CN114026093A - 用于治疗神经退行性疾病和线粒体疾病的组合物及其使用方法 - Google Patents

用于治疗神经退行性疾病和线粒体疾病的组合物及其使用方法 Download PDF

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CN114026093A CN202080040787.8A CN202080040787A CN114026093A CN 114026093 A CN114026093 A CN 114026093A CN 202080040787 A CN202080040787 A CN 202080040787A CN 114026093 A CN114026093 A CN 114026093A
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Abstract

本公开涉及含氮杂芳基类似物、制备含氮类似物的方法以及使用这些类似物治疗与PINK1激酶活性相关的病症的方法，所述病症包括但不限于神经退行性疾病、线粒体疾病、纤维化和/或心肌病。本摘要意图作为用于特定领域中的搜索目的的扫描工具，并且不意图限制本发明。

Description

用于治疗神经退行性疾病和线粒体疾病的组合物及其使用 方法
相关申请的交叉引用
本申请要求2019年4月3日提交的美国申请号62/828,995、2019年7月29日提交的美国申请号62/879,794、2019年11月11日提交的美国申请号62/933,632的权益，这些申请的内容特此以全文引用的方式并入。
序列表引用
以2020年3月31日创建的名为“37930_0004P1_ST25.txt”并且大小为15,539字节的文本文件于2020年4月3日提交的序列表根据37C.F.R.§1.52(e)(5)特此以引用的方式并入。
背景技术
线粒体功能的维持对于包括心肌细胞、肝细胞、肾细胞和神经元在内的众多细胞类型的健康和存活至关重要。异常的线粒体质量控制已被证明是神经退行性疾病、肾脏疾病和心肌病发展的重要因素(Schapira,A.H.Mitochondrial disease.Lancet 379,1825-1834,(2012)，以及Chen,Y.和Dorn,G.PINK1-Phosphorylated Mitofusin-2Is a ParkinReceptor for Culling Damaged Mitochondria.Science 340,471-475,(2013))。线粒体激酶PTEN诱导激酶1(PINK1)通过响应个体线粒体水平的损伤，在线粒体质量控制过程中起到重要作用。PINK1路径也与线粒体生物发生的诱导有关，并且关键地与线粒体诱导凋亡的减少有关。参见例如Narendra,D.P.等PINK1 is selectively stabilized on impairedmitochondria to activate Parkin.PLoS Biol 8,e1000298(2010)，Wang,X.等(2011).PINK1 and Parkin target Miro for phosphorylation and degradation to arrestmitochondrial motility.Cell 147,893-906,(2011)，以及Shin,J.H.等PARIS(ZNF746)repression of PGC-1alpha contributes to neurodegeneration in Parkinson'sdisease.Cell 144,689-702,(2011)。
帕金森氏病(Parkinson's Disease，PD)是最常见的神经退行性病症之一；然而，当前尚无疾病改善疗法批准用于治疗PD。环境和遗传因素都会导致多巴胺能神经元的进行性凋亡，降低多巴胺水平，并且最终导致PD。PINK1激酶活性似乎介导其神经保护活性。线粒体运动、分布和清除的调控是神经元氧化应激反应的关键部分。对这些调控路径的破坏已经显示会导致慢性神经退行性疾病。参见上文引用的Schapira和Chen。
心肌病是指心肌组织的疾病，并且据估计在美国已确诊为心力衰竭的500-600万患者中心肌病占5-10％。世界卫生组织基于病因和病理生理学对心肌病类型进行分类，包括扩张性心肌病、肥厚性心肌病、限制性心肌病、致心律失常性右心室心肌病和未分类心肌病。参见例如Richardson P等Report of the 1995World Health Organization/International Society and Federation of Cardiology Task Force on theDefinition and Classification of cardiomyopathies.Circulation 1996；93:841。PINK1激酶活性似乎介导其心脏保护活性。线粒体运动、分布和清除的调控是心脏细胞氧化应激反应的一部分。对这些调控路径的破坏已经显示会导致心肌病。参见上文引用的Schapira和Chen。
