KR20090034810A

KR20090034810A - 멜라토닌 효능제 치료

Info

Publication number: KR20090034810A
Application number: KR1020087029431A
Authority: KR
Inventors: 군터 버즈니엑스; 디팍 파드케; 미하엘 에이치. 폴리머오포울로스
Original assignee: 반다 파마슈티칼즈, 인코퍼레이티드.
Priority date: 2006-05-22
Filing date: 2007-05-22
Publication date: 2009-04-08
Also published as: MX2008014841A; AU2007253701A1; US20230021493A1; EP2028937B1; RU2488392C2; KR101571163B1; AU2013207585B2; US20150080464A1; US20200397741A1; JP6659072B2; PT2028937E; CA2666293C; JP2015013875A; DK2028937T3; ZA200809529B; KR20150083932A; ES2532849T3; EP2028937A1; AU2021273588B2; RU2008150622A

Abstract

본 발명은 일주기 리듬 질환 또는 수면 질환을 치료 또는 예방하기 위하여 인간 대상에게 (1R-트랜스)-N-[[2-(2,3-디히드로-4-벤조푸라닐)시클로프로필]메틸]프로판아미드를 멜라토닌 수용체 효능제로 투여하는 방법을 제공한다.

Description

멜라토닌 효능제 치료{MELATONIN AGONIST TREATMENT}

본 출원은 그 전체가 본 명세서에 포함되어 있고 2006년 5월 22일자로 출원되어 동시-계류중인 미국 가특허 출원 60/747,847을 우선권 주장한다.

본 발명은 약학적 용도의 멜라토닌 효능제(agonist) 분야에 관한 것이다.

본 명세서에서 MA-1이라 일컫는 화합물은 (1R-트랜스)-N-[[2-(2,3-디히드로-4-벤조푸라닐)시클로프로필]메틸]프로판아미드이다. 상기 화합물은 그 내용의 전부가 인용에 의해 본 명세서에 포함되어 있는 US5,856,529에 개시되어 있다.

MA-1은 생물학적 시계와 관련되어 있는 뇌 영역인 시교차상핵(Suprachiasmatic nucleus, SCN)에 있는 MT1R 및 MT2R 멜라토닌 수용체의 특이적이고 강력한 효능제이다(Kokkola, T. & Laitinen, J.T. 멜라토닌 수용체 유전자. Ann. Med 30, 88-94, (1998)). 이들 수용체에 멜라토닌이 결합하면 수면/기상 사이클을 포함하는 일주기 리듬(circadian rhythm)을 조절할 수 있다고 여겨진다. 수용체 결합 프로필(prifile)과 일치하게, MA-1은 급성 상전이(phase-shifting) 및 만성 재동조(re-entrainment)의 전임상 모델에서 강력한 시간생물학적(chronobiotic) 활성을 나타낸다.

이전의 연구는 MA-1이 단일 복용량(dose)으로 300 ㎎까지, 다중 복용량으로(28일까지) 150 ㎎까지 건강한 자원자에게 내성이 우수함을 보여주었다. 초기 불면증이 있는 노인에서의 MA-1의 효과를 조사하기 위해 28일의 임상 2상 연구가 또한 수행되었다. 상기 연구에서, MA-1은 수면 잠복기(sleep latency) 및 야간 각성(nocturnal awakening)의 수 측면에서 위약(placebo)과 구별되지 않았다. 최저 멜라토닌 레벨(<5 ㎎)을 갖는 환자는 MA-1 처리시 위약보다 유익할 수 있지만, 상기 연구의 디자인은 수면-각성 사이클에 대한 MA-1의 효과를 해석하기 어렵게 하였다.

본 발명은 MA-1의 유효 복용량의 발견에 관한 것이다. 예시적인 구현예에서, 본 발명은 하루 약 10 ㎎ 내지 약 100 ㎎의 양으로 대상에게 MA-1을 경구 투여하는 것을 포함하는, 필요로 하는 인간 대상에게 MA-1을 투여하는 방법을 포함한다.

본 발명은 이후 예시적인 구현예에 관해 개시되며, 수면 질환 및 일주기 리듬 질환을 치료하기 위한, 본 명세서에서 "MA-1"이라 일컫는 멜라토닌 효능제의 용도에 관한 것이다. MA-1은 약 78℃(DSC)의 녹는점을 갖는 백색 내지는 회백색의 분말이며, 식 1로 표시되는 구조를 갖는다.

식 1: MA-1의 화학 구조

본 발명은 필요로 하는 환자, 전형적으로는 일반적인 체형, 예컨대 대략 70 ㎏, 전형적으로는 약 45 내지 약 150 ㎏ 범위 내의 성인에게 약 10 ㎎/일 내지 약 100 ㎎/일의 복용량으로 MA-1을 체내 투여하는 것을 포함한다.

전형적으로, 상기 약물은 즉시 방출 형태로 투여되지만, 조절된 방출 형태도 본 발명의 범위 내에 포함된다. 상기 약물은 단독으로 또는 다른 활성형 약학적 성분과의 조합으로 전달될 수 있다.

투여 경로는 대개 경구이지만, 다른 투여 경로, 예컨대 비경구, 정맥내, 근육내, 구강, 로젠지(lozenge), 경피, 점막내 등도 사용될 수 있다. WO2003037337 또는 WO2004006886에 개시되어 있는 것과 같은 데포(depot) 형태를 포함하는, 조절된, 예컨대 지속된, 박동성의, 또는 지연된 방출 형태도 또한 사용될 수 있다.

상기 조성물은 경구용 단위 복용 형태로 제형화되고, 각 복용(dosage)은 약 5 내지 약 100 ㎎의 MA-1을 포함하는 것이 바람직하다. "단위 복용 형태"란 용어는 인간 대상에 대한 단일 복용에 적합한 물리적으로 분리된 단위를 나타내며, 각 단위는 필요한 약학적 담체와 함께 치료 기간 중에 걸쳐 원하는 예방 또는 치료 효과를 나타내도록 계산된 소정량의 활성 물질을 포함한다. 따라서, 예를 들면, 일주기 리듬 질환을 앓는 성인 환자는 각각 약 5 내지 약 100 ㎎의 MA-1을 갖는 1-4개의 정제로 총 하루 복용량 약 10 내지 약 100 ㎎/일로 처방될 수 있다. "약"이란 용어는 한자리 숫자이거나 분수값인 경우를 제외하고는 일반적으로 ±10% 범위를 의미하며, 한자리 숫자이거나 분수값인 경우에는 언급된 마지막 자리의 ±1 내의 범위를 의미한다. 따라서, "약 100"은 90 내지 110을 포함하고, "약 5"는 4 내지 6을 포함하며, "약 1.5"는 1.4 내지 1.6을 포함한다. 어떠한 경우에도 "약"이란 용어가 100%를 초과하거나 0 미만인 값과 같은 무의미한 값을 포함할 수는 없다.

