TWI721697B

TWI721697B - 用於治療骨關節炎的化合物

Info

Publication number: TWI721697B
Application number: TW108144965A
Authority: TW
Inventors: 大俊楊; 一帆翟; 方東; 朱賽傑
Original assignee: 大陸商蘇州亞盛藥業有限公司; 香港商亞盛醫藥集團（香港）有限公司
Priority date: 2018-12-14
Filing date: 2019-12-09
Publication date: 2021-03-11
Also published as: CN111320635A; US11395815B2; AU2019399772B2; WO2020119614A1; CA3095702A1; US20200222366A1; JP2021528380A; TW202035415A; KR20210003178A; CN111320635B; EP3697412A1; EP3697412A4; AU2019399772A1

Abstract

本發明涉及用於治療或預防骨關節炎的化合物。該化合物緩解小鼠模型中的關節疼痛，抑制和減輕創傷後骨關節炎的發展。本發明還提供了用於治療或預防骨關節炎的包含該化合物的藥物組合物。本發明進一步提供了藉由向有此需要的患者施用藥物組合物來治療或預防骨關節炎的方法。

Description

用於治療骨關節炎的化合物

本發明涉及用於治療或預防骨關節炎的化合物。該化合物緩解小鼠模型中的關節疼痛、抑制和減輕創傷後骨關節炎的發展。本發明還提供了用於治療或預防骨關節炎的包含該化合物的藥物組合物。本發明進一步提供了藉由向有此需要的患者施用藥物組合物來治療或預防骨關節炎的方法。

骨關節炎（OA）是最常見的關節炎形式，65歲以後的患病率在男性中約為60%，而在女性中約為70%。目前治療骨關節炎的方法有限。它們包括用簡單的鎮痛藥、非類固醇抗炎藥（NSAID）或關節內（IA）注射的糖皮質激素和透明質酸（HA）製劑的症狀療法。非藥物手段從體育鍛煉和體重減輕到關節灌洗，且最終是手術關節置換。

對於尚未獲得的用於改善疾病的骨關節炎藥物，以及對於具有長效作用的有效疼痛治療，在骨關節炎治療中存在很大的尚未滿足的需求。此外，由於疾病的慢性特性常常需要延長治療時間，因此對沒有任何主要副作用的骨關節炎治療存在顯然尚未滿足的需求。目前可用於緩解骨關節炎疼痛的全身性藥物，例如非選擇性NSAID和選擇性環氧合酶2（COX-2）抑制劑，在OA的早-中期階段是有效的，但隨著關節惡化通常不能提供足夠的疼痛緩解。此外，NSAID在許多患者中引起胃腸道併發症，並且COX-2抑制劑最近引起了對心血管副作用/風險的擔憂，導致從美國市場撤回COX-2抑制劑Vioxx和Bextra。大量患者仍然需要用於治療或預防骨關節炎的藥物。

本發明的目的是提供用於治療或預防骨關節炎的化合物。本發明的另一個目的是提供用於治療性或預防性治療骨關節炎的藥物組合物。本發明的再一個目的是提供用於治療或預防骨關節炎的方法。

深入研究後，本發明提供了用於治療或預防骨關節炎的式（I）的化合物，包括其藥學上可接受的鹽，以及包含該化合物或其藥學上可接受的鹽的藥物組合物。本發明還提供了抑制骨關節炎的方法，特別是用於治療性或預防性治療骨關節炎的方法，該方法包括向有此需要的患者施用包含有效量的化合物或其藥學上可接受的鹽的藥物組合物。

本發明的化合物是式（I）的化合物：

（I）或其藥學上可接受的鹽，其中

是

或

，環B是

或

， R₁ 是H、取代或未取代的C_1-4 烷基； n是0、1或2； R₂ 、R₃ 、R₄ 、R₅ 、R₇ 、R₈ 、R₉ 和R₁₀ 獨立地選自H、F、Cl、CH₃ 和CF₃ ； R₆ 是

