BRPI0614701A2 - usos de um composto para melhorar a vigìlia e composições farmacêuticas - Google Patents
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Abstract
USOS DE UM COMPOSTO PARA MELHORAR A VIGìLIA E COMPOSIçõES FARMACêUTICAS. A presente invenção refere-se ao uso de certas imidazolilalquilpiridinas como compostos para vigília.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "USOS DE UMCOMPOSTO PARA MELHORAR A VIGÍLIA E COMPOSIÇÕES FARMA-CÊUTICAS".
REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDOS DE PATENTE AFINS
O presente pedido de patente reivindica o benefício dos pedidosde patente provisórios n°s US 60/703.604, depositado em 29 de julho de2005 e 60/732.536, depositado em 11 de fevereiro de 2005, sendo ambosaqui incorporados como referência.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
CAMPO TÉCNICO
A presente invenção refere-se genericamente ao tratamento desonolência excessiva. A presente invenção refere-se também genericamenteao tratamento de doenças nas quais a sonolência excessiva é um fator con-tribuidor ou uma condição complicadora associada a outra doença ou apósanestesia.
DESCRIÇÃO DAS TÉCNICAS RELACIONADAS
Vários compostos são reconhecidamente ou são suspeitos de melhorara vigília em indivíduos. Por exemplo, a publicação do pedido de patente n0 US20040143021 descreve o uso de modafinil para melhorar a vigília após a administra-do ção de anestesia geral. A publicação do pedido de patente n0 US 20010034373 des-creve similarmente a administração de modafinil para melhorar a função cognitiva.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
A invenção refere-se ao uso em pacientes mamíferos, e especi-almente em pacientes humanos, de certas imidazolil-alquil-piridinas comocompostos de vigília para tratar ou prevenir a sonolência excessiva associa-da à narcolepsia, síndrome da apnéia do sono/hipopnéia obstrutiva, distúrbiodo sono no trabalho em turno, distúrbios de dessincronização, distúrbios daovulação, melancolia sazonal, síndrome do fuso horário {jet Iag) ou perturba-ções de vigília como conseqüência do jet lag, ou doenças do sistema nervo-so, e para auxiliar, isoladamente ou em conjunto com certos agentes induto-res do sono, na modulação de disfunções no ritmo circadiano devido ao tra-balho em turnos, envelhecimento, deficiência visual, jet lag, exposição a diase noites subárticas, ou outras circunstâncias ambientais.
Mais particularmente, a invenção refere-se a usos de compostosda fórmula I
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onde R1 é hidrogênio, alquila inferior, halogênio com número atômico de 9 a35, ou amino opcionalmente monossubstituído ou dissubstituído com alquilainferior, R2 e R3 são, um independentemente do outro, hidrogênio ou alquilainferior, R4 é hidrogênio, hidróxi, alquila inferior, alcóxi inferior ou halogêniocom número atômico de 9 a 35, na forma de base livre ou na forma de sal deadição de ácido, e a ponte entre a piridina e o imidazol, ilustrada como meti-leno, é metileno ou etileno.
Um aspecto específico da invenção fornece um método paraalterar a vigília e o sono, compreendendo administrar o paciente e umaquantidade eficaz de uma imidazolilmetil-piridina. A imidazolilmetil-piridinapode ser administrada isoladamente ou co-administrada com uma quantida-de eficaz de um agente indutor do sono, ou alternativamente, co-administrada com uma quantidade eficaz de um agente promotor de vigíliaadicional. Os agentes exemplificativos de agentes indutores do sono incluemagonistas de melatonina.
Outro aspecto da invenção fornece um método para tratar ouprevenir sonolência excessiva associada à narcolepsia, síndrome da apnéiado sono/hipópnea obstrutiva, perturbações de jet Iag ou vigília como conse-qüência de jet lag, ou doenças do sistema nervoso, compreendendo admi-nistrar ao paciente uma quantidade eficaz de uma imidazolilmetil-piridina.
As características precedentes e outras características da inven-ção ficarão evidentes a partir da descrição mais específica que se segue dasmodalidades da invenção.DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
Como aqui utilizado, o termo "inferior", no contexto de gruposalquila e alcóxi, denota um radical que tem até 7 átomos de carbono, de pre-ferência até 4 átomos de carbono, e mais preferivelmente, até 2 átomos decarbono. Conseqüentemente, "alquila inferior" tem especialmente até 7 áto-mos de carbono, até 7 átomos de carbono, de preferência até 4 átomos decarbono, e particularmente até 2 átomos de carbono, e é, por exemplo, meti-la, etila, propila, isopropila, butila, t-butila, pentila ou hexila. Conseqüente-mente, alcóxi inferior tem até 7 átomos de carbono, de preferência até 4 á-tomos de carbono, e particularmente até 2 átomos de carbono, e é, por e-xemplo, metóxi, etóxi, propósi, butóxi, t-butóxi ou hexilóxi.
