CN105142630A - 昼夜节律紊乱的治疗 - Google Patents

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Abstract

本发明的实施方式涉及褪黑素激动剂在治疗患者(包括光感损伤的患者，例如，失明患者)的自由运转的昼夜节律中的用途，以及测量昼夜节律的方法。

Description

昼夜节律紊乱的治疗
相关申请的交叉引用
本申请要求2012年12月18日提交的61/738,985号、2012年12月18日提交的61/738,987号、2013年1月23日提交的61/755,896号和2013年11月12日提交的61/903,354号共同未决的美国临时专利申请；2013年1月25日递交的13/751,011号共同未决的美国专利申请；以及2013年1月25日递交的共同未决的PCT/US13/23315号国际专利申请的权益，在此将其每个如同充分阐述那样并入本文。
技术领域
本发明的实施方式总体上涉及昼夜节律紊乱(CRD)领域，更具体而言，涉及对受非24小时紊乱(非-24)困扰的人的昼夜节律的引导(entrainment)。
背景技术
主生物钟控制显示出昼夜节律的生理机能、行为和新陈代谢的许多方面(包括睡眠-觉醒循环、体温、警觉和应变、代谢节律和展现昼夜波动的某些激素)的定时。来自视交叉上核(SCN)的输出控制许多内分泌节律，包括松果腺的褪黑素分泌节律，以及通过作用于下丘脑、垂体和肾上腺对皮质醇分泌的控制。位于SCN中的这种主生物钟自发地产生大约24.5小时的节律。这些非24小时的节律每天通过光被同步至24小时昼夜循环，光是主要的环境时间指示，其被视网膜中的特化细胞检测并经由视网膜-下丘脑束传送至SCN。如果不能检测到此光信号，如在大多数完全失明的个体中那样，将导致主生物钟无法每日重设并维持对24小时计日的引导。
非24小时紊乱
非-24，也被称为非24小时睡眠-觉醒紊乱(N24HSWD)或非24小时紊乱，是一种罕见病适应证(orphanindication)，在美国影响大约65,000至95,000人，在欧洲影响最多达140,000人。在个体(主要是没有光感知的失明个体)不能将他们的内源性昼夜节律器同步至24小时光/暗循环时，会出现非-24。在没有光作为同步因子的情况下，且由于内时钟的周期一般略长于24小时，患有非-24的个体所经历的启动睡眠的昼夜节律驱动每日会延迟得越来越晚。患有非-24的个体具有反常的夜晚睡眠模式，并伴随着难以在白天保持清醒。非-24导致显著的损伤，并具有影响这些个体的社会和职业功能的慢性影响。
除了在期望时间的睡眠问题之外，患非-24的个体经受过度的日间困倦，其通常导致日间小睡(napping)。
夜间睡眠不适和/或日间困倦不适的严重性是变化的，取决于个体的生物钟就其社交、工作或睡眠安排而言处在循环中的哪个阶段。生物钟的“自由运转(freerunning)”导至大约1至4个月的重复循环——昼夜节律循环，其中启动睡眠的昼夜节律驱动持续地每日延迟一些(平均约15分钟)，直至所述循环自身重演。最初，当昼夜节律循环与24h昼夜循环变得不同步时，患有非-24的个体难以启动睡眠。随着时间推移，这些个体的内在昼夜节律变成与24h昼夜循环的同步相差180度，这逐渐使得在夜晚睡眠基本上不可能，并且导致日间时间期间的极度困倦。
最终，这些个体的睡眠-觉醒循环变得与夜晚匹配，并且“自由运转”的个体能够在常规或社会上可接受的时间内睡好。然而，内在昼夜节律和24小时昼夜循环之间的匹配仅是临时的。除了周期性的夜间睡眠和日间困倦问题之外，此病况可造成体温和激素分泌方面的有害的每日偏移，可能引起代谢扰乱，并且有时与抑郁症状和情绪紊乱相关。
据估计，美国全盲人群中的50％至75％(大约65,000至95,000)患有非-24。此病况还可影响有视力的人。然而，此类人群中很少有报道的病例，并且尚未得知总人群中非-24的真实比例。
对于患有非-24的个体的最终治疗目的是将其昼夜节律引导或同步到与24小时计日具有适当的相位关系，以使得他们在夜间的困倦度增加，而在日间的清醒度增加。
他司美琼
他司美琼(Tasimelteon)是与两种高亲和力褪黑素受体Mel1a(MT1R)和Mel1b(MT2R)特异性结合的昼夜节律调节剂。这些受体以高密度存在于大脑的视交叉上核(SCN)中，SCN负责同步我们的睡眠/觉醒循环。他司美琼在先前的模拟昼夜节律生物钟的去同步化的临床研究中据显示可改善睡眠参数。他司美琼迄今为止已在数百个个体中进行了研究，并且显示了良好的耐受性特征。
利福平
利福平(rifampin或rifamipicin)是利福霉素组中的抗分支杆菌剂，据指示可用于治疗例如结核病、奈瑟菌脑膜炎、军团菌肺炎等。利福平诱导代谢酶CYP3A4，并因此提高其水平。利福平的有效剂量是已知的。推荐的治疗方案是每天口服或静脉注射一次10mg/kg(至多600mg/天)的每日方案，或每周口服或静脉注射2或3次10mg/kg(至多600mg/剂)的间歇方案。
发明内容
本发明的实施方式涉及以下发现：在还接受CYP3A4诱导剂(例如利福平)治疗的患者中可以上调他司美琼的每日剂量。本发明的其他实施方式涉及以下发现：在还接受CYP3A4抑制剂治疗的患者中可以下调他司美琼的每日剂量。
附图说明
图1是基于aMT6s分析确定为不具有自由运转的昼夜节律的患者的患者报告的实例。
图2是基于aMT6s分析确定为具有自由运转的昼夜节律的患者的患者报告实例。
图3是基于皮质醇分析确定为不具有自由运转的昼夜节律的患者的患者报告实例。
图4是基于皮质醇分析确定为具有自由运转的昼夜节律的患者的患者报告实例。
图5显示他司美琼及其一些代谢物的代谢途径。
图6-11显示了共同施用他司美琼和氟伏沙明对他司美琼、M9代谢物、M11代谢物、M12代谢物、M13代谢物和M14代谢物各自的浓度的影响的图。
图12-17显示了吸烟对他司美琼、M9代谢物、M11代谢物、M12代谢物、M13代谢物和M14代谢物各自的浓度的影响的图。
具体实施方式
他司美琼的化学名称为：反式-N-[[2-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)环丙-1-基]甲基]丙酰胺，具有式I的结构：
并且在US5856529和US20090105333中公开，本文通过引用如同充分阐述那样将它们并入。
他司美琼是熔点约为78℃(DSC)的白色至灰白色粉末，极易溶于或任意溶于95％的乙醇、甲醇、乙腈、乙酸乙酯、异丙醇、聚乙二醇(PEG-300和PEG-400)，并且仅微溶于水。他司美琼在水中的饱和溶液的自然pH为8.5，并且其水溶性基本上不受pH的影响。他司美琼对MT2R的亲和力是其对MT1R的亲和力的2至4倍。其对MT1R的亲和力(Ki)为0.3至0.4，而对MT2R的亲和力为0.1至0.2。他司美琼在本发明的实践中是有用的，因为其是经证明尤其对非-24患者具有引导活性的褪黑素激动剂。
在相关的方面中，本发明涉及使用他司美琼代谢物作为褪黑素激动剂。他司美琼代谢物包括，例如，酚-羧酸类似物(M9)和羟丙基-酚类似物(M11)。它们各自在口服施用他司美琼之后于人体中形成。
具体而言，本发明的各方面包括非晶形或结晶形式的他司美琼或者式II或III的化合物(包括他司美琼或者式II或III的化合物的盐、溶剂化物和水合物)的用途。
虽然本文以R-反式构型进行了描绘，然而本发明还包括其立体异构体(即，R-顺式、S-反式和S-顺式)的用途。另外，本发明包括他司美琼或者式II或III的化合物的前药的用途，包括例如这些化合物的酯。接下来的描述将针对他司美琼，但应当理解的是，式II和III的化合物也可用在本发明各方面的实践中。
他司美琼的代谢物包括，例如，由Vachharajani等在“PreclinicalPharmacokineticsandMetabolismofBMS-214778,aNovelMelatoninReceptorAgonist”,J.PharmaceuticalSci.,92(4):760-772中描述的那些，其通过引用并入本文。他司美琼的活性代谢物还可用于本发明的方法中，而他司美琼或其活性代谢物的药学上可接受的盐也可用于本发明的方法中。例如，除了上面式II和III的代谢物之外，他司美琼的代谢物还包括一羟基化的类似物：式IV的M13、式V的M12和式VI的M14。
因此，本发明显然考虑了：通过施用能够使昼夜节律相位超前(phaseadvancing)和/或对其进行引导的昼夜节律调节剂(即，昼夜节律调整剂)(比如褪黑素激动剂，如他司美琼或他司美琼的活性代谢物或其药学上可接受的盐)，将患有自由运转的昼夜节律的患者引导至24小时昼夜节律。他司美琼可通过本领域已知的程序合成。可按照US7754902中的描述制备4-乙烯基-2,3-二氢苯并呋喃环丙基中间物，将该文献如同充分阐述那样并入本文。
通过实施本领域的常规技术，可制备前药(例如，酯)以及药学上可接受的盐。
在患非-24的患者体内，褪黑素和皮质醇的昼夜节律和自然昼夜循环变得不同步。例如，在患有自由运转的昼夜节律的患者体内，褪黑素和皮质醇的顶峰时间(acrophase)分别在各自前一天的褪黑素和皮质醇顶峰时间之前超过24小时(例如，超过24.1小时)出现，导致在褪黑素、皮质醇和昼夜循环再次暂时同步之前出现为期数日、数周或甚至数月(取决于患者昼夜节律的长度)的去同步化。
皮质醇的慢性失调与代谢、心脏、认知、神经、瘤和激素的病症相关。这些病症包括例如肥胖、抑郁、神经功能缺损(neurologicalimpairment)。
本发明示出，引导褪黑素的昼夜节律与引导皮质的醇昼夜节律有联系。
因此，在一个方面中，本发明的说明性实施方式提供了一种通过向患者体内施用(internallyadministering)有效量的褪黑素激动剂(特别是他司美琼或其活性代谢物)来将患有反常褪黑素昼夜节律或反常皮质醇昼夜节律的患者引导至24小时昼夜节律的方法。
在相关的方面中，本发明提供了一种预防或治疗与去同步的褪黑素或皮质醇昼夜节律(即，不与自然昼夜循环同步的昼夜节律)相关的病症的方法。此种方法包括：向具有去同步的褪黑素或皮质醇昼夜节律的患者体内施用有效量的本说明书中所述的褪黑素激动剂，特别是他司美琼或其活性代谢物。
本说明书所述的通过体内施用有效量的他司美琼而治疗非-24患者的非-24的方法(其包括使褪黑素和/或皮质醇昼夜节律相位超前和/或对其进行引导)往往在具有较高量内源性褪黑素的患者中趋于更加有效。换言之，有治疗功效的可能性与患者体内自然存在的褪黑素的量有关。
本说明书所述的通过体内施用有效量的他司美琼而治疗非-24患者的非-24的方法(其包括使褪黑素和/或皮质醇昼夜节律相位超前)往往在治疗前的昼夜节律(即τ)低于一定阈值的患者中趋于更加有效。此阈值可以是，例如，25.0小时、24.9小时、24.8小时、24.7小时、24.65小时或24.6小时，以使得在τ低于所述阈值的患者的情况中有治疗功效的可能性更大。
根据本发明，管理机构、患者、健康护理提供者、或保险提供者、或者这些实体或个人中的任意一者或多者可以选择具有足够支持启动褪黑素激动剂(特别是他司美琼)治疗的功效的可能性。例如，可决定：如果有功效的可能性小于所选择的阈值概率，则患者不应使用褪黑素激动剂进行治疗。