유효량은, 예컨대 환자, 치료되는 질환 또는 증상의 정도 및 투여 경로에 따라 정량적으로 다를 수 있다. 이러한 복용량은 일상적인 연구에 의해 결정될 수 있다. 일반적으로, 전신 투여, 예컨대 경구 투여의 경우, MA-1의 복용량은 하나 이상의 단위 복용 형태로 약 10 내지 약 100 ㎎/일의 범위 내일 것이다.

실제로 투여되는 MA-1 또는 MA-2의 양을 포함하는 복용 프로토콜(protocol)은, 예를 들면 개별 환자의 치료되는 상태, 선택된 투여 경로, 연령, 체중, 반응 및 환자의 증상 정도를 포함하는 관련 환경의 견지에서 내과의사에 의해 결정될 수 있을 것임이 이해될 것이다. 물론, 환자는 가능한 부작용에 대해 모니터링(monitoring)되어야 한다.

입자 크기 또한 복용량 선택에 영향을 미칠 것이다. 큰 입자 크기, 즉 D50이 약 100 ㎛ 이상, 예컨대 약 100 내지 약 200 ㎛에서는 더 높은 한도의 경구 복용량, 즉 약 100 ㎎까지가 효과적인 반면, 작은 입자 크기, 즉 D50이 약 100 ㎛ 이하, 예컨대 약 20 내지 약 50 ㎛에서는 낮은 복용량, 즉 약 100 ㎎ 이하, 예컨대 약 10 ㎎ 내지 약 80 ㎎ 및 약 20 ㎎ 내지 약 50 ㎎이 유용하다. (전술한 입자 크기 측정은 Malvern Mastersizer를 이용한 레이저 회절로 수행되었다. 상기 D50(D10, D90, D100) 값은 입자 중량의 50%(10%, 90%, 100%)가 표시된 직경 또는 그 이하인 것을 의미한다.) 본 발명의 한 구현예에서, 상기 복용량은 즉시 방출 형태, 즉 비-조절된 방출 제형으로 투여된다.

원한다면, 복용량은 선택적으로 하기 지침을 이용하여 신체 크기에 따라 조정될 수 있다: 큰 입자에 대해 유용한 양은 약 1.5 ㎎/㎏까지이다; 작은 입자에 대해 유용한 양은 약 1.5 ㎎/㎏ 이하, 예컨대 약 0.1 ㎎/㎏ 내지 약 1.2 ㎎/㎏ 및 약 0.3 ㎎/㎏ 내지 약 0.7 ㎎/㎏의 복용량을 포함한다.

치료는 환자의 일주기 리듬이 정상으로 회복될 때까지, 즉 환자의 정상적인 하루 일과가 일주기 리듬에 의해 방해받지 않을 때까지 계속되며, 수면 질환인 경우에는 환자가 정상적으로 잘 때까지, 즉 환자의 정상적인 하루 일과가 수면 질환에 의해 방해받지 않을 때까지 계속된다. 치료는 재발 가능성을 줄이기 위하여 이러한 최종점이 도달된 후에도 일정 시간 지속할 수 있다.

치료 또는 예방 목적을 위하여, MA-1 또는 MA-2는 보통 표준의 통상 기술을 도입하여 필수 활성 성분으로서 적어도 하나의 이들 화합물과 조합된 고형 또는 액상의 약학적으로 허용가능한 담체 및 선택적으로는 약학적으로 허용가능한 보조제(adjuvant) 및 부형제(excipient)를 포함하는 약학적 조성물로 투여될 것이다.

MA-1은 95% 에탄올, 메탄올, 아세토니트릴, 에틸 아세테이트, 이소프로판올, 폴리에틸렌 글리콜(PEG-300 및 PEG-400)에서 용해도가 크거나 자유롭게 용해되며, 물에서는 단지 조금만 용해된다. 물에서 포화된 MA-1 용액의 본래 pH는 8.5이며, 그 수용해도는 실질적으로 pH에 의해 영향받지 않는다.

본 발명의 실시에 유용한 약학적 조성물은 경구용, 비경구용(피하, 근육내, 진피내 및 정맥내를 포함함), 경피, 기관지내 또는 비강내 투여용으로 적합한 복용 형태를 포함한다. 따라서, 고형 담체가 사용되면, 상기 제제는 정제로 되거나, 경질 젤라틴 캡슐에서 분말 또는 펠렛 형태로 존재하거나, 또는 트로키제 또는 로젠지의 형태일 수 있다. 상기 고형 담체는 결합제, 충진제, 정제용 윤활제, 붕해제, 습윤제 등과 같은 통상의 부형제를 포함할 수 있다. 정제는 필요시 통상의 기술에 의해 코팅된 필름일 수 있다. 액상 담체가 도입되면, 상기 제제는 시럽, 에멀션(emulsion), 연질 젤라틴 캡슐, 주사용 멸균 운반체(vehicle), 수용액 또는 비수용액 현탁액의 형태일 수 있으며, 또는 사용 전에 물 또는 다른 적합한 운반체로 재구성되기 위한 건조 산물일 수 있다. 액상 제제는 현탁제, 유화제, 습윤제, 비수용성 운반체(식용 오일을 포함함), 방부제뿐만 아니라 향료 및/또는 착색제와 같은 통상의 첨가제를 포함할 수 있다. 비경구 투여를 위하여, 운반체는, 생리식염수 용액, 포도당 용액 등이 이용될 수도 있지만, 보통 적어도 상당 부분의 멸균수를 포함할 것이다. 주사가능한 현탁액 또한 사용될 수 있으며, 이 경우 통상의 현탁제가 도입될 수 있다. 통상의 방부제, 완충제 등도 또한 상기 비경구 복용 형태에 첨가될 수 있다. 식 1의 화합물이 경구용 복용 제형으로 투여되는 것이 특히 유용하다. 상기 약학적 조성물은 적절한 양의 MA-1 또는 MA-2를 포함하는 원하는 제제에 적합한 통상의 기술에 의해 제조될 수 있다. 예를 들면, Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 17th edition, 1985 참조.