神经病变常常由功能失调的线粒体引起，并且莱氏综合征(Leigh syndrome，LS)是常见的临床表型。LS或亚急性坏死性脑病是进行性神经退行性疾病，每40,000名活产儿中就有1名受影响。LS被认为是最常见的婴儿线粒体病症，并且大多数患者在1月龄前展现出症状。参见例如Wang,X.等(2011)PINK1 and Parkin target Miro forphosphorylation and degradation to arrest mitochondrial motility Cell 147,893-906,(2011)，以及Richardson P等Report of the 1995World Health Organization/International Society and Federation of Cardiology Task Force on theDefinition and Classification of cardiomyopathies.Circulation 1996；93:841。最近也已经报道了几例成人发病的LS。参见例如Longo,D等Harrison's Internal Medicine.第18版(线上),第238章(2011)，Petit,A.等Wild-type PINK1 prevents basal andinduced neuronal apoptosis,a protective effect abrogated by Parkinsondisease-related mutations.J Biol Chem 280,34025-34032(2005)，Koh,H.和Chung,J.PINK1 as a molecular checkpoint in the maintenance of mitochondrialfunction and integrity,Mol Cells 34,7-13,(2012)，Martins-Branco,D.等Ubiquitinproteasome system in Parkinson's disease:a keeper or a witness？Exp Neurol238,89-99,(2012)，以及Geisler,S.等The PINK1/Parkin-mediated mitophagy iscompromised by PD-associated mutations.Autophagy 6,871-878,(2010)。体内成像技术(如MRI)揭露了LS患者的基底神经节、丘脑、黑质、脑干、小脑白质和皮质、大脑白质或脊髓中的双侧高信号病变。参见例如上文引用的Longo，以及Shin,J.H.等PARIS(ZNF746)repression of PGC-1alpha contributes to neurodegeneration in Parkinson'sdisease.Cell 144,689-702,(2011),Henchcliffe,C.和Beal,M.F.Mitochondrialbiology and oxidative stress in Parkinson disease pathogenesis.Nat Clin PractNeurol 4,600-609(2008)，Pridgeon,J.W.,Olzmann,J.A.,Chin,L.S.和Li,L.PINK1Protects against Oxidative Stress by Phosphorylating Mitochondrial ChaperoneTRAP1.PLoS Biol 5,e172(2007)，以及Haque,M.E.等Cytoplasmic Pink1 activityprotects neurons from dopaminergic neurotoxin MPTP.Proc Natl Acad Sci U S A105,1716-1721(2008)。病变通常与神经胶质增生、脱髓鞘、毛细血管增生和/或坏死相关联。参见Geisler,S.等The PINK1/Parkin-mediated mitophagy is compromised by PD-associated mutations.Autophagy 6,871-878,(2010)，以及Gautier,C.A.,Kitada,T.和Shen,J.Loss of PINK1 causes mitochondrial functional defects and increasedsensitivity to oxidative stress.Proc Natl Acad Sci USA 105,11364-11369(2008)。LS患者的行为症状可以包括(具有多种临床表现)发育迟缓、张力减退、共济失调、痉挛、张力障碍、虚弱、视神经萎缩、眼睛或眼睑运动缺陷、听力障碍、呼吸异常、构音障碍、吞咽困难、成长停滞和肠胃问题。参见例如上文引用的Wang和Richardson，以及Samaranch,L.等PINK1-linked Parkinsonism is associated with Lewy body pathology.Brain 133,1128-1142,(2010)，以及Merrick,K.A.等Switching Cdk2 on or off with smallmolecules to reveal requirements in human cell proliferation.Mol Cell 42,624-636,(2011)。大多数LS病例的死因不明，并且研究疾病进展和死因的遗传模型的缺乏已经阻碍了适当治疗的发展。LS(和大多数由线粒体功能障碍引起的疾病)预后很差；没有治愈方法并且治疗往往无效。
