CN111320635B - 用于治疗骨关节炎的化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用于治疗或预防骨关节炎的化合物。该化合物缓解小鼠模型中的关节疼痛，抑制和减轻创伤后骨关节炎的发展。本发明还提供了用于治疗或预防骨关节炎的包含该化合物的药物组合物。本发明进一步提供了通过向有此需要的患者施用药物组合物来治疗或预防骨关节炎的方法。

Description

用于治疗骨关节炎的化合物
技术领域
本发明涉及用于治疗或预防骨关节炎的化合物。该化合物缓解小鼠模型中的关节疼痛，抑制和减轻创伤后骨关节炎的发展。本发明还提供了用于治疗或预防骨关节炎的包含该化合物的药物组合物。本发明进一步提供了通过向有此需要的患者施用药物组合物来治疗或预防骨关节炎的方法。
背景技术
骨关节炎(OA)是最常见的关节炎形式，65岁以后的患病率在男性中约为60％，而在女性中约为70％。目前治疗骨关节炎的方法有限。它们包括用简单的镇痛药、非甾体抗炎药(NSAID)或关节内(IA)注射的糖皮质激素和透明质酸(HA)制剂的症状疗法。非药物手段从体育锻炼和体重减轻到关节灌洗，且最终是手术关节置换。
对于尚未获得的用于改善疾病的骨关节炎药物，以及对于具有长效作用的有效疼痛治疗，在骨关节炎治疗中存在很大的尚未满足的需求。此外，由于疾病的慢性特性常常需要延长治疗时间，因此对没有任何主要副作用的骨关节炎治疗存在显然尚未满足的需求。目前可用于缓解骨关节炎疼痛的全身性药物，例如非选择性NSAID和选择性环氧合酶2(COX-2)抑制剂，在OA的早-中期阶段是有效的，但随着关节恶化通常不能提供足够的疼痛缓解。此外，NSAID在许多患者中引起胃肠道并发症，并且COX-2抑制剂最近引起了对心血管副作用/风险的担忧，导致从美国市场撤回COX-2抑制剂Vioxx和Bextra。大量患者仍然需要用于治疗或预防骨关节炎的药物。
本发明的目的是提供用于治疗或预防骨关节炎的化合物。本发明的另一个目的是提供用于治疗性或预防性治疗骨关节炎的药物组合物。本发明的再一个目的是提供用于治疗或预防骨关节炎的方法。
发明内容
深入研究后，本发明提供了用于治疗或预防骨关节炎的式(I)的化合物，包括其药学上可接受的盐，以及包含所述化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。本发明还提供了抑制骨关节炎的方法，特别是用于治疗性或预防性治疗骨关节炎的方法，所述方法包括向有此需要的患者施用包含有效量的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。
本发明的化合物是式(I)的化合物：
Figure BDA0002308430130000021
或其药学上可接受的盐，其中
Figure BDA0002308430130000022
环B是
Figure BDA0002308430130000023
R1是H、取代或未取代的C1-4烷基；
n是0、1或2；
R2、R3、R4、R5、R7、R8、R9和R10独立地选自H、F、Cl、CH3和CF3；
R6是
Figure BDA0002308430130000024
Ra是氢，或取代或未取代的C1-4烷基；
Rb是氢，或取代或未取代的C1-4烷基；
Rc和Rd是环B的一个碳原子上的取代基，其中
Rc是H、C1-3烷基、C1-3烷撑ORa、ORa或卤素；
Rd是H、C1-3烷基、C1-3烷撑ORa、ORa或卤素；
Re是-C(＝O)ORa、-C(＝O)NRaRb或-C(＝O)NHSO2CH3。
式(I)的化合物，包括其药学上可接受的盐，减轻小鼠模型中的关节疼痛、抑制和减缓创伤后骨关节炎的发展。
本发明的化合物是用于骨关节炎的治疗性或预防性活性剂。可以通过结合药学上可接受的载体、赋形剂、添加剂等，将其配制成用于口服或胃肠外给药的药物组合物。在本发明的特定实施方案中，药物组合物是用于胃肠外注射的剂型。在本发明的优选实施方案中，药物组合物是用于骨关节炎的局部注射的剂型。
附图说明
图1.在小鼠骨关节炎模型中的化合物A活性测定中，实验的时间过程示意图。
图2.在小鼠骨关节炎模型中的化合物A活性测定中，按照不同处理的第一次给药后13天，小鼠的手术肢相对与对侧对照(左)上放置的重量百分比。
*荷重％：手术的腿/未手术的腿的荷重(关节疼痛的指示)；
*荷重％＝100：在健康的小鼠中，两条腿荷重相同；
*荷重％<100；前交叉韧带横断(ACLT)后降至50-60；
*提高的荷重％：表示缓解的关节疼痛。
发明详述