作为另一选择，此类阈值概率可用作用于确定是否要针对功效和/或不良事件而实施提高的监控标准的因素。例如，可以决定：如果有功效的可能性小于所选择的阈值概率，则将在启动治疗后约6至9周内针对功效和/或不良事件的征兆对患者进行检查。这种提高的监控还包括：更频繁的监控，和/或对于缺少明显功效或出现副作用的容忍度的降低。例如，如果没有或缺乏证明功效的证据，或者如果存在不良反应的征兆(也许甚至为微小的或早期的征兆)，则褪黑素激动剂治疗可被中断或改变。提高的监控可包括：要求患者维护睡眠日志，其可包括例如患者的睡眠和觉醒时间、小睡的频率和持续时间、入睡前等待期、夜间睡眠持续时间等的记录，此种记录是例如书面记录、数字记录或电话记录。
出于这些目的的功效可通过许多方式确定，包括例如，在启动治疗后且在至少一个完整的昼夜节律循环(期间患者进行了治疗)之后(例如在启动治疗后约6至约9周)测定患者的τ；或者通过例如对患者进行身体检查或进行关于睡眠模式、副作用、日间小睡、一般健康状况等的询问来检查患者的身体或精神健康。
除了终止治疗，可以决定例如患者应接受不同剂量的褪黑素激动剂或其他褪黑素激动剂，例如，具有他司美琼的药理学活性(即，MT1R和MT2R结合亲和力和相对结合亲和力)和t1/2的其他褪黑素激动剂。
上面讨论的阈值概率可以与采自患者的生物样品中的褪黑素的阈值浓度相关联。例如，可在血液、血浆、尿液、唾液等样品中直接测量褪黑素水平，并且可确定对应于所选的阈值概率的褪黑素浓度。对应于所选的阈值概率的褪黑素浓度可称作阈值浓度。
褪黑素水平一般通过以下方法测定：(1)测量在24至48小时时段内每2至8小时采集的褪黑素的主要泌尿代谢物(6-羟基硫酸褪黑素(6-sulphatoxymelatonin)(aMT6s))的量；(2)测量在弱光下每30至60分钟采集的唾液样品中的褪黑素水平；或(3)测量频繁(例如，每20至30分钟)采集的血液样品中的褪黑素水平。这些方法汇总在例如Benloucif等，JClinSleepMed,4(1):66-69(2008)中。
使用褪黑素浓度或生产速率的任意替代物来测定褪黑素节律的长度(即，τ)属于本领域技术，并由此被本发明所涵盖。例如，如本文具体描述的，可用aMT6s的量作为褪黑素量的替代物，并且可用皮质醇昼夜节律或aMT6s昼夜节律作为褪黑素昼夜节律的替代物，即，皮质醇昼夜节律长度可以是aMT6s昼夜节律长度的替代物，而后者可以是褪黑素昼夜节律长度(即，τ)的替代物。作为替代或补充，可用皮质醇作为此种褪黑素替代物。
在说明性的实施方式中，间接地测量褪黑素的量，例如通过测量褪黑素替代物(具体为尿样中的aMT6s)的量，并用此量来估算血液中的顶峰时间以及平均和峰值内源性aMT6s量或浓度。
在说明性的实施方式中，褪黑素替代物是通过测量尿样中的aMT6s而确定的aMT6s生产速率。在此情况中，阈值浓度实际上将是以例如ng/hr为单位表达的排泄速率。该速率可通过以下方法来测定：测量尿的等分试样中的aMT6s浓度(ng/ml)，并且将其乘以所述等分试样所源自的总排尿的体积/时间(ml/hr)，下文将对此进行更充分的说明。这种替代物的测量在此说明性实施方式中的使用仅是为了方便，并且可容易地将其重新计算为尿液中的aMT6s浓度并以例如ng/ml单位表达，或者重新计算为尿液中的aMT6s绝对量并以例如ng或mg单位表达。此类量，无论表达为排泄速率、浓度或重量，都可再转化为以类似方式表达的褪黑素的量。
例如，尿液中的峰值aMT6s生产速率(即，排泄速率)为1500ng/hr的患者是对他司美琼的可能的响应者。因此，阈值浓度可设定为1500ng/hraMT6s。作为另一选择，阈值浓度可设定为2000ng/hr尿液aMT6s(例如，以4小时的间隔和在夜间睡眠期间采集的尿样)，或设定为其间任意方便的数值，例如，1550ng/hr、1600ng/hr、1650ng/hr、1700ng/hr、1750ng/hr、1800ng/hr、1850ng/hr、1900ng/hr或1950ng/hr。作为另一选择，阈值浓度还可设定为大于2000ng/hr尿液aMT6s，例如，2100ng/hr、2200ng/hr、2300ng/hr、2400ng/hr或2500ng/hr。
1500ng/hraMT6s的阈值浓度表明给定的患者将响应于治疗的概率大于50％，即，尿液中具有峰值aMT6s浓度(或者在另一生物样品中与其等价的褪黑素浓度)的患者群体中超过50％预计会响应于治疗。基于上面报告的研究结果，若患者尿液中的峰值aMT6s生产速率(或者生物样品中对应的褪黑素浓度)为1500ng/hr或2000ng/hr，则预计超过约75％或甚至超过约80％或90％的患者将产生响应。
如果用内源性褪黑素水平来预测患者的响应可能性而不是用于测定τ时，则不必在整个一天的时间点或时间跨度上测定aMT6s排泄速率。反之，例如，从尿液中的aMT6s推算出的褪黑素量可以在于24小时时段或者甚至更短的时段期间单批量采集并汇集的尿液中进行测量。事实上，在说明性实施方式中，由尿液中的aMT6s指示的褪黑素水平或直接作为例如血液或唾液中的褪黑素表示的褪黑素水平可每日一次或多次于给定的时间点进行测量。
预测对药物的响应可能性对于健康护理提供者(例如，医师和患者)以及健康护理报销提供者(例如，处方药保险的提供者)而言是非常重要的。因此，在一个实施方式中，在开始用褪黑素激动剂(例如，他司美琼)治疗非-24之前，对患者进行测试以便确定其内源性褪黑素水平，特别而言，确定其峰值褪黑素浓度。此种测试可利用上述方法或任何其他方法用生物样品(例如，尿液、血液、血浆或唾液)进行。由于本发明的方法提供的是响应概率，所以测定峰值褪黑素浓度的方法不要求精确。提供例如20％内的估算值便已足够，在该情形中，如果将阈值浓度设定为2000ng/hr尿液aMT6s，则当患者尿液中的峰值aMT6s排泄被确定为1600ng/hr或更高时，就认为该患者是可能的响应者。甚至更低的精确度(例如25％或30％以内)也是可以接受的。如在测定τ的情况中一样，还可使用内源性褪黑素水平的其它替代物。
本发明的另一个方面源于已知某些治疗剂会降低内源性褪黑素水平的事实。此类试剂中的突出者是通常称作“β-受体阻滞剂”的β-肾上腺素能受体拮抗剂，开药方时通常用其来治疗心律失常、心肌梗死、充血性心力衰竭和高血压。仅举例而言，β-受体阻滞剂包括例如阿普洛尔、阿替洛尔、卡维地洛、美托洛尔和心得安(propanolol)。
因此，在一个方面中，本发明包括将接受β受体阻滞剂疗法的非-24患者归类为对褪黑素激动剂疗法的不良响应者。在此说明性实施方式中，可以不对此类患者进行峰值褪黑素浓度测定，而是可以将其视为褪黑素浓度低于阈值浓度的患者来进行治疗。可能对功效具有不良作用的其它因素是NSAID和光。
在相关的说明性实施方式中，可以因非-24患者正在接受β受体阻滞剂疗法治疗而指导其接受褪黑素浓度测定，从而确定β受体阻滞剂疗法是否实际上使该患者的峰值褪黑素水平下降到了低于阈值浓度。
在本发明的相关方面中，将血浆褪黑素水平和/或β受体阻滞剂疗法与其它功效标志或不良反应标志结合，以用作功效预测因子。由此，例如，本发明的说明性实施方式包括：若患有非-24的患者的峰值褪黑素水平与在4小时时段或夜间睡眠时段期间采集的尿液中的1500ng/hr(或2000ng/hr)aMT6s对应，并且如果所述患者对一种或多种额外的功效标志呈阳性，则使用他司美琼来治疗所述患者。并入此种额外的一种或多种功效标志，可以增强健康护理提供者评估患非24小时昼夜节律的患者会从褪黑素激动剂(例如他司美琼)治疗中受益的可能性的能力。
在相关的实施方式中，基于计算机的系统接收关于他司美琼处方的信息并且运行以将该信息与关于患者内源性褪黑素水平的信息相关联，从而输出表明功效概率的报告，或输出记载了指示更高或更低剂量(例如，<20mg/d或>20mg/d)的他司美琼的报告。
通过估算每个患者的昼夜节律周期(τ)，可将患者诊断为患有非-24。τ超过24小时的患者被诊断为具有非-24。因此，一般而言，可受益于用他司美琼治疗的非-24患者的τ比24小时长(例如可通过分析aMT6s或皮质醇昼夜节律而确定τ)，例如，比24小时长出超过约0.1小时，并且在一些情况中，比24小时长出至少约0.2、0.3、0.4小时以及长出长达约1.4小时。如本文讨论的，尽管皮质醇昼夜节律的计算在某种意义上(此种通过分析患者群体而汇编的数据可能展现出较大的标准偏差)精确度可能稍低，但作为aMT6s节律的替代或补充，可以使用皮质醇昼夜节律。
为了监控使受试对象中的循环的褪黑素的周期，方便的是测定褪黑素的主要代谢物(尿液中的6-羟基硫酸褪黑素(aMT6s))的水平，因为其生产模式与循环的褪黑素的水平紧密关联。然而，本发明考虑了测量其它身体样品例如血液(例如，血浆)或唾液中的aMT6s水平，并且还考虑了直接测量褪黑素或其它替代物以确定褪黑素水平。将其它身体样品中的他司美琼或他司美琼代谢物(即，并非尿液中的aMT6s)与循环的褪黑素的水平相关联属于本领域的技术。例如，血液或尿液中皮质醇的量可以以与用aMT6s来测定τ时相似的方式使用。
估算非-24治疗的临床试验的候选人的τ的可用方案如下(所述方法可用于诊断给定的患者中的非-24)：
每个受试对象在名义上的第7、14、21和28日经历四个48小时的尿液采集阶段(CollectionSession)。在每个阶段期间，记录所述阶段的开始和每次排空的时间。在4小时时段(当日的第一个4小时采集时段在预定的觉醒时间开始)或睡眠期间的约8小时时段内采集的尿液将被汇集(“采集区间”)；因此，受试对象在每个48小时期间将具有总计10个尿液采集区间。研究护士将测定每个区间期间采集的尿液体积(尿液将转移至量筒)并且将测定等分试样中的aMT6s。
对于每个采集区间，区间的开始和结束时刻将用来确定所述区间的中点和时长。给定区间的开始时刻被定义为来自之前4小时(或8小时)的采集区间的最后排空时刻；给定区间的结束时刻被定义为该采集区间内的最后排空时刻。
在区间期间排泄的主要褪黑素代谢物(aMT6s)的质量将以aMT6s浓度和尿液体积的乘积来确定。aMT6s排泄速率将以所排泄的aMT6s质量除以区间的时长来确定。此速率与区间的中点有关，区间中点将参照该阶段中第一区间开始之前的午夜。
例如，如果第27日的采集区间从9AM进行至1PM(并且患者在9AM整和1PM整时排泄)，该区间的中点将指定为值11.0。该阶段的次日的比较区间将指定为值35.0。
为了适应因夏令时时间变化所带来的时钟变化，在时钟改变的当天不进行尿液采集。为了进行筛选，有时会有进行尿液采集的4个不同星期跨越这种时钟变化的情况。因此，在适当情况下，将所有尿液采集时间自动转化为本地标准时间以便计算，随后出于报告目的而转化回DST。
在某些情况中，尿液采集或其记录将是不完整的。采用以下程序来处理此问题：
1.如果受试对象未能对排空进行时间记录，若在一个区间内存在带时间标记的多次排空，则不采取任何行动。
2.如果在采集区间内仅有一次排空，并且患者无法回忆起排空时间，则该整个48小时采集时段将从分析中排除，并且将要求该受试对象在第28日之后采集额外48小时的尿液。准确测定无标记的尿液属于哪个采集区间是不可能的。因此，为所有采集区间适当地指定开始和终止时刻将是不可靠的。
3.如果排空物被患者丢弃但该排空的时间已知，则从与该区间相关的总时长中减去与此次排空相关的时长(该次排空的时刻减去前次排泄的时刻)。如此修正的时长将用于计算aMT6s排泄速率。如果丢弃的样品是区间中的第一个样品或最后一个样品，则在不考虑该样品的情况下计算该区间的中点。
