EA032129B1 - Пролекарство 1,1'-(1,6-диоксо-1,6-гександиил)бис-d-пролина - Google Patents
Пролекарство 1,1'-(1,6-диоксо-1,6-гександиил)бис-d-пролина Download PDFInfo
- Publication number
- EA032129B1 EA032129B1 EA201692185A EA201692185A EA032129B1 EA 032129 B1 EA032129 B1 EA 032129B1 EA 201692185 A EA201692185 A EA 201692185A EA 201692185 A EA201692185 A EA 201692185A EA 032129 B1 EA032129 B1 EA 032129B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- compound
- disease
- formula
- present
- amyloidosis
- Prior art date
Links
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 title description 2
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 title description 2
- HZLAWYIBLZNRFZ-VXGBXAGGSA-N cphpc Chemical compound OC(=O)[C@H]1CCCN1C(=O)CCCCC(=O)N1[C@@H](C(O)=O)CCC1 HZLAWYIBLZNRFZ-VXGBXAGGSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 195
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 167
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 97
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 91
- 108010045517 Serum Amyloid P-Component Proteins 0.000 claims abstract description 84
- 206010002022 amyloidosis Diseases 0.000 claims abstract description 81
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 76
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims abstract description 70
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims abstract description 36
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 claims abstract description 31
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims abstract description 30
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 claims abstract description 22
- 102100036202 Serum amyloid P-component Human genes 0.000 claims abstract description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 60
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 claims description 19
- 208000022256 primary systemic amyloidosis Diseases 0.000 claims description 19
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 16
- -1 (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) oxy Chemical group 0.000 claims description 15
- HZLAWYIBLZNRFZ-UHFFFAOYSA-N 1-[6-(2-carboxypyrrolidin-1-yl)-6-oxohexanoyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCN1C(=O)CCCCC(=O)N1C(C(O)=O)CCC1 HZLAWYIBLZNRFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 10
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 9
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 7
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 6
- 238000012217 deletion Methods 0.000 claims description 4
- 230000037430 deletion Effects 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 230000008021 deposition Effects 0.000 claims description 3
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 claims 3
- KSKLDMGKWDUQCT-DNQXCXABSA-N oxan-4-yloxycarbonyloxymethyl (2R)-1-[6-[(2R)-2-(oxan-4-yloxycarbonyloxymethoxycarbonyl)pyrrolidin-1-yl]-6-oxohexanoyl]pyrrolidine-2-carboxylate Chemical compound C(CCCCC(=O)N1[C@H](CCC1)C(=O)OCOC(=O)OC1CCOCC1)(=O)N1[C@H](CCC1)C(=O)OCOC(=O)OC1CCOCC1 KSKLDMGKWDUQCT-DNQXCXABSA-N 0.000 abstract 1
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N methyl cyanide Natural products CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 34
- 208000037259 Amyloid Plaque Diseases 0.000 description 28
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 21
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 20
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 18
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 17
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 15
- 108010041986 DNA Vaccines Proteins 0.000 description 13
- 229940021995 DNA vaccine Drugs 0.000 description 13
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 12
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 11
- 108010071690 Prealbumin Proteins 0.000 description 11
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Chemical compound OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 102000009190 Transthyretin Human genes 0.000 description 11
- 108010094108 Amyloid Proteins 0.000 description 10
- 102000001049 Amyloid Human genes 0.000 description 10
- 208000003407 Creutzfeldt-Jakob Syndrome Diseases 0.000 description 10
- 208000018756 Variant Creutzfeldt-Jakob disease Diseases 0.000 description 10
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 10
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 10
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 10
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 9
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 208000005145 Cerebral amyloid angiopathy Diseases 0.000 description 8
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 8
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 8
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 8
- 208000010544 human prion disease Diseases 0.000 description 8
- 230000003228 microsomal effect Effects 0.000 description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 8
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 8
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- 206010064553 Dialysis amyloidosis Diseases 0.000 description 7
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 7
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 7
- 210000001589 microsome Anatomy 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 7
- 241000282994 Cervidae Species 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000024777 Prion disease Diseases 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 6
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 6
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 6
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 6
- 208000014644 Brain disease Diseases 0.000 description 5
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000020406 Creutzfeldt Jacob disease Diseases 0.000 description 5
- 208000010859 Creutzfeldt-Jakob disease Diseases 0.000 description 5
- 102000002004 Cytochrome P-450 Enzyme System Human genes 0.000 description 5
- 108010015742 Cytochrome P-450 Enzyme System Proteins 0.000 description 5
- 208000032274 Encephalopathy Diseases 0.000 description 5
- 241000772415 Neovison vison Species 0.000 description 5
- 208000005881 bovine spongiform encephalopathy Diseases 0.000 description 5
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 5
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- JYWJULGYGOLCGW-UHFFFAOYSA-N chloromethyl chloroformate Chemical compound ClCOC(Cl)=O JYWJULGYGOLCGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 5
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 5
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 5
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 5
- 208000019715 inherited Creutzfeldt-Jakob disease Diseases 0.000 description 5
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 5
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 5
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 5
- 101150106357 slc32a1 gene Proteins 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000282979 Alces alces Species 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010042938 Systemic candida Diseases 0.000 description 4
- RAMYCVMRCSNXGX-UHFFFAOYSA-N chloromethyl oxan-4-yl carbonate Chemical compound ClCOC(=O)OC1CCOCC1 RAMYCVMRCSNXGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 4
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 4
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- 208000036732 invasive candidiasis Diseases 0.000 description 4
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 210000001853 liver microsome Anatomy 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 4
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 3
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 3
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 3
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 3
- 108010047041 Complementarity Determining Regions Proteins 0.000 description 3
- 238000011238 DNA vaccination Methods 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000538 analytical sample Substances 0.000 description 3
- 239000000074 antisense oligonucleotide Substances 0.000 description 3
- 238000012230 antisense oligonucleotides Methods 0.000 description 3
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 3
- 210000001175 cerebrospinal fluid Anatomy 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 230000000779 depleting effect Effects 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 3
- 230000006870 function Effects 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 3
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 3
- LMYJGUNNJIDROI-UHFFFAOYSA-N oxan-4-ol Chemical compound OC1CCOCC1 LMYJGUNNJIDROI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000011533 pre-incubation Methods 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000894007 species Species 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 3
- LKQIMRCLFVAPHV-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(2,2-dimethylpropanoyloxy)ethoxy]ethyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound CC(C)(C)C(=O)OC(C)OC(C)OC(=O)C(C)(C)C LKQIMRCLFVAPHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZYSHWMOCIONRRR-UHFFFAOYSA-N 3-butanoyl-7-methoxychromen-2-one Chemical compound C1=C(OC)C=C2OC(=O)C(C(=O)CCC)=CC2=C1 ZYSHWMOCIONRRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWMGUFTYUOYYQV-UHFFFAOYSA-N 7-methoxy-4-(methylaminomethyl)chromen-2-one Chemical compound C1=C(OC)C=CC2=C1OC(=O)C=C2CNC GWMGUFTYUOYYQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SIDLHXXVIBTSJZ-UHFFFAOYSA-N 7-phenylmethoxyquinoline Chemical compound C=1C=C2C=CC=NC2=CC=1OCC1=CC=CC=C1 SIDLHXXVIBTSJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- 108010077544 Chromatin Proteins 0.000 description 2
- 206010063045 Effusion Diseases 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- 206010057249 Phagocytosis Diseases 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 2
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 150000001793 charged compounds Chemical class 0.000 description 2
- CVASMYWHWRNWOX-UHFFFAOYSA-N chloro methyl carbonate Chemical compound COC(=O)OCl CVASMYWHWRNWOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003483 chromatin Anatomy 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- 230000004154 complement system Effects 0.000 description 2
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 2
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 2
- 238000000132 electrospray ionisation Methods 0.000 description 2
- 210000001842 enterocyte Anatomy 0.000 description 2
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl benzene Natural products OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 206010023497 kuru Diseases 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 230000008782 phagocytosis Effects 0.000 description 2
- 238000011170 pharmaceutical development Methods 0.000 description 2
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 230000017854 proteolysis Effects 0.000 description 2
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 2
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M tetrabutylazanium;iodide Chemical compound [I-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 201000007905 transthyretin amyloidosis Diseases 0.000 description 2
- BHKKSKOHRFHHIN-MRVPVSSYSA-N 1-[[2-[(1R)-1-aminoethyl]-4-chlorophenyl]methyl]-2-sulfanylidene-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-one Chemical compound N[C@H](C)C1=C(CN2C(NC(C3=C2C=CN3)=O)=S)C=CC(=C1)Cl BHKKSKOHRFHHIN-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- JZIMGKLVQCYNHJ-UHFFFAOYSA-N 2-[7-methoxy-2-oxo-4-(trifluoromethyl)chromen-3-yl]acetic acid Chemical compound FC(F)(F)C1=C(CC(O)=O)C(=O)OC2=CC(OC)=CC=C21 JZIMGKLVQCYNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVAWAJRNDPSGHE-UHFFFAOYSA-N 2-methyloxolane;hydrate Chemical compound O.CC1CCCO1 OVAWAJRNDPSGHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100031126 6-phosphogluconolactonase Human genes 0.000 description 1
- 108010029731 6-phosphogluconolactonase Proteins 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 235000019489 Almond oil Nutrition 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- 108020000948 Antisense Oligonucleotides Proteins 0.000 description 1
- 208000036487 Arthropathies Diseases 0.000 description 1
- 230000007082 Aβ accumulation Effects 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 239000006171 Britton–Robinson buffer Substances 0.000 description 1
- 108010074051 C-Reactive Protein Proteins 0.000 description 1
- 102100032752 C-reactive protein Human genes 0.000 description 1
- 101100324465 Caenorhabditis elegans arr-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010008111 Cerebral haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N Chloroacetyl chloride Chemical compound ClCC(Cl)=O VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000018652 Closed Head injury Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000018832 Cytochromes Human genes 0.000 description 1
- 108010052832 Cytochromes Proteins 0.000 description 1
- NBSCHQHZLSJFNQ-GASJEMHNSA-N D-Glucose 6-phosphate Chemical compound OC1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O NBSCHQHZLSJFNQ-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 206010013710 Drug interaction Diseases 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 201000011240 Frontotemporal dementia Diseases 0.000 description 1
- 108010058643 Fungal Proteins Proteins 0.000 description 1
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 description 1
- VFRROHXSMXFLSN-UHFFFAOYSA-N Glc6P Natural products OP(=O)(O)OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VFRROHXSMXFLSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010018962 Glucosephosphate Dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 229920002683 Glycosaminoglycan Polymers 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 101100054311 Homo sapiens ABCC8 gene Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 102000016844 Immunoglobulin-like domains Human genes 0.000 description 1
- 108050006430 Immunoglobulin-like domains Proteins 0.000 description 1
- 208000012659 Joint disease Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 101100314149 Mus musculus Tnk1 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010029350 Neurotoxicity Diseases 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 240000006711 Pistacia vera Species 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- 102000002067 Protein Subunits Human genes 0.000 description 1
- 108010001267 Protein Subunits Proteins 0.000 description 1
- 108010067787 Proteoglycans Proteins 0.000 description 1
- 102000016611 Proteoglycans Human genes 0.000 description 1
- 101150107341 RERE gene Proteins 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010044221 Toxic encephalopathy Diseases 0.000 description 1
- 101100271216 Trypanosoma brucei brucei TBA1 gene Proteins 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 239000008168 almond oil Substances 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- XYXNTHIYBIDHGM-UHFFFAOYSA-N ammonium thiosulfate Chemical compound [NH4+].[NH4+].[O-]S([O-])(=O)=S XYXNTHIYBIDHGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003484 anatomy Anatomy 0.000 description 1
- 230000003396 anti-opsonic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000025171 antigen binding proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091000831 antigen binding proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 230000001640 apoptogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 210000001188 articular cartilage Anatomy 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 238000011888 autopsy Methods 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000000337 buffer salt Substances 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000001460 carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 230000003920 cognitive function Effects 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- IQFVPQOLBLOTPF-HKXUKFGYSA-L congo red Chemical compound [Na+].[Na+].C1=CC=CC2=C(N)C(/N=N/C3=CC=C(C=C3)C3=CC=C(C=C3)/N=N/C3=C(C4=CC=CC=C4C(=C3)S([O-])(=O)=O)N)=CC(S([O-])(=O)=O)=C21 IQFVPQOLBLOTPF-HKXUKFGYSA-L 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000035617 depilation Effects 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- HXGBHZIIPPIRQO-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound ClCCl.CN(C)C1=CC=CC=N1 HXGBHZIIPPIRQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012470 diluted sample Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 208000037765 diseases and disorders Diseases 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000008406 drug-drug interaction Effects 0.000 description 1
- 239000008157 edible vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;ethyl acetate Chemical compound CCOCC.CCOC(C)=O SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 210000003722 extracellular fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 230000035557 fibrillogenesis Effects 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N fluorescein Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 1
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 102000034238 globular proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091005896 globular proteins Proteins 0.000 description 1
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 125000003104 hexanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 1
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 1
- 230000002480 immunoprotective effect Effects 0.000 description 1
- 230000001024 immunotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 210000005007 innate immune system Anatomy 0.000 description 1
- 210000004153 islets of langerhan Anatomy 0.000 description 1
- 210000000281 joint capsule Anatomy 0.000 description 1
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 230000027928 long-term synaptic potentiation Effects 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007135 neurotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000228 neurotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 210000004940 nucleus Anatomy 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 230000003349 osteoarthritic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000242 pagocytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001539 phagocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- SAALQYKUFCIMHR-UHFFFAOYSA-N propan-2-ol;2-propan-2-yloxypropane Chemical compound CC(C)O.CC(C)OC(C)C SAALQYKUFCIMHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000005062 synaptic transmission Effects 0.000 description 1
- 210000001179 synovial fluid Anatomy 0.000 description 1
- 210000001258 synovial membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012250 transgenic expression Methods 0.000 description 1
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 230000001018 virulence Effects 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/4025—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. cromakalim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
- A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
- A61K39/3955—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Physiology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Obesity (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Настоящее изобретение относится к соединению (2R,2'R)-бис(((((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)окси)карбонил)окси)метил) 1,1'-адипоилбис(пирролидин-2-карбоксилат), к содержащим это соединение фармацевтическим композициям и применению этого соединения для лечения заболеваний или расстройств, где деплеция сывороточного амилоидного Р-компонента (SAP) может быть благоприятной, включая амилоидоз, болезнь Альцгеймера, сахарный диабет 2 типа и остеоартрит.
Description
Настоящее изобретение относится к соединению (2К,2'К)-бис(((((тетрагидро-2Н-пиран-4ил)окси)карбонил)окси)метил) 1,1'-адипоилбис(пирролидин-2-карбоксилат), к содержащим это соединение фармацевтическим композициям и применению этого соединения для лечения заболеваний или расстройств, где деплеция сывороточного амилоидного Р-компонента (8АР) может быть благоприятной, включая амилоидоз, болезнь Альцгеймера, сахарный диабет 2 типа и остеоартрит.
032129 Β1
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к новому соединению (2К,2'К)-бис(((((тетрагидро-2Н-пиран-4ил)окси)карбонил)окси)метил) 1,1'-адипоилбис(пирролидин-2-карбоксилату), к содержащим это соединение фармацевтическим композициям и к применению этого соединения для лечения заболеваний или расстройств, где деплеция сывороточного амилоидного Р-компонента (8АР) может быть благоприятной.
