KR20210003178A - 골관절염을 치료하기 위한 화합물 - Google Patents

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KR20210003178A
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따쥔 양
이판 차이
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Abstract

골관절염을 치료 또는 예방하기 위한 화합물이 본 명세서에 제공된다. 상기 화합물은 마우스 모델에서 관절 통증을 완화시키고, 외상후 골관절염의 발생을 억제하고 감쇠시킨다. 골관절염을 치료 또는 예방하기 위한 화합물을 포함하는 약제학적 조성물이 또한 제공된다. 골관절염의 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자에게 상기 약제학적 조성물을 투여함으로써 골관절염을 치료 또는 예방하기 위한 방법이 제공된다.

Description

골관절염을 치료하기 위한 화합물
본 발명은 골관절염을 치료 또는 예방하기 위한 화합물에 관한 것이다. 상기 화합물은 마우스 모델에서 관절 통증을 완화시키고, 외상후 골관절염의 발생을 억제하고 감쇠시킨다. 또한, 본 발명은 골관절염을 치료 또는 예방하기 위한 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 본 발명은 골관절염의 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자에게 상기 약제학적 조성물을 투여함으로써 골관절염을 치료 또는 예방하기 위한 방법을 추가로 제공한다.
골관절염(OA)은 65세 이상의 연령에서의 유병률이 남성에서 약 60%이고 여성에서 약 70%인 가장 일반적인 형태의 관절염이다. 골관절염을 위한 현재의 치료 선택지는 제한적이다. 이들은 단순 진통제, 비스테로이드성 항염증 약물(NSAID) 또는 관절내(IA) 주사 글루코코르티코이드 및 하이알루론산(HA) 제제에 의한 대증적 치료를 포함한다. 비약리학적 척도는 신체 운동 및 체중 손실부터 관절 세척액, 및 궁극적으로는 외과적 관절 대체에 이르기까지의 범위이다.
골관절염 치료에 있어서는, 여전히 이용 불가능한 질병-조절성(disease-modifying) 골관절염 약물에 대한, 그리고 또한 장시간 지속되는 효과를 갖는 효능이 있는 통증 치료제에 대한 충족되지 않은 큰 요구가 있다. 더욱이, 연장된 지속기간의 치료를 종종 필요로 하는 골관절염 질병의 만성 성질로 인해, 어떠한 주요 부작용도 갖지 않는 골관절염 치료제에 대한 충족되지 않은 상당한 요구가 있다. 골관절염 통증의 완화를 위한 현재 이용 가능한 전신 약물, 예를 들어 비선택적 NSAID 및 선택적 사이클로옥시게나제 2(COX-2) 억제제는 OA의 초기 내지 중기 병기에서는 효과적이지만 관절이 악화됨에 따라 적절한 통증 완화를 제공하는 데에는 종종 실패한다. 게다가, NSAID는 상당수의 환자에서 위장 합병증을 야기하고, COX-2 억제제는 최근에 심혈관 부작용/위험에 관한 우려를 증가시켜 왔으며, 그 결과 미국 시장으로부터 COX-2 억제제인 Vioxx 및 Bextra가 퇴출되게 되었다. 골관절염을 치료 또는 예방하기 위한 약물은 여전히 대다수의 환자에 의해 요구되고 있다.
본 발명의 목적은 골관절염을 치료 또는 예방하기 위한 화합물을 제공하는 것이다. 본 발명의 또 다른 목적은 골관절염의 치료적(therapeutic) 또는 예방적(prophylactic) 치료를 위한 약제학적 조성물을 제공하는 것이다. 본 발명의 추가의 또 다른 목적은 골관절염의 치료적 또는 예방적 치료를 위한 방법을 제공하는 것이다.
집중적인 연구 후에, 본 발명은 골관절염을 치료 또는 예방하기 위한 화학식 I의 화합물(이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함함)뿐만 아니라, 상기 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 본 발명은 또한 골관절염을 억제하기 위한, 특히 골관절염의 치료적(therapeutic) 또는 예방적(prophylactic) 치료를 위한 방법을 제공하며, 상기 방법은 이를 필요로 하는 환자에게 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 유효량을 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 화합물은 화학식 I의 화합물:
[화학식 I]
Figure pct00001
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다
(상기 식에서,
Figure pct00002
는
Figure pct00003
또는
Figure pct00004
이고;
고리 B는
Figure pct00005
또는
Figure pct00006
이고;
R1은 H, 치환 또는 비치환된 C1-4 알킬이고;
n은 0, 1, 또는 2이고;
R2, R3, R4, R5, R7, R8, R9, 및 R10은 독립적으로, H, F, Cl, CH3, 및 CF3로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R6은
Figure pct00007
또는
Figure pct00008
이고;
Ra는 수소, 또는 치환 또는 비치환된 C1-4 알킬이고;
Rb는 수소, 또는 치환 또는 비치환된 C1-4 알킬이고;
Rc 및 Rd는 고리 B의 1개의 탄소 원자 상의 치환체이며, 여기서
Rc는 H, C1-3 알킬, C1-3 알킬렌 ORa, ORa, 또는 할로이고;
Rd는 H, C1-3 알킬, C1-3 알킬렌 ORa, ORa, 또는 할로이고;
Re는 -C(=O)ORa, -C(=O)NRaRb, 또는 -C(=O)NHSO2CH3임).