尽管与PINK1路径相关的病症普遍存在，但能够选择性靶向这个路径并且因此治疗与这个路径相关的病症的化合物仍然难以获得。
发明内容
根据本发明的一个或多个目的，如本文所体现和广泛描述，本发明在一些实施方案中涉及可用于治疗与PINK1激酶活性相关的病症，例如神经退行性疾病、线粒体疾病、纤维化和/或心肌病的经取代的含N杂芳基化合物。
因此，本文提供了具有由下式表示的结构的化合物，或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0003387422550000041
其中Q1是N或CH并且R3是3至6元环烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基或C1-C6卤代羟烷基；或其中Q1是CR1并且R3是氢；R1是C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6卤代羟烷基或由下式表示的结构：
Figure BDA0003387422550000052
其中R10a、R10b和R10c中的每一者当存在时独立地选自氢和C1-C4烷基；其中Q2是CH或N；其中Q3是CH2或NH；其中R2是C1-C6烷基、-CR11aR11bCy1或Cy1；其中R11a和R11b中的每一者当存在时独立地选自氢、C1-C5烷基和C1-C4羟烷基；或其中R11a和R11b中的每一者当存在时一起构成3元环烷基；其中Cy1当存在时选自3至10元碳环、3至10元杂环、6至10元芳基和6至10元杂芳基，并且经0、1、2、3或4个独立地选自卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、-C(O)(C1-C4烷基)、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰基烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的基团取代，前提条件是当R1是C1-C6卤代烷基并且R2是Cy1时，那么Cy1不是6元碳环或9元杂芳基，并且前提条件是当R2是-CR11aR11bCy1或Cy1，R11a和R11b中的一者或两者当存在时是氢，并且Cy1是6元芳基或呋喃基时，那么Q1是CH并且R3不是C1-C6卤代烷基。
还提供了一种具有以下结构的化合物：
Figure BDA0003387422550000051
或其药学上可接受的盐。
还提供了具有由下式表示的结构的化合物，或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0003387422550000061
其中Q1是N或CH并且R3是3至6元环烷基或C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6卤代羟基、CF3、CCl3、CBr3；或其中Q1是CR1并且R3是氢；R1是C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6卤代羟基或由下式表示的结构：
Figure BDA0003387422550000062
其中R10a、R10b和R10c中的每一者当存在时独立地选自氢和C1-C4烷基；其中Q2是CH或N；其中Q3是CH2或NH；其中R2是C1-C6烷基、-CR11aR11bCy1或Cy1；其中R11a和R11b中的每一者当存在时独立地选自氢、C1-C5烷基和C1-C5羟烷基；或其中R11a和R11b中的每一者一起构成3元环烷基；其中Cy1当存在时选自3至10元碳环、3至10元杂环、6至10元芳基和6至10元杂芳基，并且经0、1、2、3或4个独立地选自卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰基烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的基团取代，前提条件是当R1是C1-C6卤代烷基并且R2是Cy1时，那么Cy1不是6元碳环或9元杂芳基。
还提供了具有由式I表示的结构的化合物，或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0003387422550000071
其中Q1是N或CH并且R3是3至6元环烷基或C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6卤代羟基、CF3、CCl3、CBr3；或其中Q1是CR1并且R3是氢；其中Q2是CH或N；其中Q3是CH2或NH；R1是(C1-C6)烷基、卤代(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、卤代(C1-C4)烷氧基、5或6元杂芳基或苯基，其中所述C1-C6烷基和卤代(C1-C4)烷基各自任选且独立地经ORa基团取代，并且其中所述苯基和5或6元杂芳基各自任选且独立地经1至3个独立地选自Rb的基团取代；Ra当存在时是H、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基；每次出现的Rb当存在时独立地是卤基、卤代(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基或卤代(C1-C4)烷氧基；R2是(C1-C6)烷基、9元含氧稠合杂环或9至10元碳环，其中所述(C1-C6)烷基任选地经1或2个独立地选自Rc的基团取代，并且其中所述9元含氧稠合杂环和9至10元碳环各自任选且独立地经1至3个独立地选自Rd的基团取代；每次出现的Rc当存在时是苯基、3或4元环烷基、或5或6元杂芳基，其中所述苯基和5或6元杂芳基各自任选且独立地经1至3个独立地选自Re的基团取代；每次出现的Rd和Re当存在时独立地是卤基、卤代(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基或卤代(C1-C4)烷氧基；并且R3是氢、卤素、(C1-C4)烷基或3至6元环烷基。这些化合物可用于治疗与PINK1激酶活性相关的疾患。此类疾患包括例如神经退行性疾病、线粒体疾病、纤维化和心肌病。