Предпосылки создания изобретения
Сывороточный амилоидный Р-компонент (8АР) представляет собой обычный, структурно инвариантный, растворимый нефибриллярный конститутивный плазменный гликопротеин, имеющий массу 127310 Да (Дальтон), продуцируемый исключительно в печени. Он состоит из 5 идентичных 25462 Да протомеров, нековалентно связанных с циклической пентамерной симметрией в диско-подобной конфигурации. Каждая субъединица, состоящая из уплощенного Ц-_|е11уго11 с плотно связанными петлями, соединяющими β-нити, содержит один кальций-зависимый лиганд-связывающий участок на поскости поверхности В (связывание) интактного пентамера. 8АР связывается со всеми типами амилоидных фибрилл с высокой авидностью, обеспечиваемой мультивалентными взаимодействиями. Это исключительно кальций-зависимое взаимодействие отвечает за повсеместное присутствие человеческого 8АР во всех амилоидных отложениях у человека всех типов, и отсюда и название белка, где Р обозначает плазму, источник этого компонента амилоида. В дополнение к своей возможности специфического кальцийзависимого связывания с определенными лигандами, ключевым свойством человеческого 8АР является то, что этот белок сам является по своей сути устойчивым к протеолизу. Его высокоспецифическое связывание с амилоидными фибриллами является взаимно стабилизирующим, прочно защищающим фибриллы от протеолиза и фагоцитарной деградации ίη νίίτο1 и вносит значительный вклад в сохранение амилоида ίη νίνο2. Эти наблюдения лежат в основе подтверждения 8АР в качестве терапевтической мишени в амилоидозе (МВ Рерук & ТЬ В1ипбс11. патент США 6126918, 3 октября 2000). Кроме того, связывание 8АР с образующимися амилоидными фибриллами сильно способствует амилоидному фибриллогенезу3-5. Европейская патентная заявка ЕР 0915088 раскрывает соединения, которые являются конкурентными ингибиторами связывания 8АР с амилоидными фибриллами, а также способы их получения. Одно из соединений, раскрытых в этой патентной заявке, представляет собой (К.)-1-[6-[(К.)-2-карбоксипирролидин-1 -ил] -6-оксогексаноил] пирролидин-2-карбоновую кислоту (СРНРС).
Введение этих палиндромных бивалентных лигандов для 8АР вызывает быструю и практически полную деплецию 8АР из кровотока в течение всего времени, пока вводят соединения 6’7, как описано в АО 2003/013508, патенте США № 7045499, патенте США № 7691897 и патенте США № 8173694. Эта процедура также уменьшает количество 8АР, связанное с амилоидными отложениями, но не удаляет все 8АР7.
Амилоид представляет собой аномальное нерастворимое внеклеточное отложение, состоящее преимущественно из характерных белковых фибрилл8 вместе с многочисленными протеогликанами и гликозаминогликанами. Около 25 различных неродственных изначально растворимых глобулярных белков образуют амилоидные фибриллы, которые вызывают различные типы системного амилоидоза, но все амилоидные фибриллы имеют очень схожую морфологию и одинаковую кросс-β-структуру ядра. Эта структура связывает упорядоченные множества молекул, окрашенных в конго красный, которые создают патогномоничное красно-зеленое двойное лучепреломление в сильном кросс-поляризованном свете: золотой стандарт диагностического критерия для амилоида. Некоторые растворимые нефибриллярные белки плазмы также могут присутствовать в амилоидных отложениях, но только один сывороточный амилоидный Р-компонент (8АР), является универсальным во всех амилоидных отложениях у человека по причине его сильного специфического кальций-зависимого связывания со всеми типами амилоидных фибрилл.
Амилоидные отложения нарушают структуру и функции пораженных тканей и органов, вызывая серьезное заболевание амилоидоз. Системный амилоидоз это редкое, неизлечимое заболевание, вызываемое амилоидными отложениями, которые могут присутствовать в соединительной ткани и стенках кровеносных сосудов по всему телу, а также в паренхиме основных органов, но никогда в самом мозговом веществе. В локальном амилоидозе амилоидные отложения ограничиваются одной анатомической структурой или отдельной системой органов/тканей. Церебральная амилоидная ангиопатия с амилоидными отложениями, ограниченными стенками кровеносных сосудов головного мозга, является наиболее распространенной и важной формой локального амилоидоза. Она отвечает за значительную долю внутримозговых кровоизлияний как у страдающих слабоумием пациентов с болезнью Альцгеймера, так и у не страдающих слабоумием индивидуумов и, таким образом, является важной причиной деменции как таковой.
Лечение пациентов с системным амилоидозом при помощи СРНРС обеспечивало практически полную деплецию циркулирующего 8АР в течение всего времени, пока вводили лекарство, но не удаляло весь 8АР, связанный с амилоидными отложениями7. Эти пациенты оставались клинически стабильными во время лечения с отсутствием новых накоплений амилоида, и функция их органов была сохранена, но не было никакого регресса амилоида, вероятно вследствие невозможности полного удаления амилоида,
- 1 032129 связанного с 8ЛР. Поскольку амилоидные отложения в тканях являются прямой причиной заболевания, представляется весьма желательным, чтобы они были устранены. Эта важная нереализованная медицинская потребность привела к изобретению нового подхода к лечению амилоидоза, в котором 8ЛР, связанный с амилоидными отложениями, используют в качестве мишени для человеческих 8ЛР антител. Такие антитела нельзя безопасно или эффективно вводить пациентам с нормальными циркулирующими концентрациями 8ЛР, поскольку антитела будут связываться с 8ЛР в плазме, образуя иммунные комплексы, повреждающие ткани, и антитела будут расходоваться в этом процессе, делая их недоступными для связывания с 8ЛР в амилоиде. Однако предварительное введение СРНРС уменьшает уровни 8ЛР в кровотоке, таким образом, анти-8ЛР антитела можно безопасно вводить, и они остаются доступными для связывания с остаточным 8ЛР, остающимся в амилоидных отложениях. Связывание антител с амилоидассоциированным 8ЛР активирует систему комплемента и побуждает макрофаги к фагоцитозу и разрушению амилоидных отложений с получением клинической пользы.
Международная патентная заявка \¥О 2009/000926 раскрывает применение соединений, которые истощают 8ЛР из кровотока, совместно вводимых с антителом, специфичным в отношении 8ЛР, для потенциального лечения амилоидоза.
Международная патентная заявка \¥О 2009/155962 раскрывает мышиное моноклональное антитело ЛЬр1 и представляет данные, касающиеся связывания и эффективности, для различных мышиных моноклональных антител, которые можно вводить совместно с соединениями, которые истощают запасы 8ЛР из кровотока, для потенциального применения в лечении амилоидоза.
Международная патентная заявка \¥О 2011/107480 раскрывает антигенсвязывающие белки, в частности гуманизированные антитела, специфичные в отношении 8ЛР, и их потенциальное применение в лечении заболеваний, связанных с амилоидными отложениями.
В дополнение к редкому клиническому состоянию амилоидоза, которое несомненно непосредственно вызывается внеклеточным амилоидными отложениями, разрушающими структуру и функции ткани, амилоидные отложения также присутствуют в двух очень распространенных и важных заболеваниях: болезни Альцгеймера и сахарном диабете 2 типа. В этих последних заболеваниях амилоидные отложения являются микроскопическими, ограничивающимися головным мозгом и островками Лангерганса соответственно, и неизвестно, могут или нет и каким образом они способствовать патогенезу нейродегенерации и диабета соответственно. Таким образом, болезнь Альцгеймера и сахарный диабет 2 типа нельзя классифицировать как формы амилоидоза, а скорее их следует рассматривать как амилоидассоциированные заболевания. Тем не менее, амилоидные отложения всегда присутствуют в них, и эти отложения также всегда содержат 8АР15-19. Головной мозг при болезни Альцгеймера также содержит другой тип аномального нерастворимого фибриллярного белкового агрегата, известного как нейрофибриллярные сплетения, и 8АР связывается с ними высокоспецифическим образом, так же, как он связывается с амилоидом15-19. Нейрофибриллярные сплетения, содержащие 8АР, а не амилоид, присутствуют в головном мозге при других типах деменции, в том числе лобно-височной деменции.
В дополнение к и совершенно независимо от его роли в амилоидозе человеческий 8АР связывается с церебральными нейронами, проникает в них и вызывает апоптоз нейронов ίη νίίτο и ίη νίνο9-13. Было показано, что уникальная фармацевтическая степень чистоты человеческого 8АР14 нарушает синаптическую передачу, вызывая аномальный коэффициент парной стимуляции и долгосрочное потенцирование в органотипических срезах головного мозга грызунов ίη νίίτο.
По этой причине церебральная нейротоксичность человеческого 8АР, вероятно, будет способствовать нейродегенерации у людей9-12,20. Тот факт, что большинство из типичных факторов риска деменции увеличивают воздействие 8АР на головной мозг, согласуется с этой концепцией. Таким образом, возраст, являющийся ключевым фактором риска, связан с длительным воздействием нормальных концентраций 8АР на стареющий мозг, в то время как главные факторы риска, непроникающие травмы головы и кровоизлияния вызывают прилив крови в головной мозг, резко увеличивая содержание 8АР в головном мозге. При болезни Альцгеймера содержание 8АР в головном мозге является аномально высоким по причине его связывания с амилоидными отложениями и нейрофибриллярными сплетениями15-19. Это также, вероятно, происходит в других деменциях с нейрофибриллярными сплетениями, а не с амилоидными отложениями. Важно отметить, что у страдающих слабоумием пациентов с болезнью Альцгеймера отмечалось более высокое содержание 8АР в головном мозге, чем у пожилых людей, у которых на момент смерти когнитивные функции не были нарушены, либо с или без сопутствующих бляшек и сплетений, как было обнаружено при аутопсии20. Значительная положительная корреляция между содержанием 8АР в головном мозге и деменцией20 находится в соответствии с ролью 8АР как причинного фактора заболевания.
Количество 8АР в спинномозговой жидкости и связанного с амилоидными отложениями и нейрофибриллярными сплетениями в головном мозге значительно ниже, чем в системной внеклеточной жидкости и на системных амилоидных отложениях соответственно. Деплеция 8АР в плазме посредством СРНРС от нормальной 20-50 мг/л до <0,1 мг/л снижает концентрацию С8Р 8АР от 2-30 мкг/л до <0,1 мкг/л у пациентов с болезнью Альцгеймера21. Человеческий 8АР продуцируется только печенью и достигает головного мозга через кровь22. Таким образом, лечение при помощи СРНРС удаляет практически весь 8АР
- 2 032129 из цереброспинальной жидкости, и поскольку связывание 8АР является полностью обратимым, будет также удалять его из амилоидных отложений и нейрофибриллярных сплетений в головном мозге. Кроме того, у пациентов с болезнью Альцгеймера, СРНРС проникает в спинномозговую жидкость21, где он также может блокировать связывание любого свободного 8ЛР с амилоидными фибриллами, с нейрофибриллярными сплетениями и церебральными нейронами. Все типы амилоидных фибрилл могут разрушаться протеазами и фагоцитами ίη νίίτο1, и системные амилоидные отложения спонтанно медленно регрессируют ίη νίνο, когда количество присутствующих в изобилии их соответствующих фибриллярных белков-предшественников значительно уменьшается8. Механизмы для клиренса амилоидов, таким образом, действительно действуют ίη νίνο. Подтверждение того факта, что человеческий 8ЛР сам по себе является цитотоксичным9-13, независимо от его связывания с амилоидом, демонстрирует потенциальную дополнительную непосредственную пользу деплеции 8 АР.
Все плазменные белки проникают в заболевшие или пораженные суставы ίη νίνο, но у пациентов с различного рода артропатиями наблюдали поглощение радиоактивно-меченного 8АР в некоторые суставы, которые не имели клинически определяемых суставных выпотов. Кроме того, концентрация 8АР в синовиальных жидкостях(выпотах) была существенно ниже, чем прогнозируемая на основании молекулярного размера 8АР, демонстрируя, что 8АР при сцинтиграфическом наблюдении не был свободным в растворе, а на самом деле был связан с твердыми структурами в суставе. Синовиальная оболочка, суставной хрящ и/или суставные капсулы у пожилых субъектов часто содержат микроскопические амилоидные отложения, связанные скорее с возрастом, чем с областью поражения или тяжестью остеоартрита, и эти отложения могли бы объяснить локализацию 8АР. 8АР также связывается высокоспецифическим образом, как ίη νίνο, так и ίη νίίτο, с экспонированной ДНК и хроматином, а также с апоптозными клетками. Повышенная клеточная гибель в остеоартритных суставах может, таким образом, обеспечить лиганды для 8АР отложения. νθ 2004/108131 раскрывает лечение пациентов с остеоартритом путем введения инъекции СРНРС ((К.)-1-[6-[(К.)-2-карбокси-пирролидин-1-ил]-6-оксо-гексаноил]пирролидин-2карбоновой кислоты), что приводит к облегчению симптомов остеоартрита.
Человеческий 8АР связывается высокоспецифическим образом со всеми формами свободной ДНК, а также с хроматином, как ίη νίίτο, так и ίη νίνο. Действительно, 8АР является единственным нормальным белком плазмы человека, который специфически связывается в кальций-зависимом взаимодействии с ДНК23,24. В отличие от этого, 8АР из некоторых других видов, включая мышь и лошадь, связывается слабо, если вообще связывается, с ДНК, и у собак и кроликов вообще отсутствует 8АР ген, и, таким образом, у них вообще не продуцируется 8АР. ДНК вакцинация, при которой достигается иммунизация, путем инъекции ДНК, кодирующей иммуноген, а не инъекции иммуногена как такового, была всесторонне исследована как весьма желательный подход к индукции защитного иммунитета против инфекций и в качестве потенциальной иммунотерапевтической интервенции при раке. Однако, хотя ДНК вакцинация является эффективной у мышей, собак, кроликов и лошадей, она неизменно является неудачной у людей, а также у коров, которые, подобно человеку, имеют 8АР, который высокоспецифическим образом связывается с ДНК. У тех видов, у которых ДНК вакцинация работает, 8АР либо не связывается с ДНК, либо отсутствует. Кроме того, эксперименты на мышах с трансгенной экспрессией человеческого 8АР и с использованием СРНРС для его уменьшения подтверждают, что присутствие человеческого 8АР блокирует эффективность ДНК вакцинации25,26.
8АР связывается с некоторыми бактериальными видами, но не связывается с другими. Для тех патогенных бактерий, с которыми 8АР связывается, 8АР имеет сильный анти-опсонический эффект ίη νίίτο и ίη νίνο, уменьшая фагоцитоз и убивая организмы и, таким образом, защищая их от врожденной иммунной системы хозяина27. Этот эффект, который стимулирует инфективность и вирулентность, нейтрализуют путем введения СРНРС для ингибирования связывания 8АР с бактериями27. 8АР также присутствует связанным с поверхностью грибковых клеток в тканях пациентов, страдающих инвазивным кандидозом28. Это связывание отражает присутствие амилоидных фибрилл, образованных из грибковых протеинов, на поверхности патогенного организма.28
СРНРС является фармакологически эффективной, но обладает очень низкой и вариабельной биодоступностью ~3-5%, и вследствие этого только парентеральное введение путем внутривенной инфузии или подкожной инъекции является оптимальным для достижения желаемой деплеции 8АР. Однако большинство существующих и потенциальных показаний для терапевтической деплеции 8АР требуют длительного введения. Внутривенное введение в течение продолжительного периода времени практически не осуществимо. Хотя возможно подкожное введение в течение продолжительного периода времени, инъекции могут вызвать дискомфорт от жжения, и это не переносят некоторые пациенты7.