或

R^a 是氫，或取代或未取代的C_1-4 烷基； R^b 是氫，或取代或未取代的C_1-4 烷基； R^c 和R^d 是環B的一個碳原子上的取代基，其中 R^c 是H、C_1-3 烷基、C_1-3 烷撐OR^a 、OR^a 或鹵素； R^d 是H、C_1-3 烷基、C_1-3 烷撐OR^a 、OR^a 或鹵素； R^e 是-C(=O)OR^a 、-C(=O)NR^a R^b 或-C(=O)NHSO₂ CH₃ 。

式（I）的化合物，包括其藥學上可接受的鹽，減輕小鼠模型中的關節疼痛、抑制和減緩創傷後骨關節炎的發展。

本發明的化合物是用於骨關節炎的治療性或預防性活性劑。可以藉由結合藥學上可接受的載體、賦形劑、添加劑等，將其配製成用於口服或胃腸外給藥的藥物組合物。在本發明的特定實施方案中，藥物組合物是用於胃腸外注射的劑型。在本發明的較佳實施方案中，藥物組合物是用於骨關節炎的局部注射的劑型。

本發明提供了式（I）的化合物或其藥學上可接受的鹽，其用於治療或預防骨關節炎。本發明還提供了包含有效量的該化合物或其藥學上可接受的鹽的藥物組合物。本發明進一步提供了一種用於抑制骨關節炎的方法，特別是用於骨關節炎的治療性或預防性治療，該方法包括將包含有效量的化合物或其藥學上可接受的鹽的藥物組合物給藥於有此需要的患者。根據本發明的實施方案，式（I）的化合物或其藥學上可接受的鹽減輕了小鼠模型中的關節疼痛、抑制和減弱了創傷後骨關節炎的發展。

式（I）的化合物的結構如下：

（I）式（I）中的符號如上定義。

如本文使用的，術語“烷基”是指直鏈或支鏈飽和的C1-6烴基團，包括但不限於甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2,2-二甲基丙基、正己基等。

術語“烷撐”是指具有取代基的烷基基團。烷基（例如，甲基）或烷撐（例如，-CH2-）基團，可以被一個或複數，並且通常是一個至三個獨立選擇的基團取代，該基團例如鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、羥基、烷氧基、硝基、氰基、烷基氨基或氨基。

如本文使用的，術語“鹵素”定義為氟、氯、溴和碘。術語“三氟甲基”定義為-CF₃ 。

在較佳實施方案中，環B是

。

在一些實施方案中，n是0或1，且R₁ 是H或CH₃ 。

在一些實施方案中，-(CH₂ )_n -R₁ 是H、CH₃ 或CH₂ CH₃ 。

在一些實施方案中，R₂ 是H。

在其他實施方案中，R₃ 較佳是Cl。

在再另一個實施方案中，R₄ 是H，R₅ 是H，或R₄ 和R₅ 都是H。

在一些較佳實施方案中，R₇ 是F。

在一些較佳實施方案中，R₈ 、R₉ 和R₁₀ 中的每一個是H。

在一些較佳實施方案中，R^a 和R^b 獨立地是H、CH₃ 或CH₂ CH₃ 。

在一些較佳實施方案中，R^c 和R^d 獨立地是H、鹵素、OH、CH₃ 、CH₂ CH₃ 或CH₂ OH。

在一些較佳實施方案中，R^c 和R^d 與環B一起形成：

或

。

在一些較佳實施方案中，R^e 是-C(=O)OH、-C(=O)NH₂ 或-C(=O)NHSO₂ CH₃ 。

在一些較佳實施方案中，R⁶ 是

或

。

本發明的具體化合物包括，但不限於，具有以下所示結構的化合物。

和

。

在最佳的實施方案中，本發明的化合物是化合物A

化合物A。

另外，本發明化合物的鹽也包括在本發明中，並且可以用於本文揭露的方法中。本發明進一步包括結構式（I）的化合物的所有可能的立體異構體和幾何異構體。

本發明化合物的藥學上可接受的鹽常常在本發明中是較佳的。如本文使用的，術語“藥學上可接受的鹽”是指結構式（I）的化合物的鹽或兩性離子形式。式（I）的化合物的鹽可以在化合物的最終分離和純化過程中製備，或藉由將化合物與具有合適的陽離子的酸反應來分開製備，該陽離子例如但不限於鹼和鹼土金屬離子，例如，Na⁺ 、K⁺ 、Ca²⁺ 和Mg²⁺ ，以及有機陽離子，例如，但不限於，銨和取代的銨離子，例如，NH⁴⁺ 。

