JP2015013875A - メラトニンアゴニスト治療 - Google Patents

メラトニンアゴニスト治療 Download PDF

Info

Publication number
JP2015013875A
JP2015013875A JP2014168550A JP2014168550A JP2015013875A JP 2015013875 A JP2015013875 A JP 2015013875A JP 2014168550 A JP2014168550 A JP 2014168550A JP 2014168550 A JP2014168550 A JP 2014168550A JP 2015013875 A JP2015013875 A JP 2015013875A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
sleep
dose
day
night
administered
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2014168550A
Other languages
English (en)
Inventor
ガンサー バーツニクス,
Birznieks Gunther
ガンサー バーツニクス,
ディーパック パドケー,
Phadke Deepak
ディーパック パドケー,
ポリ
Mihael H Polymeropoulos
マイケル, エイチ. ポリメロポラス,
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Vanda Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Vanda Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=38723632&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=JP2015013875(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Vanda Pharmaceuticals Inc filed Critical Vanda Pharmaceuticals Inc
Publication of JP2015013875A publication Critical patent/JP2015013875A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/335Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A61K31/343Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide condensed with a carbocyclic ring, e.g. coumaran, bufuralol, befunolol, clobenfurol, amiodarone
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404Indoles, e.g. pindolol
    • A61K31/405Indole-alkanecarboxylic acids; Derivatives thereof, e.g. tryptophan, indomethacin
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20Hypnotics; Sedatives
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/02Drugs for disorders of the endocrine system of the hypothalamic hormones, e.g. TRH, GnRH, CRH, GRH, somatostatin
    • A61P5/04Drugs for disorders of the endocrine system of the hypothalamic hormones, e.g. TRH, GnRH, CRH, GRH, somatostatin for decreasing, blocking or antagonising the activity of the hypothalamic hormones

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

【課題】ヒト対象に、メラトニン受容体アゴニストとして(1R−trans)−N−[[2−(2,3−ジヒドロ−4−ベンゾフラニル)シクロプロピル]メチル]プロパンアミド(MA−1)をすることによって、概日リズム障害又は睡眠障害を治療又は予防する方法を提供。
【解決手段】1日当たり約10〜約100mgの量で、次式1で示されるMA−1を経口投与するステップを含む方法。概日リズム障害又は睡眠障害を治療又は予防するために投与することもできる。
Figure 2015013875

【選択図】なし

Description

発明の詳細な説明
[関連出願の相互参照]
本願は、本明細書に組み込まれる、2006年5月22日に出願された、同時係属の米国特許仮出願第60/747847号明細書の利益を主張する。
[発明の背景]
[発明の分野]
本発明は、医薬用途のためのメラトニンアゴニストの分野におけるものである。
[関連技術]
本明細書でMA−1と呼ばれる化合物は、(1R−trans)−N−[[2−(2,3−ジヒドロ−4−ベンゾフラニル)シクロプロピル]メチル]プロパンアミドである。これは、米国特許第5856529号明細書に開示されており、この特許は、完全に説明されているかのように、本明細書に参照により組み込まれている。
MA−1は、生体時計に関連する脳の領域である、視交叉上核(SCN)中のMT1R及びMT2Rメラトニン受容体の特異的且つ強力なアゴニストである(Kokkola,T.&Laitinen,J.T.Melatonin receptor genes.Ann.Med 30,88〜94(1998))。メラトニンによるこれらの受容体の関与により、睡眠/覚醒サイクルを含めた概日リズムが制御されると考えられる。その受容体結合特性と一致して、MA−1は、急性位相変化及び慢性再同調の前臨床モデルにおいて、強力な時間生物的(chronobiotic)活性を示す。
以前の研究により、MA−1は、最大300mgの単回投与及び最大150mgの多回投与(最大28日)で、健常ボランティアによって良好な耐容性を示すことが示された。原発性不眠を有する高齢患者における、MA−1の効果を調査するために、28日のフェーズII研究も行われた。この研究では、MA−1は、睡眠潜時及び夜間覚醒の数に関して、プラセボと差異を示さなかった。最低のメラトニンレベル(5mg未満)を有する患者は、プラセボよりもMA−1処置から効果を得た可能性があるが、この研究の設計では、睡眠−覚醒サイクルに対するMA−1の効果を解釈することは困難になった。
[発明の概要]
本発明は、MA−1の有効用量の発見に関する。例示的な実施形態では、本発明は、MA−1の投与の必要のあるヒト対象にMA−1を投与する方法であって、その対象に、1日当たり約10mgから約100mgの量で、MA−1を経口投与するステップを含む方法を含む。
[詳細な説明]
本発明は、例示的な実施形態に対して以下に説明されるが、睡眠障害及び概日リズム障害を治療するための、本明細書でMA−1と呼ばれるメラトニンアゴニストの使用を企図する。MA−1は、約78℃の融点(DSC)を有する、白色からオフホワイトの粉末であり、式1に示される構造を有する。
Figure 2015013875

