통증성 나트륨-채널병증의 대표적인 질환으로는 홍색사지통증 및 극심한 발작성 통증 장애(PEPD)가 포함된다.
홍색사지통증은 게르하르트 병(Gerhardt disease), 미첼 병(Mitchell disease) 또는 위어-미첼 병(Weir-Mitchell disease)이라고도 알려져 있으며, 대상체(바람직하게는 성인, 어린이 또는 유아)의 혈관이 염증을 일으켜 혈류가 증가하여, 주로 상기 또는 하지(즉, 손 및/또는 발)에서 가시적인 발적, 강렬한 열 및 극심한 통증을 일으키는 모든 장애를 말한다.
구체적으로, 상기 본원 화합물은 일차성 또는 선천성 홍색사지통증의 예방 또는 치료에 사용될 수 있다. 일차성 홍색사지통증은 가족성(familial) 또는 산발성(sporadic)일 수 있다. 본 발명의 일 구체예에 따르면, 일차성 홍색사지통증은 피부 홍조, 압통, 부종, 이질통, 통각과민, 지속적 통증을 포함할 수 있다.
극심한 발작성 통증 장애(PEPD)는 항문, 눈, 아래턱 부위에 타는듯한 일련의 통증을 유발하고, 피부 발적과 같은 자가면역 징후를 수반하는 질환으로, 영유아 시기 또는 이른 아동기부터 발병하여 평생 동안 지속된다. PEPD를 유발하는 것으로 알려진 돌연변이 나트륨 채널들은 모두 비활성화 기능이 저해되어 활동전위의 연장 및 반복적인 활동전위를 발생시킨다.
상기 질환의 예방 또는 치료를 위한 본 화합물의 투여량은 통상적으로 질환의 중증도, 치료 대상의 체중 및 대사 상태에 따라 달라질 것이다. 개개의 환자에 대한 "치료학적 유효량(therapeutically effective amount)"은 상기한 약리학적 효과, 즉 치료 효과를 달성하는데 충분한 활성 화합물 또는 약제학적 제제의 양을 의미한다. 본원 화합물의 치료학적 유효량은 인간에게 투여시 바람직하게는 1일 1회 투여시, 유리형 기준으로 50 내지 500 mg, 50 내지 400 mg, 50 내지 300mg, 100 내지 400mg, 100 내지 300mg, 50 내지 200mg, 또는 100 내지 200mg이다.
본 발명의 화합물은 경구, 비경구, 정맥내, 근육내, 피하 또는 직장 투여와 같이, 치료제의 투여에 사용되는 통상적인 방법으로 투여할 수 있다.
본 발명의 일 구체예에 따른 약제 또는 약제학적 조성물은 치료학적 유효량의 상기 본원 화합물, 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물을 포함할 수 있다.
상기 화학식 1의 카바메이트 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염에는, 예를 들어, 독립적으로, 아세테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 비타르트레이트, 칼슘아세테이트, 캄실레이트, 카르보네이트, 시트레이트, 에데테이트, 에디실레이트, 에스톨레이트, 에실레이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리콜로일아르사닐레이트, 헥실레조르시네이트, 하이드라바민, 하이드로브로마이드, 하이드로클로라이드, 하이드로겐카르보네이트, 하이드록시나프토에이트, 요오다이드, 이세티오네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 말레이트, 말리에이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸니트레이트, 메틸설페이트, 무케이트, 납실레이트, 니트레이트, 파모에이트 (엠보네이트), 판토테네이트, 포스페이트/디포스페이트, 폴리갈락트유로네이트. 살리실레이트, 스테아레이트, 서브아세테이트, 석시네이트 또는 헤미-석시네이트, 설페이트 또는 헤미-설페이트, 탄네이트, 타르트레이트, 옥살레이트(oxalate) 또는 헤미-타르트레이트, 테오클레이트, 트리에티오다이드, 벤자틴, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 메글루민, 프로카인, 알루미늄, 암모늄, 테트라메틸암모늄, 칼슘, 리튬, 마그네슘, 칼륨, 나트륨 및 아연 등이 포함된다.
