KR20150093236A - 일주기 리듬 장애의 치료 - Google Patents

일주기 리듬 장애의 치료 Download PDF

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마를렌 미셸 드레스맨
존 조셉 피네
루이스 윌리엄 리카멜레
미하엘 에이치. 폴리메로포울로스
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반다 파마슈티칼즈, 인코퍼레이티드.
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Abstract

본 발명의 실시예는, 예를 들면, 눈먼 환자들과 같은, 손상된 광 감수 환자를 포함하는, 환자의 프리 러닝 일주기 리듬 치료에 있어서 멜라토닌 작용제의 용도, 및 일주기 리듬을 측정하는 방법에 관한 것이다.

Description

일주기 리듬 장애의 치료 {TREATMENT OF CIRCADIAN RHYTHM DISORDERS}
관련된 출원의 교차-참조
본 출원은, 공동-계류중인 US 가출원 번호, 2012년 12월 18일에 출원된 제61/738,985호, 2012년 12월 18일에 출원된 제61/738,987호, 및 2013년 1월 23일에 출원된 제61/755,896호 및 2013년 11월 12일에 출원된 제61/903,354호, 및 공동-계류중인 US 출원번호, 2013년 1월 25일에 출원된 제13/751,011호, 및 공공-계류중인 국제특허출원번호, 2013년 1월 25일에 출원된 제 PCT/US13/23315호의 이익을 청구하며, 이들 각각은 본원의 참고문헌으로 포함된다.
본 발명의 실시예들은 일반적으로, 일주기 리듬 장애(circadian rhythm disorders, CRDs)의 분야에 관한 것이고, 보다 특히, Non-24 시간 장애(Non-24 Hour Disorder, Non-24)로 고통받는 사람에 있어서, 일주기 리듬의 동조(entrainment)에 관한 것이다.
마스터 생체 시계(master body clock)는, 일주기 변화를 나타내는, 특정한 호르몬과 물질 대사의 리듬, 및 수면-각성 주기(sleep-wake cycles), 체온, 각성(alertness)과 실행을 포함하는, 매일의 리듬(daily rhythms)을 나타내는 신진대사, 행동(behavior) 및 생리학(physiology)의 많은 측면의 타이밍(timing)를 조절한다. 시교차 상핵(suprachiasmatic nucleus, SCN)으로부터의 생산량은, 시상하부, 뇌하수체 및 부신에서의 작용을 통해 코르티솔 분비(cortisol secretion)의 조절뿐 아니라, 솔방울샘(pineal gland)에 의한 멜라토닌 분비를 포함하는 많은 내분비 리듬(endocrine rhythms)을 조절한다. SCN에 위치된 이러한 주요한 생체 시계는, 대략 24.5 시간의 리듬이 자발적으로 발생한다. 이러한 비-24-시간 리듬은, 망막에서 특성화된 세포에 의해 검출되고 망막-시상하부의 관을 통하여 상기 SCN에 전달되는, 근본적인 환경의 시간 신호, 빛에 의한 24 시간 낮-밤 주기로 각각의 날과 일치된다(These non-24-hour rhythms are synchronized each day to the 24-hour day-night cycle by light, the primary environmental time cue which is detected by specialized cells in the retina and transmitted to the SCN via the retino-hypothalamic tract). 대부분 완전하게 실명된 개인에서 발생하는 바와 같이, 이러한 광 신호를 감지하는 것에 대한 불능은, 하루를 재설정하고 24 시간으로 동조(entrainment)를 유지하는, 상기 주요한 생체 시계의 불능을 초래한다.
Non-24-시간 장애
Non-24-시간 수면-각성 장애(Non-24-Hour Sleep-Wake Disorder, N24HSWD) 또는 Non-24-시간 장애로서 또한 언급된, Non-24는, 미국에서 대략 65,000 내지 95,000 명, 및 유럽에서 대략 140,000 명에 이르기까지 영향을 미치는 희귀 징후(orphan indication)이다. Non-24는, 개인들, 주로 어떠한 광 감수(light perception)도 갖지 않는 맹인이, 상기 24 시간 낮/밤 주기로 이들의 내인성 일주기 페이스메이커(endogenous circadian pacemaker)를 일치시킬 수 없는 경우에 발생한다. 표준 시계(synchronizer)로서의 빛이 없고, 생체 시계의 주기가 전형적으로 24 시간보다 조금 더 오래 길기 때문에, Non-24 를 갖는 개인은 매일 점점 더 늦은 시간으로 이동하여 잠들도록 하는 이들의 일주기를 경험한다. Non-24를 갖는 개인은, 낮 동안 깨어 있기 어려움에 수반되는, 비정상적인 수면 패턴을 갖는다. Non-24는, 이들 개인의 사회적 및 직업적 상관관계와 충돌하는 만성적 효과와 함께, 중대한 장애를 초래한다.
원하는 시간에 수면하는 문제에 더하여, Non-24을 갖는 개인은 과도한 낮시간 졸음을 경험하며, 이는 종종 결과적으로 낮잠을 야기한다.
밤시간 수면 불편(nighttime sleep complaints) 및/또는 낮시간 수면 불편의 심각성은, 주기에 있어서 개인적인 생체 시간이 이들의 사회적, 업무적, 또는 수면 스케줄에 관련됨에 따라 다양하다. 상기 시계의 "프리 러닝(free running)"은 대략 1 내지 4 달 반복하는 주기를 결과적으로 야기하며, 잠을 개시하도록 유도하는 일주기(circadian)인, 일주기적 주기(circadian cycle)는 이러한 주기가 스스로 반복될 때까지 조금씩(평균 약 15 분) 매일 지속적으로 이동한다. 상기 일주기적 주기(circadian cycle)가 24 h 낮-밤 주기와 불일치하는(desynchronous) 경우, 초반에는, Non-24를 갖는 개인은, 잠드는데 어려움을 갖는다. 시간이 진행됨에 따라, 이러한 개인들 내부의 일주기 리듬은 24 h 낮-밤 사이클과 180도 달라지고, 이는 점점 밤에 잠드는 것이 실질적으로 불가능하고, 낮 시간 동안에 극도로의 졸림을 초래한다.
결국, 개인들의 수면-각성 주기는 밤에 맞추어지고, "프리-러닝" 개인들은, 통상적이거나 사회적으로 용인 가능한 시간 동안에 잠을 잘 잘 수 있다. 하지만, 내부의 일주기 리듬과 24 시간 낮-밤 주기 사이의 정렬은 오직 일시적이다.
주기적인 밤시간 수면과 낮시간 비수면 문제에 더하여, 이러한 상태는 체온 및 호르몬 분비에서 해로운 매일 변화(deleterious daily shifts)을 야기할 수 있고, 물질대사의 붕괴(metabolic disruption)를 야기할 수도 있고, 때때로 우울 증상 및 기분 장애(mood disorder)와 연관된다.
미국 내 완전하게 실명된 사람의 50 내지 75 %(대략 65,000 내지 95,000 명)가 Non-24를 가지는 것으로 추정된다. 이러한 증상은 눈이 보이는 사람에게도 영향을 미칠 수 있다. 하지만, 사례들은 이러한 인구(population)에서는 매우 드물게 보고되어 있고, 일반적인 인구에서의 Non-24의 실제 비율은 알려지지 않았다.
Non-24를 갖는 개인들을 위한 궁극적인 치료 목표는, 이들이 낮시간 동안에 깨어있는 것을 늘리고 밤 동안에는 잠을 늘릴 수 있도록, 24-시간 하루를 갖는 적절한 페이즈 관계(appropriate phase relationship)로 이들을 동조시키거나 일치시키는 것이다.
타시멜테온
타시멜테온은, 두 가지의 높은 친화도 멜라토닌 수용체, Mel1a (MT1R) 및 Mel1b (MT2R)에 특이적으로 결합하는 일주기의 조절자(circadian regulator)이다. 이러한 수용체들은 뇌의 시신경교차상핵(suprachiasmatic nucleus)에서 높은 밀도로 발견되며, 이는 우리의 수면/각성 주기를 동조시키는 것을 관장한다. 타시멜테온은, 일주기 시계의 불일치(desynchronization)를 모의 실험하는, 사전의 임상 실험에서 수면 파라미터를 개선하는 것으로 나타냈다. 타시멜테온은 지금까지 수백 명의 개인들에게서 연구되어 왔고, 좋은 내성 프로파일(tolerability profile)을 나타내었다.
리팜핀
리팜핀 (또는 리파미피신)은, 예를 들면 폐결핵(tuberculosis), N.메닌기티데스 (N. meningitides), 레지오넬라 폐렴 (Legionella pneumonia), 등등과 같은 치료에 바람직한, 리파마이신 그룹 내 항마이코박테리아이다. 이는 신진대사의 효소인 CYP3A4을 유도하여 이의 레벨을 증가시킨다. 리팜핀의 유효량은 알려져 있다. 권장되는 치료 섭생은, 경구로 10 mg/kg (600 mg/day 까지) 하루 섭생 또는 IV 하루에 한번 또는 경구로 10 mg/kg (600 mg/day 까지) 주기적인 섭생 또는 IV 일주일에 2번이나 3번이다 (A recommended treatment regimen is a daily regimen of 10 mg/kg (up to 600 mg/day) orally or IV once a day or-an intermittent regimen of 10 mg/kg (up to 600 mg/dose) orally or IV 2 or 3 times a week).
본 발명의 실시예는 타시멜테온의 하루 투여량이, 예를 들면 리팜핀과 같은 CYP3A4 유도체와 함께 처리되어, 환자 내에서 상향 조정될 수 있다는 발견에 관한 것이다. 본 발명의 다른 실시예는 타시멜테온의 하루 투여량이 CYP3A4 저해제와 함께 처리되어, 환자 내에서 하향 조정될 수 있다는 발견에 관한 것이다.
도 1은, aMT6s 분석을 기초로 프리-러닝 일주기 리듬을 갖는 것으로 판단된 환자에 대한 환자 보고서의 예이다.
도 2는, aMT6s 분석을 기초로 프리-러닝 일주기 리듬을 갖는 것으로 판단된 환자에 대한 환자 보고서의 예이다.
도 3은, 코르티솔 분석(cortisol analyses)을 기초로 프리-러닝 일주기 리듬을 갖지 않는 것으로 판단된 환자에 대한 환자 보고서의 예이다.
도 4는, 코르티솔 분석을 기초로 프리-러닝 일주기 리듬을 갖는 것으로 판단된 환자에 대한 환자 보고서의 예이다.
도 5 는, 타시멜테온의 대사 경로와 이의 대사물질 몇몇을 나타낸 것이다.
도 6 내지 11은, 타시멜테온, M9 대사물질, M11 대사물질, M12 대사물질, M13 대사물질, 및 M14 대사물질 각각의 농도에서 타시멜테온 및 플루복사민(fluvoxamine)의 공동-투여의 효과를 도표로 나타낸 것이다.
도 12 내지 17은, 타시멜테온, M9 대사물질, M11 대사물질, M12 대사물질, M13 대사물질, 및 M14 대사물질 각각의 농도에서 흡연(smoking)의 효과를 도표로 나타낸 것이다.
타시멜테온은, 화학식 Ⅰ의 구조로, 트랜스-N-[[2-(2,3-디히드로벤조푸란-4-일)시클로프로프-1일]메틸]프로판아미드 화학명을 가지며, 이는 US 제5856529호 및 US 제20090105333호에 개시되어 있으며, 이들 둘 모두는 본원의 참고문헌으로 포함된다.
Figure pct00001
화학식Ⅰ
타시멜테온은 약 78 ℃(DSC)의 녹는점을 갖는 백색 내지 황백색의 분말이고, 95 %의 에탄올, 메탄올, 아세토니트릴, 에틸 아세테이트, 이소프로판올(isopropanol), 폴리에틸렌 글리콜(PEG-300 및 PEG-400)에서 매우 잘 녹거나 잘 녹고(very soluble or freely soluble), 물에서만 매우 용해되기 어렵다. 물에서 타시멜테온의 포화 용액의 본래의 pH는 8.5이고, 이의 수성 용해도는 pH에 의해 실질적으로는 영향 받지 않는다. 타시멜테온은 MT1R에 비하여 MT2R에 2 내지 4 배의 더 큰 친화도를 갖는다. MT1R에 대한 이의 친화도(Ki)는 0.3 내지 0.4이고, MT2R에 대해서는 0.1 내지 0.2이다. 타시멜테온은, 그 밖의 활성제들 중에서, Non-24로 고통받는 환자를 동조시키는 것으로 입증되어온 멜라토닌 작용제이기 때문에, 본 발명의 실시에 유용하다.
관련된 측면에서, 본 발명은, 멜라토닌 작용제로서 타시멜테온 대사물질의 용도(use)에 관한 것이다. 타시멜테온 대사물질은, 예를 들면, 페놀-카르복실산 유사체(M9) 및 히드록시프로필-페놀 유사체(M11)를 포함한다. 각각은 타시멜테온의 경구 투여 후에 인간에게 형성된다.
구체적으로, 본 발명의 측면은, 무정형 또는 결정질 형태에서, 화학식 Ⅱ 또는 화학식 Ⅲ의 화합물의 또는 타시멜테온의 염, 용매화합물(solvate), 및 수화물(hydrate)을 포함하는, 화학식 Ⅱ 또는 화학식 Ⅲ의 화합물의 용도 또는 타시멜테온의 용도를 포함한다.
Figure pct00002
화학식 Ⅱ (M11)
Figure pct00003
화학식 Ⅲ (M9)
본원에 R-트랜스 배열(R-trans configuration)로 나타내었으나, 그럼에도 불구하고 본 발명은 이의 입체이성질체, 즉, R-시스(R-cis), S-트랜스(S-trans), 및 S-시스의 사용(use)을 포함한다. 게다가, 본 발명은, 예를 들면, 이러한 화합물의 에스테르를 포함하는, 화학식 Ⅱ 또는 화학식 Ⅲ의 화합물 또는 타시멜테온의 프로드러그(prodrug)의 사용(use)을 포함한다. 다음은 타시멜테온에 대해서 언급할 것이지만, 화학식 Ⅱ 및 화학식 Ⅲ의 화합물 또한 본 발명의 실시의 측면에서 유용한 것으로 이해될 것이다.
타시멜테온의 대사물질은, 예를 들면, "Preclinical Pharmacokinetics and Metabolism of BMS-214778, a Novel Melatonin Receptor Agonist" by Vachharajani et al., J. Pharmaceutical Sci., 92(4):760-772에 기술된 것들을 포함하며, 이는 본원의 참고문헌으로 포함된다. 타시멜테온의 활성 대사물질은, 타시멜테온 또는 이의 활성 대사물질의 약제학적으로 허용 가능한 염일 수도 있으므로, 본 발명의 방법에서 또한 사용될 수 있다. 예를 들면, 상기의, 화학식 Ⅱ 및 Ⅲ의 대사물질에 더하여, 타시멜테온의 대사물질은, 모노히드록실레이트된 유사체(monohydroxylated analogs) 화학식 Ⅳ의 M13, 화학식 Ⅴ의 M12, 및 화학식 Ⅵ의 M14를 또한 포함한다.
Figure pct00004
화학식 Ⅳ
Figure pct00005
화학식 Ⅴ
Figure pct00006
화학식 Ⅵ
따라서, 본 발명은, 타시멜테온 또는 타시멜테온의 활성 대사물질과 같은 멜라토닌 작용제 또는 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염과 같은, 일주기 리듬을 동조시키고 및/또는 상 발달시킬 수 있는(capable of phase advancing and/or entraining circadian rhythms), 일주기 리듬 조절자[즉, 일주기 리듬 변형자(circadian rhythm modifier)]의 투여로 인하여, 프리 러닝 일주기 리듬으로 고통받는 환자의 24 시간 일주기 리듬으로의 동조를 의도하는 것이, 분명하다. 타시멜테온은 해당 분야에 알려진 공정으로 합성될 수 있다. 4-비닐-2,3-디히드로벤조푸란 시클로프로필 (4-vinyl-2,3-dihydrobenzofuran cyclopropyl) 중간체는 US 7,754,902오에 기재된 바와 같이 수행될 수 있으며, 이는 전체로 본원에 참고문헌으로 포함된다.
프로-드러그, 예를 들면 에스테르, 및 약제학적으로 허용 가능한 염은, 해당 분야의 통상적인 기술의 실시에 의해 제조될 수 있다.
Non-24로 고통받는 환자에게, 상기 멜라토닌 및 코르티솔 일주기 리듬 및 자연적인 낮/밤 주기는 비동기화된다. 예를 들면, 프리-러닝 일주기 리듬으로 고통받는 환자에 있어서, 상기 멜라토닌, 코르티솔, 및 낮/밤 주기가 일시적으로 또 다시 일치하기 전에, 환자의 일주기 리듬의 길이에 따라, 몇 일, 몇 주일, 또는 심지어 몇 달 동안의 불일치를 결과적으로 초래하는, 각각의, 이전 하루의 멜라토닌 및 코르티솔 아크로페이즈에 앞서서, 멜라토닌 및 코르티솔 아크로페이즈는24 시간 초과, 예를 들면, > 24.1 시간으로 발생한다(For example, in patients suffering from a free-running circadian rhythm, melatonin and cortisol acrophases occur more than 24 hours, e.g., >24.1 hours, prior to each previous day's melatonin and cortisol acrophase, respectively, resulting in desynchronization for days, weeks, or even months, depending upon the length of a patient's circadian rhythm, before the melatonin, cortisol, and day/night cycles are again temporarily synchronized).
코르티솔의 만성적인 조정 불량(Chronic misalignment)은, 물질 대사의, 심장병의, 인식의(cognitive), 신경계의, 및 호르몬의 질병과 연관되어 있다. 이러한 장애는 예를 들면, 비만, 우울증, 신경학적 장애를 포함한다.
본 발명은, 상기 멜라토닌 일주기 리듬의 동조가 상기 코르티솔 일주기 리듬의 동조와 연관되어 있음을 보여준다.
따라서, 일측에 있어서, 본 발명의 예시적인 실시예는, 멜라토닌 작용제, 특히 타시멜테온 또는 이의 활성 대사물질의 유효량을 환자에 내부적으로 투여함으로써, 비정상적인 멜라토닌 일주기 리듬 또는 비정상적인 코르티솔 일주기 리듬으로 고통받는 환자를 24 시간 일주기 리듬으로 동조시키는 방법을 제공한다.
관련된 측면에서, 본 발명은, 불일치하는 멜라토닌(desynchronous melatonin)이나 코르티솔 일주기 리듬, 즉, 자연적인 낮/밤 주기에 일치하지 않는 일주기 리듬에 관련된 질병을 예방하거나 치료하는 방법을 제공한다. 이러한 방법은, 본 명세서에 기재된 바와 같이, 멜라토닌 작용제, 특히 타시멜테온 또는 이의 활성 대사물질의 유효량을 불일치하는 멜라토닌 또는 코르티솔 일주기 리듬을 갖는 환자에 내부적으로 투여하는 것을 포함한다.
본 명세서에 기재된 바와 같이 타시멜테온의 유효량을 내부적으로 투여함으로써 Non-24로 고통 받는 환자에서 Non-24를 치료하는 방법[멜라토닌 및/또는 코르티솔 일주기 리듬을 동조시키고 및/또는 페이즈 어드밴싱(phase advancing)을 포함하는 방법]은, 내인성 멜라토닌의 양을 더 높게 갖는 환자에서 종종 더 효과적인 경향이 있다. 바꾸어 말하면, 치료 효능의 가능성은, 환자의 체내에 자연적으로 존재하는 멜라토닌의 양과 관련된다.
본 명세서에 기재된 바와 같이 타시멜테온의 유효량을 내부적으로 투여함으로써 Non-24로 고통 받는 환자에서 Non-24를 치료하는 방법 [멜라토닌 및/또는 코르티솔 일주기 리듬을 동조시키고 및/또는 페이즈 어드밴싱(phase advancing)을 포함하는 방법]은, 예비-치료(pre-treatment) 일주기 리듬(즉, tau)이 특정한 한계치(threshold) 아래에 있는 환자에게 종종 더 효과적인 경향이 있다. 타우(tau)가 상기 한계치 이하인 환자의 경우에서 치료 효능의 가능성이 더 크기 때문에, 이러한 한계치는, 예를 들면, 25.0 시간, 24.9 시간, 24.8 시간, 24.7 시간, 24.65 시간, 또는 24.6 시간일 수도 있다.
본 발명에 따르면, 관리 기관, 환자, 건강관리 제공자, 또는 보험 제공자, 또는 어느 하나 이상의 독립체(entities) 또는 개인들은, 멜라토닌 작용제, 특히 타시멜테온으로 치료 시작을 지원하는데 충분한, 효능의 가능성을 선택할 수 있다. 예를 들면, 만약 효능의 가능성이 선택된 한계점 확률(threshold probability)보다 작다면, 환자는 멜라토닌 작용제로 치료되지 않아야 한다.