本发明提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗或预防骨关节炎。本发明还提供了包含有效量的所述化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。本发明进一步提供了一种用于抑制骨关节炎的方法，特别是用于骨关节炎的治疗性或预防性治疗，所述方法包括将包含有效量的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物给药于有此需要的患者。根据本发明的实施方案，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐减轻了小鼠模型中的关节疼痛、抑制和减弱了创伤后骨关节炎的发展。
式(I)的化合物的结构如下：
Figure BDA0002308430130000041
式(I)中的符号如上定义。
如本文使用的，术语“烷基“是指直链或支链饱和的C1-6烃基团，包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2,2-二甲基丙基、正己基等。
术语“烷撑”是指具有取代基的烷基基团。烷基(例如，甲基)或烷撑(例如，-CH2-)基团，可以被一个或多个，并且通常是一个至三个独立选择的基团取代，所述基团例如卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、羟基、烷氧基、硝基、氰基、烷基氨基或氨基。
如本文使用的，术语“卤素”定义为氟、氯、溴和碘。术语“三氟甲基”定义为-CF3。
在优选实施方案中，环B是
Figure BDA0002308430130000042
在一些实施方案中，n是0或1，且R1是H或CH3。
在一些实施方案中，-(CH2)n-R1是H、CH3或CH2CH3。
在一些实施方案中，R2是H。
在其他实施方案中，R3优选是Cl。
在再另一个实施方案中，R4是H，R5是H，或R4和R5都是H。
在一些优选实施方案中，R7是F。
在一些优选实施方案中，R8、R9和R10中的每一个是H。
在一些优选实施方案中，Ra和Rb独立地是H、CH3或CH2CH3。
在一些优选实施方案中，Rc和Rd独立地是H、卤素、OH、CH3、CH2CH3或CH2OH。
在一些优选实施方案中，Rc和Rd与环B一起形成：
Figure BDA0002308430130000051
在一些优选实施方案中，Re是-C(＝O)OH、-C(＝O)NH2或-C(＝O)NHSO2CH3。
在一些优选实施方案中，R6是
Figure BDA0002308430130000052
本发明的具体化合物包括，但不限于，具有以下所示结构的化合物。
Figure BDA0002308430130000053
Figure BDA0002308430130000061
在最优选的实施方案中，本发明的化合物是化合物A
Figure BDA0002308430130000062
另外，本发明化合物的盐也包括在本发明中，并且可以用于本文公开的方法中。本发明进一步包括结构式(I)的化合物的所有可能的立体异构体和几何异构体。
本发明化合物的药学上可接受的盐常常在本发明中是优选的。如本文使用的，术语“药学上可接受的盐”是指结构式(I)的化合物的盐或两性离子形式。式(I)的化合物的盐可以在化合物的最终分离和纯化过程中制备，或通过将化合物与具有合适的阳离子的酸反应来分开制备，所述阳离子例如但不限于碱和碱土金属离子，例如，Na+、K+、Ca2+和Mg2+，以及有机阳离子，例如，但不限于，铵和取代的铵离子，例如，NH4+。
结构式(I)的化合物的药学上可接受的盐可以是与药学上可接受的酸形成的酸加成盐。可以用于形成药学上可接受的盐的酸的实例包括无机酸，如硝酸、硼酸、盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸，以及有机酸，如草酸、马来酸、琥珀酸、三氟乙酸和柠檬酸。本发明的化合物的盐的非限制性实例包括，但不限于，盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、2-羟基乙磺酸盐、磷酸盐、磷酸氢盐、乙酸盐和三氟乙酸盐。鉴于前述内容，本文出现的对本发明化合物的任何提及旨在包括结构式(I)的化合物及其药学上可接受的盐。
根据本发明的实施方案，式(I)的化合物减轻了小鼠模型中的关节疼痛、抑制和减弱了创伤后骨关节炎的发展。在本发明最优选的实施方案中，化合物是化合物A。