4.如果在一个48小时的采集阶段中可用的样品少于4个，则余弦拟合将变差(自由度不足)。因此，如果可用的样品少于4个，则不会确定顶峰时间。
对于每个阶段，通过利用未加权非线性回归对该阶段的数据进行余弦拟合来确定顶峰时间。拟合将用非线性最小二乘法拟合算法来进行。所述拟合过程将估算相位偏移、中数和振幅以及其各自的标准误差；余弦的周期将被固定为24小时*。
(*虽然推测这些受试对象具有大于24小时的τ，但用多重测试数据集尝试估算τ时产生了始终较差的结果。本领域内的专家StevenLockley博士使用了此方法)。
顶峰时间将被确定为以24小时为模的相位偏移。
如果在三个以上阶段中可获得顶峰时间值，则用以下程序计算τ：
1.将相对于第0天重新计算顶峰时间(24·每个阶段的开始日+顶峰时间)。
2.用加权线性回归将这些值对每个阶段的开始日进行回归。加权将利用与每个阶段的顶峰时间估算值相关的标准误差的反比平方(inversesquare)。
因此，本发明涉及确定患者的昼夜节律(τ)以及基于该患者的τ用褪黑素激动剂(特别是他司美琼)治疗患者的方法。在说明性的实施方式中，确定τ并且基于患者的τ(特别是基于aMT6s顶峰时间的时间)治疗患者的方法包括如下步骤(a)至(f)：
a)在至少两个采集阶段中(每个采集阶段的时长至少为48小时)，在多个定期的采集区间(CI)中的每一个区间期间从患者采集至少一个生物样品；
b)如果在每个CI期间采集了多个生物样品(即，相同类型的样品)，则可选地将给定CI内采集的所有样品物理汇集，并且在此情况下，指定每个CI的采集时间点；
c)测量每个样品或汇集的样品中的褪黑素或褪黑素替代物的量(绝对值或浓度)；
d)可选地将每个采集时间点处的褪黑素或褪黑素替代物的量转化为生产速率；
e)对每个采集时间点处的褪黑素或褪黑素替代物的量或者褪黑素或褪黑素替代物的生产速率进行余弦分析(cosinoranalysis)，以制成患者的每日褪黑素或褪黑素替代物的量或生产的循环模型(包括其顶峰时间)；
f)将系列顶峰时间确定值拟合至加权线性回归模型以确定tau(τ)，其中τ＝24+斜率。
虽然上面提到了余弦分析，但应该理解可使用其它方法(例如，2-调和拟合分析(2-harmonicfitanalysis))，特别是用于皮质醇节律分析。
在如此确定τ之后，可以按照例如如下步骤(g)中的描述用褪黑素激动剂(例如，他司美琼)治疗患者：
g)如果患者的τ比24小时长，则：
(i)通过将τ加到最终采集阶段的第2日的顶峰时间和其后每日上，来推算出所述最终第2日之后至少30日中每日的患者的顶峰时间，并且
(ii)在随后的昼夜节律循环期间，从最佳治疗启动日的当晚或最佳治疗启动窗口内的夜晚开始，通过每日在睡眠时间以前向患者体内施用有效量的褪黑素激动剂来治疗所述患者。
最佳治疗启动日是当天患者睡眠时间被预测为最接近假如患者具有正常τ(即，24小时，即<24.1小时)时的睡眠时间的一日。此日一般是当晚的患者褪黑素(或褪黑素替代物)经推算是最佳顶峰时间的那一日，即，假设患者具有正常的昼夜节律时顶峰时间出现的时间。不必恰好在最佳治疗启动日启动治疗，但建议在此日或在此日前后数日范围内启动治疗，所述范围在本文中被称为最佳治疗启动窗口。所述窗口一般包括最佳治疗启动日以及(a)紧随其后的数日，期间褪黑素(或替代物)顶峰时间经推算在最佳褪黑素(或替代物)顶峰时间之后的不迟于约3.5小时(例如，3小时、3.5小时或4小时)出现；和(b)紧挨在前的数日，期间褪黑素(或替代物)顶峰时间经推算在最佳褪黑素(或替代物)顶峰时间之前不早于5小时出现。
方便起见，可将最佳治疗启动窗口方便地定义为在推算出的最佳治疗启动日之前和之后的固定数天，例如对于共包括5天的限定的最佳治疗启动窗口为之前2日和之后2日。此种窗口在图2中图示，其中第一个最佳治疗启动日为2010年12月4日，并且方便起见将最佳治疗启动窗口限定为2010年12月2日至2010年12月6日。
然而，应该理解，可以基于给定的患者的τ(即，取决于患者昼夜节律运转的多快)如上文概括的那样定制窗口，以使得具有相对快速运行的昼夜节律的患者比具有相对缓慢运行的昼夜节律的患者具有更窄的最佳窗口。
正常的监控可包括如下的步骤(h)：
h)在至少一个完整的昼夜节律循环的治疗期之后(基于患者治疗前的τ)，对引导进行评估如下：
(i)如果τ<24.1小时，并且95％置信区间跨越24小时，则认为将患者引导至了24小时计日(24hourday)；
(ii)如果最后两个顶峰时间估算值在目标范围内，即，距最佳顶峰时间的-2小时至+6小时，并且这两个顶峰时间的标准偏差重叠，则进行额外的生物样品采集并基于最后三个顶峰时间估算值(原始的两个+所述额外样品)重新计算τ，并且，如果τ<24.1小时且95％置信区间跨越24.0小时，则认为患者被引导至了24小时计日；
(iii)如果τ>＝24.1小时或者95％置信区间未跨越24小时，则重新测试患者。
完整的昼夜节律循环的持续时间将根据给定的患者自由运转的速率而变化。例如，参照图2，具有24.6小时的τ的患者将在大约39天(例如，2010年12月4日至2011年1月13日)内完成昼夜节律循环。具有较慢节律(例如，τ＝24.5)的患者将具有较长的循环，而反之，具有较快节律(例如，τ＝24.7)的患者将具有较短的循环。
上面大致描述的τ确定和治疗方法可包括下列限定条件中的任意一项或任意两项或更多项的任意组合：
1.通过测量褪黑素替代物的量来间接测量褪黑素的量，所述替代物是aMT6s。
2.生物样品是尿液，将给定的CI期间采集的所有尿液物理汇集，并且将所述CI的中点指定为该CI的采集时间点。
3.觉醒时间期间的每个CI为4小时并且睡眠时间是单个CI，条件是在每个采集阶段的第一个四小时时段内不采集样品，或者若采集的话也不用于确定τ。
4.每个CI的采集时间点被定义为紧挨在给定CI之前的CI中的最后一次排尿时刻与该给定CI中最后一次排尿的时刻之间的中点。
5.有4个采集阶段。
6.每个采集阶段内有48小时。
7.采集阶段每周进行一次。
8.最佳治疗启动日是当晚的褪黑素或褪黑素替代物顶峰时间被推算为最佳顶峰时间的那天。
9.最佳顶峰时间是aMT6s顶峰时间被推算为最接近于且不迟于患者目标觉醒时间之前约3.5小时的时间。
10.最佳治疗启动窗口包括最佳治疗启动日以及(a)紧随其后的数日(期间褪黑素顶峰时间经推算出现在不迟于最佳顶峰时间之后3小时)和(b)紧挨在前的数日(期间褪黑素顶峰时间经推算出现在不早于最佳顶峰时间之前5小时)。在这种实施方式中，在针对皮质醇昼夜节律和aMT6s昼夜节律之间的差异进行调节的情况下，可用皮质醇代替aMT6s。
11.治疗包括每日一次体内施用有效量的他司美琼，施用时间为最佳aMT6s顶峰时间之前约5小时，并且在至少一个完整昼夜节律循环内每日持续进行治疗。在这种实施方式中，在针对皮质醇昼夜节律和aMT6s昼夜节律之间的差异进行调节的情况下，可用皮质醇代替aMT6s。
12.褪黑素或褪黑素替代物的量以绝对单位或浓度单位度量。
13.生物样品中褪黑素或褪黑素替代物的量以aMT6s浓度(质量/体积)和生物样品体积的乘积来确定。
14.褪黑素或褪黑素替代物的生产速率以在每个CI期间产生和采集的褪黑素或褪黑素替代物的质量除以CI的时长来确定。
15.将生产速率表述为g/hr。
16.在时钟变化到夏令时(DST)或从夏令时变回的当天不采集样品，并且如果采集阶段跨越时钟时间的变化，则出于报告目的适当地将所有采集时间点转化为当地标准时间以进行计算并且随后转化回DST或标准时间。
17.由患者将样品采集在样品采集容器内并且将其提供到实验室以便进行分析，例如，诊断实验室。
18.在事先固定至采集容器或由患者贴附至采集容器上的标签上，由患者记录每次样品采集的日期和时间。
19.通过时间戳计时器将每次采集的日期和时间打印到标签上。
20.生物样品是尿液，并且通过测量aMT6s的量来间接测量褪黑素的量，并且其中如果尿液采集或其记录是不完整的，则：
(i)如果患者未能对排空进行时间标记，如果在一个CI内有多次带时间标记的排空，则不采取行动；
(ii)如果在CI内只有一次排空，并且患者不能回忆起排空时间，则将整个48小时采集阶段从分析中排除，并且进行额外的采集阶段；
(iii)如果排空物被患者丢弃但该排空的时间已知，则从与该CI相关的总时长中减去与该排空相关的时长(该次排空的时刻减前次排空的时刻)并且用修正的时长计算aMT6s生产速率，但是如果丢弃的样品是给定CI内的第一个或最后一个样品，则在不考虑该样品的情况下计算该CI的中点；
条件是，如果任意一个采集阶段可得的样品少于4个，则将不确定该采集阶段的顶峰时间。
21.在步骤(h)中，如果τ>＝24.1小时或95％置信区间未跨越24.0小时，则继续治疗并且在第二个完整的昼夜节律循环之后再测试患者。
22.在步骤(g)中，如果患者的τ比24小时长，例如，τ>＝24.1小时，则在最后采集阶段的第2日之后的90日中的每日都推算患者的顶峰时间。
23.通过固相提取从汇集的尿样中提取aMT6s或皮质醇，将提取物蒸干，然后将残渣用溶剂重建，并且通过HPLC-MS、抗体结合检测或其它分析技术分析溶液。
因此，确定τ并随后治疗由此确定具有自由运转的昼夜节律的患者的方法的具体说明性实施方式如下：
a)在4个每周48小时的采集阶段内，在9个采集区间(CI)的每个期间从患者采集并且(如果多于一次采集)物理汇集尿样，所述9个CI为CI2、CI3、CI4、CI5、CI6、CI7、CI8、CI9和CI10，如下：
CI1：4小时时段，大约在第一个采集阶段的第1日的觉醒时间启动时开始；
CI2:4小时时段，在CI1结束时开始；
CI3:4小时时段，在CI2结束时开始；
CI4:4小时时段，在CI3结束时开始；
CI5：过夜，即，睡眠时间(大约8小时)，
CI6：4小时时段，大约在第一个采集阶段的第2日的觉醒时间启动时开始；
CI7:4小时时段，在CI6结束时开始；
CI8:4小时时段，在CI7结束时开始；
CI9:4小时时段，在CI8结束时开始；
CI10：过夜，即，睡眠时间(大约8小时)，
b)(i)可选地在CI1期间采集和丢弃样品，并且(ii)将每个紧挨在给定的后续CI之前的CI的最后一次排空与所述给定的后续CI的最后一次排空之间的中点指定为CI2、CI3、CI4、CI5、CI6、CI7、CI8、CI9和CI10中的每个的采集时间点；
c)测量所述十个样品各自的aMT6s或皮质醇的量；
d)将每个采集时间点的aMT6s或皮质醇测得量转化为生产速率；
e)对每个采集时间点的aMT6s或皮质醇生产速率进行余弦分析，以建立每日aMT6s或皮质醇产生的循环(包括顶峰时间)的模型；
f)将系列顶峰时间测定值拟合至加权的线性回归模型以确定昼夜节律周期(τ)，其中τ＝24+斜率(p</＝0.05)；
g)如果患者的τ比24小时长，则；
(i)通过将τ加到最终采集阶段的第2日的顶峰时间以及其后每日，推算出所述第2日之后90日中的每日的患者顶峰时间，并且
(ii)在下一个相继的昼夜节律循环期间，在最佳治疗启动日当晚或最佳治疗启动窗口内的另一晚开始，通过在睡眠时间之前向患者每日体内施用有效量的他司美琼而治疗患者
h)在一个完整的昼夜节律循环的治疗期之后，对引导进行评估如下：
(i)如果τ<24.1小时，并且95％置信区间跨越24.0小时，则认为该患者被引导到了24小时计日；