还提供了具有由下式表示的结构的化合物：
Figure BDA0003387422550000081
还提供了具有由选自以下的式表示的结构的化合物：
Figure BDA0003387422550000082
还提供了具有由下式表示的结构的化合物：
Figure BDA0003387422550000083
还提供了具有由下式表示的结构的化合物：
Figure BDA0003387422550000084
还提供了具有由下式表示的结构的化合物：
Figure BDA0003387422550000085
还提供了选自以下的化合物：
Figure BDA0003387422550000091
或其药学上可接受的盐。
还提供了选自以下的化合物：
Figure BDA0003387422550000092
或其药学上可接受的盐。
还提供了选自以下的化合物：
Figure BDA0003387422550000093
Figure BDA0003387422550000101
或其药学上可接受的盐。
不希望受理论束缚，目前描述的化合物的优点是它们具有改善的效力和降低的毒性。举例来说，所公开的化合物可以展现大于80％的线粒体自噬，其毒性小于5％。参见例如表2的化合物编号12和表3的化合物编号23。
还提供了用于制备所公开的化合物的方法。
还提供了包含治疗有效量的所公开的化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。
还提供了调节有需要的受试者中的PINK1激酶活性的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的至少一种所公开的化合物。
还提供了调节有需要的受试者中的PINK1激酶活性的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的具有由下式表示的结构的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0003387422550000111
其中Q1是N或CH并且R3是3至6元环烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基或C1-C6卤代羟烷基；或其中Q1是CR1并且R3是氢；R1是C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6卤代羟烷基或由下式表示的结构：
Figure BDA0003387422550000112
其中R10a、R10b和R10c中的每一者当存在时独立地选自氢和C1-C4烷基；其中Q2是CH或N；其中Q3是CH2或NH；其中R2是C1-C6烷基、-CR11aR11bCy1或Cy1；其中R11a和R11b中的每一者当存在时独立地选自氢、C1-C5烷基和C1-C4羟烷基；或其中R11a和R11b中的每一者当存在时一起构成3元环烷基；其中Cy1当存在时选自3至10元碳环、3至10元杂环、6至10元芳基和6至10元杂芳基，并且经0、1、2、3或4个独立地选自卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰基烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的基团取代。
还公开了调节至少一种细胞中的PINK1激酶活性的方法，所述方法包括使所述细胞与有效量的至少一种所公开的化合物接触。
还公开了调节至少一种细胞中的PINK1激酶活性的方法，所述方法包括使所述细胞与有效量的具有由下式表示的结构的化合物或其药学上可接受的盐接触：
Figure BDA0003387422550000121
其中Q1是N或CH并且R3是3至6元环烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基或C1-C6卤代羟烷基；或其中Q1是CR1并且R3是氢；R1是C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6卤代羟烷基或由下式表示的结构：
Figure BDA0003387422550000122
其中R10a、R10b和R10c中的每一者当存在时独立地选自氢和C1-C4烷基；其中Q2是CH或N；其中Q3是CH2或NH；其中R2是C1-C6烷基、-CR11aR11bCy1或Cy1；其中R11a和R11b中的每一者当存在时独立地选自氢、C1-C5烷基和C1-C4羟烷基；或其中R11a和R11b中的每一者当存在时一起构成3元环烷基；其中Cy1当存在时选自3至10元碳环、3至10元杂环、6至10元芳基和6至10元杂芳基，并且经0、1、2、3或4个独立地选自卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰基烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的基团取代。