本発明は、MA1の投与の必要のある、一般的なサイズ、例えば、約70kg及び典型的には約45から約150kgの範囲内の、一般的には成人である患者に、約10mg/日から約100mg/日の用量で、MA1を体内投与することを含む。
一般的に、薬物は即時放出形態で投与するが、制御放出形態も、本発明の範囲内に含められる。薬物は、単独で、又は別の活性医薬成分と組み合わせて送達することができる。
投与経路は、通常経口であるが、他の投与経路、例えば、非経口、静脈内、筋肉内、口腔、ロゼンジ、経皮、経粘膜なども使用することができる。制御放出形態、例えば、国際公開第2003037337号パンフレット若しくは国際公開第2004006886号パンフレットに開示されているものなどのデポー形態を含めた、徐放、パルス、又は遅延も使用することができる。
組成物は、各投与量が、約5から約100mgのMA−1を含む、経口単位剤形で製剤化されることが好ましい。用語「単位剤形」は、ヒト対象のための単位投与量として適した物理的に別個の単位を指し、各単位は、所要の医薬担体とともに、治療期間にわたって所望の予防的又は治療的効果を生じるように計算された、所定量の活性物質を含有する。したがって、例えば、概日リズム障害を患っている成人患者に、約10から約100mg/日の全1日量に対して、それぞれ約5から約100mgのMA−1を有する1〜4個の錠剤を処方することができるであろう。用語「約」は、一般に、全部の1桁又は分数の数値に関しては、範囲が列記された最後の桁のプラスマイナス1以内であることを除いて、プラスマイナス10パーセントの範囲を意味する。したがって、「約100」は、90から110を含み、「約5」は、4から6を含み、「約1.5」は、1.4から1.6を含む。いかなる場合も、用語「約」は、100%を超える値やゼロ未満の値などの無意味な値を含まない。
有効量は、定量的には、例えば、患者、治療される障害又は症状の重症度、及び投与経路に応じて変動し得る。そのような用量は、慣例的な研究によって求めることができる。一般に、全身投与、例えば、経口投与については、MA−1の用量は、1つ又は複数の単位剤形で、約10から約100mg/日の範囲内となるであろう。
実際に投与するMA−1又はMA−2の量を含めた投薬プロトコルは、例えば、治療される状態、選択される投与経路、年齢、体重、及び個々の患者の応答、及び患者の症状の重症度を含めた、関連する状況を踏まえて医師によって決定されることになることが理解されよう。患者は、起こり得る有害事象について、当然モニターされるべきである。
粒径も選択される用量に影響することになる。より大きな粒径、即ち、D50が約100μm超、例えば、約100から約200μmでは、高い限度、即ち最大約100mgでの経口用量が有効であるが、より小さな粒径、即ち、D50が約100μm未満、例えば、約20から約50μmでは、より低い用量、即ち、約100mg未満、例えば、約10mgから約80mg、及び約20mgから約50mgが有用である。(上記を支持する粒径測定は、Malvern Mastersizerを使用するレーザー回折によって行われた。D50(D10、D90、D100)値は、粒子の50重量%(10重量%、90重量%、100重量%)が、示された直径であるか、又はそれより小さいことを意味する。)本発明の一実施形態では、上記用量は、即時放出形態、即ち、非制御放出製剤で投与する。
必要に応じて、用量は、以下のこと、即ち、より大きな粒子に対する有用な量は、最大約1.5mg/kgであり、より小さな粒子に対する有用な量は、約1.5mg/kg未満、例えば、約.1mg/kgから約1.2mg/kg、及び約.3mg/kgから約.7mg/kgの用量を含むことを指針として、身体サイズに対して場合によって調節することができる。
治療は、患者の概日リズムが正常に回復するまで、即ち、患者の正常な日常機能が概日リズム障害によって阻害されなくなるまで、又は睡眠障害の場合、患者が正常に眠るまで、即ち、患者の正常な日常機能が睡眠障害によって阻害されなくなるまで継続される。治療は、これらのエンドポイントが達成された後、しばらくの間継続することによって、再発の可能性を減らすことができる。
治療的又は予防的使用のために、MA−1又はMA−2は、標準的な従来の技法を使用して、固体又は液体の医薬として許容可能な担体、並びに場合により、医薬として許容可能なアジュバント及び賦形剤とともに、その(又は1つの)必須活性成分として少なくとも1種のそのような化合物を含む医薬組成物として通常投与することになる。
MA−1は、95%エタノール、メタノール、アセトニトリル、酢酸エチル、イソプロパノール、ポリエチレングリコール(PEG−300及びPEG−400)中に、非常に可溶性、又は自由に可溶性であり、水中にわずかしか可溶性でない。MA−1の飽和水溶液の自然pHは8.5であり、その水溶解度は、pHによって事実上影響されない。
本発明を実行することにおいて有用な医薬組成物には、経口、非経口(皮下、筋肉内、皮内及び静脈内を含めて)、経皮、気管支、又は経鼻投与用の適当な剤形が含まれる。したがって、固体担体が使用される場合、調製物は、錠剤にする、粉末若しくはペレット形態で硬ゼラチンカプセル中に入れる、又はトローチ若しくはロゼンジの形態とすることができる。固体担体は、従来の賦形剤、例えば、結合剤、増量剤、錠剤化滑剤(tableting lubricant)、崩壊剤、湿潤剤などを含有することができる。錠剤は、必要に応じて、従来の技法によってフィルムコートすることができる。液体担体が使用される場合、調製物は、シロップ、エマルジョン、軟ゼラチンカプセル、注射用滅菌ビヒクル、水性若しくは非水性液体懸濁液の形態とすることができ、又は使用前に水若しくは他の適当なビヒクルを用いて再構成するための乾燥製品とすることができる。液体調製物は、従来の添加剤、例えば、懸濁剤、乳化剤、湿潤剤、非水性ビヒクル(食用油を含めて)、保存剤、並びに香味剤及び/又は着色剤などを含有することができる。非経口投与については、ビヒクルは通常、少なくとも大部分、滅菌水を含むことになるが、食塩液、グルコース溶液などを利用することができる。注射用懸濁液も使用することができ、この場合、従来の懸濁剤を使用することができる。従来の保存剤、緩衝剤なども非経口剤形に加えることができる。特に有用なのは、経口投与製剤での式Iの化合物の投与である。医薬組成物は、適切な量のMA−1又はMA−2を含有する所望の調製物に適切な従来の技法によって調製することができる。例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences、Mack Publishing Company、Easton、Pa.、17版、1985年を参照されたい。
本発明で使用するための医薬組成物を製造することにおいて、活性成分は、通常、担体と混合される、又は担体によって希釈される、又はカプセル、サシェ、紙、若しくは他の容器の形態とすることのできる担体内に封入されることになる。担体が希釈剤として機能する場合、これは、活性成分のためのビヒクル、賦形剤、又は媒体として作用する、固体、半固体、又は液体材料とすることができる。したがって、組成物は、錠剤、ピル、粉末、ロゼンジ、サシェ、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁液、エマルジョン、溶液、シロップ、エアロゾル(固体として、又は液体媒体中)、例えば、最大10重量%の活性化合物を含有する軟膏、軟及び硬ゼラチンカプセル、坐剤、滅菌注射溶液及び滅菌包装粉末(packaged powder)の形態とすることができる。
