JP6659072B2 - メラトニンアゴニスト治療 - Google Patents
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Description
本願は、本明細書に組み込まれる、2006年5月22日に出願された、同時係属の米国特許仮出願第60/747847号明細書の利益を主張する。
[発明の分野]
本発明は、医薬用途のためのメラトニンアゴニストの分野におけるものである。
本明細書でMA−1と呼ばれる化合物は、(1R−trans)−N−[[2−(2,3−ジヒドロ−4−ベンゾフラニル)シクロプロピル]メチル]プロパンアミドである。これは、米国特許第5856529号明細書に開示されており、この特許は、完全に説明されているかのように、本明細書に参照により組み込まれている。
本発明は、MA−1の有効用量の発見に関する。例示的な実施形態では、本発明は、MA−1の投与の必要のあるヒト対象にMA−1を投与する方法であって、その対象に、1日当たり約10mgから約100mgの量で、MA−1を経口投与するステップを含む方法を含む。
本発明は、例示的な実施形態に対して以下に説明されるが、睡眠障害及び概日リズム障害を治療するための、本明細書でMA−1と呼ばれるメラトニンアゴニストの使用を企図する。MA−1は、約78℃の融点(DSC)を有する、白色からオフホワイトの粉末であり、式1に示される構造を有する。
MA−1の安全性を評価するため、並びに就寝時刻を5時間進めた後に、MA−1が睡眠/覚醒サイクルを変化させる能力を判定するために臨床試験を行った。研究は、無作為化、二重盲検、並行群、プラセボ対照研究であった。これは、2〜4週間の外来患者スクリーニング期間と、その後の8日の入院患者滞在で構成した。睡眠実験室に順応させた後、就寝時刻を5時間進めた。この研究の主な目的は、薄明下メラトニン分泌開始(dim light melatonin onset)(DLMO、睡眠−覚醒サイクルのバイオマーカー)によって測定した場合の、内因性メラトニンリズムの概日性放出(circadian release)の促進についての、MA−1に対する暴露−応答を調査すること、PSGによって測定した場合の、平均睡眠効率パラメーターについての、MA−1に対する暴露−応答を調査すること、コンピューター化した持続パフォーマンス試験(continuous performance testing)によって測定した場合の、所定作業時間の間の客観的神経行動学的パフォーマンスの経過についての、MA−1に対する暴露−応答を調査すること、並びにMA−1の安全性及び耐容性を評価することであった。年齢18から50の男性及び女性の、45人の健常ボランティアをこの研究に登録した。39人の対象を無作為化した。この研究の結果を以下に示す。
D10 D50 D90 D100
10μm 115μm 316μm 631μm
であった。
DLMO
この研究の別の主な目的は、平均睡眠効率パラメーターについての、MA−1に対する暴露−応答を調査することであった。睡眠効率(睡眠時間/就床時間×100%)は、睡眠ポリグラフ(PSG)を使用して測定した。ペースト又はテープを用いて、様々なセンサーを対象に付け、それを通じて脳波、眼球運動、筋緊張、身体の動き、心拍数、及び呼吸を記録した。視聴覚記録も採用した。PSG記録は、この研究の1、2、3、4、5、6、及び7日目の睡眠エピソードの間(夜間1〜7と呼ぶ)に行った。MA−1で処置した対象の睡眠効率を、プラセボで処置した対象からの睡眠効率と比較した。夜間3及び7のPSGからのデータは分析しなかった。
他の睡眠ポリグラフパラメーター
睡眠パラメーターは、すべての睡眠エピソード(夜間1、2、及び3の11:00PMから7:00AM、並びに夜間4、5、6、及び7の6:00PMから2:00AM)の間記録した。これらの記録から、睡眠潜時(持続性睡眠までの潜時)及び入眠後覚醒(WASO)を計算した。夜間3及び7のPSGは分析しなかった。
一次効力変数
薄明下メラトニン分泌開始
メラトニンのピークは、夜間3及び夜間7に得た最大値の平均値として、対象のメラトニン値から求めた。メラトニンをこれらの日の1つに試料採取しなかった場合(又は、メラトニンがピークに達するはずである期間に、不十分な試料しか得られなかった場合)、メラトニンのピークは、他の日についてのピークであった。一次分析のために、閾値をメラトニンのピークの25%(DLMO25%)として計算した。DLMOは、これらのメラトニン値及び対応する時点の線形補間によって計算した。