結構式（I）的化合物的藥學上可接受的鹽可以是與藥學上可接受的酸形成的酸加成鹽。可以用於形成藥學上可接受的鹽的酸的實例包括無機酸，如硝酸、硼酸、鹽酸、氫溴酸、硫酸和磷酸，以及有機酸，如草酸、馬來酸、琥珀酸、三氟乙酸和檸檬酸。本發明的化合物的鹽的非限制性實例包括，但不限於，鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、2-羥基乙磺酸鹽、磷酸鹽、磷酸氫鹽、乙酸鹽和三氟乙酸鹽。鑒於前述內容，本文出現的對本發明化合物的任何提及旨在包括結構式（I）的化合物及其藥學上可接受的鹽。

根據本發明的實施方案，式（I）的化合物減輕了小鼠模型中的關節疼痛、抑制和減弱了創傷後骨關節炎的發展。在本發明最佳的實施方案中，化合物是化合物A。

骨關節炎通常分成兩類，即原發性骨關節炎和繼發性骨關節炎。原發性骨關節炎主要與衰老有關。它是常見的骨科疾病之一，且往往會影響53歲及以上的人群。繼發性骨關節炎是由另一種疾病或病症引起的。可導致繼發性骨關節炎的病症包括肥胖、反復創傷或關節結構手術、出生時關節異常（先天性異常）、痛風、糖尿病和其他激素紊亂。在本發明的一個實施方案中，骨關節炎是原發性骨關節炎或繼發性骨關節炎。

骨關節炎也可以分為負重關節的骨關節炎和非負重關節的骨關節炎。在本發明的一個實施方案中，骨關節炎是負重或非負重關節的骨關節炎。在本發明進一步的實施方案中，骨關節炎選自膝關節病、髖關節炎、足骨關節炎和脊柱骨關節炎、肩關節骨性關節炎、肘骨關節炎、手骨關節炎和顳下頜關節病。在本發明的具體實施方案中，骨關節炎是負重關節的骨關節炎，例如膝關節中的膝關節病、髖關節中的髖關節病、足部的足骨關節炎和脊柱中的脊柱骨關節炎。在本發明的具體實施方案中，骨關節炎是創傷後骨關節炎。

本文所用的術語“治療”、“治療方法”和“治療性處理”表示消除、抑制或減輕根據本發明的患有關節炎的患者的症狀，或用於該目的的方法或藥物。此外，術語“預防”和“預防性治療”表示預防關節炎或用於該目的的藥物。

注射製劑的實例包括注射用無菌水性或非水性溶液、懸浮液和乳液。本發明的藥物組合物可以進一步含有輔料，如防腐劑、乳化劑、分散劑、穩定劑和溶解助劑。可以藉由常規滅菌方法對上述組分進行滅菌。注射劑可以是液體製劑，或可以在使用前重構的凍乾製劑。較佳的注射製劑藉由皮下、肌內、經皮和關節內注射給藥。在本發明最佳的實施方案中，注射劑是藉由關節內注射給藥的。

將化合物局部給藥至關節中將在骨關節炎的治療中提供一些優勢。首先，關節內注射將確保化合物的局部高濃度並且減輕疾病病症。其次，化合物的局部注射將避免或至少部分避免化合物的全身性暴露，因此可能減輕全身性副作用。

本發明還涉及用於治療或預防骨關節炎的藥物組合物，該組合物包括治療或預防有效量的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽，以及藥學上可接受的載體、賦形劑、添加劑等。

本發明進一步涉及化合物在製備用於治療或預防骨關節炎的藥物中的用途，該化合物是式（I）的化合物或其藥學上可接受的鹽。

在較佳的實施方案中，該藥物是用於局部遞送的劑型，將其局部給藥或藉由骨關節炎的關節內注射來給藥。該藥物用於治療負重關節，較佳選自膝關節中的膝關節病、髖關節中的髖關節病、足部的足骨關節炎和脊柱中的脊柱骨關節炎。特別地，該藥物是用於治療創傷後骨關節炎。