화학식 I의 화합물(또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함함)은 마우스 모델에서 관절 통증을 완화시키고, 외상후 골관절염의 발생을 억제하고 감쇠시킨다.
본 발명의 화합물은 골관절염을 위한 치료제 또는 예방제이다. 그것은 약제학적으로 허용되는 담체, 부형제, 첨가제 등과 배합함으로써 경구 또는 비경구 투여를 위한 약제학적 조성물로 제형화될 수 있다. 본 발명의 특정 구현예에서, 약제학적 조성물은 비경구 주사를 위한 투여 형태이다. 본 발명의 바람직한 구현예에서, 약제학적 조성물은 골관절염의 국부 주사를 위한 투여 형태이다.
골관절염을 치료 또는 예방하기 위한 화합물이 본 명세서에 제공된다. 상기 화합물은 마우스 모델에서 관절 통증을 완화시키고, 외상후 골관절염의 발생을 억제하고 감쇠시킨다. 골관절염을 치료 또는 예방하기 위한 화합물을 포함하는 약제학적 조성물이 또한 제공된다. 골관절염의 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자에게 상기 약제학적 조성물을 투여함으로써 골관절염을 치료 또는 예방하기 위한 방법이 제공된다.
도 1. 마우스 골관절염 모델에서의 화합물 A의 활성의 검정(Assay)에 있어서의 실험에 대한 시간 경과의 개략도.
도 2. 마우스 골관절염 모델에서의 화합물 A의 활성의 검정에 있어서, 상이한 처리에 따라 최초 투여 후 13일째의 마우스의 반대측 대조예(좌측)와 대비하여 수술받은 다리에 실린 체중의 백분율.
* 체중 지지 %: 수술받은 다리/수술받지 않은 다리의 체중 지지(관절 통증의 지표);
* 체중 지지 % = 100: 건강한 마우스에서는 양쪽 다리에서 동일하게 지지함;
* 체중 지지 % < 100: 전방 십자 인대 횡절단(ACLT) 후에 50 내지 60으로 감소됨;
* 증가된 체중 지지 %: 완화된 관절 통증을 나타냄.
본 발명은 골관절염을 치료 또는 예방하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다. 본 발명은 또한 상기 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 유효량을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 본 발명은 골관절염을 억제하기 위한, 특히 골관절염의 치료적 또는 예방적 치료를 위한 방법을 추가로 제공하며, 상기 방법은 이를 필요로 하는 환자에게 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 유효량을 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 본 발명의 구현예에 따르면, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 마우스 모델에서 관절 통증을 완화시키고, 외상후 골관절염의 발생을 억제하고 감쇠시켰다.
화학식 I의 화합물의 구조는 다음과 같다:
[화학식 I]
Figure pct00009
화학식 I의 기호는 상기에 정의된 바와 같다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "알킬"은 직쇄 및 분지형 포화 C1-6 탄화수소 기를 지칭하며, 이러한 탄화수소 기에는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, sec-부틸, t-부틸, n-펜틸, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, 2,2-디메틸프로필, n-헥실 등이 포함되지만 이로 한정되지 않는다.
용어 "알킬렌"은 치환체를 갖는 알킬 기를 지칭한다. 알킬, 예를 들어 메틸, 또는 알킬렌, 예를 들어 -CH2- 기는, 독립적으로 선택되는, 예를 들어 할로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 하이드록시, 알콕시, 니트로, 시아노, 알킬아미노, 또는 아미노 기 중 1개 이상, 통상적으로는 1개 내지 3개로 치환될 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "할로"는 플루오로, 클로로, 브로모, 및 요오도로 정의된다. 용어 "트리플루오로메틸"은 -CF3로 정의된다.
바람직한 구현예에서, 고리 B는
Figure pct00010
이다.
일부 구현예에서, n은 0 또는 1이고, R1은 H 또는 CH3이다.
일부 구현예에서, -(CH2)n-R1은 H, CH3, 또는 CH2CH3이다.
일부 구현예에서, R2는 H이다.
다른 구현예에서, R3은 바람직하게는 Cl이다.
추가의 또 다른 구현예에서, R4는 H이거나, R5는 H이거나, R4 및 R5 둘 모두가 H이다.
일부 바람직한 구현예에서, R7은 F이다.
일부 바람직한 구현예에서, R8, R9, 및 R10 각각은 H이다.