본 발명에 사용하기 위한 약학적 조성물을 제조함에 있어서, 상기 활성 성분(들)은 보통 담체와 혼합되거나, 담체에 의해 희석되거나, 담체 내에 포함될 수 있으며, 캡슐, 사쉐(sachet), 종이 또는 다른 용기의 형태일 수 있다. 담체가 희석제로 작용할 때, 담체는 고형, 반고형 또는 액상 물질일 수 있으며, 상기 활성 성분에 대한 운반체, 부형제 또는 매질로 작용한다. 따라서, 상기 조성물은 정제, 알약, 분말, 로젠지, 사쉐, 교갑(cachet), 엘릭시르(elixir), 현탁액, 에멀션, 용액, 시럽, 에어로졸(고형으로 또는 액상 매질 내에서), 예를 들면 상기 활성 화합물의 10 중량%까지를 포함하는 연고, 연질 및 경질 젤라틴 캡슐, 좌약, 멸균된 주사용 용액 및 멸균된 포장 분말의 형태일 수 있다.

적합한 담체 및 희석제의 몇가지 예로는 락토오스, 덱스트로오스, 수크로오스, 솔비톨, 만니톨, 전분, 검 아카시아, 칼슘 포스페이트, 알기네이트, 트라가칸트, 젤라틴, 칼슘 실리케이트, 미세결정형 셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로오스, 물, 시럽, 메틸 셀룰로오스, 메틸- 및 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 미네랄 오일을 포함한다. 상기 제형은 추가로 윤활제, 습윤제, 유화제 및 현탁제, 방부제, 감미제 또는 착향제를 포함할 수 있다. 본 발명의 조성물은 환자에게 투여된 후 활성 성분의 빠르고, 지속적이고 또는 지연된 방출을 제공하도록 제형화될 수 있다.

상기 조성물은 단위 복용 형태로 제형화되고, 각 복용은 약 0.1 내지 약 100 ㎎의 활성 성분을 포함하는 것이 바람직하다. "단위 복용 형태"란 용어는 인간 대상 및 다른 포유동물에 대한 단일 복용에 적합한 물리적으로 분리된 단위를 나타내며, 각 단위는 필요한 약학적 담체와 함께 치료 기간 중에 걸쳐 원하는 예방 또는 치료 효과를 나타내도록 계산된 소정량의 활성 물질을 포함한다. 따라서, 예를 들면, 우울증 질환을 앓는 성인 환자는 각각 5 내지 100 ㎎의 MA-1을 갖는 1-4개의 정제로 매일 1회, 2회 또는 3회 투여되도록 처방될 수 있으며, 약 1 내지 약 12주 내에 환자의 증상이 개선될 것임을 기대할 수 있다.

전형적인 단위 복용 형태는 20, 50 또는 100 ㎎의 MA-1과 함께 무수 락토오스, 미세결정형 셀룰로오스, 실리콘 디옥사이드 콜로이달, 크로스카멜로스 나트륨 및 마그네슘 스테아레이트를 포함하는 크기 0 또는 크기 1의 캡슐일 수 있다. 15 내지 20℃에서 습기 및 태양광을 피해 보관하는 것이 권고된다.

본 발명의 한 구현예에 따르면, 투여되는 MA-1의 D50은 약 100 ㎛ 이하, 예를 들면 약 20 내지 약 50 ㎛ 또는 약 30 내지 40 ㎛이다.

MA-1은 또한 조절된, 예컨대 지연된, 지속된 또는 박동성 방출 형태로 제형화될 수 있다. MA-1은 또한 기타 항우울제 약물 치료 또는 기타 정서 장애(emotional disorder)를 치료하기 위한 다른 약물 치료를 포함하지만 이에 한정되지는 않는 다른 약물 치료와 동시에 투여될 수 있다. 따라서, 예를 들면, 본 발명은 MA-1 또는 MA-2를 다른 멜라토닌성 효능제 또는 다른 수면 유도제와 조합하여 투여하는 것을 포괄한다.

하기 실시예는 예시적인 것으로서, 본 발명을 제한하는 것이 아니며, 우울증 질환 증상의 예방 또는 치료에서의 MA-1의 유용성을 예시한다.

실시예 1

MA-1의 안전성을 평가하고, MA-1이 5시간 취침시간을 앞당긴(advance) 후에 수면/기상 사이클을 전이시키는 능력을 측정하기 위해 임상시험을 수행하였다. 본 연구는 무작위, 이중맹검, 평행군(parallel group) 및 위약-조절된 연구였다. 본 연구는 2-4주의 외래환자 스크리닝 기간과, 이후의 8일간의 입원환자 체류로 이루어져 있다. 수면 실험에 적응시킨 후, 취침시간을 5시간 앞당겼다. 본 연구의 1차적인 목적은 흐린 광 멜라토닌 개시(dim light melatonin onset, DLMO, 수면/기상 사이클의 바이오마커)에 의해 측정한 내재성(endogenous) 멜라토닌 리듬의 일주기 방출을 앞당긴 것에 대하여 MA-1에 대한 노출-반응을 조사하고, PSG에 의해 측정한 평균 수면 효능 파라미터(parameter)에 대하여 MA-1에 대한 노출-반응을 조사하고, 컴퓨터화된 지속적인 수행 검사에 의해 측정한 계획된 작업시간 동안 객관적인 신경행동 수행 경과에 대한 MA-1에 대한 노출-반응을 조사하고, MA-1의 안전성 및 내성을 평가하는 것이다. 18-50세 사이의 45명의 건강한 남녀 자원자가 본 연구에 참여하였다. 39명의 대상은 무작위였다. 본 연구의 결과는 하기에 나타나 있다.