대체적으로(Alternatively), 이러한 한계점 확률은, 효능 및/또는 부작용에 대한 모니터링의 높은 기준(heightened standard)을 적용할지 여부를 결정하는 요인으로 사용될 수 있다. 예를 들면, 만약 효능의 가능성이 선택된 한계점 확률보다 낮다면, 그 환자는 치료 개시 후 약 6 내지 9 주 내에 효능 및/또는 부작용의 신호가 조사될 것이다. 이러한 향상된 모니터링(Such heightened monitoring)은 또한, 부작용의 발생에 대한 또는 명확한 효능의 결여에 대한 보다 빈번한 모니터링 및/또는 감소된 내성을 포함할 수 있다. 예를 들면, 효능의 증거가 부족하거나 없거나, 또는 부작용의 징후, 어쩌면 심지어 가벼운 또는 이른 증후가 있다면, 멜라토닌 작용제 치료는 중단되거나 변형될 수도 있다. 높은 모니터링은, 환자에게 수면 다이어리를 기록하는 것을 요구하는 것을 포함할 수도 있으며, 이는, 예를 들면, 수면시간과 각성 시간의 기록, 낮잠의 빈도 및 지속시간, 수면 잠복기(sleep latency), 밤시간 수면(nighttime sleep)의 지속시간 등의 환자의 기록을 포함할 수 있고, 그러한 기록들은, 예를 들면, 서면으로, 디지털방식으로, 또는 전화에 의한 것일 수 있다.
이러한 목적을 위한 효능은 수많은 방법으로 측정될 수 있으며, 이는, 예를 들면, 치료의 개시 후 6 내지 9 주, 환자가 치료되는 동안 적어도 하나의 완전한 일주기적 주기에 이어지는 치료 개시 후 환자의 타우(tau)를 결정하는 것에 의하거나, 또는, 수면 패턴, 부작용, 낮 시간 낮잠, 일반적인 웰빙(well-being), 등등에 대하여 환자에게 문의하거나 또는 환자에게 물리적인 검사를 행하는 것과 같은 환자의 물리적 또는 감정적 건강을 측정하는 것에 의한 방법을 포함한다.
치료를 종료하는 것 외에(Short of terminating treatment), 예를 들어, 환자는, 멜라토닌 작용제의 다른 투여량 또는 다른 멜라토닌 작용제를 받아야 한다고 결정될 수 있으며, 예를 들면, 다른 멜라토인 작용제는 약제학적 활성도, 즉 MT1R와 MT2R 결합 및 상대적인 결합 친화도, 및 타시멜테온 t1/2 를 갖는다.
상기에 언급된 한계점 확률은, 환자로부터 채취한 생물학적 샘플 내 멜라토닌의 한계점 농도와 연관성이 있을 수 있다. 예를 들면, 멜라토닌 레벨은 혈액, 혈청, 소변, 침(saliva) 등의 샘플에서 직접적으로 측정될 수 있고, 선택된 한계점 확률에 대응하는 멜라토닌 농도가 확인될 수 있다. 선택된 한계점 확률에 대응하는 멜라토닌의 농도가 한계점 농도(the Threshold Concentration)로 언급될 수 있다.
멜라토닌 레벨은, (1) 24 내지 48 시간의 기간에 걸쳐 매 2 내지 8 시간마다 수집되는, 6-술파톡시멜라토닌(6-sulphatoxymelatonin)(aMT6s), 멜라토닌의 최초의 소변 대사물질의 양을 측정함으로써, (2) 희미한 빛(dim light) 하의 매 30 내지 60 분마다 채취되는 침 샘플 내 멜라토닌 레벨을 측정함으로써, 또는 (3) 예를 들면, 매 20 내지 30 분마다, 빈번하게 채취되는 혈액 샘플 내 멜라토닌의 레벨을 측정함으로써, 일반적으로 측정된다. 이러한 방법들은, 예를 들면, Benloucif et al., J Clin Sleep Med, 4(1): 66-69 (2008)에 요약되어 있다.
멜라토닌 리듬의 길이, 즉 타우(tau),를 측정하기 위하여 생산 속도 또는 멜라토닌 농도에 대한 어떠한 대용물을 사용하는 것은, 해당 분야의 기술 내 포함되고, 따라서 본 발명에 포함된다. 예를 들면, 본원에 자세하게 기재된 바와 같이, 하나는 멜라토닌 양에 대한 대용물로서 aMT6s의 양을 사용할 수도 있고, 하나는 멜라토닌 일주기 리듬의 대용물로서 aMT6s 일주기 리듬 또는 코르티솔 일주기 리듬을 사용할 수도 있고, 즉, 코르티솔의 일주기 리듬의 길이는 멜라토닌 일주기 리듬의 길이(즉, 타우(tau))에 대한 대용물일 수 있는 aMT6s일주기 리듬의 길이에 대한 대용물일 수 있다. 대체적으로(Alternatively) 또는 추가적으로, 하나는 상기 멜라토닌 대용물로 코르티솔을 사용할 수도 있다.
예시적인 실시예에 있어서, 멜라토닌의 양은, 소변 샘플(urine samples) 내 멜라토닌의 대용물, 자세하게는, aMT6s의 양을 측정하는 것과 같이 간접적으로 측정되며, 혈액 내 내인성 aMT6s 양 또는 농도의 피크 및 평균 및 아크로페이즈를 측정하기 위해 상기 양을 사용한다.
예시적인 실시예에 있어서, 멜라토닌 대용물은, 소변 샘플 내 aMT6s를 측정하여 확인된 바와 같은 aMT6s 생산의 속도(rate)이다. 이러한 경우에서, 한계점 농도는 실질적으로, 예를 들면 ng/hr의 단위로, 표현되는 배출 속도일 것이다. 이러한 속도는, 소변의 앨리쿼트 내 aMT6s의 농도를 측정하고(ng/ml), 하기에 보다 완전하게 설명된 바와 같이, 상기 앨리쿼트가 유래된 전체 소변 배출의 부피/시간(ml/hr)에 이를 곱함으로써 측정될 수 있다(Such rate can be determined by measuring the concentration of aMT6s in an aliquot of urine (ng/ml) and multiplying it by volume/time (ml/hr) of the total urinary void from which the aliquot was derived, as more fully explained below). 이러한 대용물은 오직 편의를 위한 이러한 예시적인 실시예에서 사용되고, 이는 소변 내 aMT6s의 농도로 쉽게 재계산되고, 예를 들면, ng/ml 단위로 표현되거나, 또는 소변 내 aMT6s의 절대 양으로 쉽게 재계산되고, 예를 들면, ng 또는 mg 단위로 ng/ml 단위로 표현될 수 있다. 배출 속도, 농도 또는 무게로서 표현되든 어떠하든, 이러한 양은 유사하게 표현되는 멜라토닌 양으로 또한 전환될 수 있다.
예를 들면, 피크 aMT6s 생산 속도, 즉 소변 내 1500 ng/hr의, 배출 속도를 갖는 환자는 타시멜테온에 적당한 반응자(likely responder)이다. 따라서, 한계점 농도는 1500 ng/hr aMT6s에서 설정될 수 있다. 대체적으로(alternatively), 상기 한계점 농도는, 소변의 aMT6s의 2000 ng/hr(예를 들면, 밤 시간 수면 기간 동안 및 4 시간의 간격(intervals)으로 수집되는 소변 샘플)에서 또는 어떠한 통상적인 이들 사이의 숫자, 예를 들면 1550, 1600, 1650, 1700, 1750, 1800, 1850, 1900, 또는 1950 ng/hr에서 또한 설정될 수 있다. 대체적으로(alternatively), 한계점 농도는, 소변의 aMT6s의 2000 ng/hr보다 더 큰, 예를 들면, 2100, 2200, 2300, 2400 또는 2500 ng/hr에서 설정될 수 있다.
1500 ng/hr aMT6s의 한계점 농도는, 주어진 환자가 치료에 반응할 가능성이 50% 초과인 것을 나타내며, 즉, 소변 내 피크 aMT6s 농도(또는 또 다른 생물학적 샘플에서 이에 대한 등가인 상기 멜라토닌 농도)를 갖는 환자의 개체군 50 % 초과가 치료에 반응할 것으로 기대된다. 위에서 보고된 연구 결과에 기초하여, 만약 이들이 1500 ng/hr 또는 2000 ng/hr의 소변 내 피크 aMT6s 생산 속도(또는 생물학적 샘플 내 대응하는 멜라토닌 농도)를 가진다면, 약 75 % 초과 또는 약 80 % 또는 90 % 초과의 환자가 반응할 것으로 기대된다.
만약 내인성 멜라토닌 레벨이, 타우(tau) 측정에 사용되지 않고, 환자 반응의 가능성을 예측하는데 사용된다면, 하루 온종일 걸쳐서, 시점의 기간(spans of timepoints) 또는 시점에서 aMT6s 배출의 속도를 측정할 필요가 없다. 대신에, 예를 들면, 소변 내 aMT6s로부터 언급된 바와 같이, 멜라토닌의 양은, 24 시간 이상의 기간 또는 보다 짧은 기간 동안에 단일 배치(single batch)에 모이고, 수집된 소변 내에서 측정될 수 있다. 실제로, 예시적인 실시예에 있어서, 예를 들면, 혈액 또는 침 내, 멜라토닌으로서 직접적으로, 또는 소변 내 aMT6s에 의해 나타낸 바와 같은 멜라토닌 레벨은, 하루에 한 번 주어진 시점 또는 다수의 시간에서 측정될 수 있다.
약물에 대한 반응의 가능성을 예측하는 능력은, 예를 들면 의사 및 환자와 같은, 건강관리 제공자, 뿐만 아니라, 예를 들면 약물 보험의 처방의 제공자와 같은, 건강관리 상환 제공자(healthcare reimbursement providers)에게 매우 중요하다. 따라서, 일 실시예에 있어서, 멜라토닌 작용제, 예를 들어 타시멜테온으로 Non-24의 치료 개시 전에, 환자는, 그 또는 그녀의 내인성 멜라토닌 농도, 특히, 그 또는 그녀의 피크 멜라토닌 레벨을 측정하기 위해 테스트된다. 이러한 테스팅은, 위에 기재된 방법론 또는 어떠한 그 밖의 방법론을 사용하여 생물학적 샘플, 예를 들면, 소변, 혈액, 혈청 또는 침을 이용하여 수행될 수 있다. 본 발명의 방법은 반응의 개연성(probability)을 제공하기 때문에, 피크 멜라토닌 농도를 결정하는 방법은 정확성을 요구하지 않는다. 만약 한계점 농도가 2000 ng/hr의 소변 aMT6s에서 설정되고, 만약 소변에서 환자의 피크 aMT6s 배출물이 1600 ng/hr 또는 그보다 높은 것으로 측정된 경우에, 환자는 적당한 반응자(likely responder)로서 간주될 것이고, 이는 예를 들어 20 % 안에서 예측을 제공하기에 충분하다. 예를 들면, 25 % 또는 30 % 안에서, 보다 더 적은 정확성이 허용 가능할 수 있다. 타우(tau)를 측정하는 경우에 있어서, 내인성 멜라토닌 레벨에 대한 다른 대용물이 또한 사용될 수 있다.
본 발명의 추가적인 측면은, 특정 치료제가 멜라토닌의 내인성 레벨을 감소하는 것으로 알려진 사실로부터 발생한다. 이러한 제제 중에서 "베타 차단제(beta blockers)"로 일반적으로 언급되는, 베타-아드레날린 작용성 수용체 길항제(beta-adrenergic receptor antagonists)가 가장 눈에 띄며, 이는 심장의 부정맥, 심근경색증, 출혈성 심부전 및 고혈압의 치료를 위해 보통 처방된다. 베타 차단제는, 몇 가지 예시를 들면, 예를 들면 알프레놀롤(alprenolol), 알테놀롤(altenolol), 카르베디롤(carvedilol), 메토프롤롤(metoprolol), 및 프로판놀롤(propanolol)을 포함한다.
따라서, 일 측면에서, 본 발명은, 멜라토닌 작용제 치료에 대한 좋지 못한 반응자(poor responders)이기 때문에 베타 차단제 치료를 받은 Non-24 환자를 분류하는 것을 포함한다. 이러한 예시적인 실시예에 있어서, 이러한 환자는 피크 멜라토닌 농도의 측정을 받지 않고, 대신에, 이들의 멜라토닌 농도가 한계점 농도 이하인 것처럼 치료될 수도 있다. 효능 상 부작용을 가질 수 있는 다른 요인들은 NSAIDs 및 빛이다.
관련된 예시적인 실시예에 있어서, 베타 차단제 치료가 환자의 피크 멜라토닌 레벨을 한계점 농도 이하로 떨어지도록 실제로 초래하는지 여부를 확인하기 위하여, 그 또는 그녀는(Non-24 환자) 베타 차단제 치료로 치료되기 때문에, Non-24 환자는 멜라토닌 농도의 측정을 감수하도록 지도될 수 있다.
본 발명의 관련된 측면에서, 혈장 멜라토닌 레벨 또는 베타 차단제 치료, 또는 둘 모두는, 효능 또는 부작용의 그 밖의 마커와 함께 효능 예측자(efficacy predictor)로서 사용된다. 그래서, 예를 들면, 본 발명의 예시적인 실시예는, 만약 상기 환자가 4 시간 기간 또는 밤 시간 수면 기간 동안 수집된 소변 내 aMT6s의 1500 ng/hr(또는 2000 ng/hr)에 대응하는 피크 멜라토닌 레벨을 갖고, 만약 환자가 하나 또는 그 이상의 추가적인 효능 마커에 대해 양성이라면, Non-24로부터 고통받는 환자를 타시멜테온으로 치료하는 것을 포함한다. 이러한 추가적인 효능 마커 또는 마커들의 병합은, non-24 시간 일주기 리듬으로 고통받는 환자가 타시멜테온과 같은 멜라토닌 작용제와의 치료로부터 이익을 얻을 가능성을 평가하여 건강관리 제공자의 능력을 증진시킬 수 있다.
관련된 실시예에 있어서, 컴퓨터-베이스 시스템은 타시멜테온 처방에 대한 정보를 받고, 그 정보를 환자의 내인성 멜라토닌 레벨에 대한 정보와 관련시켜 작동하여, 효능의 가능성을 나타내는 보고서를 출력하거나 또는 더 높거나 더 낮은 투여량의 타시멜테온, 예를 들면 < 20 mg/d 또는 >20 mg/d이, 지시되는 것을 나타내는 보고서를 출력한다.
환자들은 각각 환자의 일주기의 기간(타우(tau))를 평가하여 Non-24로 고통 받는 것으로 진단될 수 있다. 타우(tau)가 24 시간 초과하는 환자는 Non-24를 갖는 것으로 진단된다. 따라서, 일반적으로, 타시멜테온 치료로 혜택을 받을 수 있는 Non-24 환자는, aMT6s 또는 코르티솔 일주기 리듬을 분석하여 측정될 수도 있는, 타우(tau)를 가지며, 이는 24 시간 초과, 예를 들어 24 시간보다 약 0.1 시간 이상 긴 것보다 더 크고 몇몇의 경우에는, 24 시간보다 약 1.4시간 긴 것만큼 적어도 약 0.2, 0.3, 0.4 더 길다. 본원에서 논의된 바와 같이, 비록 코르티솔 일주기 리듬 계산이, 환자의 집단의 분석으로부터 편집된 데이터가 더 높은 표준 편차를 나타낼 수도 있다는 의미에서, 약간 보다 적게 정확할 수도 있을지라도, 코르티솔 일주기 리듬은 aMT6s 리듬에 추가적으로 또는 대신에 사용될 수 있다.
순환하는 멜라토닌 주기를 피검자 내에서 모니터링하기 위하여, 멜라토닌의 주요한 대사물질의 레벨을 어쎄이(assay)하는 것이 편리하며, 이는 소변에서 6-술파톡시멜라토닌(aMT6s)이며, 이의 생산 패턴이 순환하는 멜라토닌 레벨과 밀접하게 연관되어 있기 때문이다. 그러나, 본 발명은, 혈액, 예를 들어 혈장 또는 침과 같은 그 밖의 신체의 샘플 내에서 aMT6s 레벨의 측정을 고려하고, 이는 또한, 멜라토닌 레벨을 위한 다른 대용물의 측정 또는 멜라토닌의 직접적인 측정도 포함한다. 그 밖의 신체의 샘플(즉, 소변에서 aMT6s 외에)내에서 타시멜테온 또는 타시멜테온 대사물질의 레벨을 순환하는 멜라토닌 레벨과 대응시키는 것은, 해당 분야의 기술에 속한다. 예를 들면, 혈액 또는 소변 내 코르티솔의 양은, 타우(tau)를 측정하기 위한 aMT6s의 사용과 유사한 방식으로 사용될 수 있다.
주어진 환자 내에서 Non-24 진단에 적용될 수 있는 방법인, Non-24의 치료를 위한 임상 테스트를 위한 후보들(candidates)에서 타우(tau)를 평가하기 위한 유용한 프로토콜은 다음과 같다:
각각의 피검자는, 명목상 7 일, 14 일, 21 일 및 28 일에 4개의 48-시간 소변 수집 세션을 진행할 것이다. 각각의 세션 동안, 세션의 시작 및 각각 배출(void)의 시간이 기록될 것이다. 수면하는 동안 약 8 시간, 또는 (예정된 각성 시간에 시작하는 낮의 첫 번째 4 시간 수집기간을 갖는)4시간의 기간에 걸쳐 수집되는 소변은, ["수집 간격(the collection interval)"]으로 모아질 것이다; 따라서, 피검자는 각각의 48 시간 기간 동안에 전체 10 개의 소변 수집 간격을 가질 것이다. 연구 간호사는, 각각의 간격 동안에 수집되는 소변의 부피를 측정할 것이고(소변은 눈금 실린더로 옮겨질 것이다), 앨리쿼트는 aMT6s에 대해 어쎄이될 것이다.
각각의 수집 간격을 위해, 간격의 시작과 종료 시간은, 간격의 지속시간(duration)과 중간 지점을 측정하기 위해 사용될 것이다. 주어진 간격의 시작 시간은, 이전의 4 시간(또는 8 시간) 수집 간격으로부터 마지막 배출 시간으로서 정의된다; 주어진 간격의 종료 시간은, 수집 간격 내의 마지막 배출 시간으로 정의된다.
간격 동안에 배출된 초기의 멜라토닌 대사물질(aMT6s) 질량은 소변의 부피와 aMT6s 농도의 결과로 측정될 것이다. aMT6s 배출 속도는, 배출된 aMT6s의 질량을 간격의 지속 기간으로 나눔으로써 측정될 것이다. 이러한 속도는 간격의 중간 지점과 연관될 것이며, 그 세션 내 첫 번째 간격의 시작 전의 자정으로 언급된다(This rate will be associated with the midpoint of the interval, referenced to the midnight preceding the start of the first interval in that session).
예를 들면, 만약 27 일에서 수집 간격이 9 AM 내지 1 PM이라면 (그리고 환자가 정확하게 9 AM에 배출하고 정확하게 1 PM에 배출했다면), 간격의 중간 지점은 수치 11.0으로 할당될 것이다. 그 세션 다음날에 비교 가능한 간격은 수치 35.0으로 할당될 것이다.
일광 절약 시간(Daylight Savings Time) 변화로 인한 시계 시간(clock time)에서 변화를 수용하기 위하여, 어떠한 소변 수집도 시계가 변하는 날에는 발생하지 않을 것이다. 스크리닝 동안, 소변 수집이 실행되는 상이한 4 주가 시계 시간 내 변화를 포괄하는 경우가 있을 것이다(For screening there will be occasions when the 4 different weeks that urine collections are conducted will span a change in the clock time). 따라서, 모든 소변 수집 시간은, 계산을 위해 자동으로 지역 표준 시간으로 바뀔 것이고, 보고하는 목적을 위해, 적절하다면, 그 다음에 DST로 다시 바뀔 것이다.
특정 상황에서, 소변 수집 또는 이들의 기록은 불완전할 것이다. 다음의 절차는 이러한 것을 다루기 위해 적용될 것이다:
1. 만약 피검자가 배출 타임스탬프에 실패한다면, 하나의 간격 내의 타임스탬프를 갖는 다수의 배출이 있다면, 어떠한 행동도 취해지지 않을 것이다(If a subject fails to timestamp a void, no action will be taken if there are multiple voids with timestamps within one interval).
2. 만약 수집 간격 내에 오직 하나의 배출만 있고, 환자가 배출의 시간을 기억하지 못한다면, 전체 48 시간 수집 기간이 분석으로부터 제외될 것이고, 상기 피검자는 28 일 후에 추가적인 48 시간의 소변을 수집하는 것이 요청될 것이다. 표시되지 않은 소변이 속하는 수집 간격을 정확하게 측정하는 것은 가능하지 않을 수 있다. 따라서, 모든 수집 간격에 대한 시작과 중단 시간의 적합한 할당이 의심스러울 것이다.
3. 만약 배출물이 환자에 의해 버려졌지만, 배출의 시간이 알려져 있다면, 그러한 배출과 관련된 기간[상기 배출 시간 마이너스 이전의 배출 시간(time of the void minus the time of the previous void)]은, 그 간격과 연관된 전체 기간으로부터 차감될 것이다. 이 수정된 기간은, aMT6s 배출의 속도를 계산하기 위해 사용될 것이다. 만약 버려진 샘플이 간격에서 샘플의 첫 번째 또는 마지막인 경우에, 그러한 간격의 중간 지점은 그 샘플을 고려하지 않고 계산될 것이다.