일부 바람직한 구현예에서, Ra 및 Rb는 개별적으로, H, CH3, 또는 CH2CH3이다.
일부 바람직한 구현예에서, Rc 및 Rd는 개별적으로, H, 할로, OH, CH3, CH2CH3, 또는 CH2OH이다.
일부 바람직한 구현예에서, Rc와 Rd는 고리 B와 결합되어 하기를 형성한다:
Figure pct00011
일부 바람직한 구현예에서, Re는 -C(=O)OH, -C(=O)NH2, 또는 -C(=O)NHSO2CH3이다.
일부 바람직한 구현예에서, R6은
Figure pct00012
,
Figure pct00013
또는
Figure pct00014
이다.
본 발명의 특정 화합물은 하기에 기술된 구조를 갖는 화합물을 포함하지만 이로 한정되지 않는다.
Figure pct00015
가장 바람직한 구현예에서, 본 발명의 화합물은 화합물 A이다:
Figure pct00016
화합물 A.
추가로, 본 화합물의 염이 또한 본 발명에 포함되고, 본 명세서에 개시된 방법에 사용될 수 있다. 본 발명은 구조식 I의 화합물의 모든 가능한 입체이성질체 및 기하 이성질체를 추가로 포함한다.
본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염이 종종 본 발명에 바람직하다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 구조식 I의 화합물의 염 또는 쯔비터이온성 형태를 지칭한다. 화학식 I의 화합물의 염은 화합물의 최종 단리 및 정제 동안 제조되거나, 알칼리 금속 및 알칼리 토금속 이온, 예를 들어 Na+, K+, Ca2+, 및 Mg2+와 같은 그러나 이로 한정되지 않는 적합한 양이온뿐만 아니라, 암모늄 및 치환된 암모늄 이온, 예를 들어 NH4+와 같은 그러나 이로 한정되지 않는 유기 양이온을 갖는 산과 화합물을 반응시킴으로써 별도로 제조될 수 있다.
구조식 I의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염은 약제학적으로 허용되는 산을 사용하여 형성된 산 부가 염일 수 있다. 약제학적으로 허용되는 염을 형성하기 위해 사용될 수 있는 산의 예에는 무기산, 예컨대 질산, 붕산, 염산, 브롬화수소산, 황산, 및 인산, 및 유기산, 예컨대 옥살산, 말레산, 석신산, 트리플루오로아세테이트 및 시트르산이 포함된다. 본 발명의 화합물의 염의 비제한적인 예에는 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 설페이트, 바이설페이트, 2-하이드록시에탄설포네이트, 포스페이트, 하이드로겐 포스페이트, 아세테이트, 및 트리플루오로아세테이트가 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 전술한 내용에 비추어, 본 명세서에 나타낸 본 발명의 화합물에 대한 임의의 언급은 구조식 I의 화합물뿐만 아니라 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하고자 한다.
본 발명의 구현예에 따르면, 화학식 I의 화합물은 마우스 모델에서 관절 통증을 완화시키고, 외상후 골관절염의 발생을 억제하고 감쇠시켰다. 본 발명의 가장 바람직한 구현예에서, 화합물은 화합물 A이다.
골관절염은 일반적으로 원발성 골관절염 및 속발성 골관절염인 2개의 카테고리로 분류된다. 원발성 골관절염은 대개 연령과 관련되어 있다. 그것은 일반적으로 진단된 정형외과적 질환 중 하나이며, 53세 이상의 개인을 이환시키는 경향이 있다. 속발성 골관절염은 또 다른 질병 또는 질환에 의해 야기된다. 속발성 골관절염으로 이어질 수 있는 질환은 비만, 관절 구조에 대한 반복된 외상 또는 수술, 출생시에 비정상적인 관절(선천성 기형), 통풍, 당뇨병, 및 다른 호르몬 장애를 포함한다. 본 발명의 구현예에서, 골관절염은 원발성 골관절염 또는 속발성 골관절염이다.
골관절염은 또한 체중-지지 관절의 골관절염 및 체중-비지지 관절의 골관절염으로 분류될 수 있다. 본 발명의 구현예에서, 골관절염은 체중-지지 또는 체중-비지지 관절의 골관절염이다. 본 발명의 추가의 구현예에서, 골관절염은 무릎관절증, 고관절증, 발 골관절염 및 척추 골관절염, 어깨 골관절염, 팔꿈치 골관절염, 손 골관절염, 및 측두하악 관절증의 군으로부터 선택된다. 본 발명의 특정 구현예에서, 골관절염은 체중-지지 관절의 골관절염, 예컨대 무릎 관절에서의 무릎관절증, 엉덩이 관절에서의 고관절증, 발에서의 발 골관절염 및 척추에서의 척추 골관절염이다. 본 발명의 특정 구현예에서, 골관절염은 외상후 골관절염이다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "치료", "치료하기 위한 방법" 및 "치료적 치료"는 본 발명에 따른 관절염을 가진 환자의 증상을 제거하거나, 억제하거나, 완화시키는 것을 의미하거나, 그러한 목적을 위한 방법 또는 약물을 의미한다. 게다가, 용어 "예방" 및 "예방적 치료"는 관절염을 예방하는 것을 의미하거나 그러한 목적을 위한 약물을 의미한다.