νθ 2003/051836 раскрывает Ό-пролиновые пролекарства, полезные для лечения заболеваний, в которых деплеция 8АР имеет благоприятный эффект. 25 соединений из примеров, раскрытых в этой заявке, в основном получены в виде масла, только 5 из них были твердыми веществами. В Европейское Патентное Ведомство была подана выделенная заявка на европейский эквивалент νθ 2003/051836 с пунктами формулы изобретения, направленными на 1-(2,2-диметил-пропионилокси)-этиловый эфир (К.)-1-(6{(К)-2-[1 -(2,2-диметил-пропионилокси)-этоксикарбонил] -пирролидин-1 -ил}-6-оксо-гексаноил)пирролидин-2-карбоновой кислоты. На момент подачи группа компаний ^1аxο8т^ίйΚ1^ηе (ΟΙαχο Огоир
- 3 032129
Ышйеб) имеет лицензию и соглашение о совместной исследовательской работе с РеШгахт ТРегареийск ЫшРсб. включая лицензию на ЕР 0915088 и АО 2003/051836 и их соответствующие заявки на патент.
Поэтому существует потребность в соединении, которое способно к генерированию СРНРС в количествах, способных обеспечивать эффективное истощение 8ЛР после перорального введения, которое при этом обладает физико-химическими свойствами, подходящими для фармацевтической разработки.
Сущность изобретения
Неожиданно было обнаружено, что соединение (2К,2'К)-бис(((((тетрагидро-2Н-пиран-4ил)окси)карбонил)окси)метил) 1,1'-адипоилбис(пирролидин-2-карбоксилат) в соответствии с формулой (I) обладает физико-химическими свойствами, подходящими для фармацевтической разработки, и является способным к генерированию СРНРС в количествах, способных обеспечивать эффективное истощение 8ЛР после перорального введения.
Соответственно в первом аспекте настоящее изобретение обеспечивает соединение (2К,2'К)бис(((((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)окси)карбонил)окси)метил) 1,1'-адипоилбис(пирролидин-2-карбоксилат) в соответствии с формулой (I):
Соединение формулы (I) далее по тексту называется соединение по настоящему изобретению.
Соединение по настоящему изобретению обладает хорошими физико-химическими свойствами, и оно способно к генерированию СРНРС в количествах, способных обеспечивать эффективное истощение 8ЛР после перорального введения.
Соединение формулы (I) имеет хорошую стабильность рН раствора и стабильность в микросомах желудочно-кишечного тракта и низкую стабильность в микросомах печени, легко генерируя СРНРС, предполагая, что соединение формулы (I) будет легко генерировать циркулирующие уровни СРНРС при пероральном введении человеку. Также оно не демонстрирует какого-либо взаимодействия с цитохромом р450, предполагая, что соединение формулы (I) не будет демонстрировать межлекарственные взаимодействия (ИИП), опосредованные СУР450. Помимо этого, соединение формулы (I) является высококристаллическим, что является предпочтительным для формулирования активного вещества и получения фармацевтического продукта.
Использование соединения с этим профилем может привести к преимуществам в лечении заболеваний или расстройств, в которых деплеция 8ЛР (сывороточный амилоидный Р-компонент) может быть благоприятной, например, в таких заболеваниях, как амилоидоз (включая системный амилоидоз и локальный амилоидоз), болезнь Альцгеймера, сахарный диабет 2 типа, остеоартрит, бактериальная инфекция, инвазивный кандидоз и другие грибковые инфекции и в сочетании с введением ДНК-вакцин.
В еще одном аспекте настоящее изобретение обеспечивает фармацевтическую композицию, которая включает терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) и необязательно один или несколько фармацевтически приемлемых носителей и/или эксципиентов.
В еще одном аспекте представлено соединение формулы (I) или одна или несколько описанных в настоящей заявке фармацевтических композиций для деплеции циркулирующего 8ЛР у субъекта.
В еще одном аспекте представлено соединение формулы (I) или одна или несколько описанных в настоящей заявке фармацевтических композиций для применения в лечении заболеваний, в которых деплеция 8ЛР может быть благоприятной.
В еще одном аспекте представлен способ лечения заболевания или расстройства, в котором деплеция 8ЛР может быть благоприятной.
В еще одном аспекте представлено применение соединения формулы (I) или одной или нескольких описанных в настоящей заявке фармацевтических композиций для получения лекарственного средства для применения в лечении заболеваний, в которых деплеция 8ЛР может быть благоприятной.
В еще одном аспекте представлен состоящий из частей набор, включающий одну или несколько дозированных форм анти-8ЛР антитела (в частности, антитела, описанного в АО 2011/107480) и одну или несколько дозированных форм соединения формулы (I).
Подробное описание изобретения
- 4 032129
Определения.
Следующие термины имеют значения, представленные ниже в настоящей заявке и полезные для понимания описания и объема настоящего изобретения.
Фармацевтически приемлемый означает утвержденный или одобренный регулирующим органом федерального правительства Соединенных Штатов Америки или соответствующими ведомствами других стран, помимо Соединенных Штатов Америки (такими как ЕМА, Европейское Агентство по Лекарственным Средствам), или внесенный в перечень Фармакопеи Соединенных Штатов Америки или Европейской Фармакопеи (Р11. ЕИК.).
Терапевтически эффективное количество означает количество соединения, которое при введении субъекту для лечения заболевания является достаточным для осуществления такого лечения заболевания.
Термин антитело используется в широком смысле для обозначения молекул с иммуноглобулинподобным доменом и включает моноклональные, рекомбинантные, поликлональные, химерные, гуманизированные, человеческие, биспецифические и гетероконъюгатные антитела и антигенсвязывающие домены. Антитело в соответствии с настоящим изобретением активирует систему комплемента человека и/или вызывает регрессию амилоидных отложений.
Следует отметить, что ссылка на лечение включает неотложное лечение или профилактику, а также облегчение установленных симптомов и/или замедление прогрессирования заболевания, и может включать подавление рецидивов симптомов у пациента, не обнаруживающего симптомов заболевания.
Термин анти-8АР в отношении антитела, т.е. анти-8АР антитело, означает антитело, которое связывается с 8АР человека при отсутствии связывания или незначительном связывании с любыми другими белками, включая близкородственные молекулы, такие как С-реактивный белок (СКР).
Термин СОК означает определяющую комплементарность область. СОК антитела в настоящей заявке означает СОК, определенную с использованием любого из хорошо известных способов нумерации СОК, включая КаЬа1, Οΐιοίΐιία. АЬМ и контактные способы.
Под термином циркулирующий 8АР подразумевают 8АР, который присутствует в свободной форме ίη νίνο и ίη νίίτο в плазме крови и не связан с амилоидными отложениями в тканях.
Фармацевтические композиции.
Для того чтобы использовать соединение формулы (I) в терапии, его обычно формулируют в фармацевтическую композицию в соответствии со стандартной фармацевтической практикой.
Поэтому настоящее изобретение обеспечивает фармацевтическую композицию, которая включает терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) и необязательно один или несколько фармацевтически приемлемых носителей и/или эксципиентов.
Настоящее изобретение также обеспечивает способ получения фармацевтической композиции, при этом способ включает смешение терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) и необязательно одного или нескольких фармацевтически приемлемых носителей и/или эксципиентов.
Настоящее изобретение также обеспечивает дозированную форму, включающую фармацевтическую композицию по настоящему изобретению.
Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению, которую можно получить путем смешивания соответственно при комнатной температуре и атмосферном давлении, обычно адаптирована для перорального введения и, как таковая, может быть в виде таблеток, капсул, жидких препаратов для перорального применения, порошков, гранул или таблеток для рассасывания.
В одном варианте осуществления представлена фармацевтическая композиция по настоящему изобретению для перорального введения.
Таблетки и капсулы для перорального введения могут быть в единичной дозированной форме и могут содержать традиционные эксципиенты, такие как связующие вещества (например, прежелатизированный кукурузный крахмал, поливинилпирролидон или гидроксипропилметилцеллюлоза), наполнители (например, лактоза, микрокристаллическая целлюлоза или гидрофосфат кальция), смазочные вещества для таблетирования (например, стеарат магния, тальк или кремнезем), разрыхлители (например, картофельный крахмал или натрия крахмалгликолят) и приемлемые смачивающие агенты (например, лаурилсульфат натрия). Таблетки покрывают оболочкой в соответствии со способами, хорошо известными в обычной фармацевтической практике.
Жидкие препараты для перорального применения могут быть в форме, например, масляной суспензии, неводных растворов, эмульсий, сиропов или эликсиров или могут быть в форме сухого продукта для разведения подходящим водным или неводным растворителем непосредственно перед введением. Такие жидкие препараты могут содержать традиционные добавки, такие как суспендирующие агенты (например, сорбитовый сироп, производные целлюлозы или гидрогенизированные пищевые жиры), эмульгирующие агенты (например, лецитин или гуммиарабик), неводные растворители, которые могут включать пищевые масла (например, миндальное масло, маслянистые сложные эфиры, этиловый спирт или фракционированные растительные масла), консерванты (например, метил или пропил-пара-гидроксибензоаты или сорбиновая кислота) и при желании традиционные ароматизаторы или красители, буферные соли и подсластители по мере необходимости. Препараты для перорального введения можно надлежащим обра
- 5 032129 зом сформулировать для обеспечения контролируемого высвобождения активного соединения.
В другом варианте осуществления дозированная форма представляет собой таблетку или капсулу.
Композиция может содержать от 0,1 до 99% по массе, предпочтительно от 10 до 60% по массе активного вещества, в зависимости от способа введения. Доза соединения, используемого в лечении вышеуказанных заболеваний, будет меняться в обычном порядке в зависимости от серьезности расстройств, массы тела больного и других подобных факторов. Однако в качестве общего руководства, подходящие стандартные дозы могут составлять от 0,05 до 5000 мг, от 1,0 до 1000 мг или от 100 до 600 мг, например 100, 200 или 300 мг, и такие стандартные дозы можно вводить более одного раза в сутки, например два или три раза в сутки. Такая терапия может продолжаться несколько дней, недель, месяцев или лет.
Настоящее изобретение также обеспечивает соединение формулы (I) или фармацевтическую композицию, описанные в настоящей заявке, для применения в терапии.
Соединение формулы (I) поэтому используют для лечения заболеваний, в которых деплеция 8ЛР может быть благоприятной.
Настоящее изобретение дополнительно обеспечивает соединение формулы (I) или фармацевтическую композицию, описанные в настоящей заявке, для применения в деплеции 8ЛР.
В еще одном аспекте представлен способ лечения заболевания или расстройства у субъекта, в котором деплеция 8ЛР может быть благоприятной, при этом способ включает введение терапевтически эффективного количества соединения формулы (I).
В еще одном аспекте представлен способ лечения заболевания или расстройства у субъекта, в котором деплеция 8ЛР может быть благоприятной, при этом способ включает введение терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, описанной в настоящей заявке.
Настоящее изобретение дополнительно обеспечивает способ деплеции 8ЛР у субъекта, при этом способ включает введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения формулы (I).
Настоящее изобретение дополнительно обеспечивает способ деплеции 8ЛР у субъекта, при этом способ включает введение субъекту терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, описанной в настоящей заявке.
Многие формы трансмиссивной губчатой энцефалопатии (прионные заболевания) связаны с амилоидными отложениями в головном мозге, и настоящее изобретение поэтому относится ко всем этим заболеваниям и расстройствам, включая вариантную болезнь Крейцфельда-Якоба у людей, болезнь Крейцфельда-Якоба как таковую, куру и другие различные формы прионных заболеваний человека, а также губчатую энцефалопатию крупного рогатого скота (коровье бешенство), хроническую изнуряющую болезнь оленей и лосей и трансмиссивную энцефалопатию норок.
Настоящее изобретение также обеспечивает способ лечения заболевания или расстройства у субъекта, где заболевание или расстройство выбраны из группы, включающей амилоидоз, болезнь Альцгеймера, сахарный диабет 2 типа, остеоартрит, бактериальные инфекции, инвазивный кандидоз, трансмиссивную губчатую энцефалопатию, вариантную болезнь Крейцфельда-Якоба у людей, болезнь Крейцфельда-Якоба, куру, другие прионные заболевания людей, губчатую энцефалопатию крупного рогатого скота, хроническую изнуряющую болезнь оленей и лосей и трансмиссивную энцефалопатию норок, при этом способ включает введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения формулы (I).
Настоящее изобретение также обеспечивает способ лечения заболевания или расстройства у субъекта, где заболевание или расстройство выбрано из группы, включающей амилоидоз, болезнь Альцгеймера, сахарный диабет 2 типа, остеоартрит, бактериальные инфекции, инвазивный кандидоз, трансмиссивную губчатую энцефалопатию, вариантную болезнь Крейцфельда-Якоба у людей, болезнь Крейцфельда-Якоба, куру, другие прионные заболевания людей, губчатую энцефалопатию крупного рогатого скота, хроническую изнуряющую болезнь оленей и лосей и трансмиссивную энцефалопатию норок, при этом способ включает введение субъекту терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, описанной в настоящей заявке.
Настоящее изобретение также обеспечивает способ лечения заболевания или расстройства у субъекта, где заболевание или расстройство выбрано из группы, включающей амилоидоз, болезнь Альцгеймера, сахарный диабет 2 типа и остеоартрит, при этом способ включает введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения формулы (I).
Настоящее изобретение также обеспечивает способ лечения заболевания или расстройства у субъекта, где заболевание или расстройство выбрано из группы, включающей амилоидоз, болезнь Альцгеймера, сахарный диабет 2 типа и остеоартрит, при этом способ включает введение субъекту терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, описанной в настоящей заявке.
Настоящее изобретение также обеспечивает способ лечения заболевания или расстройства у субъекта, где заболевание или расстройство выбрано из группы, включающей болезнь Альцгеймера, сахарный диабет 2 типа и остеоартрит, при этом способ включает введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения формулы (I).
Настоящее изобретение также обеспечивает способ лечения заболевания или расстройства у субъекта, где заболевание или расстройство выбрано из группы, включающей болезнь Альцгеймера, сахар
- 6 032129 ный диабет 2 типа и остеоартрит, при этом способ включает введение субъекту терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, описанной в настоящей заявке.
Настоящее изобретение также обеспечивает способ лечения заболевания или расстройства у субъекта, где заболевание или расстройство представляет собой амилоидоз, при этом способ включает введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения формулы (I).
Настоящее изобретение также обеспечивает способ повышения эффективности человеческих ДНКвакцин, при этом способ включает введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения формулы (I).
Настоящее изобретение также обеспечивает способ повышения эффективности человеческих ДНКвакцин, при этом способ включает введение субъекту терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, описанной в настоящей заявке.
Настоящее изобретение также обеспечивает применение соединения формулы (I) в комбинации с ДНК-вакциной.
Настоящее изобретение также обеспечивает соединение формулы (I) для применения в повышении эффективности человеческих ДНК-вакцин.
Настоящее изобретение также обеспечивает фармацевтическую композицию, описанную в настоящей заявке, для применения в повышении эффективности человеческих ДНК-вакцин.
Настоящее изобретение также обеспечивает применение соединения формулы (I) в повышении эффективности человеческих ДНК-вакцин.