適当な担体及び希釈剤のいくつかの例として、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アカシアゴム、リン酸カルシウム、アルギネート、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、シロップ、メチルセルロース、メチル−及びプロピルヒドロキシベンゾエート、タルク、ステアリン酸マグネシウム及び鉱油が挙げられる。製剤は、滑剤、湿潤剤、乳化剤及び懸濁剤、保存剤、甘味剤、又は香味剤をさらに含むことができる。本発明の組成物は、患者に投与した後、活性成分の急速放出、徐放、又は遅延放出を提供するように製剤化することができる。
組成物は、各投与量が、約0.1から約100mgの活性成分を含む、単位剤形で製剤化されることが好ましい。用語「単位剤形」は、ヒト対象及び他の哺乳動物のための単位投与量として適した物理的に別個の単位を指し、各単位は、所要の医薬担体とともに、治療期間にわたって所望の予防的又は治療的効果を生じるように計算された、所定量の活性物質を含有する。したがって、例えば、抑うつ障害を患っている成人患者に、それぞれ5〜100mgのMA−1を有する1〜4個の錠剤を、毎日1回、2回又は3回服用するよう処方することができ、約1から約12週間以内に、その患者の状態が改善することを期待してもよいであろう。
一般的な単位剤形は、無水ラクトース、微結晶性セルロース、二酸化ケイ素コロイド、クロスカルメロースナトリウム、及びステアリン酸マグネシウムに加えて、20、50、又は100mgのMA−1を含む、サイズ0又はサイズ1のカプセルとすることができるであろう。湿気及び太陽光から保護して、15から20℃で貯蔵することが推奨される。
本発明の一実施形態によれば、投与するMA−1のD50は、約100μm未満、例えば、約20から約50μm、又は約30から40μmである。
MA−1は、制御放出形態、例えば、遅延放出、徐放、又はパルス放出として製剤化することもできる。MA−1は、それだけに限らないが、他の抗うつ剤薬物療法又は他の情動障害を治療するための他の薬物療法を含めた、他の薬物療法と相伴って投与することもできる。したがって、例えば、本発明は、他のメラトニン性(melatonergic)アゴニスト又は他の睡眠導入剤と組み合わせた、MA−1又はMA−2の投与を包含する。
以下の実施例は、例示的であり、本発明を限定するものではなく、抑うつ障害の症状の予防及び治療におけるMA−1の有用性を例示する。
実施例1
MA−1の安全性を評価するため、並びに就寝時刻を5時間進めた後に、MA−1が睡眠/覚醒サイクルを変化させる能力を判定するために臨床試験を行った。研究は、無作為化、二重盲検、並行群、プラセボ対照研究であった。これは、2〜4週間の外来患者スクリーニング期間と、その後の8日の入院患者滞在で構成した。睡眠実験室に順応させた後、就寝時刻を5時間進めた。この研究の主な目的は、薄明下メラトニン分泌開始(dim light melatonin onset)(DLMO、睡眠−覚醒サイクルのバイオマーカー)によって測定した場合の、内因性メラトニンリズムの概日性放出(circadian release)の促進についての、MA−1に対する暴露−応答を調査すること、PSGによって測定した場合の、平均睡眠効率パラメーターについての、MA−1に対する暴露−応答を調査すること、コンピューター化した持続パフォーマンス試験(continuous performance testing)によって測定した場合の、所定作業時間の間の客観的神経行動学的パフォーマンスの経過についての、MA−1に対する暴露−応答を調査すること、並びにMA−1の安全性及び耐容性を評価することであった。年齢18から50の男性及び女性の、45人の健常ボランティアをこの研究に登録した。39人の対象を無作為化した。この研究の結果を以下に示す。
この研究は、概日位相変化、主睡眠エピソードの間の睡眠パラメーター、及び対象の敏捷についてマッチングプラセボと比較した、4つの経口用量のMA−1(10mg、20mg、50mg及び100mg)の安全性及び効力を評価するために設計した。文書のインフォームドコンセントに署名した後、スクリーニング及びベースラインで包含/除外判定基準を満たした対象を、研究の8日の入院患者の部分に登録した。すべての入院患者の評価は、時間隔離睡眠実験室中で行い、その中では、患者は告時因子を利用できなかった。最初の3夜の間、患者に、単盲検の様式で就寝時刻(11:00PM)の30分前にプラセボを投与した。効力パラメーターについてのベースライン評価は、この期間の間に測定した。3日目の5:00PMに、対象は、19時間のプレ一定姿勢(Pre−constant posture)(CP)セグメントを開始し、その時間の間、対象は半横臥位になったままであり、7:00AMから12:00PMまで、約1時間ごとに血液試料を採取した。プレ−CPセグメントの目的は、夜間シフトセグメントを開始する前に、各対象の概日位相の基準を提供することである。4日目に、5つの処置グループのうちの1つにおいて、対象を1日1回の処置に無作為化した。加えて、対象の睡眠−覚醒ルーチンを5時間進め、その結果、対象に約6:00PM〜2:00AMまで眠ることを要求した。処置を施し、この時間シフトを3日間維持した。効力パラメーターをこの時間の間に収集した。研究の最後に概日位相を測定するため、7日目の処置セグメントの直後に24時間のポスト−CPを行った。この研究の過程にわたって、各対象から約500mLの血液を抜き取った。安全性は、研究全般を通じて、8日目の研究終了(EOS)の訪問時、及びフォローアップ訪問時に評価した。登録の目標対象数は40人であったが、45人を実際に登録した。
この研究において使用したMA−1の粒径は、
D10 D50 D90 D100
10μm 115μm 316μm 631μm
であった。
最大の効力を達成するために、MA−1のピーク血漿濃度は、対象が就寝する時間に一致するべきであると仮定される。ピーク血漿濃度(Cmax)は、経口投与から0.5〜1時間後に到達するので4,5、MA−1は、就寝時刻の30分前に投与した。プラセボ対照を使用することによって、所定の処置期間にわたる、研究集団における薬物の効果を、処置の他の成分と区別した。
選択した経口用量は、以前のMA−1の前臨床試験及び臨床試験から得た安全性及び効力のデータに基づいた。急性及び慢性の位相変化のin vitro薬理的モデルにより、1から5mg/kgの範囲の用量で時間生物的活性が実証された。これらのデータのヒトへの外挿によって、0.14から0.71mg/kg、又は70kgの対象における10から50mgにより、睡眠−覚醒サイクルが有効に進むはずであることが示された。MA−1の時間生物的可能性を評価するように最適に設計されていないが、臨床試験CN116−002により、概日性睡眠−覚醒サイクルに対するMA−1の効果が測定された。その研究からの結果は、50mgのMA−1により、概日リズムが一貫して変化したことを示した。この研究に対して選択した用量(10、20、50及び100mg)は、効力についての予想用量範囲内であった。この研究に対して選択した用量の安全性は、以前の臨床研究によって支持されている。フェーズI臨床試験では、1から300mgのMA−1の単回経口用量は、健常対象において安全であり、良好な耐容性を示した。加えて、最大150mgの用量でのMA−1の安全性及び耐容性が、健常対象及び慢性不眠を有する高齢対象における、28日間の連日投与において実証された。この研究における最高用量である100mgは、フェーズI単回及び多回漸増用量試験並びにフェーズII研究の両方において確立された安全域の十分範囲内である。
この研究において概日性睡眠−覚醒サイクルを評価するために、血漿メラトニンレベルを評価した。メラトニン生成の開始、又は薄明下メラトニン分泌開始(DLMO)は、入眠と関連する。DLMOは、概日位相を評価するために頻繁に使用される標準マーカーとみなされる。睡眠−覚醒サイクルに対するMA−1の効果を評価するために、処置前後に対象においてDLMOをモニターした。この研究については、DLMOは、メラトニン生成が、近似メラトニン位相曲線の夜間ピークの25%(MEL25%アップ)に到達する時間として定義した