(ii)如果最后两个顶峰时间估算值在目标范围内，即，距最佳顶峰时间-2小时至+6小时，并且这两个顶峰时间的标准偏差重叠，则进行额外的48小时尿液采集并基于最后三个顶峰时间估算值(原始的两个+所述额外采集)重新计算τ，并且如果τ<24.1小时且95％置信区间跨越24小时，则认为患者被引导至了24小时计日；
(iii)如果τ>＝24.1小时或者95％置信区间未跨越24.0小时，则通过计划从第一次采集后1个昼夜节律循环开始的额外四个48小时尿液采集来重新测试患者。
显而易见的是，在可用于实践本发明各方面的尿液采集和分析方法中，使用在每个采集区间内所采集的全部体积尿液并不是必须的。
通过体内施用有效量的褪黑素激动剂(特别是他司美琼)治疗非-24的方法并不依赖于诊断或监控患者的方法。反之，无论如何诊断，所述治疗方法都可用于治疗非-24患者。类似地，其它标志也可用于预测尿液aMT6s或皮质醇的顶峰时间。
未经引导的人(即，患有非24小时昼夜节律的人)可以展现出非-24的症状，具有明显的非24小时睡眠周期，以使得睡眠和觉醒时间的启动在每个后续日中更晚开始(除非人为干预)。其它患者可能展现较不严重的睡眠时段偏移，并且相当数量的患者可能不展现出睡眠时段偏移。如果诊断仅基于睡眠和觉醒时间，则这些患者(特别是那些不展现睡眠时段偏移的患者)可能被误诊为有正常的τ。一些展现轻微或无睡眠时段偏移的患者可能具有入睡前等待期、夜间睡眠持续时间和日间小睡中的一种或多种的循环模式。无论有何种睡眠问题，患有非24小时昼夜节律的患者可能处于其它昼夜节律相关疾病的风险中，例如，代谢紊乱。
对诊断为患非24小时昼夜节律(包括非-24)的患者的引导可以通过在任意时间开始体内施用褪黑素激动剂(例如他司美琼或他司美琼的活性代谢物或其药学上可接受的盐)来实现，或者，治疗可以在以下日或大约在以下日开始：在该日，患者的褪黑素顶峰时间(基于例如尿液aMT6s顶峰时间)预计在为给定患者选择或由给定患者选择的目标觉醒时间之前约3至4小时、或约3.5小时(例如，3.25小时至3.75小时)出现。开始治疗的“理想”日可更明确地定义为：受试对象的预期顶峰时间1)最接近目标觉醒时间之前3.5小时并且2)早于该时间的那天。后一限定词使治疗启动更有可能(与不这样限定相比)发生在相位响应曲线的相位超前部分。
例如，如果治疗目标就寝时间为10:00pm且目标觉醒时间为7:00am的患者，治疗可以在预计尿液aMT6s顶峰时间出现在3:30am的那一天开始。然而，他司美琼治疗可方便地在褪黑素顶峰时间(例如，用计算的尿液aMT6s顶峰时间)预计在目标觉醒时间之前约5.5小时和目标觉醒时间之后2.5小时之间的那一天启动。不意欲束缚于具体理论，此种灵活性显然是由于治疗开始后这种活性成分对昼夜节律的非常显著的作用(例如，在初始治疗后多达约5小时的相位超前)。
如果采用不同于尿液aMT6s的循环褪黑素水平标志(例如，血浆中的aMT6s)，则上面的时间会相应地调整，但还是会间接表明尿液aMT6s水平。
在患非-24的患者中，日历日期可能与顶峰时间无关。例如，如果受试对象的τ是24.5小时并且顶峰时间出现在8月28日的23:45(11:45pm)，则预计下一个顶峰时间出现在8月30日的00:15(12:15am)。
除了将非-24患者的τ引导至24小时(例如，<24.1小时)之外，褪黑素激动剂(特别是他司美琼)也可增加每日的总睡眠时间并降低每日的总小睡时间。
对患者的引导可通过各种方法来确定，包括通过上述方法或不同的方法确定患者的τ。作为补充或替代，可评价患者或健康护理工作者对改善的认知，比如通过使用问卷。这种认知可利用例如临床总体印象变化量表(ClinicalGlobalImpressionofChange)(CGI-C)。
CGI-C是由健康护理工作者评分的对总体临床状态变化的评价，其定义为对健康状况和日常活动中的行动能力的感觉。参见例如LehmannE.,Pharmacopsychiatry1984,17:71-75。该表是7分评级制，临床医生、医师或其它健康护理工作者可用此表对患者相对于研究开始时的症状改善进行评分。其评分为：1，非常大的改善；2，较大的改善；3，最低程度的改善；4，无变化；5，最低程度的恶化；6，较大的恶化；或7，非常大的恶化。
该问卷可在启动治疗之前或之后较早进行，例如在第1日之前，或者例如在第56日(从治疗的第一日算起)，并且其可在启动治疗后更晚些重新进行，例如，在第112日和/或第183日。
由于非-24的周期性，不应在一个时间点/一次探视时评价患者的总体改善。因此，最后两次的计划评价(例如，第112日和第183日)中的CGI-C平均分可用于评估患者的总体改善。
作为在治疗期后测量患者的τ和/或利用患者或健康护理工作者的评价(例如通过用CGI-C)等方式的补充或替代，各种睡眠参数也可用于评价治疗的功效(即，引导)。
例如，可评价的睡眠参数包括：nTST夜晚的下四分位数(LowerQuartile)(LQ-nTST)、dTSD白昼的上四分位数(UpperQuartile)(UQ-dTSD)以及睡眠时间的中点(MoST)中的一种或多种。
nTST夜晚的下四分位数(LQ-nTST)
患有非-24的患者由于其睡眠循环与24小时时钟不同步而可能有睡眠问题。这导致了较差睡眠的区间伴随着良好睡眠的区间。因此，当将睡眠最差的夜晚和小睡最多的白天分离出来时，与非-24相关的症状的严重性会得到最好的说明。对个体的25％最差睡眠夜晚的评估可作为个体遭受这种与夜间总睡眠时间(nTST)有关的昼夜节律疾病的困扰程度的良好量度。
计算LQ-nTST的方法描述如下。对于给定的个体，将夜间总睡眠时间的所有未漏失(non-missing)值(对于基线和随机数据，都必须包括一个昼夜节律循环的>70％)从小到大排序。将记录项的前25％(向上取整(未漏失记录的数量)/4)标记为属于夜间总睡眠时间的下四分位数。计算这些值的平均值，并将该结果注释为LQ-nTST。
例如，假定受试对象具有21个nTST基线记录：6.75、6.75、1、1、6.75、1.083、7.167、0.833、7.083、7.983、7、7、7.833、7、7.667、7.183、7、7.067、7、7.183和7。
将它们排序，并选择前25％的记录[(21/4)＝6]：0.833、1、1、1.083、6.75和6.75。
将这些值平均以获得受试对象的LQ-nTST:(0.833+1+1+1.083+6.75+6.75)/6＝2.91。
dTSD白天的上四分位数(UQ-dTSD)
患有非-24的患者由于其睡眠循环与24小时时钟不同步而具有在白天睡眠的倾向，包括日间小睡。相比之下，当其昼夜节律与24小时计日匹配时，他们可能具有非常少的小睡或没有小睡。为了测量这种动态昼夜节律紊乱对日间小睡的影响，用于测量日间小睡的最差情况(25％最差的白天)的鲁棒性评价(robustassessment)被用来以与LQ-nTST类似的方式进行此处的计算。
计算UQ-dTSD的方法描述如下。对于给定的个体，针对给定的某日将日间总小睡时长的所有未漏失值相加，随后将这些每日总和从大到小排序(注：将个体报告没有小睡的那些天记录为0)。将记录项的前25％(向上取整(未漏失记录的数量)/4)标记为属于日间总睡眠时长(dTSD)的上四分位数。计算这些值的平均值，并且将该结果注释为UQ-dTSD。
例如，假定受试对象具有26个dTSD基线记录：1.083、1.083、1.083、1.083、1.083、1.083、1.083、1.083、1.083、1.083、1.083、1.083、1.083、1.083、1.083、1.083、1.083、0、1.083、1.667、1.083、1.083、1.083、1.083、1.083和1.083。
将它们排序(从大到小)并且鉴别出前25％的记录，即，向上取整(26/4)＝7个记录：1.667、1.083、1.083、1.083、1.083、1.083和1.083。将这些值平均以获得受试对象的UQ-dTSD：(1.667+1.083+1.083+1.083+1.083+1.083+1.083)/7＝1.17。
睡眠时间的中点(MoST)
昼夜节律紊乱(包括非-24)的特征在于昼夜节律与24小时光/暗循环的时间不匹配，并由此还在于个体进行的活动(例如，当昼夜节律正在向大脑发出清醒信号时在夜晚尝试入睡)。睡眠时间的中点来自于睡眠问卷前后报告的睡眠的组合。可计算每日24小时时期(调节为从就寝时间前-12小时直至就寝时间之后+12小时的相对时段)的睡眠时间中点。计算所述中点的第一步是计算每个睡眠段的中点和权重(例如，时长)。总24小时睡眠时间是此24小时时期内所有睡眠段的总和。随后为每个个体睡眠段相对于其在24小时睡眠中所占的比例分配权重。
可用的MoST算法可概括如下：
1.计算给定的24小时时期内每个睡眠段的中点和权重(即，时长)；
2.为每个睡眠段分配权重；
3.确定加权睡眠段的平均值；并且
4.针对目标就寝时间修正该加权睡眠段的平均值。
更具体而言，该可用算法可进一步如下限定：
24小时时期内每个睡眠段的中点可如下计算：
睡眠开始时刻+[(睡眠结束时刻-睡眠开始时刻)/2]-24；
每个睡眠段的权重等于睡眠的时长(感知的或客观测量的)；
每个睡眠段的加权值如下计算：
中点*(权重/TST)
其中TST是24小时时期内所有睡眠时长的总和；
加权睡眠段的平均值是所有睡眠段的加权值之和除以睡眠段的数量；并且针对目标就寝时间的修正值如下计算：
24-目标就寝时间+加权睡眠段的平均值。
例如，假定目标就寝时间为10:30PM的个体在10:30PM入睡并在6:30AM醒来(自陈报告5小时的总睡眠时间)。还假定他/她在8:05PM小睡了2小时又5分钟。该日的睡眠时间中点(MoST)是1.959559(相对于目标就寝时间)，计算如下。
夜间睡眠中点：
睡眠开始时刻＝目标就寝时间＝目标BT＝10:30PM＝22.5
睡眠结束时刻＝觉醒时间＝6:30AM＝6.5
睡眠结束时刻(针对24小时周期性进行了调整)＝24+6.5＝30.5
夜间睡眠中点＝[(30.5-22.5)/2]模24＝2.5(相对于午夜)
权重＝nTST＝5小时＝5.0
小睡中点：
睡眠开始时刻＝小睡开始＝08:05PM＝20.08333
小睡时长＝02h05m＝2.083333
睡眠结束时刻＝小睡结束＝小睡开始+小睡时长＝20.08333+2.083333＝22.16667(10:10PM)
小睡中点＝小睡开始+(小睡结束-小睡开始)/2＝20.08333+[(22.16667-20.08333)/2]-24＝-2.875(相对于午夜)
权重＝小睡时长＝2.083333
睡眠段的加权
TST＝求和(所有睡眠段)＝求和(5.0,2.083333)＝7.083333
加权的夜间睡眠＝中点*(权重/TST)＝2.5*(5/7.083333)＝1.7647059
加权的小睡＝中点*(权重/TST)＝-2.875*(2.083333/7.083333)＝-0.8455882
加权睡眠段的平均值
(1.7647059,-0.8455882)的平均值＝0.4595588
针对目标就寝时间的修正
修正量＝24-目标BT＝24-22.5＝1.5
MoST＝0.4595588+1.5＝1.959559(相对于目标就寝时间)。