본 연구는 일주기 상전이, 주된 수면 에피소드 동안의 수면 파라미터 및 대 상의 경각심에 대하여 MA-1의 4가지 경구용 복용량(10 ㎎, 20 ㎎, 50 ㎎ 및 100 ㎎)의 안전성 및 효능을 대응하는 위약과 비교하여 평가하기 위해 디자인되었다. 서면 정보 동의서에 서명한 후, 스크리닝 및 기준일(baseline)에서의 포함/배제 기준을 충족시키는 대상을 본 연구의 8일간의 입원환자 부분에 참여시켰다. 모든 입원환자 평가는 대상에게 시간에 대한 암시(time cue)가 제공되지 않는 시간-격리(time-isolation) 수면 실험실에서 수행되었다. 처음 3일밤 동안, 대상들은 취침시간(오후 11시) 30분 전에 단일맹검 방식으로 위약을 제공받았다. 효능 파리미터를 위한 기준일 평가를 이 기간동안 측정하였다. 3일째 오후 5시에, 대상들은 19시간의 전-일정한 자세(pre-constant posture, CP) 세그먼트(segment)를 개시하였으며, 이 기간 동안 상기 대상들은 절반쯤 누운 자세로 앉아 있었고, 오전 7시부터 오후 12시까지 대략 매시간 마다 혈액 샘플을 수집하였다. 전-CP(pre-CP) 세그먼트의 목적은 밤 전이(night shift) 세그먼트의 개시 전에 각 대상의 일주기 상(phase)을 측정하기 위한 것이다. 4일째에, 대상들을 무작위로 하여 5가지 처리군 중 하나로 매일 1회 처리하였다. 또한, 대상들의 수면-기상 일상을 5시간 앞당겨, 대상들은 대략 오후 6시에서 오전 2시까지 취침할 것을 요구하였다. 처리제를 투여하였고, 시간 전이를 3일 동안 유지하였다. 이 기간 동안 효능 파라미터를 수집하였다. 본 연구의 마지막에 일주기 상을 측정하기 위하여, 7일째 처리 세그먼트 직후에 24시간 후-CP(post-CP)를 수행하였다. 본 연구의 과정에서, 대략 500 ㎖의 혈액을 각 대상으로부터 채혈하였다. 본 연구 과정 동안 안전성을 평가하였고, 8일째에 마지막 연구(end of study, EOS) 방문을 하였으며, 이후 추적 방문을 하였다. 참여한 대상의 표적 수는 40명 이었지만, 실제로는 45명이 참여하였다.

본 연구에 사용된 MA-1의 입자 크기는 다음과 같았다:

D10 D50 D90 D100

10 ㎛ 115 ㎛ 316 ㎛ 631 ㎛

최대 효능을 얻기 위해서는 MA-1의 최고(peak) 혈장 농도는 대상들이 취침하러 가는 시간과 일치해야 한다고 가정하였다. 최고 혈장 농도(C_max)는 경구 투여 0.5-1시간 후에 도달하므로^4,5, MA-1은 취침시간 30분 전에 투여하였다. 위약 대조군은 정해진 처리 기간에 걸쳐 본 연구 대상에서 상기 약물의 효과를 다른 처리 성분과 구별하기 위해 사용되었다.

선택된 경구 복용량은 이전의 MA-1 전임상 및 임상 시험으로부터 얻어진 안전성 및 효는 데이터에 기초하였다. 급성 및 만성 상전이의 시험관내 약리학적 모델에서는 1 내지 5 ㎎/㎏ 범위의 복용량에서 시간생물학적 활성을 나타내었다. 상기 데이터를 인간에게 외삽(extrapolation)하면, 0.14 내지 0.71 ㎎/㎏, 즉 70 ㎏의 대상에게 10 내지 50 ㎎이 수면-기상 사이클을 효과적으로 앞당길 수 있을 것임을 제시한다. MA-1의 시간생물학적 잠재성을 평가하기 위해 최적으로 디자인되지는 않았으나, 임상 시험 CN116-002는 일주기 수면-기상 사이클에 대한 MA-1의 효과를 측정하였다. 상기 연구 결과, 50 ㎎의 MA-1은 일주기 리듬을 일관되게 전이시킨다는 것을 보여주었다. 본 연구에서 선택된 복용량(10, 20, 50 및 100 ㎎)은 효능이 있는 것으로 예측되는 복용량 범위 내였다. 본 연구에서 선택된 복용량의 안 전성은 이전의 임상 연구에 의해 뒷받침된다. 임상 1상 시험에서, 1 내지 300 ㎎의 MA-1의 단일 경구 복용은 건강한 대상에서 안전하고 내성이 우수하였다. 아울러, 건강한 대상 및 만성 불면증을 갖는 노인 대상에서 28일 동안 매일 투여시 MA-1은 150 ㎎까지 안전성 및 내성이 있음이 증명되었다. 본 연구에서 최대 복용량인 100 ㎎은 1상의 단일 및 다중 상승 투여 시험 및 2상의 연구 모두에서 확립된 안전성 한도 훨씬 이내이다.

본 연구에서 일주기 수면-기상 사이클을 평가하기 위하여, 혈장 멜라토닌 레벨을 평가하였다. 멜라토닌 생산의 개시 또는 흐린 광 멜라토닌 개시(DLMO)는 수면의 개시와 연관되어 있다. DLMO는 일주기 상을 평가하기 위해 빈번하게 사용되는 표준 마커인 것으로 간주된다⁴. 수면-기상 사이클에 대한 MA-1의 효과를 평가하기 위하여, 처리 전후에 대상에서 DLMO를 모니터링하였다. 본 연구의 경우, DLMO는 멜라토닌 생산이 적합한 멜라토닌 상 커브의 밤중 최고값(nightly peak)의 25%(MEL25% 이상)에 도달할 때의 시간으로 정의하였다.

빛은 멜라토닌 방출에 대해 현저하고 심오한 영향을 미치기 때문에, 수면 실험실에서의 광 레벨은 주의 깊게 조절되었다. 대상들은 CP 세그먼트의 처음 6시간을 제외하고는 본 프로토콜의 깨어있는 부분 동안 응시 각도에서 25 lux의 빛의 세기(방안의 최대 빛의 세기는 50 lux)로 노출시켰다. 응시 각도에서 25 lux는 이러한 낮은 세기는 빛의 상전이 효과를 감소시키고, 또한 많은 전이 작업자가 작업시에 경험하는 광노출과 일치하기 때문에 선택하였다. 대상들은 CP 세그먼트의 처음 6시간 동안 응시 각도에서 2 lux 이하(방안의 최대 빛의 세기는 8 lux)의 빛의 세기에 노출시켰다. 개시 및 최대 혈장 농도를 포함하는 내재성 멜라토닌의 생산을 본 프로토콜의 CP 부분 동안에 측정한다. 내재성 멜라토닌 분비에 대한 빛의 효과를 제거하기 위하여 낮은 빛의 세기를 선택하였다.