4. 만약 4 개 이하의 샘플이 하나의 48-시간 수집 기간 동안에 이용 가능하다면, 코사인을 맞추는 것이 타협될 것이다 [자유도의 불충분한 정도(inadequate degrees of freedom)]. 결과적으로, 아크로페이즈는 4 개 이하의 샘플이 이용 가능하다면, 측정되지 않을 것이다.
각각의 세션동안, 아크로페이즈는, 비가중치 비-선형 회귀를 사용하는 그러한 세션으로부터의 데이터에 코사인을 피팅하여 측정될 것이다(acrophase will be determined by fitting a cosine to the data from that session using unweighted non-linear regression). 피팅은, 비-선형 최소 제곱 피팅 알고리즘(non-linear least squares fitting algorithm)을 사용하여 수행될 것이다. 피팅 프로세스는, 페이즈 쉬프트(phase shift), 메서(mesor), 및 진폭 및 이들의 각각의 표준 오차를 추정할 것이다; 코사인의 기간은 24 시간으로 고정될 것이다*.
[*피검자들이 타우(tau) > 24 시간을 가지는 것으로 여겨지더라도, 타우(tau)를 추정하기 위한 시도는 다수의 테스트 데이터세트와 함께 일관적으로 좋지 않은 결과를 유도하였다. 본 분야 내 전문가, Steven Lockley, Ph.D.가 이러한 접근을 사용한다.]
아크로페이즈는 페이즈 쉬프트 모듈 24 시간으로 측정될 것이다.
만약 아크로페이즈 수치가 3 또는 그 이상의 세션 동안 이용 가능하다면, 타우 (tau)는 아래 절차를 사용하여 계산될 것이다.
1. 아크로페이즈는 0일에 상대적으로 계산될 것이다 (24 ㅇ 각각 세션의 출발 날짜 + 아크로페이즈).
2. 이러한 수치는 가중 선형 회귀(weighted linear regression)를 사용하여 각각 세션의 출발일에 대해 회귀될 것이다. 가중치(Weighting)는, 각각 세션 동안 아크로페이즈 추정에 연관된 표준 편차의 역제곱(inverse square)에 의할 것이다.
따라서, 본 발명에 관한 것은, 환자의 일주기 리듬(타우(tau))를 측정하기 위한 방법, 및 환자의 타우(tau)에 기초하여, 멜라토닌 작용제, 특히 타시멜테온으로 환자를 치료하기 위한 방법이다. 예시적인 실시예에서, 타우(tau)를 측정하고, 환자의 타우(tau)를 기초로, 특히 aMT6s 아크로페이즈의 시간을 기초로, 환자를 치료하는 방법은, 다음과 같은 단계 (a) 내지 (f)를 포함한다:
a) 적어도 두 번의 수집 세션(Collection Session) 동안 다수의 규칙적인 수집 간격(collection intervals, CIs) 각각 동안에 환자로부터 적어도 하나의 생물학적 샘플을 수집하는 단계로서, 각각의 수집 세션은 적어도 48 시간의 지속 기간인, 단계;
b) 다수의 생물학적 샘플(즉, 동일한 타입의 샘플)이 각각의 CI 동안에 수집된다면, 주어진 CI 내에서 수집된 모든 샘플을 임의적으로 물리적으로 모으고, 이러한 경우에, 각각의 CI에 대한 수집 시점(Collection Time Point)을 할당하는 단계;
c) 각각의 샘플 또는 모아진 샘플(pooled samples)내에서 멜라토닌 또는 멜라토닌 대용물의 양[절대적이거나 또는 농도(absolute or concentration)]을 측정하는 단계;
d) 각각의 수집 시점에서 멜라토닌 또는 멜라토닌 대용물의 양을 생산 속도로 임의적으로 전환하는 단계;
e) 각각의 수집 시점(Collection Time Point)에서 멜라토닌 또는 멜라토닌 대용물 생산 속도 또는 멜라토닌 또는 멜라토닌 대용물의 양이, 환자의 사이클을 모형화하기 위해, 코시노 분석을 받는 단계로, 이는 매일 멜라토닌 또는 멜라토닌 대용물 양 또는 생산의, 아크로페이즈를 포함하는, 단계;
f) 타우(tau) (τ)[이 식에서, τ = 24 + 기울기(slope)]를 측정하기 위하여, 연속적인 아크로페이즈 측정을 가중 선형 회귀 모델로 피팅하는 단계.
코시노 분석이 위에 언급되어 있으나, 특히, 코르티솔 리듬 분석(cortisol rhythm analysis)을 위한, 그 밖의 방법, 예를 들면, 2-하모닉 피트 분석(2-harmonic fit analysis)이 사용될 수도 있다는 점이 명백할 것이다.
τ의 상기 측정에 이어서, 환자는, 아래와 같은, 단계 (g)에 서술된 바와 같이, 멜라토닌 작용제, 예를 들어 타시멜테온으로 치료될 수 있다:
g) 만약 환자의 τ가 24 시간보다 길다면,:
(ｉ) 최종 수집 세션의 2일에 이어지는 적어도 30일 각각에 대한 환자의 아크로페이즈를, 최종 2 일의 아크로페이즈에 τ를 더하고 그 이후의 각각의 날에 τ를 더하여, 예상하고,
(ⅱ) 수면 시간 전에 멜라토닌 작용제의 유효량을 환자에게 매일 내부적으로 투여함으로써 환자를 치료하며, 이는, 연속적인 일주기적 주기 동안에, 최적의 치료 개시날(Optimal Treatment Initiation Day) 의 밤, 또는 최적의 치료 개시 윈도우(Optimal Treatment Initiation Window) 내의 밤 시작한다.
최적의 치료 개시 날(Optimal Treatment Initiation Day)은, 만약 환자가 정상, 즉 24 시간, 즉 < 24.1 hr, 타우(tau)를 갖는다면, 환자의 수면 시간이 이에 가까운 것으로 예상되는 날이다. 이러한 날은 일반적으로, 환자의 멜라토닌(또는 멜라토닌 대용물) 아크로페이즈가 최적의 아크로페이즈일 것으로 예상되는, 즉, 만약 환자가 정상의 일주기 리듬을 갖는다면 아크로페이즈가 발생하는 시간일 것으로 예상되는 밤의 날이다. 최적의 치료 개시날에 정확하게 치료를 개시할 필요는 없지만, 치료가 그런 날 또는 그런 날의 양 쪽 나날(days)의 범위에서 시작되는 것이 추천되며, 그러한 범위는 본원에서 최적의 치료 개시 윈도우(Optimal Treatment Initiation Window)로 언급된다. 상기 윈도우는 일반적으로 최적의 치료 개시 날 및 (a) 멜라토닌(또는 대용물) 아크로페이즈가 최적의 멜라토닌(또는 대용물) 아크로페이즈보다 늦게, 늦어도 약 3.5 시간(예를 들어, 3 시간, 3.5 시간 또는 4 시간)에 발생하는 것으로 예상된 날에 이어서 즉시, 및 (b) 멜라토닌(또는 대용물) 아크로페이즈가, 최적의 멜라토닌(또는 대용물) 아크로페이즈보다 빨라도 5 시간에 발생하는 것으로 예상되는 날 전 즉시,를 포함한다.
편의를 위하여, 최적의 치료 개시 윈도우는, 예상되는 최적 치료 개시 날의 전과 후, 예를 들어 2 일전 및 2 일 후, 정의된 최적의 치료 개시 윈도우는 총 5일을 포함하도록, 정해진 수의 날들로 편리하게 정의될 수 있다. 이러한 윈도우는 도 2에 설명되어 있으며, 첫 번째 최적의 치료 개시일은 2010년 12월 4일이고, 최적의 치료 개시 윈도우는2010년 12월 2일 내지 2010년 12월 6일로 편리하게 정의된다.
하지만, 윈도우가 주어진 환자의 타우(tau)를 기초로, 즉, 환자의 일주기 리듬이 얼마나 빠르게 작동하는지 따라, 위에 요약된 바와 같이 사용자의 사정에 맞춰질 수 있으므로 상대적으로 빠르게 움직이는 일주기 리듬을 갖는 환자는 상대적으로 느리게 움직이는 일주기 리듬을 갖는 환자보다 보다 좁은 최적의 윈도우를 가질 것이라는 점이 인정될 것이다.
정상의 모니터링은, 다음과 같은, 단계 (h)를 포함할 수 있다:
h) 적어도 하나의 완전한 일주기적 주기의 치료 기간에 이어서(환자의 예비-치료 타우(tau)를 기초로 함), 다음과 같은 동조를 평가하는 단계:
(ⅰ) 만약 τ가 24.0 시간을 가로지르는 95 %의 신뢰구간을 갖는 < 24.1 시간이라면, 환자는 24 시간 일로 동조된 것으로 고려되고;
(ⅱ) 마지막 두 개의 아크로페이즈 추정치가 타겟 범위 내, 즉 최적의 아크로페이지로부터 - 2 내지 + 6 시간 내에 있고, 이러한 두 개의 아크로페이즈의 표준 편차가 중복된다면, 추가적인 생물학적 샘플 수집을 채취하고, 마지막 세 개(원래의 2 개 + 추가적인)의 아크로페이즈 추정치를 기초로 τ 를 재-계산하고, 만약 타우(tau)가 24.0 시간을 가로질러 95 %의 신뢰구간을 갖는 < 24.1이라면, 상기 환자는 24 시간의 일로 동조된 것으로 고려되고;
(ⅲ) 만약 τ >= 24.1 시간 또는 95 %의 신뢰 구간이 24.0 시간을 가로지르지 않다면, 상기 환자는 재테스트된다.
완전한 일주기적 주기 기간은, 주어진 환자가 프리 러닝에서의 속도에 따라 다양할 것이다. 예를 들면, 도 2에 관하여, 24.6 시간의 타우(tau)를 갖는 환자는, 대략 39 일(예를 들면, 2010년 12월 4일 내지 2011년 1월 13일)에서 일주기적 주기가 완료될 것이다. 더 느린 리듬, 예를 들어 타우(tau) = 24.5, 를 갖는 환자는 더 긴 주기를 가질 것이고, 정반대로, 더 빠른 리듬, 예를 들어 타우(tau) = 24.7, 를 갖는 환자는 더 짧은 주기를 가질 것이다.
위에 일반적으로 기재된 타우(tau) 측정 및 치료 방법은, 다음의 한정사항들 중 어느 하나 또는 둘의 조합 또는 그 이상의 조합을 포함할 수 있다:
1. 멜라토닌 양은, 멜라토닌 대용물의 양을 측정하여 간접적으로 측정되고, 상기 대용물은 aMT6s이다.
2. 생물학적 샘플이 소변이고, 주어진 CI 동안 수집된 모든 소변은 물리적으로 모아지고, CI의 중간 지점(mid-point)은 그 CI에 대한 수집 시점(Collection Time Point )으로 할당된다.
3. 샘플이 각각의 수집 세션의 첫 번째 4 시간의 기간 동안에 수집되지 않는다면, 각성 시간 동안 각각의 CI 는 4 시간이고 수면 시간은 단일 CI 이고, 또는 만약 수집된다면 타우(tau)의 결정에 사용되지 않는다.
4. 각각의 CI에 대한 수집 시점(Collection Time Point )은, 주어진 CI 바로 직전의 CI 내에서 마지막 소변 배출의 시간(the time of the last urine void in the CI immediately preceding a given CI)과 주어진 CI 내에서 마지막 소변 배출 사이의 중간 지점으로 정의된다.
5. 4 번의 수집 세션이 있다.
6. 각각의 수집 세션은 48 시간이다.
7. 수집 세션은 매주 1회 진행된다.
8. 최적의 치료 개시 날은, 멜라토닌 또는 멜라토닌 대용물 아크로페이즈가 최적의 아크로페이즈일 것으로 예상되는 밤의 날이다.
9. 최적의 아크로페이즈는, aMT6s 아크로페이즈가 환자의 타겟 각성 시간 이전의 늦어도 약 3.5 시간 및 이에 가까운 것으로 예상되는 시간이다.
10. 최적의 치료 개시 윈도우는, 최적의 치료 개시 날, 및 (a) 멜라토닌 아크로페이즈가 최적의 아크로페이즈보다 늦은, 늦어도 약 3 시간에 발생하는 것으로 예상되는 날에 이어서 즉시, 및 (b) 멜라토닌 아크로페이즈가 최적의 아크로페이즈보다 빠른, 빨라도 5 시간에 발생하는 것으로 예상되는 날 이전에 즉시, 를 포함한다. 이러한 실시예에서, 코르티솔은, 코르티솔 일주기 리듬과 aMT6s의 일주기 리듬 사이의 차이점을 확인하기 위하여, aMT6s대신에 조절하여 사용될 수 있다.
11. 치료는, 하루에 한번 타시멜테온의 유효량의 체내적 투여를 포함하고, 투여의 시간은 최적의 aMT6s 아크로페이즈의 시간 이전의 약 5 시간이고, 상기 치료는 적어도 하나의 완전한 일주기적 주기를 위해 매일 계속된다. 이러한 실시예에서, 코르티솔은, 코르티솔 일주기 리듬과 aMT6s의 일주기 리듬 사이의 차이점을 확인하기 위하여, aMT6s대신에 조절하여 사용될 수 있다.
12. 멜라토닌 또는 멜라토닌 대용물의 양은, 절대적 단위(absolute units) 또는 농도 단위(concentration units)로 측정된다.
13. 생물학적 샘플 내에서 멜라토닌 또는 멜라토닌 대용물의 양은, 생물학적 샘플의 부피 및 aMT6s 농도(질량/부피)의 생산물로서 측정된다.
14. 멜라토닌 또는 멜라토닌 대용물 생산 속도는, 각각의 CI 동안에 수집되고 생산된 멜라토닌 또는 멜라토닌 대용물의 질량을, CI의 지속 기간으로 나눔으로써 측정된다.
15. 생산 속도는 g/hr 로 표현된다
16. 어떠한 샘플도 시계가 주간 절약 시간 (Daylight Savings Time, DST)으로부터 변하거나 또는 주간 절약 시간으로 변하는 날에는 수집되지 않으며, 만약 수집 세션이 시계 시간 내 변화를 포괄한다면, 보고하는 목적을 위해, 적절하다면, 모든 수집 시점은 계산을 위하여 지역 표준 시간으로 바꾼 다음에 DST 또는 표준 시간으로 다시 바꾼다.
17. 샘플은 환자에 의하여 샘플 수집 용기에 수집되고 분석을 위하여 실험실, 예를 들면 진단 실험실에 제공된다.
18. 환자는, 수집 용기 상에 미리 부착되어 있거나 또는 환자가 수집 용기에 적용한 라벨 상에 각각 샘플 수집 시간과 날짜를 기록한다.
19. 각각의 수집 날짜와 시간은 타임스탬프 시계에 의하여 라벨 상에 프린트된다.
20. 생물학적 샘플은 소변이고 멜라토닌 양은 aMT6s의 양을 측정하여 간접적으로 측정되고,
상기 소변 수집 또는 이들의 기록이 불완전하다면;
(i) 만약 환자가 배출 타임스탬프에 실패하는 경우, 하나의 CI 내 타임스탬프를 갖는 다수의 배출이 있다면, 어떠한 행동도 취해지지 않으며;
(ii) 만약 CI 내 오직 하나의 배출이 있고, 환자가 배출 시간을 기억하지 못한다면, 전체 48시간 수집 세션이 분석으로부터 제외되고 추가적인 수집 세션이 진행되고;
(iii) 만약 배출물이 환자에 의해 버려졌지만 배출의 시간이 알려져 있다면, 그러한 배출과 관련된 기간 (상기 배출 시간 마이너스 이전의 배출 시간(time of the void minus the time of the previous void)]은, 그러한 CI와 연관된 전체 기간으로부터 차감되고, 변형된 기간이 aMT6s 생산 속도 계산에 사용되지만 만약 버려진 샘플이 주어진 CI 내 샘플의 처음이거나 마지막이라면, 그러한 CI의 중간 지점은 그 샘플을 고려하지 않고 계산될 것이고;
만약 4 보다 적은 샘플들이 오직 하나의 수집 세션에 이용 가능하다면, 아크로페이즈는 그러한 수집 세션에 대하여 측정되지 않을 것이다.
21. 단계 (h)에서, 만약 τ >= 24.1 시간이거나 상기 95 %의 신뢰 구간이 24.0 시간을 가로지르지 않는다면, 치료는 계속되고, 상기 환자는 두 번째 완전한 일주기적 주기 후 재테스트된다.
22. 단계 (g)에서, 만약 환자의 τ가 24 시간보다 긴, 예를 들면 τ >= 24.1 시간이라면, 환자의 아크로페이즈는 최종의 수집 세션의 2 일에 이어지는 90 일의 각각에 예상된다.
23. aMT6s 또는 코르티솔은 고체상 배출로 모아진 소변 샘플로부터 추출되고, 추출물은 건조물로 증발되고, 그런 다음에 잔여물은 용매와 함께 재구성되고, 용액은 HPLC-MS, 항체 결합 어쎄이, 또는 그 밖의 분석적인 기술에 의해 분석된다.
따라서, 타우(tau)를 측정한 후에, 프리-러닝 일주기 리듬을 갖는 것으로 그로 인하여 결정된 환자를 치료하는 방법의 특정한 예시적인 실시예는 다음과 같다:
a) 4번의 매주 48 시간 수집 기간 동안 각각의 9 번의 수집 간격(CIs) 동안에 환자로부터 소변 샘플 수집하고, 만약 하나 이상이라면, 소변 샘플들을 물리적으로 모으는 단계로서, 9 번의 CIs는, 다음과 같이 CI2, CI3, CI4, CI5, CI6, CI7, CI8, CI9, 및 CI10이다:
CI1: 첫 번째 수집 세션의 Day 1의 각성 시간의 시작점에서 대략 시작하는 4 시간 기간;
CI2: CI1의 말단에서 시작하는 4 시간 기간;
CI3: CI2의 말단에서 시작하는 4 시간 기간;
CI4: CI3의 말단에서 시작하는 4 시간 기간;
CI5: 밤, 즉 수면 시간(대략 8 시간),
CI6: 수집 세션의 Day 2의 각성 시간의 시작점에서 대략 시작하는 4 시간 기간;
CI7: CI6의 말단에서 시작하는 4 시간 기간;
CI8: CI7의 말단에서 시작하는 4 시간 기간;
CI9: CI8의 말단에서 시작하는 4 시간 기간;
CI10: 밤, 즉, 수면 시간(대략 8 시간);
b) (i) CI1 동안에 샘플을 임의적으로 수집하고 버리고(discarding), (ii) 주어진 다음의 CI 바로 직전의 각각 CI의 마지막 배출과, CI2, CI3, CI4, CI5, CI6, CI7, CI8, CI9, 및 CI10 각각 동안에 수집 시점으로서 주어진 다음의 CI의 마지막 배출 사이의 중간 지점을 배정하는 단계;
c) 10 개의 샘플 각각에서 aMT6s 또는 코르티솔의 양을 측정하는 단계;
d) 각각의 수집 시점에서 aMT6s 또는 코르티솔의 측정된 양을 생산의 속도로 전환하는 단계;
e) 매일 aMT6s 또는 코르티솔 생산의, 아크로페이즈를 포함하는, 주기를 모형화하기 위해, 각각의 수집 시점에서 aMT6s 또는 코르티솔 생산 속도의 속도(rate)를 코시노 분석하는 단계;
f) 일주기의 기간(τ)[이 식에서, τ = 24 + 기울기(p </= 0.05)]를 측정하기 위해, 연속의 아크로페이즈 결정을 가중 선형 회귀 모델로 피팅하는 단계;
g) 만약 환자의 τ가 24 시간보다 더 길다면,:
(ⅰ) 최종 수집 세션의 2일(Day 2)에 이어지는 90일 각각의 환자의 아크로페이즈를, 상기 최종 2일의 아크로페이즈에 τ를 더하고 그 이후의 매일에 τ를 더함으로써 예상하고,
(ⅱ) 수면 시간 전에 타시멜테온 유효량을 환자에게 매일 내부적으로 투여함으로써 환자를 치료하며, 이는, 연속적인 일주기적 주기 동안에, 최적의 치료 개시 날(Optimal Treatment Initiation Day) 의 밤, 또는 최적의 치료 개시 윈도우(Optimal Treatment Initiation Window) 내의 서로 다른 밤에 시작한다.
h) 하나의 완전한 일주기적 주기의 치료 기간에 이어서, 다음과 같이 동조를 평가하는 단계:
(ⅰ) 만약 τ가 24.0 시간을 가로질러 95 %의 신뢰 구간을 갖는 < 24.1 시간인 경우에, 환자는 24 시간 날(24 hour day)에 동조된 것으로 고려된다;
(ⅱ) 만약 마지막 두 개의 아크로페이즈 추정치가 타겟 범위 내, 즉 최적의 아크로페이즈로부터의 -2 내지 + 6 시간에 있고, 이러한 두 개의 아크로페이즈의 표준편차가 중복된다면, 추가적인 48-시간 소변 수집을 채취하고, 마지막 세 개의 아크로페이즈 추정치(원래의 2 개 + 추가적인 것)를 기초로 τ를 재계산하고, 만약 타우(tau)가 24.0 시간을 가로질러 95 %의 신뢰 구간을 갖는 < 24.1 시간이라면, 환자는 24 시간 날에 동조된 것으로 고려된다;
(ⅲ) 만약 τ >= 24.1 시간이거나 95 %의 신뢰 구간이 24.0 시간을 가로지르지 않는다면, 환자는, 첫 번째 수집으로부터 1 일주기적 주기를 시작하기로 계획된 추가적인 4 번의 48-시간 소변 수집(four 48-hour urine collection)으로 재테스트된다.