在理想情况下(即，个体在其期望的时间睡了7～8小时并且没有任何日间小睡)，MoST为约3.5～4.0。在以上假设的实例中，个体在下午晚些时候或夜晚小睡，这将中点拉到此期望范围以下至1.96。或者，如果患者具有更多的上午小睡，则这会潜在地导致更大的数字。如果改变实例使得该假想患者从10:30pm睡到6:30am且没有小睡，则该患者的MoST会是4.0。此算法动态地同时考虑到了来自夜间睡眠以及日间小睡的信息。此外，由于加权的睡眠段除以24小时时期内睡眠段的总数，所推导出的睡眠时间中点将被推至0(且远离3.5～4.0的最佳值)，因为个体的睡眠变得更为碎片化。将MoST的改善定义为MoST尺度的增加。
通过将LQ-nTST、UQ-dTSD、MoST和CGI-C所有的结果组合，可形成有用的临床响应量表(CRS或N24CRS)。在说明性的实施方式中，根据是否达到预先规定的阈值，将在所述量表上的每个评价打分为1或0，如下面的表中所限定。将每个评价的分数求和，范围为0～4。将N24CRS分数≥3的个体归类为对治疗有响应。
非-24的临床响应量表：
评价 响应的阈值
LQ-nTST 平均夜间睡眠时长增加>30、>40或>45分钟
UQ-dTSD 平均日间睡眠时长减少>30、>40或>45分钟
MoST 增加>20、>25或>30分钟
CGI-C 距基线<1或<2
或其任意组合或排列。通过将基线(其可以是两个或更多个评价的平均值)与治疗后(其可以是两个或更多个治疗后评价的平均值)进行比较，可确定时长的增加与减少以及N24CRS中的其它分数。例如，CGI-C得分<＝1(或<＝2)可以是基线分数(其可以是来自启动治疗之前或之后不久进行的评价的单个数据点或两个(或更多个)分数的平均值)与来自治疗后评价的单个数据点或两个(或更多个)分数的平均值的比较。
在说明性实施方式中，将“改善”(即，对治疗的响应)定义为以下的一致展现：
1.τ向24小时迁移，并且
2.上述N24CRS的分数>＝3。
在这种实施方式中，τ可用大体如上所述的任意方法测量，包括但不限于尿液中的aMT6、皮质醇、血液或唾液中的褪黑素等。
分数>＝2也可表明改善，即，患者对于治疗有响应。
可在睡眠研究中将计算诸如LQ-nTST、UQ-dTSD和MoST等参数所需的数据客观地量化，或者更实际地，其可通过要求患者进行自我评价的患者问卷的方式来采集，例如，患者是否睡着、其几时就寝、用了多长时间入睡等。在某些临床研究中，会要求受试对象每日两次呼叫交互式语音应答系统(IVRS)，这在完成所有筛选评价后的第二天开始并持续经过2.5个昼夜节律循环或6个月(取其中的较短者)的随机化阶段。受试对象将呼叫IVRS两次：一次在上午，不迟于计划的觉醒之后1小时，用于报告夜间睡眠参数(PSQ)；另一次在晚上，不迟于受试对象每日服药时间之后15分钟，用于报告任何日间睡眠段(一个或多个)的长度和时长(PreSQ)。IVRS将自动回呼未能在指派的期限内执行所要求的呼叫的任何受试对象。本领域技术人员可容易地将该方法或类似方法转移至治疗场合。
当然，应该理解，其它方法也可用于确认启动治疗后的改善，或者可采用上述方法的变形，例如，通过利用其它τ确定方法和/或测量不同或额外的睡眠参数。
基于以上所述，说明性的功效指标包括例如：
1.组合的睡眠/觉醒响应(LQ-nTST增加>＝90分钟+UQ-dTSD减少90分钟)；
2.引导皮质醇分泌；
3.引导+LQ-nTST增加45分钟；
4.引导+UQ-dTSD减少45分钟；
5.引导+MoST增加>＝30分钟；
6.引导+CGI-C量表中大幅改善或更佳的分数；
7.LQ-nTST增加；
8.UQ-dTSD减少；
9.MoST改善；
10.CGI-C改善；
11.N24CRS＝4；
12.组合的睡眠/觉醒响应(LQ-nTST增加>＝45分钟+UQ-dTSD减少45分钟)。
在执行本发明的这些方法时，多个治疗前和治疗后评价的平均值可用于消除不同试验之间和/或各日之间的差异性。例如，基线MoST可与两个治疗后的初始MoST的平均值进行比较；在此情况中，所述两个治疗后的MoST之差优选小于2小时。如果所述差大于约2小时，则可进行一个或多个进一步的MoST评价。
如果显示出了功效，即，若确定患者已实现正常昼夜节律(即，24小时或至多24.1小时)或在向其靠近，则治疗可以继续进行。如果未显示功效，则医师或其它健康护理工作者可能希望中断治疗或改变褪黑素激动剂的剂量，或者更换治疗方法。
上述的响应评价方法也可用于诊断的目。由此，例如，小于约3.5或小于约3.0或小于约2.5的MoST可以表明患者患有自由运转的昼夜节律。这种诊断可采用一种或多种上述参数，并可选地还对其它诊断标志进行评价。例如，患者MoST分数与τ的确定的结合也可以是自由运转昼夜节律的有效诊断法或是其一部分。
因此，在包含本发明一方面的一种治疗方法中，对于自己向医师或其它健康护理专业人员陈述睡眠紊乱症状(例如，夜晚入睡困难，频繁的日间小睡等)的患者，在采用或不采用其它诊断评价的情况下，首先通过评价该患者的MoST来对其进行诊断。随后用褪黑素激动剂(例如，他司美琼)治疗具有低MoST(例如，小于3.5)的这类患者。
在III期的临床试验(即，人体安全性和功效研究)(SET研究)中，他司美琼经证明可用于将非-24患者引导至24小时昼夜节律。具体而言，患者每日口服施用20mg他司美琼至少12周，然后重新估算τ。基于基线τ估算值，选择进行随机化或开放式试验(open-label)的患者。在目标睡眠时间(由患者基于9小时夜间睡眠时期而确定)之前约1小时时施用药物。
SET研究是针对非-24患者的对84名患者进行的随机化、双盲(double-masked)、用安慰剂作为对照的研究。此研究的主要终点是将褪黑素(aMT6s)节律引导至24小时时钟以及产生临床响应，所述临床响应通过引导结果加上在以下N24CRS上大于或等于3的分数来测量：
非-24的临床响应量表：
评价 响应的阈值
LQ-nTST 平均夜间睡眠时长增加>＝45分钟
UQ-dTSD 平均日间睡眠时长减少>＝45分钟
MoST 在双盲阶段期间增加>20、>25或>30分钟并且标准偏差<＝2小时
CGI-C 与基线相比第112日和第183日的平均值<＝2.0
第二个研究(RESET研究)是一项20名患者随机化停药研究，其被设计用来证明20mg/日他司美琼在患非-24的失明个体的治疗中的维持效果。在SET研究中的开放性入组(run-in)阶段用他司美琼治疗患者至少12周。在所述入组阶段期间响应于他司美琼治疗的患者随后被随机化，并持续2个月接受安慰剂或他司美琼(20mg/日)。
与SET研究的主要终点相关的结果汇总在表1A中。
表1A.SET研究-主要终点结果
注：
1)来自SET研究的随机部分和/或RESET研究的筛选部分的引导状态
2)敏感性分析
SET研究还评价了一些次要终点，包括引导皮质醇节律以及多种临床睡眠和觉醒参数。这些参数包括最差25％夜晚(LQ-nTST)中总夜间睡眠的改善、最差25％白天(UQ-dTSD)中总日间睡眠时长的减少、以及从夜间和日间的报告睡眠的组合推导出的睡眠时间中点(MoST)。CGI-C是整体功能的七分评级，其中分数越低表明改善越大。
表1B.SET研究-次要终点结果
他司美琼 安慰剂 p值
引导(皮质醇)(％) 17.5 2.6 0.0313
N24CRS(LS平均分钟数) 1.77 0.67 0.0004
CGI-C1(LS平均分钟数) 2.6 3.4 0.0093
LQ-nTST和UQ-dTSD>＝90分钟2(％) 23.8 4.5 0.0767
LQ-nTST和UQ-dTSD>＝45分钟3(％) 31.6 8.8 0.0177
LQ-nTST(LS平均分钟数) 57.0 16.8 0.0055
UQ-dTSD1(LS平均分钟数) -46.2 -18.0 0.0050
MoST(LS平均分钟数) 34.8 14.4 0.0123
注：
1)对于CGI-C和UQ-dTSD，较小的数字表明改善。
2)对于此终点，仅包括在基线具有显著睡眠问题和小睡问题的受试对象。
3)敏感性分析
在持续两个完整昼夜节律循环接受了药物的患者中，得到引导的患者的百分比较高。该百分比在未采用β受体阻滞剂的患者中也较高，而在具有很长的τ(例如，τ>＝24.7)的患者中较低。在持续两个完整昼夜节律循环使用了药物、未采用β受体阻滞剂并且τ<24.7小时的患者中，得到引导的患者的百分比为大约85％。
SET研究结果代表来自他司美琼非-24III期开发程序的初始数据，并且证明了此新疗法在治疗患有这种罕见昼夜节律紊乱的患者中的多种益处。在SET研究中，证明了他司美琼是安全的且耐受性良好。
RESET研究的主要终点是效果的维持，其通过对褪黑素(aMT6s)节律的引导来量度。与RESET研究的主要终点相关的结果汇总在表2A中。
表2A.RESET研究-主要终点结果
他司美琼 安慰剂 p值
引导效果的维持(aMT6s)(％) 90.0 20.0 0.0026
RESET研究还评价了一些次要终点，包括对皮质醇节律的引导的维持以及多种临床睡眠和觉醒参数，这些参数包括LQ-nTST(最差25％夜晚中总夜间睡眠)、UQ-dTSD(最差25％白天中总日间睡眠时长)、以及MoST(来自夜间和日间睡眠的睡眠时间中点)。与RESET研究的次要终点相关的结果汇总在表2B中。
表2B.RESET研究-次要终点结果
他司美琼 安慰剂 差异 p值
引导的维持(皮质醇)(％) 80.0 20.0 60.0 0.0118
LQ-nTST(LS平均分钟)1 -6.6 -73.8 67.2 0.0233
UQ-dTSD(LS平均分钟)2 -9.6 49.8 -59.4 0.0266
MoST(LS平均分钟)1 19.8 -16.2 36.0 0.0108
注：
1)较高的数字表示改善
2)较低的数字表示改善
从所述研究的入组阶段看，基于个体患者的特点，在用他司美琼治疗的患者中的引导比率在50％至85％的范围内。在进行复发分析时(每周平均夜间睡眠减量45分钟)，用安慰剂治疗的患者比用他司美琼治疗的患者复发的数量更高且复发得更早(P＝0.0907)。
RESET研究证明了他司美琼对非-24的慢性治疗功效，并且进一步支持了SET研究的结果，其确立了他司美琼引导主生物钟并且显著改善非-24的临床症状的能力。
为了维持已引导的昼夜节律，即，实现慢性治疗，本文描述的治疗方案可无限期地每日继续。由此，例如，可口服地施用他司美琼，例如，以20mg/日的剂量施用，例如，在就寝时间之前约1/2至约1小时施用。
临床研究结果还显示，内源性褪黑素与他司美琼将患者引导至24小时昼夜节律的功效之间存在强相关性。下表(表3A)比较了24个得到引导的患者和23个未得到引导的患者中的峰值aMT6s水平。
表3A
用上述方法确定尿液中的平均基线aMT6s排泄速率，其在响应他司美琼疗法得到引导的受试对象中为1814.98ng/hr，而在未响应于他司美琼疗法得到引导的受试对象中为1128.65ng/hr。在基线aMT6s排泄速率>2000ng/hr的13个患者中，有11个对疗法产生了响应。参见表3B。
表3B
当前可获得的来自这些研究的数据还表明β受体阻滞剂疗法与他司美琼的功效间接相关，即，相比于未接受β受体阻滞剂疗法的患者，接受β受体阻滞剂疗法的患者得到引导的可能性更小。
表4
另外，当前可得的数据表明通过大致如上所述测定尿液中aMT6s水平而确定的τ与通过大致如上所述测定尿液中皮质醇而确定的τ之间存在相关性，如表5中所示。
表5
来自临床研究的数据还显示CYP1A2抑制剂和吸烟都影响患者对药物的暴露。