Até o grau definido acima, os grupos alquila inferior e alcóxi infe-rior presentes nos compostos da fórmula (I), têm de preferência 1 ou 2 áto-mos de carbono, e significam especialmente metila ou metóxi. O radical imi-dazolilmetila está de preferência na posição 2 da piridina. Ri é de preferên-cia metila ou etila, mais preferivelmente metila. R2 e R3 são de preferência,cada um, hidrogênio. R4 é de preferência metila, etila ou hidrogênio, maispreferivelmente metila ou hidrogênio, e particularmente, hidrogênio. O com-posto A do Exemplo 1 é preferido.
Em um grupo específico de compostos da fórmula (I), Ri é alqui-la inferior, R2 e R3 são, um independentemente do outro, hidrogênio ou alqui-la inferior, e R4 é hidrogênio, alquila inferior ou halogênio com número atômi-co de 9 a 35.
Em outro grupo específico de compostos da fórmula (I), Ri é me-tila, R2 e R3 são, um independentemente do outro, hidrogênio ou metila, e R4é hidrogênio, metila ou halogênio com número atômico de 9 a 35.
Halogênio com um número atômico de 9 a 35 denota particular-mente um resíduo de flúor e cloro, mais particularmente um resíduo de cloro.
Os compostos da fórmula (I) podem estar presentes na forma debase livre ou na forma de seus sais de adição de ácido, incluindo, por exem-plo, as formas de sal fumarato ácido e fumarato. Os sais de adição de ácidopodem ser produzidos a partir das bases livres de maneira conhecida, e vi-ce-versa.
Os compostos da fórmula (I) são conhecidos, por exemplo, pelaspatentes n— US 5.856.343 e 5.635.521, que são aqui incorporadas comoreferência, ou podem ser produzidos de acordo com processos conhecidos,isto é, de forma análoga a processos conhecidos.
A patente n2 US 5.856.343 descreve a síntese do Composto A,[2-(2-metilimidazol-1-il)-metil]-piridina, da seguinte maneira:
9,7 g (75 mmols) de 2-(clorometil)-piridina e 42 g (512 mM) de 2-metil-imidazol são colocados em suspensão em 40 ml_ de dimetilformamida,e depois agitados por 3 horas a 105 0C. A dimetilformamida é removida pordestilação e o resíduo cristalino é diluído com acetato de etila e um pouco dehexano. Depois da filtração, a solução-mãe é concentrada por evaporação ea dimetilformamida é removida por destilação, e depois fracionada váriasvezes entre água e cloreto de metileno. São obtidos 10,3 g do composto dotítulo oleoso.
Os compostos da fórmula (I) e seus sais fisiologicamente aceitá-veis apresentam efeitos interessantes sobre a vigilância de um indivíduo epodem, portanto, ser usados de acordo com isto. Os compostos de acordocom a invenção são úteis, portanto, para tratar a sonolência excessiva asso-ciada à narcolepsia, síndrome da apnéia do sono/hipópnea obstrutiva, oudoenças do sistema nervoso, e para auxiliar, em conjunto com certos agen-tes indutores do sono, na modulação de disfunções no ritmo circadiano devi-do ao trabalho em turnos, envelhecimento, deficiência visual, jet lag, exposi-ção a dias e noites subárticas, ou outras circunstâncias ambientais.
Como aqui utilizado, o termo "agonista de melatonina ou agonis-tas de melatonina" refere-se a moléculas bioativas que se ligam a um oumais receptores de melatonina, de preferência MT1 e MT2, em mamíferos, eapresentam efeitos sobre o sono e ritmo circadiano depois da administração.Eles incluem moléculas bioativas ácidas, básicas, zwitteríons ou neutras eseus sais e derivados que se ligam a um ou mais receptores de melatoninaem mamíferos, e apresentam efeito sobre o sono e ritmo cicadiano depoisda administração. Os derivados incluem pró-fármacos ou metabólitos de umagonista de melatonina, ou sais, solvatos, hidratos, estereoisômeros bioati-vos, ou formas amorfas e cristalinas de agonistas de melatonina, por exem-plo, MA-1 (vide Vachharajani et ai., J. Pharmaceutical Sei. 92(4):760-772(19..), e derivados hidroxilados, desidrogenados, glicuronídeos e dióis. Osmembros exemplificativos da classe de agonistas de melatonina de compos-tos são Agonista de Melatonina 1, (1R-trans)-N-[[2-(2,3-diidro-4-benzofuranil)-ciclopropil]-metil]-propanamida, Agonista de Melatonina 2, (N-[1-(2,3-diidrobenzofuran-4-il)-pirrolidin-3-il]-N-etiluréia), e ramelteona, (S)-N-[2-(1,6,7,8-tetraidro-2H-indeno[5,4-b]-furan-8-il)-etil]-propionamida, cujacomposição e estrutura estão descritas na publicação de patente PCT n-WO 97/32871. Os membros exemplificativos adicionais da classe sãoLY156735, (R)-N-(2-(6-cloro-5-metóxi-1 H-indol-3-il)-propil)-acetamida,GR196429, N-[2,3,7,8-tetraidro-1 H-furo(2,3-g)-indol-1-il]-etil]-acetamida (videBeresford et ai, J. Pharmacol. and Exp. Therapeutics 285:1239-45 (1998)para obter a estrutura e a caracterização), S-20098 (agomelatina; vide Youset ai., J. Med. Chem. 35:21484-86 (1992) para obter a estrutura, síntese ecaracterização), e 2-bromo-melatonina (N-[2-(2-bromo-5-metóxi-1H-indol-3-il)-etil]-acetamida (vide Duranti et ai., Life Sei. 51:479-85 (1992) para obter asíntese e a caracterização). Ainda outros incluem aqueles agonistas de me-latonina descritos em Spadoni et ai, J. Med. Chem. 36:4069-74 (1993), (5-metóxi-N-acil-triptaminas, em Langlois et'ai, J. Med. Chem. 38:2050-60(1995), (N-[2-(2-metóxi-naftil)-etil]-propionamida, H-[2-(2,7-dimetóxi-naftil)-etil]-ciclo-propil-formamida) e em Copinga et ai., J. Med. Chem. 36:2891-98(1993) (2-acetamido-8-metoxitetralina).