본 발명의 실시의 측면에서 사용될 수도 있는, 소변 수집 및 분석 방법에 있어서, 각각의 수집 간격 동안에 수집된 소변의 전체 부피를 사용하는 것이 필수적인 것이 아니라는 점은 명백할 것이다.
멜라토닌 작용제, 특히 타시멜테온의 유효량을 내부적으로 투여함으로써 Non-24를 치료하는 방법은, 환자를 진단하거나 모니터링하기 위한 방법에 의존하지 않는다. 대신에, 상기 치료 방법은, 어떻게 진단하는지에 관계없이 Non-24 환자를 치료하는데 유용하다. 유사하게, 다른 마커들이 소변의 aMT6s 또는 코르티솔 아크로페이즈를 예측하는데 사용될 수도 있다.
비-동조된 사람(Non-entrained persons), 즉 non-24 시간 일주기 리듬을 갖는 사람은, 명확하게 non-24 시간 수면 기간을 갖는 Non-24의 증상을 나타낼 수 있어서, 인공적으로 방해됨에도 불구하고, 수면 및 각성 시간의 시작이 각각의 연속적인 날보다 늦게 시작한다. 다른 환자는 수면 기간에서 보다 덜 심각한 이동을 나타낼 수도 있고, 상당한 숫자가 수면 기간에서 이동하지 않음을 나타낼 수도 있다 (Other patients may exhibit less severe shifts in sleep period and a significant number may exhibit no shift in sleep period.) 만약 진단이 수면 및 각성 시간에서만 기초한다면, 이러한 환자들, 특히 수면 기간에서 이동을 나타내지 않는 이러한 환자들은, 정상의 타우(tau)를 갖도록 오진될 수 있다. 수면 기간에서 가벼운 이동을 나타내거나 또는 어떠한 이동도 나타내지 않은 일부 환자는, 하나 또는 그 이상의 수면 잠복기(sleep latency), 밤 시간 수면 기간 및 낮 시간 낮잠의 주기적인 패턴을 가질 수도 있다. 이러한 수면 문제에도 불구하고, non-24 시간 일주기 리듬을 갖는 환자는, 다른 일주기 관련된 장애, 예를 들어 대사성 장애에 대한 위험이 있을 수도 있다.
Non-24를 포함하는, non-24 시간 일주기 리듬으로부터 고통받는 것으로 진단된 환자의 동조는, 타시멜테온 또는 타시멜테온의 활성 대사물질 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염과 같은 멜라토닌 작용제의 체내 투여를 시작하여 어느 때나 효과를 받을 수 있고, 또는 치료는, 환자의 멜라토닌 아크로페이즈(예를 들어, 소변의 aMT6s 아크로페이즈를 기초로)가 주어진 환자에 의해 또는 주어진 환자로부터 선택된 타겟 각성 시간 전 약 3 내지 4 시간, 또는 약 3.5 시간, 예를 들어 3.25 시간 내지 3.75시간에 발생하는 것으로 예측되는, 날에 또는 날 쯤 개시될 수 있다. 치료의 개시를 위한 "이상적인(ideal)" 날은, 피검자의 예측된 아크로페이즈가 1) 타겟 각성 시간 전 3.5 시간에 가깝고 2) 그러한 시간보다 일찍인, 둘 다의 경우인, 날(day)로 보다 명시적으로 정의될 수 있다. 후자는, 치료의 개시가 페이즈 반응 곡선의 페이즈-어드밴스 부분에서 발생할 확률을 더 높게 한다(The latter qualifier makes it more likely than not that treatment initiation will occur in a phase-advance part of the phase response curve).
예를 들면, 10:00 p.m.의 타겟 취침시간 및 7:00 a.m.의 타겟 각성 시간을 갖는 환자의 치료, 치료 개시는 소변의 aMT6s 아크로페이즈가 3:30 am에서 발생하는 것으로 예상되는 날일 수 있다. 하지만, 타시멜테온으로의 치료는, 예를 들면 계산된 소변의 aMT6s 아크로페이즈 사용하여, 멜라토닌 아크로페이즈가 타겟 각성 시간 전 약 5.5 시간과 타겟 각성 시간 후 2.5 시간 사이에 있을 것으로 예상되는 날에 알맞게 개시될 수 있다. 특정한 이론에 얽매이지 않고, 이러한 유연성(flexibility)은 명백하게, 치료의 개시에서 일주기 리듬 상 이러한 활성 성분의 특이적인 표지 효과(unusually marked effects) 때문이다[예를 들면, 개시 치료에서 약 5 시간만큼 페이즈 어드밴스(phase advance by as much as about 5 hours on initial treatment)].
소변의 aMT6s이외에 순환하는 멜라토닌 레벨에 대한 마커, 예를 들면 혈장 내 aMT6s, 가 사용된다면, 상기 시간은 이에 따라 조절될 것이지만, 그럼에도 불구하고, 소변의 aMT6s의 레벨을 간접적으로 나타낼 것이다.
Non-24로 고통받는 환자에 있어서, 달력 날짜는 아크로페이즈와 연관되지 않을 수도 있다. 예를 들어, 만약 피검자의 타우(tau)가 24.5 시간이고, 아크로페이즈가 8월 28일에서 23:45 (11:45 pm)에서 발생한다면, 그 다음 아크로페이즈는 8월 30일에서 00:15 (12:15 am)에 발생하는 것을 예측된다.
Non-24 환자의 타우(tau)를 24 시간, 예를 들어 < 24.1 시간으로 동조시키는 것에 더하여, 멜라토닌 작용제, 특히 타시멜테온은 또한, 하루 당 전체 수면 시간을 증가시키고, 하루 당 전체 낮잠 시간을 감소시킬 수도 있다.
환자의 동조는, 위에 서술되거나 다른 방법에 의하여 환자의 타우(tau)를 측정하는 것에 의한 것을 포함하는, 다양한 방법에 의해 측정될 수 있다. 게다가, 또는 대체적으로(alternatively), 환자의 또는 건강관리자의 개선 인식은, 설문지 사용에 의한 것과 같이 평가될 수 있다. 이러한 인식은, 예를 들면, 전반적 임상 인상(Clinical Global Impression, CGI-C)을 이용할 수 있었다,
CGI-C는, 일상 활동에서 기능하는 능력과 웰-빙의 의미로 정의된, 전반적인 임상 상태에서의 변화의 건강관리자-관련된 평가이다. 예를 들면, Lehmann E., Pharmacopsychiatry 1984,17:71-75를 참고하라. 임상자, 의사 또는 그 밖의 건강관리자가 연구의 시작과 관련된 증상에 있어서 환자의 개선을 평가하는 7 점의 평가 점수가 있다. 이는, 1, 매우 많이 개선됨; 2, 많이 개선됨; 3, 최소로 개선됨; 4, 변화 없음; 5, 최소로 나빠짐; 6, 많이 나빠짐; 또는 7 매우 많이 나빠짐;으로 평가된다.
설문지는, 치료의 개시 전 또는 치료의 개시 후, 예를 들면 Day 1 전에, 또는 예를 들면 Day 56(치료의 첫 번째 일로부터 계산됨)에 실시될 수 있고, 이는 치료의 개시 후 보다 늦게, 예를 들면, Day 112 및/또는 Day 183, 재-실시될 수 있다.
Non-24의 주기(cyclicality)로 인하여, 환자의 전반적인 개선은 하나의 시점/방문(time-point/visit)에서 평가되지 않아야 한다. 결과적으로, 마지막 두 번의 계획된 평가에서 CGI-C의 평균 점수(예를 들어, Day 112 및 Day 183)는, 환자의 전반적인 개선을 평가하는데 사용될 수 있다.
치료의 기간에 이어서 환자의 타우(tau)를 측정하고, 및/또는 CGI-C의 사용에 의한 것과 같이 환자 또는 건강 관리자 평가를 이용하는 것에 대한 대안으로서 또는 이에 더해서, 다양한 수면 파라미터 또한 치료의 효능, 즉 동조를 측정하기 위해 사용될 수도 있다.
예를 들면, 평가될 수 있는 수면 파라미터는, nTST밤의 첫 번째 사분위수(Lower Quartile of Nights of nTST, LQ-nTST), dTSD낮의 세 번째 사분위수(Upper Quartile of Days of dTSD, UQ-dTSD), 및 수면 타이밍의 중간 지점(Midpoint of Sleep Timing, MoST)의 하나 또는 그 이상을 포함한다.
nTST 밤의 첫 번째 사분위수(Lower Quartile of Nights of nTST, LQ-nTST)
Non-24로부터 고통받는 환자는, 24 시간 시계와 동시성을 갖지 않는 이들의 수면 주기의 결과로서 잠을 잘 못 이룰 수 있다. 이는, 좋은 수면의 간격에 이어지는 좋지 못한 수면의 간격을 유도한다. 따라서, Non-24와 연관된 징후의 심각성은, 가장 많은 낮잠을 갖는 날과 수면의 가장 나쁜 밤을 분리하는 경우에 가장 잘 예시된다(the severity of symptoms associated with Non-24 is best illustrated when isolating the worst nights of sleep and the days with the most naps). 개인 수면의 가장 나쁜 밤 25%를 평가하는 것은, 어떻게 개인이 밤 시간 전체 수면 시간(nTST)에 대한 관계에서 이러한 일주기 질병(circadian disease)으로부터 고통받는지에 대한 좋은 측정으로 쓰인다.
LQ-nTST를 계산하는 방법은, 다음과 같이 기재된다. 주어진 개인에 대하여, 밤 시간 전체 수면 시간의 모든 놓치지 않는 수치(all non-missing values)(베이스라인 및 임의적인 데이터 둘 다에 대한 하나의 일주기적 주기의 > 70 %를 포함해야 함)는 가장 작은 것에서 가장 큰 것 순으로 정리된다. 기록의 첫 번째 25 % [최고 한도(놓치지 않은 기록의 수)/4 (ceiling(number of non-missing records)/4)]는, 밤 시간 전체 수면 시간의 첫 번째 사분위수에 속하는 것으로 표시된다. 이러한 수치들의 평균은 계산되고, 이 결과는 LQ-nTST를 나타낸다.
예를 들면, 피검자가 21 nTST 베이스라인 기록을 갖는다고 추정해라: 6.75, 6.75, 1, 1, 6.75, 1.083, 7.167, 0.833, 7.083, 7.983, 7, 7, 7.833, 7, 7.667, 7.183, 7, 7.067, 7, 7.183, 및 7.
이들은 순서대로 나열되고, 기록의 첫 번째 25 %가 선택된다 [(21/4) = 6]: 0.833, 1, 1, 1.083, 6.75, 및 6.75.
이러한 수치들은 피검자의 LQ-nTST을 수득하기 위해 평균된다: (0.833 + 1 + 1 + 1.083 + 6.75 + 6.75) / 6 = 2.91.
dTSD낮의 세 번째 사분위수(Upper Quartile of Days of dTSD, UQ-dTSD)
Non-24로부터 고통 받는 환자는, 낮 시간 낮잠을 포함하는 24 시간 시계와 동시성을 갖지 않는 이들의 수면 주기의 결과로서 하루 종일 자려는 경향을 갖는다. 이와 대조적으로, 이들의 일주기 리듬이 24 시간 날에 정렬된 때에는, 매우 조금 낮잠을 갖거나 어떠한 낮잠도 갖지 않을 수도 있다. 낮 시간 낮잠에서 이러한 역동적인 일주기 장애의 효과를 측정하기 위하여, 낮 시간 낮잠의 가장 나쁜 것을 측정하기 위한 확고한 평가, 가장 나쁜 날 25%가 LQ-nTST에서와 유사한 방식으로 이러한 계산에 사용될 것이다(In order to measure the effect of this dynamic circadian disorder on daytime napping a robust assessment for measuring the worst of the daytime napping, the 25% worst days will be used for this calculation in a similar fashion as for LQ-nTST).
UQ-dTSD 를 계산하는 방법은, 다음과 같이 기재된다. 주어진 개인을 위해, 낮 시간 전체 낮잠의 모든 놓치지 않은 수치(all non-missing values)가 주어진 날에 대하여 합산되고, 그런 다음에 이러한 매일의 합산은 가장 작은 것부터 가장 큰 순서로 배열된다. (주의: 낮잠이 없는 것으로 기록되어 보고된 개인에 대한 날은 0으로 함) 기록의 첫 번째 25 %[최고 한도(놓치지 않은 기록의 수)/4 (ceiling(number of non-missing records)/4)]는, 낮 시간 전체 수면 시간의 세 번째 사분위수 (the upper quartile of daytime total sleep duration, dTSD) 에 속하는 것으로 표시된다. 이러한 수치들의 평균은 계산되고, 이러한 결과는 UQ-dTSD 를 나타낸다.
예를 들어, 상기 피검자가 26 dTSD 베이스라인 기록을 갖는다고 추정해라: 1.083, 1.083, 1.083, 1.083, 1.083, 1.083, 1.083, 1.083, 1.083, 1.083, 1.083, 1.083, 1.083, 1.083, 1.083, 1.083, 1.083, 0, 1.083, 1.667, 1.083, 1.083, 1.083, 1.083, 1.083, 및 1.083.
이들은 순서대로 나열되고(가장 큰 것에서부터 가장 작은 것으로), 기록의 첫 번째 25 %, 즉 최고 한도(26/4) = 7 개의 기록이 확인된다: 1.667, 1.083, 1.083, 1.083, 1.083, 1.083, 및 1.083. 이러한 수치들는 피검자의 UQ-dTSD를 수득하기 위해 평균된다: (1.667 + 1.083 + 1.083 + 1.083 + 1.083 + 1.083 + 1.083) / 7 = 1.17.
수면 타이밍의 중간 지점(Midpoint of Sleep Timing, MoST)
Non-24를 포함하는, 일주기 리듬 장애는, 24-시간 빛-어둠 주기에 대한 일주기 리듬의 타이밍 비정렬(timing misalignment) 및 이런 이유로 개인이 수행하는 활동(예를 들면, 일주기 리듬이 뇌가 깨어나도록 신호를 하는 밤에 수면을 시도함)으로 특징지어진다. 수면 타이밍의 중간 지점은, 예비- 및 후-수면(pre- and post-sleep) 설문지 둘 모두에서 보고된 수면의 조합으로부터 유도된다. 24 시간의 기간에 걸쳐(취침시간 전 -12 시간으로부터 취침시간 후 +12 시간까지 상대적으로 조절됨) 수면 타이밍의 중간 지점은, 매일 계산될 수 있다. 중간 지점을 계산하는 첫 번째 단계는, 각각의 수면 에피소드(each sleep episode)에 대한, 중간 지점 및 가중치(weight), 예를 들면 지속 기간(duration)을 계산하는 것이다. 전체 24-시간 수면 시간은, 이러한 24 시간 기간에서 모든 수면 에피소드의 요약이다. 그런 다음에 개별적인 수면 에피소드 각각은, 이를 포함하는 24 시간의 수면의 부분(fraction)에 상대적인 가중치가 할당된다(Each of the individual sleep episodes is then assigned a weight relative to the fraction of 24 hour sleep that it contains).
유용한 MoST 알고리즘은 다음과 같이 요약될 수 있다:
1. 주어진 24 시간 기간 내 각각의 수면 에피소드에 대한, 중간 지점 및 가중치, 즉 기간을 계산한다;
2. 각각의 수면 에피소드에 대한 가중치를 할당한다;
3. 가중된 수면 에피소드의 평균을 측정한다; 및
4. 타겟 수면시간에 대하여 가중된 수면 에피소드의 평균을 정정한다(correct).
보다 특이적으로, 이러한 유용한 알고리즘은 다음과 같이 더 정의될 수도 있다:
24 시간의 기간 내 각각의 수면 에피소드에 대한 중간 지점이 다음과 같이 계산되었다:
수면 시작 시간 + [(수면 종료 시간 - 수면 시작 시간)/2] - 24 ;
각각의 수면 에피소드의 가중치는 수면의 기간과 동일하다(인지되거나 객관적으로 측정되었듯이):
각각의 수면 에피소드의 가중된 수치는 다음과 같이 계산되었다:
중간 지점 * (가중치(weight)/TST)
이 식에서, TST는 24 시간의 기간 내 모든 수면 기간의 합계이고;
가중된 수면 에피소드의 평균은, 모든 수면 에피소드의 가중된 수치의 합을 수면 에피소드의 수로 나눈 것이고; 및
타겟 취침시간에 대한 정정(correction)은 다음과 같이 계산되었다;
24 - 타겟 취침시간 + 가중된 수면 에피소드의 평균.
예를 들면, 10:30 PM의 타겟 수면시간을 갖는 개인을 가정한다면, 10:30 PM에 자러 가고, 6:30 AM에서 일어난다[5 시간의 자기-보고된 전체 수면 시간과 함께(with a self-reported total sleep time of 5 hours)]. 가정하면, 또한 그/그녀는 2 시간 및 5 분 지속된 낮잠을 8:05 PM에 잤다. 그 날에 대한 수면 타이밍의 중간 지점(MoST)은, 다음과 같이 계산된, 1.959559일 것이다 [타겟 취침시간에 비교하여(relative to the target bedtime)].
밤 시간 수면 중간 지점(Nighttime Sleep Midpoint):
수면 시작 시간(Sleep Start Time) = 타겟 취침시간 = 타겟BT = 10:30 PM = 22.5
수면 종료 시간(Sleep End Time) = 각성 시간(Wake Time) = 6:30 AM = 6.5
수면 종료 시간(24 시간 주기로 조절됨) = 24 + 6.5 = 30.5
밤 시간 수면 중간 지점 = [(30.5 - 22.5)/2] 모듈 24 = 2.5 [자정(midnight)에 비교하여]
가중치(weight) = nTST = 5 시간 = 5.0
낮잠 중간 지점 (Nap Midpoint)
수면 시작 시간 = 낮잠 시작 (NapStart) = 08:05PM = 20.08333
낮잠 기간(NapDuration) = 02 시간 05 분 = 2.083333
수면 종료 시간(Sleep End Time) = 낮잠 종료 (NapEnd) = 낮잠 시작 + 낮잠기간 = 20.08333 + 2.083333 = 22.16667 (10:10PM)
낮잠 중간 지점 = 낮잠 시작 + (낮잠 종료 - 낮잠 시작)/2 = 20.08333 + [(22.16667 - 20.08333 )/2] - 24 = -2.875 (자정에 비교하여)
가중치(weight) = 낮잠기간 = 2.083333
수면 에피소드의 가중치 (Weighting of Sleep Episodes)
TST = sum(모든 수면 에피소드) = sum(5.0, 2.083333) = 7.083333
가중치 밤시간 수면(Weighted Nighttime Sleep) =　mid*(weight/TST) = 2.5 *(5/7.083333) = 1.7647059
가중치 낮잠 수면(Weighted Nap Sleep) = mid*(weight/TST) = -2.875 *(2.083333/7.083333) = -0.8455882
가중치 수면 에피소드의 평균(Average of Weighted Sleep Episodes)
Mean of (1.7647059, -0.8455882) = 0.4595588
타겟 취침시간에 대한 정정(Correction for Target Bedtime)
정정 양(Correction Amount) = 24 - 타겟BT = 24 - 22.5 = 1.5
MoST = 0.4595588 + 1.5 =　1.959559 (타겟 취침시간과 관련됨).
한 개인이 7-8 시간 동안 이들의 원하는 시간에 잠에 들고 어느 낮 시간에도 낮잠을 자지 않는, 이상적인 상황에서, MoST 는 3.5 내지 4.0근방일 것이다. 상기의 가상적인 예시에서, 이러한 개인은, 이러한 바람직한 범위 1.96 아래로 중간 지점을 끌어당기는 늦은 오후 또는 밤 낮잠을 갖는다(this individual had a late afternoon or night nap which pulls the midpoint below this desired range to 1.96). 대체적으로(alternatively), 만약 환자가 아침 낮잠을 더 갖는다면 이는 잠재적으로 보다 큰 숫자를 유도할 것이다. 만약 예시가 변하여, 가상적인 환자가 어떠한 낮잠도 없이, 10:30 pm 에서 6:30 am까지 잤다면, 환자의 MoST는 4.0일 것이다. 이러한 알고리즘은, 낮 시간 낮잠뿐 아니라 밤 시간 수면 둘 모두로부터의 정보를 역학적으로 고려한다. 추가적으로, 가중된 수면 에피소드가 24 시간 기간 내에 수면 에피소드의 전체의 수로 나눠지기 때문에, 수면 타이밍의 유도된 중간 지점은, 개인의 수면이 보다 세분화되듯이, 0 (및 3.5 내지 4.0의 최적의 수치에서 떠남)으로 밀릴 것이다. MoST에서의 개선은 MoST 척도에서의 증가로서 정의된다.
유용한 임상적인 반응 척도(CRS 또는 N24CRS)는, LQ-nTST, UQ-dTSD, MoST 및 CGI-C의 모두의 결과를 조합하여 형성될 수 있다. 예시적인 실시예에 있어서, 척도에서의 각각의 평가는, 다음 표에서 정의된 바와 같이, 예비-명시된 한계점이 달성되는지 달성되지 않는지 여부에 따라 1 또는 0으로서 점수를 받는다. 각각의 평가에 대한 점수는, 0 내지 4의 범위에서 합계된다. ≥ 3의 N24CRS 점수를 갖는 개인은, 치료에 반응한 것으로 분류된다.