본 발명의 화합물은 골관절염을 위한 치료제 또는 예방제이다. 그것은 약제학적으로 허용되는 담체, 부형제, 첨가제 등과 배합함으로써 경구 또는 비경구 투여를 위한 약제학적 조성물로 제형화될 수 있다. 본 발명의 특정 구현예에서, 약제학적 조성물은 비경구 주사를 위한 투여 형태이다. 본 발명의 바람직한 구현예에서, 약제학적 조성물은 골관절염의 국부 주사를 위한 투여 형태이다.
주사 제형을 위한 예에는 주사용 멸균 수성 또는 비수성 용액, 현탁액, 및 에멀젼이 포함된다. 본 발명의 약제학적 조성물은 애쥬번트(adjuvant), 예컨대 방부제, 유화제, 분산제, 안정제, 및 용해 보조제를 추가로 함유할 수 있다. 상기 기재된 성분들은 통상적인 멸균화 방법에 의해 멸균화될 수 있다. 주사제는 액체 제제, 또는 사용 전에 재구성될 수 있는 동결-건조된 제제일 수 있다. 바람직한 주사 제형은 피하, 근육내, 경피 및 관절내 주사에 의해 투여된다. 본 발명의 가장 바람직한 구현예에서, 주사 제형은 관절내 주사에 의해 투여된다.
관절 내로의 화합물의 국부 투여는 골관절염의 치료에 있어서 몇몇 이점을 제공할 것이다. 첫째, 관절내 주사는 화합물의 높은 국부 농도를 보장하고 질병 상태를 경감시킬 것이다. 둘째, 화합물의 국부 주사는 화합물의 전신 노출을 피하거나 적어도 부분적으로 피할 것이며, 이로써 전신 부작용을 잠재적으로 경감시킬 것이다.
본 발명은 추가로 골관절염을 치료 또는 예방하기 위한 약제학적 조성물에 관한 것으로, 상기 조성물은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 치료적 또는 예방적 유효량, 및 약제학적으로 허용되는 담체, 부형제, 첨가제 등을 포함한다.
본 발명은 추가로 골관절염을 치료 또는 예방하기 위한 약제의 제조에 있어서의 화합물의 용도에 관한 것으로, 상기 화합물은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.
바람직한 구현예에서, 상기 약제는 국소 투여되거나 골관절염의 관절내 주사를 통해 투여되는 국부 전달을 위한 투여 형태이다. 상기 약제는 체중-지지 관절의 치료를 위한 것이며, 이는 바람직하게는 무릎 관절에서의 무릎관절증, 엉덩이 관절에서의 고관절증, 발에서의 발 골관절염 및 척추에서의 척추 골관절염으로부터 선택된다. 특히, 상기 약제는 외상후 골관절염의 치료를 위한 것이다.
화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 본 명세서에 참고로 포함되는 2015년 10월 22일에 공개된 WO2015/161032A1에 기재된 제조 방법, 또는 그와 유사한 방법에 따라 수득될 수 있다.
치료적 또는 예방적 치료에 사용하는 데 필요한 화학식 I의 화합물의 유효량은 치료되는 질환의 성질, 활성이 요구되는 시간의 길이, 및 환자의 연령 및 상태에 따라 달라지며, 최종적으로는 담당 의사에 의해 결정된다. 원하는 치료적 효과를 유지하기에 충분한 화합물의 혈장 수준을 제공하도록 투여량 및 간격은 개별적으로 조정될 수 있다. 요구되는 용량은 단회 용량으로, 또는 적절한 간격으로 투여되는 다회 용량으로, 예를 들어 하루에 1회, 2회, 3회, 4회 또는 그 이상의 하위-용량(sub-dose)으로 편리하게 투여될 수 있다. 다회 용량이 종종 요구되거나 필요하다. 예를 들어, 화합물 A는 하기의 빈도로 투여될 수 있다: 4회 용량이 4일 간격으로 하루당 1회 용량으로서 전달됨(q4d Х 4); 4회 용량이 3일 간격으로 하루당 1회 용량으로서 전달됨(q3d Х 4); 하루당 1회 용량이 5일 간격으로 전달됨(qd Х 5); 3주 동안 주당 1회 용량(qwk3); 5회의 매일 용량, 2일의 휴지기간, 및 추가 5회의 매일 용량(5/2/5); 또는, 상황에 맞게 적절할 것으로 결정되는 임의의 투여 계획(dose regimen).