照明は、メラトニン放出に対して著しい混乱作用を有するので、睡眠実験室内の照明レベルを慎重に制御した。CPセグメントの最初の6時間を除いて、プロトコルの覚醒部分の間、対象を、凝視角で25ルクスの照明強度(室内で50ルクスの最高照明強度)に曝した。凝視角で25ルクスを選択したのは、この低強度により、照明による位相変化効果が低減され、多くの交代勤務者が仕事で経験する照明暴露にも一致するためである。CPセグメントの最初の6時間の間、対象を、凝視角で2ルクス未満の照明強度(室内で8ルクスの最高照明強度)に曝した。開始及び最高血漿濃度を含めた、内因性メラトニン生成は、プロトコルのCP部分の間に測定する。低照明強度を選択することによって、内因性メラトニン分泌に対する照明の効果を排除した。
DLMO
DLMOは、概日性睡眠−覚醒サイクルのバイオマーカーである。この研究の主な目的の1つは、DLMOで測定した場合の、睡眠−覚醒サイクルについての、MA−1の暴露−応答を調査することであった。メラトニン位相曲線を作成するために、CPセグメントの最初の14時間の間、30分ごとに1回、及びCPセグメントの残りについて1時間ごとに、血漿メラトニンレベル(pg/ml)を測定した。完全なメラトニン位相曲線を作成することによって、ピークメラトニン濃度を決めることができた。ピークメラトニン濃度に基づいて、ピークの25%として定義されるDLMOを求めた。二重盲検処置の間(4〜6日目)、4:00PMから2:00AMまで30分ごとに、血漿メラトニンレベルを測定した。この時間帯にDLMOが含まれると推定した。いずれかの用量のMA−1が、概日リズムにおける位相変化を誘発したかどうかを判定するために、MA−1で処置した対象についての、処置日のDLMOとベースラインとの間の差異を、プラセボで処置した対象についての、処置日のDLMOとベースラインとの間の差異と比較した。
睡眠効率
この研究の別の主な目的は、平均睡眠効率パラメーターについての、MA−1に対する暴露−応答を調査することであった。睡眠効率(睡眠時間/就床時間×100%)は、睡眠ポリグラフ(PSG)を使用して測定した。ペースト又はテープを用いて、様々なセンサーを対象に付け、それを通じて脳波、眼球運動、筋緊張、身体の動き、心拍数、及び呼吸を記録した。視聴覚記録も採用した。PSG記録は、この研究の1、2、3、4、5、6、及び7日目の睡眠エピソードの間(夜間1〜7と呼ぶ)に行った。MA−1で処置した対象の睡眠効率を、プラセボで処置した対象からの睡眠効率と比較した。夜間3及び7のPSGからのデータは分析しなかった。
二次効力パラメーター
他の睡眠ポリグラフパラメーター
睡眠パラメーターは、すべての睡眠エピソード(夜間1、2、及び3の11:00PMから7:00AM、並びに夜間4、5、6、及び7の6:00PMから2:00AM)の間記録した。これらの記録から、睡眠潜時(持続性睡眠までの潜時)及び入眠後覚醒(WASO)を計算した。夜間3及び7のPSGは分析しなかった。
効力分析
一次効力変数
薄明下メラトニン分泌開始
メラトニンのピークは、夜間3及び夜間7に得た最大値の平均値として、対象のメラトニン値から求めた。メラトニンをこれらの日の1つに試料採取しなかった場合(又は、メラトニンがピークに達するはずである期間に、不十分な試料しか得られなかった場合)、メラトニンのピークは、他の日についてのピークであった。一次分析のために、閾値をメラトニンのピークの25%(DLMO25%)として計算した。DLMOは、これらのメラトニン値及び対応する時点の線形補間によって計算した。
エンドポイント日(夜間4、5及び6)とベースライン(夜間3)との間のDLMO25%の差異は、SAS(登録商標)(SAS(登録商標)Institute、Cary、North Carolina)の一次一元配置分散分析(ANOVA)モデルを使用して、各用量グループをプラセボと対で比較することによって分析した。平均値は、SAS(登録商標)のLS Means法を使用して計算した。標準偏差は、SAS(登録商標)のStatistical Summary機能を使用して計算した。他の統計的検定もグラフィックスで示した。これらには、応答対暴露(用量、AUC、Cmax)の線形回帰、Kendall−τノンパラメトリック回帰、及びSpearmanノンパラメトリック回帰が含まれた。
睡眠効率
別の興味ある主な結果は、睡眠効率(SE)であった。SE(%)は、合計の睡眠時間を睡眠機会として許容された時間によって除し、100%を乗じたものとして定義した。夜間の前半及び後半、並びに夜間の第1、第2及び最後の3分の1を含めた、夜間の部分にわたるSEも分析した。睡眠のために許容した時間は8時間(480分)であった。
処置の効果(夜間4、5、及び6)対ベースライン(夜間2)は、これらの日のSE値間の差異に基づいた。夜間4、5、及び6の全平均睡眠効率も計算し、ベースラインと比較した。夜間分析の部分については、同じベースラインとエンドポイント日を使用した。エンドポイント日とベースラインとの間のSEの差異は、SAS(登録商標)(SAS(登録商標)Institute、Cary、North Carolina)の一次一元配置分散分析(ANOVA)モデルを使用して、各用量グループをプラセボと対で比較することによって分析した。平均値は、SAS(登録商標)のLS Means法を使用して計算した。標準偏差は、SAS(登録商標)のStatistical Summary機能を使用して計算した。他の統計的検定もグラフィックスで示した。これらには、応答対暴露(用量、AUC、Cmax)の線形回帰、Kendall−τノンパラメトリック回帰、及びSpearmanノンパラメトリック回帰が含まれた。
二次効力変数
DLMO−開始までの時間及び最小有効用量
概日期間中に最大の進行が発生した時間(日)は、前述のようにすべての対象について、ベースライン及び処置した夜間からDLMO25%を比較することによって求めた。加えて、最小有効用量も、上述したようにベースライン及び処置した夜間からDLMO25%を比較することによって求めた。対の対比を伴ったANOVAにおいて統計的に有意なp値を有する最初の用量を、最小有効用量とみなした。
睡眠及びPSGに基づいた結果
睡眠潜時(持続性睡眠までの潜時)及び入眠後覚醒(WASO)を、夜間1、2、4、5、及び6に、PSGによって測定した。
エンドポイント日とベースラインとの間のこれらの睡眠パラメーターの差異は、SAS(登録商標)(SAS(登録商標)Institute、Cary、North Carolina)の一次一元配置分散分析(ANOVA)モデルを使用して、各用量グループをプラセボと対で比較することによって分析した。平均値は、SAS(登録商標)のLS Means法を使用して計算した。標準偏差は、SAS(登録商標)のStatistical Summary機能を使用して計算した。他の統計的検定もグラフィックスで示した。これらには、応答対暴露(用量、AUC、Cmax)の線形回帰、Kendall−τノンパラメトリック回帰、及びSpearmanノンパラメトリック回帰が含まれた。
一次効力の結果
11.1.1.1 薄明下メラトニン分泌開始の変化
この研究では、薄明下メラトニン分泌開始25%、LOQ5(DLMO25%、LOQ5)を、メラトニンの生成が、最高メラトニン濃度(MELmax)の25%に到達したときの時間として定義し、メラトニンアッセイの定量限界(LOQ)未満の試料に5pg/mlを割り当てた。LOQ5は、アッセイに対する定量化の最低レベル(10pg/ml)の半分を表し、ゼロの値を割り当てるよりも、定量限界未満の試料について推定するのにより有望な値である。
プラセボと比較した場合、MA−1は、用量依存的様式で、ベースラインのDLMO25%、LOQ5(夜間3)と比較したとき、処置の最初の夜間(夜間4)でDLMO25%、LOQ5の順方向変化を誘発することができた(表11.1.1)。
Figure 2015013875