임상 반응의 Non-24 척도 (Non-24 Scale of Clinical Response)
Figure pct00007
또는 이의 어떠한 조합 또는 순열(permutation). 기간에서의 증가와 감소, 및 N24CRS에서의 다른 점수들은, 베이스라인을 비교하여 결정될 수도 있으며, 이는 후-치료(post-treatment)에 대한, 둘 또는 그 이상의 평가의 평균일 수도 있고, 둘 또는 그 이상의 후-치료 평가의 평균일 수 있다. 예를 들면, <=1 (또는 <=2)의 CGI-C 점수는, 치료의 개시 전 또는 개시 후 바로 취해진 평가로부터 두 개(또는 그 이상)의 점수의 평균 또는 단일 데이터 포인트일 수도 있는 베이스라인 점수와, 후-치료 평가로부터의 두 개(또는 그 이상의)의 점수의 평균 또는 단일 데이터 포인트와의 비교일 수 있다.
예시적인 실시예에 있어서, 개선, 즉 치료에 대한 반응은:
1. 24 시간에 대한 타우(tau)의 이동 및
2. 위에 기재된 N24CRS에서의 >= 3의 점수; 와 합치하는 입증으로서 정의된다:
이러한 실시예에서, 타우(tau)는, 위에 실질적으로 기재된 바와 같은, 혈액 또는 침 등에서 코르티솔, 멜라토닌, 소변에서의 aMT6을 포함하지만, 이로 제한되지 않는 어떠한 방법을 사용하여 측정될 수 있다.
또한, >= 2의 점수는, 개선, 즉 치료에 대한 환자의 반응을 나타낼 수도 있다.
LQ-nTST, UQ-dTSD, 및 MoST와 같은 파라미터를 계산하는데 요구되는 데이터는 수면 연구에서의 객관적으로 정량화될 수 있거나, 또는 보다 실제적으로, 이는, 환자에게 자가-평가하도록 요청하는 환자 설문지의 방식으로 수집될 수 있으며, 예를 들면, 환자가 잠을 잤는지, 그 또는 그녀가 자러 언제 갔는지, 깊은 잠에 드는데 얼마나 시간이 걸리는지 등등이다. 특정한 임상적인 연구에서, 피검자들은, 모든 선별 측정이 완료된 후의 날에 시작하여, 하루에 두 번 상호적인 보이스 반응 시스템(IVRS)으로 통화하는 것을 요구되며, 2.5 일주기적 주기 동안 또는 6 개월 동안 중 어느 쪽이 적더라도, 무작위 페이즈를 통하여 계속될 것이다 (In certain clinical studies, subjects will be required to call an Interactive Voice Response System (IVRS) twice a day starting the day after all screening assessments are completed and continue through the randomization phase for 2.5 circadian cycles or 6 months whichever is less). 피검자는 IVRS로 두 번 통화를 할 것이며, 이는 밤 시간 수면 파라미터(PSQ)를 보고하기 위해 예정된 각성 후 늦어도 1 시간까지의 아침에 한번, 및 어느 낮 시간 수면 에피소드의 기간 및 길이를 보고하기 위해(PreSQ) 피검자의 매일 복용 시간 후에 늦어도 15 분까지 저녁에 또 다시 한 번 이다. IVRS는, 할당된 기간(allocated timeframe) 내에 요구되는 통화를 수행하지 못한 어느 피검자에게 자동적으로 다시 통화할 것이다. 해당 분야의 숙련자는, 치료 세팅을 위해 이러한 방법 또는 유사한 방법을 쉽게 바꿀 수 있다.
다른 방법들이 치료의 개시 후의 개선을 확인하는데 사용될 수 있거나, 또는 위에 기재된 방법에서의 변형들, 예를 들면, 다른 타우(tau) 측정 방법을 사용하거나, 및/또는 상이하거나 추가적인 수면 파라미터를 측정하는 것이 쓰일 수 있다는 점이, 물론 예상될 것이다.
위 내용을 기초로 예시적인 효능 표지는, 예를 들면 다음을 포함한다:
1. 결합된 수면/각성 반응 [LQ-nTST에서 >=90 분 증가 플러스 UQ-dTSD에서 90 분 감소 (>=90 minute increase in LQ-nTST plus a 90 minute decrease in UQ-dTSD)];
2. 코르티솔 분비의 동조(Entrainment of cortisol secretion);
3. 동조 + LQ-nTST에서 45 분 증가;
4. 동조 + UQ-dTSD에서 45 분 감소;
5. 동조 + MoST에서 >=30 분 증가;
6. 동조 + CGI-C 척도에서 훨씬 개선되거나 더 좋은 점수;
7. LQ-nTST에서의 증가;
8. UQ-dTSD에서의 감소;
9. MoST에서의 개선;
10. CGI-C에서의 개선;
11. N24CRS = 4;
12. 결합된 수면/각성 반응[LQ-nTST에서의 >=45 분 증가 플러스 UQ-dTSD에서 45 분 감소(>=45 minute increase in LQ-nTST plus a 45 minute decrease in UQ-dTSD)].
본 발명의 이러한 방법을 수행하는데 있어서, 다수의 예비-치료 및 후-치료 평가의 평균은, 테스트에 대한 테스트 및/또는 하루에 대한 하루의 가변성을 제거하는데 사용될 수 있다. 예를 들면, 베이스라인 MoST는 두 번의 후-치료 개시 MoSTs의 평균과 비교될 수 있다; 이러한 경우에, 바람직하게는, 두 번의 후-치료 MoSTs 사이의 차이점은 2 시간 이하이다. 만약, 상기 차이점이 약 2 시간 보다 큰 경우에, 하나 또는 그 이상의 추가적인 MoST 평가가 수행될 수 있다.
만약 효능이 나타난다면, 즉, 만약 환자가 정상의 일주기 리듬(즉, 24 시간 또는 24.1 시간까지)의 방향으로 움직이도록 또는 달성된 것으로 측정된다면, 치료는 계속될 수 있다. 만약 효능이 나타나지 않는다면, 의사 또는 다른 건강관리자는, 멜라토닌 작용제의 투여량을 변화시키거나 또는 치료를 중단하거나, 또는 그 밖의 치료 방법으로 변경하길 원할 수도 있다.
위에 기재된 반응 평가 방법은 또한, 진단적인 목적을 위해 사용될 수 있다. 그래서, 예를 들면, 약 3.5 이하, 또는 약 3.0 이하, 또는 약 2.5 이하의 MoST는, 환자가 프리 러닝 일주기 리듬으로부터 고통을 받고 있음을 나타내는 표지일 수 있다. 이러한 진단은, 위에 기재된 파라미터 중 하나 또는 그 이상을 쓸 수 있으며 임의적으로 다른 진단 마커들 또한 평가된다. 예를 들면, 타우(tau) 측정과 결합된 환자의 MoST 점수는 또한, 프리 러닝 일주기 리듬에 대한 유용한 진단 또는 진단의 일부일 수도 있다.
따라서, 본 발명의 일 측을 포함하는 하나의 치료 방법에 있어서, 예를 들면 밤에 잠들기 어려움, 빈번한 낮 시간 낮잠 등과 같은, 수면 장애의 징후를 갖고 의사 또는 그 밖의 건강관리 전문가에게 그 또는 그녀의 자신을 나타내는 환자는, 다른 진단학적 평가가 있든 없든, 환자의 MoST의 평가로 처음 진단된다. 낮은, 예를 들면 3.5 이하의 MoST를 갖는 그런 환자는, 멜라토닌 작용제, 예를 들면 타시멜테온으로 치료된다.
페이즈 Ⅲ 임상 실험, 즉 인간에서의 안정성 및 효능 연구, (SET Study)에서, 타시멜테온은, 24 시간 일주기 리듬으로 Non-24 환자를 동조시키는데 유용한 것으로 증명되었다. 자세하게는, 환자들은, 타우(tau)를 재-평가하기 전에 적어도 12 주 동안 하루에 20 mg의 타시멜테온을 경구적으로 투여되었다. 환자는, 무작위로 추출 또는 베이스라인 타우(tau) 평가를 기초로 오픈 라벨로 선택되었다. 약물은, 9 시간의 밤 시간 수면 기간을 기초로 환자에 의해 측정된 바와 같은, 타겟 수면 시간 전 약 1 시간에 투여되었다.
SET 연구는, Non-24를 갖는 환자 중 84 명의 환자 무작위 추출된, 이중-은폐된, 플라시보-조절된 연구이다(The SET study was an 84 patient randomized, double-masked, placebo-controlled study in patients with Non-24). 이 연구에서 제1 종점 (primary endpoints) 은, 다음의 N24CRS에서 3과 동일하거나 그보다 큰 점수 플러스 동조에 의해 측정된 바와 같은 임상적인 반응 및 24시간 시계에 대한 멜라토닌의 (aMT6s) 리듬의 동조이다:
임상적인 반응의 Non-24 척도 (Non-24 Scale of Clinical Response):
Figure pct00008
두 번째 연구(RESET 연구)는, Non-24를 갖는 실명된 개인의 치료에서 20 mg/day의 타시멜테온의 유지 효과를 증명하기 위하여 계획된 20명의 환자의 임의 추출된 회수 연구(20 patient randomized withdrawal study)이다. 환자는, 상기 SET 연구 동안에 오픈-라벨 런-인 페이즈(open-label run-in phase) 동안에 적어도 12 주 동안에 타시멜테온으로 치료되었다. 런-인 페이즈 동안에 타시멜테온 치료에 반응한 환자는 2 달 동안 플라시보 또는 타시멜테온(20 mg/day)을 받도록 임의적으로 추출되었다.
상기 SET 연구의 제1 종점과 관련된 결과는 표 1A에 요약되어있다.
[표 1A] SET 연구- 제1 종점 결과:
Figure pct00009
상기 SET 연구는 또한, 코르티솔의 리듬의 동조 및 임상적인 수면과 각성 파라미터의 넓은 범위를 포함하는 제2 종점(secondary endpoints)의 수를 평가하였다. 이러한 파라미터는, 밤의 가장 나쁜 25 %(LQ-nTST)에서의 전체 밤 시간 수면에서의 개선, 낮의 가장 나쁜 25 %(UQ-dTSD)에서의 전체 낮 시간 수면 기간에서의 감소 및 낮 시간 및 밤 시간 둘 다 동안에 보고된 수면의 조합으로부터 유도된 수면 시간의 중간 지점(MoST)을 포함한다. CGI-C는, 보다 큰 개선을 나타내는 더 낮은 점수를 갖는 전체적인 기능의 7가지-포인트 평가 척도(seven-point rating scale)이다.
[표 1B] SET 연구- 제2 종점 결과:
Figure pct00010
동조된 환자의 퍼센트는, 두 번의 완전한 일주기적 주기 동안의 약물에서의 환자 중에서 보다 높았다. 이는, 베타 차단제를 취하지 않은 환자 중에서 보다 높았고, 매우 긴 타우(tau), 예를 들면, 타우(tau) >= 24.7을 갖는 환자 중에서 보다 낮았다. 적어도 두 번의 일주기적 주기 동안의 약물에서, 베타 차단제 없이, 및 타우(tau) <24.7 시간인, 환자들 중에서, 동조된 환자의 퍼센트는 대략 85 %이다.
SET 연구의 결과는 타시멜테온 Non-24 페이즈 Ⅲ 개발 프로그램으로부터의 초기의 데이터를 나타내고, 이 희귀한 일주기 리듬 장애로 고통 받는 환자를 치료하는데 있어서 이러한 신규한 치료의 많은 이점을 증명한다. SET 연구에서, 타시멜테온은 안전하고 보다 내성이 있는 것으로 증명되었다.
RESET 연구의 제1 종점은, 멜라토닌 (aMT6s) 리듬의 동조에 의해 측정된 바와 같은 효과의 유지력이었다. RESET 연구의 제1 종점과 관련된 결과는 표 2A에 요약되어 있다.
[표 2A] RESET 연구- 제1 종점 결과:
Figure pct00011
RESET 연구는 또한, LQ-nTST (가장 나쁜 25 %의 밤에 전체 밤 시간 수면), UQ-dTSD (가장 나쁜 25 %의 날에서 전체 낮 시간 수면 기간) 및 MoST (밤 시간 및 낮 시간 수면 둘 다로부터 수면 시간의 중간 지점)을 포함하는 수면 및 각성의 파라미터의 범위 및 상기 코르티솔 리듬 동조의 유지를 포함하는 제2의 종점의 수를 평가하였다. RESET 연구의 제2 종점과 관련된 결과는 표 2B에 요약되어 있다.
[표 2B] RESET 연구- 제2 종점 결과:
Figure pct00012
연구의 런-인 페이즈(run-in phase)로부터, 타시멜테온 치료된 환자 중에, 동조의 비율은, 개인적인 환자의 특성을 기초로 50 % 내지 85 %의 범위에 있다. 재발 분석에 대한 시간에서(주간 평균 밤 시간 수면의 45 min 감소), 플라시보 치료된 환자는, 타시멜테온 치료된 환자보다 더 큰 숫자 및 더 이른 시간으로 돌아갔다(P = 0.0907).
RESET 연구는 Non-24에서 타시멜테온과 함께 만성적 치료의 효능을 나타내고, 또한 SET 연구의 결과를 뒷받침하며, 이는 마스터 생체 시계(master body clock)를 동조하게 하고 Non-24의 임상적인 증상을 현저하게 개선하시키는 타시멜테온의 능력을 확증하였다.
동조된 일주기 리듬의 유지력, 즉, 만성 치료를 위해, 본원에 기재된 치료 요법은, 무기한으로 매일 계속될 수 있다. 따라서, 예를 들면, 타시멜테온은, 예를 들면, 취침시간의 약 1/2 내지 약 1 시간 전에, 예를 들면, 20 mg/day의 투여량으로, 경구적으로 투여될 수 있다.
임상적인 연구의 결과는 또한, 24 시간 일주기 리듬으로 환자를 동조시키는데 있어서 타시멜테온의 효능과 내인성 멜라토닌 사이의 강한 상관관계를 나타낸다. 다음의 표(표 3A)는, 24 동조된 및 23 비-동조된 환자에서 피크 aMT6s 레벨을 비교한 것이다.
[표 3A]
Figure pct00013
위에 기재된 방법론을 사용하여 측정된 바와 같은, 소변 내 평균 베이스라인 aMT6s 배출 속도는, 타시멜테온 치료에 반응하여 동조되지 않은 피검자에서 1128.65 ng/hr이고, 타시멜테온 치료에 반응하여 동조된 피검자에서 1814.98 ng/hr이었다. 베이스라인 aMT6s 배출 속도 > 2000 ng/hr를 갖는 13명의 환자 중에 11 명은 치료에 반응하였다. 표 3B를 참고하라.
[표 3B]
Figure pct00014
현재 이용 가능한 이러한 연구로부터의 데이터는 또한, 베타 차단제 치료가 타시멜테온의 효능에 간접적으로 관련된다는 점, 즉, 베타 차단제 치료를 받은 환자가 이를 받지 않는 환자보다 동조될 가능성이 더 적다는 점을 나타낸다.
[표 4]
Figure pct00015
게다가, 현재 이용 가능한 데이터는, 표 5에 나타낸 바와 같이, 위에 기재된 바와 같이 실질적으로 소변 내 aMT6s 레벨에 대해 어쎄이하고, 위에 기재된 바와 같이 실질적으로 소변 내 코르티솔에 대해 어쎄이하여 측정되는 바와 같은 타우(tau) 사이의 상관관계를 나타낸다.
[표 5]
Figure pct00016
임상적인 연구로부터의 데이터는 또한, CYP1A2 저해제 및 흡연 모두 약물에 대한 환자 노출에 영향이 있음을 나타낸다.
플루복사민은 강한 CYP1A2 저해제이다. 타시멜테온에 대한 AUC0-inf는 대략 7 배 증가하였고, Cmax 는 타시멜테온 단독 투여된 것과 비교했을 때, 플루복사민과 타시멜테온의 공동-투여에서 대략 2-배 증가하였다.
아래 표 6은은, 타시멜테온의 약물동태학에서 타시멜테온과 플루복사민의 공동-투여의 효과를 나타낸 것이다. ≥ 18 및 ≤ 35 kg/m2의 체질량 지수(BMI)을 갖는 비-흡연자인, (포괄적인) 18 세와 55 세 사이의 24 명의 건강한 남자 또는 여자 피검자는, 이러한 오픈-라벨(open-label), 한 지점(one site)에서 수행된 단일-서열 연구에 참여하였다. Day 1에, 피검자들은 5.667 mg의 타시멜테온을 투여받았다. Day 2-7에, 피검자들은 50 mg의 플루복사민을 투여받았다. Day 8에, 피검자들은 5.667 mg의 타시멜테온 및 50 mg의 플루복사민을 공동-투여받았다.
[표 6]
Figure pct00017
도 5는 타시멜테온 대사 경로의 도표를 나타낸다. CYP1A2 및 CYP3A4은 타시멜테온 대사에 포함되는 주요한 동종효소(isoenzymes)이다. CYP1A1, CYP2D6, CYP2C19, 및 CYP2C9 또한 타시멜테온 대사에 포함된다.
CYP3A4 저해제는 타시멜테온 노출을 증가시킨다고 밝혀져있다. 예를 들면, 타시멜테온의 단일 20mg 투여량이 케토코나졸(ketoconazole) 400mg의 투여 5일째 날에 투여될 때, 타시멜테온 노출은 타시멜테온 단독 투여에 비교하여 대략 54% 증가하였다. 그러므로, 개인이 CYP3A4 저해제와 공동-투여되는 경우, 투여되는 타시멜테온의 투여량은 단독으로 투여되거나 CYP3A4 저해제 없이 투여될 때보다 적은 양일 수 있다.
반대로, CYP3A4 유도제는 타시멜테온 노출을 감소시키는 것으로 밝혀져 있다. 예를 들면, 타시멜테온의 단일 20mg 투여량이 리팜핀(Rifampin) 600mg의 투여 11일 후에 투여될 때, 타시멜테온 평균 노출은 대략 89% 감소하였다. 그러므로, 개인이 CYP3A4 유도제와 공동-투여되는 경우, 투여되는 타시멜테온의 투여량은 단독으로 투여되거나 CYP3A4 유도제 없이 투여될 때보다 많은 양일 수 있다.
도 6 내지 11은, 타시멜테온, M9 대사물질, M11 대사물질, M12 대사물질, M13 대사물질, 및 M14 대사물질, 각각의 농도에서, 타시멜테온과 플루복사민 공동-투여 효과의 플롯(plot)를 나타낸다. 도 6 내지 11로부터 나타낼 수 있는 바와 같이, 플루복사민 공동-투여에 기인하는 농도에서의 증가는, 이의 이차적인 대사물질(M9, M11)보다 이의 일차적인 대사물질(M12, M13, M14)과 타시멜테온에 대해서 더 뚜렷하였다.
아래의 표 7은, 타시멜테온과 이의 대사물질 몇몇의 농도에서 흡연의 효과를 나타낸 것이다. 흡연자는 하루에 10 개피 또는 그 이상의 담배를 피우는 사람들로 정의되었다. 비-흡연자는 하루에 어떠한 담배도 피우지 않는 사람으로서 정의되었다.
[표 7]
Figure pct00018
도 12 내지 17은, 타시멜테온, M9 대사물질, M11 대사물질, M12 대사물질, M13 대사물질, 및 M14 대사물질, 각각의 농도에서, 흡연 효과의 플롯을 나타낸다.
본 발명의 관련된 측면은, 치료-관련된 건강한 정보에 대한 데이터를 수신하고, 임의적으로 이러한 정보를 일시적으로 또는 무기한으로 저장하고, 이러한 정보를 상기 건강관리 전문가 또는 환자에게 직접적으로 또는 간접적으로 전송하기 위한 수단을 포함하는 컴퓨터-베이스 시스템을 포함한다. 이러한 건강 정보는, 환자가 CYP1A2 저해제를 받는지, 즉 CYP1A2 저해제로 치료되는지 아닌지를 포함할 수 있으며, 환자의 내인성 멜라토닌 레벨에 관한 정보, 환자의 내인성 코르티솔 레벨에 관한 정보, 환자의 타우(tau)에 관한 정보, 환자가 베타 차단제를 받는지, 즉 베타 차단제로 치료되는지 아닌지에 관한 정보, 환자가 흡연자인지 아닌지에 관한 정보를 포함할 수 있다.
따라서, 본원에 기재된 방법을 사용하는 컴퓨터 실행되는 시스템과 방법이 제공되어 있다.
예를 들면, 본 발명에 관련된 것은, 멜라토닌 레벨을 측정하기 위한 환자의 테스트 샘플을 선별하는 것, 데이터를 수집하는 것, 및 데이터의 검토나 분석에 기초된 결론을 내기 위해, 환자, 건강관리 제공자 또는 건강관리 관리자에게 데이터를 제공하는 것을 포함하는 방법이다. 일 실시예에서, 결론은 환자, 건강 관리 제공자 또는 건강 관리 관리자에게 제공되고, 네트워크 상에서 데이터의 전달을 포함한다.