바람직한 구현예에서, 본 발명의 화합물은 국부 전달을 위한 제형으로 제조된다. 상기 제형은 이를 필요로 하는 환자에게 국소 투여될 수 있거나 관절내 주사를 통해 투여될 수 있다. 국부 전달을 위하여, 본 화합물은 담체 1 그램당 약 0.01 내지 100 mg의 농도로 존재할 수 있다. 일 구현예에서, 본 화합물은 약 0.1 내지 10 mg/ml의 농도로 존재한다.
본 명세서에 제공된 약제학적 조성물은 본 화합물의 유익한 효과를 경험할 수 있는 임의의 환자에게 투여될 수 있다. 그러한 환자들 중 가장 중요한 환자는 포유동물, 예를 들어 인간이지만, 본 명세서에 제공된 방법 및 조성물은 그렇게 제한되는 것으로 의도되지 않는다. 다른 환자들은 수의과 동물(소, 양, 돼지, 말, 개, 고양이 등)을 포함한다. 투여되는 투여량은 수용체의 연령, 건강상태, 및 체중, 존재하는 경우 병행 치료의 종류, 치료 빈도, 및 원하는 효과의 성질에 의존적일 것이다.
본 발명을 하기 실시예에 의해 더 상세히 설명할 것이며, 이들 실시예는 단지 예시 목적을 위한 것이며, 본 발명의 범주를 제한하고자 하지 않는다. 따라서, 본 발명은 그러한 실시예들로 제한되지 않는다.
본 발명의 실시예
제조예: 예시적인 화합물의 제조
본 발명의 예시적인 화합물은 다음과 같이 제조된다. 하기의 합성 반응도식은 이들 화합물을 합성하는 데 사용되는 반응을 나타낸다. 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 변형예 및 대안적인 반응도식은 하기에 나타낸 합성에서의 적절한 시약 및 작용제의 대체에 의해 당업자의 능력 범위 내에서 용이하게 이루어진다.
용매 및 시약은 상업적으로 입수하고 추가의 정제 없이 사용하였다. NMR 스펙트럼의 화학적 이동(δ)은 내부 표준물에 대해 다운필드로의 δ 값(ppm)으로서 보고되어 있으며, 이와 함께 다중도가 통상적인 방식으로 보고되어 있다. 달리 언급되지 않으면, 모든 온도는 섭씨도이다.
화학식 I의 화합물은 또한 미국 특허 번호 7,759,383 및 7,737,174(이들 각각은 본 명세서에 참고로 포함됨), 및 문헌[Ding et al., J. Am. Chem. Soc. 127: 10130-10131 (2005)]에 기재된 바와 같이 비대칭 합성 방법에 의해 제조될 수 있다. 비대칭 합성의 경우에, 구조식 I의 화합물은 당업계에 잘 알려진 키랄 분할 방법, 예를 들어 키랄 컬럼 크로마토그래피에 의해 분리될 수 있다. 키랄 분해에 사용하기에 적합한 키랄 컬럼은, 예를 들어 Daicel CHIRALCEL® OD-H, Daicel CHIRAKPAK® AD-H, 및 Regis Technologies ULMO 키랄 컬럼을 포함한다. 다른 키랄 분할 방법이 또한 가능하다.
Figure pct00017
화합물 C의 제조:
[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트(HATU)(616 mg, 1.62 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(0.550 mL, 3.24 mmol)을 디클로로메탄(DCM)(15 ml) 중 산 화합물 I(500 mg, 1.08 mmol)의 현탁액에 첨가하고 교반하였다. 10분 후에, 메틸 4-아미노바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-카르복실레이트(396 mg, 2.16 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘(132 mg, 1.08 mmol)을 반응물에 첨가하였다. 하룻밤 후에, 용매를 진공 중에서 제거하고, 조 생성물(crude)을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 549 mg의 중간체 II를 수득하였다.
LiOH.H2O(110 mg, 2.62 mmol) 및 수산화나트륨(105 mg, 2.62 mmol)을 테트라하이드로푸란(THF)(3 mL), H2O(3 mL), 및 MeOH(3 mL)의 혼합물 중에 용해된 중간체 II(549 mg, 0.873 mmol)의 용액에 첨가하였다. 박층 크로마토그래피(TLC)에 의해 결정된 바와 같이 가수분해가 완료된 후에, 반응물을 트리플루오로아세트산(TFA)(3 mL)으로 켄칭(quenching)하고 교반하였다. 5분 후에, 용액을 진공 중에서 농축시키고(건조에 이르지는 않음), 생성된 오일을 CH3CN 및 H2O(1:1) 중에 재용해시키고, 용액을 분취용 HPLC로 정제하였다. 정제된 분획들을 합하고, 진공 중에서 농축시키고, H2O 중에 재용해시키고, 냉동시키고, 동결건조시켜, 백색 분말로서 화합물 C(TFA 염)를 수득하였다.