DLMO

DLMO는 일주기 수면-기상 사이클의 바이오마커이다. 본 연구의 1차적인 목적 중 하나는 DLMO에 의해 측정된 수면-기상 사이클에 대한 MA-1의 노출-반응을 조사하는 것이었다. 멜라토닌 상 커브를 만들기 위하여, CP 세그먼트의 처음 14시간 동안에는 매 30분마다, CP 세그먼트의 나머지에 대해서는 1시간마다 혈장 멜라토닌 레벨(pg/㎖)을 측정하였다. 최고 멜라토닌 농도를 정의할 수 있도록 전체 멜라토닌 상 커브를 만들었다. 최고 멜라토닌 농도에 기초하여, 상기 최고의 25%로 정의되는 DLMO를 결정하였다. 이중맹검 치료 동안(4-6일), 혈장 멜라토닌 레벨을 오후 4시부터 오전 2시까지 매 30분마다 측정하였다. 상기 시간 창은 DLMO를 포함하는 것으로 평가되었다. 어떤 복용량의 MA-1이 일주기 리듬에서 상전이를 유도했는지 결정하기 위하여, MA-1 처리된 대상에 대하여 처리일과 기준일에 대한 DLMO의 차이를 위약 처리된 대상에 대하여 처리일과 기준일에 대한 DLMO의 차이와 비교하였다.

수면 효능

본 연구의 다른 1차적인 목적은 평균 수면 효능 파라미터에 대하여 MA-1에 대한 노출-반응을 조사하는 것이었다. 수면 효능(수면 시간/침대에 있는 시간 × 100)은 수면다원검사(polysomnography, PSG)를 이용하여 측정하였다. 풀이나 테이 프를 이용하여 다양한 센서들을 대상에게 적용하였으며, 이를 통해 뇌파, 눈운동, 근육긴장(muscle tone), 신체의 움직임, 심박, 호흡을 기록하였다. 시청각 기록 또한 수행하였다. PSG 기록은 본 연구의 1, 2, 3, 4, 5, 6 및 7일째 수면 에피소드(밤 1 내지 밤 7로 나타냄) 동안 수행하였다. MA-1 처리된 대상의 수면 효능을 위약 처리된 대상의 수면 효능과 비교하였다. 밤 3 및 밤 7에 대한 PSG로부터 얻은 데이터는 분석하지 않았다.

2차적인 효능 파라미터

기타 수면다원검사 파라미터

모든 수면 에피소드(밤 1, 2 및 3에 대해서는 오후 11시부터 오전 7시까지, 밤 4, 5, 6 및 7에 대해서는 오후 6시부터 오전 2시까지) 동안 수면 파라미터를 기록하였다. 상기 기록으로부터, 수면 잠복기(지속적인 수면까지의 잠복기) 및 수면 개시후 기상(wake after sleep onset, WASO)을 계산하였다. 밤 3 및 밤 7에 대한 PSG는 분석하지 않았다.

효능 분석

1차적인 효능 변수

흐린 광 멜라토닌 개시

최고 멜라토닌은 대상의 멜라토닌 값으로부터 밤 3 및 밤 7에 대해 얻어진 최대값의 평균으로 결정하였다; 멜라토닌이 이들 중 하루에서 검출되지 않았다면(또는, 멜라토닌이 최고를 나타내는 기간 동안 얻어진 샘플이 부적합하였다면), 최고 멜라토닌은 다른 날의 최고값이었다. 1차적인 분석을 위하여, 최고 멜라토닌의 25%(DLMO25%)로 역치를 계산하였다. DLMO는 상기 멜라토닌 값과 대응하는 시점의 선형 내삽(interpolation)에 의해 계산하였다.

마지막날(밤 4, 5 및 6)과 기준일(밤 3) 사이의 DLMO25% 차이는 SAS®(SAS® Institute, Cary, North Carolina)에서 선형 일원 분산분석(ANOVA) 모델을 이용하여 각 복용군과 위약군을 쌍으로 비교함으로써 분석하였다. 평균은 SAS®에서 LS 평균법을 이용하여 계산하였다. 표준편차는 SAS®에서 통계적 요약 기능을 이용하여 계산하였다. 다른 통계적인 검사 또한 그래프로 제공하였다. 이들은 반응 대 노출(dose, AUC, or Cmax)의 선형 회귀(linear regression), 켄달-타우(Kendall-tau) 비파라미터성 회귀 및 스피어맨(Spearman) 비파라미터성 회귀를 포함하였다.

수면 효능

다른 1차적인 관심 결과는 수면 효능(SE)이었다. SE(%)는 기간 중의 총 수면 시간을 수면을 위한 기회로 허용된 시간으로 나눈 후 100%를 곱한 값으로 정의하였다. 밤 부분에 대한 SE 또한 분석하였으며, 여기에는 밤의 첫 번째 및 두 번째 절반 및 밤의 첫 번째, 두 번째 및 마지막 1/3을 포함한다. 수면을 위해 허용된 시간은 8시간(480분)이었다.

처리일(밤 4, 5 및 6) 대 기준일(밤 2)의 효과는 이들 날에 대한 SE 값 간의 차이에 기초하였다. 밤 4, 5 및 6에 대한 총 평균 수면 효능 또한 계산하였으며, 기준일과 비교하였다. 동일한 기준일 및 마지막날을 밤 분석 부분을 위해 사용하였다. 마지막날과 기준일 사이의 SE 차이는 SAS®(SAS® Institute, Cary, North Carolina)에서 선형 일원 분산분석(ANOVA) 모델을 이용하여 각 복용군과 위약군을 쌍으로 비교함으로써 분석하였다. 평균은 SAS®에서 LS 평균법을 이용하여 계산하였다. 표준편차는 SAS®에서 통계적 요약 기능을 이용하여 계산하였다. 다른 통계적인 검사 또한 그래프로 제공하였다. 이들은 반응 대 노출(dose, AUC, or Cmax)의 선형 회귀, 켄달-타우 비파라미터성 회귀 및 스피어맨 비파라미터성 회귀를 포함하였다.

2차적인 효능 변수

DLMO - 개시까지의 시간 및 최저 효과 복용량

전술한 바와 같이, 모든 대상에 대하여 기준일과 처리일 밤의 DLMO25%를 비교함으로써 일주기 기간에서 최대 앞당김이 일어난 시간(일)을 결정하였다. 추가적으로, 전술한 바와 같이 기준일과 처리일 밤의 DLMO25%를 비교함으로써 최저 효과 복용량 또한 결정하였다. 쌍 대비를 이용하여 ANOVA에서 통계적으로 유의한 p-값을 갖는 첫 번째 복용량을 최저 효과 복용량으로 간주하였다.