위에 인용되고 본원에 기재된 바와 같은, 멜라토닌 레벨과 일주기 리듬 정보 또는 그 밖의 환자의 특정 정보는, 컴퓨터 판독 가능한 형태로 저장될 수도 있다. 이러한 정보는 또한, 예를 들면, 환자가 CYP1A2 저해제로 치료받는지 아닌지, 환자의 내인성 멜라토닌 레벨에 관한 정보, 환자의 내인성 코르티솔 레벨에 관한 정보, 환자의 타우(tau)에 관한 정보, 환자가 베타 차단제를 받는지, 즉, 베타 차단제로 치료되는지 아닌지에 관한 정보, 환자가 흡연자인지 아닌지에 관한 정보 등의 하나 또는 그 이상을 포함할 수 있다. 이러한 컴퓨터 시스템은 전형적으로, 중앙 프로세서(central processor)와 같은 주요한 서브시스템(major subsystems), 시스템 메모리(전형적으로 RAM), 입력/출력(I/O) 컨트롤러, 디스플레이 어댑터(display adapter)를 통한 디스플레이 스크린과 같은 외부의 디바이스, 직렬포트, 키보드, 저장 인터페이스를 통한 고정 디스크 드라이브, 및 임의적으로 플로피 디스크, CD 또는 DVD, 또는 그 밖의 다른 데이터 저장 매체를 받아 작용하는 디스크 드라이브를 포함한다. 그 밖의 많은 디바이스가, 폐쇄 또는 오픈 네트워크 인터페이스(closed or open network interface)와 같이, 연결될 수 있다.
컴퓨터 시스템은, 케이블, 전화선, ISDN 선, 무선 네트워크, 광섬유, 또는 그 밖의 적절한 신호 전달 매체와 같은, 데이터 링크를 통하여 연결된 복수의 컴퓨팅 디바이스(computing devices)를 포함하는, 네트워크에 연결될 수도 있고, 이로 인하여 적어도 하나의 네트워크 디바이스(예를 들면, 컴퓨터, 디스크 배열 등)는, 본 발명의 어쎄이로부터 획득된 비트 패턴 코딩 데이터를 구성하는 전하 도메인(charge domains)[예를 들면, DRAM 셀의 배열(array of DRAM cells)] 및/또는 마그네틱 도메인(magnetic domains)(예를 들면, 자성의 디스크)의 패턴을 포함한다.
컴퓨터 시스템은, 본원에 기재된 바와 같은 타우(tau) 분석의 결과를 해석하기 위한 코드(code)를 포함할 수 있다. 따라서, 예시적인 실시형태에서, 피크 멜라토닌 레벨(또는 대용물)의 측정과 타우(tau) 결과의 측정은 컴퓨터에 제공되며, 컴퓨터 중앙 프로세서는, 예를 들면, 치료 시간의 최적의 개시, 치료에 대한 반응의 가능성 등을 결정하기 위한 컴퓨터 프로그램을 실행한다.
본 발명에 관련된 것은 또한, 위에 기재된 것과 같은, 컴퓨터 시스템의 사용(use)이다: 이는 (1) 컴퓨터 프로세서를 포함하는 컴퓨터; (2) 본 발명의 멜라토닌 분석으로 수득된 결과를 인코딩하는(encoding) 저장된 비트 패턴으로, 이는 컴퓨터에 저장될 수 있다; (3) 및, 임의적으로, (4) 치료학적 반응의 가능성을 결정하기 위한 프로그램;을 포함한다.
본원에 기재된 방법을 사용하기 위한 컴퓨터-베이스 시스템은 일반적으로, 적어도 하나의 컴퓨터 프로세서[예를 들면, 상기 방법이 단일 사이트에서 전체로 실행되는 곳(where the method is carried out in its entirety at a single site)] 또는 적어도 두 개의 네트워크된 컴퓨터 프로세서를 포함한다 [예를 들면, 데이터가 사용자("클라이언트(client)"로서 본원에 언급됨)에 의해 입력되고, 분석을 위해 제2 컴퓨터 프로세서로 리모트 사이트(remote site)를 전송되는 곳, 제1 및 제2 컴퓨터 프로세서가 네트워크로, 예를 들면 인터넷 또는 인트라넷을 통하여, 연결되는 곳(e.g., where data is to be input by a user (also referred to herein as a "client") and transmitted to a remote site to a second computer processor for analysis, where the first and second computer processors are connected by a network, e.g., via an intranet or internet)]. 시스템은 또한, 입력을 위한 사용자 컴포넌트(들)[component(s)]; 및 데이터, 발생된 보고서(generated reports), 및 매뉴얼 간섭(manual intervention)의 검토를 위한 검토자 컴포넌트(들)(reviewer component(s))을 포함할 수 있다. 시스템의 추가적인 컴포넌트는 서버 컴포넌트(들); 및 데이터 출력 및 사용자에 의한 데이터 입력을 포함할 관계형 데이터베이스(RDB), 또는, 예를 들면 해석 보고서 요소(interpretive report elements)와 같은, 보고서 요소의 데이터베이스와 같은, 데이터 저장을 위한 데이터베이스를 포함할 수 있다. 컴퓨터 프로세서는, 개인 데스크톱 컴퓨터(예를 들면, IBM, Dell, Macintosh), 휴대용 컴퓨터, 메인 프레임(mainframes), 미니컴퓨터 또는 그 밖의 컴퓨팅 디바이스에서 전형적으로 발견되는 프로세서일 수 있다.
디스플레이되거나, 계획되거나, 또는 프린트될 수 있는 설명적인 보고서는 도 1, 2, 3, 및 4 에서 제공된다.
네트워크된 클라이언트/서버 구조는 원하는 대로 선택될 수 있고, 예를 들면, 클래식한 둘 또는 세 가지의 티어 클라이언트 서버 모델(tier client server model )일 수 있다. 관계형 데이터베이스 관리 시스템은(relational database management system, RDMS), 어플리케이션 서버 컴포넌트의 일부 또는 분리된 컴포넌트 (RDB 장치) 중 어느 하나로서, 데이터베이스에 대한 인터페이스를 제공한다. 일 실시예에서, 구조는 데이터베이스-중앙 클라이언트/서버 구조로서 제공되고, 클라이언트 어플리케이션은 일반적으로 어플리케이션 서버로부터 서비스를 요구하며, 어플리케이션 서버는 요구되는 바와 같은 다양한 보고서 요소, 특히 해석 보고서 요소, 특히 알람과 텍스트 해석을, 보고서에 덧붙이도록 데이터베이스에 요구한다. 서버(들)(예를 들면, 적용 서버 장치의 일부 또는 분리 RDB/관계형 데이터베이스 장치 중 어느 하나로서)는 클라이언트의 요구에 반응한다.
입력 클라이언트 컴포넌트는, 어플리케이션을 작동시키기 위한 특성과 전력의 전범위를 제공하는, 완전한, 독립형(stand-alone) 개인 컴퓨터일 수 있다. 클라이언트 요소는 어떠한 원하는 작동 시스템 하에 일반적으로 작용하고, 의사소통 요소(예를 들면, 네트워크에 연결하기 위한 모뎀 또는 그 밖의 하드웨어), 하나 또는 그 이상의 입력 디바이스(예를 들면, 키보드, 마우스, 키패드, 또는 정보 또는 명령을 전달하기 위해 사용되는 그 밖의 디바이스), 저장 요소(예를 들면, 하드 드라이브 또는 그 밖의 컴퓨터-판독 가능한, 컴퓨터-기록 가능 저장 매체) 및 디스플레이 요소(예를 들면, 모니터, 텔레비전, LCD, LED, 또는 사용자에 정보를 전달하는 그 밖의 디스플레이 디바이스)를 포함한다. 사용자는, 입력 디바이스를 통해 컴퓨터 프로세서 내에 입력 명령을 입력한다. 일반적으로, 사용자 인터페이스는, 웹 브라우저 적용을 위해 기재된 그래픽 사용자 인터페이스(graphical user interface, GUI)이다.
서버 컴포넌트(들)은 개인 컴퓨터, 미니컴퓨터, 또는 메인 프레임일 수도 있고, 데이터 관리, 클라이언트 사이에 공유하는 정보, 네트워크 관리 및 보안을 제공한다. 사용되는 어느 데이터베이스 및 어플리케이션은 동일하거나 또는 상이한 서버에 있을 수 있다.
메인프레임, 장치의 수집, 또는 그 밖의 적절한 배치(configuration)과 같은 단일 장치에서의 프로세싱을 포함하는, 클라이언트 및 서버를 위한 그 밖의 컴퓨팅 배열(computing arrangements)이 고려된다. 일반적으로, 클라이언트 및 서버 장치는, 본 발명의 프로세싱을 수행하기 위해 함께 작동한다.
사용되는 경우, 데이터베이스(들)은 일반적으로, 데이터베이스 서버 컴포넌트에 연결되고, 데이터를 유지할 어느 디바이스일 수 있다. 예를 들면, 데이터베이스는, 컴퓨터(예를 들면, CDROM, 내부의 하드 드라이브, 테이프 드라이브)를 위한 어떠한 마그네틱 또는 광학적 저장 디바이스일 수 있다. 데이터베이스는, 서버 컴포넌트 (네트워크, 모뎀 등을 통한 접근으로)에 멀리 위치되거나, 또는 서버 컴포넌트에 가까이에 위치될 수 있다.
상기 시스템 및 방법으로 사용되는 경우, 데이터베이스는, 데이터 항목 사이의 관계에 따라 접근되고, 조직화되는 관계형 데이터베이스일 수 있다. 관계형 데이터베이스는 일반적으로, 다수의 표[독립체(entities)]로 구성된다. 표의 행(rows)은 기록을 나타내고(분리된 항목에 대한 정보의 수집), 열(columns)은 분야(fields)를 나타낸다(기록의 특정한 특질). 이의 가장 간단한 개념에 있어서, 관계형 데이터베이스는 적어도 하나의 공통 분야로 서로 "관련된" 데이터 독립체의 집합이다.
컴퓨터 및 프린터가 갖춰진 추가적인 워크스테이션(workstations)은, 데이터를 입력하고, 몇몇의 실시형태에서는, 만약 원한다면, 적합한 보고서를 생성하는데 도움이 되는 포인트에서 사용될 수 있다. 컴퓨터(들)은, 원하는 바와 같이, 데이터 입력의 개시, 전송, 분석, 보고서 수령 등을 용이하게 하는 어플리케이션을 실행(launch)하기 위한 숏커트(shortcut)(예를 들면, 데스크톱)를 가질 수 있다.
본 발명은, 저장된 그에 관한 프로그램을 갖는 컴퓨터-판독 가능한 저장 매체(예를 들면, CD-ROM, 메모리 키, 플래쉬 메모리 카드, 디스켓 등)를 고려하며, 컴퓨팅 환경에서 실행되는 경우, 프로그램은 본원에 기재된 바와 같은 반응 가능성 측정 결과의 일부 또는 전부를 수행하는 알고리즘의 이행을 제공한다. 컴퓨터-판독 가능한 매체가 본원에 기재된 방법을 수행하기 위한 완전한 프로그램을 포함하는 경우, 프로그램은 출력을 수집하고, 분석하고, 생성하기 위한 프로그램 명령어를 포함하고, 본원에 기재된 바와 같이, 사용자와의 상호작용을 하고, 분석적인 정보와 함께 데이터를 프로세싱하고, 사용자를 위하여 고유의 인쇄물 또는 전자 매체를 생성하기 위한 컴퓨터 판독 가능한 코드 디바이스를 일반적으로 포함한다.
저장 매체가 본원에 기재된 방법[예를 들면, 방법의 사용자-사이드 측면(예를 들어, 데이터 입력, 보고서 수령 능력 등)]의 일부의 실행을 제공하는 프로그램을 제공하는 경우, 상기 프로그램은, 리모트 사이트(remote site)에서 컴퓨팅 환경에 대한 상기 사용자에 의한 데이터 입력의 전달(예를 들면, 인터넷을 통하거나 또는 인트라넷을 통하여 등)을 위해 제공된다. 데이터 프로세싱의 완성 또는 프로세싱은, 보고서를 생산하도록 리모트 사이트에서 수행된다. 완전한 보고서를 제공하기 위한, 어느 요구되는 매뉴얼 간섭(manual intervention)의 완성 및 보고서의 리뷰 후, 그런 다음에 완성된 보고서는, 전자적 문서 또는 프린트된 서류(예를 들면, 팩스 또는 우편 종이 보고서)로 사용자에게 다시 전달된다. 본 발명에 따른 프로그램을 포함하는 저장 매체는, 설명서를 얻을 수 있는 웹 사이트 주소 또는 적절한 기판에 기록된 설명서가 동봉될 수 있다 (예를 들면, 프로그램 설치, 사용 등을 위한). 컴퓨터-판독 가능한 저장 매체는 또한, 반응 가능성 평가를 수행하기 위한 하나 이상의 시약(reagents)과 함께 제공될 수 있다.
또한, 본 발명에 관련된 것은, Non-24로부터 고통 받는 환자에게 멜라토닌 레벨의 분석을 기초로 한 보고서를 생산하는 방법이다. 일반적으로, 이러한 방법은, 생물학적 샘플에서, 내인성 멜라토닌의 레벨을 나타내는 정보를 측정하는 단계; 및 추가적인 정보와 함께 또는 없이, 환자가 CYP1A2 저해제로 치료되는지 아닌지를 보고하는 것과 같이, 상기 정보를 요약하는 보고서를 생성하는 단계를 포함할 수 있다. 상기 방법의 일 예시적인 실시예에서, 상기 보고서는 환자의 멜라토닌 레벨이 한계점 농도(Threshold Concentration)를 달성하는지 아닌지의 표시, 환자의 코르티솔 레벨의 표시, 환자의 타우(tau)의 표시, 환자가 CYP1A2 저해제로 치료되는지 아닌지에 대한 표시, 환자가 흡연자인지 아닌지에 관한 정보, 및 환자가 베타 차단제와 같은 내인성 멜라토닌을 감소시키는 제제로 치료되는지 아닌지의 표시 중 하나 또는 그 이상을 포함한다.
일부 실시예에서, 보고서는 한계점 농도, 및 임의적으로, 환자의 생물학적 샘플 내 피크 멜라토닌 농도를 포함한다. 일부 실시예에서, 보고서는, 타시멜테온에 대한 감소된 노출에 관한 정보와 같은, CYP3A4 유도제와 타시멜테온의 공동-투여에 관한 정보를 포함하며, CYP3A4 저해제의 투여량을 감소시키거나 타시멜테온 투여량을 증가시키는 것에 관한 정보, 향상된 모니터링에 관한 정보 등등이 뒤따를 수 있다.
이러한 보고서는, 1) 테스트 설비에 관련된 정보; 2) 서비스 제공자 정보; 3) 환자 데이터; 4) 샘플 데이터; 5) 해석 보고서(interpretive report), 이는 a) 표시; b) 테스트 데이터를 포함하는 다양한 정보를 포함할 수 있음, 및 6) 그 밖의 특성; 중 하나 또는 그 이상을 더 포함할 수 있다.
일부 실시예에서, 보고서는 상기 환자에 대한 추천 치료방법 (recommendation for a treatment modality)을 더 포함한다. 이러한 측면에서, 보고서는, 상기 환자에 대한 치료 추천, 예를 들면, 향상된 모니터링(heightened monitoring)에 대한 또는 멜라토닌 작용제를 갖는 비-치료에 대한 추천을 뒷받침하는 정보를 포함할 수도 있다. 모든 측면에서, 보고서는, 피검자를 그룹으로 분류하는, 예를 들면 비-반응자의 가능성 또는 반응자의 가능성으로의 분류하는 것을 포함할 수 있다.
일부 실시예에서, 보고서는 전자적인 형태이며, 예를 들면, 전자적 디스플레이(예를 들면, 컴퓨터 모니터)상에 나타난다.
일부 실시예에서, 보고서는 시각적인 보고서이며 다음을 포함한다:
1) 설명적인 제목(descriptive title)
2) 환자 식별명(patient identifier)
3) 환자의 수면 시간의 타겟 개시 및
하나 또는 그 이상의:
(ⅰ) 각각의 수집 세션 동안, 시간에 대한 멜라토닌 또는 멜라토닌 대용물의 생산 속도의 그래프로서, 그래프는 아크로페이즈를 포함하는 계산된 일주기적 주기 및 데이터 포인트(data points)를 나타내며, 각각의 그래프는 계획된 아크로페이즈 및 표준 편차로 주석이 달리고,
(ⅱ) 각각의 수집 세션 동안 측정되는 예상된 아크로페이즈, 및 예상된 아크로페이즈 시간의 선형 회귀 분석에 의해 측정되는 기울기를 나타내는, Day에 대한 아크로페이즈의 그래프(graph of acrophase (time of day) vs. Day )로서, 상기 그래프는, p 값으로 및 시간의 범위로 둘 모두로 표현되는 신뢰구간, 표준 편차 및 환자의 타우(tau)의 길이로 주석이 달리고,
(ⅲ) 마지막 수집 세션의 말단에 이어지는 90 일 동안 예상되는 아크로페이즈의 시간을 나타내는 아크로페이즈 표로서, 상기 표는, 타겟 아크로페이즈, 치료의 개시를 위한 최적의 날 및 치료의 개시를 위한 추정되는 윈도우에 가장 가까운, 예상되는 아크로페이즈의 시간과 날짜를 별도로 강조한다.
그러한 설명적인 보고서는, Non-24로 고통받지 않는 피검자를 위해 도 1에 제공되고, N24SWD로 고통받는 환자를 위해 도 2 에 제공된다.
보고서를 준비하는 사람 또는 독립체["보고서 생산자(report generator)"]는 또는, 가능성 평가를 수행할 수도 있다. 보고서 생산자는 또한, 샘플 모으기(sample gathering), 샘플 프로세싱(sample processing) 및 데이터 생산(data generation) 중 하나 또는 그 이상을 또한 수행할 수 있으며, 예를 들면, 보고서 생산자는 또한, a) 샘플 모으기; b) 샘플 프로세싱; c) 멜라토닌 또는 멜라토닌 대용물 레벨을 측정하기 중 하나 또는 그 이상을 실행할 수도 있다. 대체적으로(alternatively), 리포터 생산자 이외의 독립체는, 샘플 모으기, 샘플 프로세싱 및 데이터 발생 중 하나 또는 그 이상을 수행할 수 있다.
명료성을 위해, 용어 "사용자"는, "클라이언트(client)"와 교환적으로 사용되며, 보고가 전달되는 사람 또는 독립체를 언급하는 의미이고, 다음 중 하나 또는 그 이상을 행하는 동일한 사람 또는 독립체일 수도 있다는 점을 명심해야 한다: a) 샘플을 수집하고; b) 샘플을 프로세싱하고; c) 샘플 또는 프로세싱된 샘플을 제공하고; 및 d) 가능성 평가에서 사용하기 위한 데이터를 생산한다. 일부 경우에, 샘플 수집 및/또는 샘플 프로세싱 및/또는 샘플 생산을 제공하는 사람(들) 또는 독립체(들), 및 결과 및/또는 보고서를 받는 사람은 다른 사람일 수도 있지만, 본원에서는 혼란을 피하기 위하여 "사용자" 또는 "클라이언트"로서 둘 모두로서 언급되었다. 특정한 실시형태에서, 예를 들면, 방법이 단일 컴퓨터에서 완전하게 실행되는 경우, 사용자 또는 클라이언트는 데이터 입력 및 데이터 출력의 검토를 제공한다. "사용자"는 건강 전문가(예를 들면, 임상의, 실험실 기술자, 의사 등등)일 수 있다.
사용자가 방법의 일부만을 실행하는 실시예에서, 본 발명의 방법에 따라 컴퓨터화된 데이터를 프로세싱한 후, 데이터 출력을 검토하는 개인은, (예를 들면, 완전한 보고서, 완성물을 제공하도록 방출하기 전 발생하거나, 또는 "불완전한" 보고를 검토하고, 매뉴얼 간섭 및 해석 보고서의 완료를 제공하는(e.g., results prior to release to provide a complete report, a complete, or reviews an "incomplete" report and provides for manual intervention and completion of an interpretive report)) 본원에서 "검토자(reviewer)"로 언급된다. 검토자는 사용자와 멀리 떨어진 위치에 위치될 수도 있다 (예를 들면, 서비스에서 사용자가 위치될 수 있는 건강관리 시설로부터 분리되어 있다면).
정부 규제 또는 그 밖의 제한이 적용되는 경우 (예를 들면, 건강, 의료 과실, 책임 보험 또는 정책에 의한 요구들), 전반적으로 또는 부분적으로 전자적으로 발생되든 안 되든, 결과는 사용자에게 방출되기 전에 특성 제어 경로에 영향 받기 쉽다.
또 다른 측면에서, 본 내용은, a) 내인성 멜라토닌 또는 멜라토닌 대용물의 환자의 레벨을 측정하고; 및 b) 그 데이터를 요약하는 보고서를 생성하고, 및/또는 환자의 특정한 약리학적 특성과 상태를 이해하는데 관련된 그 밖의 데이터와 함께 상기 데이터를 편집하여, 환자에 대한 개별적 약리학적 프로파일을 준비하는 방법에 관한 것이다. 본 발명의 방법에 따라, 투여될 타시멜테온의 투여량은, 치료되는 피검자의 특성, 예를 들면, 장애의 심각성, 멜라토닌 작용제의 민감성, 나이, 몸무게, 건강, 병행 치료의 유형 등과 같은 다양한 요인에 따를 것이다.