Como aqui utilizados, os termos "co-administração", "co-administrado e "co-administrar" referem-se à administração de um dos agen-tes indutores de vigília da invenção em conjunto com um ou mais ingredien-tes farmacêuticos ativos adicionais de tal modo que resulte no efeito tera-pêutico desejado. Por exemplo, a administração de um agente indutor dosono e a administração de um agente indutor de vigília dentro de um períodode 24 horas é aqui considerada como "co-administração".
Como aqui utilizado, os termos "tratamento" ou "tratar" referem-se ao tratamento profilático ou preventivo, bem como tratamento curativo oumodificador da doença, incluindo o tratamento de pacientes em risco de con-trair a doença ou suspeito de ter contraído a doença, bem como os pacien-tes que estão enfermos ou foram diagnosticados como sofrendo de uma do-ença ou condição médica.
Os compostos de acordo com a invenção podem ser administra-dos por qualquer via convencional, particularmente por via entérica, oral outópica, por exemplo, na forma de comprimidos, cápsulas ou gotas oftálmicas,ou por via parenteral, por exemplo, na forma de soluções ou suspensõesinjetáveis.
Uma quantidade eficaz do agente ativo da invenção, por exemplo, uma imidazolilmetil-piridina, tal como o Composto A, pode ser adminis-trada a um indivíduo animal (tipicamente, um ser humano, porém tambémoutros animais, como por exemplo, animais de criação, animais de estima-ção e animais de competição, também podem ser tratados). Uma quantidadeeficaz é uma quantidade que previne, inibe, ou termina a sonolência exces-siva (ES) associada com narcolepsia, síndrome da apnéia do sono/hipópneaobstrutiva (OSAHS), jet lag, ou perturbações de vigília como conseqüênciade jet lag, ou outros distúrbios (incluindo doenças do sistema nervoso), porexemplo, hipersonia, distúrbio comportamental REM, distonia noturna frontal,síndrome das pernas inquietas, insônia, parassonia, ataque epiléptico notur-no, distúrbio do movimento noturno, dilema diagnóstico relacionado ao sono,apnéia do sono associada a distúrbios neurológicos, distúrbio do sono dotrabalhador em turnos (SWSD), síndrome de Kleine-Levin, distúrbios do so-no/despertamento em indivíduos deficientes visuais, e parkinsonismo. Umaquantidade eficaz é uma quantidade que também previne, inibe, ou terminaa sedação, fadiga, sopor residual, e falta de energia experimentada comoresultado de anestesia, ou uma quantidade que previne, inibe ou terminadistúrbios do sono induzidos por danos, anormalidades, lesões ou cirurgiasneurológicas.
Os distúrbios do sono, e particularmente distúrbios do sonoREM, estão reconhecidamente associados a vários distúrbios psiquiátricos,incluindo distúrbios depressivos, mania, distúrbio afetivo sazonal, distúrbiobipolar, e esquizofrenia. O Composto A demonstrou afetar o ciclo do desper-tamento/sono em geral e é particularmente eficaz para diminuir o sono REM.Assim sendo, em modalidades específicas, a invenção refere-se a um méto-do para tratar ou prevenir um distúrbio do sono associado a distúrbios de-pressivos, mania, distúrbio afetivo sazonal, distúrbio bipolar ou esquizofrenia.
Para as indicações aqui descritas, a dosagem apropriada, evi-dentemente, variará dependendo, por exemplo, do composto empregado, dohospedeiro, modo de administração, e da natureza e gravidade da condiçãoque está sendo tratada. Entretanto, genericamente, resultados satisfatóriosem animais são obtidos em dosagens diárias entre cerca de 0,05 e cerca de50 mg/kg de peso corporal do animal. Em mamíferos superiores, por exem-plo, seres humanos, uma dosagem diária indicada pode ficar tipicamente nafaixa entre cerca de 0,1 mg e cerca de 1.600 mg, mais tipicamente cerca de1 mg a cerca de 800 mg, ou cerca de 10 mg a cerca de 200 mg, administra-da convenientemente, por exemplo, em doses divididas até quatro vezes aodia. O agente ativo poderia ser administrado antes do distúrbio do sono (pa-ra prevenir ou minimizar o efeito) ou depois (para terminar ou diminuir seuefeito, e para melhorar e acelerar a recuperação).
