KR20230015433A - 운동실조를 치료하기 위한 아세틸 류신과 4-아미노피리딘 또는 아세타졸아미드의 조합물 - Google Patents
운동실조를 치료하기 위한 아세틸 류신과 4-아미노피리딘 또는 아세타졸아미드의 조합물 Download PDFInfo
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Abstract
본 개시는 아세틸-류신과 4-아미노피리딘의 조합물 또는 아세틸-류신과 아세타졸아미드의 조합물을 대상체에 투여함으로써 운동실조의 치료를 필요로 하는 대상체에서 운동실조를 치료하기 위한 방법을 제공한다.
Description
본 개시는 대상체에서 운동실조(ataxia), 예를 들어, 간헐성 운동실조(episodic ataxia)를 치료하기 위한 아세틸-류신과 4-아미노피리딘의 조합물 또는 아세틸-류신과 아세타졸아미드(acetazolamide)의 조합물을 제공한다.
운동실조는 유전적이거나 후천적일 수 있다. 유전적 운동실조, 즉, 손, 발음(speech) 및 눈 운동의 불량한 조화, 및/또는 소뇌의 위축증과 흔히 연관된 걸음걸이의 서서히 진행되는 조화운동불능(incoordination)을 특징으로 하는 유전적 장애의 그룹은 상염색체 우성 운동실조(autosomal dominant ataxias), 예를 들어, 척수소뇌 운동실조(spinocerebellar ataxias) 또는 간헐성 운동실조, 및 상염색체 열성 운동실조(autosomal recessive ataxias), 예를 들어, 니만-피크병(Niemann-Pick disease), 강글리오시드증(gangliosidoses), 또는 모세혈관 확장성 운동실조(ataxia telangiectasia)를 포함한다. Bird TD. Hereditary Ataxia Overview. 1998 Oct 28 (Updated 2019 Jul 25). In: Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA, et al., editors. GeneReviews® (Internet). Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2020. 후천성 운동실조는 산발적 운동실조(sporadic ataxias) 또는 다계통 위축증(multiple system atrophies: MSA)을 포함한다. Ashizawa and Xia, Continuum (Minneap Min) 22:1208 1226 (2016).
간헐성 운동실조(Episodic ataxias: EAs)는 자세 및 걸음걸이의 불균형을 갖는 소뇌성 운동실조, 사지 운동실조(limb ataxia), 조음장애(dysarthria), 및 안진증(nystagmus)의 재발성 에피소드를 특징으로 하는 드문 유전적 신경학적 장애이다. EA는 흔히 신체적 또는 감정적 스트레스, 또는 알코올에 의해서 촉발되며, 메스꺼움(nausea) 및 구토를 수반한다. Kipfer and Strupp, Movement Disorders Clinical Practice 1:285-290, doi:10.1002/mdc3.12075 (2014); Jen and Wan, Handbook of Clinical Neurology 155:205-215, doi:10.1016/b978-0-444-64189-2.00013-5 (2018).
EA의 8 가지의 서브타입(subtype)이 있다. 그들 중에, EA1과 EA2가 임상적으로 가장 관련이 있다. EA2은 전형적으로는 청소년기에서 개시되지만, 일부의 경우에는 늦게 개시됨이 보고되었다. Imbrici et al., Neurology 65:944-946, doi:10.1212/01.wnl.0000176069.64200.28 (2005). EA2 에피소드는 일반적으로는 수분 내지 수 시간 동안 지속되며, 약 50%의 환자에서 편두통-유사 두통을 수반한다. Jen et al., Neurology 62:17-22. doi:10.1212/01.wnl.0000101675.61074.50 (2004). EA2 환자는 흔히 서서히 진행되는 발작간 베이스라인 운동실조(slowly progressive interictal baseline ataxia) 및 뚜렷한 중추성 안구 운동 기능장애(distinct central ocular motor dysfunctions), 예를 들어, 주로 시선 유발성 또는 하방 안진증(gaze evoked or downbeat nystagmus)을 전개한다. Riant et al., Revue Neurologique 167:401-407, doi:10.1016/j.neurol.2010.10.016 (2011). EA2는 P/Q-타입 전압 개폐 칼슐 채널(P/Q-type voltage-gated calcium channel: Cav2.1)의 알파-1A 서브유닛(alpha-1A subunit)을 인코딩하는 염색체 19p13 상의 CACNA1A 유전자에 영향을 주는 돌연변이에 의해서 유발되는 유전적 상염색체 우성 채널 병리(autosomal-dominant channelopathy)이다. Ophoff et al., Cell 87:543-552. doi:10.1016/s0092-8674(00)81373-2 (1996). EA를 앓고 있는 환자에서의 치료 원리는 의학적 치료 및 물리치료, 걸음걸이 기능을 보존하기 위한 작업치료(occupational therapy), 및 언어 치료를 포함한다. Ilg et al., Cerebellum (London, England) 13:248-268, doi:10.1007/s12311-013-0531-6 (2014); Gandini et al., J Neurol. 267:1211-1220, doi: 10.1007/s00415-020-09717-3 (2020).
본 기술분야에서는, 대상체에서의 운동실조를 치료하기 위한 새로운 의학적 치료법에 대한 요구가 있다.
본 발명의 출원인은 예상치 못하게 아세틸-류신이, 이로 한정되는 것은 아니지만, 간헐성 운동실조(episodic ataxia: EA)를 포함한 운동실조의 치료를 필요로 하는 대상체에서 그러한 운동실조를 치료하기 위해서 4-아미노피리딘(4-AP) 또는 아세타졸아미드와 조합될 수 있음을 발견하였다. 일부 구체예에서, 대상체는 CACNA1A 유전자의 엑손 16 내의 위치 2070-2071에서 시토신 및 티미딘의 결실을 갖는다.
일 양태에서, 본 개시는 대상체에서의 운동실조의 치료에 사용하기 위한 4-AP와의 조합물로의 아세틸-류신을 제공한다.
일 양태에서, 본 개시는 대상체에서의 운동실조의 치료에 사용하기 위한 아세타졸아미드와의 조합물로의 아세틸-류신을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 운동실조의 치료를 필요로 하는 대상체에서 운동실조를 치료하는 방법으로서, 치료 유효량의 아세틸-류신과 치료 유효량의 4-AP의 조합물을 대상체에 투여함을 포함하는, 방법을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 치료 유효량의 아세틸-류신과 치료 유효량의 아세타졸아미드의 조합물을 대상체에 투여함을 포함하는, 운동실조의 치료를 필요로 하는 대상체에서 운동실조를 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 운동실조를 치료하기 위한 일차 치료를 위한 아세틸-류신과 4-AP의 조합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 운동실조를 치료하기 위한 일차 치료를 위한 아세틸-류신과 아세타졸아미드의 조합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 대상체에서 운동실조를 치료하기 위한 아세틸-류신과 4-AP를 포함하는 키트를 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 대상체에서 운동실조를 치료하기 위한 아세틸-류신과 아세타졸아미드를 포함하는 키트를 제공한다.
상기 요약 및 이하 상세한 설명 둘 모두는 단지 예시적이고 설명을 위한 것이고 청구된 바와 같은 본 발명을 제한하지 않음을 이해해야 한다.
도 1은 새롭게 동정된 이종접합 상염색체 우성 CACNA1A 돌연변이(NM_001127221.1: (c2070_2071delinsGGAG, p.(Phe690Leufs*9)))를 갖는 독일 가족의 가계도(pedigree chart)이다. 이러한 돌연변이는 이질적 표현형을 나타내는 3 세대 내의 4 명의 가족원에서 발견되었다. 기호설명: * = 색인 환자, 사각 = 남성, 원 = 여성, 충진된 부호 = 유전적으로 영향을 받은 대상체, 블랭크 부호 = 유전적으로 영향을 받지 않은 대상체.
일 구체예에서, 본 개시는 대상체에서 운동실조를 치료하는데 사용하기 위한 4-AP 또는 아세타졸아미드와의 조합물로의 아세틸-류신을 제공한다. 이는 구체예 1로 일컬어진다.
본 개시는 이하와 같은 특정의 구체예 2 내지 23을 제공한다.
구체예 2. 구체예 1에 있어서, 아세틸-류신과 4-AP 또는 아세타졸아미드가 동시에 투여되는, 조합물.
구체예 3. 구체예 2에 있어서, 아세틸-류신과 4-AP 또는 아세타졸아미드가 단일의 약제학적 제형으로서 투여되는, 조합물.
구체예 4.
구체예 2에 있어서, 아세틸-류신과 4-AP 또는 아세타졸아미드가 두 개의 별도의 약제학적 제형으로서 투여되는, 조합물.
구체예 5. 구체예 1에 있어서, 아세틸-류신과 4-AP 또는 아세타졸아미드가 순차적으로 투여되는, 조합물.
구체예 6. 구체예 5에 있어서, 아세틸-류신이 4-AP 또는 아세타졸아미드 전에 대상체에 투여되는, 조합물.
구체예 7. 구체예 5에 있어서, 아세틸-류신이 4-AP 또는 아세타졸아미드 후에 대상체에 투여되는, 조합물.
구체예 8. 구체예 5 내지 구체예 7 중 어느 한 구체예에 있어서, 아세틸-류신과 4-AP 또는 아세타졸아미드가 약 1 분 내지 약 6 시간의 간격으로 투여되는, 조합물.
구체예 9. 구체예 8에 있어서, 아세틸-류신과 4-AP 또는 아세타졸아미드가 약 1 분 내지 3 시간의 간격으로 투여되는, 조합물.
구체예 10. 구체예 9에 있어서, 아세틸-류신과 4-AP 또는 아세타졸아미드가 약 1 분 내지 1 시간의 간격으로 투여되는, 조합물.
구체예 11. 구체예 1 내지 구체예 10 중 어느 한 구체예에 있어서, 아세틸-류신과 4-AP 또는 아세타졸아미드가 경구 투여되는, 조합물.
구체예 12. 구체예 1 내지 구체예 11 중 어느 한 구체예에 있어서, 아세틸-류신이 하루에 한번, 두번, 또는 세번 투여되는, 조합물.