氟伏沙明是强效CYP1A2抑制剂。相比于单独施用他司美琼，在共同施用氟伏沙明和他司美琼后，他司美琼的AUC0-inf增加至约7倍，而Cmax增加至约2倍。
下面的表6显示了共同施用他司美琼和氟伏沙明对他司美琼的药代动力学的影响。24名18至55岁(包括端点)的健康男性或女性受试对象(其是体重指数(BMI)≥18且≤35kg/m2的不吸烟者)参与了在一个地点进行的开放性单序(single-sequence)研究。在第1日，对受试对象施用5.667mg他司美琼。在第2至7日，对受试对象施用50mg氟伏沙明。在第8日，对受试对象共同施用5.667mg他司美琼和50mg氟伏沙明。
表6
图5显示了他司美琼的代谢途径的图。CYP1A2和CYP3A4是参与他司美琼代谢的主要同工酶。CYP1A1、CYP2D6、CYP2C19和CYP2C9也参与他司美琼代谢。
发现CYP3A4抑制剂可提高他司美琼暴露。例如，当在施用400mg酮康唑的第五天施用单剂20mg的他司美琼时，与仅施用他司美琼的情况相比，他司美琼暴露提高了约54％。因此，在对个体共同施用CYP3A4抑制剂的情况下，他司美琼的施用剂量可以少于单独施用他司美琼时或不存在CYP3A4抑制剂时的剂量。
相反，发现CYP3A4诱导剂可降低他司美琼的暴露。例如，当在施用600mg利福平11天后施用单剂20mg的他司美琼时，他司美琼平均暴露降低了约89％。因此，在对个体共同施用CYP3A4诱导剂的情况下，他司美琼的施用剂量可以大于单独施用他司美琼时或不存在CYP3A4诱导剂时的剂量。
图6～11显示共同施用他司美琼和氟伏沙明对他司美琼、M9代谢物、M11代谢物、M12代谢物、M13代谢物和M14代谢物各自的浓度的影响的图。如从图6～11中可见，由氟伏沙明共同施用引起的浓度增加针对他司美琼及其初级代谢物(M12、M13、M14)比针对其次级代谢物(M9、M11)更明显。
下表7显示了吸烟对他司美琼及其一些代谢物的浓度的影响。吸烟者被定义为每日吸10支以上香烟的人。不吸烟者被定义为每日不吸香烟的人。
表7
图12～17显示了吸烟对他司美琼、M9代谢物、M11代谢物、M12代谢物、M13代谢物和M14代谢物各自的浓度的影响的图。
本发明的相关方面包括基于计算机的系统，其包含用于如下目的的装置：接收关于治疗相关健康信息的数据、可选地短期或无限期地存储这种信息、以及将这种信息直接或间接传输至此类健康护理专业人员或患者。这种健康信息可包括：患者是否在接受CYP1A2抑制剂(即，用CYP1A2抑制剂治疗)、关于患者内源性褪黑素水平的信息、关于患者内源性皮质醇水平的信息、关于患者的τ的信息、关于患者是否在接受β受体阻滞剂(即，用β受体阻滞剂治疗)的信息、关于患者是否是吸烟者的信息等。
因此，提供了利用本文所述方法的由计算机实施的系统和方法。
例如，本发明涉及一种方法，其包括：筛选患者试样以确定褪黑素水平，采集数据，并且向患者、健康护理提供者或健康护理管理者提供所述数据以基于对数据的审阅或分析而得出结论。在一个实施方式中，向患者、健康护理提供者或健康护理管理者提供结论包括在网络上进行数据传输。
褪黑素水平和昼夜节律信息或例如上面列举的与本文描述的其它患者特定信息可以存储为计算机可读形式。这种信息还可包括例如以下中的一个或多个：患者是否在用CYP1A2抑制剂治疗、关于患者内源性褪黑素水平的信息、关于患者内源性皮质醇水平的信息、关于患者的τ的信息、关于患者是否在接受β受体阻滞剂(即，用β受体阻滞剂治疗)的信息、关于患者是否是吸烟者的信息等。这种计算机系统一般包含主要子系统，例如中央处理器、系统存储器(通常为RAM)、输入/输出(I/O)控制器、外部设备(例如经由显示适配器的显示屏、串行端口、键盘、经由存储接口的固定硬盘驱动器以及可选的可操作地接收软盘、CD或DVD或者任何其它数据存储介质的盘驱动器)。可连接许多其它设备，比如封闭式或开放式网络接口。
计算机系统可连接至网络，包括经由数据链路(例如光缆、电话线、ISDN线、无线网络、光纤或其它合适的信号传输介质)连接的多个计算设备，其中至少一个网络设备(例如，计算机、磁盘阵列等)包括磁畴(例如，磁盘)和/或电荷畴(chargedomain)(例如，DRAM单元阵列)模式，其构成对获自本发明的测定的数据进行编码的位模式。
计算机系统可包括用于解读本文描述的τ分析结果的代码。因此，在示例性实施方式中，将确定峰值褪黑素水平(或替代物)和τ的结果提供至计算机，其中中央处理器执行计算机程序来确定例如最佳的治疗启动时间、对治疗的响应可能性等。
本发明还涉及例如上述的计算机系统的用途，其包括：(1)包含计算机处理器的计算机；(2)存储的位模式，其编码通过本发明的褪黑素分析而获得的结果，其可存储在所述计算机中；(3)；和可选的(4)用于测定治疗响应可能性的程序。
用于本文所述方法的基于计算机的系统通常包括至少一个计算机处理器(例如，其中所述方法在一个位置以其整体进行)或者至少两个联网的计算机处理器(例如，其中数据要由用户(在本文中也称作“客户端”)输入并且传输到远程位置至第二计算机处理器进行分析，其中所述第一和第二计算机处理器通过网络连接(例如，经由局域网或因特网))。所述系统还可包括用户输入组件；以及用于审阅数据、生成报告和人工干预的审阅者组件。所述系统的额外组件可包括服务器组件；以及存储数据的数据库(例如，报告要素(例如，解释性报告要素)的数据库或者关系数据库(RDB))，所述数据可包括用户的数据输入和数据输出。所述计算机处理器可以是常见于个人台式计算机(例如，IBM、Dell、Macintosh)、便携式计算机、大型主机、微型计算机或其它计算设备中的处理器。
图1、2、3和4中提供了可显示或投影或者打印的说明性报告。
可根据需要选择联网的客户端/服务器架构，并且其可以是例如经典的两层或三层客户端服务器模式。关系数据库管理系统(RDMS)(作为应用服务器组件的部件，或是单独的组件(RDB机器))提供数据库接口。在一个实例中，所述架构作为数据库-中心客户端/服务器架构来提供，其中，客户端应用通常请求来自应用服务器的服务，应用服务器对数据库(或数据库服务器)发出请求，以根据需要用各种报告要素(特别是解释性报告要素，尤其是解释文本和警告)生成报告。服务器(例如，作为应用服务器机器的一部分，或是单独的RDB/关系数据库机器)对客户端的请求做出回应。
输入客户端组件可以是完整独立的个人计算机，其提供全范围的功率和特性以运行应用。所述客户端组件通常在任何期望的操作系统下运行，并且包含通信元件(例如，调制解调器或用于连接网络的其它硬件)、一个或多个输入设备(例如，键盘、鼠标、数字键盘、或用于传送信息或指令的其它设备)、存储元件(例如，硬盘驱动器或计算机可读的、计算机可写的其它存储介质)和显示元件(例如，监控器、电视、LCD、LED或将信息传递至用户的其它显示设备)。用户通过输入设备将输入指令输入计算机处理器。一般而言，用户界面是为网页浏览器应用编写的图形用户界面(GUI)。
服务器组件可以是个人计算机、微型计算机或大型主机，并且提供数据管理、在客户端之前共享的信息、网络管理和安全性。所用的应用和任何数据库可以在相同或不同的服务器上。
考虑了客户端和服务器的其它计算设置，包括在单个机器(例如大型主机)、一组机器或其它合适的配置上进行处理。一般而言，所述客户端和服务器机器共同工作以完成本发明的处理。
当使用时，数据库一般与数据库服务器连接，并且可以是保留数据的任何设备。例如，数据库可以是用于计算机的任何磁性或光学存储设备(例如，CDROM、内部硬盘驱动器、磁带驱动器)。数据库可位于服务器组件的远程位置(通过网络、调制解调器等访问)或者位于服务器组件的本地。
当在所述系统和方法中使用时，所述数据库可以是关系数据库，其根据数据项之间的关系来组织和存取。关系数据库一般由多个表格(实体)组成。表格的行代表记录(关于不同项目的信息采集)，而列代表域(记录的具体属性)。在其最简单的概念中，关系数据库是通过至少一个公共域而彼此“相关”的一组数据录入。
在服务端的数据输入点可使用配备有计算机和打印机的额外工作站，并且在一些实施方式中，若需要的话，其生成适当的报告。计算机可根据需要具有快捷方式(例如，在桌面上)来打开应用，以利于按需启动数据录入、传输、分析、报告接收等。
本发明还考虑了存储有程序的计算机可读存储介质(例如，CD-ROM、记忆棒、闪存卡、软磁盘等)，当所述程序在计算环境中执行时，其提供算法的执行，以实行本文所述的响应可能性评价的所有或部分结果。当计算机可读介质含有用于执行本文所述方法的完整程序时，所述程序包括采集、分析和生成输出的程序指令，并通常包括计算机可读代码装置，这些装置用于与本文所述的用户交互，结合分析信息来处理数据，以及为该用户生成独特的打印或电子介质。
当存储介质提供可以执行本文所述的一部分方法的程序(例如，所述方法的用户侧方面(例如，数据输入、报告收录容量等))时，所述程序使用户可以将输入的数据传输(例如，经由英特网、经由局域网等)至远程位点的计算环境。在该远程位点进行数据处理或完成处理以生成报告。在审阅报告并且完成任何所需的人工干预以提供完整报告之后，将完整报告随后作为电子文件或印刷文件传输返回给用户(例如，传真或邮寄的纸质报告)。含有依照本发明的程序的存储介质可与一些说明(例如，用于程序安装、使用等)打包，所述说明记录在可获得这些说明的适当基质或网址上。计算机可读存储介质还可与用于执行响应可能性评价的一种或多种试剂组合提供。
本发明还涉及基于患非-24的患者的褪黑素水平分析而生成报告的方法。一般而言，这种方法可包括如下步骤：确定表明生物样品中内源性褪黑素水平的信息；并且在带有或不带有额外信息的情况下形成汇总所述信息的报告，例如报告患者是否在用CYP1A2抑制剂进行治疗。在该方法的一个说明性实施方式中，所述报告包括以下中的一项或多项：患者的褪黑素水平是否达到阈值浓度的指征、患者的皮质醇水平的指征、患者的τ的指征、患者是否在用CYP1A2抑制剂治疗的指征、关于患者是否是吸烟者的信息、以及患者是否在用减少内源性褪黑素的试剂(例如β受体阻滞剂)治疗的指征。
在一些实施方式中，所述报告包括阈值浓度，并且可选地包括患者的生物样品中的峰值褪黑素浓度。在一些实施方式中，所述报告包括关于共同施用他司美琼和CYP3A4诱导剂的信息(例如关于可接着发生的他司美琼暴露降低的信息)、关于增加他司美琼的剂量或减少CYP3A4抑制剂的剂量的信息、关于加强监测的信息等。
此类报告可进一步包括下列中的一项或多项：1)关于测试机构的信息；2)服务提供者信息；3)患者数据；4)样品数据；5)解释性报告，其可包含各种信息，包括：a)指征、b)试验数据；以及6)其它特征。
在一些实施方式中，所述报告进一步包括对于所述患者的治疗模式的建议。在这方面中，所述报告可包括支持对所述患者的治疗建议(例如，关于不用褪黑素激动剂进行治疗或加强监测的建议)的信息。在所有方面中，所述报告都可包括将受试对象分组的分类，例如，可能的无响应者或可能的响应者。
在一些实施方式中，所述报告为电子形式，例如呈现在电子显示器(例如，计算机监视器)上。
在一些实施方式中，所述报告是可视的报告，其包括：
1)描述性标题
2)患者标识
3)患者的目标睡眠启动时间，以及下列中的一项或多项：
(i)针对每个采集阶段的褪黑素或褪黑素替代物生产速率对时间的作图，该图显示了数据点以及计算出的昼夜节律循环(包含顶峰时间)，每个图都注释有推算的顶峰时间和标准误差；