骨关节炎通常分成两类，即原发性骨关节炎和继发性骨关节炎。原发性骨关节炎主要与衰老有关。它是常见的骨科疾病之一，且往往会影响53岁及以上的人群。继发性骨关节炎是由另一种疾病或病症引起的。可导致继发性骨关节炎的病症包括肥胖、反复创伤或关节结构手术、出生时关节异常(先天性异常)、痛风、糖尿病和其他激素紊乱。在本发明的一个实施方案中，骨关节炎是原发性骨关节炎或继发性骨关节炎。
骨关节炎也可以分为负重关节的骨关节炎和非负重关节的骨关节炎。在本发明的一个实施方案中，骨关节炎是负重或非负重关节的骨关节炎。在本发明进一步的实施方案中，骨关节炎选自膝关节病、髋关节炎、足骨关节炎和脊柱骨关节炎、肩关节骨性关节炎、肘骨关节炎、手骨关节炎和颞下颌关节病。在本发明的具体实施方案中，骨关节炎是负重关节的骨关节炎，例如膝关节中的膝关节病、髋关节中的髋关节病、足部的足骨关节炎和脊柱中的脊柱骨关节炎。在本发明的具体实施方案中，骨关节炎是创伤后骨关节炎。
本文所用的术语“治疗”、“治疗方法”和“治疗性处理”表示消除、抑制或减轻根据本发明的患有关节炎的患者的症状，或用于该目的的方法或药物。此外，术语“预防”和“预防性治疗”表示预防关节炎或用于该目的的药物。
本发明的化合物是用于骨关节炎的治疗性或预防性活性剂。可以通过结合药学上可接受的载体、赋形剂、添加剂等，将其配制成用于口服或胃肠外给药的药物组合物。在本发明的特定实施方案中，药物组合物是用于胃肠外注射的剂型。在本发明的优选实施方案中，药物组合物是用于骨关节炎的局部注射的剂型。
注射制剂的实例包括注射用无菌水性或非水性溶液、悬浮液和乳液。本发明的药物组合物可以进一步含有辅料，如防腐剂、乳化剂、分散剂、稳定剂和溶解助剂。可以通过常规灭菌方法对上述组分进行灭菌。注射剂可以是液体制剂，或可以在使用前重构的冻干制剂。优选的注射制剂通过皮下、肌内、经皮和关节内注射给药。在本发明最优选的实施方案中，注射剂是通过关节内注射给药的。
将化合物局部给药至关节中将在骨关节炎的治疗中提供一些优势。首先，关节内注射将确保化合物的局部高浓度并且减轻疾病病症。其次，化合物的局部注射将避免或至少部分避免化合物的全身性暴露，因此可能减轻全身性副作用。
本发明还涉及用于治疗或预防骨关节炎的药物组合物，所述组合物包括治疗或预防有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体、赋形剂、添加剂等。
本发明进一步涉及化合物在制备用于治疗或预防骨关节炎的药物中的用途，所述化合物是式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
在优选的实施方案中，所述药物是用于局部递送的剂型，将其局部给药或通过骨关节炎的关节内注射来给药。所述药物用于治疗负重关节，优选选自膝关节中的膝关节病、髋关节中的髋关节病、足部的足骨关节炎和脊柱中的脊柱骨关节炎。特别地，所述药物是用于治疗创伤后骨关节炎。
式(I)的化合物或其药学上可接受的盐可以根据2015年10月22日公开的WO2015/161032A1(将其通过引用并入本文中)中所述的制备方法或与其类似的方法来获得。
用于治疗性或预防性处理中所需的式(I)化合物的有效量根据待治疗病症的性质、所需活性的时间长度以及患者的年龄和病症而改变，并且最终由主治医生来确定。剂量和间隔可以单独调节以提供足以维持所需治疗效果的化合物的血浆水平。所需剂量可以方便地以单剂给药，或作为多剂以合适的间隔给药，例如，每天一剂、两剂、三剂或四剂或更多剂的亚剂量。常常期望或需要多个剂量。例如，化合物A可以以以下频率给药：以4天为间隔每天一剂递送四剂(q4d×4)；以3天为间隔每天一剂递送四剂(q3d×4)；以五天为间隔每天递送一剂(qd×5)；每周一剂，连续三周(qwk3)；五个每日剂量，休息两天，再次五个每日剂量(5/2/5)；或，任何确定适合当时情况的剂量方案。
在优选的实施方案中，将本发明的化合物制成用于局部递送的制剂。将制剂局部给药于或通过关节内注射给药于有此需要的患者。对于局部递送，化合物以每克载体约0.01至100mg的浓度存在。在一个实施方案中，化合物以约0.1-10mg/ml的浓度存在。
本文提供的药物组合物可以给药于任何可能经历化合物的有益效果的患者。这些患者中最重要的是哺乳动物，例如人，尽管本文提供的方法和组合物并不限于此。其他患者包括兽医动物(牛、羊、猪、马、狗、猫等)。给药的剂量将取决于接受者的年龄、健康和体重，同时采用的治疗类型(如果有的话)、治疗频率和所需效果的性质。
将通过以下实施例更详细地描述本发明，所述实施例只是用于说明性的目的并且不是打算来限制本发明的范围。因此，本发明不限于那些实施例。
具体实施方式
制备实施例：例举化合物的制备