还提供了用于治疗有需要的受试者的病症的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的至少一种所公开的化合物，其中所述病症是神经退行性病症、线粒体病症、纤维化或心肌病。
还提供了用于治疗有需要的受试者的病症的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的至少一种具有由下式表示的结构的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0003387422550000131
其中Q1是N或CH并且R3是3至6元环烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基或C1-C6卤代羟烷基；或其中Q1是CR1并且R3是氢；R1是C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6卤代羟烷基或由下式表示的结构：
Figure BDA0003387422550000132
其中R10a、R10b和R10c中的每一者当存在时独立地选自氢和C1-C4烷基；其中Q2是CH或N；其中Q3是CH2或NH；其中R2是C1-C6烷基、-CR11aR11bCy1或Cy1；其中R11a和R11b中的每一者当存在时独立地选自氢、C1-C5烷基和C1-C4羟烷基；或其中R11a和R11b中的每一者当存在时一起构成3元环烷基；其中Cy1当存在时选自3至10元碳环、3至10元杂环、6至10元芳基和6至10元杂芳基，并且经0、1、2、3或4个独立地选自卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰基烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的基团取代，其中所述病症是神经退行性病症、线粒体病症、纤维化或心肌病。
还提供了包含所公开的化合物和以下一者或多者的药盒：(a)至少一种已知用于治疗神经退行性病症、线粒体病症、纤维化和心肌病的剂；(b)关于施用与神经退行性病症、线粒体病症、纤维化或心肌病有关的化合物的说明书；和/或(c)关于治疗病症的说明书。
还提供了包含以下的药盒：具有由下式表示的结构的化合物，或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0003387422550000141
其中Q1是N或CH并且R3是3至6元环烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基或C1-C6卤代羟烷基；或其中Q1是CR1并且R3是氢；R1是C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6卤代羟烷基或由下式表示的结构：
Figure BDA0003387422550000142
其中R10a、R10b和R10c中的每一者当存在时独立地选自氢和C1-C4烷基；其中Q2是CH或N；其中Q3是CH2或NH；其中R2是C1-C6烷基、-CR11aR11bCy1或Cy1；其中R11a和R11b中的每一者当存在时独立地选自氢、C1-C5烷基和C1-C4羟烷基；或其中R11a和R11b中的每一者当存在时一起构成3元环烷基；其中Cy1当存在时选自3至10元碳环、3至10元杂环、6至10元芳基和6至10元杂芳基，并且经0、1、2、3或4个独立地选自卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰基烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的基团取代；以及以下一者或多者：(a)至少一种已知用于治疗神经退行性病症、线粒体病症、纤维化和心肌病的剂；(b)关于施用与神经退行性病症、线粒体病症、纤维化或心肌病有关的化合物的说明书；和/或(c)关于治疗病症的说明书。
本公开的其它目的和优点将由本领域技术人员从以下详细描述中显而易见，其中简单地通过最佳模式的说明仅示出和描述优选实施方案。如将认识到，本公开能具有其它和不同的实施方案，并且在不脱离本公开的情况下，其若干细节能在各个明显的方面具有修改。因此，描述本质上应视为说明性而非限制性的。
附图说明
并入本说明书中并且构成本说明书的一部分的附图图解了若干实施方案，并且连同描述一起用来解释本发明的原理。
图1A-E示出了证明在没有毒素(无FO)的情况下或用1μM FCCP/寡毒素处理6-7小时后化合物编号EP-0035910、EP-0036296、EP-0036329和EP-0036336的效力和毒性的代表性数据。H2O2处理作为通过DAPI染色测量的细胞死亡的对照而进行。
图2A-E示出了证明在1μM FCCP/寡毒素存在下或没有毒素(无FO)的情况下用H2O2处理1小时后化合物编号EP-0035910、EP-0036002、EP-0036004和EP-0036022的效力和毒性的代表性数据。H2O2处理作为通过DAPI染色测量的细胞死亡的对照而进行。EP-0035006来自第3批并且EP-0035910来自第2批。