(ii)顶峰时间(当日时间)对天数的作图，其显示了为每个采集阶段确定的推算顶峰时间以及通过对推算的顶峰时间进行线性回归分析而确定的斜率，所述图注释有患者的τ的长度、标准误差以及同时表述为p值和小时范围的置信区间；以及
(iii)顶峰时间表，其显示在最后一个采集阶段结束后90天的推算顶峰时间，该表区别性地突出显示了与目标顶峰时间最接近的推算顶峰时间的日期和时间、最佳的治疗启动日以及估算的治疗启动窗口。
这种说明性报告提供在图1(针对未患非-24的受试对象)和图2(针对患有N24SWD的患者)中。
准备报告的人员或实体(“报告生成者”)还可进行可能性评价。所述报告生成者还可进行样品收集、样品处理和数据生成中的一项或多项，例如，所述报告生成者还可进行下列中的一项或多项：a)样品收集；b)样品处理；c)测量褪黑素或褪黑素替代物水平。或者，除所述报告生成者之外的实体也可进行样品收集、样品处理和数据生成中的一项或多项。
为清楚起见，应当注意术语“用户”(其与“客户端”可交换地使用)是指报告被送达的个人或实体，并且可以是进行了下列一项或多项的同一人员或实体：a)采集样品；b)处理样品；c)提供样品或处理过的样品；以及d)生成用于可能性评价的数据。在一些情况中，提供样品采集和/或样品处理和/或数据生成的人员或实体与接收结果和/或报告的人员可以是不同的人员，但在本文中都被称作“用户”或“客户端”以避免混乱。在某些实施方式中，例如，当所述方法在单个计算机上完整执行时，用户或客户端提供数据输入或对数据输出进行审阅。“用户”可以是健康的专业人士(例如，临床医生、实验室技师、医师等)。
在用户仅执行一部分所述方法的实施方式中，在根据本发明的方法进行计算机化数据处理之后审阅数据输出(例如，在发布之前审阅结果以提供完整报告，或者审阅“不完整的”报告并且提供人工干预和完成解释性报告)的个体在本文中被称作“审阅者(reviewer)”。所述审阅者可位于用户的远程位置(例如，位于与用户所处的健康护理设施分开设置的服务机构)。
当政府法规或其它限制条件(例如，健康保险、医疗事故保险或责任保险、或者政策的要求)适用时，无论结果是完全还是部分电子生成的，在对用户发布之前，其都应经历质量控制规程。
在另一方面，本公开涉及通过以下方式为患者制备个性化药理学档案(profile)的方法，a)确定患者的内源性褪黑素或褪黑素替代物的水平；以及b)形成报告，所述报告汇总数据和/或将这些数据和与了解患者的具体药理学特点和病况相关的其它数据汇编。根据本发明的方法，他司美琼的施用剂量将取决于各种因素，例如被治疗的受试对象的特点，例如紊乱的严重程度、对褪黑素激动剂的响应性、年龄、体重、健康、同时进行的治疗的类型(如果存在)，等等。
上述的由计算机实施的方法、系统、报告等也可适用于治疗功效的确定，例如但不限于上文描述的功效确定方法。例如，基于计算机的系统可用于记录和报告关于MoST、LQ-nTST、UQ-dTSD和CGI-C中一项或多项的信息和/或关于在启动治疗之前或之后不久进行的τ确定以及之后的τ确定的信息。
通过进一步说明，本发明的相关方面包括：
基于计算机的系统，其包含接受数据的装置，所述数据涉及MoST、LQ-nTST、UQ-dTSD和CGI-C中的一项或多项和/或在启动治疗之前或之后不久进行的τ确定以及之后的τ确定；
一种方法，其包括：采集关于MoST、LQ-nTST、UQ-dTSD和CGI-C中一项或多项的数据和/或关于在启动治疗之前或之后不久进行的τ确定以及之后的τ确定的数据，并且向患者、健康护理提供者或健康护理管理者提供所述数据以基于对数据的审阅或分析而得出结论。在一个实施方式中，向患者、健康护理提供者或健康护理管理者提供结论包括在网络上进行数据传输；
以计算机可读形式存储的信息，所述信息涉及MoST、LQ-nTST、UQ-dTSD和CGI-C中一项或多项和/或在启动治疗之前或之后不久进行的τ确定以及之后的τ确定；
如上所述的计算机系统，其用于接收、存储和输出所述信息，并可选地与网络连接，并且可选地包含用于解释本文中描述的功效评价结果的代码；
计算机可读的存储介质(例如，CD-ROM、记忆棒、闪存卡、软磁盘等)，其存储有程序，当所述程序在计算环境中执行时，其提供算法的执行，从而执行本文中描述的全部或部分功效评价分析；
基于本文描述的功效评价生成报告的方法，例如，包含患者对疗法是否响应的一个或多个指征的报告。
可将上述信息、数据库、系统、方法、分析、报告、档案、输出结果、建议等装入到例如在上文中针对其它参数(例如，褪黑素水平、昼夜节律、皮质醇水平、τ、与CYP1A2抑制剂的共同治疗、与β受体阻滞剂的共同治疗和吸烟)描述的存储媒介、计算机系统和网络中(带有有或不带有与一部分或全部上述其它参数有关的信息)。
有效剂量是经历一段时间(其可以为例如1天或数周)的治疗后将患者引导至24小时昼夜节律的剂量。τ被降低至24小时(例如，<24.1小时)且95％置信区间包含24.0的患者可认为已得到引导，但是其它值也可用于定义成功的引导。
一般而言，可用于将患非-24的患者引导至24小时昼夜节律的他司美琼每日剂量大于20mg/d，包括：例如每日递送一次约40mg至约300mg，例如约50mg至约300mg，例如约150mg至约250mg，或约200mg。
在引导患者的皮质醇昼夜节律时，可采用类似的剂量。
本发明的涉及CYP3A4诱导剂对他司美琼暴露的影响的方面包括但不限于以下方面：
用他司美琼治疗患者，其中所述患者还在用CYP3A4诱导剂进行治疗，所述方法包括以下中的一项或多项：增加他司美琼的剂量，减少CYP3A4诱导剂的剂量，或者监测患者的他司美琼血浆浓度；
治疗患昼夜节律或睡眠紊乱的患者，其中这种患者正在用CYP3A4诱导剂进行治疗，所述方法包括：以相对于对患昼夜节律或睡眠紊乱但未用CYP3A4诱导剂进行治疗的患者所要施用的量增加了的量对所述患者体内施用他司美琼，例如以大于20mg/d的量治疗所述患者，例如40至约300mg/d，例如约50至约300mg/d，例如约150至约250mg/d，或约200mg/d；
具有处理器的计算设备；存储设备，其含有患者正在用CYP3A4诱导剂进行治疗的信息；输入设备，其用于将会为患者开具一定剂量的他司美琼的药方的信息输入到所述计算设备和/或所述存储设备中；计算机程序，在输入会为患者开具所述剂量的他司美琼的药方的信息后，所述计算机程序可操作地从所述存储设备中取得患者正在用CYP3A4诱导剂进行治疗的信息；以及输出设备，其用于向用户输出患者正在用CYP3A4诱导剂进行治疗的信息；
一种治疗患昼夜节律或睡眠紊乱的患者的由计算机执行的方法，所述方法包括：进入关于用他司美琼治疗患者的电子数据库信息；用计算设备搜索该患者的医疗记录，以获得关于该患者当前用不同于他司美琼的试剂治疗的信息；并且用所述计算设备确定所述不同于他司美琼的试剂是否是CYP3A4诱导剂；
一种用于治疗正在用CYP3A4诱导剂进行治疗的个体的昼夜节律或睡眠紊乱的药物组合物，所述组合物包含：药学可接受的载剂；以及一定量的他司美琼，其对应于大于20mg/d的每日剂量，例如40至约300mg/d，例如约50至约300mg/d，例如约150至约250mg/d，或约200mg/d，包括例如：构成所述量的单剂量单位，或使多个剂量单位一起构成所述量的多剂量单位。
在相关方面，本发明涉及向还在接受CYP3A4抑制剂(例如强效CYP3A4抑制剂酮康唑)治疗的患者施用他司美琼或其活性代谢物的方法。与单独施用他司美琼的情况相比，在每天施用酮康唑400mg的第五天施用20mg单剂量的他司美琼时，他司美琼暴露提高了约54％。因此，对同时接受他司美琼和酮康唑治疗的患者可施用剂量下调的他司美琼，例如下调约50％。例如，提供与约5mg至约15mg他司美琼的每日剂量等价的剂量的药物组合物可以与CYP3A1抑制剂共同施用。
如上所述，已经发现共同施用他司美琼和CYP1A2抑制剂出乎意料地增加了他司美琼的浓度。这可能是因为抑制了CYP1A2介导的他司美琼向代谢物的转化。
CYP1A2抑制剂包括例如氟喹诺酮抗生素(例如环丙沙星)、SSRI(例如氟伏沙明)和钙通道阻断剂(例如维拉帕米)。因此，在对患者施用一定剂量的他司美琼以作为将该患者引导至24小时昼夜节律的尝试的一部分并且该患者还在用CYP1A2抑制剂治疗的情况下，可以必要或理想的是，减少他司美琼的剂量和/或CYP1A2抑制剂的剂量。作为替代或补充，可以必要或理想的是监测患者的他司美琼血浆浓度或监控患者的与他司美琼相关的不良反应。
例如，对还在用CYP1A2抑制剂进行治疗的患者施用的他司美琼的剂量可以减小至少于20mg/日，例如约15mg/日至约19mg/日、约10mg/日至约mg/日、或约5mg/日至约10mg/日，例如5mg/日、6mg/日、7mg/日、8mg/日、9mg/日、10mg/日、11mg/日、12mg/日、13mg/日、14mg/日、15mg/日、16mg/日、17mg/日、18mg/日或19mg/日。在一些情况中，他司美琼的剂量或CYP1A2抑制剂的剂量可减小到0。在本发明的实施方式中，他司美琼不与氟伏沙明组合使用。未充分研究其它强度较差的CYP1A2抑制剂。对于采用强度较差的CYP1A2抑制剂的患者，应当慎重施用他司美琼。
本发明的涉及CYP1A2抑制剂对他司美琼暴露的影响的方面包括但不限于以下方面：
用他司美琼治疗患者，其中所述患者还在用CYP1A2抑制剂进行治疗，所述方法包括以下中的一项或多项：减少他司美琼的剂量，减少CYP1A2抑制剂的剂量，监测患者的他司美琼血浆浓度，或者监控患者的与他司美琼相关的不良反应；
用他司美琼治疗患者，其中所述患者还在用已知是CYP1A2抑制剂的物质进行治疗，所述方法包括：当对患者共同施用他司美琼和所述CYP1A2抑制剂时，监控所述患者的与增加的他司美琼血浆浓度相关的潜在或实际的不良反应；
治疗患睡眠紊乱的患者，其中所述患者正在用CYP1A2抑制剂进行治疗，所述方法包括：以相对于对患睡眠紊乱但未用CYP1A2抑制剂进行治疗的患者所要施用的量减小了的量对所述患者体内施用他司美琼；
具有处理器的计算设备；存储设备，其含有患者正在用CYP1A2抑制剂进行治疗的信息；输入设备，其用于将会为患者开具一定剂量的他司美琼的药方的信息输入到所述计算设备和/或所述存储设备中；计算机程序，在输入会为患者开具所述剂量的他司美琼的药方的信息后，所述计算机程序可操作地从存储设备中取得患者正在用CYP1A2抑制剂治疗的信息；以及输出设备，其用于向用户输出患者正在用CYP1A2抑制剂进行治疗的信息；
一种治疗患睡眠紊乱的患者的由计算机执行的方法，所述方法包括：进入关于用他司美琼治疗患者的电子数据库信息；用计算设备搜索该患者的医疗记录，以获得关于该患者当前用不同于他司美琼的试剂治疗的信息；并且用所述计算设备确定所述不同于他司美琼的试剂是否是CYP1A2抑制剂；
一种用于治疗正在在用CYP1A2抑制剂进行治疗的个体的睡眠紊乱的药物组合物，所述组合物包括：药学可接受的载剂；以及一定量的他司美琼，其对应于与小于20mg的每日剂量。
在另一个实施方式中，正在接受CYP1A2抑制剂(例如，氟伏沙明)的患者没有用他司美琼进行治疗。在相关实施方式中，如果患者已经在接受CYP1A2抑制剂(例如，氟伏沙明)，则指示所述患者不要接受他司美琼，并且指示健康护理提供者不要开具他司美琼药方。
另一方面，已经发现吸烟增加他司美琼的清除，从而减少了患者暴露。因此，在一些情况中，向吸烟的个体施用他司美琼或他司美琼代谢物可能需要增加他司美琼或他司美琼代谢物的剂量和/或减少或消除该个体的吸烟行为。