수면 및 PSG에 기초한 결과

수면 잠복기(지속적인 수면과 수면 개시후 기상(WASO)까지의 잠복기)는 PSG에 의해 밤 1, 2, 4, 5 및 6에 대하여 측정하였다.

마지막날과 기준일 사이의 이들 수면 파라미터 차이는 SAS®(SAS® Institute, Cary, North Carolina)에서 선형 일원 분산분석(ANOVA) 모델을 이용하여 각 복용군을 위약군과 쌍으로 비교함으로써 분석하였다. 평균은 SAS®에서 LS 평균법을 이용하여 계산하였다. 표준편차는 SAS®에서 통계적 요약 기능을 이용하여 계산하였다. 다른 통계적인 검사 또한 그래프로 제공하였다. 이들은 반응 대 노출(dose, AUC, or Cmax)의 선형 회귀, 켄달-타우 비파라미터성 회귀 및 스피어맨 비파라미터성 회귀를 포함하였다.

1차적인 효능 결과

11.1.1.1 흐린 광 멜라토닌 개시의 전이

본 연구에서, 흐린 광 멜라토닌 개시_25%,LOQ5(DLMO_25%,LOQ5)는 멜라토닌 생산이 최대 멜라토닌 농도(MEL_max)의 25%에 도달할 때의 시간으로 정의하였고, 멜라토닌 분석의 정량 한계(limit of quantification, LOQ) 이하의 샘플은 5 pg/㎖로 지정하였다. LOQ5는 정량 분석을 위한 최저 레벨(10 pg/㎖)의 절반을 나타내며, 0의 값을 할당하는 것보다 정량 한계 이하의 샘플을 평가하기 위한 값으로 더 적합한 값이다.

위약과 비교할 때, MA-1은 기준일의 DLMO_25%,LOQ5(밤 3)와 비교할 때 처리일의 첫 번째 밤(밤 4)에 대한 DLMO_25%,LOQ5에서 복용량 의존적인 방식으로 전방 전이(forward shift)를 유도할 수 있었다(표 11.1.1).

[표 11.1.1] 복용량에 의한 밤 4 및 밤 3 사이의 DLMO_25%,LOQ5에서의 변화^*

DLMO_25%,LOQ5 시간에 따른 변화	복용군
	위약 N=6	10 ㎎ N=8	20 ㎎ N=7	50 ㎎ N=4	100 ㎎ N=5
	-0.48±0.84	0.18	-1.14	-0.50	-2.74±1.95 (0.0276)

*DLMO에서의 변화값(평균±SD)은 통계적으로 유의한 효과의 증거를 나타내는 각 복용군에 대해 나타나 있다. p-값(괄호안)은 복용군과 위약군을 ANOVA를 이용해 대 비하여 비교한 것이다.

수면 효능의 변화

상 앞당김에 대해 MA-1 처리된 대상의 수면 효능 변화와 상 앞당김에 대해 위약군의 수면 효능 변화를 비교함으로써 상 앞당김에 의해 초래되는 수면 방해를 교정하기 위한 MA-1의 능력을 조사하였다. 수면 효능(수면 시간/수면하기 위한 기회×100%)은 밤샘 수면다원검사 기록에 의해 객관적으로 측정하였다. 기준일(밤 1 및 2) 및 처리일 밤 4, 5 및 6에서의 수면다원검사 기록을 본 연구를 위해 분석하였다.

전체 밤 수면 효능

MA-1은 밤 4 및 밤 2 사이의 전체 밤 수면 효능의 방해를 복용량-관련 방식으로 최소화할 수 있었다(표 11.1.2).

[표 11.1.2] 복용량에 의한 밤 4 및 밤 2 사이의 수면 효능에서의 변화^*

복용량	수면 효능에서의 평균 변화±SD
복용량	밤 전체(% 점)	밤의 2번째 1/3(% 점)
위약 (N=7)¹	-20.27±18.72	-34.92±38.23
MA-1 10 ㎎ (N=8)²	-7.77	-12.64±13.83 (0.0303)
MA-1 20 ㎎ (N=8)	-6.68	-5.11±12.78 (0.0048)
MA-1 50 ㎎ (N=7)	-5.87±9.89 (0.0487)	-2.10±4.14 (0.0028)
MA-1 100 ㎎ (N=7)	-2.02±4.94 (0.0141)	-2.30±5.72 (0.0030)

*밤 전체에 대한 수면 효능에서의 변화값(평균±SD)은 통계적으로 유의한 효과의 증거를 나타내는 각 복용군에 대해 나타나 있다. p-값(괄호안)은 복용군과 위약군 을 ANOVA를 이용해 대비하여 비교한 것이다.

밤의 일부에서의 수면 효능

전체 밤을 3등분으로 나눔으로써 밤의 일부에서의 수면 효능을 또한 비교하였다. MA-1은 밤의 중간 1/3에서의 수면 효능을 복용량-관련 방식으로 개선시켰다(표 11.1.2).

11.1.2 2차적인 효능 결과

11.1.2.1 DLMO 전이 - 개시까지의 시간 및 최저 효과 복용량

11.1.1.1 섹션에서 상세히 개시한 바와 같이, 위약과 비교할 때, MA-1은 기준일(밤 3)과 비교할 때 처리일의 첫 번째 밤(밤 4)에 DLMO_25%,LOQ5에서 복용량 의존적인 방식으로 전방 전이를 유도할 수 있었다(표 11.1.1, 도 11.1.1). 비파라미터성 분석이 총 복용량-반응을 명확하게 나타내고 있지만, MA-1 100 ㎎ 복용량은 DLMO 전이를 위한 최저 효과 복용량인 것으로 간주되는데, 그 이유는 ANOVA 대비에서 통계적으로 유의한 p-값을 갖는 첫 번째 복용량이었기 때문이다.

11.1.2.2 다른 수면 파라미터들

수면 효능에 더하여, 수면 잠복기, 수면 유지 및 수면 구조(sleep architecture)에 대한 MA-1의 노출-반응을 조사하였다.