Настоящее изобретение также обеспечивает применение фармацевтической композиции, описанной в настоящей заявке, в повышении эффективности человеческих ДНК-вакцин.
Настоящее изобретение также обеспечивает применение соединения формулы (I) в получении лекарственного средства для применения в повышении эффективности человеческих ДНК-вакцин.
Под термином повышение эффективности человеческих ДНК-вакцин подразумевают способность ДНК-вакцины индуцировать иммунозащитные иммунные ответы против иммуногенов, кодируемых человеческой ДНК-вакциной.
Субъект может представлять собой млекопитающее. Обычно субъектом является человек.
Настоящее изобретение также обеспечивает способ лечения заболевания или расстройства у субъекта, где заболевание или расстройство выбрано из группы, включающей трансмиссивную губчатую энцефалопатию, вариантную болезнь Крейцфельда-Якоба у людей, болезнь Крейцфельда-Якоба, куру, губчатую энцефалопатию крупного рогатого скота, хроническую изнуряющую болезнь оленей и лосей и трансмиссивную энцефалопатию норок, при этом способ включает введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения формулы (I).
Настоящее изобретение также обеспечивает способ лечения заболевания или расстройства у субъекта, где заболевание или расстройство выбрано из группы, включающей трансмиссивную губчатую энцефалопатию, вариантную болезнь Крейцфельда-Якоба у людей, болезнь Крейцфельда-Якоба, куру, губчатую энцефалопатию крупного рогатого скота, хроническую изнуряющую болезнь оленей и лосей и трансмиссивную энцефалопатию норок, при этом способ включает введение субъекту терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, описанной в настоящей заявке.
Термин амилоидоз охватывает как системный амилоидоз (включая, но не ограничиваясь этим, амилоидоз ЛЬ-типа, амилоидоз АА-типа, диализный амилоидоз, АТТЯ (транстиретиновый) амилоидоз, наследственный системный амилоидоз), так и локальный амилоидоз (включая, но не ограничиваясь этим, церебральную амилоидную ангиопатию).
В другом аспекте настоящее изобретение обеспечивает соединение формулы (I) или фармацевтическую композицию, описанную в настоящей заявке, для применения в лечении заболевания или расстройства, в котором деплеция 8АР может быть благоприятной.
В другом аспекте настоящее изобретение обеспечивает соединение формулы (I) или фармацевтическую композицию, описанную в настоящей заявке, для применения в деплеции 8АР.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение обеспечивает соединение формулы (I) или фармацевтическую композицию, описанную в настоящей заявке, для применения в деплеции 8АР ίη νίνο.
В другом аспекте настоящее изобретение обеспечивает соединение формулы (I) для применения в лечении заболевания или расстройства, выбранного из группы, включающей амилоидоз, болезнь Альцгеймера, сахарный диабет 2 типа и остеоартрит.
В другом аспекте настоящее изобретение обеспечивает фармацевтическую композицию, описанную в настоящей заявке, для применения в лечении заболевания или расстройства, выбранного из группы, включающей амилоидоз, болезнь Альцгеймера, сахарный диабет 2 типа и остеоартрит.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение обеспечивает соединение формулы (I) для применения в лечении заболевания или расстройства, выбранного из группы, включающей болезнь Альцгеймера, сахарный диабет 2 типа и остеоартрит.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение обеспечивает соединение формулы (I) для применения в лечении амилоидоза.
- 7 032129
В другом аспекте настоящее изобретение обеспечивает фармацевтическую композицию, описанную в настоящей заявке, для применения в лечении заболевания или расстройства, выбранного из группы, включающей болезнь Альцгеймера, сахарный диабет 2 типа и остеоартрит.
В другом аспекте настоящее изобретение обеспечивает фармацевтическую композицию, описанную в настоящей заявке, для применения в лечении амилоидоза.
В другом аспекте настоящее изобретение обеспечивает применение соединения формулы (I), или одной, или нескольких описанных в настоящей заявке фармацевтических композиций для лечения заболевания или расстройства, в котором деплеция ЗАР может быть благоприятной.
В другом аспекте настоящее изобретение обеспечивает применение соединения формулы (I) или одной или нескольких фармацевтических композиций, описанных в настоящей заявке, для деплеции ЗАР.
В другом аспекте настоящее изобретение обеспечивает применение соединения формулы (I) для лечения заболевания или расстройства, выбранного из группы, включающей амилоидоз, болезнь Альцгеймера, сахарный диабет 2 типа и остеоартрит.
В другом аспекте настоящее изобретение обеспечивает применение фармацевтической композиции, описанной в настоящей заявке, для лечения заболевания или расстройства, выбранного из группы, включающей амилоидоз, болезнь Альцгеймера, сахарный диабет 2 типа и остеоартрит.
В другом аспекте настоящее изобретение обеспечивает применение соединения формулы (I) для лечения заболевания или расстройства, выбранного из группы, включающей болезнь Альцгеймера, сахарный диабет 2 типа и остеоартрит.
В другом аспекте настоящее изобретение обеспечивает применение соединения формулы (I) для лечения амилоидоза.
В другом аспекте настоящее изобретение обеспечивает применение фармацевтической композиции, описанной в настоящей заявке, для лечения заболевания или расстройства, выбранного из группы, включающей болезнь Альцгеймера, сахарный диабет 2 типа и остеоартрит.
В другом аспекте настоящее изобретение обеспечивает применение фармацевтической композиции, описанной в настоящей заявке, для лечения амилоидоза.
В другом аспекте настоящее изобретение обеспечивает применение соединения формулы (I) для получения лекарственного средства для применения в лечении заболевания или расстройства, в котором деплеция 8ЛР может быть благоприятной.
В другом аспекте настоящее изобретение обеспечивает применение соединения формулы (I) для получения лекарственного средства для применения в деплеции 8ЛР.
В другом аспекте настоящее изобретение обеспечивает применение соединения формулы (I) для получения лекарственного средства для применения в лечении заболевания или расстройства, выбранного из группы, включающей амилоидоз, болезнь Альцгеймера, сахарный диабет 2 типа и остеоартрит.
В другом аспекте настоящее изобретение обеспечивает применение соединения формулы (I) для получения лекарственного средства для применения в лечении заболевания или расстройства, выбранного из группы, включающей болезнь Альцгеймера, сахарный диабет 2 типа и остеоартрит.
В другом аспекте настоящее изобретение обеспечивает применение соединения формулы (I) для получения лекарственного средства для применения в лечении амилоидоза.
При применении для лечения амилоидоза, соединения формулы (I) можно вводить с анти-8ЛР антителом.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения анти-8ЛР антитело связывается с А поверхностью человеческого 8ЛР. В одном варианте осуществления настоящего изобретения анти-8ЛР антитело включает определяющие комплементарность области (ί,ΌΡδ) тяжелой цепи, присутствующие в ЗЕф ГО N0:28, и определяющие комплементарность области легкой цепи, присутствующие в ЗЕф ГО N0:35, в \У0 11/107480. В одном варианте осуществления анти-8ЛР антитело включает вариабельную область тяжелой цепи из ЗЕф ГО N0:28 и вариабельную область легкой цепи из ЗЕф ГО N0:35 в \У0 11/107480. В одном варианте осуществления настоящего изобретения анти-ЗАР антитело включает константную область человеческого ^01 или человеческого [дС3. В одном варианте осуществления антиЗАР антитело состоит из тяжелой цепи ЗЕф ГО N0:62 и легкой цепи ЗЕф ГО N0:64 в \У0 11/107480.
Поэтому в еще одном аспекте настоящее изобретение обеспечивает способ лечения амилоидоза, который включает введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или фармацевтической композиции, описанной в настоящей заявке, совместно с анти-ЗАР антителом.
В одном варианте осуществления введение соединения формулы (I) при совместном введении с анти-ЗАР антителом является последовательным.
В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения соединение формулы (I) вводят первым. В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения анти-ЗАР антитело вводят, когда уровень циркулирующего ЗАР у субъекта был снижен до уровня меньше чем 2 мг/л. В одном варианте осуществления уровень циркулирующего ЗАР был снижен до уровня 1 мг/л или меньше. В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения уровень циркулирующего ЗАР был снижен до уровня 0,5 мг/л или меньше.
- 8 032129
Уровень циркулирующего 8АР измеряли с использованием коммерчески доступного набора ЕЫ8А (твердофазный иммуноферментный анализ), например НК331 Нитап 8АР ЕЬ18Л Κίΐ от компании НусиИ Вю1сс11).
В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения соединение формулы (I) вводят в течение 5-8 дней или до тех пор, пока уровень циркулирующего 8ЛР у субъекта не будет снижен до уровня меньше чем 2 мг/л, учитывается больший из двух периодов. В одном варианте осуществления уровень циркулирующего 8ЛР у субъекта был снижен до 1 мг/л или меньше. В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения уровень циркулирующего 8ЛР у субъекта был снижен до 0,5 мг/л или меньше. В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения введение соединения формулы (I) продолжают, пока вводят однократную дозу, составляющую 200-2000 мг (предпочтительно 2501000 мг, более предпочтительно 250-600 мг) анти-8ЛР антитела, и в течение 4-6 дней после этого. Это составляет терапевтический курс - пациентам может потребоваться несколько курсов для достижения желаемого терапевтического эффекта. Им также, вероятно, потребуется периодическое повторение лечения. В одном варианте осуществления курс терапии повторяют по меньшей мере один раз с интервалом 3-6 недель в случае необходимости. В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения курс терапии повторяют по меньшей мере один раз с интервалом 3-6 недель с последующим применением по меньшей мере однного курса терапии через 6-12 месяцев в случае необходимости.
В еще одном аспекте представлен способ лечения заболевания или расстройства у субъекта, где деплеция 8ЛР может быть благоприятной, при этом способ включает введение терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) при совместном введении с анти-8ЛР антителом.
В еще одном аспекте представлен способ лечения заболевания или расстройства у субъекта, где деплеция 8ЛР может быть благоприятной, при этом способ включает введение терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, описанной в настоящей заявке, при совместном введении с анти-8ЛР антителом.
В еще одном аспекте представлен способ деплеции 8ЛР, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) при совместном введении с анти-8ЛР антителом.
В еще одном аспекте представлен способ деплеции 8ЛР, включающий введение терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, описанной в настоящей заявке, при совместном введении с анти-8ЛР антителом.
Настоящее изобретение также обеспечивает способ лечения заболевания или расстройства у субъекта, где заболевание или расстройство выбрано из группы, включающей амилоидоз, болезнь Альцгеймера, сахарный диабет 2 типа и остеоартрит, при этом способ включает введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) при совместном введении с анти-8ЛР антителом.
Настоящее изобретение также обеспечивает способ лечения заболевания или расстройства у субъекта, где заболевание или расстройство выбрано из группы, включающей амилоидоз, болезнь Альцгеймера, сахарный диабет 2 типа и остеоартрит, при этом способ включает введение субъекту терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, описанной в настоящей заявке, при совместном введении с анти-8ЛР антителом.
В другом аспекте настоящее изобретение обеспечивает соединение формулы (I) или одну или несколько фармацевтических композиций, описанных в настоящей заявке, при совместном введении с анти-8ЛР антителом для применения в лечении заболевания или расстройства, в котором деплеция 8ЛР может быть благоприятной.
В другом аспекте настоящее изобретение обеспечивает соединение формулы (I) или одну или несколько фармацевтических композиций, описанных в настоящей заявке, при совместном введении с анти-8ЛР антителом для применения для деплеции 8ЛР.
В другом аспекте настоящее изобретение обеспечивает соединение формулы (I) при совместном введении с анти-8ЛР антителом для применения в лечении заболевания или расстройства, выбранного из группы, включающей амилоидоз, болезнь Альцгеймера, сахарный диабет 2 типа и остеоартрит.
В другом аспекте настоящее изобретение обеспечивает соединение формулы (I) при совместном введении с анти-8ЛР антителом для применения в лечении амилоидоза.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение обеспечивает соединение формулы (I) при совместном введении с анти-8ЛР антителом для применения в лечении системного амилоидоза.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение обеспечивает соединение формулы (I) при совместном введении с анти-8ЛР антителом для применения в лечении амилоидоза ЛЬ-типа.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение обеспечивает соединение формулы (I) при совместном введении с анти-8ЛР антителом для применения в лечении амилоидоза АА-типа.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение обеспечивает соединение формулы (I) при совместном введении с анти-8ЛР антителом для применения в лечении диализного амилоидоза.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение обеспечивает соединение формулы (I) при совместном введении с анти-8ЛР антителом для применения в лечении АТТЕ (транстиретинового) амилоидоза.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение обеспечивает соединение формулы (I) при
- 9 032129 совместном введении с анти-8АР антителом для применения в лечении наследственного системного амилоидоза.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение обеспечивает соединение формулы (I) при совместном введении с анти-8ЛР антителом для применения в лечении локального амилоидоза.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение обеспечивает соединение формулы (I) при совместном введении с анти-8ЛР антителом для применения в лечении церебральной амилоидной ангиопатии.
В другом аспекте настоящее изобретение обеспечивает фармацевтическую композицию, описанную в настоящей заявке, при совместном введении с анти-8АР антителом для применения в лечении заболевания или расстройства, выбранного из группы, включающей амилоидоз, болезнь Альцгеймера, сахарный диабет 2 типа и остеоартрит.
В другом аспекте настоящее изобретение обеспечивает фармацевтическую композицию, описанную в настоящей заявке, при совместном введении с анти-8АР антителом для применения в лечении амилоидоза.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение обеспечивает фармацевтическую композицию, описанную в настоящей заявке, при совместном введении с анти-8АР антителом для применения в лечении системного амилоидоза.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение обеспечивает фармацевтическую композицию, описанную в настоящей заявке, при совместном введении с анти-8АР антителом для применения в лечении амилоидоза АЬ-типа.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение обеспечивает фармацевтическую композицию, описанную в настоящей заявке, при совместном введении с анти-8АР антителом для применения в лечении амилоидоза АА-типа.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение обеспечивает фармацевтическую композицию, описанную в настоящей заявке, при совместном введении с анти-8АР антителом для применения в лечении диализного амилоидоза.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение обеспечивает фармацевтическую композицию, описанную в настоящей заявке, при совместном введении с анти-8АР антителом для применения в лечении АТТЕ (транстиретинового) амилоидоза.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение обеспечивает фармацевтическую композицию, описанную в настоящей заявке, при совместном введении с анти-8АР антителом для применения в лечении наследственного системного амилоидоза.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение обеспечивает фармацевтическую композицию, описанную в настоящей заявке, при совместном введении с анти-8АР антителом для применения в лечении локального амилоидоза.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение обеспечивает фармацевтическую композицию, описанную в настоящей заявке, при совместном введении с анти-8АР антителом для применения в лечении церебральной амилоидной ангиопатии.
В другом аспекте настоящее изобретение обеспечивает применение соединения формулы (I) или фармацевтической композиции, описанной в настоящей заявке, при совместном введении с анти-8АР антителом для лечения заболевания или расстройства, в котором деплеция 8АР может быть благоприятной.
В другом аспекте настоящее изобретение обеспечивает применение соединения формулы (I) или фармацевтической композиции, описанной в настоящей заявке, при совместном введении с анти-8АР антителом для применения для деплеции 8АР.
В другом аспекте настоящее изобретение обеспечивает применение соединения формулы (I) при совместном введении с анти-8АР антителом для лечения заболевания или расстройства, выбранного из группы, включающей амилоидоз, болезнь Альцгеймера, сахарный диабет 2 типа и остеоартрит.