구체예 13. 구체예 1 내지 구체예 12 중 어느 한 구체예에 있어서, 4-AP 또는 아세타졸아미드가 하루에 한번, 두번, 또는 세번 투여되는, 조합물.
구체예 14.
구체예 1 내지 구체예 13 중 어느 한 구체예에 있어서, 약 3 g 내지 약 15 g의 아세틸-류신이 하루에 투여되는, 조합물.
구체예 15.
구체예 1 내지 구체예 14 중 어느 한 구체예에 있어서, 약 10 mg 내지 약 30 mg의 4-AP 또는 약 500 mg 내지 약 1000 mg의 아세타졸아미드가 하루에 투여되는, 조합물.
구체예 16.
구체예 1 내지 구체예 15 중 어느 한 구체예에 있어서, 아세틸-류신과 4-AP 또는 아세타졸아미드가 운동실조를 치료하기 위해서 일차 치료로서 투여되는, 조합물.
구체예 17.
구체예 1 내지 구체예 16 중 어느 한 구체예에 있어서, 운동실조가 EA인, 조합물.
구체예 18.
구체예 17에 있어서, EA가 간헐성 운동실조 타입 2(episodic ataxia type 2: EA2)인, 조합물.
구체예 19.
구체예 1 내지 구체예 18 중 어느 한 구체예에 있어서, 아세틸-류신이 4-AP와 조합되는, 조합물.
구체예 20.
구체예 1 내지 구체예 18 중 어느 한 구체예에 있어서, 아세틸-류신이 아세타졸아미드와 조합되는, 조합물.
구체예 21.
구체예 1 내지 구체예 20 중 어느 한 구체예에 있어서, 아세틸-류신이 N-아세틸-DL-류신인, 조합물.
구체예 22.
구체예 1 내지 구체예 20 중 어느 한 구체예에 있어서, 아세틸-류신이 N-아세틸-L-류신인, 조합물.
구체예 23.
구체예 1 내지 구체예 22 중 어느 한 구체예에 있어서, 대상체가 CACNA1A 유전자의 엑손 16 내의 위치 2070-2071에서의 시토신 및 티미딘의 결실을 갖는, 조합물.
또 다른 구체예에서, 본 개시는, 치료 유효량의 아세틸-류신과 (i) 치료 유효량의 4-AP; 또는 (ii) 치료 유효량의 아세타졸아미드의 조합물을 대상체에 투여함을 포함하는, 운동실조의 치료를 필요로 하는 대상체에서 운동실조를 치료하는 방법을 제공한다. 이는 구체예 I로 일컬어진다.
본 개시는 이하 특정의 구체예 II 내지 구체예 XXVI를 제공한다.
구체예 II.
구체예 I에 있어서, 아세틸-류신과 4-AP 또는 아세타졸아미드가 동시에 투여되는, 방법.
구체예 III. 구체예 II에 있어서, 아세틸-류신과 4-AP 또는 아세타졸아미드가 단일의 약제학적 제형으로서 투여되는, 방법.
구체예 IV.
구체예 II에 있어서, 아세틸-류신과 4-AP 또는 아세타졸아미드가 두 개의 별도의 약제학적 제형으로서 투여되는, 방법.
구체예 V. 구체예 I에 있어서, 아세틸-류신과 4-AP 또는 아세타졸아미드가 순차적으로 투여되는, 방법.
구체예 VI. 구체예 V에 있어서, 아세틸-류신이 4-AP 또는 아세타졸아미드 전에 투여되는, 방법.
구체예 VII. 구체예 V에 있어서, 아세틸-류신이 4-AP 또는 아세타졸아미드 후에 투여되는, 방법.
구체예 VIII. 구체예 V 내지 구체예 VII 중 어느 한 구체예에 있어서, 아세틸-류신과 4-AP 또는 아세타졸아미드가 약 1 분 내지 약 6 시간의 간격으로 투여되는, 방법.
구체예 IX. 구체예 VIII에 있어서, 아세틸-류신과 4-AP 또는 아세타졸아미드가 약 1 분 내지 3 시간의 간격으로 투여되는, 방법.
구체예 X. 구체예 IX에 있어서, 아세틸-류신과 4-AP 또는 아세타졸아미드가 약 1 분 내지 1 시간의 간격으로 투여되는, 방법.
구체예 XI. 구체예 I 내지 구체예 X 중 어느 한 구체예에 있어서, 아세틸-류신과 4-AP 또는 아세타졸아미드가 경구 투여되는, 방법.
구체예 XII. 구체예 I 내지 구체예 XI 중 어느 한 구체예에 있어서, 아세틸-류신이 하루에 한번, 두번, 또는 세번 투여되는, 방법.
구체예 XIII. 구체예 I 내지 구체예 XII 중 어느 한 구체예에 있어서, 4-AP 또는 아세타졸아미드가 하루에 한번, 두번, 또는 세번 투여되는, 방법.
구체예 XIV.
구체예 I 내지 구체예 XIII 중 어느 한 구체예에 있어서, 약 3 g 내지 약 15 g의 아세틸-류신이 하루에 투여되는, 방법.
구체예 XV.
구체예 I 내지 구체예 XIV 중 어느 한 구체예에 있어서, 약 10 mg 내지 약 30 mg의 4-AP 또는 약 500 mg 내지 약 1000 mg의 아세타졸아미드가 하루에 투여되는, 방법.
구체예 XVI. 구체예 I 내지 구체예 XV 중 어느 한 구체예에 있어서, 아세틸-류신과 4-AP 또는 아세타졸아미드가 운동실조를 치료하기 위해서 일차 치료로서 투여되는, 방법.
구체예 XVII. 구체예 I 내지 구체예 XVI 중 어느 한 구체예에 있어서, 운동실조가 EA인, 방법.
구체예 XVIII. 구체예 I 내지 구체예 XVII에 있어서, EA가 간헐성 운동실조 타입 2(EA2)인, 방법.
구체예 XIX. 구체예 I 내지 구체예 XVIII 중 어느 한 구체예에 있어서, 치료 유효량의 아세틸-류신이 치료 유효량의 4-AP와 조합되는, 방법.
구체예 XX.
구체예 I 내지 구체예 XIX 중 어느 한 구체예에 있어서, 치료 유효량의 아세틸-류신이 치료 유효량의 아세타졸아미드와 조합되는, 방법.
구체예 XXI. 구체예 I 내지 구체예 XX 중 어느 한 구체예에 있어서, 아세틸-류신이 N-아세틸-DL-류신인, 방법.
구체예 XXII. 구체예 I 내지 구체예 XX 중 어느 한 구체예에 있어서, 아세틸-류신이 N-아세틸-L-류신인, 방법.
구체예 XXIII. 구체예 I 내지 구체예 XXII 중 어느 한 구체예에 있어서, 대상체가 CACNA1A 유전자의 엑손 16 내의 위치 2070-2071에서의 시토신 및 티미딘의 결실을 갖는, 방법.
구체예 XXIV. 대상체에서 운동실조를 치료하기 위한 아세틸-류신과 4-AP 또는 아세타졸아미드를 포함하는 키트.
구체예 XXV. 구체예 XXIV에 있어서, 아세틸-류신과 4-AP 또는 아세타졸아미드를 대상체에 투여하기 위한 설명서를 추가로 포함하는, 키트.
구체예 XXVI. 구체예 XXIV 또는 구체예 XXV에 있어서, 운동실조가 간헐성 운동실조 타입 2인, 키트.
정의
본원에서 사용된 단수의 표현은 복수의 표현을 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "대략" 및 "약"은 일반적으로는 특정된 양, 빈도 또는 값의 ±20%를 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 본원에서 주어진 수치의 양은, 달리 언급되지 않는 한, 대략적이어서, 명시적으로 언급되지 않은 때에는, 용어 "약" 또는 "대략"이 암시될 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "투여한다", "투여" 또는 "투여하는"은 (1) 건강한 실무자 또는 그의 위임 대리인 또는 그의 지시 하에 있는 자에 의해서 아세틸-류신과 4-AP 또는 아세타졸아미드의 조합물이 제공되고/거나, 주어지고/거나, 투여되고/거나, 처방됨 및 (2) 아세틸-류신과 4-AP 또는 아세타졸아미드가 대상체 또는 사람 자체에 투여되거나, 그에 의해서 취해지거나 소모됨을 나타낸다. 아세틸-류신, 4-AP, 또는 아세타졸아미드에 대한 어떠한 언급은, 명시적으로 언급되지 않은 경우에도, 그것의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다.
본원에서 언급된 "약제학적으로 허용되는 염"은 약제학적 적용에서 사용하기에 적절한 어떠한 염 제제이다. 약제학적으로 허용되는 염은, 이로 한정되는 것은 아니지만, 아민 염, 예컨대, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 콜로로프로카인(chloroprocaine), 콜린(choline), 암모니아, 디에탄올아민 및 그 밖의 하이드록시알킬아민, 에틸렌디아민, N-메틸글루카민, 프로카인(procaine), N-벤질펜에틸아민, 1-파라-클로로-벤질-2-피롤리딘-1'-일메틸벤즈이미다졸, 디에틸아민 및 그 밖의 알킬아민, 피페라진, 및 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄 등; 알칼리 금속 염, 예컨대, 리튬, 칼륨, 및 소듐 등; 알칼리 토금속 염, 예컨대, 바륨, 칼슘, 및 마그네슘 등; 전이금속 염, 예컨대, 아연, 및 알루미늄 등; 그 밖의 금속 염, 예컨대, 소듐 하이드로겐 포스페이트, 및 디소듐 포스페이트 등; 미네랄 산, 예컨대, 하이드로클로라이드, 및 설페이트 등; 유기산의 염, 예컨대, 아세테이트, 락테이트, 말레이트, 타르트레이트, 시트레이트, 아스코르베이트, 석시네이트, 부티레이트, 발레레이트 및 푸마레이트 등을 포함한다.