图3A-F示出了证明在没有毒素(无FO)的情况下或用1μM FCCP/寡毒素处理6-7小时后化合物编号EP-0035910、EP-0036032、EP-0036050和EP-0036061的效力和毒性的代表性数据。H2O2处理作为通过DAPI染色测量的细胞死亡的对照而进行。EP-0035910来自第2批。
图4A-D示出了证明在没有毒素(无FO)的情况下或用1μM FCCP/寡毒素处理6-7小时后化合物编号EP-0035910、EP-0036032、EP-0036050、EP-0036061、EP-0036078、EP-0036079和EP-0036080的效力和毒性的代表性数据。H2O2处理作为通过DAPI染色测量的细胞死亡的对照而进行。EP-0035910来自第2批。
图5A-G示出了证明在没有毒素(无FO)的情况下或用1μMFCCP/寡毒素处理5.5-6小时后化合物编号EP-0036195、EP-0036194、EP-0036193和EP-0035910的效力和毒性的代表性数据。H2O2处理作为通过DAPI染色测量的细胞死亡的对照而进行。EP-0035910来自第2批。
图6A-E示出了证明在没有毒素(无FO)的情况下或用1μM FCCP/寡毒素处理6小时后化合物编号EP-0035910、EP-0036202、EP-0036296和EP-0036297的效力和毒性的代表性数据。H2O2处理作为通过DAPI染色测量的细胞死亡的对照而进行。EP-0035910来自第2批。
图7A-G示出了证明在没有毒素(无FO)的情况下或用1μM FCCP/寡毒素处理6小时后化合物编号EP-0035910、EP-0036404、EP-0036405和EP-0036406的效力和毒性的代表性数据。H2O2处理作为通过DAPI染色测量的细胞死亡的对照而进行。没有化合物在50μM下显示结晶或导致异常的圆形细胞。
图8A-D示出了证明在没有毒素(无FO)的情况下或用1μM FCCP/寡毒素处理6小时后化合物编号EP-0035910、EP-0036411、EP-0036413和EP-0036414的效力和毒性的代表性数据。H2O2处理作为通过DAPI染色测量的细胞死亡的对照而进行。没有化合物在50μM下显示结晶或导致异常的圆形细胞。
图9A-F示出了证明在没有毒素(无FO)的情况下或用1μM FCCP/寡毒素处理6.5-7小时后化合物编号EP-0035910、EP-0036422、EP-0036425、EP-0036426、EP-0036428和EP-0036437的效力和毒性的代表性数据。H2O2处理作为通过DAPI染色测量的细胞死亡的对照而进行。没有化合物在50μM下显示结晶。
图10A-F示出了证明在没有毒素(无FO)的情况下或用1μM FCCP/寡毒素处理6.5-7小时后化合物编号EP-0035910、EP-0036438、EP-0036439、EP-0036451和EP-0036453的效力和毒性的代表性数据。H2O2处理作为通过DAPI染色测量的细胞死亡的对照而进行。没有化合物在50μM下显示结晶。
图11A和图11B示出了证明在没有毒素(无FO)的情况下或用1μM FCCP/寡毒素处理6.5-7小时后化合物编号EP-0035910、EP-0036422、EP-0036425、EP-0036426、EP-0036428、EP-0036437、EP-0036438、EP-0036439、EP-0036451和EP-0036453的效力和毒性的代表性数据。H2O2处理作为通过DAPI染色测量的细胞死亡的对照而进行。没有化合物在50μM下显示结晶。
图12A-H示出了证明在没有毒素(无FO)的情况下或用1μM FCCP/寡毒素处理6.5-7小时后化合物编号EP-0035910、EP-0036463、EP-0036468、EP-0036477和EP-0035764的效力和毒性的代表性数据。H2O2处理作为通过DAPI染色测量的细胞死亡的对照而进行。没有化合物在50μM下显示结晶或导致异常的圆形细胞。
图13A-H示出了证明在没有毒素(无FO)的情况下或用1μM FCCP/寡毒素处理6小时后化合物编号EP-0035985、EP-0036837、EP-0036847和EP-0036848的效力和毒性的代表性数据。H2O2处理作为通过DAPI染色测量的细胞死亡的对照而进行。
图14A和图14B示出了说明体外PINK1激酶测定结果的代表性数据。在0.5μM FO存在下用EP-0035985(连同其它示例性化合物一起)处理细胞会增加pS65 Ub信号。
图15示出了说明示例性化合物在LPS测定中的活性的代表性数据。
图16示出了说明示例性化合物在dOTC测定中的活性的代表性数据。在这种细胞系中，强力霉素(DOX)处理诱导dOTC的表达，dOTC是在线粒体基质中形成不溶性蛋白质聚集体并且在没有强的去极化剂，如CCCP/FCCP的情况下活化PINK1/parkin路径的蛋白质。示例性化合物，如EP-0035985能够减少积累的dOTC蛋白。如本领域普通技术人员将了解，dOTC测定是一种类型的线粒体聚集体测定，并且因此，这种测定对诱导线粒体清除的方法和治疗与线粒体蛋白聚集相关的病症(例如，阿尔茨海默氏病(Alzheimer's disease)、帕金森氏病、路易体痴呆、肌萎缩侧索硬化等)有意义。