В другом аспекте настоящее изобретение обеспечивает применение соединения формулы (I) при совместном введении с анти-8АР антителом для лечения амилоидоза.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение обеспечивает применение соединения формулы (I) при совместном введении с анти-8АР антителом для лечения системного амилоидоза.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение обеспечивает применение соединения формулы (I) при совместном введении с анти-8АР антителом для лечения амилоидоза АЬ-типа.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение обеспечивает применение соединения формулы (I) при совместном введении с анти-8АР антителом для лечения амилоидоза АА-типа.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение обеспечивает применение соединения формулы (I) при совместном введении с анти-8АР антителом для лечения диализного амилоидоза.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение обеспечивает применение соединения формулы (I) при совместном введении с анти-8АР антителом для лечения АТТЕ (транстиретинового) амилоидоза.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение обеспечивает применение соединения
- 10 032129 формулы (I) при совместном введении с анти-БАР антителом для лечения наследственного системного амилоидоза.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение обеспечивает применение соединения формулы (I) при совместном введении с анти-БАР антителом для лечения локального амилоидоза.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение обеспечивает применение соединения формулы (I) при совместном введении с анти-БАР антителом для лечения церебральной амилоидной ангиопатии.
В другом аспекте настоящее изобретение обеспечивает применение фармацевтической композиции, описанной в настоящей заявке, при совместном введении с анти-БАР антителом для лечения заболевания или расстройства, выбранного из группы, включающей амилоидоз, болезнь Альцгеймера, сахарный диабет 2 типа и остеоартрит.
В другом аспекте настоящее изобретение обеспечивает применение фармацевтической композиции, описанной в настоящей заявке, при совместном введении с анти-БАР антителом для лечения амилоидоза.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение обеспечивает применение фармацевтической композиции, описанной в настоящей заявке, при совместном введении с анти-БАР антителом для лечения системного амилоидоза.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение обеспечивает применение фармацевтической композиции, описанной в настоящей заявке, при совместном введении с анти-БАР антителом для лечения амилоидоза ЛЬ-типа.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение обеспечивает применение фармацевтической композиции, описанной в настоящей заявке, при совместном введении с анти-БАР антителом для лечения амилоидоза АА-типа.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение обеспечивает применение фармацевтической композиции, описанной в настоящей заявке, при совместном введении с анти-БАР антителом для лечения диализного амилоидоза.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение обеспечивает применение фармацевтической композиции, описанной в настоящей заявке, при совместном введении с анти-БАР антителом для лечения АТТК. (транстиретинового) амилоидоза.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение обеспечивает применение фармацевтической композиции, описанной в настоящей заявке, при совместном введении с анти-БАР антителом для лечения наследственного системного амилоидоза.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение обеспечивает применение фармацевтической композиции, описанной в настоящей заявке, при совместном введении с анти-БАР антителом для лечения локального амилоидоза.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение обеспечивает применение фармацевтической композиции, описанной в настоящей заявке, при совместном введении с анти-БАР антителом для лечения церебральной амилоидной ангиопатии.
В другом аспекте настоящее изобретение обеспечивает применение соединения формулы (I) и антиБАР антитела для получения лекарственного средства для применения в лечении заболевания или расстройства, в котором деплеция БАР может быть благоприятной.
В другом аспекте настоящее изобретение обеспечивает применение соединения формулы (I) и антиБАР антитела для получения лекарственного средства для использования в деплеции БАР.
В другом аспекте настоящее изобретение обеспечивает применение соединения формулы (I) и антиБАР антитела для получения лекарственного средства для использования в лечении заболевания или расстройства, выбранного из группы, включающей амилоидоз, болезнь Альцгеймера, сахарный диабет 2 типа и остеоартрит.
В другом аспекте настоящее изобретение обеспечивает применение соединения формулы (I) и антиБАР антитела для получения лекарственного средства для использования в лечении амилоидоза.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение обеспечивает применение соединения формулы (I) и анти-БАР антитела для получения лекарственного средства для использования в лечении системного амилоидоза.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение обеспечивает применение соединения формулы (I) и анти-БАР антитела для получения лекарственного средства для использования в лечении амилоидоза АЬ-типа.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение обеспечивает применение соединения формулы (I) и анти-БАР антитела для получения лекарственного средства для использования в лечении амилоидоза АА-типа.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение обеспечивает применение соединения формулы (I) и анти-БАР антитела для получения лекарственного средства для использования в лечении диализного амилоидоза.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение обеспечивает применение соединения формулы (I) и анти-БАР антитела для получения лекарственного средства для использования в лечении
- 11 032129
АТТК (транстиретинового) амилоидоза.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение обеспечивает применение соединения формулы (I) и анти-8ЛР антитела для получения лекарственного средства для использования в лечении наследственного системного амилоидоза.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение обеспечивает применение соединения формулы (I) и анти-8ЛР антитела для получения лекарственного средства для использования в лечении локального амилоидоза.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение обеспечивает применение соединения формулы (I) и анти-8ЛР антитела для получения лекарственного средства для использования в лечении церебральной амилоидной ангиопатии.
В одном варианте осуществления заболевание или расстройство представляет собой амилоидоз.
В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения заболевание или расстройство представляет собой системный амилоидоз.
В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения заболевание или расстройство представляет собой амилоидоз ЛЬ-типа.
В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения заболевание или расстройство представляет собой амилоидоз АА-типа.
В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения заболевание или расстройство представляет собой диализный амилоидоз.
В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения заболевание или расстройство представляет собой ЛТТК (транстиретиновый) амилоидоз.
В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения заболевание или расстройство представляет собой наследственный системный амилоидоз.
В другом варианте осуществления заболевание или расстройство представляет собой локальный амилоидоз.
В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения заболевание или расстройство представляет собой церебральную амилоидную ангиопатию.
В одном варианте осуществления заболевание или расстройство представляет собой болезнь Альцгеймера.
В одном варианте осуществления заболевание или расстройство представляет собой сахарный диабет 2 типа.
В одном варианте осуществления заболевание или расстройство представляет собой остеоартрит.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения обеспечивается изделие или включающий отдельные части набор, содержащий одну или несколько унифицированных доз анти-8ЛР антитела и одну или несколько унифицированных доз соединения формулы (I), полезный для лечения амилоидоза.
В одном варианте осуществления набор включает однократную дозу анти-8ЛР антитела и одну или несколько унифицированных доз соединения формулы (I).
Набор составлен подходящим образом для раздельного или последовательного введения одной или нескольких однократных доз соединения формулы (I) и унифицированной дозы анти-8ЛР антитела.
В одном варианте осуществления набор включает контейнер, включающий одну или несколько унифицированных доз соединения формулы (I) или фармацевтической композиции, описанной в настоящей заявке, и унифицированную дозу анти-8ЛР антитела.
В другом варианте осуществления набор включает первый контейнер, включающий одну или несколько унифицированных доз соединения формулы (I) или фармацевтической композиции, описанной в настоящей заявке, и второй контейнер, включающий унифицированную дозу анти-8ЛР антитела.
Набор может дополнительно включать инструкции для введения одной или нескольких унифицированных доз соединения формулы (I) и унифицированной дозы анти-8ЛР антитела для лечения или профилактики амилоидоза.
В альтернативном варианте осуществления настоящего изобретения обеспечивается изделие или включающий отдельные части набор, содержащий одну или несколько унифицированных доз соединения формулы (I) или фармацевтической композиции, описанной в настоящей заявке, и одну или несколько унифицированных доз ДНК-вакцины.
Подходящие контейнеры включают, например, бутыли, флаконы, шприцы и блистерные упаковки и т.д.
АО 2011/139917 раскрывает анти-транстиретин (анти-ТТК) антисмысловые олигонуклеотиды, потенциально полезные в модулировании экспрессии транстиретина и в лечении, профилактике, замедлении или ослаблении транстиретинового амилоидоза.
В другом аспекте настоящее изобретение обеспечивает способ лечения АТТК (транстиретинового) амилоидоза, который включает
ί) введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или фармацевтической композиции, описанной в настоящей заявке, при совместном введении с анти-8АР антите
- 12 032129 лом; ίί) введение субъекту терапевтически эффективного количества анти-ТТК антисмыслового олиго нуклеотида.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения анти-ТТК антисмысловой олигонуклеотид представляет собой 1818 420915.
В одном варианте осуществления стадии ί) и ίί) осуществляют последовательно.
В одном варианте осуществления стадию ίί) осуществляют после стадии ί).
ШО 2009040405 раскрывает агенты для стабилизации тетрамерной формы транстиретина, полезные для лечения или профилактики транстиретинового амилоидоза.
Поэтому в другом аспекте настоящее изобретение обеспечивает способ лечения АТТК (транстиретинового) амилоидоза, который включает ί) введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или фармацевтической композиции, описанной в настоящей заявке, при совместном введении с анти-8АР антителом и ίί) введение субъекту терапевтически эффективного количества агента, описанного в ШО 2009040405.
В одном варианте осуществления стадии ί) и ίί) осуществляют последовательно.
В одном варианте осуществления стадию ίί) осуществляют после стадии ί).
Соединение формулы (I) можно синтезировать, по существу, в соответствии со схемой реакций 1.
Соединения формулы (I) можно получить путем взаимодействия хлорметилкарбоната формулы (II) с СРНРС в присутствии растворителя (например, диоксана), основания (например, карбоната калия) и каталитических количеств ТΒАI (тетрабутиламмониййодида).
Хлорметилкарбонат формулы (II) можно получить путем взаимодействия хлорметилкарбонохлоридата с тетрагидро-2Н-пиран-4-олом в присутствии растворителя (например, диэтилового эфира или дихлорметана) и основания (например, пиридина или диметиламинопиридина).
Хлорметилкарбонохлоридат (также известный как хлорметилхлорформиат) и тетрагидро-2Н-пиран4-ол являются коммерчески доступными (А1йпей).
Основание
Растворитель
Диоксан (II)
Схема реакций 1.
Альтернативно соединения формулы (I) можно синтезировать, по существу, в соответствии со схемой реакции 2, используя в качестве исходного вещества Ό-пролин ((К)-пирролидин-2-карбоновую кислоту).
(II)
Схема реакций 2.
- 13 032129
Соединение в рамке представляет собой СРНРС.
Э-пролин является коммерчески доступным (А1бпс11).
Примеры.
Следующий пример иллюстрирует настоящее изобретение. Этот пример не предназначен для ограничения объема настоящего изобретения, а скорее для обеспечения руководства для специалиста в данной области для получения и применения соединения, композиций и способов по настоящему изобретению. Несмотря на то, что описаны конкретные воплощения настоящего изобретения, специалистам в данной области будет понятно, что возможны различные изменения и модификации без отступления от сущности и объема настоящего изобретения.
Все публикации, включая, но не ограничиваясь этим, патенты и патентные заявки, процитированные в настоящем описании, включены в настоящую заявку посредством ссылки, как если бы каждая из отдельных публикаций была конкретно и индивидуально указана для включения в настоящую заявку посредством ссылки в ее полном изложении. Следующие промежуточные соединения и примеры иллюстрируют получение соединения по настоящему изобретению.
Краткое описание чертежей
На фиг. 1 показан ХК.РЭ спектр для соединения формулы (I).
На фиг. 2 показан физический гидролиз ίη νίΐτο соединения формулы (I) в фосфатно-буферном солевом растворе при рН 6, 7, 7,5 и 8.
На фиг. 3 показана кишечная микросомальная стабильность ίη νίΐτο соединения формулы (I) в микросомах человека.
На фиг. 4 показана ίη νίΐτο стабильность в крови соединения формулы (I) в крови человека.
На фиг. 5 показана печеночная микросомальная стабильность ίη νίΐτο соединения формулы (I) в микросомах печени человека. Аббревиатуры.
2-МеТНЕ водн.
ВпОН
Ви4Ы1
ОСМ
ΏΜΑΡ
Ε3Ι
ЕЕОАс
ЕЕ2О ч
НС1
ВЭЖХ
ΙΡΑ 1Рг2О
МеСЫ/СН3СЫ
Μίη
М3
Ыа2ЗО4
ЯМР
РЬМе
2-метилтетрагидрофуран водный бензиловый спирт тетрабутиламмониййодид дихлорметан/метиленхорид диметиламинопиридин ионизация методом электрораспыления этилацетат диэтиловый эфир час хлористый водород/хлористоводородная кислота высокоэффективная жидкостная хроматография изопропиловый спирт изопропиловый эфир ацетонитрил минута масс-спектрометрия сульфат натрия ядерный магнитный резонанс толуол
РУ пиридин
| кт | комнатная температура |
| ΤΒΑΙ | тетрабутиламмоний йодид |
| ТЕА | триэтиламин |
| ТОЕ | времяпролетный |
ТНЕ тетрагидрофуран 1Н и 13С ЯМР спектры регистрировали на Вгикег 300 или 400 МГц. Химические сдвиги описаны в миллионных долях (единицы м.д.). Масс-спектры высокого разрешения (МСВР) регистрировали на спектрометре М|сгота55 ЬСТ (ТОР) в сочетании с аналитической высокоэффективной жидкостной хромато
- 14 032129 графией (ВЭЖХ). ВЭЖХ осуществляли на колонке Аа1егк Х-Тегга М8 С18 (3,5 мкм 30x4,6 мм внутренний диаметр), элюируя при помощи 0,01 М раствора ацетата аммония в воде (растворитель А) и 100% ацетонитрила (растворитель В), используя следующий градиент элюирования: 0-0,5 мин 5% В, 0,5-3,75 мин 5%100% В, 3,75-4,5 100% В, от 4,5-5 100% до 5% В, 5-5,5 5% В при скорости потока 1,3 мл/мин при 40°С. Масс-спектры (М8) регистрировали на масс-спектрометре Аа1егк ЬСТ с использованием режимов положительной ионизации электрораспылением |Е8'уе с получением МН+ молекулярных ионов] или отрицательной ионизации электрораспылением |Е8-ме с получением (М-Н)- молекулярных ионов].
Аналитическую ВЭЖХ осуществляли на колонке Х8е1ес1 ХР С18 (2,5 мкм 30x4,6 мм внутренний диаметр), элюируя при помощи 0,1% раствора муравьиной кислоты в воде (растворитель А) и 0,1% раствора муравьиной кислоты в ацетонитриле (растворитель В), используя следующий градиент элюирования 0-3,2 мин: 5% - 100% В, 3,2-4,0 мин 100% В при скорости потока 1,8 мл/мин при 40°С. Масс-спектры (М8) регистрировали на масс-спектрометре Аа1егк ΖΟ с использованием режимов положительной ионизации электрораспылением [Е8+ с получением МН+ молекулярных ионов] или отрицательной ионизации электрораспылением |Е8- с получением (М-Н)- молекулярных ионов].
Промежуточное соединение 1: хлорметил (тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)карбонат.
К раствору тетрагидро-2Н-пиран-4-ола (40 г, 392 ммоль) в диэтиловом эфире (500 мл) добавляли пиридин (38,0 мл, 470 ммоль) и раствор охлаждали до 0°С. Хлорметилкарбонохлоридат (41,8 мл, 470 ммоль) добавляли по каплям до образования белого твердого вещества. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь промывали водой (200 мл), 0,5Ν раствором НС1 (200 мл) и затем насыщенным раствором ЫаНСОз (200 мл). Органическую фазу сушили над Να28Ο.·ι и концентрировали при пониженном давлении.