睡眠効率の変化
MA−1が、位相進行によって生じる睡眠の混乱を修正する能力を、位相進行による、MA−1で処置した対象の睡眠効率の変化を、位相進行による、プラセボでの睡眠効率の変化に対して比較することによって調査した。睡眠効率(睡眠時間/睡眠機会×100%)は、一晩の睡眠ポリグラフ記録によって客観的に測定した。ベースライン(夜間1及び2)からの、及び処置夜間4,5、及び6の睡眠ポリグラフ記録を、この研究について分析した。
全夜間睡眠効率
MA−1は、用量依存的様式で、夜間4と夜間2との間の全夜間睡眠効率の混乱を最小限にすることができた(表11.1.2)。
Figure 2015013875

夜間の一部における睡眠効率
全夜間を3分の1ずつに分割することによって、睡眠効率を夜間の一部においても比較した。MA−1により、用量依存的様式で、夜間の中間の3分の1において睡眠効率が改善された(表11.1.2)。
11.1.2 二次効力の結果
11.1.2.1 DLMO変化−開始までの時間及び最小有効用量
節11.1.1.1で詳述したように、プラセボと比較した場合、MA−1は、用量依存的様式で、ベースライン(夜間3)と比較したとき、処置の最初の夜間(夜間4)でDLMO25%、LOQ5の順方向変化を誘発することができた(表11.1.1、図11.1.1)。ノンパラメトリック分析により、全体的な用量−応答が明瞭に示されると同時に、MA−1 100mgの用量は、これが対比を伴うANOVAにおいて、統計的に有意なp値を有する最初の用量であったので、DLMO変化に対する最小有効用量とみなされる。
11.1.2.2 他の睡眠パラメーター
睡眠効率に加えて、睡眠潜時、睡眠維持、及び睡眠の仕組みについてのMA−1の暴露−応答を検査した。
睡眠潜時
プラセボと比較した場合、MA−1は、ベースライン(夜間2)と比較したとき、処置の最初の夜間(夜間4)の持続性睡眠までの潜時(LPS)を低減することができた(表11.1.3)。
Figure 2015013875