아세틸-류신 및 4-AP 또는 아세타졸아미드는 본 기술분야에서 공지된 교시내용에 따라서 제형화되거나 대상체에 투여될 수 있다. 예를 들어, 아세틸-류신과 4-AP 또는 아세타졸아미드는 별도의 약제학적 조성물로서 제형화될 수 있다. 이들 약제학적 조성물은 활성제, 즉, 아세틸-류신 또는 4-AP 또는 아세타졸아미드, 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함할 수 있다. 아세틸-류신과 4-AP 또는 아세타졸아미드는 또한 활성제와 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체 둘 모두를 포함하는 단일의 약제학적 조성물로서 제형화될 수 있다.
아세틸-류신과 4-AP 또는 아세타졸아미드를 별도로 또는 단일 조성물에 함께 포함하는 약제학적 조성물은 이들이 사용되어야 하는 방식에 따라서 많은 상이한 형태 중 어떠한 형태를 가질 수 있다. 따라서, 약제학적 조성물은 분말, 정제, 캡슐, 액체, 연고, 크림, 겔(gell), 하이드로겔, 에어로졸, 스프레이, 미셀 용액(micellar solution), 경피 패치(transdermal patch), 리포솜 현탁액의 형태, 또는 치료를 필요로 하는 대상체에 투여될 수 있는 어떠한 그 밖의 적합한 형태로 있을 수 있다.
본원에서 언급된 "약제학적으로 허용되는 담체"는 약제학적 조성물을 제형화시키기에 유용한 것으로 본 기술분야에서의 통상의 기술자에게는 공지된 화합물 또는 공지된 화합물들의 조합물, 예를 들어, 부형제, 담체 등이다. 약제학적 조성물의 담체는 그것이 주어지는 대상체에 관용되는 것이어야 한다는 것이 이해될 것이다.
일 구체예에서, 약제학적으로 허용되는 담체는 고체일 수 있으며, 조성물은 분말 또는 정제의 형태일 수 있다. 고체 약제학적으로 허용되는 담체는, 이로 한정되는 것은 아니지만, 향미제, 완충제, 윤활제, 안정화제, 가용화제, 현탁제, 습윤화제, 유화제, 염료, 충전제, 활택제, 압축 보조제(compression aid), 불활성 바인더(inert binder), 감미제, 보존제, 염료, 코팅, 또는 정제-붕해제로서 또한 작용할 수 있는 하나 이상의 물질을 포함할 수 있다. 담체는 또한 캡슐화 재료일 수 있다. 분말의 경우에, 담체는 본 발명에 따른 미세하게 분할된 활성제와 혼합되는 미세하게 분할된 고체일 수 있다. 정제의 경우에, 활성제는 필요한 압축 특성을 갖는 담체와 적합한 비율로 혼합되고 요망되는 모양 및 크기로 압축될 수 있다. 분말 및 정제는, 예를 들어, 최대 99%의 활성제를 함유할 수 있다. 적합한 고체 담체는, 예를 들어, 칼슘 포스페이트, 마그네슘 스테아레이트, 탈크(talc), 당분(sugar), 락토오스, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 셀룰로오스, 폴리비닐피롤리딘, 저융점 왁스 및 이온 교환 수지를 포함한다. 또 다른 구체예에서, 약제학적으로 허용되는 담체는 겔일 수 있고, 조성물은 크림 등의 형태로 있을 수 있다.
담체는, 이로 한정되는 것은 아니지만, 하나 이상의 부형제 또는 희석제를 포함할 수 있다. 그러한 부형제의 예는 젤라틴, 아라비아 검, 락토오스, 미세결정상 셀룰로오스, 전분, 소듐 전분 글리콜레이트, 칼슘 하이드로겐 포스페이트, 마그네슘 스테아레이트, 탤컴(talcum), 및 콜로이드성 실리콘 디옥사이드이다.
또 다른 구체예에서, 약제학적으로 허용되는 담체는 액체일 수 있다. 일 구체예에서, 약제학적 조성물은 용액의 형태로 있을 수 있다. 액체 담체는 용액, 현탁액, 에멀션, 시럽, 엘릭시르(elixir) 및 압축 조성물을 제조하는데 사용된다. 아세틸-류신 및/또는 4-AP 또는 아세타졸아미드는 약제학적으로 허용되는 액체 담체, 예컨대, 물, 유기 용매, 둘 모두의 혼합물 또는 약제학적으로 허용되는 오일 또는 지방에 용해되거나 현탁될 수 있다. 액체 담체는 그 밖의 적합한 약제학적 첨가제, 예컨대, 가용화제, 유화제, 완충제, 보존제, 감미제, 향미제, 현탁제, 증량제(thickening agent), 색소, 점도 조절제, 안정화제 또는 삼투-조절제(osmo-regulator)를 함유할 수 있다. 경구 또는 비경구 투여를 위한 액체 담체의 적합한 예는 물(상기 기재된 바와 같은 첨가제, 예를 들어, 셀룰로오스 유도체, 예컨대, 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스 용액을 부분적으로 함유함), 알코올(일가 알코올 및 다가 알코올, 예를 들어, 글리콜을 포함함) 및 이들의 유도체, 및 오일(예, 분별화코코넛 오일 및 땅콩 오일)을 포함한다. 비경구 투여의 경우에, 담체는 또한 유성 에스테르, 예컨대, 에틸 올리에이트(ethyl oleate) 및 이소프로필 미리스테이트일 수 있다. 무균 액체 담체가 비경구 투여를 위한 무균 액체 형태 조성물에 유용하다. 압축 조성물을 위한 액체 담체는 할로겐화된 탄화수소 또는 그 밖의 약제학적으로 허용되는 추진제일 수 있다.
무균 용액 또는 현탁액인 액체 약제학적 조성물은, 예를 들어, 근육내, 척추강내(intrathecal), 경막외(epidural), 복강내, 정맥내 및 피하 주사에 의해서 이용될 수 있다. 활성제는 무균의 물, 염수 또는 그 밖의 적절한 무균의 주사 가능한 매질을 사용하여 투여 시에 용해되거나 현탁될 수 있는 무균 고체 조성물로서 제조될 수 있다.
조성물은 그 밖의 용질 또는 현탁제(예를 들어, 용액을 등장성이게 하기에 충분한 염수 또는 글루코오스), 담즙산염(bile salt), 아카시아, 젤라틴, 소르비탄 모노올리에이트, 및 폴리소르베이트 80(소르비톨의 올리에이트 에스테르 및 에틸렌 옥사이드와 공중합된 이의 무수물) 등을 함유하는 무균 용액 또는 현탁액의 형태로 경구 투여될 수 있다. 조성물은 또한 액체 또는 고체 조성물 형태로 경구 투여될 수 있다. 경구 투여에 적합한 조성물은 고체 형태, 예컨대, 알약(pill), 캡슐, 과립, 정제 및 분말, 및 액체 형태, 예컨대, 용액, 시럽, 엘릭시르, 및 현탁액을 포함한다. 비경구 투여에 유용한 형태는 무균 용액, 에멀션 및 현탁액을 포함한다.
일 구체예에서, 아세틸-류신, 4-AP, 및 아세타졸아미드의 약제학적 조성물은 고체 경구 투여형, 예컨대, 정제이다. 정제의 경우에, 활성제는 비히클, 예컨대, 필요한 압축 특성을 갖는 약제학적으로 허용되는 담체와 적합한 비율로 혼합되고 요망되는 모양 및 크기로 압축될 수 있다. 정제는 최대 99 중량%의 활성제를 함유할 수 있다.
고체 경구 투여형의 약제학적 조성물, 예컨대, 정제는 제약 분야에서 공지된 어떠한 방법에 의해서 제조될 수 있다. 약제학적 조성물은 일반적으로는 활성제를 통상의 약제학적으로 허용되는 담체와 혼합함으로써 제조될 수 있다.
아세틸-류신을 포함하는 정제는 본 기술분야에서 공지된 바와 같이 제형화될 수 있다. Tanganil®은, 예를 들어, 부형제로서 밀 전분, 전호화 옥수수(corn) 전분, 칼슘 카르보네이트 및 마그네슘 스테아레이트를 포함한다. 예를 들어, 동일하거나 유사한 부형제가 본 개시와 함께 사용될 수 있다.
각각의 700 mg Tanganil® 정제의 조성은 다음과 같다: 500 mg 아세틸-DL-류신, 88 mg 밀 전분, 88 mg 전호화 옥수수(corn) 전분, 13 mg 칼슘 카르보네이트 및 11 mg 마그네슘 스테아레이트. 예를 들어, 동일한 정제가 본 개시의 방법에서 사용될 수 있다.
상기 논의된 바와 같이, 아세틸-류신 및 4-AP 또는 아세타졸아미드는 어떠한 수의 상이한 형태를 갖는 약제학적 조성물로서 제형화되거나 투여될 수 있다. 예를 들어, 아세틸-류신은 혈관-뇌 장벽을 가로지른 이의 전달을 용이하게 하기 위해서 약제학적 조성물로서 제형화될 수 있다. 추가의 예로서, 아세틸-류신은 혈관-뇌 장벽을 우회시키기 위한 약제학적 조성물로서 제형화될 수 있다.
일 구체예에서, 예를 들어, 아세틸-L-류신, 또는 이의 염을 포함하는 약제학적 조성물은 나노전달을 위해서, 예를 들어, 콜로이드성 약물-담체 시스템으로서 제형화된다. 적합한 예는, 이로 한정되는 것은 아니지만, 리포솜, 나노입자 (예, 폴리머, 지질 및 무기 나노입자), 나노겔, 덴드리머(dendrimer), 미셀(micelle), 나노에멀션, 폴리머솜(polymersome), 엑소솜(exosome) 및 양자점(quantum dot)을 포함한다. 참조예, Patel et al., "Crossing the Blood-Brain Barrier: Recent Advances in Drug Delivery to the Brain," CNS Drugs 31:109-133 (2017); Kabanov et al., "New Technologies for Drug Delivery across the Blood Brain Barrier," Curr Pharm Des., 10(12):1355-1363 (2004); Cheng et al., "Highly Stabilized Curcumin Nanoparticles Tested in an In Vitro Blood-Brain Barrier Model and in Alzheimer's Disease Tg2576 Mice," The AAPS Journal, vol. 15, no. 2, pp. 324-336 (2013); Laehde et al. "Production of L-Leucine Nanoparticles under Various Conditions Using an Aerosol Flow Reactor Method," Journal of Nanomaterials, vol. 2008, article ID 680897 (2008).