图17A和图17示出了说明在添加EP-0035985后观察到的PINK1底物磷酸化的体外增加的代表性数据。具体来说，图17A示出了化合物添加驱动了PINK1wt细胞中而非PINK1ko细胞中pS65 Ub的显著增加。图17B示出了pS65 Ub的免疫印迹分析确认ELISA结果。
图18示出了说明如通过活细胞成像所测量，EP-0035985的添加增加PINK1wt而非PINK1ko细胞中Parkin募集的速率的代表性数据。
图19示出了说明EP-0035985的添加增加PINK1wt而非PINK1ko细胞系中如通过FACSmKeima所测量的线粒体自噬的代表性数据。
图20A和图20B示出了说明EP-0035985的添加减少由强力霉素添加诱导的来自线粒体的ΔOTC聚集体的代表性数据。
图21示出了说明EP-0035985的添加显著减少来自人类iPSC源性神经元的pS129α-突触核蛋白的代表性数据。
图22A-C示出了说明EP-0035985的添加体外减少病理性突触核蛋白的代表性数据。具体来说，图22A和图22B示出了化合物添加降低由PFF添加驱动的病理性磷酸丝氨酸129突触核蛋白(pS129)增加，其中EC50为981nM。图22C示出了EP-0035985不减少PINK1ko细胞系中的pS129突触核蛋白。
图23示出了说明EP-0035985的体内药代动力学特性的代表性数据。
图24示出了说明如通过微透析所测量，EP-0035985证明在脑中良好的游离分数的代表性数据。
图25示出了从侧视图(左图)和剖视图(右图)描绘注射部位(同侧纹状体、对侧纹状体和腹侧中脑切片)的代表性图像。
图26A和图26B示出了说明使用小鼠PFF模型，EP-0035985的口服给药驱动α-突触核蛋白(14kDA)的c端截短的减少的同侧纹状体的代表性生化分析。参考图26B，条形图列(从左到右)代表PBS媒剂同侧纹状体、PFF媒剂同侧纹状体5μg(2.5μg/μl)、PFF 50mg/kg同侧纹状体、PFF 20mg/kg同侧纹状体、PFF 10mg/kg同侧纹状体和PFF 5mg/kg同侧纹状体。
图27A和图27B示出了说明使用小鼠pS129α-突触核蛋白PFF模型，化合物EP-0035985的口服给药驱动α-突触核蛋白的pS129单体的减少的同侧纹状体的代表性生化分析。参考图27B，条形图列(从左到右)代表PBS媒剂同侧纹状体、PFF媒剂同侧纹状体5μg(2.5μg/μl)、PFF 50mg/kg同侧纹状体、PFF 20mg/kg同侧纹状体、PFF 10mg/kg同侧纹状体和PFF5mg/kg同侧纹状体。
图28A和图28B示出了说明使用小鼠PFF模型，EP-0035985的口服给药驱动α-突触核蛋白的总单体的减少的同侧纹状体的代表性生化分析。参考图28B，条形图列(从左到右)代表PBS媒剂同侧纹状体、PFF媒剂同侧纹状体5μg(2.5μg/μl)、PFF 50mg/kg同侧纹状体、PFF 20mg/kg同侧纹状体、PFF 10mg/kg同侧纹状体和PFF 5mg/kg同侧纹状体。
图29A-F示出了说明EP-0035985的口服给药在50mg/kg最大值下驱动所有分析的α-突触核蛋白种类的减少的同侧纹状体的代表性生化分析。参考图29A(从上到下)和图29B-F(从左到右)，条形图列代表PBS媒剂同侧纹状体、PFF媒剂同侧纹状体5μg(2.5μg/μl)、PFF 50mg/kg同侧纹状体、PFF 20mg/kg同侧纹状体、PFF 10mg/kg同侧纹状体和PFF 5mg/kg同侧纹状体。
图30A-F示出了说明EP-0035985的口服给药在50mg/kg最大值下驱动所有分析的α-突触核蛋白种类的减少的对侧纹状体的代表性生化分析。参考图30A(从上到下)和图30B-F(从左到右)，条形图列代表PBS媒剂对侧纹状体、PFF媒剂对侧纹状体5μg(2.5μg/μl)、PFF 50mg/kg对侧纹状体、PFF 20mg/kg对侧纹状体、PFF 10mg/kg对侧纹状体和PFF 5mg/kg对侧纹状体。
图31A-F示出了说明EP-0035985的口服给药在50mg/kg最大值下驱动所有分析的α-突触核蛋白种类的减少的腹侧中脑的代表性生化分析。参考图31A(从上到下)和图31B-F(从左到右)，条形图列代表PBS媒剂腹侧中脑、PFF媒剂腹侧中脑5μg(2.5μg/μl)、PFF 50mg/kg腹侧中脑、PFF 20mg/kg腹侧中脑、PFF 10mg/kg腹侧中脑和PFF 5mg/kg腹侧中脑。
图32A-C示出了说明EP-0035985与其它治疗范例的比较的代表性图像。参考图32A(从左到右)，条形图列代表PBS媒剂腹侧中脑、PFF媒剂腹侧中脑5μg(2.5μg/μl)、PFF 50mg/kg腹侧中脑、PFF 20mg/kg腹侧中脑、PFF 10mg/kg腹侧中脑和PFF 5mg/kg腹侧中脑。
图33A-C示出了说明EP-0035985增加PINK1水平的代表性数据。参考图33A，如通过聚丙烯酰胺凝胶电泳在添加7μM PhosTag试剂下所定量，用2.8μM EP-0035985和0.5、1.0或2.0μM FCCP处理HeLa细胞显著增加PINK1磷酸的水平。参考图33B，示出了PINK1磷酸的百分比(％)的定量。不希望受理论束缚，在0.5、1或2μM FCCP下有显著增加。参考图33C，在0.5、1μMFCCP下pS65泛素显著增加。***p<0.0001，*p<0.05。
图34示出了说明EP-0035985的口服给药降低线粒体疾病标志物GDF15的表达的代表性数据。具体来说，顺铂(cisplatin)的腹膜内注射诱导线粒体损伤，从而驱动线粒体疾病标志物GDF15的增加。如通过qPCR所定量，20至50mg/kg的EP-0035984的口服给药显著降低GDF15的表达。***p<0.0001，**p<0.01。