Os agentes promotores de vigília da invenção podem ser co-administrados em dosagens eficazes com dosagens eficazes de agentesindutores do sono, para modular a quantidade e/ou a cronologia do desper-tamento e sono, por exemplo, no caso de disfunções do ritmo circadiano de-vido a trabalho em turnos, envelhecimento, deficiência visual, jet lag, exposi-ção a dias e noites subárticas, ou outras circunstâncias ambientais. Nestecontexto, o agente indutor do sono seria administrado para promover o sonoem uma hora apropriada e o agente promotor de vigília seria administradopara promover a vigília na hora apropriada, modificando desta forma o ciclode sono/despertamento do paciente. Para esses usos, o agente indutor dosono e o agente promotor de vigília podem ser embalados juntos, por exem-plo, em uma embalagem "noite-e-dia", de tal modo que ela seja convenientepara o paciente saber qual fármaco usar em qual hora do dia. Os exemplosde outros agentes indutores do sono incluem dentre outros os agonistas demelatonina, eszopiclona, zolpidem, zopiclona, brotizolam e triazolam.
Os agentes promotores de vigília da invenção podem ser co-administrados também em dosagens eficazes com dosagens eficazes deagentes promotores de vigília para intensificar a promoção de vigília ou ou-tros efeitos. Por exemplo, os agentes promotores de vigília da invenção po-dem ser co-administrados com modafinil ou armodafinil ou estimulantes paraintensificar ou complementar os efeitos de ambos agentes.
A quantidade eficaz apropriada de um agente indutor do sonoquando co-administrado com os agentes promotores de vigília da invenção,para modular a quantidade e/ou a cronologia do despertar e sono é a quan-tidade que resulta o efeito desejado de induzir sono no paciente e, eviden-temente, variará dependendo, por exemplo, do composto empregado, dohospedeiro, modo de administração e da natureza e gravidade da condiçãoque está sendo tratada. Em animais, resultados satisfatórios podem ser obti-dos em dosagens diárias entre cerca de 1 a cerca de 500 mg/kg de pesocorporal do animal. Em mamíferos superiores, por exemplo, seres humanos,uma dosagem diária indicada pode ficar na faixa tipicamente entre cerca de1 mg a cerca de 300 mg, mais tipicamente cerca de 10 mg a cerca de 200mg, ou cerca de 10 mg a cerca de 150 mg. Para obter melhores resultados,o agente indutor do sono deve ser administrado dentro de cerca de uma ho-ra da hora de dormir, e o agente indutor de vigília, administrado dentro decerca de uma hora da vigília ou cerca de 8 a cerca de 10 horas depois daadministração do agente indutor do sono.
Deve-se entender que a quantidade do composto realmente ad-ministrada deve ser determinada por um médico à luz das circunstânciasrelevantes, incluindo a condição a ser tratada, a escolha do composto a seradministrado, a escolha da via de administração, a idade, peso e respostado paciente individual, e a gravidade dos sintomas do paciente.
Para uso terapêutico ou profilático, uma imidazolilmetil-piridinadeve ser administrada normalmente como uma composição farmacêuticaque compreende como o ingrediente ativo essencial ou como um ingredienteativo essencial, pelo menos um composto como esse em associação comum veículo sólido ou líquido farmaceuticamente aceitável, e opcionalmente,com adjuvantes e excipientes farmaceuticamente aceitáveis, empregandotécnicas usuais e convencionais.
As composições farmacêuticas incluem formas de dosagem a -propriadas para administração oral, parenteral (incluindo subcutânea, intra-muscular, intradérmica, intravenosa, transdérmica (tal como emplastro dér-mico, gel, microagulha, iontoforese, sonoforese, ou fonoforese), brônquicaou nasal. Assim sendo, caso seja usado um veículo sólido, a preparaçãopode ser transformada em comprimidos, encapsulada em uma cápsula degelatina dura na forma de pó ou pélete, ou na forma de um trocisco ou pasti-lha. O veículo sólido pode conter excipientes convencionais tais como agen-tes aglutinantes, cargas, lubrificantes para prensagem de comprimidos, de-sintegradores, agentes umectantes, e similares. Caso desejado, o comprimi-do pode ser revestido com película por técnicas convencionais. Caso sejaempregado um veículo líquido, a preparação pode ser na forma de um xaro-pe, emulsão, cápsula de gelatina mole, veículo estéril para injeção, umasuspensão líquida aquosa ou não-aquosa, ou pode ser um produto seco pa-ra reconstituição com água ou outro veículo apropriado antes do uso. Aspreparações líquidas podem conter aditivos convencionais tais como auxilia-res de suspensão, agentes emulsificantes, agentes umectantes, veículo não-aquoso (incluindo óleos comestíveis), conservantes, bem com flavorizantese/ou corantes. Para administração parenteral, um veículo deve compreendernormalmente água esterilizada, pelo menos em grande parte, embora solu-ções salinas, soluções de glicose, e similares que possam ser utilizadas. Assuspensões injetáveis também podem ser usadas, em cujo caso podem serempregados auxiliares de suspensão convencionais. Agentes conservantes,tampões, e similares, convencionais, também podem ser adicionados àsformas de dosagem parenteral. Particularmente útil é a administração de umcomposto de Fórmula I em formulações de dosagem oral. As composiçõesfarmacêuticas são preparadas por técnicas convencionais apropriadas paraa preparação desejada, contendo quantidades apropriadas do ingredienteativo, isto é, o composto da fórmula (I) de acordo com a invenção. Vide, porexemplo, "Remingtons Pharmaceutical Sciences", Mack Publishing Com-pany, Easton, PA, 17a edição, 1985.