일 구체예에서, 예를 들어, N-아세틸-L-류신, 또는 이의 염을 포함하는 약제학적 조성물은, 예컨대, 주사 또는 주입에 의해서, 중추신경계(CNS)에 직접 전달하기 위해서 제형화된다. CNS에 직접 전달을 위한 제형 및 그 방법은 본 기술분야에서 공지되어 있다. 참조예, U.S. Patent No. 9,283,181. 그러한 투여의 예는, 이로 한정되는 것은 아니지만, 비강내, 심실내(intraventricular), 척추강내, 및 코 점막 이식(nasal mucosal grafting)을 통한 전달을 포함한다. 일 구체예에서, 약제학적 조성물은 뇌실내 주입(intracerebroventricular infusion)에 의해서 투여된다.
일 구체예에서, 약제학적 조성물은 비강내 전달을 위해서 제형화된다(그리고 그에 의해서 투여된다). 참조예, Hanson et al., "Intranasal delivery bypasses the blood-brain barrier to target therapeutic agents to the central nervous system and treat neurodegenerative disease," BMC Neurosci. 9(Suppl 3):S5 (2008). 일 구체예에서, 약제학적 조성물은 코 점막 이식을 통한 전달을 위해서 제형화된다(그리고 그에 의해서 투여된다). 일 구체예에서, 약제학적 조성물은 뇌실내 주사 또는 주입을 위해서 제형화된다(그리고 그에 의해서 투여된다). 일 구체예에서, 약제학적 조성물은 척추강내 수조내(intrathecal intracisternal) 주사 또는 주입을 위해서 제형화된다(그리고 그에 의해서 투여된다). 일 구체예에서, 약제학적 조성물은 척추강내 요추(intrathecal lumbar) 주사 또는 주입을 위해서 제형화된다(그리고 그에 의해서 투여된다).
이로 한정되는 것은 아니지만, 본 기술분야에서 공지된 바와 같은 버홀(burrhole) 또는 요추 천자(lumbar puncture) 등을 통한 주사를 포함한 다양한 기술이 사용될 수 있다. 내부(예, 이식)이든지 외부이든지, 다양한 장치, 예컨대, 펌프, 카테테르(catheter), 저장소(reservoir) 등이 본 기술분야에서 공지된 바와 같은 전달을 위해서 사용될 수 있다. 일 구체예에서, 투여 간격은 2주 마다 1회이다.
용어 "운동실조(ataxia)"는 대상체에서의 자발적인 근육 운동의 손상된 조화를 나타낸다. 운동실조는 유전적이거나 후천적일 수 있다. 유전적 운동실조, 즉, 손, 발음 및 눈 운동의 불량한 조화, 및/또는 소뇌의 위축증과 흔히 연관된 걸음걸이의 서서히 진행되는 조화운동불능을 특징으로 하는 유전적 장애의 그룹은 상염색체 우성 운동실조, 예를 들어, 척수소뇌 운동실조 또는 간헐성 운동실조, 및 상염색체 열성 운동실조, 예를 들어, 니만-피크병, 강글리오시드증(gangliosidoses), 또는 모세혈관 확장성 운동실조를 포함한다. Bird TD. Hereditary Ataxia Overview. 1998 Oct 28 (Updated 2019 Jul 25). In: Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA, et al., editors. GeneReviews® (Internet). Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2020; Beaudin et al., 4:3 https://doi.org/10.1186/s40673-017-0061-y (2017). 후천성 운동실조는 산발적 운동실조(sporadic ataxias) 또는 다계통 위축증(multiple system atrophies: MSA)을 포함한다. Ashizawa and Xia, Continuum (Minneap Min) 22:1208-1226 (2016). 일 구체예에서, 운동실조는 간헐성 운동실조(episodic ataxia), 예를 들어, 간헐성 운동실조 타입 1 내지 7이다. 또 다른 구체예에서, 간헐성 운동실조는 간헐성 운동실조 타입 1 또는 타입 2이다. 또 다른 구체예에서, 간헐성 운동실조는 간헐성 운동실조 타입 2이다. 또 다른 구체예에서, 대상체는 CACNA1A 유전자 내의 돌연변이를 가지며, 그러한 돌연변이는, 이로 한정되는 것은 아니지만, 문헌[Sintas et al., Sci Rep 7:2514 doi: 10.1038/s41598-017-02554-x (2017)]에 기재된 것들 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 또 다른 구체예에서, 대상체는 CACNA1A 유전자의 엑손 16 내의 위치 2070-2071에서의 시토신 및 티미딘의 결실을 갖는다. Kim et al., J Clin Neurol 2:268-271 (2006); Denier et al., Neurology;52:1816-1821 (1999).
용어 "간헐성 운동실조" 또는 "EA"는 수 분 내지 수 시간 동안 지속되는 몸통 운동실조 및 조화운동불능(truncal ataxia and incoordination)의 재발성 스펠(recurrent spells)을 특징으로 하는 장애를 나타낸다. 간헐성 운동실조의 여덜 가지의 서브타입이 임상적 및 유전적 특성에 따라서 정의되었다. 간헐성 운동실조 타입 2(EA2)가 가장 일반적인 서브타입이다. EA2 에피소드는 재발성 운동실조, 수 시간 동안의 불분명한 발음(slurred speech), 및 발작 사이 안진증(interictal nystagmus)을 특징으로 한다. 개시는 전형적으로는 생애 초기이지만, 훨씬 더 늦은 개시를 갖는 환자가 또한 보고되었다. 현기증 및 변동성의 일반적인 쇠약감(fluctuating general weakness)이 일반적이다. 그 밖의 증상은, 이로 한정되는 것은 아니지만, 조음장애, 복시(diplopia), 토닉 상방 주시(tonic upward gaze), 두통, 발작(seizure), 근육 긴장 이상(dystonia), 및/또는 인지 장애(cognitive impairment)를 포함한다. Choi and Choi, J Mov Disord 9:129-135, DOI: https://doi.org/10.14802/jmd.16028 (2016).
용어 "아세틸-류신"은 집합적으로 N-아세틸-DL-류신(ADLL), 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염; N-아세틸-D-류신(ADL), 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염; 및 N 아세틸-L-류신 (ALL), 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 나타낸다. 용어 아세틸-류신은, 하나 이사의 원자가 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자에 의해서 대체되는, N-아세틸-DL-류신, N-아세틸-D-류신, 및 N 아세틸-L-류신의 이성질체-표지된 유사체를 포함한다. 포함될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 및 산소의 동위원소, 2H(또는 중수소 (D)), 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18O, 및 17O를 포함한다. 일 구체예에서, 아세틸-류신 내의 위치에서의 실질적으로 모든 원자가 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자에 의해서 대체되는, 아세틸-류신의 이성질체-표지된 유사체가 제공된다. 또 다른 구체예에서, 아세틸-류신 내의 위치에서의 일부 원자가 대체되는, 아세틸-류신의 이성질체-표지된 유사체가 제공되며, 예를 들어, 아세틸-류신은 하나 이상의 위치에서 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자로 부화된다. 이성질체-표지된 아세틸-류신은 본 기술분야에서의 공지된 방법에 의해서 제조될 수 있다.
일 구체예에서, N-아세틸-DL-류신, N-아세틸-D-류신, 또는 N-아세틸-L-류신은 이성질체-표지되지 않는다.
일 구체예에서, 이성질체-표지된 유사체는, 하나 이상의 수소 원자가 중수소로 대체되는, N-아세틸-DL-류신, N-아세틸-D-류신, 또는 N-아세틸-L-류신의 중수소화된 유사체이다. 일 구체예에서, N-아세틸-DL-류신, N-아세틸-D-류신, 또는 N-아세틸-L-류신의 하나의 수소 원자가 중수소로 대체된다. 또 다른 구체예에서, N-아세틸-DL-류신, N-아세틸-D-류신, 또는 N-아세틸-L-류신의 두 개의 수소 원자가 중수소로 대체된다. 또 다른 구체예에서, N-아세틸-DL-류신, N-아세틸-D-류신, 또는 N-아세틸-L-류신의 세 개의 수소 원자가 중수소로 대체된다. 또 다른 구체예에서, N-아세틸-DL-류신, N-아세틸-D-류신, 또는 N-아세틸-L-류신의 네 개의 수소 원자가 중수소로 대체된다. 또 다른 구체예에서, N-아세틸-DL-류신, N-아세틸-D-류신, 또는 N-아세틸-L-류신의 다섯 개의 수소 원자가 중수소로 대체된다. 또 다른 구체예에서, N-아세틸-DL-류신, N-아세틸-D-류신, 또는 N-아세틸-L-류신의 여섯 개의 수소 원자가 중수소로 대체된다.
일 구체예에서, 본 개시의 방법에서 사용되는 아세틸-류신은 N-아세틸-DL-류신, 또는 이의 중수소화된 유사체이다. 또 다른 구체예에서, 본 개시의 방법에서 사용되는 아세틸-류신은 N-아세틸-D-류신, 또는 이의 중수소화된 유사체이다. 또 다른 구체예에서, 본 개시의 방법에서 사용되는 아세틸-류신은 N-아세틸-L-류신, 또는 이의 중수소화된 유사체이다.
또 다른 구체예에서, 본 개시의 방법에서 사용되는 아세틸-류신은 N-아세틸-DL-류신이다. 또 다른 구체예에서, 본 개시의 방법에서 사용되는 아세틸-류신은 N-아세틸-D-류신이다. 또 다른 구체예에서, 본 개시의 방법에서 사용되는 아세틸-류신은 N-아세틸-L-류신이다.