본 발명의 일 구체예에 따른 상기 약제 또는 약제학적 조성물은 경구 또는 비경구로 투여할 수 있고, 비경구 투여인 경우에는 정맥내 주입, 피하 주입, 근육 주입, 복강 주입, 내피 투여, 국소 투여, 비내 투여, 질내 투여, 폐내 투여 및 직장내 투여 등으로 투여할 수 있다. 경구 투여시, 일 구체예에 따른 약학적 조성물은 활성 약제를 코팅하거나 위에서의 분해로부터 보호되도록 제형화될 수 있다. 또한, 상기 조성물은 활성 물질이 표적 세포로 이동할 수 있는 임의의 장치에 의해 투여될 수 있다. 투여되는 경로는 치료 대상의 일반적인 조건 및 연령, 치료 조건의 성질 및 선택되는 활성 성분에 따라 달라질 수 있다.
본 발명의 일 구체예에 따른 상기 약제 또는 약제학적 조성물의 적합한 투여량은 제제화 방법, 투여 방식, 환자의 연령, 체중, 성, 병적 상태, 음식, 투여 시간, 투여 경로, 배설 속도 및 반응 감응성과 같은 요인들에 의해 다양하며, 보통으로 숙련된 의사는 소망하는 치료 또는 예방에 효과적인 투여량을 용이하게 결정 및 처방할 수 있다. 일 구체예에 따른 상기 약학적 조성물은 한 번 또는 여러 번의 투여량으로 투여될 수 있으며, 예를 들어, 하루 1회 내지 4회로 나누어 투여될 수 있다. 일 구체예에 따른 상기 약제학적 조성물은 화학식 1의 화합물을 유리형 기준으로, 50 내지 500 mg, 50 내지 400 mg, 50 내지 300mg, 100 내지 400mg, 100 내지 300mg, 50 내지 200 mg, 또는 100 내지 200mg 포함할 수 있다.
일 구체예에 따른 상기 약학적 조성물은 당해 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 실시할 수 있는 방법에 따라, 약제학적으로 허용되는 담체 및/또는 부형제를 이용하여 제제화함으로써 단위 용량 형태로 제조되거나 또는 다용량 용기 내에 내입시켜 제조될 수 있다. 이때, 제형은 오일 또는 수성 매질중의 용액, 현탁액 또는 유화액 형태이거나 엑스제, 분말제, 과립제, 정제 또는 캅셀제 형태일 수도 있으며, 분산제 또는 안정화제를 추가적으로 포함할 수 있다. 또한, 상기 약학적 조성물은 좌약, 스프레이, 연고, 크림, 젤, 흡입제 또는 피부 패치의 형태로 투여될 수 있다. 또한 상기 약학적 조성물은 포유동물 투여용, 더 바람직하게는 인간 투여용으로 제조될 수 있다.
약제학적으로 허용되는 담체는 고체이거나 액체일 수 있으며, 부형제, 항산화제, 완충액, 정균제, 분산제, 흡착제, 계면활성제, 결합제, 방부제, 붕해제, 감미제, 향미제, 활택제, 방출조절제, 습윤제, 안정화제, 현탁화제 및 윤활제에서 선택되는 1종 이상일 수 있다. 또한, 약제학적으로 허용되는 담체는 식염수, 멸균수, 링거액, 완충 식염수, 덱스트로오스 용액, 말토덱스트린 용액, 글리세롤, 에탄올 및 이들의 혼합물로부터 선택될 수 있다.