Добавляли толуол и раствор концентрировали при пониженном давлении (для удаления избытка хлорметилкарбонохлоридата). Хлорметил (тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)карбонат (промежуточное соединение 1) получали в виде бесцветного масла (70 г, 360 ммоль, 92% выход).
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13) δ м.д. 5,75 (с, 2 Н), 4,92 (м, 1 Н), 3,95 (м, 2 Н), 3,56 (м, 2 Н), 2,02 (м, 2 Н), 1,80 (м, 2 Н).
Промежуточное соединение 1 (альтернативное получение): хлорметил (тетрагидро-2Н-пиран-4ил)карбонат.
К раствору хлорметилкарбонохлоридата (5 г, 38,8 ммоль) в ЭСМ (50 мл) добавляли тетрагидро-2Нпиран-4-ол (3,96 г, 38,8 ммоль) и раствор охлаждали до 0°С. Добавляли ОМАР (4,97 г, 40,7 ммоль), затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали при помощи ЭСМ (3x100 мл). Органические фазы объединяли, сушили над №28О4 и концентрировали при пониженном давлении. Светло-желтое масло очищали при помощи хроматографии, элюируя при помощи 10% ЕЮАс в циклогексане. Соответствующие фракции объединяли и концентрировали в вакууме с получением желаемого продукта в виде бесцветного масла (2,2 г, 11,3 ммоль, 29,2% выход).
Ή ЯМР (300 МГц, СОС13) δ м.д. 5,76 (с, 2 Н), 4,92 (м, 1 Н), 3,94 (м, 2 Н), 3,57 (м, 2 Н), 2,02 (м, 2 Н), 1,80 (м, 2 Н).
Раствор А: карбонат калия (29,8 г, 216 ммоль) добавляли к перемешиваемой суспензии (2К,2'К)-1,1'адипоилбис(пирролидин-2-карбоновой кислоты) (35 г, 103 ммоль) в 1,4-диоксане (1 л) и реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 30 мин.
Раствор В: ТВА1 (7,60 г, 20,57 ммоль) добавляли к раствору хлорметил(тетрагидро-2Н-пиран-4ил)карбоната (42,0 г, 216 ммоль) в диоксане (50 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин.
Раствор В добавляли к раствору А. Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 18 ч.
Реакционную смесь фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток переносили в ЕЮАс (400 мл) и промывали водным раствором NаНСО3 (2x100 мл), водным раствором тиосуль
- 15 032129 фата натрия (50 мл) и 0,5Ν раствором НС1 (100 мл). Органический слой сушили над безводным Να28Θ4. фильтровали и концентрировали в вакууме. Желтое масло солюбилизировали в 2-МеТНР (100 мл) и обрабатывали при помощи ультразвука в процессе кристаллизации. Смесь оставляли выстаиваться в течение 1 ч при комнатной температуре. Осадок фильтровали и промывали смесью 2-МеТНР/1Рг2О 70/30 с получением (2К,2'К)-бис(((((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)окси)карбонил)окси)метил) 1,1'-адипоилбис(пирролидин-2-карбоксилата) (пример 1) в виде не совсем белого порошка (42 г, 64,0 ммоль, 62,2% выход). Продукт сушили при пониженном давлении (5 мбар) и 35°С в течение 12 ч.
Ή ЯМР (400 МГц, (П(Ъ) δ м.д. 5,88 (д, 1=5,5 Гц, 2 Н), 5,73 (д, 1=5,5 Гц, 2 Н), 4,87 (м, 2 Н), 4,50 (м, 2 Н), 3,93 (м, 4 Н), 3,65 (м, 2 Н), 3,55 (м, 6 Н), 2,42-1,90 (м, 16 Н), 1,84-1,60 (м, 8Н) .
Некоторые незначительные пики наблюдали из-за присутствия ротамеров.
Перекристаллизация (2К,2'К)-бис(((((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)окси)карбонил)окси)метил) 1,1'адипоилбис(пирролидин-2-карбоксилата).
(2К,2'К)-бис(((((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)окси)карбонил)окси)метил) 1,1'-адипоилбис(пирролидин2-карбоксилат) (170 г, 259 ммоль) суспендировали в 2-МеТНР и нагревали до 90°С до полного растворения. Раствор фильтровали, пока он был горячим, и оставляли охладиться до комнатной температуры. Осадок фильтровали и промывали смесью 2-МеТНР/1Рг2О 70/30 с получением (2К,2'К)-бис(((((тетрагидро2Н-пиран-4-ил)окси)карбонил)окси)метил) 1,1'-адипоилбис(пирролидин-2-карбоксилата) (130 г, 198 ммоль, 76% выход) в виде не совсем белого твердого кристаллического вещества. Продукт сушили при пониженном давлении (5 мбар) и 35°С в течение 24 ч.
ЬС/М8: т/ζ 657 [М+Н]+, Κΐ 1,98 мин.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС1;) δ м.д. 5,87 (д, 1=5,5 Гц, 2 Н), 5,71 (д, 1=5,5 Гц, 2 Н), 4,86 (м, 2 Н), 4,49 (м, 2 Н), 3,91 (м, 4 Н), 3,63 (м, 2 Н), 3,54 (м, 6 Н), 2,43-1,85 (м, 16 Н), 1,84-1,59 (м, 8Н).
Некоторые незначительные пики наблюдали из-за присутствия ротамеров.
13С ЯМР (100 МГц, СОС13) 171,69, 170,85, 153,12, 82,26, 77,36, 77,05, 76,72, 73,94, 65,02, 58,41, 46,95, 34,11, 31,47, 29,02, 24,80, 24,17.
МСВР: т/ζ рассчитано для С30Н45^О14 [М+Н]+ 657,2870, найдено 657,2883.
Данные порошкового рентгеноструктурного анализа (ХР.РЭ) получали на порошковом дифрактометре РА№1уРса1 Х'Рег! Рго, модель Р\¥3040/60, с использованием детектора Х'Се1ега£ог. Условия работы были следующими: излучение Си Κα, напряжение генератора 40 кВ, ток генератора 45 мА, исходный угол 2,0° 2θ, конечный угол 40,0° 2θ, величина шага 0,0167° 2θ, время шага 31,75 с. Образец получали путем нагрузки нескольких миллиграмм образца (соединение формулы (I)) на кремниевую пластину (пластина с нулевым фоном), получая в результате тонкий слой порошка.
ХР.РЭ спектр твердой кристаллической формы соединения формулы (I) показан на фиг. 1.
Характеристические ХР.РЭ углы и межатомные расстояния для соединения формулы (I) указаны в табл. 1. Допустимый предел погрешности составляет приблизительно ±0,1° 2θ для каждого из присвоенных пиков. Интенсивности пиков могут изменяться от образца к образцу из-за предпочтительной ориентации.
Положения пиков измеряли с использованием программы НщГзсоге.
Таблица 1 .ХР.РЭ углы дифракции и межатомные расстояния для соединения формулы (I)
В еще одном аспекте настоящее изобретение обеспечивает соединение формулы (I) в кристалличе- 16 032129 ской форме.
В еще одном аспекте настоящее изобретение обеспечивает соединение формулы (I) в виде твердого кристаллического вещества, которое характеризуется ХКРИ спектром, являющимся, по существу, таким, как показано на фиг. 1.
В еще одном аспекте настоящее изобретение обеспечивает соединение формулы (I) в виде твердого кристаллического вещества, которое характеризуется ХКРИ спектром, включающим пики, указанные в табл. 1.
Сравнительные соединения.
Представленные далее данные сравнивают соединение формулы (I) с (2К,2'К)-бис(1(пивалоилокси)этил) 1,1'-адипоилбис(пирролидин-2-карбоксилатом) (сравнительное соединение).
(2К,2'К)-бис(1-(пивалоилокси)этил) 1,1'-адипоилбис(пирролидин-2-карбоксилат) (также известный как 1-(2,2-диметил-пропионилокси)-этиловый эфир (К)-1-(6-{(К)-2-[1-(2,2-диметил-пропионилокси)этоксикарбонил]-пирролидин-1-ил}-6-оксо-гексаноил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты) можно синтезировать в соответствии с экспериментальным протоколом, раскрытым в νθ 2003/051836.
Физико-химические свойства.
Физическая форма.
Соединение формулы (I) можно получить в виде твердого кристаллического вещества. В отличие от этого, сравнительное соединение получают в виде масла (см. νθ 2003/051836).
Растворимость.
Протокол для определения растворимости.
Известное количество соединения формулы (I) отвешивали в подходящий сосуд (например, флакон из прозрачного стекла с завинчивающейся крышкой) и добавляли известный объем требуемой среды (например, искусственный желудочный сок, рН 1,6[8СР], имитация кишечного сока после еды, рН 6,5 [Ре88ГР], имитация кишечного сока натощак, рН 6,5 [Ра88ГР], вода (очищенная вода) или буфер Бриттона-Робинсона (универсальный буферный раствор)). Соединение смачивали этой средой с использованием вихревой мешалки в течение времени от 30 с до 1 мин. Затем образец наблюдали визуально, чтобы убедиться, что нерастворенное твердое вещество все еще присутствовало. Образец переносили в низкоинтенсивный смеситель (такой, как вальцовый смеситель) и оставляли перемешиваться до наступления требуемого момента времени. В определенные моменты времени образец повторно визуально оценивали. Если все твердое вещество растворилось, то растворимость регистрировали как >х мг/мл, где х представляет собой используемую известную массу, деленную на добавленный объем. Если оставалось нерастворенное твердое вещество, то отбирали часть образца и центрифугировали для удаления оставшегося твердого вещества, оставляя чистый супернатант. Супернатант разбавляли волюмометрически подходящим растворителем для обеспечения аналитического образца подходящей концентрации для анализа. Этот разбавленный образец затем анализировали подходящим методом, таким как ВЭЖХ, против стандарта(стандартов) известной концентрации. Растворимость соединения затем можно рассчитать с использованием знаний о концентрации стандарта, относительной чувствительности (например, площади пиков) стандарта и описанного аналитического образца и разбавлении аналитического образца.
Растворимость соединения формулы (I) в различных водных средах показана ниже в табл. 2.
Таблица 2.Растворимость соединения формулы (I) в воде, Ре88ГР, Ра88ГР и 8СР намомент времени 4 ч
| Среда для испытаний | Растворимость (мг/мл) на момент времени 4 часа |
| ЗСГ | 5,2 |
| Га331Г | 4,4 |
| Ее331Е | 5,0 |
| Вода | 5,5 |
Поэтому соединение формулы (I) является высокорастворимым в биологически релевантных средах.
Цитохром р450 и межлекарственные взаимодействия Соединение формулы (I) и сравнительное соединение оценивали в анализе цитохрома р450 (СУР 450) ниже. Результаты показаны ниже в табл. 3.
Исследование предназначено для оценки ингибирования ферментов цитохром Р450 (СУР) ЗА4, 2С9, 2С19, 1А2 и 2Ό6 из бактосом с использованием флуорогенных субстратов. Соединение (соединение формулы (I) или сравнительное соединение) растворяли в метаноле при концентрации 1,65 мМ. Дочерние растворы получали в метаноле при 660, 264, 106, 42, 17, 6,8, 2,7, 1,1 и 0,43 мкМ. ИАИРН кофактор получали с использованием глюкозо-6-фосфата (7,8 мг), глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (6 единиц), ИАИР (1,7 мг) на 1 мл в 2% растворе ИаНСО3.
Получение субстрата осуществляли следующим образом: этиловый эфир 7-метокси-4трифторметил кумарин-3-уксусной кислоты (РСА): 12,5 мМ в ацетонитриле, этоксирезофурин (ЕК): 0,05 мМ в ацетонитриле,
4-метиламинометил-7-метоксикумарин (ММС): 2,5 мМ в метаноле,
- 17 032129
3-бутирил-7-метоксикумарин (ВМС): 2,5 мМ в ЭМ8О,
7-бензилоксихинолин (7ВР): 2,5 мМ в ацетонитриле, диэтоксифлюоресцеин (ЭЕЕ): 0,1 мМ в ацетонитриле, бактосомы (источник Сурех) при концентрации 10 мг белка на мл разводили в фосфатном буфере 50 мМ, рН 7,4:
0,33 мл бактосом СУР2С9 с 23,8 мл буфера и 0,11 мл РСА,
0,33 мл бактосом СУР1А2 с 23,6 мл буфера и 0,275 мл ЕК,
0,33 мл бактосом СУР2Э6 с 23,8 мл буфера и 0,11 мл ММС,
0,33 мл бактосом СУР2С19 с 23,8 мл буфера и 0,11 мл ВМС,
0,33 мл бактосом СУР3А4Н с 23,6 мл буфера и 0,275 мл 7Вр,
0,33 мл бактосом СУР3А4Й с 23,6 мл буфера и 0,275 мл ЭЕЕ.
Предварительная инкубация включала смешивание 5 мкл раствора соединения с 220 мкл разбавленных бактосом и нагревание при 37°С в течение 10 мин. Инкубацию начинали с добавления 25 мкл ΝΑΏΓΗ. Затем флуоресценцию метаболита субстрата считывали в аппарате 8АРЖЕ (от фирмы Тесап) в течение 5 мин:
РСА (2С9) - возбуждение при 410 нм и эмиссия при 510 нм,
ЕК (1А2) - возбуждение при 530 нм и эмиссия при 590 нм,
ММС (2Э6) - возбуждение при 410 нм и эмиссия при 485 нм,
ВМС (2С19) - возбуждение при 410 нм и эмиссия при 465 нм,
7Вр (3А4Н) - возбуждение при 410 нм и эмиссия при 530 нм,
ЭЕЕ (3А4Ь) - возбуждение при 485 нм и эмиссия при 530 нм.
Построение графика зависимости ингибирования продукции субстрата от концентрации соединения позволило определить значения Κ.'50.
Таблица 3.Ингибирование ферментов цитохром р450 при помощи соединения формулы (I) (пример 1) и сравнительного соединения
| Соединение формулы (I) | Сравнительное Соединение | |
| СУР450 фермент | 1С5о (мкМ) | 1С5о (мкМ) |
| СУР1А2 | >33 | >33 |
| СУР2С19 | >33 | >33 |
| СУР2С9 | >33 | 26 |
| СУР2Р6 | >33 | >33 |
| СУРЗА4 (7В<2) | >33 | 5,5 |
| СУРЗА4 (РЕЕ) | >33 | 1,1 |
В скрининговых исследованиях на основе флуоресценции с использованием рекомбинантного человеческого СУР 450 соединение формулы (I) и его производное в форме моноэфира не показали значительного ингибирования основных цитохромов печени человека Р450к (Сурех) : СУР3А4-ЭЕЕ и 3А47ВР с Юзо >33 мкМ. Другие изоформы также не были значительно ингибированы обоими соединениями с Κ.'50>33 мкм). В противоположность этому сравнительное соединение продемонстрировало значительное ингибирование СУР3А4-ОЕР и СУР3А4-7Вр.
Для соединения, где системная концентрация будет низкая, только ингибирование СУР3А4 является существенным, поскольку только ингибирование в кишечнике будет релевантным (СУР3А присутствует в энтероцитах и отвечает за первое прохождение энтероцита).
Физическая стабильность.
Протокол для определения физической стабильности.
Анализ предназначен для определения физической стабильности соединения в буфере при различных уровнях рН. Соединение формулы (I) растворяли в ЭМ8О при концентрации 1 мг/мл. Фосфатный буфер (РВ8) получали смешиванием растворов К2НРО4 50 мМ и КН2РО4 50 мМ с получением 4 буферов при рН 6,0, 7,0, 7,5, 8,0.