용어 "4-아미노피리딘", "4-AP", 또는 "4AP"는 팜프리딘(fampridine), 달팜프리딘(dalfampridine), 또는 Ampyra®로도 공지된 약물을 나타낸다. 4-AP의 화학적 구조는 다음과 같다:
용어 "아세타졸아미드"는 Diamox로도 공지된 약물을 나타낸다. 아세타졸아미드의 화학적 구조는 다음과 같다:
"조합물로 투여되는" 및 이와 유사한 구절은 두 가지 작용제, 예를 들어, 아세틸-DL-류신, 아세틸-D-류신, 또는 아세틸-L-류신; 및 (i) 4-AP; 또는 (ii) 아세타졸아미드가 치료되는 대상체에 동시에 투여됨을 의미한다. 일 구체예에서, 아세틸-DL-류신, 아세틸-D-류신, 또는 아세틸-L-류신과 4-AP, 또는 아세틸-DL-류신, 아세틸-D-류신, 또는 아세틸-L-류신과 아세타졸아미드가 EA, 예를 들어, EA2를 치료하기 위해서 일차 치료로서 조합물로 투여된다. 일부 구체예에서, 대상체는 단일 작용제로서의 4-AP에 의한 치료에 반응하지 않고/거나 원치 않는 부작용을 경험한다. 일부 구체예에서, 대상체는 단일 작용제로서의 아세타졸아미드에 의한 치료에 반응하지 않고/거나 원치 않는 부작용을 경험한다.
"일차 치료(first line therapy)"는 병태, 질환, 또는 장애의 초기 치료에 대해서 의료 기관 또는 규제 기관, 예를 들어, 미국 식품의약국(Food and Drug Administration) 또는 유럽 의약품청(European Medicines Agency)에 의해서 일반적으로 허용되거나 권장되는 치료 요법을 의미한다.
"동시에"는 각각의 활성제가 (i) 동시에; 또는 (ii) 상이한 시점에서 어떠한 순서로 순차적으로 투여됨을 의미한다. 두 가지 작용제의 조합은, 각각의 작용제가 대상체에 1 분 미만의 간격으로 투여되면, 동시에 투여되는 것으로 여겨진다. 동시에 투여되지 않는다면, 그것은 두 가지 작용제가 요망되는 치료학적 효과를 제공하도록 순차적으로 그리고 충분히 밀접한 시점에서 대상체에 투여되고 EA를 치료하기 위해서 협력하여 작용할 수 있음을 의미한다.
일 구체예에서, 아세틸-류신 및 4-AP 또는 아세타졸아미드는 별도로, 어떠한 적절한 형태로 그리고 어떠한 적합한 경로에 의해서 투여된다. 일 구체예에서, 아세틸-류신과 4-AP 또는 아세타졸아미드의 둘 모두는 대상체에 정제 또는 캡슐로서 경구 투여된다.
일 구체예에서, 아세틸-류신은 대상체에 대한 4-AP 또는 아세타졸아미드의 투여 1 분 내지 24 시간 전에 대상체에 투여된다. 예를 들어, 아세틸-류신은 대상체에 대한 4-AP 또는 아세타졸아미드의 투여 5 분, 10 분, 15 분, 30 분, 45 분, 1 시간, 2 시간, 4 시간, 6 시간, 또는 12 시간 전에 투여된다.
또 다른 구체예에서, 아세틸-류신은 대상체에 4-AP 또는 아세타졸아미드와 동시에 투여된다.
또 다른 구체예에서, 아세틸-류신은 대상체에 대한 4-AP 또는 아세타졸아미드의 투여 1 분 내지 24 시간 후에 대상체에 투여된다. 예를 들어, 아세틸-류신은 대상체에 대한 4-AP 또는 아세타졸아미드의 투여 5 분, 10 분, 15 분, 30 분, 45 분, 1 시간, 2 시간, 4 시간, 6 시간, 또는 12 시간 후에 투여된다.
또 다른 구체예에서, 아세틸-류신과 4-AP 또는 아세타졸아미드는 약 1 분 내지 약 24 시간의 간격으로 대상체에 투여된다. 예를 들어, 아세틸-류신과 4-AP 또는 아세타졸아미드는 약 1 분 간격, 5 분 간격, 10 분 간격, 30 분 간격, 45 분 간격, 1 시간 간격, 1 시간 내지 2 시간 간격, 2 시간 내지 3 시간 간격, 3 시간 내지 4 시간 간격, 4 시간 내지 5 시간 간격, 5 시간 내지 6 시간 간격, 6 시간 내지 7 시간 간격, 7 시간 내지 8 시간 간격, 8 시간 내지 9 시간 간격, 9 시간 내지 10 시간 간격, 10 시간 내지 11 시간 간격, 또는 11 시간 내지 12 시간 간격으로 투여된다.
대상체는 인간을 의미한다.
"이를 필요로 하는 대상체"는 운동실조를 가지며 치료를 필요로 하는 인간을 의미한다.
아세틸-류신 또는 4-AP 또는 아세타졸아미드의 "치료 유효량"은, 대상체에 투여되는 때에, 본 개시의 경우에, 치료학적 및/또는 예방학적일 수 있는, 요망되는 효과를 생성시키기 위해서 요구되는 양인, 각각의 활성제의 어떠한 양이다. 이러한 투여량은 다양한 파라미터, 예컨대, 사용되는 특정의 활성제; 치료되는 환자의 연령, 체중 및 상태; 투여 경로; 및 요망되는 요법에 따라서 결정될 수 있다. 의사는 어떠한 특정의 환자를 위한 요망되는 투여 경로 및 투여량을 결정할 수 있을 것이다. 예를 들어, 각각의 활성제의 일일 투여량은 체중 kg당 약 0.1 내지 약 225 mg, 체중 kg 당 약 1 내지 약 150 mg, 또는 체중 kg 당 약 10 내지 약 100 mg일 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "치료하는" 또는 "치료"는, 어떠한 객관적 또는 주관적 파라미터, 예컨대, 경감; 소멸(remission); 하나 이상의 증상, 예를 들어, 편두통의 예방, 약화, 억제 또는 제거; 대상체에 대한 질환, 장애, 병태, 또는 증후군을 더욱 관용적이게 함; 질환, 장애, 병태, 또는 증후군의 악화를 늦춤; 또는 이를 필요로 하는 대상체의 물리적 또는 정신적 웰-빙(well-being)를 개선시킴을 포함한, 대상체에서의 질환, 장애, 병태, 또는 증후군, 예를 들어, 운동실조를 예방하거나, 정지시키거나, 완화시키고/거나, 대상체에서 질환, 장애, 병태, 또는 증후군의 어떠한 하나 이상의 증상을 예방하거나, 정지시키거나, 완화시키는데 있어서의 성공의 어떠한 표시를 나타낸다.
용어 "치료하는" 또는 "치료"는 또한 질환, 장애, 병태, 또는 증후군의 억제, 퇴행(regression) 또는 정지를 유도함을 포함한다. 예를 들어, 운동실조에 대한 치료를 필요로 하는 대상체의 치료는 대상체에서의 운동실조의 병치레(bout)를 감소시킴, 임상적 반응을 유도함, 간헐성 운동실조의 진행을 억제 또는 감소시킴, 또는 운동실조의 하나 이상의 합병증을 억제 또는 감소시킴을 포함한다.
질환, 장애, 병태, 또는 증후군의 상해(injury) 또는 병리(pathology)를 예방, 정지 또는 완화, 예컨대, 질환, 장애, 병태, 또는 증후군의 하나 이상의 증상을 예방, 경감, 억제 또는 제거는, 예를 들어, 신체적 검사(들), 신경학적 검사(들), 및/또는 정신의학적 평가(들)의 결과를 포함한, 객관적 및/또는 주관적 파라미터를 기반으로 할 수 있다. 특정의 질환, 예를 들어, 운동실조, 예를 들어, EA에 대한 치료의 성공은, 예를 들어, 아세틸-류신과 4-AP 또는 아세타졸아미드에 의한 치료가 시작되기 전의, 질환의 중증도, 예를 들어, 운동실조의 객관적 및/또는 주관적 파라미터를, 아세틸-류신과 4-AP 또는 아세타졸아미드에 의한 치료의 시작 후의 질환의 중증도와 비교함으로써 측정되거나 평가될 수 있다. 예를 들어, 운동실조의 중증도는 척도(scale), 지표(index), 등급(rating), 또는 스코어(score)를 사용하여 평가될 수 있다. 일 구체예에서, 본원에서 기재된 치료는 그러한 평가를 증상 대상체에 특유한 값 또는 정도로부터 비증상 대상체에 특유한 값 또는 정도까지 개선시킨다. 일 구체예에서, 본원에서 기재된 치료는 그러한 평가를 기준선에 비해서 개선시킨다. 기준선은, 예를 들어, 질환에 대한 어떠한 치료를 시작하기 전 또는 아세틸-류신과 4-AP 또는 아세타졸아미드에 의한 질환에 대한 치료를 시작하기 전의 대상체의 병태일 수 있다. 대안적으로는, 기준선은, 예를 들어, 질환의 치료에 대한 특정 기간 후의 대상체의 병태일 수 있다. 일 구체예에서, 본원에서 기재된 바와 같은 아세틸-류신과 4-AP 또는 아세타졸아미드에 의한 치료는 기준선에 비한 대상체의 평가(예, 객관적 및/또는 주관적 파라미터, 예를 들어, SARA의 척도, 지표, 등급, 또는 스코어)를 적어도 10%, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 또는 적어도 50%까지 개선시킨다. 일 구체예에서, 평가는 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 또는 100%까지 개선된다.
일 구체예에서, 아세틸-류신은 일일 약 500 mg 내지 약 30 g의 범위의 투여량으로 투여된다. 예를 들어, 아세틸-류신은 일일 약 500 mg 내지 약 15 g의 범위의 투여량, 일일 약 1.5 g 내지 약 10 g의 범위의 투여량으로, 임의로, 고체 경구 또는는 액체 경구 경로에 의해서 투여된다. N-아세틸-DL-류신은 예를 들어, 일일 1.5 g 내지 2 g의 투여량, 즉, 아침과 저녁의 2회 투여로 3-4 개의 정제로 성인에게 처방되는, Tanganil®의 투여량에 따른 투여량으로 투여될 수 있다.