위에 기술된 컴퓨터-시행되는 방법, 시스템, 보고서 등은 또한, 위에 기재된 효능 측정 방법론에 제한되지 않는 것과 같은, 치료의 효능을 측정하는데 적용될 수 있다. 예를 들면, 컴퓨터-베이스 시스템은, MoST, LQ-nTST, UQ-dTSD 및 CGI-C 중 하나 또는 그 이상에 관련된, 및/또는 치료의 시작 전 또는 시작 후 즉시 이루어지는 타우(tau) 측정뿐만 아니라 이어지는 타우(tau) 측정에 관련된 정보를 보고하고 기록하는데 사용될 수 있다.
추가적인 예시로서, 본 발명의 관련된 측면은, MoST, LQ-nTST, UQ-dTSD 및 CGI-C의 하나 또는 그 이상에 관한 및/또는 치료의 시작 전 또는 시작 후 즉시 이루어지는 타우(tau) 측정뿐만 아니라 이어지는 타우(tau) 측정에 관한 데이터를 수신받기 위한 수단을 포함하는 컴퓨터-베이스 시스템을 포함한다;
MoST, LQ-nTST, UQ-dTSD 및 CGI-C의 하나 또는 그 이상에 관한 및/또는 치료의 시작 전 또는 시작 후 즉시 이루어지는 타우(tau) 측정뿐만 아니라 이어지는 타우(tau) 측정에 관한 데이터를 수집하고, 그 데이터의 분석 또는 검토를 기초로 결론을 내도록 환자, 건강 관리 제공자 또는 건강 관리 관리자에게 데이터를 제공하는 것을 포함하는 방법. 일 실시예에서, 그 결론은 환자, 건강 관리 제공자 또는 건강 관리 관리자에게 제공되며 네트워크를 거쳐 데이터 전달을 포함하는;
컴퓨터 판독 가능한 형태로 저장된 MoST, LQ-nTST, UQ-dTSD 및 CGI-C의 하나 또는 그 이상에 관한 및/또는 치료의 시작 전 또는 시작 후 즉시 이루어지는 타우(tau) 측정뿐만 아니라 이어지는 타우(tau) 측정에 관한 정보;
이러한 정보를 수신하고, 저장하고, 출력하기 위한, 상기에 기재된 바와 같은 컴퓨터 시스템으로, 이는 본원에 기재된 바와 같은 효능 평가(들)의 결과를 해석하기 위한 코드를 임의적으로 포함하고 네트워크에 임의적으로 연결된 것인;
저장된 프로그램을 갖는 컴퓨터-판독 가능한 저장 매체로서, (예를 들면, CD-ROM, 메모리 키(memory key), 플래쉬 메모리 카드, 디스켓 등), 컴퓨팅 환경에서 실행된 경우, 프로그램은 본원에 기재된 바와 같은 효능 평가 분석의 전부 또는 일부를 실행하는 알고리즘의 이행을 제공하는 것인;
본원에 기재된 바와 같은 효능 평가를 기초로 보고서를 생산하는 방법, 예를 들면, 환자가 치료에 반응하는지 하지 않는지의 하나 또는 그 이상의 지표를 포함하는 보고서를 생산하는 방법.
이러한 정보, 데이터베이스, 시스템, 방법, 분석, 보고서, 프로파일, 출력(outputs), 추천서(recommendation) 등은, 본원의 위에 기재된 바와 같은, 그 밖의 파라미터, 예를 들면, 멜라토닌 레벨, 일주기 리듬, 코르티솔 레벨, 타우(tau), CYP1A2 저해제와의 공동-치료, 베타 차단제와의 공동-치료, 및 흡연에 관하여, 이런 다른 파라미터의 일부 또는 전부에 관한 정보를 갖거나 갖지 않고, 저장 매체, 컴퓨터 시스템, 및 네트워크 내에 포함될 수 있다.
예를 들면, 1 일 또는 수 주일(multiple weeks)일 수도 있는, 치료의 기간에 걸쳐 효과적인 투여량은, 결과적으로 24 시간 일주기 리듬으로 환자의 동조를 이끈다. 24.0을 포함하는 95 %의 신뢰 구간을 갖는, 타우(tau)가 24 시간으로 감소한, 예를 들어 < 24.1 hrs인 환자는, 그 밖의 수치가 성공적인 동조를 정의하는데 또한 사용될 수 있을지라도, 동조된 것으로 고려될 수 있다.
Non-24 을 갖는 환자를 24시간 일주기 리듬으로 동조시키는데 유용한 타시멜테온의 매일 투여량은, 일반적으로, 20 mg/d 보다 크며, 예를 들면 약 40 내지 약 300 mg, 예를 들면 약 50 내지 약 300, 예를 들면 약 150 내지 약 250이나 약 200, 범위를 매일 한번 받는 것을 포함한다.
유사한 투여량이, 환자의 코르티솔 일주기 리듬을 동조시키는 경우 적용될 수 있다.
본 발명의 측면들은, 타시멜테온 노출 상 CYP3A4 유도제의 효과에 관한 것으로서, 다음을 포함하지만 제한되지는 않는다:
타시멜테온으로 환자를 치료하는 것으로서, 상기 환자는 또한 CYP3A4 유도제로 치료되고, 상기 방법은 다음의 하나 또는 그 이상을 포함한다: 타시멜테온의 투여량을 증가시키거나, CYP3A4 유도제의 투여량을 감소시키거나, 또는 타시멜테온의 환자 혈장 농도를 모니터링하고;
일주기 리듬 또는 수면 장애로 고통 받는 환자를 치료하는 것으로서, 상기 환자는 CYP3A4 유도제와 함께 치료되며, 그 방법은 다음을 포함한다: 환자에게 내부적으로 타시멜테온을 투여하는 것으로서, 일주기 리듬 또는 수면 장애로 고통받지만 CYP3A4유도제로 치료되지 않은 환자에게 투여된 양에 비하여 증가된 양을 투여하며, 예를 들면, 상기 환자는 20 mg/d 보다 많은 것으로 치료되며, 예를 들면 40 내지 약 300 mg/d, 예를 들면 50 내지 약 300 mg/d, 예를 들면 1500 내지 약 250이나 약 200 mg/d이고;
프로세서를 갖는 컴퓨팅 디바이스; 환자가 CYP3A4 유도제로 치료된다는 정보를 포함하는 저장 디바이스; 환자가 타시멜테온의 투여량을 처방받을 것이라는 정보를 저장 디바이스 또는 컴퓨팅 디바이스 중 어느 하나 또는 둘 모두에 입력하기 위한 입력 디바이스; 환자가 타시멜테온의 투여량을 처방받을 것이라는 정보를 입력하자마자(upon inputting) 환자가 CYP3A4 유도제로 치료된다는 정보를 저장 디바이스로부터 검색하는 컴퓨터 프로그램(computer program operable retrieve); 및 환자가 CYP3A4 유도제로 치료된다는 정보를 사용자에게 출력하기 위한 출력 디바이스;
일주기 리듬 또는 수면 장애로 고통받는 환자를 치료하는 컴퓨터-실행되는 방법으로서, 상기 방법은 다음을 포함한다: 타시멜테온으로 환자를 치료하는 것에 관련된 전자적 데이터베이스 정보로 들어가고; 컴퓨팅 디바이스를 사용하여, 타시멜테온 이외의 제제로 환자를 현재 치료하는 것에 관련된 정보에 관하여 환자의 의료 기록을 검색하고; 타시멜테온 이외의 제제가 CYP3A4 유도제인지 아닌지를 컴퓨팅 디바이스를 사용하여 결정한다;
CYP3A4 유도제로 치료되고 있는 개인에 있어서 일주기 리듬 또는 수면 장애의 치료를 위한 약제학적 조성물로서, 상기 조성물은 다음을 포함한다: 약제학적으로-허용 가능한 운반체; 및 20 mg/d 보다 많은, 예를 들면, 40내지 약 300 mg/d, 예를 들면, 약 50 내지 약 300, 예를 들면, 약 150 내지 약 250이거나 약 200 mg/d, 의 매일 투여량을 포함하는 타시멜테온의 양; 예를 들면, 그러한 양을 포함하는 단일 투여 단위이거나 또는, 복수의 투여 단위가 그러한 양을 전체적으로 포함하는 다수의 투여 단위를 포함한다.
관련된 측면에서, 본 발명은, CYP3A4 저해제, 예를 들면 케토코나졸, 강한 CYP3A4 저해제로 치료되고 있는 환자에게 타시멜테온, 또는 이의 활성 대사물질을 투여하는 방법에 관한 것이다. 단일 20mg 투여량이 케토코나졸 400 mg/day 투여의 5번째 날에 투여되었을 때, 타시멜테온 단일 투여에 비하여, 타시멜테온 노출은 대략 54% 증가하였다. 그러므로, 예를 들면, 약 50%로, 타시멜테온의 하향 투여 조정이, 공존하는 타시멜테온과 케토코나졸 치료에서 환자에게 투여될 수 있다. 예를 들면, 타시멜테온의 약 5 mg 과 약 15 mg 사이의 매일 투여량과 동일한 투여량을 제공하는 약제학적 조성물은 CYP3A1 저해제와 함께 공동-투여될 수 있다.
위에서 논의된 바와 같이, 타시멜테온과 CYP1A2 저해제의 공동-투여는, 타시멜테온의 농도를 예상외로 증가시키는 것으로 발견되었다. 이는 타시멜테온이 대사물질로 CYP1A2-매개되어 전환하는 것을 저해하는 결과일 것이다.
CYP1A2 저해제는, 예를 들면, 시프로플록사신과 같은 플루오로퀴놀론 항생물질, 플루복사민과 같은 SSRIs 및 베라파밀과 같은 칼슘 채널 차단제를 포함한다. 따라서, 환자를 24-시간 일주기 리듬으로 동조시키는 것에 대한 시도의 일부로서 타시멜테온의 투여량이 투여되고, 그 환자가 또한 CYP1A2 저해제로 치료받는 경우에, 타시멜테온의 투여량, CYP1A2 저해제의 투여량 또는 이들 둘 모두를 감소시키는 것이 필수적이거나 바람직할 수도 있다. 대체적으로(alternatively), 또는 추가적으로, 이는, 타시멜테온의 상기 환자의 혈장 농도를 모니터하거나 타시멜테온과 연관된 부작용을 위한 환자를 모니터하는 것이 필수적이거나 또는 바람직할 수도 있다.
예를 들면, CYP1A2 저해제로 또한 치료되는 환자에게 투여되는 타시멜테온의 투여량은, 하루에 20 mg 미만, 예를 들면 하루에 약 15 내지 19 mg, 하루에 약 10 내지 약 mg, 또는 하루에 약 5 내지 약 10 mg, 예를 들면, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 또는 19 mg/day로 감소될 수도 있다. 일부 경우에 있어서, 타시멜테온의 투여량 또는 CYP1A2 저해제의 투여량은 0으로 감소될 수도 있다. 본 발명의 일 실시예에서, 타시멜테온은 플루복사민과 함께 사용되지 않는다. 그 밖의 보다 덜 강한 CYP1A2 저해제(Other less strong CYP1A2 inhibitors)는 충분하게 연구되지 않아왔다. 타시멜테온은, 보다 덜 강한 CYP1A2 저해제를 복용하는 환자에게 주의있게 투여되어야 한다.
본 발명의 측면은 타시멜테온의 노출에 있어서 CYP1A2 저해제의 효과에 관련되므로, 다음을 포함하지만 제한되지 않는다:
타시멜테온으로 환자를 치료하는 것으로서, 상기 환자는 또한 CYP1A2 저해제로 치료되고, 상기 방법은 다음의 하나 또는 그 이상을 포함한다: 타시멜테온의 투여량을 감소시키거나, CYP1A2 저해제의 투여량을 감소시키거나, 타시멜테온의 환자의 혈장 농도의 모니터링하거나, 또는 타시멜테온에 관련된 부작용에 대하여 환자를 모니터링하고;
타시멜테온으로 환자를 치료하는 것으로서, 상기 환자는 또한 CYP1A2의 저해제로 알려진 물질로 치료되고, 상기 방법은, 환자가 타시멜테온과 CYP1A2 저해제를 공동 투여 받으면서, 타시멜테온의 증가된 혈장 농도와 연관된 잠재적이거나 실질적인 부작용에 대하여 환자를 모니터링하는 것을 포함하고;
수면 장애로 고통 받는 환자를 치료하는 것으로서, 상기 환자는 CYP1A2 저해제로 치료되고, 그 방법은 다음을 포함한다: 수면 장애로 고통받지만 CYP1A2저해제로 치료되지 않은 환자에게 투여된 양에 비하여 감소된 양으로, 환자에게 내부적으로 타시멜테온을 투여하고;
프로세서(processor)를 갖는 컴퓨팅 디바이스(computing device); 환자가 CYP1A2 저해제로 치료받고 있다는 정보를 포함하는 저장 디바이스; 환자가 타시멜테온의 투여량을 처방 받을 것이라는 정보를 컴퓨팅 디바이스 또는 저장 디바이스 중 어느 하나 또는 둘 모두에 입력하기 위한 입력 디바이스(input device); 환자가 타시멜테온의 투여량을 처방받을 것이라는 정보를 입력하자마자(upon inputting) 환자가 CYP1A2 저해제로 치료된다는 정보를 저장 디바이스로부터 검색하는 컴퓨터 프로그램(computer program operable retrieve); 상기 환자가 CYP1A2 저해제로 치료된다는 정보를 사용자에게 출력하기 위한 출력 디바이스;
수면 장애로 고통받는 환자를 치료하는 컴퓨터-실행되는 방법(computer-implemented method)으로서, 그 방법은 다음을 포함한다: 타시멜테온으로 환자를 치료하는 것에 관련된 전자적 데이터베이스 정보로 들어가고; 컴퓨팅 디바이스를 사용하여, 타시멜테온 이외의 제제로 환자를 현재 치료하는 것에 관련된 정보에 관하여 환자의 의료 기록을 검색하고; 타시멜테온 이외의 제제가 CYP1A2 저해제인지 아닌지를 컴퓨팅 디바이스를 사용하여 결정하고;
CYP1A2 저해제로 치료되는 개인에게 수면 장애의 치료를 위한 약제학적 조성물로서, 상기 조성물은 다음을 포함한다: 약제학적으로 허용가능한 담체; 및 20 mg 미만의 하루 투여량에 상응하는 타시멜테온의 양.
다른 실시형태에서, CYP1A2 저해제, 예를 들면 플루복사민(fluvoxamine)을 받고 있는 환자는 타시멜테온으로 치료되지 않는다. 관련된 실시예에서, 만약 환자가 CYP1A2 저해제, 예를 들어 플루복사민(fluvoxamine)을 이미 받고 있다면, 환자는 타시멜테온을 받지 않는 것으로 지시 받으며, 건강관리 제공자는 타시멜테온을 처방하지 않는 것으로 지시 받는다.
반면에, 흡연은 타시멜테온의 제거를 증가시키는 것으로 밝혀져 왔고, 이로 인하여 환자의 노출을 감소시킨다. 따라서, 흡연을 하는 개인에게 타시멜테온 또는 타시멜테온 대사물질의 투여는, 일부 경우에서, 타시멜테온 또는 타시멜테온 대사물질의 투여량을 증가시키고, 및/또는 개인의 흡연을 감소시키거나 제거하는 것을 필요로 한다.
따라서, 환자를 24 시간 일주기 리듬으로 동조시키는 시도의 일부로서, 환자가 타시멜테온의 투여량을 투여받고, 환자가 또한 흡연자인 경우에, 타시멜테온의 투여량을 증가시키는 것은 필수적이거나 바람직할 수도 있다. 대체적으로(alternatively), 또는 추가적으로, 타시멜테온의 환자의 혈장 농도를 모니터링하는 것은 필수적이거나 바람직할 수도 있다.
예를 들면, 또한 흡연자인 환자에게 투여될 타시멜테온의 투여량은, 하루에 20 mg 초과, 예를 들면 하루에 25 mg, 하루에 30 mg, 하루에 40 mg, 하루에 50 mg 또는 하루에 100 mg으로 증가될 수 있다.
본 발명의 측면은, 타시멜테온 노출에서 흡연의 효과에 관한 것으로, 다음을 포함하지만 제한되지는 않는다:
타시멜테온으로 환자를 치료하는 것으로서, 상기 환자는 흡연자이고, 상기 방법은 다음의 하나 또는 그 이상을 포함한다: 타시멜테온의 투여량을 증가시키고, 타시멜테온의 환자 혈액 레벨을 모니터링하고, 환자에게 흡연을 줄이거나 하지 않도록 지시하고;
수면 장애로 고통받는 환자를 치료하는 것으로서, 상기 환자는 흡연자이고, 상기 방법은 다음을 포함한다: 흡연자가 아닌 수면 장애로 고통 받는 환자에게 투여되는 양에 비하여 상대적으로 증가된 양으로 타시멜테온을 환자에게 내부적으로 투여하고;
다음을 포함하는 시스템: 프로세서를 갖는 적어도 하나의 컴퓨팅 디바이스; 환자가 흡연자라는 정보를 포함하는 저장 디바이스; 환자가 타시멜테온의 투여량을 처방받을 것이라는 정보를 저장 디바이스 또는 컴퓨팅 디바이스 중 어느 하나 또는 둘 모두에 입력하기 위한 입력 디바이스; 환자가 타시멜테온의 투여를 처방받을 것이라는 정보를 입력하자마자(upon inputting) 환자가 흡연자라는 정보를 저장 디바이스로부터 검색하는 컴퓨터 프로그램(computer program operable retrieve); 및 환자가 흡연자라는 정보를 사용자에게 출력하기 위한 출력 디바이스;
수면 장애로 고통받는 환자를 치료하는 컴퓨터-실행되는 방법으로서, 그 방법은 다음을 포함한다: 타시멜테온으로 환자를 치료하는 것에 관련된 전자적 데이터베이스 정보로 들어가고; 컴퓨팅 디바이스를 사용하여, 환자가 흡연자인지 아닌지에 관한 정보에 관하여 환자의 의료 기록을 검색하고; 환자가 흡연자 인지 아닌지를, 컴퓨팅 디바이스를 사용하여 결정하고;
흡연자인 개인에 있어서 수면 장애의 치료를 위한 약제학적 조성물로서, 상기 조성물은 다음을 포함한다: 약제학적으로 허용 가능한 담체; 및 20 mg 초과의 하루 투여량에 상응하는 타시멜테온의 양.
일반적으로, 멜라토닌 (MT1 및 MT2 수용체) 작용제, 예를 들면 타시멜테온은, 타겟 수면 시간의 시작 전에 약제학적 제형 q.d.으로 투여된다. Non-24를 치료하는데 있어서, 타겟 수면 시간의 시작 전 약 1 시간 이상에 약물을 투여하는 것을 필요로 하지 않으므로 약물은, 예를 들면 수면 시간 전 약 0.5 내지 약 1.5 시간에 투여될 수 있다는 점이 발견 되었다. 수면 시간 전 약 1 시간 투여가 편리하고 유용하다. 그러나, 본 발명은, 하루 중 더 이른 시간, 예를 들면, 타겟 수면 시간 전 약 2 시간, 또는 약 3 시간, 또는 심지어 약 4 시간에 투여하는 것 또한 고려한다.
수면 시간 전 최소한 약 1 시간에 타시멜테온을 투여하는 능력(The ability to administer tasimelteon as little as about one hour prior to sleep time)은, 예비-수면 시간 최면성 효과(pre-sleep time soporific effects)의 회피를 가능하게 하기 때문에, 보다 높은 최면성 효과일 수도 있는, 보다 높은 투여량의 투여를 가능하게 하기 때문에, 및 만약 이를 더 일찍 투여한 경우보다 수면 사이클의 상이한 페이즈(different phase)에서 약리학적 조정(pharmacologic intervention)을 가능하게 하기 때문에, 유리하다. 어떠한 특정한 이론에 얽매이지 않고, 수면 시간에 매우 가깝게 타시멜테온을 투여하는 능력은, tmax의 함수인 것이 명백하며, 이는 대략 30분 이다. 반면에, 대략 2 시간 또는 그 이상의 tmax를 갖는 멜라토닌은 수면 시간의 몇 시간 전에 투여되고, 이는 이른 수면을 유발할수 있다; 이러한 최면성 효과를 피하기 위하여, 멜라토닌은 때때로 차선의 투여량(sub-optimal doses)으로 투여된다.
따라서, 관련된 측면에서, 본 발명은, 타시멜테온 또는 다른 타시멜테온 작용제의 유효량을 체내에 투여함으로써 Non-24 환자를 치료하는, 즉, 이러한 환자를 24 시간 일주기 리듬으로 동조시키는 방법을 포함하며, 이는 약 2 시간 미만, 예를 들면, 약 1.5 시간, 또는 타시멜테온과 유사하게 대략 1시간 - 30분과 같은, 약 1시간 미만의 tmax 를 갖는다. 약제학적 조성물은 tmax를 변경하기 위해 제형화될 수 있다. 따라서, Non-24를 치료하기 위하여, tmax가 두 시간 미만, 예를 들면 약 1.5 시간 미만, 또는 심지어 약 1 시간 미만이 되도록 제형화되는, 멜라토닌과 같은 활성 약제학적 성분의 용도(use)는 본 발명의 측면이다.