화합물 C: 1H-NMR (300MHz, CD3OD) δ ppm 7.63 (t, J = 6.84 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 6.76 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 7.21 Hz, 1H), 7.18-7.04 (m, 2H), 6.77 (dd, J = 1.26 Hz, 1H), 4.68 (d, J =10.61 Hz, 1H), 2.73-2.48 (m, 1H), 2.16-1.98 (m, 1H), 1.98-1.43 (m, 18H), 1.27-1.02 (m, 2H); ESI-MS m/z 614.92 (M+H)+.
화합물 B의 제조:
Figure pct00018
화합물 B
파라포름알데하이드(15 mg, 0.506 mmol)를 AcOH(1 mL) 중에 용해된 화합물 C(20 mg, 0.028 mmol)의 용액에 첨가하였다. 15분 후에, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(59 mg, 0.28 mmol)를 첨가하고, 하룻밤 반응시킨 후에, 반응물을 포화 염화암모늄 용액으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 용매를 진공 중에서 제거하고, 생성된 오일을 아세토니트릴 및 물(1:1, 이와 함께 0.1% TFA를 함유함)의 용액 중에 재용해시키고, 분취용 HPLC로 정제하였다. 순수한 화합물 B의 분획들을 합하고, 진공 중에서 농축시키고, 물(최소량의 아세토니릴을 함유함) 중에 재용해시키고, 냉동시키고, 동결건조시켜, 백색 분말로서 화합물 B(TFA 염)를 수득하였다.
화합물 B: 1H-NMR (300MHz, CD3OD) δ ppm 7.94 (s, 1H), 7.61-7.52 (m, 2H), 7.40 (t, J = 7.32 Hz, 1H), 7.19-7.08 (m, 2H), 6.78 (d, J = 1.56 Hz, 1H), 4.99 (d, J = 11.86 Hz, 1H), 4.63 (d, J = 12.06 Hz, 1H), 3.27 (s, 3H), 2.61-2.48 (m, 1H), 2.32-2.14 (m, 2H), 1.88-1.40 (m, 18H), 1.37-1.12 (m, 1H); ESI-MS m/z 628.83 (M+H)+.
화합물 A의 제조:
Figure pct00019
화합물 A
화학식: C34H38Cl2FN3O4: 정확한 질량: 641.22, 분자량: 642.59.
화합물 B에 대해 기재된 것과 동일한 합성 전략을 사용하여 화합물 A를 수득하였다.
화합물 A: 1H-NMR (300MHz, CD3OD) δ ppm 7.63 (t, J = 7.04 Hz, 1H), 7.56-7.48 (m, 2H), 7.42 (t, J = 7.39 Hz, 1H), 7.18 (t, J = 7.96 Hz, 1H), 7.10 ( d, J = 8.06 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 5.08-4.96 (m, 1H), 4.57 (d, J = 11.85 Hz, 1H), 4.18-3.99 (m, 1H), 3.87-3.69 (m, 1H), 2.70-2.54 (m, 1H), 2.36- 2.13 (m, 2H), 1.94-1.45 (m, 18H), 1.39 (t, J = 6.65 Hz, 3H), 1.32-1.14 (m, 1H); ESI-MS m/z 642.50 (M+H)+.
검정 실시예: 마우스 골관절염 모델에서의 화합물의 활성의 검정
10주령된 C57BL/6 마우스를 본 연구에 사용하였다(각각의 군에 대해 n = 12). 전방 십자 인대 횡절단(ACLT) 모델을 사용하여 OA에서의 병리학적 상태를 시뮬레이션하였다. ACLT 수술을 수행하기 위하여, 마우스의 우측 뒷다리의 관절낭을 갈라서 열고, 수술용 현미경 하에서 마이크로-시저(micro-scissor)를 사용하여 전방 십자 인대(ACL)를 횡절단하였다. 식염수로 관류하여 조직 잔해를 제거한 후에, 피부 절개부를 봉하였다.
수술 후 14일째에, 마우스를 표 1 및 도 1에 나타낸 계획에 따라 처리하였다.