아세틸-류신의 단일의 거울상이성질체, 즉, N-아세틸-D-류신 또는 N-아세틸-L-류신이 투여되는 경우에, 두여량은 그에 따라서 감소될 수 있다. 예를 들어, 단지 N-아세틸-L-류신 또는 단지 N-아세틸-D-류신이 투여되는 경우에, 투여량은 일일 약 250 mg 내지 약 15 g의 범위, 일일 약 250 mg 내지 약 10 g의 범위, 또는 일일 약 250 mg 내지 약 5 g의 범위, 예컨대, 일일 약 0.75 g 내지 약 5 g의 범위일 수 있다.
일 구체예에서, 아세틸-류신의 투여되는 용량 범위는 일일 약 1 g 내지 약 30 g이다. 예를 들어, 아세틸-류신의 투여되는 용량 범위는 일일 약 1 g 내지 약 15 g, 일일 약 1 g 내지 약 10 g, 또는 일일 약 1.5 g 내지 약 7 g, 일일 15.1 g 내지 약 30 g, 일일 16 g 내지 약 30 g, 일일 17 g 내지 약 30 g, 일일 18 g 내지 약 30 g, 일일 19 g 내지 약 30 g, 또는 일일 20 g 내지 약 30 g이다. 그것은 일일약 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 또는 14 g 내지 약 15 g일 수 있다. 그것은 일일 약 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9 g 내지 약 10 g일 수 있다. 그것은 일일 15.1, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 25, 27, 28, 또는 29 g 내지 약 30 g일 수 있다. 그것은 일일 약 1.5 g 초과, 그러나, 일일 약 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6 또는 5 g 미만일 수 있다. 일 구체예에서, 투여량은 일일 약 4 g 내지 약 6 g의 범위이다. 일 구체예에서, 투여량은 일일 약 4 g 내지 약 5 g의 범위이다. 일 구체예에서, 투여량은 일일 약 4.5 g이다. 일 구체예에서, 투여량은 일일 약 5 g이다. 일 구체예에서, 투여량은 일일 약 1 g, 일일 약 2 g, 일일 약 3 g, 일일 약 4 g, 일일 약 5 g, 일일 약 6 g, 일일 약 7 g, 일일 약 8 g, 일일 약 9 g, 일일 약 10 g, 일일 약 11 g, 일일 약 12 g, 일일 약 13 g, 일일 약 14 g, 또는 일일 약 15 g이다. 또 다른 구체예에서, 투여량은 일일 약 16 g, 일일 약 17 g, 일일 약 18 g, 일일 약 19 g, 또는 일일 약 20 g이다. 또 다른 구체예에서, 투여량은 일일 약 21 g, 일일 약 22 g, 일일 약 23 g, 일일 약 24 g, 일일 약 25 g, 일일 약 26 g, 일일 약 27 g, 일일 약 28 g, 일일 약 29 g, 또는 일일 약 30 g이다. 일 구체예에서, 이들 투여량은 고체 경구 투여형, 특히, 정제로 투여된다. 또 다른 구체예에서, 이들 투여량은 라세미 형태의 아세틸-류신에 대한 것이다. 거울상이성질체 과량(enantiomeric excess)이 존재하는 경우의 아세틸-류신의 투여량은 더 낮을 수 있으며, 예를 들어, 약 50% 더 낮을 수 있다. 따라서, 상기 열거된 투여량-범위를 절반으로 하는 경우도 본 개시에 명확히 포함된다.
일 구체예에서, 4-AP는 일일 약 0.01 mg 내지 약 1 g, 예를 들어, 일일 약 5 mg 내지 약 100 mg, 예를 들어, 일일 약 15 mg 내지 약 30 mg의 범위의 투여량으로 투여된다. 또 다른 구체예에서, 4-AP는 일일 약 5 mg의 투여량으로 투여된다. 또 다른 구체예에서, 4-AP는 일일 약 10 mg의 투여량으로 투여된다. 또 다른 구체예에서, 4-AP는 일일 약 15 mg의 투여량으로 투여된다. 또 다른 구체예에서, 4-AP는 일일 약 20 mg의 투여량으로 투여된다. 또 다른 구체예에서, 4-AP는 일일 약 25 mg의 투여량으로 투여된다. 또 다른 구체예에서, 4-AP는 일일 약 30 mg의 투여량으로 투여된다. 또 다른 구체예에서, 4-AP는 두 개의 분할된 투여량으로 투여된다.
일 구체예에서, 아세타졸아미드는 일일 약 100 mg 내지 약 2000 mg의 범위의 투여량으로 투여된다. 또 다른 구체예에서, 아세타졸아미드는 일일 약 250 mg의 투여량으로 투여된다. 또 다른 구체예에서, 아세타졸아미드는 일일 약 500 mg의 투여량으로 투여된다. 또 다른 구체예에서, 아세타졸아미드는 일일 약 750 mg의 투여량으로 투여된다. 또 다른 구체예에서, 아세타졸아미드는 일일 약 1000 mg의 투여량으로 투여된다.
일 구체예에서, 아세틸-류신 또는 4-AP 또는 아세타졸아미드의 전체 일일 투여량은 다중 투여로 확산될 수 있다. 즉, 투여는 전체 일일 투여량을 달성하기 위해서 하루에 2회 이상일 수 있다. 일례로, 아세틸-류신의 전체 일일 투여량을 제공하기 위한 요망되는 정제의 수는 2회 투여(예를 들어, 아침과 저녁에) 또는 3회 투여(예를 들어, 아침, 점심 및 저녁에)로 갈라질 수 있다. 각각의 투여량은 적합하게는 식품과 함께 또는 식품 없이 투여될 수 있다. 예를 들어, N-아세틸-L-류신 또는 N-아세틸-DL-류신은 식사 전 약 1 또는 약 2 시간 전에, 예컨대, 식사 전 적어도 약 20 분, 적어도 약 30 분, 적어도 약 40 분, 또는 적어도 약 1 시간 전에 투여될 수 있거나, 식사 후 약 1, 약 2, 또는 약 3 시간 후에, 예컨대, 식사 후 적어도 약 20 분, 적어도 약 30 분, 적어도 약 1 시간, 적어도 약 1.5 시간, 적어도 약 2 시간, 또는 적어도 약 2.5 시간 기다린 후에 투여될 수 있다. 예를 들어, 4.5 g의 아세틸-DL-류신의 전체 일일 투여량은 아침식자 전, 그와 함께, 또는 그 후에 3개의 Tanganil® (또는 동등한) 정제, 점심식사 전, 그와 함께, 또는 그 후에 3개의 추가의 정제 및 저녁식사 전, 그와 함께, 또는 그 후에 3개의 추가의 정제로서 투여될 수 있다.
아세틸-류신과 4-AP 또는 아세타졸아미드의 조합물에 대한 치료 기간은 약 7일 또는 그 초과일 수 있다. 예를 들어, 치료 기간은 약 2 주일 또는 그 초과, 약 3 주일 또는 그 초과, 약 1 개월 또는 그 초과, 약 6 주일 또는 그 초과, 약 7 주일 또는 그 초과, 또는 약 2 개월 또는 그 초과일 수 있다. 일 구체예에서, 투여 기간은 약 3 개월 또는 그 초과, 예를 들어, 약 4 개월 또는 그 초과, 약 5 개월 또는 그 초과, 또는 약 6 개월 또는 그 초과이다. 치료 기간은 또한 약 1 년 또는 그 초과, 약 2 년 또는 그 초과, 약 4 년 또는 그 초과, 약 5 년 또는 그 초과, 또는 약 10 년 또는 그 초과일 수 있다. 치료 기간은 또한 대상체의 평생일 수 있다.
아세틸-류신과 4-AP 또는 아세타졸아미드의 투여형, 투여량, 투여 스케줄, 및 치료 기간의 어떠한 및 모든 조합이 본 개시에서 예상되고 포함된다. 일 구체예에서, 아세틸-류신의 투여량은 약 2 개월 또는 그 초과의 치료 기간 동안 일일 1, 2, 또는 3회의 투여로 일일 약 4 g 내지 약 10 g이다. 또 다른 구체예에서, 아세틸-류신의 투여량은 약 6 개월 또는 그 초과의 치료 기간 동안 일일 1, 2, 또는 3회의 투여로 일일 4 g 초과, 그러나 5 g 이하이다. 투여형은 고체 경구 투여형, 특히, 정제일 수 있다.
일 구체예에서, 아세틸-류신과 4-AP 또는 아세타졸아미드의 조합물이 운동실조 또는 운동실조의 하나 이상의 증상을 치료하기 위해서 사용된다. 또 다른 구체예에서, 운동실조는 EA이다. 또 다른 구체예에서, EA는 EA2이다. 본원에서 사용된 용어 "운동실조 또는 운동실조의 하나 이상의 증상을 치료하기" 등은 전형적인 질환 진행에 따라서 나타날 것으로 달리 예상되는 운동실조 또는 운동실조의 하나 이상의 증상의 개시를 지연시키거나, 운동실조의 중증도를 감소시키거나, 운동실조와 연관된 하나 이상의 기존 증상의 중증도를 감소시키거나 이를 제거하고/거나, 전형적인 질환 진행에 비해서 시간에 따른 운동실조 또는 운동실조의 하나 이상의 증상의 진행을 늦추고/거나, 시간에 따른 운동실조 또는 운동실조의 하나 이상의 증상의 진행을 역전시킴을 나타낸다.