일 구체예에서, 적절한 부형제(filler)로는, 당(예컨대, 덱스트로스, 수크로스, 말토스 및 락토스), 전분(예컨대, 옥수수 전분), 당-알코올(예컨대, 만니톨, 솔비톨, 말티톨, 에리스리톨 및 자일리톨), 전분 가수분해물(starch hydrolysates)(예컨대, 덱스트린 및 말토덱스트린), 셀롤로스 또는 셀룰로스 유도체 (예컨대, 미세결정질 셀룰로스) 또는 이들의 혼합물을 사용할 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
일 구체예에서, 적절한 결합제(binder)로는, 포비돈, 코포비돈, 메틸셀룰로오스, 히드록시메틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 젤라틴, 검류, 수크로스, 전분 또는 이들의 혼합물을 사용할 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
일 구체예에서, 적절한 방부제(preservative)로는, 벤조산, 소듐 벤조에이트, 벤질 알콜, 부틸화 하이드록시아니솔, 부틸화 하이드록시톨루엔, 클로르부톨, 갈레이트, 하이드록시벤조에이트, EDTA 또는 이들의 혼합물을 사용할 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
일 구체예에서, 적절한 붕해제(disintegrant)로는, 전분 글리콜레이트 소듐염(sodium starch glycolate), 가교된 폴리비닐 피롤리돈, 가교된 카르복시메틸셀룰로스, 전분, 미세결정질 셀룰로스 또는 이들의 혼합물을 사용할 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
일 구체예에서, 적절한 감미제로는 수크랄로스, 사카린, 소듐 또는 포타슘 또는 칼슘 사카린, 아세설팜 포타슘 또는 소듐 시클라메이트, 만니톨, 프럭토스, 수크로스, 말토스 또는 이들의 혼합물을 사용할 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
일 구체예에서, 적절한 활택제(glidant)로는 실리카, 콜로이드성 실리콘 디옥사이드, 탈크 등을 사용할 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
일 구체예에서, 적절한 윤활제(lubricant)로는, 장쇄 지방산 및 그 염, 예컨대, 마그네슘 스테아레이트 및 스테아르산, 탈크, 글리세라이드 왁스 또는 이들의 혼합물을 사용할 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
본 명세서에 사용된 용어 "대상체"는 예방 또는 치료의 객체가 되는 동물, 바람직하게는 포유동물(예컨대, 영장류(primates)(예를 들어, 사람), 소, 양, 염소, 말, 개, 고양이, 토끼, 쥐, 마우스 등), 가장 바람직하게는 사람을 의미한다.
본 명세서에 사용된 용어 "예방하다(prevent)", "예방하는(preventing)" 및 "예방(prevention)"은 질병에 걸릴 가능성을 감소시키거나 가능성을 제거하는 것이다.
본 명세서에 사용된 용어 "치료하다(treat)", "치료하는(treating)" 및 "치료(treatment)"는 질병 및/또는 이의 수반되는 증상을 모두 또는 일부 제거하는 것이다.
본 발명에 따른 약제 및 약제학적 조성물은 말초신경의 나트륨-채널병증, 구체적으로는 통증성 나트륨-채널병증, 보다 구체적으로는 홍색사지통증 및 극심한 발작성 통증 장애(PEPD)를 효율적으로 예방 또는 치료할 수 있다.
도 1은 제조예에서 제조된 카르밤산 (R)-1-(2-클로로페닐)-2-테트라졸-2-일)에틸 에스테르(이하에서 "시험 화합물"이라 한다)가 홍색사지통증을 일으키는 것으로 알려진 S241T 및 V400M 돌연변이 이온통로의 전류크기 저해에 미치는 효과를 용량반응곡선으로 나타낸 그래프이다("tonic" 및 "inactivated"는 각각 안정기 및 비활성기를 나타낸다).
도 2는 비교 화합물인 카바마제핀(carbamazepine)이 홍색사지통증을 일으키는 것으로 알려진 S241T 및 V400M 돌연변이 이온통로의 전류크기 저해에 미치는 효과를 용량반응곡선으로 나타낸 그래프이다("tonic" 및 "inactivated"는 각각 안정기 및 비활성기를 나타낸다).
이하에서 본원 발명을 실시예를 통하여 보다 상세하게 설명한다. 그러나, 이들 실시예는 하나 이상의 구체예를 예시적으로 설명하기 위한 것일 뿐 발명의 범위가 이들에 의해서 한정되는 것은 아니다.
제조예 : 카르밤산 (R)-1-(2- 클로로페닐 )-2- 테트라졸 -2-일)에틸 에스테르의 제조
카르밤산 (R)-1-(2-클로로페닐)-2-테트라졸-2-일)에틸 에스테르를 국제공개번호 WO 2010/150946호의 제조예 50에 기재된 방법에 따라 제조하였다.