Ao preparar as composições farmacêuticas que contêm os com-postos da presente invenção, o ingredientes ativos devem ser usualmentemisturados com um veículo ou diluídos por um veículo, ou encerrados dentrode um veículo, que pode estar na forma de uma cápsula, sachê, papel ououtro recipiente. Quando o veículo serve como diluente, ele pode ser ummaterial sólido, semi-sólido, ou líquido que atua como um veículo, excipienteou meio para o ingrediente ativo. Assim sendo, a composição pode estar naforma de comprimidos, pílulas, pós, pastilhas, sachês, cachets, elixires, sus-pensões, emulsões, soluções, xaropes, aerossóis (como um sólido ou emum meio líquido), pomadas que contêm, por exemplo, até 10% em peso docomposto ativo, cápsulas de gelatina mole e dura, supositórios, soluçõesinjetáveis estéreis, e pós embalados estéreis.
Alguns exemplos de veículos e diluentes incluem lactose, dex-trose, sacarose, sorbitol, manitol, amidos, goma acácia, fosfato de cálcio,alginatos, tragacanto, gelatina, silicato de cálcio, celulose microcristalina,poli(vinil-pirrolidona), celulose, água, melaço, mtil-celulose, hidróxi-benzoatode metila e propila, talco, estearato de magnésio e óleo mineral. As formula-ções podem incluir adicionalmente agentes lubrificantes, agentes umectan-tes, agentes emulsificantes e de suspensão, agentes conservantes, agentesedulcorantes ou flavorizantes. As composições da invenção podem ser for-muladas de modo a proporcionar uma liberação rápida, prolongada ou retar-dada do ingrediente ativo depois da administração ao paciente.
As composições são, de preferência, formuladas em uma formade dosagem unitária, cada dosagem contendo entre cerca de 0,1 e 800 mgdo ingrediente ativo. O termo "forma de dosagem unitária" refere-se a unida-des fisicamente distintas apropriadas como dosagens unitárias para indiví-duos humanos e outros mamíferos, cada unidade contendo uma quantidadepredeterminada de material ativo, calculada para produzir o efeito terapêuti-co desejado, em associação com o veículo farmacêutico requerido. Para co-administração, a forma de dosagem unitária de um agente indutor do sonoconteria entre cerca de 10 a cerca de 200 mg do ingrediente ativo.
Vários experimentos, descritos abaixo, demonstram a capacida-de de várias formas de sais e várias doses de uma imidazolilmetil-piridina, talcomo o Composto A em alterar o ciclo do sono e a vigília.
1. Materiais e Métodos
1.1 Composto
Em um primeiro conjunto de experimentos, as ações orais esubcutâneas do Composto A foram avaliadas no ciclo de sono-vigília emratos. Para este propósito, foram usadas as formas de sais multifumarato(mfu) e fumarato (fu).
Em um segundo conjunto de experimentos, as ações orais doComposto A foram avaliadas no ciclo de sono-vigília em ratos com lesões donúcleo basal de Meynert (NBM) e lócus cerúleo (LC). Para este propósito, foiusada a forma de sal multifumarato (mfu).
1.2 Estudos Animais
1.2.1 Ratos Não-lesionados
Os experimentos foram conduzidos em ratos Wistar machos li-vres não-anestesiados, preparados com eletrodos cronicamente implantadospara o registro do eletrocorticograma (ECoG). Os animais foram engaioladosem uma sala, mantida em uma temperatura constante de 22 0C e iluminadasartificialmente por 12 horas diárias. Antes de iniciar o experimento, os ani-mais passaram por um período de 1 a 3 dias de aclimatização nas gaiolasde registro, e tiveram liberdade completa de movimentação, mesmo quandoos cabos de registro estavam afixados. Os registros do ECoG foram realiza-dos continuamente durante um período de 22 a 23 horas, 15 min depois daadministração do fármaco. Cada animal serviu como seu próprio controle.Em um experimento, os registros do ECoG foram obtidos também depois daadministração de água destilada (veículo usado com o Composto A) paracomparação com nenhuma administração, ou administração do Composto A.1.2.2 Ratos Lesionados
Foram usados ratos machos. Eles foram anestesiados com pen-tobarbital (50 mg/kg intraperitoneal) e posicionados em um aparelho estereo-táxico com a barra incisora superior ajustada 5 mm (lócus cerúleo, LC) ou3,3 m (núcleo basal de Meynert, NBM) abaixo da linha interaural. As lesõesforam conduzidas com um gerador de lesões por radiofreqüência a 60 0C em10 segundos. Um grupo correspondente de ratos Iesionados simulados foiconduzido. Os animais foram mantidos individualmente em gaiolas individu-ais durante 6 meses após as lesões. Cinco meses depois da lesão, foramimplantados eletrodos corticais. Os animais foram engaiolados em uma salamantida em uma temperatura constante de 22 0C e iluminada artificialmentepor 12 horas diariamente. Antes do início do experimento, os animais passa-ram por um período de 1 dia de aclimatização nas gaiolas de registro. Elaseram cilindros altos de plástico dentro dos quais os animais tinham liberdadecompleta de movimentação, mesmo quando os cabos de registro estavamafixados. Os registros do ECoG foram feitos continuamente durante um pe-ríodo de 22 horas por dia, 15 min depois da instalação do animal ou 15 mindepois da administração do fármaco.