운동실조의 "증상"은 운동실조와 연관된 어떠한 임상적 또는 실험적 현상, 예를 들어, 불량하게 조화된 걸음걸이(poorly coordinated gait) 및 손가락/손 놀림(finger/hand movement), 조음장애, 및 안진증(nystagmus) 등을 포함하고 대상체가 느끼거나 관찰할 수 있는 것으로 제한되지 않는다. 예를 들어, EA의 증상은, 이로 한정되는 것은 아니지만, 현기증, 조음장애(dysarthria), 복시(diplopia), 쇠약감(weakness), 토닉 상방 주시(tonic upward gaze), 두통, 발작, 근육 긴장 이상, 및/또는 인지 장애를 포함한다. 증상의 개시는 탄생으로부터 성인까지의 범위일 수 있다.
시간에 따른 또는 치료를 통한 운동실조 또는 운동실조의 하나 이상의 증상의 진행은, 예를 들어, 둘 이상의 시점에서 하나 이상의 공지된 시험을 이용하여 결과를 비교함으로써 모니터링될 수 있다. 질환 진행 및/또는 중증도는, 예를 들어, 운동실조의 평가 및 등급화를 위한 척도(Scale for the Assessment and Rating of Ataxia: SARA), 척수소뇌 운동실조 기능 지표(Spinocerebellar Ataxia Functional Index: SCAFI), 국제 협동 운동실조 평가 척도(International Cooperative Ataxia Rating Scale: ICARS), 간결한 운동실조 평가 척도(brief ataxia rating scale: BARS), 변형된 장애 평가 척도(modified Disability Rating Scale: mDRS), EuroQol 5Q-5D-5L(EQ-5D-5L), 시각 상사 척도(visual analogue scale: VAS), 웩슬러 성인용 지능 검사-개정판(Wechsler Adult Intelligence Scale-Revised: WAIS-R), 어린이용 웩슬러 지능 검사-IV(Wechsler Intelligence Scale for Children-IV: WISC-IV), 몬트리올 인지 평가(Montreal Cognitive Assessment: MoCA) 또는 그 밖의 적합한 시험을 이용하여 평가될 수 있다.
실시예
실시예 1
47 세의 독일 여성이 앞으로 넘어질 것 같은 느낌과 함께 자세 불균형의 재발성의 간헐성 어택(recurrent episodic attack) 및 15 세 근처에서 시작된 연합 홀로세팔릭 두통(associated holocephalic headache)를 나타냈다. 어택은 매일 대부분 흔히 스트레스성 상황에서 발생했으며, 일반적으로는 수 시간 동안 지속되었다. 다른 촉발인자는 명확하지 않았다. 환자가 내원했을 때는, 그녀는 어택들 사이에 역구적으로 어지러움을 느끼고 자세가 불안정하여, 그녀가 일상 생활에서 정기적인 도움에 의존하게 되었다. 발작 또는 실신에 대한 환자 병력의 증거는 없었다. 진단은 알려지지 않았고, 이전에 특정 치료는 시도되지 않았다.
환자의 임상적 및 신경-안과 검사는 양측 수평 시선 유발 및 반동-안진증(bilateral horizontal gaze-evoked and rebound-nystagmus), 모든 방향에서의 신속 운동성 추종운동(saccadic pursuit), 측정 과대 수평 홱보기(hypermetric horizontal saccade), 모든 방향에서의 감소된 시운동 안진증(reduced optokinetic nystagmus), 및 수평으로 감소된 양측의 VOR(horizontally reduced VOR bilaterally)을 갖는 소뇌성 안구 운동 기능장애(cerebellar ocular motor dysfunction)를 나타냈다.
손가락 맞대기(finger-to-finger-following) 시험은 약간 특정 과다 움직임(hypermetric movement)을 나타냈다. 롬베르크 검사(Romberg's test)는 텐덤 자세(tandem stance)에서의 불균형을 나타냈다. GAITRite 시스템에 의한 정량적 걸음걸이 분석은 약간 감소된 속도와 보폭을 나타냈지만, 그녀의 연령 집단에서 추가의 이상의 없었다. 그녀의 두개골 MRI는 몇 개의 작은 천막상 백색질 장애(supratentorial white matter lesion)를 나타냈지만, EA2에서 때때로 보고되는 바와 같은 뚜렷한 버미언 위축증(vermian atrophy)은 없었다.
"차세대 서열화 및 생어 서열화(Next Generation Sequencing and Sanger Sequencing)" 방법을 사용한 유전적 시험은 CACNA1A 유전자 NM_001127221.1: (c2070_2071delinsGGAG, p.(Phe690Leufs*9))의 엑손 16 내의 신규한 이종접합 병원성 변형체를 나타냈다. 위치 2070-2071에서의 시토신 및 티미딘의 결실 및 CACNA1A 유전자의 엑손 16 내의 이러한 위치에서의 4 개의 뉴클레오티드의 삽입이 확인되었다. 이는 번역 동안의 프레임이동(frameshift) 및 8 개의 변화된 아미노산의 통합 후의 코돈 위치 698에서의 단백질 합성의 조기 중단을 유도한다.
환자의 다른 3명의 가족원(도 1)에서, 동일한 이종접합 CACNA1A 돌연변이가 발견되었다. 임상적 표현형은 상당히 다양했다: 환자의 68세의 어머니는, 먼저, 40세에 알게된 서서히 진행되는 걸음걸이 불균형을 앓았지만, 운동실조 에피소드는 없었고, 보조 없이 여전히 살아가고 있었다. 환자의 45세 오빠는 운동실조, 현기증 또는 불균형의 어떠한 악화된 증상 또는 에피소드를 나타내지 않았다. 그는 단지 부분적으로는 이부프로펜(ibuprofen)으로 인해서 아주 어릴적부터 간헐적인 두통을 앓아왔다고 보고했다. 환자의 15세 조카(그녀의 오빠의 아들)는 14세 때부터 스트레스에 의해서 촉발되며 전형적으로는 수 시간 동안 지속되는 걸음걸이, 현기증, 및 두통의 간헐적 어택을 앓고 있다.
이종접합 표현형에 대한 한가지 이유는 불완전한 침투일 수 있다. 문헌에서의 엑손 6 내의 병원성 CACNA1A 변형체로 인한 가족내 불완전한 침투의 증가가 있다. Angelini et al., European Journal of Medical Genetics 62:103530. doi:10.1016/j.ejmg.2018.08.011 (2019). 그러나, 다른 유전자의 연루가 배재될 수 없다. 주요 제한 방법론적 인자 중 하나는 유전적 모자이크를 덮는 일반적인 확실성이 아니다.
환자는 4-아미노피리딘(20 mg/d) 또는 아세타졸아미드(250 mg-500 mg/d)에 의한 치료에 반응하지 않았다. Griggs et al., Neurology 28:1259-1264. doi:10.1212/wnl.28.12.1259 (1978). 아세타졸아미드은 또한 환자가 관용할 수 없는 부작용으로서 지각이상(paresthesia) 및 신장 기능장애(kidney dysfunction)를 유발시켰고, 그에 따라서, 투여량을 추가로 증가시키지 않았다.
다음으로, 환자를 4-아미노피리딘(Fampyra™(15 mg/d)과 아세틸-DL-류신(5 g/d)의 조합물로 치료하였다. 12 개월의 이어지는 관찰 기간에 걸쳐서,
Over the ensuing observation period of 12 months a surprising 안정화 of 객관적인 임상적 및 기능적 척도(예컨대, 비디오 안구 조영술(videooculography), 걸음걸이 분석 및 운동실조 스코어(SARA 스코어 4))의 놀라운 안정화 뿐만 아니라, 환자의 일상 생활의 주관적인 관련 개선이 발작간으로(interictally) 관찰되었다. 추가의 질환 진행이 관찰되지 않았다.
실시예 2
환자는 슬로바키아로부터의 26세 남성이다. 물리적인 노력 및 스트레스는 현기증 및 구토를 촉발시켰는데, 이를 8세부터 시작되었다. 17 세까지, 환자는 빈번한 구토, 현기증, 운동 실조 및 이해할 수 없는 발음을 경험했다. 환자는 간헐성 운동실조 타입 2로 진단받았다. 약물투여 없이는, 환자는 하루에 한 번 또는 두 번의 운동실조의 에피소드를 경험했다.
18세에, 환자는 아세타졸아미드에 의한 치료를 받았다. 에피소드의 빈도는 일정 기간 동안 주당 2 또는 3회로 감소되었지만, 그 후에는, 하루에 한 번의 운동실조의 에피소드의 빈도로 다시 복귀되었다.
환자를 아세타졸아미드와 하루 5g의 tanganil(아세틸-DL-류신)의 조합물로 치료하였다. 치료 3 개월 후에, 환자는 한 번의 운동실조의 에피소드 및 두 번의 현기증 어택을 경험했다. 환자는 또한 세르트랄린(sertraline)을 복용하고 있다. 유전적 시험은 환자가 CACNA1A 변형체 p.Gly297Arg (c.889G>A)를 가졌음을 나타냈다.