式（I）的化合物或其藥學上可接受的鹽可以根據2015年10月22日公開的WO2015/161032A1（將其藉由引用併入本文中）中所述的製備方法或與其類似的方法來獲得。

用於治療性或預防性處理中所需的式（I）化合物的有效量根據待治療病症的性質、所需活性的時間長度以及患者的年齡和病症而改變，並且最終由主治醫生來確定。劑量和間隔可以單獨調節以提供足以維持所需治療效果的化合物的血漿水準。所需劑量可以方便地以單劑給藥，或作為多劑以合適的間隔給藥，例如，每天一劑、兩劑、三劑或四劑或更多劑的亞劑量。常常期望或需要複數劑量。例如，化合物A可以以以下頻率給藥：以4天為間隔每天一劑遞送四劑（q4d×4）；以3天為間隔每天一劑遞送四劑（q3d×4）；以五天為間隔每天遞送一劑（qd×5）；每週一劑，連續三周（qwk3）；五個每日劑量，休息兩天，再次五個每日劑量（5/2/5）；或，任何確定適合當時情況的劑量方案。

在較佳的實施方案中，將本發明的化合物製成用於局部遞送的製劑。將製劑局部給藥於或藉由關節內注射給藥於有此需要的患者。對於局部遞送，化合物以每克載體約0.01至100mg的濃度存在。在一個實施方案中，化合物以約0.1-10mg/ml的濃度存在。

本文提供的藥物組合物可以給藥於任何可能經歷化合物的有益效果的患者。這些患者中最重要的是哺乳動物，例如人，儘管本文提供的方法和組合物並不限於此。其他患者包括獸醫動物（牛、羊、豬、馬、狗、貓等）。給藥的劑量將取決於接受者的年齡、健康和體重，同時採用的治療類型（如果有的話）、治療頻率和所需效果的性質。

將藉由以下實施例更詳細地描述本發明，該實施例隻是用於說明性的目的並且不是打算來限制本發明的範圍。因此，本發明不限於那些實施例。具體實施方式製備實施例：例舉化合物的製備

如下製備本發明的例舉化合物。以下合成方案是用於合成化合物的反應的代表。製備本發明化合物的改進和替換方案藉由替換以下所示合成中的適當反應物和試劑而容易地在本領域技術人員的能力範圍內。

溶劑和試劑可商購獲得並且沒有進一步純化就使用。NMR光譜的化學位移（δ）報告為相對於內標的低場δ值（ppm），以常規方式報告多重性。除非另有說明，否則所有溫度均為攝氏度。

式（I）的化合物也可以藉由不對稱合成方法來製備，如美國專利No. 7,759,383和7,737,174（各自藉由引用併入本文中）以及Ding等，J. Am. Chem. Soc. 127: 10130-10131（2005）中所述的。在不對稱合成的情況中，可以藉由本領域公知的手性拆分方法，例如，手性柱色譜，來分離結構式（I）的化合物。用於手性拆分中的合適的手性柱包括，例如，Daicel CHIRALCEL^® OD-H、Daicel CHIRAKPAK^® AD-H和Regis Technologies ULMO手性柱。其他手性拆分方法也是可能的。

化合物C 化合物C的製備：

將[雙(二甲基氨基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑並[4,5-b]吡啶 3-氧化物六氟磷酸鹽（HATU）（616mg，1.62mmol）、N,N-二異丙基乙胺（0.550mL，3.24 mmol）加入酸化合物I（500mg，1.08mmol）的二氯甲烷（DCM）（15ml）懸浮液中並攪拌。10分鐘後，向反應中加入甲基-4-氨基雙環[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯（396mg，2.16mmol）和4-二甲基氨基吡啶（132mg，1.08mmol）。過夜後，真空除去溶劑，粗產物用柱色譜純化，得到549mg中間體II。

將LiOH·H₂ O（110mg，2.62mmol）和氫氧化鈉（105mg，2.62mmol）加入溶於四氫呋喃（THF）（3mL）、H₂ O（3mL）和MeOH（3mL）的混合物中的中間體II（549mg，0.873mmol）的溶液中。水解完成後，藉由薄層色譜（TLC）測定，用三氟乙酸（TFA）（3mL）淬滅反應並攪拌。5分鐘後，將溶液真空濃縮（沒有濃縮至乾），並將所得油狀物再溶於CH₃ CN和H₂ O（1:1）中，並藉由製備性HPLC純化該溶液。合併純化的級分，真空濃縮，再溶於H₂ O中，冷凍並凍乾，得到化合物C（TFA鹽），為白色粉末。