睡眠維持
Figure 2015013875

入眠後覚醒(WASO)を、時間単位(対象が、持続性睡眠に入った後に覚醒していた分数)及び割合(対象が、持続性睡眠から照明オンまでの時間枠内に覚醒していた時間の割合)の両方として計算した。時間単位及び割合の両方としてのWASOにおいて、MA−1 100mgの用量をプラセボと比較した場合、統計的有意性を達成した(表11.1.4)。ノンパラメトリック分析によって測定した場合の用量応答は、統計的に有意ではなかったが、試験した各用量でのWASOの変化の線形回帰分析により、MA−1 100mgの用量は、この処置選択肢における大多数の対象において、4日目と2日目との間の入眠後覚醒の混乱を最小限にすることができた。
睡眠の仕組み及びREM極性(REM polarity)
MA−1により、夜間4と夜間2との間で、各睡眠段階の時間の割合は変化しなかった。
夜間4に、MA−1は、その夜間の最後の3分の1の間にREMエピソードの数を増加させることによって、位相進行により生じるREM極性の混乱を最小限にすることができた。夜間4の4時間目以降、より大用量のMA−1と比較して、プラセボではREMの累積的なエピソードはより少なかった。このREM極性の混乱は、夜間2に観察されなかった。
追加の分析により、夜間の3分の1の間の累積的REM時期を評価した。MA−1は、位相進行前の夜間2のREM睡眠の仕組みを保存することと一致して、夜間の最後の3分の1の間のREMエピソードの数を用量依存的に増加させることを誘発することができた。
実施例2
多施設、無作為化、二重盲検、プラセボ対照、並行群研究を行うことによって、誘発された一過性の不眠を有する健常な男性及び女性対象において、VEC−162の単回経口用量(20、50、及び100mg)及びマッチングプラセボの効力及び安全性を調査した。約400人の対象を、処置グループに対して約1:1:1:1の比に無作為化した。
概して、1日目であった評価期間の開始の14から35日前に、スクリーニング期間を始めた。1日目の前に、対象に、その睡眠時間を1夜当たり9時間に増やすことを要求した。薬物、又はプラセボは、夜間1に、照明をオフにする約0.5時間前に投与した。
一次効力変数はLPSであった。LPSは、照明オフと持続性睡眠の開始との間に経過した時間の長さとして定義される。この試験では、持続性睡眠は、10分の中断なしの睡眠が始まった時点として定義される。睡眠は、睡眠ポリグラフ(PSG)に基づいて判定した。
二次効力パラメーターには、以下のものを含めた。
入眠後覚醒(WASO):WASOは、PSGによって判定される、夜間1の間の入眠と照明オンとの間に覚醒状態で費やした時間として定義される。
非覚醒までの潜時(LNA):LNAは、任意の睡眠段階に到達するまでの分数として定義される。
全睡眠時間(TST):TSTは、就床の全時間の間に睡眠状態で費やした分数として定義される。
この研究で使用したMA−1の粒径は、
D10 D50 D90 D100
5μm 25μm 72μm 316μm
であった。
例示的な結果には、以下のことが含まれた。
・ 持続性睡眠までの潜時(LPS):プラセボと比較して、20、50、及び100mgでそれぞれ、21.5(p<0.001)、26.3(p<0.001)、及び22.8(p<0.001)分の改善。
・ 非覚醒までの潜時(LNA):プラセボと比較して、20、50、及び100mgでそれぞれ、11.1(p<0.006)、14.3(p<0.001)、及び12.3(p<0.002)分の改善。
・ 入眠後覚醒(WASO):プラセボと比較して、20、50、及び100mgでそれぞれ、24.2(p<0.02)、33.7(p=0.001)、及び17.5(p=0.081)分の改善。
・ 全睡眠時間(TST):プラセボと比較して、20、50、及び100mgでそれぞれ、33.7(p<0.002)、47.9(p<0.001)、及び29.6(p<0.005)分の改善。
この試験により、VEC−162がすべての用量で良好な耐容性を示すことも実証された。
実施例1及び2から、いくつかの結論を引き出すことができる。これらには、必ずしもそれだけに限らないが、以下のことが含まれる。
・ MA−1は、10、20、50、及び100mgの用量で良好な耐容性を示した。
・ プラセボと比較した場合、MA−1は、用量依存的様式で、処置の最初の夜間でDLMO25%、LOQ5の順方向変化を誘発した。
・ MA−1は、位相進行によって生じる睡眠効率の混乱(全夜間、夜間の中間の3分の1)を最小限にした。
・ MA−1は、夜間の最後の3分の1の間にREMエピソードの数を増加させることによって、位相進行により生じるREM極性の混乱を最小限にした。
・ MA−1は、位相進行によって生じる入眠後覚醒(WASO)の混乱を最小限にした。
・ MA−1は、位相進行によって増加した睡眠潜時を改善した。
・ Cmax値は、用量にほぼ比例する様式で増加した。AUCは、用量にほぼ比例して増加した。
・ 暴露レベルは、年齢、体重、身長、性別、クレアチニンクリアランス、又はALTベースラインレベルによって影響されなかった。
・ 両用量は良好な耐容性を示したにもかかわらず、50mgは、100mgより効果的であり、約100mgの経口用量よりも、約50mgの単回経口用量が好ましいことを示した。
・ 100mgは良好な耐容性を示すにもかかわらず、効力において20mgは、100mgに匹敵し、又は100mgよりも優れており、約100mgの経口用量よりも、約20mgの単回経口用量が好ましいことを示した。
・ 約20から約50mgの経口用量が、睡眠障害を治療することにおいて有効である。
・ 睡眠時間の約1/2時間前に投与する場合、約20から約50mgの経口用量が、睡眠障害を治療することにおいて有効である。
本発明は、前述の任意の1つ又は複数の結論を処方者又は患者に普及させることを含む、MA−1を市販する方法も含む。
本発明の様々な態様の前述の説明を、例示及び説明の目的で示してきた。これは、開示した正確な形態に網羅的であるか、又は本発明を限定することを意図しておらず、改変及び変形が可能である。そのような改変及び変形は、添付の特許請求の範囲によって定義される本発明の範囲内に含まれることが意図される。

Claims (17)