실시예 : 선천성 홍색사지통증(IEM)을 유발하는 돌연변이 나트륨-채널의 억제 효과에 대한 전기생리학 실험
상기 제조예에서 제조한 시험 화합물이 야생형 인간재조합(human recombinant) Nav1.7 채널과 일차성 홍색사지통증 환자에서 발견되는 돌연변이 Nav1.7 채널 2종(V400M, S241T)에 미치는 영향을 확인하기 위해서 전 세포 패치 클램프(whole cell patch clamp)라는 전기생리학 기법을 사용했다.(Boulton et al., Patch-Clamp Application and Protocol (1995), 37-73). 야생형 Nav1.7 채널 연구를 위해 HEK293 세포에 인간 Nav1.7 채널을 코딩하고 있는 SCN9A(Gene ID: 6335; https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/6335)가 안정적으로 발현되어 있는 세포주를 사용했으며, 2종의 돌연변이 Nav1.7 채널 연구는 돌연변이 SCN9A cDNA(S241T, V400M of Gene ID: 6335)를 HEK293 세포에 일시적으로 발현시켜서 진행했다.
Two-pulse protocol을 사용하여 안정기(tonic 또는 resting)와 비활성기(inactivated)에서, 시험 화합물 및 비교 화합물인 카바마제핀의 각각 야생형 및 돌연변이 Nav1.7 채널에 대한 상태 의존적 저해(state-dependent block) 정도를 확인하였다. Two-pulse protocol은 -90mV의 고정 전압에서 고정하다가 -120mV에서 200ms 동안 전 자극을 주고, 0mV에서 1초간(TP1) 안정기 전류를 측정한 뒤, -100mV에서 20ms 동안 중간 자극을 준 다음, 다시 0mV에서 20 ms 동안(TP2) 비활성기 전류를 측정하도록 설계되었다. 이렇게 구성된 two-pulse protocol을 매 10 초 간격으로 적용하여 안정기 전류(TP1)와 비활성기 전류(TP2)에서 약물의 저해 효과를 확인하였다. 시험 화합물의 용량반응곡선을 도 1에 나타내었고, 비교 화합물의 용량반응곡선을 도 2에 나타내었다. 실험에 사용된 외부용액(external solution)의 조성은 다음과 같다: 145 NaCl, 1 MgCl2, 1.8 CaCl2, 10Hepes, 5Glucose(단위:mM), pH7.4, 300mOsm. 실험에 사용된 내부용액(internal solution)은 다음과 같다: 120CsF, 10NaCl, 10EGTA, 10HEPES(단위: mM), pH7.2, 290mOsm.
안정기(tonic) 및 비활성기(inactivated)에서 시험 화합물 및 비교 화합물의 IC50 값을 산출하기 위해서 다음의 공식을 적용하였다.
Y=100/(1+10^((LogEC50-X)*HillSlope))
산출된 IC50 값을 하기 표 1에 나타내었다. 표 1에 기재된 바와 같이, 시험 화합물은 비교 화합물에 비하여 안정기에서 높은 IC50 값을 나타내고, 비활성기에서는 낮은 IC50 값을 나타내었다. 안정기에서 IC50 값이 낮을 경우 부작용의 위험이 있으므로, 안정기에서는 IC50 값이 높고 비활성기에서는 IC50 값이 낮은 것이 바람직하다.
[표 1]
Figure pat00005
비교 화합물인 카바마제핀은 삼차신경통(trigeminal neuralgia) 적응증에 대하여 승인을 받은 약물로 200mg/qid 투약시 단백질과 결합하지 않은 최대 혈중농도, 즉 해리 임상 농도는 4~10 μM 로 알려져 있다. 시험 화합물의 경우 200mg/day로 투약시, 해리 임상 농도를 약 20 μM로 하였다. 하기 표 2는 시험 화합물과 카바마제핀의 해리 임상 농도를 각각 도 1 및 도 2의 용량반응곡선에 적용하여 야생형 및 홍색사지통증을 일으키는 돌연변이 이온통로에 대한 각 약물의 저해 정도를 퍼센트(%)로 나타낸 것이다.
[표 2]
Figure pat00006
해리 임상 농도에서 시험 화합물은 비교 화합물인 카바마제핀 보다 야생형과 2종의 돌연변이 나트륨-채널을 더 강하게 저해하는 것을 확인할 수 있다. 이는 시험 화합물이 홍색사지통증을 포함한 말초신경의 나트륨-채널병증, 특히 통증성 나트륨-채널병증의 치료 약물로서 카바마제핀과 차별화를 보이는 것을 의미한다.