Исследования стабильности осуществляли при комнатной температуре и начинали путем добавления 8 мкл раствора ЭМ8О к 792 мкл РВ8 50 мМ при рН 6,0, 7,0, 7,5 или 8,0 (1% ЭМ8О). 75 мкл смеси отбирали в точках времени 0, 1, 2, 4 и 24 ч и добавляли 225 мкл ацетонитрила, содержащего внутренний стандарт.
Пробу объемом 2 мкл впрыскивали в систему жидкостной хроматографии и элюировали с использованием колонки Азсепйз С18 (50x2,1 мм внутренний диаметр, 2,7 мкм) и 0,1% раствора муравьиной ки
- 18 032129 слоты в воде (А) и 0,1% раствора муравьиной кислоты в ацетонитриле (В), используя следующий 2 мин градиент элюирования: 5-95% В в течение 1,2 мин, 95% В в течение 0,6 мин и 0,1 мин для повторного уравновешивания колонки при 0,5 мл/мин при 50°С.
Образцы анализировали при помощи масс-спектрометрии с источником электрораспыления и в положительном режиме и со следующими массовыми переходами:
соединение формулы (I) - 657-384, моноэфир СРНРС - 499-226, СРНРС - 341-226.
Физический гидролиз ίη νίΐτο соединения формулы (I) в фосфатно-буферном солевом растворе при рН 6, 7, 7,5 и 8 показан на фиг. 2.
Под термином моноэфир СРНРС подразумевают соединение (В)-1-(6-оксо-6-((Е)-2-((((((тетрагидро2Н-пиран-4-ил)окси)карбонил)окси)метокси)карбонил)пирролидин-1-ил)гексаноил)пирролидин-2карбоновая кислота формулы (III).
Гидролиз соединения формулы (I) оценивали при различных значениях рН (от рН6 до рН8), и результаты показаны на фиг. 2 выше. Соединение формулы (I), как оказалось, меньше чувствительно к гидролизу для рН ниже 7,5. Менее чем 20% соединения формулы (I) было гидролизовано через 24 ч в кислой среде (рН меньше 7,0).
Кишечный и печеночный микросомальный гидролиз.
Протокол анализа микросом кишечника и печени.
Анализ предназначен для определения стабильности соединения в микросомальной матрице. Соединение (соединение формулы (I)) растворяли в ΌΜ8Ο при концентрации 1 мг/мл. Дочерний раствор получали в смеси метанол/вода (50/50) при концентрации 30,3 нг/мл. Микросомы (от Хепо1ес11) разбавляли при концентрации 0,625 мг белков на мл в фосфатном буфере 50 мМ, рН 7,4.
Предварительная инкубация включала нагревание 395 мкл микросомального раствора с 100 мкл ЫаНСОз (2%) при 37°С в течение 7 мин. Инкубацию начинали с добавления 5 мкл дочернего раствора. Аликвоты смеси объемом 50 мкл отбирали в точках времени 0, 3, 6, 12 и 30 мин и гасили при помощи 150 мкл ацетонитрила, содержащего внутренний стандарт.
После 10 мин центрифугирования при 4000 об/мин 2 мкл пробы впрыскивали в систему жидкостной хроматографии и элюировали с использованием колонки АксепШ С18 (50x2,1 мм внутренний диаметр, 2,7 мкм) с 0,1% раствором муравьиной кислоты в воде (А) и 0,1% раствором муравьиной кислоты в ацетонитриле (В), используя следующий 2 мин градиент элюирования: 5-95% В в течение 1,2 мин, 95% В в течение 0,6 мин и 0,1 мин для повторного уравновешивания колонки, при 0,5 мл/мин при 50°С.
Образцы анализировали при помощи масс-спектрометрии с источником электрораспыления, в положительном режиме и со следующими массовыми переходами:
соединение формулы (I) - 657-384, моноэфир СРНРС - 499-226,
СРНРС - 341-226.
Контроли получали для вычисления процента исчезновения исходного раствора, а также появления предполагаемого метаболита, т.е. моноэфира и двухкислотной формы.
Кишечная микросомальная стабильность ίη νίΐτο соединения формулы (I) в микросомах человека показана на фиг. 3. 0/5/10/30/60 мин относится к точкам времени (в минутах), в которые из смеси отбирали пробу для анализа.
Как видно из фиг. 3, соединение формулы (I) продемонстрировало низкую скорость гидролиза в кишечных микросомах человека даже через 60 мин, и это означает, что соединение формулы (I) не будет слишком нестабильным в кишечнике и, таким образом, будет доступным для абсорбции.
Из кишечника соединение формулы (I) транспортируется через стенки кишечника и транспортируется в кровоток и печень, оба участка циркулирования 8АР.
Протокол для определения гидролиза в крови.
Анализ предназначен для определения стабильности соединения в свежей крови. Соединение (соединение формулы (I)) растворяли в ΌΜ8Ο при концентрации 1 мг/мл. Дочерний раствор получали в ΌΜ8Ο при концентрации 100 мкг/мл. Свежую кровь разбавляли '/2 в изотоническом буфере при рН 7,4.
Предварительная инкубация включала нагревание 792 мкл крови при 37°С в течение 7 мин. Инку
- 19 032129 бацию начинали с добавления 5 мкл дочернего раствора. 50 мкл смеси отбирали в точках времени 0, 5, 15, 30 и 60 мин. 50 мкл воды добавляли в пробу и затем гасили при помощи 300 мкл ацетонитрила, содержащего внутренний стандарт.
После 10 мин центрифугирования при 4000 об/мин 2 мкл пробы впрыскивали в систему жидкостной хроматографии и элюировали с использованием колонки Аксепйк С18 (50x2,1 мм внутренний диаметр, 2,7 мкм) с 0,1% раствором муравьиной кислоты в воде (А) и 0,1% раствором муравьиной кислоты в ацетонитриле (В) с использованием следующего 2 мин градиента элюирования: 5-95% В в течение 1,2 мин, 95% В в течение 0,6 мин и 0,1 мин для повторного уравновешивания колонки, при 0,5 мл/мин при 50°С.
Образцы анализировали при помощи масс-спектрометрии с источником электрораспыления в положительном режиме и со следующими массовыми переходами:
соединение формулы (I) - 657-384, моноэфир СРНРС - 499-226,
СРНРС - 341-226.
Контроли получали для вычисления процента исчезновения исходного раствора, а также появления предполагаемого метаболита, т.е. моноэфира и двухкислотной формы.
Ση νίίΓΟ стабильность в крови соединения формулы (I) в крови человека показана на фиг. 4. 0/5/10/30/60 мин относится к точкам времени (в минутах), в которые из смеси отбирали пробу для анализа.
Ш νίίΓΟ печеночную микросомальную активность оценивали с использованием протокола, подробно описанного выше (протокол анализа микросом кишечника и печени).
Печеночная микросомальная стабильность ίη νίίΓΟ соединения формулы (I) в микросомах печени человека показана на фиг. 5. 0/5/10/30/60 мин относится к точкам времени (в минутах), в которые из смеси отбирали пробу для анализа.
В микросомах печени человека наблюдали высокую скорость гидролиза соединения формулы (I) до СРНРС (приблизительно 50% конверсии до СРНРС было достигнуто за 30 мин), подтверждая, что соединение формулы (I) способно к расщеплению до активного СРНРС после абсорбирования.
Ссылки.
1. ТеппепР С.А., й-омаР Ь.В. апй Рерук, М.В. (1995) Зегит ату1о1й Р сотропей ргемейк рго1ео1ук1к оГ 1йе ату1о1й ПЬгйк оГ Аййетег'к ййеаке апй кук1етю ату1о1йок1к. Ргос. №И1. Асай. Зс1. ИЗА, 92: 4299-4303.
2. Войо, М., На\\'ктк. Р.К, В^ске^κίаПП, М.С.М., НегЬей, Σ., Вудгауе, А.Е., МсВпйе, А., Нйсйткоп, \ν.Ε. Теппей, С.А., ^а1рог1, М.1. апй Рерук, М.В. (1997) Ату1о1й йерокйюп ίκ йе1ауей т писе \\йй 1агде1ей йе1еРоп оГ 1йе кегит ату1о1й Р сотропей депе. Харпе Мей., 3: 855-859.
3. Натахакк Н. (1995) Ату1о1й Р сотропей ргото1ек аддгедайоп оГ АЬйейпег'к Ь-ату1о1й рерРйе. Вюсйет. Вюрйук. Век. Соттип., 211: 349-353.
4. Муегк, З.Ь., 1опек, З., 1айп, Т.В., Мойеп, I.!., Теппей, С.А., Не\\йР Е^. апй ВайГогй, З.Е. (2006) А кук1етаРс йийу оГ 1йе еГГес! оГ рйукю1одка1 ГасЮгк оп Ь2-т1сгод1оЬийп ату1о1й ГогтаРоп аί пейга1 рН. Вюсйетййу, 45: 2311-2321.
5. Мо1й, М., Зйпме, А.К. апй Ех1еу, С. (2012) Зегит ату1о1й Р сотропей ассе1ега1ек 1йе ГогтаРоп апй епйапсек 1йе к1аЫ1йу оГ ату1о1й ПЬгйк ш а рйукю1одка11у к1дшПсап1 ипйег-каРтИей ко1ийоп оГ ату1о1й-Ь42. 1оита1 оГ Аййетег'к Э^еаке, 29: 875-881.
6. Рерук, М.В., НегЬей, 1., Нйсйткоп, ν±., Теппей, С.А., Ьасйтапп, Н.1., СаШтоге, 1.В., й-омаР Ь.В., ВагйГац Т., А1апте, А., Нейе1, С, Нойтапп, Т., 1акоЬ-Воейе, В., №гсгокк, Β.Ό., Кетр, 1.А., Уататига, К., Зи/икк М., Тау1ог, Ο.ν., Миггау, З., Тйотркоп, Ό., Ритк, А., Ко1йое, З., -№оой, З.Р. апй На\\ктк, Р.К (2002) Тагде1ей рйагтасо1од1са1 йер1еРоп оГ кегит ату1о1й Р сотропей Гог 1геаРпеп1 оГ йитап ату1о1йокй ШРие, 417: 254-259.
7. СШтоге, Ι.Ό., Теплей, С.А., Нйсйткоп, ν®., СаШтоге, 1.В., Ьасйтапп, Н.1., Соойтап, Н.1.В., 0Псг, М., М111аг, Ό.Ι., РеРае, А., На\\кй'1к, Р.К апй Рерук, М.В. (2010) ЗикРйпей рйагтасо1одюа1 йер1еРоп оГ кегит ату1о1й Р сотропей т райейк \\йй кукЫтс ату1о1йокй Вг. 1. Наета1о1., 148: 760-767.
8. Рерук, М.В. (2006) Ату1о1йокй Аппи. Вех. Мей., 57: 223-241.
9. ИгЬапу1, Ζ., Ьакйк, V. апй Егйо, З.Ь. (1994) Зегит ату1о1й Р сотропей-тйисей се11 йеа1й ш рптагу сийигек оГ га1 сегеЬга1 сойех. Еиг. 1. Рйагтасо1., 270: 375-387.
10. Эиопд, Т., АсЮп, Р.1. апй 1ойпкоп, В.А. (1998) Тйе т хйго пеигопа1 1ох1сйу оГ репйахтк аккоаа1ей \\йй Аййетег'к ййеаке Ьгат 1екюпк. Вгат Век., 813: 303-312.
11. ИгЬапу1, Ζ., Ьакх1о, Ь., Тотакй Т.В., То1й, Е., Мекек, Е., Закк, М. апй Ра/тапу, Т. (2003) Зегит ату1о1й Р сотропей тйисек пеигопа1 арорЮкй апй Ье1а-ату1о1й ^ттипο^еасί^ν^ίу. Вгат Век., 988: 69-77.
12. ИгЬапу1, Ζ., Закк, М., йак/у, 1., Такаск, V., СуеПуап, I. апй Ра/тапу, Т. (2007) Зегит ату1о1й Р сотропей тйисек ТиМЕЬ-рокййе пис1е1 т га1 Ьгат айег 1йгайрросатра1 айтййк1гаРоп. Вгат Век., 1145: 221-226.
13. Р|ка1уарй, К. апй Теппег, А.1. (2008) Сотр1етей сотропей Сй| Р'йиЬйк Ь-ату1о1й-апй кегит ату1о1й Р-тйисей пешйохкйу νίρ сакраке- апй са1рат-тйерепйей тесйайктк. 1. Непгосйет., 104: 696707.
- 20 032129
14. Реруз, М.В., СаШтоге, ГК, Ь1оуй, 1., Ь1, Ζ., Сгайат, Ό., Тау1ог, С.Ш., ЕШпепск 8., Мапдтпе, Р.Р., Теппей, С.А., НйсШпзоп, Ш.Ь., МШаг, Ό.Ι., Веппей, С., Моге, 1., Етаиз, Ό., М1зйу, Υ., Роо1е, 8. апй На\\'к1П5. Γ.Ν. (2012) [8о1аПоп апй с11агас1еп/аНоп ок р11агтасеиНса1 дгайе 1итап рейгахтз, зегит ату1о1й Р сотропей апй С-геайте рго1ет, Гог сййса1 изе. 1. Iттиηο1. МеШойз, 384: 92-102.
15. Ииопд, Т., Ротт1ег, Е.С. апй 8ске1Ье1, А.В. (1989) Iттиηοйеίесί^οη оГ Ше ату1о1й Р сотропей ш Л1х11еппег'5 Шзеазе. Ас1а №игораШо1., 78: 429-437.
16. Ка1апа, Κ.Ν., Са11о^ау, Р.С. апй Репу, С. (1991) Ш1йезргеай зегит ату1о1й Р пптипогеасОуЦу т согПса1 ату1ой йерозйз апй Не пеигойЬгШагу раШо1оду оГ Л1ζке^те^'з Фзеазе апй о1кег йедепегаиге Й1зогйегз. №игораШо1. Арр1. №игоЫо1., 17: 189-201.
17. Ка1апа, ΚΝ., Со1йе, Т.Е., Со1еп, М.Ь. апй УониЕт, 8.С. (1991) 8егит ату1о1й Р сотропей т АкгИетеГз й1зеазе. [трПсайопз Гог йузГипсйоп оГ Ше Ыоой-Ьгат Ьатег. Апп. Ν.Υ. Асай. 8ск, 640: 145148.
18. Ииопд, Т., ОоисеЦе, Т., Ζ^йеηЬе^д, КА., 1асоЬз, К.Ш. апй 8ске1Ье1, А.В. (1993) М1сго1иЬи1еаззоайей рго1етз Ши апй ату1о1й Р сотропей ш Л1ζке^те^'з й1зеазе. Вгат Кез., 603: 74-86.
19. Рейтийег, Ь.8., Ваггоп, Е., Муегз, М., 8арепа, Ό. апй Скш, Н.С. (1995) Еосак/йюп оГ ату1о1й Р сотропей ш китап Ьгат: хазсйаг з1а1п1пд райетз апй аззотайоп \\Ш1 А1/ке1тег'з Шзеазе 1езтпз. 1. Сотр. №иго1., 352: 92-105.
20. Сга^Гогй, ГК, В_)огк1ипй, КЬ., Тад11а1а1е1а, С. апй Сотег, К.Н. (2012) Вгат зегит ату1о1й Р 1ехе1з аге гейисей ш тйи1йиа1з 111й 1аск йетепйа \х1и1е 11а\'тд Л1ζке^те^'з й1зеазе пеигораШо1оду. №игос11ет. Кез., 37: 795-801.