상이한 처리군에 대한 설명
군 제형 주사 경로 주사 부피 용량
1. 미처리 대조군 미처리 대조군 주사 없음 주사 없음 0
2. 비히클 대조군 PBS7.4 중 5% Pluronic F68 관절내 10 uL 0
3. 1 mM 화합물 A PBS7.4 중 5% Pluronic F68 중 1 mM 관절내 10 uL 0.01 μmol
4. 5 mM 화합물 A PBS7.4 중 5% Pluronic F68 중 5 mM 관절내 10 uL 0.05 μmol
블랭크 비히클은 pH가 7.4로 조정된 10 mM 인산염 완충 식염수(PBS, NaH2PH4/Na2HPO4) 중에 5% Pluronic F68(독일 소재의 BASF)을 함유하였다. 매 주사 전마다 그리고 종료 시점에서 희생시키기 전에, 체중 지지 시험에 의해 다리의 기능을 평가하였다. 모든 마우스를 최초 투여 후 13일째에 병리학적 평가 및 면역조직화학적 염색을 위하여 희생시켰다.체적변화유량계(plethysmometer) 모델 600MR(미국 캘리포니아주 소재의 IITC Life Science)을 사용하여 체중 지지 시험을 수행하였다. 간략하게 말하면, 장비의 보정 후에, 마우스를 챔버 내부에 체중계 위에 각각의 뒷발로 서 있도록 올려 놓고서, 판독치가 안정해질 때까지 5 내지 10초 동안 서 있게 하였다. 판독치는 각각의 뒷다리에 실린 체중을 반영하였다. ACLT 수술은 골관절염(OA)을 야기하고, 뒷다리에 실린 체중을 감소시켰다. 결과는 반대측의 수술받지 않은 다리와 대비하여 수술받은 다리에 실린 체중의 백분율(체중 지지 %)로서 표현되었다. 상이한 처리에 따라 최초 투여 후 13일째의 체중 지지 결과가 도 2에 나타나 있다.
체중 지지 %의 값은 건강한 마우스에서 100일 것으로 예상되는데, 이는, 동일한 체중이 양쪽 다리에 실렸음을 나타낸다. 체중 지지 %의 값은 수술받지 않은 다리보다 수술받은 다리에 더 적은 체중이 실릴 수 있기 때문에 ACLT 수술 후에는 50 내지 60으로 감소될 것이다. 골관절염에 의한 관절 통증의 경감은 체중 지지 %의 증가된 값에 의해 반영될 것이다.
도 2에서 알 수 있는 바와 같이, 미처리 대조군과 비히클 대조군 사이에 어떠한 유의한 차이도 관찰되지 않았는데(P > 0.05), 이는 블랭크 비히클의 치료적 효과가 없음을 나타낸다. 한편, 화합물 A의 관절내 주사는 체중 지지 %를 개선하는 데 있어서 용량-의존적 효과를 나타내었는데, 이는 OA에 의해 야기된 통증을 경감시키는 데 있어서의 그의 효과를 나타낸다. 0.01 μmol의 화합물 A가 이미 치료적 효과를 나타내었음에 유의해야 하는데, 이때 이러한 치료적 효과는 미처리 대조군 및 비히클 대조군과 비교하여 체중 지지 %의 유의하게 증가된 값(미처리 대조군: P < 0.05, 비히클 대조군: P < 0.0001)에 반영되었다. 용량을 0.05 μmol로 추가로 증가시킴으로써 체중 지지 % 값의 추가의 증가를 가져왔는데(1 mM 화합물 A 군과 대비하여 P < 0.05), 이는, 훨씬 더 강한 치료적 효과를 나타낸다.
화합물 A는 마우스 ACLT 모델에서 관절 통증을 유의하게 완화시켰음을 입증하였다.
마우스 관절을 4% 파라포름알데하이드 중에 하룻밤 고정시키고, 증가하는 농도의 에탄올 중에서 탈수시키고, 파라핀 중에 포매하였다. 파라핀 블록으로부터 절편(5 μm)을 절단하고, 유리 슬라이드에 적용하였다. 절편을 사프라닌 O 수용액(0.1%)으로 프로테오글리칸에 대해 5분 동안 염색하고, 이어서 시편을 마운팅하였다.
연골하골의 구조 및/또는 외관에 있어서의 병리학적 변화가 미처리 대조군 및 비히클 대조군으로부터의 마우스의 관절에서 관찰될 수 있었다. 한편, 관절 연골 미란, 프로테오글리칸 손실 및 관절 연골의 얇아짐(thinning) 및 석회화를 포함한 병리학적 변화는 화합물 A에 의한 처리 후에 감쇠되었다. 화합물 A는 연골 발달을 증가시키고 전-연골발생성(pro-chondrogenic) 환경을 생성하였음을 입증하였다.