Quatro grupos de animais foram estudados (A1-4), e a análiseestatística (teste T, p<0,05) foi realizada entre os diferentes grupos.
A1: animais Iesionados que tinham recebido, 35 dias depois dalesão, 3 mg/kg peroral do Composto A durante 5 dias. Implementação doseletrodos 5 meses depois. Registro do ECoG nos 22- e 23a dias depois daimplantação.
A2: igual ao A1, mas tratado com veículo em vez de Composto A.
A3: igual a A1, mas com ratos simulados em vez de animais le-sionados.
A4: iguais a A3, mas tratados com veículo em vez de Composto A.
2. Resultados
2.1 Ratos não-lesionados3, 10 e 30 mg/kg (mfu) peroral, 3 e 1 mg/kg (fu) peroral, e 1, 3 e10 mg/kg (mfu) subcutâneo realmente induziram mudanças significativas noritmo nictemérico do rato de uma maneira dependente da dose.
A 3 mg/kg peroral, o Composto A reduziu a duração do sonoREM durante as 4 primeiras horas. O sono clássico também foi reduzido.Um aumento na vigília foi observado durante este período. O Composto Aretardou significativamente o início do sono de onda lenta (SWS). O desper-tamento ativo tendeu a ser aumentado entre 0-4 e 7-11 horas e foi aumenta-do significativamente durante o último intervalo de registro, 18,75-23 horas.
A 10 mg/kg peroral, o Composto A tendeu a aumentar o tempode vigília durante as 6 primeiras horas, diminuiu o sono clássico durante 3horas, e reduziu significativamente a duração do sono REM por várias horas.Entre 7-11 horas depois da administração, o Composto A ainda aumentavasignificativamente o tempo de vigília e diminuiu a duração do sono de ondalenta (SWS). Durante o mesmo intervalo de tempo, o sono REM tambémtende a ser aumentado. A vigília ativa foi aumentada significativamente entre0-4 horas depois da administração. Além disso, o Composto A retardou for-temente o início do sono REM, e tendeu a retardar também o início do sonode onda lenta (SWS). A 30 mg/kg peroral, o Composto A retardou fortementeo início do sono SWS e também o sono REM. Além disso, ele aumentou otempo de vigília e diminuiu a duração do sono SWS e do sono REM duranteas 4 primeiras horas de registro, e além disso, a duração do sono REM entre4-7 horas depois da administração. Todos os efeitos foram muito intensos; odecréscimo do sono REM durou cerca de 11 horas, o aumento de vigília,cerca de 9 horas.
A 1 mg/kg subcutâneo, o Composto A reduziu a duração do so-no REM durante as 2 primeiras horas, e aumentou a vigilância durante as 4primeiras horas.
A 3 e 10 mg/kg subcutâneo, o Composto A induziu quase osmesmos efeitos que por administração oral.
As doses da forma de sal fu de 3 e 10 mg/kg, testadas, por viaoral, têm os mesmos efeitos sob o ciclo de sono e vigília em ratos que a for-ma mfu.
2.2 Ratos Lesionados
5 meses depois das lesões, o ciclo de sono/vigília de ratos foimuito perturbado em comparação com os ratos simulados. Os animais Iesio-nados eram mais despertos e têm menos sono clássico.
Em ratos lesionados, o tratamento com o Composto A induziuuma redução importante nas alterações devido às lesões; ambos efeitos in-duzidos pelas lesões, aumento de vigília e decréscimo de sono clássico sãoparcialmente prevenidos pelo Composto A, e isto durante todos os períodosde registro.
3. Discussão
Os resultados do experimento com animais não-lesionados de-monstram que o Composto A retardou o sono REM e o sono SWS , induziuuma redução do sono REM, uma redução do sono clássico, e um aumentoda vigília. A disponibilidade dos efeitos neste teste é boa, pois a ação induzi-da pelo Composto A é bem similar por administração subcutânea e peroral.
Os resultados do experimento com animais lesionados demons-tram que o Composto A pode reduzir anormalidades do ciclo nicteméricoinduzidas por lesões neuronais, tais como as lesões LC + NBM simultâneas,e indicam que o Composto A pode apresentar um efeito corretivo vários me-ses depois da sua última administração.