수면 잠복기

위약과 비교할 때, MA-1은 기준일(밤 2)과 비교할 때 처리일의 첫 번째 밤 (밤 4)에 대한 지속적인 수면에 대한 잠복기(latency to persistent sleep, LPS)를 감소시킬 수 있었다(표 11.1.3)

[표 11.1.3] 복용량에 의한 밤 4 및 밤 2 사이의 수면 잠복기에서의 변화^*

복용량	지속적인 수면에 대한 잠복기(분)
위약 (N=8)	15.13±21.25
MA-1 10 ㎎ (N=8)	-8.25±16.34 (0.0034)
MA-1 20 ㎎ (N=8)	5.00
MA-1 50 ㎎ (N=7)	-3.71±10.97 (0.0193)
MA-1 100 ㎎ (N=6)	-4.17±6.93 (0.0214)

*수면 잠복기에서의 변화값(평균±SD)은 통계적으로 유의한 효과의 증거를 나타내는 각 복용군에 대해 나타나 있다. P 값(괄호안)은 복용군과 위약군을 ANOVA를 이용해 대비하여 비교한 것이다.

수면 유지

[표 11.1.4] 복용량에 의한 밤 4 및 밤 2 사이의 수면 유지에서의 변화^*

복용량	WASO (분)	WASO (% 점)
위약 (N=7)	77.00±91.01	17.22±19.69
MA-1 10 ㎎ (N=8)	40.56	8.37
MA-1 20 ㎎ (N=8)	31.19	6.91
MA-1 50 ㎎ (N=7)	31.21	6.61
MA-1 100 ㎎ (N=7)	8.50±20.39 (0.0452)	1.85±4.29 (0.0391)

*수면 유지에서의 변화값(평균±SD)은 통계적으로 유의한 효과의 증거를 나타내는 각 복용군에 대해 나타나 있다. P 값(괄호안)은 복용군과 위약군을 ANOVA를 이용해 대비하여 비교한 것이다.

수면 개시후 기상(WASO)은 시간의 단위(지속적인 수면에 빠진 후 대상이 깨 어난 분(minutes)의 수) 및 분획(지속적인 수면에서 점등할 때까지의 시간 틀에서 대상이 깨어난 시간의 분획) 양쪽으로 계산하였다. WASO에서 MA-1 100 ㎎ 복용량과 위약을 비교할 때 시간의 단위 및 분획 양쪽에서 통계적 유의성이 달성되었다(표 11.1.4). 비파라미터성 분석에 의해 측정한 복용량 반응은 통계적으로 유의하지 않았지만, 시험된 각 복용량에서 WASO에서의 변화의 선형 회귀 분석에서는, MA-1 100 ㎎ 복용량은 본 처리 부분(arm)내 다수의 대상에서 낮 4 및 낮 2 사이의 수면 개시후 기상의 방해를 최소화할 수 있음을 보여주었다.

수면 구조(architecture) 및 REM 극성(polarity)

MA-1은 밤 4 및 밤 2 사이의 각 수면 단계에서 시간의 백분율을 변화시키지 않았다.

밤 4에서, MA-1은 밤의 마지막 1/3 동안 REM의 에피소드 수를 증가시킴으로써 상 앞당김에 의해 초래되는 REM 극성의 방해를 최소화할 수 있었다. 밤 4의 시간 4 후, 많은 복용량의 MA-1에 비해 위약에서는 REM의 누적 에피소드가 더 적었다. REM 극성에서의 이러한 방해는 밤 2에서는 관찰되지 않았다.

추가 분석에서 밤의 각 1/3 동안의 누적 REM 시기(epoch)를 평가하였다. MA-1은 상 앞당김 이전에 밤 2의 REM 수면 구조를 보존하는 것과 일치하게 밤의 마지막 1/3 동안 REM의 에피소드 수에서 복용량-관련 증가를 유도할 수 있었다.

실시예 2

유도된 일시적 불면증을 갖는 건강한 남성 및 여성 대상에서 VEC-162 및 대 응하는 위약의 단일 경구 복용량(20, 50 및 100 ㎎)의 효능과 안전성을 조사하기 위하여 다중심(multi-center), 무작위, 이중맹검, 위약-조절, 평행군 연구를 수행하였다. 대략 400명의 대상을 무작위로 대략 1:1:1:1의 비율로 처리군으로 나누었다.

일반적으로, 스크리닝 기간은, 평가 기간의 개시일인 낮 1 이전 14 내지 35일에 시작한다. 낮 1 이전에, 대상들은 밤 당 9시간으로 그들의 수면 시간을 증가시키도록 요구되었다. 약물 또는 위약은 소등하기 대략 0.5시간 전에 밤 1에 투여하였다.

1차적인 효능 변화는 LPS였다. LPS는 소등과 지속적인 수면의 개시 사이에 경과한 시간의 길이로 정의된다. 본 시험에서, 지속적인 수면은 10분간의 방해받지 않는 수면이 시작되는 점으로 정의된다. 수면은 수면다원검사(PSG)에 기초하여 결정하였다.

2차적인 효능 파라미터는 다음을 포함하였다:

수면 개시후 기상(WASO): WASO는 밤 1 동안 수면의 개시와 점등 사이에 깨어있는 시간으로 정의되며, PSG에 의해 결정되었다.

비-기상에 대한 잠복기(latency to non-awake, LNA): LNA는 임의 단계의 수면에 도달할 때까지의 분의 수로 정의된다.

총 수면 시간(total sleep time, TST): TST는 잠자리에서의 전체 시간동안 수면에 사용한 분의 수로 정의된다.

본 연구에 사용된 MA-1의 입자 크기는 다음과 같았다:

D10 D50 D90 D100

5 ㎛ 25 ㎛ 72 ㎛ 316 ㎛

예시적인 결과는 다음을 포함하였다.

·지속적인 수면에 대한 잠복기(LPS): 위약에 비해 20, 50 및 100 ㎎에서 각각 21.5(p<0.001), 26.3(p<0.001) 및 22.8(p<0.001)분이 개선됨.

·비기상 잠복기(LNA): 위약에 비해 20, 50 및 100 ㎎에서 각각 11.1(p<0.006), 14.3(p<0.001) 및 12.3(p<0.002)분이 개선됨.

·수면 개시후 기상(WASO): 위약에 비해 20, 50 및 100 ㎎에서 각각 24.2(p<0.02), 33.7(p=0.001) 및 17.5(p=0.081)분이 개선됨.

·총 수면 시간(TST): 위약에 비해 20, 50 및 100 ㎎에서 각각 33.7(p<0.002), 47.9(p<0.001) 및 29.6(p<0.005)분이 개선됨.

상기 시험은 또한 VEC-162도 모든 복용량에서 내성이 우수함을 나타내었다.