Claims (15)

  1. 화학식 I의 화합물:
    [화학식 I]
    Figure pct00020

    또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인, 골관절염을 치료 또는 예방하기 위한 화합물
    (상기 식에서
    Figure pct00021
    는
    Figure pct00022
    또는
    Figure pct00023
    이고;
    고리 B는
    Figure pct00024
    또는
    Figure pct00025
    이고;
    R1은 H, 치환 또는 비치환된 C1-4 알킬이고;
    n은 0, 1, 또는 2이고;
    R2, R3, R4, R5, R7, R8, R9, 및 R10은 독립적으로, H, F, Cl, CH3, 및 CF3로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R6은
    Figure pct00026
    또는
    Figure pct00027
    이고;
    Ra는 수소, 또는 치환 또는 비치환된 C1-4 알킬이고;
    Rb는 수소, 또는 치환 또는 비치환된 C1-4 알킬이고;
    Rc 및 Rd는 고리 B의 1개의 탄소 원자 상의 치환체이며, 여기서
    Rc는 H, C1-3 알킬, C1-3 알킬렌 ORa, ORa, 또는 할로이고;
    Rd는 H, C1-3 알킬, C1-3 알킬렌 ORa, ORa, 또는 할로이고;
    Re는 -C(=O)ORa, -C(=O)NRaRb, 또는 -C(=O)NHSO2CH3이다.
  2. 제1항에 있어서, n은 0 또는 1이고, R1은 H 또는 CH3이거나, -(CH2)n-R1이 H, CH3, 또는 CH2CH3이고; R4는 H이거나, R5는 H이거나, R4 및 R5 둘 모두가 H인 골관절염을 치료 또는 예방하기 위한 화합물.
  3. 제1항에 있어서, Ra 및 Rb는 개별적으로, H, CH3, 또는 CH2CH3이고; Rc 및 Rd는 개별적으로, H, 할로, OH, CH3, CH2CH3, 또는 CH2OH인 골관절염을 치료 또는 예방하기 위한 화합물.
  4. 제1항에 있어서, Rc와 Rd는 고리 B와 결합되어
    Figure pct00028
    를 형성하는 것인 골관절염을 치료 또는 예방하기 위한 화합물.
  5. 제1항에 있어서, Re는 -C(=O)OH, -C(=O)NH2, 또는 -C(=O)NHSO2CH3인 골관절염을 치료 또는 예방하기 위한 화합물.
  6. 제1항에 있어서, R6은
    Figure pct00029

    Figure pct00030
    인 골관절염을 치료 또는 예방하기 위한 화합물.
  7. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 하기의 군 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택되는 것인 골관절염을 치료 또는 예방하기 위한 화합물:
    Figure pct00031
  8. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인 골관절염을 치료 또는 예방하기 위한 화합물:
    Figure pct00032

    화합물 A.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 치료적(therapeutic) 또는 예방적(prophylactic) 유효량, 및 약제학적으로 허용되는 담체, 부형제, 첨가제 등을 포함하는, 골관절염을 치료 또는 예방하기 위한 약제학적 조성물.
  10. 제9항에 있어서, 상기 조성물은, 국소 투여되거나 골관절염의 관절내 주사를 통해 투여되는 국부 전달을 위한 투여 형태인 약제학적 조성물.
  11. 제9항 또는 제10항에 있어서, 상기 조성물은 원발성 골관절염 또는 속발성 골관절염의 치료를 위한 것인 약제학적 조성물.
  12. 제9항 또는 제10항에 있어서, 상기 조성물은 체중-지지 관절의 치료를 위한 것이며, 이는 바람직하게는 무릎 관절에서의 무릎관절증, 엉덩이 관절에서의 고관절증, 발에서의 발 골관절염 및 척추에서의 척추 골관절염으로부터 선택되는 것인 약제학적 조성물.
  13. 제9항 또는 제10항에 있어서, 상기 조성물은 외상후 골관절염의 치료를 위한 것인 약제학적 조성물.
  14. 골관절염의 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자에게 제9항 내지 제13항 중 어느 한 항의 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 골관절염을 치료 또는 예방하기 위한 방법.
  15. 골관절염을 치료 또는 예방하기 위한 약제의 제조에 있어서의 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도.
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20220103504A (ko) 2021-01-15 2022-07-22 홍익약초영농조합법인 골관절염 예방 및 치료용 약학조성물

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2021147982A1 (en) * 2020-01-23 2021-07-29 Ascentage Pharma (Suzhou) Co., Ltd. Amorphous form or crystalline form of 2-indolinolinololylspironone compounds or their salts, solvent complexes

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ561215A (en) 2005-02-22 2010-12-24 Univ Michigan Small molecule inhibitors of MDM2 and uses thereof
US7737174B2 (en) 2006-08-30 2010-06-15 The Regents Of The University Of Michigan Indole inhibitors of MDM2 and the uses thereof
SG10201805670QA (en) * 2014-01-28 2018-08-30 Buck Inst Res Aging Methods and compositions for killing senescent cells and for treating senescence-associated diseases and disorders
US9745314B2 (en) * 2014-04-17 2017-08-29 The Regents Of The University Of Michigan MDM2 inhibitors and therapeutic methods using the same
CN113788818A (zh) * 2016-04-06 2021-12-14 密执安大学评议会 Mdm2蛋白质降解剂

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20220103504A (ko) 2021-01-15 2022-07-22 홍익약초영농조합법인 골관절염 예방 및 치료용 약학조성물

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