  1. MA−1の投与の必要のあるヒト対象にMA−1を投与する方法であって、前記対象に、1日当たり約10mgから約100mgの量で、MA−1を経口投与するステップを含む方法。
  2. MA−1を約0.1mg/kgから約1.5mg/kgの一日量で投与する、請求項1に記載の方法。
  3. 前記用量が約10mgから約50mgである、請求項1に記載の方法。
  4. 前記用量が約20mgから約50mgである、請求項1に記載の方法。
  5. MA−1を、概日リズム障害又は睡眠障害を治療又は予防するために投与する、請求項1、2、3、又は4のいずれか一項に記載の方法。
  6. 治療又は予防される状態が入眠後の覚醒であり、MA−1を1日当たり約20から約50mgの用量で経口投与する、請求項1、2、3、4、又は5のいずれか一項に記載の方法。
  7. MA−1を就寝時刻の約2時間前、又はそれ以内に投与する、請求項1〜6のいずれか一項に記載の方法。
  8. MA−1を就寝時刻の約0.5時間前に投与する、請求項7に記載の方法。
  9. 前記MA−1を、約20mg/日又は約50mg/日の用量で経口投与する、請求項1、2、3、4、5、7、又は8のいずれか一項に記載の方法。
  10. 治療又は予防される状態が長い睡眠潜時であり、前記MA−1を約10mg/日の用量で経口投与する、請求項1〜9のいずれか一項に記載の方法。
  11. 治療又は予防される状態が長い睡眠潜時であり、前記MA−1を約20mg/日の用量で経口投与する、請求項1〜10のいずれか一項に記載の方法。
  12. 治療又は予防される状態が長い睡眠潜時であり、前記MA−1を約50mg/日の用量で経口投与する、請求項1〜11のいずれか一項に記載の方法。
  13. MA−1を約100mg/日の用量で経口投与する、請求項1〜12のいずれか一項に記載の方法。
  14. 前記MA−1のD50が約100μm未満である、請求項1〜13のいずれか一項に記載の方法。
  15. 前記MA−1の前記D50が約20μmから約50μmである、請求項1〜14のいずれか一項に記載の方法。
  16. 概日リズム障害又は睡眠障害を患っている患者に、請求項1〜15のいずれか一項に記載の方法によりMA−1を体内投与することによって、そのような障害を治療するためのMA−1の使用。
  17. 概日リズム障害又は睡眠障害を患っている患者に、請求項1〜16のいずれか一項に記載の方法によりMA−1を体内投与することによって、そのような障害を治療するための薬物の調製のためのMA−1の使用。
JP2014168550A 2006-05-22 2014-08-21 メラトニンアゴニスト治療 Pending JP2015013875A (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US74784706P 2006-05-22 2006-05-22
US60/747,847 2006-05-22

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2009512250A Division JP2009538332A (ja) 2006-05-22 2007-05-22 メラトニンアゴニスト治療

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2016183125A Division JP6306114B2 (ja) 2006-05-22 2016-09-20 メラトニンアゴニスト治療

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2015013875A true JP2015013875A (ja) 2015-01-22

Family

ID=38723632

Family Applications (5)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2009512250A Pending JP2009538332A (ja) 2006-05-22 2007-05-22 メラトニンアゴニスト治療
JP2014168550A Pending JP2015013875A (ja) 2006-05-22 2014-08-21 メラトニンアゴニスト治療
JP2016183125A Active JP6306114B2 (ja) 2006-05-22 2016-09-20 メラトニンアゴニスト治療
JP2018040371A Active JP6480050B2 (ja) 2006-05-22 2018-03-07 メラトニンアゴニスト治療
JP2019019546A Active JP6659072B2 (ja) 2006-05-22 2019-02-06 メラトニンアゴニスト治療

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2009512250A Pending JP2009538332A (ja) 2006-05-22 2007-05-22 メラトニンアゴニスト治療

Family Applications After (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2016183125A Active JP6306114B2 (ja) 2006-05-22 2016-09-20 メラトニンアゴニスト治療
JP2018040371A Active JP6480050B2 (ja) 2006-05-22 2018-03-07 メラトニンアゴニスト治療
JP2019019546A Active JP6659072B2 (ja) 2006-05-22 2019-02-06 メラトニンアゴニスト治療

Country Status (17)

Country Link
US (6) US20090105333A1 (ja)
EP (1) EP2028937B2 (ja)
JP (5) JP2009538332A (ja)
KR (2) KR101571163B1 (ja)
AU (3) AU2007253701A1 (ja)
BR (1) BRPI0712206A2 (ja)
CA (2) CA2666293C (ja)
CY (1) CY1120433T1 (ja)
DK (1) DK2028937T4 (ja)
ES (1) ES2532849T5 (ja)
MX (1) MX2008014841A (ja)
NL (1) NL300795I2 (ja)
PL (1) PL2028937T5 (ja)
PT (1) PT2028937E (ja)
RU (1) RU2488392C2 (ja)
WO (1) WO2007137244A1 (ja)
ZA (1) ZA200809529B (ja)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2021517910A (ja) * 2018-03-04 2021-07-29 バンダ・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッドVanda Pharmaceuticals Inc. タシメルテオンを用いる障害の治療
JP2022538762A (ja) * 2019-06-29 2022-09-06 バンダ・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 睡眠収差の処置におけるタシメルテオンの使用

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20090105333A1 (en) 2006-05-22 2009-04-23 Gunther Birznieks Melatonin agonist treatment
JP5590676B2 (ja) * 2007-09-13 2014-09-17 ヴァンダ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Per3vntr遺伝子型に基づく睡眠パラメータ及び睡眠誘導化合物に対する応答の予測
EP2453891A1 (en) * 2009-07-16 2012-05-23 Vanda Pharmaceuticals Inc. Use of a melatonin agonist for the treatment of sleep disorders including primary insomnia
KR20180100450A (ko) * 2012-01-26 2018-09-10 반다 파마슈티칼즈, 인코퍼레이티드. 일주기 리듬 장애의 치료
US11918557B2 (en) 2012-01-26 2024-03-05 Vanda Pharmaceuticals Inc. Treatment of circadian rhythm disorders
MX2015007909A (es) 2012-12-18 2016-04-25 Vanda Pharmaceuticals Inc Tratamiento de trastornos del ritmo circadiano.
US10376487B2 (en) 2013-11-12 2019-08-13 Vanda Pharmaceuticals Inc. Method of treatment
US11090285B2 (en) 2013-11-12 2021-08-17 Vanda Pharmaceuticals Inc Treatment of circadian rhythm disorders
WO2015117048A1 (en) 2014-01-31 2015-08-06 Vanda Pharmaceuticals Inc. Treatment of circadian rhythm disorders
DK3188727T3 (da) 2014-09-02 2023-02-06 Vanda Pharmaceuticals Inc Tasimelteon til behandling af smith-magenis¿ syndrom
ES2965488T3 (es) 2017-08-02 2024-04-15 Vanda Pharmaceuticals Inc Uso de tasimelteón para el tratamiento de trastornos afectivos en pacientes mayoritariamente negroafricanos
JP7432884B2 (ja) * 2018-03-26 2024-02-19 パナソニックIpマネジメント株式会社 サポートシステム、機器制御システム、サポートシステムの作動方法、及び、機器制御システムの作動方法
JP2022500420A (ja) * 2018-09-12 2022-01-04 バンダ・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッドVanda Pharmaceuticals Inc. 睡眠又は睡眠後パフォーマンスの改善
MX2021009616A (es) * 2019-02-13 2022-01-31 Vanda Pharmaceuticals Inc Metodo para mejorar el sue?o.
MX2022006577A (es) 2019-12-13 2022-07-04 Vanda Pharmaceuticals Inc Formulaciones liquidas de tasimelteon y metodos para su uso.