Embora esta invenção tenha sido descrita em conjunto com asmodalidades específicas ilustradas acima, fica evidente que muitas alternati-vas, modificações e variações devem ficar evidentes para os versados nes-sas técnicas, ou pretende-se de outra forma que estejam englobadas. Con-seqüentemente, pretende-se que as modalidades da invenção, conformeenunciadas acima, sejam ilustrativas e não limitativas. Várias mudanças po-dem ser feitas sem fugir do espírito e do âmbito da invenção conforme defi-nida nas reivindicações que se seguem. Todas as patentes, pedidos de pa-tente, artigos científicos e outros documentos publicados citados neste rela-tório descritivo são aqui incorporados em sua totalidade quanto à substânciade suas descrições.
Claims (33)
1. Uso de uma quantidade eficaz de um composto que tem afórmula: <formula>formula see original document page 16</formula> em queR1 é hidrogênio, alquila inferior, halogênio com número atômicode 9 a 35, ou amino opcionalmente monossubstituído ou dissubstituído comalquila inferior;R2 e R3 são, um independentemente do outro, hidrogênio ou al-quila inferior,R4 é hidrogênio, hidróxi, alquila inferior, alcóxi inferior ou halogê-nio com número atômico de 9 a 35; ea ponte entre a piridina e o imidazol, ilustrada como metileno, émetileno ou etileno,caracterizado pelo fato de que é para a preparação de umacomposição farmacêutica para tratar ou prevenir uma anormalidade do sonoem um mamífero.
2. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fatode que Ri é alquila inferior, halogênio com número atômico de 9 a 35, ouamino opcionalmente monossubstituído ou dissubstituído com alquila inferi-or, e a ponte entre a piridina e o imidazol é metileno.
3. Uso de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fatode que R1 é metila.
4. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fatode que o composto está na forma de base livre, na forma de sal fumaratoácido ou na forma de sal fumarato.
5. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fatode que o composto é [2-(2-metil-imidazol-1-il)-metil]-piridina, na forma debase livre ou na forma de sal de adição de ácido fisiologicamente aceitável.
6. Uso de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fatode que o composto é [2-(2-metilimidazol-1-il)-metil]-piridina, na forma de ba-se livre, na forma de sal fumarato ácido ou na forma do sal fumarato.
7. Uso de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fatode que o composto é fumarato de [2-(2-metil-imidazol-1-il)-metil]-piridina.
8. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fatode que o mamífero é um ser humano.
9. Uso de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fatode que o distúrbio do sono é pelo menos um entre: sonolência excessiva(ES) associada à narcolepsia, a síndrome da apnéia do sono/hipópnea obs-trutiva (OSAHS), síndrome do fuso horário (jet lag), ou perturbações de vigí-lia como conseqüência de jet lag, doenças do sistema nervoso, hipersonia, adistúrbio comportamental REM1 a distonia noturna frontal, a síndrome daspernas inquietas, insônia, parassonia, a ataque epiléptico noturno, a distúr-bio do movimento noturno, a dilema diagnóstico relacionado ao sono, apnéiado sono associada a distúrbios neurológicos, a distúrbio do sono do traba-lhador em turnos (SWSD), a síndrome de Kleine-Levin, a distúrbios do so-no/despertamento em indivíduos deficientes visuais, a parkinsonismo, seda-ção, fadiga, a torpor residual, falta de energia experimentada como resultadode anestesia e um distúrbio do sono induzido por danos, anormalidades, le-sões ou cirurgias neurológicas.
10. Uso de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fatode que o distúrbio do sono está associado a pelo menos uma doença do sis-tema nervoso selecionada do grupo que consiste em doença de Parkinson,doença de Alzheimer, esclerose múltipla e distúrbio de tensão pós-traumática.
11. Uso de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fatode que o distúrbio do sono está associado a pelo menos um distúrbio psiqui-átrico selecionado do grupo que consiste em distúrbios depressivos, mania,distúrbio afetivo sazonal, distúrbio bipolar, e esquizofrenia.
12. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fatode que o composto é administrado por via oral, por inalação, por via tópica,transmucosa, parenteral, intravenosa ou intra-ocular.
13. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fatode que o composto é administrado em pelo menos uma entre uma forma deliberação imediata, uma forma de liberação controlada, e uma forma de Iibe-ração prolongada.
14. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fatode que a quantidade eficaz é entre cerca de 0,1 e cerca de 1.600 mg/kg/dia.
15. Uso de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelofato de que a quantidade eficaz é entre cerca de 1 e cerca de 800 mg/kg/dia.
16. Uso de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelofato de que a quantidade eficaz é entre cerca de 10 e cerca de 200mg/kg/dia.
17. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fatode que o composto tem a fórmula: <formula>formula see original document page 18</formula> em queR1 é metila.
18. Uso de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelofato de que o composto está na forma de base livre ou na forma de sal deadição de ácido fisiologicamente aceitável.
19. Uso de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelofato de que o composto está na forma de base livre, na forma de sal fumara-to ácido ou na forma de sal fumarato.