化合物C：¹ H-NMR (300MHz, CD₃ OD) δ ppm 7.63 (t, J = 6.84 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 6.76 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 7.21 Hz, 1H), 7.18-7.04 (m, 2H), 6.77 (dd, J = 1.26 Hz, 1H), 4.68 (d, J =10.61 Hz, 1H), 2.73-2.48 (m, 1H), 2.16-1.98 (m, 1H), 1.98-1.43 (m, 18H), 1.27-1.02 (m, 2H); ESI-MS m/z 614.92 (M+H)⁺ 。化合物B的製備：

化合物B

將多聚甲醛（15mg，0.506mmol）加入溶解於AcOH（1mL）中的化合物C（20mg，0.028mmol）的溶液中。15分鐘後，加入三乙醯氧基硼氫化鈉（59mg，0.28mmol），並在反應過夜後，用飽和氯化銨溶液淬滅反應，並用乙酸乙酯萃取。真空除去乙酸乙酯溶劑，並將得到的油狀物再溶於乙腈和水（1:1，含有0.1%TFA）的溶液中，並藉由製備性HPLC純化。合併純化合物B級分，真空濃縮，再溶於水（含有最少量的乙腈）中，冷凍並凍乾，得到化合物B（TFA鹽），為白色粉末。

化合物B：¹ H-NMR (300MHz, CD₃ OD) δ ppm 7.94 (s, 1H), 7.61-7.52 (m, 2H), 7.40 (t, J = 7.32 Hz, 1H), 7.19-7.08 (m, 2H), 6.78 (d, J = 1.56 Hz, 1H), 4.99 (d, J = 11.86 Hz, 1H), 4.63 (d, J = 12.06 Hz, 1H), 3.27 (s, 3H), 2.61-2.48 (m, 1H), 2.32-2.14 (m, 2H), 1.88-1.40 (m, 18H), 1.37-1.12 (m, 1H); ESI-MS m/z 628.83 (M+H)⁺ 。化合物A的製備：

化合物A

化學式：C₃₄ H₃₈ Cl₂ FN₃ O₄ ，精確品質: 641.22，分子量: 642.59。

使用針對化合物B描述的相同合成策略獲得了化合物A。

化合物A：¹ H-NMR (300MHz, CD₃ OD) δ ppm 7.63 (t, J = 7.04 Hz, 1H), 7.56-7.48 (m, 2H), 7.42 (t, J = 7.39 Hz, 1H), 7.18 (t, J = 7.96 Hz, 1H), 7.10 ( d, J = 8.06 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 5.08-4.96 (m, 1H), 4.57 (d, J = 11.85 Hz, 1H), 4.18-3.99 (m, 1H), 3.87-3.69 (m, 1H), 2.70-2.54 (m, 1H), 2.36- 2.13 (m, 2H), 1.94-1.45 (m, 18H), 1.39 (t, J = 6.65 Hz, 3H), 1.32-1.14 (m, 1H); ESI-MS m/z 642.50 (M+H)⁺ 。測定實施例：化合物在小鼠骨關節炎模型中的活性測定

將10週齡的C57BL/6小鼠用於該研究（每組n=12）。將前交叉韌帶橫斷（ACLT）模型用於類比OA的病理狀況。為了進行ACLT手術，打開小鼠右後肢的關節囊，並在手術顯微鏡下用微型剪刀橫切前十字韌帶（ACL）。用鹽水沖洗以去除組織碎片後，閉合皮膚切口。

手術後十四天，根據表1和圖1中所示的方案處理小鼠。表1. 不同處理組的描述

組	製劑	注射途徑	注射體積	劑量
1. 未處理組	未處理組	無注射	無注射	0
2. 載體組	PBS7.4中5% Pluronic F68	關節內	10uL	0
3. 1mM 化合物A	PBS7.4中5% Pluronic F68中1mM	關節內	10uL	0.01μmol
4. 5mM 化合物A	PBS7.4中5% Pluronic F68中5mM	關節內	10uL	0.05μmol