사용될 약제학적 조성물은, 하나 또는 그 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제와 함께, 타시멜테온 또는 타시멜테온의 활성 대사물질의 약제학적으로 유효한 양, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 그 밖의 형태(예를 들면, 용매화합물)을 포함한다. 용어 "약제학적 조성물"은 의료적 용도로 투여하기에 적합한 조성물을 나타낸다. 특정 환자를 위한, 적절한 투여 형태, 투여량 및 투여의 경로의 결정은, 약제학적 및 의료 분야의 통상의 기술자 레벨에 속한다는 점이 이해되어야 한다.
투여는 전형적으로는 경구이지만, 다른 경로의 투여는 유용하며, 예를 들면, 비경구의, 비강의, 구강의(buccal), 경피의(transdermal), 혀밑의(sublingual), 근육 내, 정맥 내, 직장의, 질의 등이 있다. 경구 투여를 위한 고형의 투여 형태는, 캡슐, 정제(tablets), 알약(pills), 분말 및 과립을 포함한다. 이러한 고형의 투여 형태에서, 화합물은 적어도 하나의 불활성의 약제학적으로 허용 가능한 부형제와 혼합되며, (a) 충진제(filler) 또는 증량제(extenders), 예를 들면, 녹말, 락토오스, 수크로스, 글루코스, 만니톨, 및 규산과 같은, (b) 바인더 (binders), 예를 들면, 카르복시메틸셀룰로오스, 알긴산염(alginates), 알긴산염(alginates), 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈, 수크로스 및 아카시아와 같은, (c) 보습제(humectant), 예를 들면, 글리세롤과 같은, (d) 붕해제 (disintegrating agents), 예를 들면, 아가-아가(agar-agar), 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 녹말, 알긴산, 특정한 복합체 실리케이트, 및 탄산 나트륨과 같은, (e) 용액 억제제(solution retarders), 예를 들면 파라핀과 같은, (f) 흡수 촉진제(absorption accelerator), 예를 들면, 사차 암모늄 화합물과 같은, (g) 습윤제(wetting agents), 예를 들면, 아세틸 알코올(cetyl alcohol), 및 글리세롤 모노스테아레이트(glycerol monostearate)과 같은, (h) 흡착제(adsorbents), 예를 들면, 고령토 및 벤토나이트와 같은, 및 (i) 윤활유(lubricants), 예를 들면, 활석, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고형 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 라우릴 술페이트, 또는 이의 혼합물과 같은, 부형제이다. 캡슐, 정제 및 알약의 경우에, 투여 형태는 또한, 완충제(buffering agents)를 포함할 수도 있다. 정제, 사탕(dragees), 캡슐, 알약 및 과립과 같은 고형의 투여 형태는 또한, 장용성 코팅(enteric coatings) 및 해당 기술 분야에 잘 알려진 다른 것들과 같은, 코팅 및 껍질과 함께 제조될 수 있다. 고형의 투여 형태는 또한, 불투명화제(opacifying agent)를 함유할 수도 있고, 또한 지연되는 방식으로(in a delayed manner) 장내 경로의 특정한 부분에서 활성 화합물이나 화합물들을 방출하는 조성물일 수 있다. 사용될 수 있는 삽입 조성물의 예시는, 중합체 물질 및 왁스이다(Examples of embedding compositions which can be used are polymeric substances and waxes). 활성 화합물은 또한, 만약 적절하다면, 하나 또는 그 이상의 상기-언급된 부형제와 함께, 마이크로-캡술화된 형태일 수도 있다. 이러한 고형의 투여 형태는 일반적으로, 1 % 내지 95 %(w/w)의 활성 화합물을 포함할 수도 있다. 특정 실시예에서, 활성 화합물은 5 % 내지 70 % (w/w)의 범위에 있다.
경구 투여를 위한 고형의 조성물은 단위 투여 형태(unit dosage form)로 제형화될 수 있고, 각각의 투여량은 약 1 내지 약 100 mg의 활성 성분을 함유한다. 상기 용어 "단위 투여 형태"는, 인간 피검자 및 그 밖의 포유동물을 위한 통합된 투여량(unitary dosages)으로서 적절한 물리적으로 분리된 단위를 나타내고, 각각의 단위는, 요구되는 약제학적 담체와 관련하여, 치료 기간의 코스에 걸쳐 원하는 예방학적 또는 치료학적 효과를 생산하도록 계산된 활성 물질의 미리 결정된 양을 함유한다. 타시멜테온은, 예를 들면, 부형제에 더하여 20 mg의 활성물질을 갖는 캡슐인 단위 투여 형태로, 제형화될 수 있다.
경구 투여를 위한 액상 투여 형태는, 약제학적으로 허용 가능한 에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르(elixirs)를 함유한다. 화합물 또는 조성물에 더하여, 액상 투여 형태는, 물 또는 그 밖의 용매, 가용화제 및 에멀젼화제(emulsifiers)와 같은, 해당 분야에서 공통적으로 사용되는 비활성 희석제를 함유할 수 있으며, 예를 들면, 에틸 알코올, 이소프로필 알코올, 에틸 카르보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌글리콜, 1,3-부틸렌글리콜, 디메틸포름아미드, 오일, 특히, 면실유, 땅콩 오일, 옥수수 배아 오일, 올리브 오일, 피마자 오일 및 참기름, 글리세롤, 테트라히드로푸르푸릴 알코올(tetrahydrofurfuryl alcohol), 폴리에틸렌글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르 또는 이러한 물질의 혼합물이다. 이러한 비활성 희석제 외에, 조성물은 또한, 습윤제, 에멀젼화 및 현탁화 제제, 감미제(sweetening), 향미제(flavoring) 및 퍼퓨밍 제제(perfuming agents)와 같은, 아쥬반트를 함유할 수 있다.
본 발명은, 예를 들면, 제2의 또는 다양한 그 밖의 활성 약제학적 제제와 함께, 그 밖의 치료 접근과 함께 실행될 수 있으며, 불면증, 수면-각성 패턴, 각성(vigilance), 우울증 또는 정신병 에피소드(psychotic episodes)에 영향을 미치는 그 밖의 제제를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본 발명은 위에 기재된 특정한 실시형태와 함께 기재되어 있으나, 많은 대체물, 변형물 및 변화가 해당 분야의 숙련자에게 명백할 것이며, 또는 그렇지 않으면 포함되는 것으로 의도된다는 점이 분명하다. 따라서, 위에 나타낸 바와 같은 본 발명의 실시형태는 예시적인 것으로 의도되며, 이에 제한되지 않는다. 다음의 청구항에 정의되는 바와 같은, 본 발명의 본질 및 범위로부터 벗어나지 않고 다양한 변화가 이루어질 수 있다. 본원에 인용되는 모든 특허, 특허 출원, 과학 논문 및 그 밖의 공개된 문서는, 이들 개시 내용에 대하여 전체로 본원에 포함된다.

Claims (23)

  1. 타시멜테온(tasimelteon)의 유효량을 환자에 내부적으로 투여하는 것을 포함하는, Non-24 로 고통받는 환자를 치료하는 방법으로서,
    상기 환자는 CYP3A4 유도체로 치료되고, 상기 유효량은 20 mg/d 초과인 것인, 방법.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 환자는 손상된 광 감수 (light perception impaired, LPI)인 것인, 방법.
  3. 제2항에 있어서,
    상기 환자는 맹인(totally blind)인 것인, 방법.
  4. 제1항에 있어서,
    하루에 한번 약 40 내지 약 300 mg의 양으로 상기 타시멜테온을 경구적으로 투여하는 것을 포함하는 방법.
  5. 제3항에 있어서,
    하루에 한번 약 50 내지 약 300 mg의 양으로 상기 타시멜테온을 경구적으로 투여하는 것을 포함하는 방법.
  6. 제4항에 있어서,
    상기 투여되는 타시멜테온의 양은 약 150 내지 약 250 mg인 것인, 방법.
  7. 제5항에 있어서,
    상기 투여되는 타시멜테온의 양은 약 150 내지 약 250 mg인 것인, 방법.
  8. 제7항에 있어서,
    상기 투여되는 타시멜테온의 양은 200 mg인 것인, 방법.
  9. 제7항에 있어서,
    상기 타시멜테온은 타겟 취침 시간(target sleep time) 전 0.5 내지 1.5 시간에 투여되는 것인, 방법.
  10. 제9항에 있어서,
    상기 타시멜테온은 타겟 취침 시간 전 약 1 시간에 투여되는 것인, 방법.
  11. 제7항에 있어서,
    상기 치료는, 상기 환자의 소변의 aMT6s 아크로페이즈(urinary aMT6s acrophase)가, 타겟 각성 시간(target wake time) 전 약 5.5 시간 및 타겟 각성 시간 후 약 2.5 시간 사이로 예상되는 날에 개시되는 것인, 방법.
  12. 제11항에 있어서,
    상기 치료는, 상기 환자의 소변의 aMT6s 아크로페이즈(urinary aMT6s acrophase)가, 상기 환자의 타겟 각성 시간 전 약 3시간 및 약 4시간 사이로 예상되는 날에 개시되는 것인, 방법.
  13. Non-24로 고통받는 환자를, 상기 환자가 하루 대략 7 내지 9 시간의 수면 시간 이후 타겟 각성 시간에 또는 가까이에 깨어나는 24 시간 수면 각성 주기로 동조시키는 방법(method of entraining a patient suffering from Non-24 to a 24 hour sleep-wake cycle in which the patient awakens at or near a target wake time following a daily sleep period of approximately 7 to 9 hours)으로서,
    상기 방법은, 타시멜테온의 유효량을 환자에 내부적으로 투여함으로써 상기 환자를 치료하는 것을 포함하는, 방법.
  14. 제13항에 있어서,
    상기 환자는 맹인인 것인, 방법.
  15. 제14항에 있어서,
    상기 타시멜테온은, 원하는 취침 시간(the desired bedtime) 전 0.5 내지 1.5 시간에 하루에 한번 약 150 내지 250 mg의 양으로 경구적으로 투여되는 것인, 방법.
  16. 제15항에 있어서,
    상기 치료는, 상기 환자의 소변의 aMT6s 아크로페이즈가, 타겟 각성 시간 전 약 5.5시간 및 타겟 각성 시간 후 약 2.5시간 내로 예상되는 날에 개시(initiate)되는 것인, 방법.
  17. 제15항에 있어서,
    상기 치료는, 상기 환자의 소변의 코르티솔 아크로페이즈가, 타겟 각성 시간 전 약 5.5시간 및 타겟 각성 시간 후 약 2.5시간 내로 예상되는 날에 개시되는 것인, 방법.
  18. 원하는 취침 시간 전 약 1/2 시간 내지 약 1-1/2 시간에 하루에 한번 150 내지 250 mg의 양으로 타시멜테온을 맹인인 사람에게 경구적으로 투여하는 것을 포함하는, 맹인인 사람의 Non-24의 만성적 치료를 위한 방법.
  19. 제18항에 있어서,
    상기 타시멜테온의 하루 투여량은 원하는 취침 시간 전 1시간에 투여되는 200 mg 인 것인, 방법.
  20. Non-24 로 고통받는 환자를 치료하는 방법으로서,
    상기 방법은, 상기 환자가 또한 CYP3A4 유도체로 치료되고 있는지를 결정하고:
    만약 상기 환자가 CYP3A4 유도체로 치료되고 있지 않다면, 20 mg/d 양으로 타시멜테온을 상기 환자에 내부적으로 투여하고, 만약 상기 환자가 CYP3A4 유도체로 치료되고 있다면, 그 다음에 약 40 내지 300 mg/d 양으로 타시멜테온을 상기 환자에 내부적으로 투여하는 것을 포함하는, 방법.
  21. Non-24 로 고통받고 박테리아나 마이코박테리아 감염으로도 고통받는 환자를 치료하는 방법으로서,
    상기 방법은, 20 mg/d 초과의 하루 한 번 투여량으로 타시멜테온을 상기 환자에 내부적으로 투여하는 것을 포함하고, 또한 리팜핀의 유효량을 상기 환자에 내부적으로 투여하는 것을 포함하는, 방법.
  22. 타시멜테온(tasimelteon)의 유효량을 환자에 내부적으로 투여하는 것을 포함하는, Non-24 로 고통받는 환자를 치료하는 방법으로서,
    상기 환자는 CYP3A4 저해제로 치료되고, 상기 유효량은 20 mg/d 미만인 것인, 방법.
  23. Non-24 로 고통받는 환자를 치료하는 방법으로서,
    상기 방법은, 상기 환자가 또한, CYP3A4 저해제로 치료되고 있는지를 결정하고: 만약 상기 환자가 CYP3A4 저해제로 치료되고 있지 않다면, 20 mg/d 양으로 타시멜테온을 상기 환자에 내부적으로 투여하고, 만약 상기 환자가 CYP3A4 저해제로 치료되고 있다면, 그 다음에 20 mg/d 미만의 양으로 타시멜테온을 상기 환자에 내부적으로 투여하는 것을 포함하는, 방법.
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Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11918557B2 (en) 2012-01-26 2024-03-05 Vanda Pharmaceuticals Inc. Treatment of circadian rhythm disorders
KR102593047B1 (ko) 2012-01-26 2023-10-24 반다 파마슈티칼즈, 인코퍼레이티드. 일주기 리듬 장애의 치료
CA2893542C (en) * 2012-12-18 2022-07-19 Vanda Pharmaceuticals Inc. Use of tasimelteon in the treatment of circadian rhythm disorders
WO2015117048A1 (en) * 2014-01-31 2015-08-06 Vanda Pharmaceuticals Inc. Treatment of circadian rhythm disorders
KR20180075591A (ko) 2015-10-30 2018-07-04 뉴로크린 바이오사이언시즈 인코퍼레이티드 발베나진 염 및 그의 다형체
HUE059065T2 (hu) 2015-12-23 2022-10-28 Neurocrine Biosciences Inc Szintetikus eljárás (S)-(2R,3R,11BR)-3-izobutil-9,10-dimetoxi-2,3,4,6,7,11B-hexahidro-1H-pirido [2,1-A]izokinolin-2-il-2-amino-3-metilbutanoát-di(4-metilbenzolszulfonát) elõállítására
CA3051832A1 (en) 2017-01-27 2018-08-02 Neurocrine Bioscienes, Inc. Methods for the administration of certain vmat2 inhibitors
ES2965488T3 (es) 2017-08-02 2024-04-15 Vanda Pharmaceuticals Inc Uso de tasimelteón para el tratamiento de trastornos afectivos en pacientes mayoritariamente negroafricanos
TW201919622A (zh) 2017-09-21 2019-06-01 美商紐羅克里生物科學有限公司 高劑量戊苯那嗪（valbenazine）調配物及組合物、方法以及相關套組
EA202090932A1 (ru) 2017-10-10 2021-05-20 Нейрокрин Байосайенсиз, Инк Способы введения некоторых vmat2-ингибиторов
US10993941B2 (en) 2017-10-10 2021-05-04 Neurocrine Biosciences, Inc. Methods for the administration of certain VMAT2 inhibitors
JOP20200336A1 (ar) 2018-08-15 2020-12-22 Neurocrine Biosciences Inc طرق إعطاء مثبطات vmat2 معينة
KR20240058981A (ko) * 2019-02-13 2024-05-07 반다 파마슈티칼즈, 인코퍼레이티드. 수면 개선 방법
JP7348613B2 (ja) * 2019-04-18 2023-09-21 株式会社こどもみらい 個人別の概日リズムに基づく生活時刻の提示システム
JP6722911B1 (ja) * 2019-04-18 2020-07-15 株式会社こどもみらい 個人別の概日リズムに基づく生活時刻の提示システム
CN114641284A (zh) * 2019-06-29 2022-06-17 万带兰制药公司 他司美琼在治疗睡眠异常中的应用
US10940141B1 (en) 2019-08-23 2021-03-09 Neurocrine Biosciences, Inc. Methods for the administration of certain VMAT2 inhibitors

Family Cites Families (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL50699A0 (en) 1975-10-28 1976-12-31 Ici America Inc Triazole derivatives
EP0126630B1 (en) 1983-05-18 1987-09-16 Monash University The use of melatonin for the manufacture of a medicament
IL79264A0 (en) 1986-06-27 1986-09-30 Univ Ramot Tryptamine derivatives,pharmaceutical compositions containing them and their use in an assay for melatonin receptors
US4997845A (en) 1987-02-02 1991-03-05 Eli Lilly And Company β-alkylmelatonins as ovulation inhibitors
US5093352A (en) 1988-11-14 1992-03-03 Whitby Research, Inc. Antidepressant agents
US5151446A (en) 1989-09-25 1992-09-29 Northwestern University Substituted 2-amidotetralins as melatonin agonists and antagonists
FR2658818B1 (fr) 1990-02-27 1993-12-31 Adir Cie Nouveaux derives a structure naphtalenique, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
IT1251544B (it) 1991-05-13 1995-05-17 Gabriele Biella Composizioni farmaceutiche attive nella terapia dei disturbi del sonno comprendenti melatonina o un suo derivato in associazione con un derivato benzodiazepinico
US6180657B1 (en) 1993-11-18 2001-01-30 Eli Lilly And Company Melatonin derivatives for use in treating desynchronization disorders
US5403851A (en) 1994-04-05 1995-04-04 Interneuron Pharmaceuticals, Inc. Substituted tryptamines, phenalkylamines and related compounds
GB9416884D0 (en) 1994-08-20 1994-10-12 Danbiosyst Uk Drug delivery compositions
BR9607169A (pt) 1995-02-01 1997-11-11 Neurim Pharma 1991 Uso de meletonina e formulação farmacêutica para uso no tratamento de um viciado em drogas múltiplas
EP0862429A4 (en) * 1995-10-24 2003-05-28 Gruenenthal Gmbh METHOD FOR ADJUSTING THE CIRCADIAN RHYTHM OF A MAMMAL
TW476758B (en) 1996-12-10 2002-02-21 Bristol Myers Squibb Co Benzodioxole, benzofuran, dihydrobenzofuran and benzodioxane melatonergic agents
US5776969A (en) 1997-02-27 1998-07-07 Eli Lilly And Company Treatment of sleep disorders
AUPO588297A0 (en) 1997-03-26 1997-04-24 Luminis Pty Limited Mediation in melatonin production
EP1100508B8 (en) 1998-06-09 2004-01-07 Takeda Chemical Industries, Ltd. Pharmaceutical combination comprising a tricyclic compound and at least one of zolpidem, zopiclone and brotizolam for treating or preventing sleep disorders
US6562858B2 (en) 1999-05-17 2003-05-13 St. Elizabeth's Medical Center Of Boston, Inc. Method for treating depression
DE60007745T2 (de) 1999-06-30 2005-03-10 Bristol-Myers Squibb Co. Heterocyclische aminopyrrolidon-derivate als melatonergene wirkstoffe
JP5067998B2 (ja) 2001-10-30 2012-11-07 ノバルティス アーゲー イロペリドンおよび星形ポリマーのデポー製剤
GB0216416D0 (en) 2002-07-15 2002-08-21 Novartis Ag Organic compounds
IL155666A (en) * 2003-04-29 2013-12-31 Neurim Pharma 1991 Insomnia treatment
JP2005080603A (ja) 2003-09-10 2005-03-31 Kumamoto Technology & Industry Foundation 生体リズム障害の度合の判断方法
US20050137247A1 (en) 2003-12-22 2005-06-23 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Methods and compositions for treatment of hypertension
AU2004308962A1 (en) 2003-12-24 2005-07-14 Sepracor Inc. Melatonin combination therapy for improving sleep quality
NZ565763A (en) 2005-07-29 2010-12-24 Vanda Pharmaceuticals Inc Method of improving wakefulness
US7754902B2 (en) 2006-05-18 2010-07-13 Vanda Pharmaceuticals, Inc. Ruthenium(II) catalysts for use in stereoselective cyclopropanations
JP2009538334A (ja) 2006-05-22 2009-11-05 ヴァンダ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 抑うつ障害のための治療
RU2488392C2 (ru) * 2006-05-22 2013-07-27 Ванда Фармасьютиклз, Инк. Лечение агонистом мелатонина
CA2698540A1 (en) 2007-09-13 2009-03-19 Vanda Pharmaceuticals, Inc. Prediction of sleep parameter and response to sleep-inducing compound based on per3 vntr genotype
WO2009084023A2 (en) 2007-10-19 2009-07-09 Glenmark Generics Limited Amorphous ramelteon and process for the preparation thereof
JP5558016B2 (ja) * 2009-03-17 2014-07-23 株式会社 資生堂 概日リズム調整剤
EP2453891A1 (en) 2009-07-16 2012-05-23 Vanda Pharmaceuticals Inc. Use of a melatonin agonist for the treatment of sleep disorders including primary insomnia
KR102593047B1 (ko) 2012-01-26 2023-10-24 반다 파마슈티칼즈, 인코퍼레이티드. 일주기 리듬 장애의 치료
CA2893542C (en) * 2012-12-18 2022-07-19 Vanda Pharmaceuticals Inc. Use of tasimelteon in the treatment of circadian rhythm disorders

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J122 Written withdrawal of action (patent court)