20. Uso de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelofato de que o composto é administrado por via oral, por inalação, por via tó-pica, transmucosa, parenteral, intravenosa ou intra-ocular.
21. Uso de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelofato de que o composto é administrado em pelo menos uma entre uma formade liberação imediata, uma forma ae liberação controlada, e uma forma deliberação prolongada.
22. Uso de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelofato de que a quantidade eficaz é entre cerca de 0,1 e cerca de 1.600mg/kg/dia.
23. Uso de acordo com a reivindicação 22, caracterizado pelofato de que a quantidade eficaz é entre cerca de 1 e cerca de 800 mg/kg/dia.
24. Uso de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelofato de que a quantidade eficaz é entre cerca de 10 e cerca de 200mg/kg/dia.
25. Uso de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelofato de que o mamífero é um ser humano.
26. Uso de acordo com a reivindicação 25, caracterizado pelofato de que o distúrbio do sono é pelo menos um entre: sonolência excessiva(ES) associada à narcolepsia, a síndrome da apnéia do sono/hipópnea obs-trutiva (OSAHS), síndrome do fuso horário (jet lag), ou perturbações de vigí-lia como conseqüência de jet lag, doenças do sistema nervoso, a hipersonia,a distúrbio comportamental REM, a distonia noturna frontal, a síndrome daspernas inquietas, insônia, parassonia, a ataque epiléptico noturno, distúrbiodo movimento noturno, a dilema diagnóstico relacionado ao sono, apnéia dosono associada a distúrbios neurológicos, a distúrbio do sono do trabalhadorem turnos (SWSD), a síndrome de Kleine-Levin, a distúrbios do so-no/despertamento em indivíduos deficientes visuais, a parkinsonismo, seda-ção, fadiga, a torpor residual, falta de energia experimentada como resultadoanestesia e um distúrbio do sono induzido por danos, anormalidades, Ie-sões ou cirurgias neurológicas.
27. Uso de acordo com a reivindicação 25, caracterizado pelofato de que o distúrbio do sono está associado a pelo menos uma doença dosistema nervoso selecionada do grupo que consiste em doença de Parkin-son, doença de Alzheimer, esclerose múltipla e distúrbio de tensão pós-traumática.
28. Uso de acordo com a reivindicação 25, caracterizado pelofato de que o distúrbio do sono está associado a pelo menos um distúrbiopsiquiátrico selecionado do grupo que consiste em distúrbios depressivos,mania, distúrbio afetivo sazonal, distúrbio bipolar, e esquizofrenia.
29. Uso de uma quantidade eficaz de pelo menos um entre:um composto da fórmula: <formula>formula see original document page 20</formula> em queR1 é hidrogênio, alquila inferior, halogênio com número atômicode 9 a 35, ou amino opcionalmente monossubstituído ou dissubstituído comalquila inferior;R2 e R3 são, um independentemente do outro, hidrogênio ou al-quila inferior,R4 é hidrogênio, hidróxi, alquila inferior, alcóxi inferior ou halogê-nio com número atômico de 9 a 35;e a ponte entre a piridina e o imidazol, ilustrada como metileno, émetileno ou etileno;um composto que tem a fórmula: <formula>formula see original document page 20</formula> em queR1 é metila;um composto que tem a fórmula: <formula>formula see original document page 20</formula> R1 é hidrogênio, aiquiia inferior, naiogênio com número atômicode 9 a 35, ou amino opcionalmente monossubstituído ou dissubstituído comalquila inferior;R2 e R3 são, um independentemente do outro, hidrogênio ou al-quila inferior,R4 é hidrogênio, hidróxi, alquila inferior, alcóxi inferior ou halogê-nio com número atômico de 9 a 35; ea ponte entre a piridina e o imidazol, ilustrada como metileno, émetileno ou etileno; eum composto que tem a fórmula: <formula>formula see original document page 21</formula> em queR1 é metila;com uma quantidade eficaz de um agente indutor do sono,caracterizado pelo fato de que é para a preparação de umacomposição farmacêutica para modular a quantidade e/ou a cronologia dodespertar e do sono em um mamífero.
30. Uso de acordo com a reivindicação 29, caracterizado pelofato de que o agente indutor do sono é um agonista de melatonina.
31. Uso de acordo com a reivindicação 30, caracterizado pelofato de que o agonista de melatonina é MA-1.
32. Composição farmacêutica para tratar ou prevenir uma anor-malidade do sono em um mamífero, caracterizada pelo fato de que compre-ende como o (ou um) ingrediente ativo essencial pelo menos um compostocomo definido na reivindicação 1 em associação com um veículo farmaceuti-camente aceitável, sólido ou líquido, e, opcionalmente, com adjuvantes eexcipientes farmaceuticamente aceitáveis.
33. Composição farmacêutica para modular a quantidade e/ou acronologia do despertar e do sono em um mamífero, caracterizada pelo fatode que compreende como o (ou um) ingrediente ativo essencial pelo menosum composto como definido na reivindicação 29 em associação com um ve-ículo farmaceuticamente aceitável, sólido ou líquido, e, opcionalmente, comadjuvantes e excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
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