참고문헌
1. Kipfer S, Strupp M (2014) The Clinical Spectrum of Autosomal-Dominant Episodic Ataxias. Movement disorders clinical practice 1 (4):285-290. doi:10.1002/mdc3.12075
2. Jen JC, Wan J (2018) Episodic ataxias. Handbook of clinical neurology 155:205-215. doi:10.1016/b978-0-444-64189-2.00013-5
3. Imbrici P, Eunson LH, Graves TD, Bhatia KP, Wadia NH, Kullmann DM, Hanna MG (2005) Late-onset episodic ataxia type 2 due to an in-frame insertion in CACNA1A. Neurology 65 (6):944-946. doi:10.1212/01.wnl.0000176069.64200.28
4. Jen J, Kim GW, Baloh RW (2004) Clinical spectrum of episodic ataxia type 2. Neurology 62 (1):17-22. doi:10.1212/01.wnl.0000101675.61074.50
5. Riant F, Vahedi K, Tournier-Lasserve E (2011) [Hereditary episodic ataxia]. Revue neurologique 167 (5):401-407. doi:10.1016/j.neurol.2010.10.016
6. Ophoff RA, Terwindt GM, Vergouwe MN, van Eijk R, Oefner PJ, Hoffman SM, Lamerdin JE, Mohrenweiser HW, Bulman DE, Ferrari M, Haan J, Lindhout D, van Ommen GJ, Hofker MH, Ferrari MD, Frants RR (1996) Familial hemiplegic migraine and episodic ataxia type-2 are caused by mutations in the Ca2+ channel gene CACNL1A4. Cell 87 (3):543-552. doi:10.1016/s0092-8674(00)81373-2
7. Jen JC, Graves TD, Hess EJ, Hanna MG, Griggs RC, Baloh RW (2007) Primary episodic ataxias: diagnosis, pathogenesis and treatment. Brain 130 (Pt 10):2484-2493. doi:10.1093/brain/awm126
8. Isaacs DA, Bradshaw MJ, Brown K, Hedera P (2017) Case report of novel CACNA1A gene mutation causing episodic ataxia type 2. SAGE open medical case reports 5:2050313x17706044. doi:10.1177/2050313x17706044
9. Guterman EL, Yurgionas B, Nelson AB (2016) Pearls & Oy-sters: Episodic ataxia type 2: Case report and review of the literature. Neurology 86 (23):e239-241. doi:10.1212/wnl.0000000000002743
10. Richards S, Aziz N, Bale S, Bick D, Das S, Gastier-Foster J, Grody WW, Hegde M, Lyon E, Spector E, Voelkerding K, Rehm HL (2015) Standards and guidelines for the interpretation of sequence variants: a joint consensus recommendation of the American College of Medical Genetics and Genomics and the Association for Molecular Pathology. 17 (5):405-424. doi:10.1038/gim.2015.30
11. Mantuano E, Romano S, Veneziano L, Gellera C, Castellotti B, Caimi S, Testa D, Estienne M, Zorzi G, Bugiani M, Rajabally YA, Barcina MJ, Servidei S, Panico A, Frontali M, Mariotti C (2010) Identification of novel and recurrent CACNA1A gene mutations in fifteen patients with episodic ataxia type 2. Journal of the neurological sciences 291 (1-2):30-36. doi:10.1016/j.jns.2010.01.010
12. Maksemous N, Roy B, Smith RA, Griffiths LR (2016) Next-generation sequencing identifies novel CACNA1A gene mutations in episodic ataxia type 2. Molecular genetics & genomic medicine 4 (2):211-222. doi:10.1002/mgg3.196
13. Angelini C, Van Gils J, Bigourdan A, Jouk PS, Lacombe D, Menegon P, Moutton S, Riant F, Sole G, Tournier-Lasserve E, Trimouille A, Vincent M, Goizet C (2019) Major intra-familial phenotypic heterogeneity and incomplete penetrance due to a CACNA1A pathogenic variant. European journal of medical genetics 62 (6):103530. doi:10.1016/j.ejmg.2018.08.011
14. Ilg W, Bastian AJ, Boesch S, Burciu RG, Celnik P, Claassen J, Feil K, Kalla R, Miyai I, Nachbauer W, Schols L, Strupp M, Synofzik M, Teufel J, Timmann D (2014) Consensus paper: management of degenerative cerebellar disorders. Cerebellum (London, England) 13 (2):248-268. doi:10.1007/s12311-013-0531-6
15. Gandini J, Manto M (2020) The neurological update: therapies for cerebellar ataxias in 2020. doi:10.1007/s00415-020-09717-3
16. Strupp M, Kalla R, Dichgans M, Freilinger T, Glasauer S, Brandt T (2004) Treatment of episodic ataxia type 2 with the potassium channel blocker 4-aminopyridine. Neurology 62 (9):1623-1625. doi:10.1212/01.wnl.0000125691.74109.53
17. Strupp M, Kalla R, Claassen J, Adrion C, Mansmann U, Klopstock T, Freilinger T, Neugebauer H, Spiegel R, Dichgans M, Lehmann-Horn F, Jurkat-Rott K, Brandt T, Jen JC, Jahn K (2011) A randomized trial of 4-aminopyridine in EA2 and related familial episodic ataxias. Neurology 77 (3):269-275. doi:10.1212/WNL.0b013e318225ab07
18. Griggs RC, Moxley RT, 3rd, Lafrance RA, McQuillen J (1978) Hereditary paroxysmal ataxia: response to acetazolamide. Neurology 28 (12):1259-1264. doi:10.1212/wnl.28.12.1259
19. Kalla R, Strupp M (2019) Aminopyridines and Acetyl-DL-leucine: New Therapies in Cerebellar Disorders. Current neuropharmacology 17 (1):7-13. doi:10.2174/1570159x16666180905093535
본원에 기재된 모든 특징(어떠한 첨부된 청구범위, 요약서 및 도면을 포함함), 및/또는 그렇게 개시된 어떠한 방법의 모든 단계는, 그러한 특징 및/또는 단계 중 적어도 일부가 상호 배척되는 조합을 제외하고는, 상기 양태 중 어떠한 것과 어떠한 조합으로 조합될 수 있다.
상기 구체예 및 예시는 본 개시의 범위로 어떠한 점에서 제한되는 것으로 의도되지 않으며, 본원에 나타낸 청구범위가 본원에서 명시적으로 나타냈든지 그렇지 않든지 모든 구체예 및 예시를 포함하는 것으로 의도됨을 이해해야 한다.
본원에서 열거된 모든 특허, 특허출원 및 공보는 그 전체 내용이 본원에서 참조로 통합된다.
Claims (26)
- 운동실조의 치료를 필요로 하는 대상체에서 운동실조를 치료하는 방법으로서, 치료 유효량의 아세틸-류신과 (i) 치료 유효량의 4-아미노피리딘 또는 (ii) 치료 유효량의 아세타졸아미드의 조합물을 대상체에 투여함을 포함하는, 방법.
- 청구항 1에 있어서,
아세틸-류신과 4-아미노피리딘 또는 아세타졸아미드가 동시에 투여되는, 방법. - 청구항 2에 있어서,
아세틸-류신과 4-아미노피리딘 또는 아세타졸아미드가 단일의 약제학적 제형으로서 투여되는, 방법. - 청구항 2에 있어서, 아세틸-류신과 4-아미노피리딘 또는 아세타졸아미드가 두 개의 별도의 약제학적 제형으로서 투여되는, 방법.
- 청구항 1에 있어서,
아세틸-류신과 4-아미노피리딘 또는 아세타졸아미드가 순차적으로 투여되는, 방법. - 청구항 5에 있어서,
아세틸-류신이 4-아미노피리딘 또는 아세타졸아미드 전에 투여되는, 방법. - 청구항 5에 있어서,
아세틸-류신이 4-아미노피리딘 또는 아세타졸아미드 후에 투여되는, 방법. - 청구항 5 내지 청구항 7 중 어느 한 항에 있어서, 아세틸-류신과 4-아미노피리딘 또는 아세타졸아미드가 약 1 분 내지 약 6 시간의 간격으로 투여되는, 방법.
- 청구항 8에 있어서,
아세틸-류신과 4-아미노피리딘 또는 아세타졸아미드가 약 1 분 내지 3 시간의 간격으로 투여되는, 방법. - 청구항 9에 있어서,
아세틸-류신과 4-아미노피리딘 또는 아세타졸아미드가 약 1 분 내지 1 시간의 간격으로 투여되는, 방법. - 청구항 1 내지 청구항 10 중 어느 한 항에 있어서,
아세틸-류신과 4-아미노피리딘 또는 아세타졸아미드가 경구 투여되는, 방법. - 청구항 1 내지 청구항 11 중 어느 한 항에 있어서,
아세틸-류신이 하루에 한번, 두번, 또는 세번 투여되는, 방법. - 청구항 1 내지 청구항 12 중 어느 한 항에 있어서,
4-아미노피리딘 또는 아세타졸아미드가 하루에 한번, 두번, 또는 세번 투여되는, 방법. - 청구항 1 내지 청구항 13 중 어느 한 항에 있어서,
약 3 g 내지 약 15 g의 아세틸-류신이 하루에 투여되는, 방법. - 청구항 1 내지 청구항 14 중 어느 한 항에 있어서,
약 10 mg 내지 약 30 mg의 4-아미노피리딘 또는 약 500 mg 내지 약 1000 mg의 아세타졸아미드가 하루에 투여되는, 방법. - 청구항 1 내지 청구항 15 중 어느 한 항에 있어서,
아세틸-류신과 4-아미노피리딘 또는 아세타졸아미드가 운동실조를 치료하기 위해서 일차 치료로서 투여되는, 방법. - 청구항 1 내지 청구항 16 중 어느 한 항에 있어서,
운동실조가 간헐성 운동실조(episodic ataxia)인, 방법. - 청구항 1 내지 청구항 17 중 어느 한 항에 있어서,
간헐성 운동실조가 간헐성 운동실조 타입 2(episodic ataxia type 2)인, 방법. - 청구항 1 내지 청구항 18 중 어느 한 항에 있어서,
아세틸-류신이 4-아미노피리딘과의 조합물로 대상체에 투여으로 되는, 방법. - 청구항 1 내지 청구항 18 중 어느 한 항에 있어서,
아세틸-류신이 아세타졸아미드와의 조합물로 대상체에 투여되는, 방법. - 청구항 1 내지 청구항 20 중 어느 한 항에 있어서,
아세틸-류신이 N-아세틸-DL-류신인, 방법. - 청구항 1 내지 청구항 20 중 어느 한 항에 있어서,
아세틸-류신이 N-아세틸-L-류신인, 방법. - 청구항 1 내지 청구항 22 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 CACNA1A 유전자의 엑손 16 내의 위치 2070-2071에서의 시토신 및 티미딘의 결실을 갖는, 방법.
- 대상체에서 운동실조를 치료하기 위한 아세틸-류신과 4-아미노피리딘 또는 아세타졸아미드를 포함하는 키트.
- 청구항 24에 있어서,
아세틸-류신과 4-아미노피리딘 또는 아세타졸아미드를 대상체에 투여하기 위한 설명서를 추가로 포함하는, 키트. - 청구항 24 또는 청구항 25에 있어서, 운동실조가 간헐성 운동실조 타입 2(episodic ataxia type 2)인, 키트.
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