Claims (24)

  1. 치료학적 유효량의 하기 화학식 1의 카바메이트 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물을 포함하는, 말초신경의 나트륨-채널병증(sodium channelopathy in peripheral nerves)의 예방 또는 치료용 약제:
    [화학식 1]
    Figure pat00007

    상기 화학식 1에서,
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C8 알킬, 할로-C1-C8 알킬, C1-C8 티오알콕시 및 C1-C8 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    A1 및 A2에서 어느 하나는 CH이며, 다른 하나는 N이다.
  2. 제1항에 있어서, R1 및 R2가 각각 독립적으로 수소, 할로겐 및 C1-C8 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약제.
  3. 제1항에 있어서, 화학식 1의 카바메이트 화합물이 하기 화학식 2의 카르밤산 (R)-1-(2-클로로페닐)-2-테트라졸-2-일)에틸 에스테르인 것을 특징으로 하는 약제:
    [화학식 2]
    Figure pat00008
    .
  4. 제1항에 있어서, 나트륨 채널을 통한 이온흐름(ion flux)을 저해함으로써 말초신경의 나트륨-채널병증을 예방 또는 치료하는 것을 특징으로 하는 약제.
  5. 제1항에 있어서, 말초신경의 나트륨-채널병증이 통증성 나트륨-채널병증(painful sodium channelopathy)인 것을 특징으로 하는 약제.
  6. 제5항에 있어서, 통증성 나트륨-채널병증이 홍색사지통증(erythromelalgia) 또는 극심한 발작성 통증 장애(paroxysmal extreme pain disorder, PEPD)인 것을 특징으로 하는 약제.
  7. 제6항에 있어서, 홍색사지통증이 일차성(primary) 홍색사지통증인 것을 특징으로 하는 약제.
  8. 제7항에 있어서, 일차성 홍색사지통증이 피부 홍조, 압통, 부종, 이질통, 통각과민 및 지속적 통증으로 구성되는 그룹 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 약제.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 포유동물 투여용인 것을 특징으로 하는 약제.
  10. 제9항에 있어서, 포유동물이 인간인 것을 특징으로 하는 약제.
  11. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 1의 카바메이트 화합물의 치료학적 유효량이 1일 1회 투여시, 유리형 기준으로 50 내지 500 mg인 것을 특징으로 하는 약제.
  12. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 경구, 비경구, 정맥내, 근육내, 피하 또는 직장 투여용인 것을 특징으로 하는 약제.
  13. 치료학적 유효량의 하기 화학식 1의 카바메이트 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물; 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 말초신경의 나트륨-채널병증의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물:
    [화학식 1]
    Figure pat00009

    상기 화학식 1에서,
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C8 알킬, 할로-C1-C8 알킬, C1-C8 티오알콕시 및 C1-C8 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    A1 및 A2에서 어느 하나는 CH이며, 다른 하나는 N이다.
  14. 제13항에 있어서, R1 및 R2가 각각 독립적으로 수소, 할로겐 및 C1-C8 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  15. 제13항에 있어서, 화학식 1의 카바메이트 화합물이 하기 화학식 2의 카르밤산 (R)-1-(2-클로로페닐)-2-테트라졸-2-일)에틸 에스테르인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물:
    [화학식 2]
    Figure pat00010
    .
  16. 제13항에 있어서, 나트륨 채널을 통한 이온흐름(ion flux)을 저해함으로써 말초신경의 나트륨-채널병증을 예방 또는 치료하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  17. 제13항에 있어서, 말초신경의 나트륨-채널병증이 통증성 나트륨-채널병증인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  18. 제17항에 있어서, 통증성 나트륨-채널병증이 홍색사지통증 또는 극심한 발작성 통증 장애(PEPD)인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  19. 제18항에 있어서, 홍색사지통증이 일차성 홍색사지통증인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  20. 제19항에 있어서, 일차성 홍색사지통증이 피부 홍조, 압통, 부종, 이질통, 통각과민 및 지속적 통증으로 구성되는 그룹 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  21. 제13항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 포유동물 투여용인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  22. 제21항에 있어서, 포유동물이 인간인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  23. 제13항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 1의 카바메이트 화합물의 치료학적 유효량이 1일 1회 투여시, 유리형 기준으로 50 내지 500 mg인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  24. 제13항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 경구, 비경구, 정맥내, 근육내, 피하 또는 직장 투여용인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
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