如下制备本发明的例举化合物。以下合成方案是用于合成化合物的反应的代表。制备本发明化合物的改进和替换方案通过替换以下所示合成中的适当反应物和试剂而容易地在本领域技术人员的能力范围内。
溶剂和试剂可商购获得并且没有进一步纯化就使用。NMR光谱的化学位移(δ)报告为相对于内标的低场δ值(ppm)，以常规方式报告多重性。除非另有说明，否则所有温度均为摄氏度。
式(I)的化合物也可以通过不对称合成方法来制备，如美国专利No.7,759,383和7,737,174(各自通过引用并入本文中)以及Ding等，J.Am.Chem.Soc.127:10130-10131(2005)中所述的。在不对称合成的情况中，可以通过本领域公知的手性拆分方法，例如，手性柱色谱，来分离结构式(I)的化合物。用于手性拆分中的合适的手性柱包括，例如，Daicel
Figure BDA0002308430130000102
OD-H、Daicel
Figure BDA0002308430130000103
AD-H和Regis Technologies ULMO手性柱。其他手性拆分方法也是可能的。
Figure BDA0002308430130000101
化合物C的制备：
将[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶3-氧化物六氟磷酸盐(HATU)(616mg，1.62mmol)、N,N-二异丙基乙胺(0.550mL，3.24mmol)加入酸化合物I(500mg，1.08mmol)的二氯甲烷(DCM)(15ml)悬浮液中并搅拌。10分钟后，向反应中加入甲基-4-氨基双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯(396mg，2.16mmol)和4-二甲基氨基吡啶(132mg，1.08mmol)。过夜后，真空除去溶剂，粗产物用柱色谱纯化，得到549mg中间体II。
将LiOH·H2O(110mg，2.62mmol)和氢氧化钠(105mg，2.62mmol)加入溶于四氢呋喃(THF)(3mL)、H2O(3mL)和MeOH(3mL)的混合物中的中间体II(549mg，0.873mmol)的溶液中。水解完成后，通过薄层色谱(TLC)测定，用三氟乙酸(TFA)(3mL)淬灭反应并搅拌。5分钟后，将溶液真空浓缩(没有浓缩至干)，并将所得油状物再溶于CH3CN和H2O(1:1)中，并通过制备性HPLC纯化该溶液。合并纯化的级分，真空浓缩，再溶于H2O中，冷冻并冻干，得到化合物C(TFA盐)，为白色粉末。
化合物C：1H-NMR(300MHz,CD3OD)δppm 7.63(t,J＝6.84Hz,1H),7.45(d,J＝6.76Hz,1H),7.35(t,J＝7.21Hz,1H),7.18-7.04(m,2H),6.77(dd,J＝1.26Hz,1H),4.68(d,J＝10.61Hz,1H),2.73-2.48(m,1H),2.16-1.98(m,1H),1.98-1.43(m,18H),1.27-1.02(m,2H)；ESI-MS m/z 614.92(M+H)+.
化合物B的制备：
Figure BDA0002308430130000111
将多聚甲醛(15mg，0.506mmol)加入溶解于AcOH(1mL)中的化合物C(20mg，0.028mmol)的溶液中。15分钟后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(59mg，0.28mmol)，并在反应过夜后，用饱和氯化铵溶液淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取。真空除去乙酸乙酯溶剂，并将得到的油状物再溶于乙腈和水(1:1，含有0.1％TFA)的溶液中，并通过制备性HPLC纯化。合并纯化合物B级分，真空浓缩，再溶于水(含有最少量的乙腈)中，冷冻并冻干，得到化合物B(TFA盐)，为白色粉末。
化合物B：1H-NMR(300MHz,CD3OD)δppm 7.94(s,1H),7.61-7.52(m,2H),7.40(t,J＝7.32Hz,1H),7.19-7.08(m,2H),6.78(d,J＝1.56Hz,1H),4.99(d,J＝11.86Hz,1H),4.63(d,J＝12.06Hz,1H),3.27(s,3H),2.61-2.48(m,1H),2.32-2.14(m,2H),1.88-1.40(m,18H),1.37-1.12(m,1H)；ESI-MS m/z 628.83(M+H)+.