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH05155769A (ja) * 1991-05-13 1993-06-22 Gabriele Biella 睡眠障害の治療に活性な製薬組成物
WO2005063297A2 (en) * 2003-12-24 2005-07-14 Sepracor Inc. Melatonin combination therapy for improving sleep quality

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0126630B1 (en) * 1983-05-18 1987-09-16 Monash University The use of melatonin for the manufacture of a medicament
US5242941A (en) 1990-12-04 1993-09-07 State Of Oregon Methods of treating circadian rhythm disorders
GB9416884D0 (en) * 1994-08-20 1994-10-12 Danbiosyst Uk Drug delivery compositions
RU2188006C2 (ru) * 1995-03-06 2002-08-27 Ново Нордиск А/С Стимуляция мейоза
ZA9711051B (en) * 1996-12-10 1999-06-09 Bristol Myers Squibb Co Benzodioxole benzofuran dihydrobenzofuran and benzodioxane melatonergic agents
US5776969A (en) * 1997-02-27 1998-07-07 Eli Lilly And Company Treatment of sleep disorders
WO2005063240A1 (en) * 2003-12-22 2005-07-14 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Methods and compositions for treatment of hypertension
JP5017268B2 (ja) * 2005-07-29 2012-09-05 ヴァンダ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 覚醒を改善する方法
US20090105333A1 (en) 2006-05-22 2009-04-23 Gunther Birznieks Melatonin agonist treatment
KR20180100450A (ko) * 2012-01-26 2018-09-10 반다 파마슈티칼즈, 인코퍼레이티드. 일주기 리듬 장애의 치료
US10376487B2 (en) * 2013-11-12 2019-08-13 Vanda Pharmaceuticals Inc. Method of treatment
EP3470405A1 (en) * 2014-02-12 2019-04-17 Vanda Pharmaceuticals Inc. Highly purified pharmaceutical grade tasimelteon
EP3212238A1 (en) 2014-10-28 2017-09-06 Sandoz AG Pharmaceutical composition consisting of ceftaroline fosamil acetic acid solvate particles and arginine particles, both having a specific particle size distribution

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH05155769A (ja) * 1991-05-13 1993-06-22 Gabriele Biella 睡眠障害の治療に活性な製薬組成物
WO2005063297A2 (en) * 2003-12-24 2005-07-14 Sepracor Inc. Melatonin combination therapy for improving sleep quality
JP2007517040A (ja) * 2003-12-24 2007-06-28 セプレイコー インコーポレイテッド 睡眠の質を改善するためのメラトニン併用療法

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
JPN6012049891; VACHHARAJANI,N.N. et al: 'Preclinical pharmacokinetics and metabolism of BMS-214778, a novel melatonin receptor agonist' J Pharm Sci Vol.92, No.4, 2003, p.760-72 *
JPN6013033008; ERMAN,M. et al: 'An efficacy, safety, and dose-response study of Ramelteon in patients with chronic primary insomnia' Sleep Med Vol.7, No.1, 200601, p.17-24 *

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2021517910A (ja) * 2018-03-04 2021-07-29 バンダ・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッドVanda Pharmaceuticals Inc. タシメルテオンを用いる障害の治療
JP2022538762A (ja) * 2019-06-29 2022-09-06 バンダ・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 睡眠収差の処置におけるタシメルテオンの使用
JP7433345B2 (ja) 2019-06-29 2024-02-19 バンダ・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 睡眠収差の処置におけるタシメルテオンの使用

Also Published As

Publication number Publication date
US20230021493A1 (en) 2023-01-26
JP6659072B2 (ja) 2020-03-04
EP2028937A1 (en) 2009-03-04
EP2028937B1 (en) 2015-01-28
KR20150083932A (ko) 2015-07-20
AU2013207585B2 (en) 2016-04-28
JP2009538332A (ja) 2009-11-05
WO2007137244A1 (en) 2007-11-29
DK2028937T3 (en) 2015-04-07
PL2028937T5 (pl) 2018-12-31
PL2028937T3 (pl) 2015-10-30
US20150080464A1 (en) 2015-03-19
RU2008150622A (ru) 2010-06-27
KR20090034810A (ko) 2009-04-08
ZA200809529B (en) 2009-12-30
CA2950087A1 (en) 2007-11-29
JP2018109057A (ja) 2018-07-12
EP2028937A4 (en) 2010-06-02
BRPI0712206A2 (pt) 2012-03-13
JP6306114B2 (ja) 2018-04-04
JP6480050B2 (ja) 2019-03-06
JP2017031183A (ja) 2017-02-09
JP2019089812A (ja) 2019-06-13
CA2666293A1 (en) 2007-11-29
RU2488392C2 (ru) 2013-07-27
EP2028937B2 (en) 2018-06-27
NL300795I2 (ja) 2017-03-28
US20160354337A1 (en) 2016-12-08
CA2666293C (en) 2017-01-10
MX2008014841A (es) 2008-12-05
ES2532849T3 (es) 2015-04-01
AU2021273588B2 (en) 2023-03-02
KR101571163B1 (ko) 2015-11-23
DK2028937T4 (en) 2018-09-03
AU2021273588A1 (en) 2021-12-16
KR101587394B1 (ko) 2016-01-21
PT2028937E (pt) 2015-04-09
US20090105333A1 (en) 2009-04-23
AU2007253701A1 (en) 2007-11-29
ES2532849T5 (es) 2018-10-18
US20180243258A1 (en) 2018-08-30
US20200397741A1 (en) 2020-12-24
CY1120433T1 (el) 2019-07-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6480050B2 (ja) メラトニンアゴニスト治療
US8076315B2 (en) Pharmacological treatments for sleep disorders (apnoe) with prostanoid receptor antagonists
US20120136050A1 (en) Use of a melatonin agonist for the treatment of sleep disorders including primary insomnia
AU2019250266A2 (en) Melatonin agonist treatment
JP2024023688A (ja) タシメルテオンを用いる障害の治療

Legal Events

Date Code Title Description
A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20150818

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20151118

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20151218

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20160118

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20160517