21. Ко1з!ое, 8.Е., Кйка, В.Н., Ве11оН, V., Шапд, Ν., КоЫпзоп, С.У., Сгйск, 8.Г, Кеи, С., Кикказ!епνектаз, К., СаШтоге, ГК, НйсЫпзоп, Ш.Ь., На^ктз, Р.К, Шоой, 8.Р., Коззог, М.К апй Реруз, М.В. (2009) Мо1еси1аг Шззесйоп оГ А1/ке1тег'з Шзеазе пеигорйНо1оду Ьу йер1е11оп оГ зегит ату1о1й Р сотропей. Ргос. N01. Асай. 8οΐ. И8А, 106: 7619-7623.
22. Наоту1ус/, М.Г, Ьет, Е.8., СиШо/еГВопдаайз, А.Ь., 81еп, Е.Н., Ν§, Ь., М111ег, 1.А., гап йе Ьадетаа!, Ь.К, 8т1Ш, К.А., ЕЬЬей, А., КПеу, ΖΚ., АЬа_рап, С, Весктапп, С.Е., Вегпагй, А., ВейадпоШ, Ό., Вое, А.Г., Сайадепа, Р.М., Скак^а^, М.М., С1арт, М., С1опд, 1., Иа11еу, К.А., Иа1у, В.Э., Иапд, С, ИаНа, 8., Иее, Ν., Ио1Ьеаге, Т.А., ГаЬег, V., Гепд, Ό., Го^1ег, Ό.Κ, Со1йу, 1., Сгедог, В.Ш., Нагайоп, Ζ., Наупог, Ό.Κ, Но1тапп, 1.С., НогуоШ, 8., Нотагй, К.Е., 1еготт, А., 1осШт, 1.М., Кшпипеп, М., Ьаи, С, Еа/аг/, Е.Т., Ьее, С, Ьетоп, Т.А., Ь1, Ь., Ь1, Υ., Мотз, ГА., Оνе^1у, С.С., Рагкег, Р.Э., Раггу, 8.Е., Кейтд, М., Коуа11, ГГ, 8с1и1к1п, 1., 8едиеиа, Р.А., 81аидЙегЬеск, С.К., 8тй1, 8.С., 8ойЕ А.1., 8ипкт, 8.М., 8тапзоп, В.Е., ναν^Γ, М.Р., ШИИатз, Ό., Шо1пойка, Р., Ζιό^ό, Н.К., Сезскν^ηй, И.Н., НоГ, Р.К., 8тй1, 8.М., Кос1, С, Сгай,
8.С.К апй 1опез, А.К. (2012) Ап апа1описа11у сотрге11епз1\'е айаз оГ ίке айик 1итап Ьгат йапзспрШте. Νϋίυκ, 489: 391-399.
23. Реруз, М.В. апй Вй1ег, Р.1.С. (1987) 8егит ату1о1й Р сотропей 1з ίке та)ог са1сшт-йерепйей зресШс ^NА Ьтйтд рго1ет оГ Ше зегит. ВтсЬет. ВтрЬуз. Кез. Соттип., 148: 308-313.
24. Вй1ег, Р.1.С., Теппей, С.А. апй Реруз, М.В. (1990) Рейгахт- сЕготаип 1йегаскопз: зегит ату1о1й Р сотропей зресШса11у й1зр1асез НИуре 1пз1опез апй зо1иЬШ/ез пакте 1опд сИготаип. 1. Ехр. Мей., 172: 13-18.
25. Шапд, Υ., Сио, Υ., Шапд, X., Ниапд, 1., 81апд, 1. апй 8ип, 8. (2011) Нитап зегит ату1о1й Р ГипсПопз аз а педанте гедик-Иог оГ Ше тпа1е апй айарНхе 1ттипе гезропзез ко ^NА тасстез. 1. Iттиηο1., 186: 2860-2870.
26. Шапд, Υ., Сио, Υ., Шапд, X., Ниапд, 1., 81апд, 1. апй 8ип, 8. (2011) 8егит ату1о1й Р сотропей ГасйИа1ез ^NА с1еагапсе апй 1пЫЬПз р1азт1й йапзГескоп: ипрНсаиопз Гог 1итап ^NА тассте. Сепе Т1ег.: [ЕриЬ а1еай оГ рпй|.
27. №игзайед11И М., ЫскегйаЕГ, М.С.М., СаШтоге, ГК, НегЬей, 1., Сойеп, 1. апй Реруз, М.В. (2000) Ко1е оГ зегит ату1о1й Р сотропей т Ьас(ег1а1 1пГесйоп: ргсИескоп оГ Ше йой ог рго1есПоп оГ ίке раίкοдеη. Ргос. Ναί1. Асай. 8οΐ. И8А, 97: 14584-14589.
28. СПсйнз! К.В., Сагта, М.С., 8оЬопуа, К., Ырке, Γ.Ν. апй Юо!/, 8.А. (2012) №\ν ГеаШгез оГ ίπναзке сапй1й1аз1з т йитапз: ату1о1й ГогтаНоп Ьу Гипд1 апй йерозкюп оГ зегит ату1о1й Р сотропей Ьу Не йозк 1 Мес! ϋΐδ, 206 (9) : 1473-1478.
Claims (16)
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Соединение (2К,2'К)-бис(((((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)окси)карбонил)окси)метил) 1,1'адипоилбис(пирролидин-2-карбоксилат) в соответствии с формулой (I)
- 21 032129
2. Соединение по п.1 в кристаллической форме.
3. Фармацевтическая композиция для лечения заболеваний, где деплеция сывороточного амилоидного Р-компонента (8АР) может быть благоприятной, включающая терапевтически эффективное количество соединения по п. 1 или 2 и один или несколько фармацевтически приемлемых носителей и/или эксципиентов.
4. Фармацевтическая композиция по п.3, где композиция представляет собой пероральную композицию.
5. Набор для лечения заболеваний, где деплеция 8АР может быть благоприятной, включающий одну или несколько дозированных форм анти-8АР антитела и одну или несколько дозированных форм соединения или фармацевтической композиции по любому из пп.1-4.
6. Применение соединения по п.1 или 2 в деплеции 8АР.
7. Применение фармацевтической композиции по п.3 или 4 в деплеции 8АР.
8. Применение соединения по п.1 или 2 в лечении заболеваний, где деплеция 8АР может быть благоприятной.
9. Применение фармацевтической композиции по п.3 или 4 в лечении заболеваний, где деплеция 8АР может быть благоприятной.
10. Применение соединения по п. 1 или 2 и анти-8АР антитела для лечения амилоидоза.
11. Применение фармацевтической композиции по п.3 или 4 и анти-8АР антитела для лечения амилоидоза.
12. Способ лечения заболевания или расстройства у субъекта, где деплеция 8АР может быть благоприятной, который включает введение терапевтически эффективного количества соединения по п. 1 или 2.
13. Способ лечения заболевания или расстройства у субъекта, где деплеция 8АР может быть благоприятной, который включает введение терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции по п.3 или 4.
14. Способ по п.12 или 13, где заболевание или расстройство выбрано из группы, состоящей из амилоидоза, болезни Альцгеймера, сахарного диабета 2 типа и остеоартрита.
15. Способ по любому из пп.12-14, где заболевание или расстройство представляет собой амилоидоз.
16. Способ по любому из пп.12-15, где заболевание или расстройство представляет собой системный амилоидоз.
- 22 032129 рН6 рН 8 рН 7 рН 7,5
Физический гидролиз при различных рН
80%
60%
40%
СРНРС
Моноэфир СРНРС
Соединение Формулы (I)
20%
4ч
24ч
04 14 2 ч 4ч 244 Оч 14 24 44 24ч 0ч 14 24 44 24ч 0ч 14 24
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB1407506.3A GB201407506D0 (en) | 2014-04-29 | 2014-04-29 | Novel compound |
| PCT/EP2015/058998 WO2015165833A1 (en) | 2014-04-29 | 2015-04-27 | A prodrug of 1,1'-(1,6-dioxo-1,6-hexanediyl)bis-d-proline |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA201692185A1 EA201692185A1 (ru) | 2017-06-30 |
| EA032129B1 true EA032129B1 (ru) | 2019-04-30 |
Family
ID=50972033
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA201692185A EA032129B1 (ru) | 2014-04-29 | 2015-04-27 | Пролекарство 1,1'-(1,6-диоксо-1,6-гександиил)бис-d-пролина |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US9701668B2 (ru) |
| EP (1) | EP3137457B1 (ru) |
| JP (1) | JP6445046B2 (ru) |
| KR (1) | KR20160145617A (ru) |
| CN (1) | CN106459016B (ru) |
| AR (1) | AR100204A1 (ru) |
| AU (1) | AU2015252184B2 (ru) |
| BR (1) | BR112016025129A2 (ru) |
| CA (1) | CA2947060C (ru) |
| CL (1) | CL2016002721A1 (ru) |
| CR (1) | CR20160508A (ru) |
| DO (1) | DOP2016000292A (ru) |
| EA (1) | EA032129B1 (ru) |
| ES (1) | ES2731253T3 (ru) |
| GB (1) | GB201407506D0 (ru) |
| IL (2) | IL248249A0 (ru) |
| MA (1) | MA39406B1 (ru) |
| MX (1) | MX2016014246A (ru) |
| MY (1) | MY191088A (ru) |
| PE (1) | PE20161558A1 (ru) |
| PH (1) | PH12016502006B1 (ru) |
| SG (1) | SG11201608371RA (ru) |
| TW (1) | TWI676624B (ru) |
| UA (1) | UA119871C2 (ru) |
| UY (1) | UY36098A (ru) |
| WO (1) | WO2015165833A1 (ru) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US9737505B2 (en) | 2014-04-29 | 2017-08-22 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | Prodrug of 1,1′-(1,6-dioxo-1,6-hexanediyl)bis-D-proline |
| GB201518950D0 (en) | 2015-10-27 | 2015-12-09 | Glaxosmithkline Ip Dev Ltd | Compound |
| GB202213162D0 (en) | 2022-09-08 | 2022-10-26 | Cambridge Entpr Ltd | Prodrugs |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2003051836A1 (en) * | 2001-12-14 | 2003-06-26 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Prodrugs to d-prolines |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SI0915088T1 (en) | 1997-10-31 | 2002-12-31 | F. Hoffmann-La Roche Ag | D-proline derivatives |
| JP2006526612A (ja) | 2003-06-05 | 2006-11-24 | ファイザー・プロダクツ・インク | ベータ−ラクタマーゼ阻害剤・プロドラッグ |
| GB0313386D0 (en) | 2003-06-10 | 2003-07-16 | Univ London | Treatment of disease |
| AU2006234532A1 (en) | 2005-04-12 | 2006-10-19 | Meiji Seika Kaisha, Ltd. | 2-Thioethenyl carbapenem derivative |
| GB0712503D0 (en) | 2007-06-27 | 2007-08-08 | Therapeutics Pentraxin Ltd | Use |
| UA108227C2 (xx) | 2010-03-03 | 2015-04-10 | Антигензв'язуючий білок | |
| US9737505B2 (en) | 2014-04-29 | 2017-08-22 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | Prodrug of 1,1′-(1,6-dioxo-1,6-hexanediyl)bis-D-proline |
-
2014
- 2014-04-29 GB GBGB1407506.3A patent/GB201407506D0/en not_active Ceased
-
2015
- 2015-04-27 MY MYPI2016703952A patent/MY191088A/en unknown
- 2015-04-27 CA CA2947060A patent/CA2947060C/en active Active
- 2015-04-27 AU AU2015252184A patent/AU2015252184B2/en not_active Ceased
- 2015-04-27 CN CN201580023347.0A patent/CN106459016B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2015-04-27 CR CR20160508A patent/CR20160508A/es unknown
- 2015-04-27 EP EP15720312.6A patent/EP3137457B1/en active Active
- 2015-04-27 US US14/787,608 patent/US9701668B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2015-04-27 UA UAA201612105A patent/UA119871C2/uk unknown
- 2015-04-27 TW TW104113338A patent/TWI676624B/zh not_active IP Right Cessation
- 2015-04-27 WO PCT/EP2015/058998 patent/WO2015165833A1/en not_active Ceased
- 2015-04-27 SG SG11201608371RA patent/SG11201608371RA/en unknown
- 2015-04-27 BR BR112016025129A patent/BR112016025129A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2015-04-27 PE PE2016001934A patent/PE20161558A1/es unknown
- 2015-04-27 UY UY0001036098A patent/UY36098A/es not_active Application Discontinuation
- 2015-04-27 EA EA201692185A patent/EA032129B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2015-04-27 AR ARP150101262A patent/AR100204A1/es active IP Right Grant
- 2015-04-27 MX MX2016014246A patent/MX2016014246A/es active IP Right Grant
- 2015-04-27 MA MA39406A patent/MA39406B1/fr unknown
- 2015-04-27 KR KR1020167029703A patent/KR20160145617A/ko not_active Ceased
- 2015-04-27 ES ES15720312T patent/ES2731253T3/es active Active
- 2015-04-27 JP JP2016565212A patent/JP6445046B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
2016
- 2016-10-09 IL IL248249A patent/IL248249A0/en active IP Right Grant
- 2016-10-10 PH PH12016502006A patent/PH12016502006B1/en unknown
- 2016-10-26 CL CL2016002721A patent/CL2016002721A1/es unknown
- 2016-10-28 DO DO2016000292A patent/DOP2016000292A/es unknown
-
2017
- 2017-06-01 US US15/610,984 patent/US9873686B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2017-12-11 US US15/837,297 patent/US10597385B2/en active Active
-
2020
- 2020-12-01 IL IL279120A patent/IL279120A/en unknown
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2003051836A1 (en) * | 2001-12-14 | 2003-06-26 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Prodrugs to d-prolines |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| AESOP CHO: "Recent Advances in Oral Prodrug Discovery", ANNUAL REPORTS IN MEDICINAL CHEMISTRY, ACADEMIC PRESS, US, vol. 41, 1 January 2006 (2006-01-01), US, pages 395 - 407, XP009184520, ISSN: 0065-7743 * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN114026093A (zh) | 用于治疗神经退行性疾病和线粒体疾病的组合物及其使用方法 | |
| US9737505B2 (en) | Prodrug of 1,1′-(1,6-dioxo-1,6-hexanediyl)bis-D-proline | |
| Zhang et al. | Design, synthesis, and bioevaluation of novel NLRP3 inhibitor with IBD immunotherapy from the virtual screen | |
| EA032129B1 (ru) | Пролекарство 1,1'-(1,6-диоксо-1,6-гександиил)бис-d-пролина | |
| CN113365614A (zh) | 作为神经保护剂的spak激酶抑制剂 | |
| JP7053762B2 (ja) | Ｓａｐ枯渇剤としてのｄ－プロリン誘導体 | |
| EP4501918A1 (en) | 3-phenylisoxazole derivative, and pharmaceutical composition for preventing or treating eye disease, containing same as active ingredient | |
| JP2021520413A (ja) | 眼科的状態のための療法 | |
| US20200360366A1 (en) | Prolylhydroxylase/atf4 inhibitors and methods of use for treating neural cell injury or death and conditions resulting therefrom | |
| US12570632B2 (en) | Indole derivatives and uses thereof for treating a cancer | |
| WO2026030341A1 (en) | Zervimesine for treating neurodegenerative disease |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM KG TM |