因此，在要向患者施用一定剂量的他司美琼以作为将该患者引导至24小时昼夜节律的部分尝试并且该患者还是吸烟者的情况中，可以必要或理想的是，增加他司美琼的剂量。作为替代或补充，可以必要或理想的是监测患者的他司美琼血浆浓度。
例如，可将向吸烟的患者施用的他司美琼剂量增加至大于20mg/日，例如25mg/日、30mg/日、40mg/日、50mg/日或甚至100mg/日。
本发明的涉及吸烟对他司美琼暴露的影响的方面包括但不限于以下方面：
用他司美琼治疗患者，其中所述患者是吸烟者，所述方法包括以下中的一项或多项：增加他司美琼的剂量，监测患者的他司美琼血液水平，以及指示患者减少或消除吸烟行为；
治疗患睡眠紊乱的患者，其中该患者是吸烟者，所述方法包括：以相对于对患睡眠紊乱但非吸烟者的患者所要施用的量增加了的量对所述患者体内施用他司美琼；
一种系统，其包括：至少一个具有处理器的计算设备；存储设备，其含有患者是吸烟者信息；输入设备，其用于将会为患者开具一定剂量的他司美琼的药方的信息输入到所述计算设备和/或所述存储设备中；计算机程序，在输入会为患者开具所述剂量的他司美琼的药方的信息后，所述程序可操作地从存储设备中取得患者是吸烟者的信息；以及输出设备，其用于向用户输出患者是吸烟者的信息；
一种治疗患睡眠紊乱的患者的由计算机执行的方法，所述方法包括：进入关于用他司美琼治疗患者的电子数据库信息；用计算设备搜索该患者的医疗记录，以获得关于该患者是否是吸烟者的信息；并且用所述计算设备确定该患者是否是吸烟者；
一种用于治疗吸烟个体的睡眠紊乱的药物组合物，所述组合物包括：药学可接受的载剂；以及一定量的他司美琼，其对应于与大于20mg的每日剂量。
一般而言，褪黑素(MT1和MT2受体)激动剂(例如，他司美琼)在目标睡眠时间开始之前以药物制剂的形式每日施用一次(q.d.)。已经发现在治疗非-24时，不必在目标睡眠时间开始之前超过约1小时施用所述药物，以使得所述药物可在例如睡眠时间前约0.5至约1.5小时施用。在睡眠时间之前约1小时施用是方便和有效的。然而，本发明也考虑到在一天中的更早时间施用，例如，在目标睡眠时间之前约2小时、或约3小时、或甚至约4小时。
能够在睡眠时间前短至约一小时施用他司美琼是有利的，因为这使得可以避免睡时间前的催眠效果，因为这允许施用可能具有更大催眠效果的更高剂量，还因为这使得可以在睡眠循环的不同阶段进行药理学干预(相比于较早的施用)。不意欲束缚于具体理论，如此接近睡眠时间施用他司美琼的能力看上去是其tmax(约为半小时)的函数。另一方面，在睡眠时间之前数小时施用tmax为约2小时以上的褪黑素，这可能引起过早的睡意；为了避免此催眠效果，有时以次优的剂量施用褪黑素。
因此，在有关的方面中，本发明包括一种通过体内施用有效量的他司美琼或tmax小于约2小时(例如小于约1.5小时或者甚至小于约1小时，例如像他司美琼那样的约半小时)的另一种褪黑素激动剂来治疗非-24患者(即，将这种患者引导至24小时昼夜节律)的方法。可配制药物组合物以便改变tmax。因此，例如使用被配制成使其tmax小于约2小时(例如小于约1.5小时或者甚至小于约1小时)的药用活性成分(例如褪黑素)来治疗非-24是本发明的一个方面。
所要使用的药物组合物包括治疗有效量的他司美琼或他司美琼的活性代谢物，或者其药学上可接受的盐或其它形式(例如，溶剂化物)，以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。短语“药物组合物”是指适合于在医疗用途中施用的组合物。应当明白的是，为具体的患者确定合适的剂型、剂量以及施用途径在制药和医疗领域的普通技术水平内。
施用一般是口服的，但也可用其它施用途径，例如，肠胃外、鼻、颊、经皮、舌下、肌内、静脉内、直肠、阴道等。用于口服施用的固体剂型包括胶囊、片剂、丸剂、粉末和颗粒剂。在这些固体剂型中，所述化合物与至少一种惰性的药学上可接受的赋形剂混合，例如：(a)填充剂或膨胀剂，如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖和硅酸；(b)粘合剂，如羧甲基纤维素、海藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；(c)保湿剂(humectant)，如甘油；(d)崩解剂，如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些复合硅酸盐以及碳酸钠；(e)溶液缓聚剂，如石蜡；(f)吸收促进剂，如季铵化合物；(g)润湿剂(wettingagent)，如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；(h)吸附剂，如高岭土和膨润土；以及(i)润滑剂，如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠；或它们的混合物。在胶囊、片剂和丸剂的情况中，剂型还可包含缓冲剂。诸如片剂、糖衣丸、胶囊、丸剂和颗粒剂等固体剂型还可制备带有涂层和外壳，例如肠溶衣及本领域公知的其它涂层。所述固体剂型还可含有乳浊剂，并且还可具有以延迟方式在肠道特定部分释放一种或多种活性化合物的组成。可使用的包埋组合物的实例是聚合型物质和蜡。活性化合物还可是微胶囊包封的形式，适当时采用一种或多种上述赋形剂。这些固体剂型一般可含有1％至95％(w/w)的活性化合物。在某些实施方式中，活性化合物的范围是5％至70％(w/w)。
用于口服施用的固体组合物可以配制为单位剂量形式，每个剂量含有约1mg至约100mg的活性成分。术语“单位剂量形式”是指适合作为供人类受试对象和其它哺乳动物使用的单元性剂量的物理上离散的单位，每个单位含有预定量的活性材料与所需的药物载剂，所述预定量经计算可在治疗过程期间产生期望的预防或治疗效果。例如，他司美琼可以配制为单位剂量形式，其为除赋形剂之外具有20mg活性成分的胶囊。
用于口服施用的液体剂型包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆剂和酏剂。除了所述化合物或组合物之外，所述液体剂型可包含本领域中常用的惰性稀释剂(例如水或其它溶剂)、增溶剂和乳化剂，例如，乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油类(特别是棉花籽油、花生油、玉米胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和山梨糖醇的脂肪酸酯或者这些物质的混合物。除了这些惰性稀释剂之外，所述组合物还可包含佐剂，比如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、调味剂和增香剂。
本发明还可结合其他治疗方法实施，例如，结合第二种或多种其它活性药剂，包括但不限于影响失眠、睡眠觉醒模式、警醒症(vigilance)、抑郁或精神病发作的其它试剂。
虽然结合上面概述的具体实施方式描述了本发明，但显然许多替代方案、修改和变型对于本领域技术人员将是显而易见的，或者以其他方式意在被涵盖在内。因此，上文阐述的本发明的实施方式意在进行说明而非限制。在不偏离所附权利要求中限定的本发明的主旨和范围的情况下可进行各种改变。本文引用的所有专利、专利申请、科学文章以及其它出版物针对其公开的实质以其整体并入本文。

Claims (23)

1.一种治疗患非-24的患者的非-24的方法，所述方法包括向所述患者体内施用有效量的他司美琼，其中所述患者正在接受CYP3A4诱导剂的治疗，并且其中所述有效量大于20mg/d。
2.如权利要求1所述的方法，其中，所述患者是光感损伤(LPI)的患者。
3.如权利要求2所述的方法，其中，所述患者完全失明。
4.如权利要求1所述的方法，所述方法包括以约40mg至约300mg的量每日口服施用一次他司美琼。
5.如权利要求3所述的方法，所述方法包括以约50mg至约300mg的量每日口服施用一次他司美琼。
6.如权利要求4所述的方法，其中，他司美琼的施用量为约150mg至约250mg。
7.如权利要求5所述的方法，其中，他司美琼的施用量为150mg至约250mg。
8.如权利要求7所述的方法，其中，他司美琼的施用量为200mg。
9.如权利要求7所述的方法，其中，他司美琼在目标睡眠时间之前0.5小时至1.5小时施用。
10.如权利要求9所述的方法，其中，他司美琼在目标睡眠时间之前约1小时施用。
11.如权利要求7所述的方法，其中，在所述患者的尿液aMT6s顶峰时间被预测为在目标觉醒时间之前约5.5小时和目标觉醒时间之后约2.5小时之间的那天启动治疗。
12.如权利要求11所述的方法，其中，在所述患者的尿液aMT6s顶峰时间被预测为在所述患者的目标觉醒时间之前约3小时和约4小时之间的那天启动治疗。
15.一种将患非-24的患者引导至24小时睡眠-觉醒循环的方法，在所述循环内所述患者在约7至9小时的每日睡眠时段后于目标觉醒时间或其附近醒来，所述方法包括：通过向所述患者体内施用有效量的他司美琼来治疗所述患者。
16.如权利要求15所述的方法，其中，所述患者完全失明。
17.如权利要求16所述的方法，其中，在所期望的就寝时间之前0.5小时至1.5小时每日一次以约150mg至250mg的剂量口服施用他司美琼。
18.如权利要求17所述的方法，其中，在所述患者的尿液aMT6s顶峰时间被预测为在目标觉醒时间之前约5.5小时和目标觉醒时间之后约2.5小时之间的那天启动治疗。
19.如权利要求17所述的方法，其中，在所述患者的尿液皮质醇顶峰时间被预测为在目标觉醒时间之前约5.5小时和目标觉醒时间之后约2.5小时之间的那天启动治疗。
20.一种慢性治疗完全失明的人的非-24的方法，所述方法包括在期望的就寝时间之前约0.5小时至约1.5小时每日一次以150mg至250mg的量向此人口服施用他司美琼。
21.如权利要求20所述的方法，其中，他司美琼的每日剂量为200mg，在所述期望的就寝时间之前1小时施用。
22.一种治疗患非-24的患者的非-24的方法，所述方法包括：确定所述患者是否还正在接受CYP3A4诱导剂的治疗，并且：
如果所述患者未在接受CYP3A4诱导剂的治疗，则对所述患者体内施用20mg/d的量的他司美琼，
如果所述患者正在接受CYP3A4诱导剂的治疗，则对所述患者体内施用约40mg/d至约300mg/d的量的他司美琼。
23.一种治疗患非-24并且还患有细菌或分枝杆菌感染的患者的方法，所述方法包括对所述患者体内施用大于20mg/d的单次每日剂量的他司美琼，并且还对所述患者体内施用有效量的利福平。
24.一种治疗患非-24的患者的非-24的方法，所述方法包括对所述患者体内施用有效量的他司美琼，其中所述患者正在接受CYP3A4抑制剂的治疗，并且其中所述有效量小于20mg/d。
25.一种治疗患非-24的患者的非-24的方法，所述方法包括：确定所述患者是否还正在接受CYP3A4抑制剂的治疗，并且：
如果所述患者未在接受CYP3A4抑制剂的治疗，则对所述患者体内施用20mg/d的量的他司美琼，
如果所述患者正接受CYP3A4抑制剂的治疗，则对所述患者体内施用小于20mg/d的量的他司美琼。
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