別の興味ある主な結果は、睡眠効率(SE)であった。SE(%)は、合計の睡眠時間を睡眠機会として許容された時間によって除し、100%を乗じたものとして定義した。夜間の前半及び後半、並びに夜間の第1、第2及び最後の3分の1を含めた、夜間の部分にわたるSEも分析した。睡眠のために許容した時間は8時間(480分)であった。
DLMO−開始までの時間及び最小有効用量
概日期間中に最大の進行が発生した時間(日)は、前述のようにすべての対象について、ベースライン及び処置した夜間からDLMO25%を比較することによって求めた。加えて、最小有効用量も、上述したようにベースライン及び処置した夜間からDLMO25%を比較することによって求めた。対の対比を伴ったANOVAにおいて統計的に有意なp値を有する最初の用量を、最小有効用量とみなした。
睡眠潜時(持続性睡眠までの潜時)及び入眠後覚醒(WASO)を、夜間1、2、4、5、及び6に、PSGによって測定した。
11.1.1.1 薄明下メラトニン分泌開始の変化
この研究では、薄明下メラトニン分泌開始25%、LOQ5(DLMO25%、LOQ5)を、メラトニンの生成が、最高メラトニン濃度(MELmax)の25%に到達したときの時間として定義し、メラトニンアッセイの定量限界(LOQ)未満の試料に5pg/mlを割り当てた。LOQ5は、アッセイに対する定量化の最低レベル(10pg/ml)の半分を表し、ゼロの値を割り当てるよりも、定量限界未満の試料について推定するのにより有望な値である。
MA−1が、位相進行によって生じる睡眠の混乱を修正する能力を、位相進行による、MA−1で処置した対象の睡眠効率の変化を、位相進行による、プラセボでの睡眠効率の変化に対して比較することによって調査した。睡眠効率(睡眠時間/睡眠機会×100%)は、一晩の睡眠ポリグラフ記録によって客観的に測定した。ベースライン(夜間1及び2)からの、及び処置夜間4,5、及び6の睡眠ポリグラフ記録を、この研究について分析した。
MA−1は、用量依存的様式で、夜間4と夜間2との間の全夜間睡眠効率の混乱を最小限にすることができた(表11.1.2)。
全夜間を3分の1ずつに分割することによって、睡眠効率を夜間の一部においても比較した。MA−1により、用量依存的様式で、夜間の中間の3分の1において睡眠効率が改善された(表11.1.2)。
11.1.2.1 DLMO変化−開始までの時間及び最小有効用量
節11.1.1.1で詳述したように、プラセボと比較した場合、MA−1は、用量依存的様式で、ベースライン(夜間3)と比較したとき、処置の最初の夜間(夜間4)でDLMO25%、LOQ5の順方向変化を誘発することができた(表11.1.1、図11.1.1)。ノンパラメトリック分析により、全体的な用量−応答が明瞭に示されると同時に、MA−1 100mgの用量は、これが対比を伴うANOVAにおいて、統計的に有意なp値を有する最初の用量であったので、DLMO変化に対する最小有効用量とみなされる。
睡眠効率に加えて、睡眠潜時、睡眠維持、及び睡眠の仕組みについてのMA−1の暴露−応答を検査した。
プラセボと比較した場合、MA−1は、ベースライン(夜間2)と比較したとき、処置の最初の夜間(夜間4)の持続性睡眠までの潜時(LPS)を低減することができた(表11.1.3)。
MA−1により、夜間4と夜間2との間で、各睡眠段階の時間の割合は変化しなかった。
多施設、無作為化、二重盲検、プラセボ対照、並行群研究を行うことによって、誘発された一過性の不眠を有する健常な男性及び女性対象において、VEC−162の単回経口用量(20、50、及び100mg)及びマッチングプラセボの効力及び安全性を調査した。約400人の対象を、処置グループに対して約1:1:1:1の比に無作為化した。
D10 D50 D90 D100
5μm 25μm 72μm 316μm
であった。
Claims (6)
- 概日位相進行を経験した対象における睡眠効率の改善に使用するための、(1R−trans)−N−[[2−(2,3−ジヒドロ−4−ベンゾフラニル)シクロプロピル]メチル]プロパンアミド(MA−1)を含む、即時放出形態に製剤化された医薬組成物。
- 夜間の中間の3分の1における睡眠効率の改善に使用するための、請求項1に記載の医薬組成物。
- 対象の位相進行した就寝時刻の2時間前、又はそれ以内に投与される、請求項1に記載の医薬組成物。
- 対象の位相進行した就寝時刻の0.5時間前以内に投与される、請求項1に記載の医薬組成物。
- 20mg/日の用量で投与される、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記概日位相進行が、少なくとも5時間である、請求項1に記載の医薬組成物。
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