化合物A的制备：
Figure BDA0002308430130000121
化学式：C34H38Cl2FN3O4，精确质量:641.22，分子量:642.59。
使用针对化合物B描述的相同合成策略获得了化合物A。
化合物A：1H-NMR(300MHz,CD3OD)δppm 7.63(t,J＝7.04Hz,1H),7.56-7.48(m,2H),7.42(t,J＝7.39Hz,1H),7.18(t,J＝7.96Hz,1H),7.10(d,J＝8.06Hz,1H),6.79(s,1H),5.08-4.96(m,1H),4.57(d,J＝11.85Hz,1H),4.18-3.99(m,1H),3.87-3.69(m,1H),2.70-2.54(m,1H),2.36-2.13(m,2H),1.94-1.45(m,18H),1.39(t,J＝6.65Hz,3H),1.32-1.14(m,1H)；ESI-MS m/z 642.50(M+H)+。
测定实施例：化合物在小鼠骨关节炎模型中的活性测定
将10周龄的C57BL/6小鼠用于该研究(每组n＝12)。将前交叉韧带横断(ACLT)模型用于模拟OA的病理状况。为了进行ACLT手术，打开小鼠右后肢的关节囊，并在手术显微镜下用微型剪刀横切前十字韧带(ACL)。用盐水冲洗以去除组织碎片后，闭合皮肤切口。
手术后十四天，根据表1和图1中所示的方案处理小鼠。
表1.不同处理组的描述
Figure BDA0002308430130000131
空白载体在10mM磷酸盐缓冲盐水(PBS，NaH2PH4/Na2HPO4)中含有5％Pluronic F68(BASF，德国)，pH调节至7.4。在每次注射和终点处死之前，通过负重测试评估肢体的功能。在第一次给药后13天处死所有小鼠用于病理评估和免疫组织化学染色。
使用型号600MR的容积测量仪(plethysmometer)(IITC Life Science，CA，USA)进行负重测试。简而言之，在校准设备后，将小鼠置于仪器腔室内，每只后爪分别站立在一个称盘上，使其静置5-10s直至读数稳定。读数反映出施加在每条后肢上的重量。ACLT手术引起骨关节炎(OA)并降低施加在后肢上的重量。结果表示为手术肢相对于对侧未手术肢上施加重量的百分比(负重％)。在不同处理后第一次给药后13天的负重结果显示在图2中。
在健康小鼠中，预计负重％的值为100，表明放置在两条肢体上的重量相同。由于可以放置在手术肢体上的重量小于未手术的肢体，ACLT手术后负重％的值将减少至50-60。骨关节炎的关节疼痛缓解应通过负重％的增加值来反映。
如图2所示，未处理对照组和载体对照组之间未观察到显着差异(P>0.05)，表明空白载体没有治疗效果。另一方面，关节内注射化合物A显示出在改善负重％方面的剂量依赖性效应，表明其在减轻由OA引起的疼痛方面的作用。应该注意的是，0.01μmol的化合物A已经显示出治疗效果，这反映在与未处理对照(P<0.05)和载体对照(P<0.0001)相比显著增加的负重％值。进一步将剂量增加至0.05μmol导致负重％的值进一步增加(与1mM化合物A组相比P<0.05)，表明甚至更强的治疗效果。
结果表明，化合物A显著缓解了小鼠ACLT模型中的关节疼痛。
将小鼠关节在4％多聚甲醛中固定过夜，在递增浓度的乙醇中脱水并包埋在石蜡中。从石蜡块切下切片(5μm)并施加到载玻片上。将切片用番红O的水溶液(0.1％)对蛋白多糖染色5分钟，且随后安装样本。
可以在来自未处理对照和载体对照组的小鼠的关节中观察到软骨下骨的结构和/或外观的病理学变化。另一方面，用化合物A处理后，包括关节软骨侵蚀、蛋白多糖损失以及关节软骨变薄和钙化在内的这些病理改变减弱。证明了化合物A提高软骨发育并形成了促软骨生成的环境。

Claims (6)

1.化合物A或其药学上可接受的盐在制备用于治疗或预防骨关节炎的药物中的用途，
Figure FDA0002944410330000011
其中所述药物包含治疗或预防有效量的化合物A或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的载体、赋形剂、添加剂；
所述药物为用于局部递送的剂型。
2.根据权利要求1所述的用途，其中所述药物为用于局部给药或通过骨关节炎的关节内注射给药的剂型。
3.根据权利要求1或2所述的用途，其中所述药物用于原发性骨关节炎或继发性骨关节炎的治疗。
4.根据权利要求1或2所述的用途，其中所述药物用于负重关节的治疗。
5.根据权利要求4所述的用途，其中负重关节的治疗选自膝关节中的膝关节病、髋关节中的髋关节病、足部的足骨关节炎和脊柱中的脊柱骨关节炎。
6.根据权利要求1或2所述的用途，其中所述药物用于创伤后骨关节炎的治疗。
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