실시예 1 및 실시예 2로부터 몇 가지 결론이 도출될 수 있다. 이들은 이하를 포함하지만, 반드시 이에 한정되는 것은 아니다.

·MA-1은 10, 20, 50 및 100 ㎎의 복용량에서 내성이 우수하였다.

·위약과 비교할 때, MA-1은 처리일의 첫 번째 밤에 DLMO_25%,LOQ5에서 복용량 의존적인 방식으로 전방 전이(forward shift)를 유도하였다.

·MA-1은 상 앞당김에 의해 초래되는 수면 효능(밤 전체 및 밤의 중간 1/3) 의 방해를 최소화하였다.

·MA-1은 밤의 마지막 1/3 동안 REM의 에피소드 수를 증가시킴으로써 상 앞당김에 의해 초래되는 REM 극성의 방해를 최소화하였다.

·MA-1은 상 앞당김에 의해 초래되는 수면 개시후 기상(WASO)의 방해를 최소화하였다.

·MA-1은 상 앞당김에 의해 증가된 수면 잠복기를 개선시켰다.

·Cmax 값은 복용량과 대략 비례하는 방식으로 증가하였다. AUC는 복용량과 대략 비례하여 증가하였다.

·노출 레벨은 연령, 체중, 신장, 성별, 크레아티닌 제거(creatinine clearance) 또는 ALT 기준 레벨에 의해 영향을 받지 않았다.

·양쪽 복용량 모두 내성이 뛰어났지만, 50 ㎎이 100 ㎎ 보다 더 효과적이었는데, 이는 약 50 ㎎의 단일 경구 복용량이 약 100 ㎎의 경구 복용량보다 바람직하다는 것을 나타낸다.

·100 ㎎은 내성이 뛰어났지만, 20 ㎎은 효능에 있어서 100 ㎎에 필적하거나 더 뛰어났는데, 이는 약 20 ㎎의 단일 경구 복용량이 약 100 ㎎의 경구 복용량보다 바람직하다는 것을 나타낸다.

·약 20 내지 약 50 ㎎의 경구 복용량은 수면 질환을 치료하는데 효과적이다.

·약 20 내지 약 50 ㎎의 경구 복용량은 수면시간 전 약 1/2 시간에 투여될 때 수면 질환을 치료하는데 효과적이다.

본 발명은 또한 처방자 또는 환자에게 전술한 결론들 중 임의의 하나 이상을 퍼뜨리는 것을 포함하는 MA-1을 마케팅(marketing)하는 방법을 포함한다.

앞서 개시한 본 발명의 다양한 측면들은 예시 및 개시의 목적으로 제공되었다. 이는 본 발명을 남김없이 개시하거나 개시된 명확한 형태로 한정할 의도는 아니며, 수정 및 변화가 가능하다. 이러한 수정 및 변화는 이하의 청구의 범위에 의해 정의된 바와 같은 본 발명의 범위 내에 포함되는 의도이다.

Claims

하루 약 10 ㎎ 내지 약 100 ㎎의 양으로 대상에게 MA-1을 경구 투여하는 것을 포함하는, 필요로 하는 인간 대상에게 MA-1을 투여하는 방법.
청구항 1에 있어서,

MA-1은 약 0.1 ㎎/㎏ 내지 약 1.5 ㎎/㎏의 일일 복용량으로 투여되는 방법.
청구항 1에 있어서,

상기 복용량은 약 10 ㎎ 내지 약 50 ㎎인 방법.
청구항 1에 있어서,

상기 복용량은 약 20 ㎎ 내지 약 50 ㎎인 방법.
청구항 1 내지 청구항 4 중 어느 한 항에 있어서,

MA-1은 일주기 리듬 질환 또는 수면 질환을 치료 또는 예방하기 위해 투여되는 방법.
청구항 1 내지 청구항 5 중 어느 한 항에 있어서,

상기 치료 또는 예방되는 질환은 수면 개시후 기상이고, 상기 MA-1은 하루 약 20 내지 약 50 ㎎의 복용량으로 경구 투여되는 방법.
청구항 1 내지 청구항 6 중 어느 한 항에 있어서,

MA-1은 취침시간 전 약 2시간 또는 그 이내에 투여되는 방법.
청구항 7에 있어서,

MA-1은 취침시간 전 약 0.5시간에 투여되는 방법.
청구항 1 내지 청구항 5, 청구항 7 및 청구항 8 중 어느 한 항에 있어서,

상기 MA-1은 약 20 ㎎/일 또는 약 50 ㎎/일의 복용량으로 경구 투여되는 방법.
청구항 1 내지 청구항 9 중 어느 한 항에 있어서,

상기 치료 또는 예방되는 질환은 긴 수면 잠복기이고, 상기 MA-1은 약 10 ㎎/일의 복용량으로 경구 투여되는 방법.
청구항 1 내지 청구항 10 중 어느 한 항에 있어서,

상기 치료 또는 예방되는 질환은 긴 수면 잠복기이고, 상기 MA-1은 약 20 ㎎/일의 복용량으로 경구 투여되는 방법.
청구항 1 내지 청구항 11 중 어느 한 항에 있어서,

상기 치료 또는 예방되는 질환은 긴 수면 잠복기이고, 상기 MA-1은 약 50 ㎎/일의 복용량으로 경구 투여되는 방법.
청구항 1 내지 청구항 12 중 어느 한 항에 있어서,

MA-1은 약 100 ㎎/일의 복용량으로 경구 투여되는 방법.
청구항 1 내지 청구항 13 중 어느 한 항에 있어서,

상기 MA-1의 D50은 약 100 ㎛ 이하인 방법.
청구항 1 내지 청구항 14 중 어느 한 항에 있어서,

상기 MA-1의 D50은 약 20 ㎛ 내지 약 50 ㎛인 방법.
청구항 1 내지 청구항 15 중 어느 한 항의 방법에 따라 일주기 리듬 질환 또는 수면 질환을 앓고 있는 환자에게 MA-1을 체내에 투여함으로써 일주기 리듬 질환 또는 수면 질환을 치료하기 위한 MA-1의 용도.
청구항 1 내지 청구항 15 중 어느 한 항의 방법에 따라 일주기 리듬 질환 또는 수면 질환을 앓고 있는 환자에게 MA-1을 체내에 투여함으로써 일주기 리듬 질환 또는 수면 질환을 치료하는 약물을 제조하기 위한 MA-1의 용도.