空白載體在10mM磷酸鹽緩衝鹽水（PBS，NaH₂ PH₄ /Na₂ HPO₄ ）中含有5% Pluronic F68（BASF，德國），pH調節至7.4。在每次注射和終點處死之前，藉由負重測試評估肢體的功能。在第一次給藥後13天處死所有小鼠用於病理評估和免疫組織化學染色。

使用型號600MR的容積測量儀（plethysmometer）（IITC Life Science，CA，USA）進行負重測試。簡而言之，在校準設備後，將小鼠置於儀器腔室內，每隻後爪分別站立在一個稱盤上，使其靜置5-10s直至讀數穩定。讀數反映出施加在每條後肢上的重量。ACLT手術引起骨關節炎（OA）並降低施加在後肢上的重量。結果表示為手術肢相對於對側未手術肢上施加重量的百分比（負重%）。在不同處理後第一次給藥後13天的負重結果顯示在圖2中。

在健康小鼠中，預計負重%的值為100，表明放置在兩條肢體上的重量相同。由於可以放置在手術肢體上的重量小於未手術的肢體，ACLT手術後負重%的值將減少至50-60。骨關節炎的關節疼痛緩解應藉由負重%的增加值來反映。

如圖2所示，未處理對照組和載體對照組之間未觀察到顯著差異（P> 0.05），表明空白載體沒有治療效果。另一方面，關節內注射化合物A顯示出在改善負重%方面的劑量依賴性效應，表明其在減輕由OA引起的疼痛方面的作用。應該注意的是，0.01μmol的化合物A已經顯示出治療效果，這反映在與未處理對照（P >0.05）和載體對照（P >0.0001）相比顯著增加的負重%值。進一步將劑量增加至0.05μmol導致負重%的值進一步增加（與1mM化合物A組相比P >0.05），表明甚至更強的治療效果。

結果表明，化合物A顯著緩解了小鼠ACLT模型中的關節疼痛。

將小鼠關節在4%多聚甲醛中固定過夜，在遞增濃度的乙醇中脫水並包埋在石蠟中。從石蠟塊切下切片（5μm）並施加到載玻片上。將切片用番紅O的水溶液（0.1%）對蛋白多糖染色5分鐘，且隨後安裝樣本。

可以在來自未處理對照和載體對照組的小鼠的關節中觀察到軟骨下骨的結構和/或外觀的病理學變化。另一方面，用化合物A處理後，包括關節軟骨侵蝕、蛋白多糖損失以及關節軟骨變薄和鈣化在內的這些病理改變減弱。證明了化合物A提高軟骨發育並形成了促軟骨產生的環境。

無。

圖1. 在小鼠骨關節炎模型中的化合物A活性測定中，實驗的時間過程示意圖。圖2. 在小鼠骨關節炎模型中的化合物A活性測定中，按照不同處理的第一次給藥後13天，小鼠的手術肢相對與對側對照（左）上放置的重量百分比。 *荷重%：手術的腿/未手術的腿的荷重（關節疼痛的指示）； *荷重%=100：在健康的小鼠中，兩條腿荷重相同； *荷重%>100；前交叉韌帶橫斷（ACLT）後降至50-60; *提高的荷重%：表示緩解的關節疼痛。

無。

Claims

一種化合物A或其藥學上可接受的鹽之用途，其係用於製備治療或預防骨關節炎的藥物組合物，其中該組合物包含治療或預防有效量的化合物A或其藥學上可接受的鹽，和藥學上可接受的載體、賦形劑、添加劑等，其中化合物A為如下結構：
如請求項1所述的用途，其中該組合物是用於局部遞送的劑型，用於局部給藥或藉由骨關節炎的關節內注射給藥。
如請求項1或2所述的用途，其中該組合物用於原發性骨關節炎或繼發性骨關節炎的治療。
如請求項1或2所述的用途，其中該組合物用於負重關節的治療。
如請求項1或2所述的用途，其中該組合物用於治療膝關節中的膝關節病、髖關節中的髖關節病、足部的足骨關節炎和脊柱中的脊柱骨關節炎。
如請求項1或2所述的用途，其中該組合物用於創傷後骨關節炎的治療。