本发明的额外优点将在下面的描述中部分阐述，并且部分将从描述显而易见，或可以通过本发明的实践习得。本发明的优点将借助于在所附权利要求书中特别指出的要素和组合来实现和达成。应了解，以上一般描述和以下详细描述都仅仅是示例性和解释性的，并且不限制要求保护的本发明。
具体实施方式
可以通过参考本发明的以下详细描述和其中包括的实施例更容易地理解本发明。
在公开和描述本发明化合物、组合物、物品、系统、装置和/或方法之前，应了解，其不限于特定的合成方法(除非另有说明)或特定的试剂(除非另有说明)，因此这些当然可以变化。还应了解，本文所用的术语仅出于描述特定实施方案的目的并且不意图具有限制性。虽然类似于或等同于本文所描述的那些的任何方法和材料可以用于实践或测试本发明，但现在描述示例性方法和材料。
虽然可以用特定的法定类别(如系统法定类别)对本发明的实施方案进行描述和要求保护，但这仅仅是为了方便，并且本领域技术人员将了解，可以用任何的法定类别对本发明的每个实施方案进行描述和要求保护。除非另有明确说明，否则决不意图将本文所阐述的任何方法或实施方案解释为要求以具体顺序来进行其步骤。因此，在权利要求书或描述中，当方法权利要求没有特别地说明步骤限于特定的顺序时，在任何方面决不意图推断顺序。这适用于任何可能的非表达解释基础，包括关于步骤排列或操作流程的逻辑事项、由语法组织或标点得到的明显含义或者在说明书中所描述的实施方案的数字或类型。
在本申请通篇，引用了各种公布。这些公布的公开内容特此以全文引用的方式并入本申请中以便更全面地描述本申请所属领域的技术现状。所公开的参考文献也单独地和具体地以引用的方式并入本文中以用于其中所含的材料，这些材料在依赖所述参考文献的句子中进行了讨论。本文中没有任何内容被解释为承认本发明没有资格先于现有发明的这种公布。此外，本文所提供的公布日期可能与实际公布日期不同，这可能需要单独确认。
A.定义
下面列出了用于描述本发明的各种术语的定义。除非在特定情况下单独或作为更大组的一部分另有限制，否则这些定义适用于在本说明书通篇使用的术语。
如本文所用，除非上下文另有明确指示，否则术语“一个”或“一种”是指“至少一个/种”或“一个/种或多个/种”。如本文在说明书中以及权利要求书中所用，短语“和/或”应理解为意指如此结合的要素，即，在一些情况下结合地存在并且在其它情况下分开存在的要素中的“任一者或两者”。除非相反地明确指示，否则除了通过“和/或”句型具体标识的要素以外，也可以任选地存在其它要素，无论与具体标识的那些要素相关或无关。因此，作为非限制性实例，对“A和/或B”的提及，当结合开放式用语，如“包含”使用时，在各种实施方案中可以指代A而没有B(任选地包括除B以外的要素)；在另一个实施方案中可以指代B而没有A(任选地包括除A以外的要素)；在又一个实施方案中可以指代A和B两者(任选地包括其它要素)；等等。
如本文所用，术语“或”仅在前面有排他性术语“两者中的任一者”、“其中一者”、“其中仅一者”或“其中恰好一者”时方可解释为指示排他性替代方案(即“一者或另一者而不是两者”)。
如本文所用，术语“包含(comprising)”(以及包含(comprising)的任何形式，如“包含(comprise)”、“包含(comprises)”和“包含(comprised)”)、“具有(having)”(以及具有(having)的任何形式，如“具有(have)”和“具有(has)”)、“包括(including)”(以及包括(including)的任何形式，如“包括(includes)”和“包括(include)”)、或“含有(containing)”(以及含有(containing)的任何形式，如“含有(contains)”和“含有(contain)”)是包含性的或开放式的，并且不排除额外的、未列举的要素或方法步骤。
如本文所用，术语“约”意指数值是近似值并且小的变化不会显著影响所公开的实施方案的实践。在使用数字限制的情况下，除非上下文另有指示，否则“约”意指数值可以变化±10％、±5％、±2％或±1％并且保持处于所公开的实施方案的范围内。
本文所用的缩写具有其在化学和生物学领域内的常规含义。根据化学领域已知的化学价的标准规则构建本文所示的化学结构和化学式。
在说明书和结论性权利要求中提及的组合物中特定要素或组分的重量份表示组合物或物品中的要素或组分与任何其它要素或组分之间的重量关系，其中重量份是针对组合物或物品来表示。因此，在含有2重量份的组分X和5重量份的组分Y的化合物中，X和Y以2:5的重量比存在并且始终以此种比率存在，不管额外的组分是否含于化合物中。
除非相反地特别说明，否则组分的重量百分比(重量％)是基于包含所述组分的配方或组合物的总重量。
如本文所用，术语“任选的”或“任选地”意指随后描述的事件或情况可能发生或可能不发生，并且这个描述包括所述事件或情况发生的情况和不发生的情况。
如本文所用，术语“诊断”意指已经由技术人员，例如医师进行身体检查并且发现具有可以由本文所公开的化合物、组合物或方法诊断或治疗的疾患。在所公开的方法的一些实施方案中，在施用步骤之前，受试者已被诊断为需要治疗与PINK1激酶活性相关的病症，例如神经退行性疾病、线粒体疾病、纤维化和/或心肌病。如本文所用，短语“鉴定为需要治疗病症”等是指基于治疗病症的需要来选择受试者。预期在一些实施方案中，鉴定可以由与作出诊断的人不同的人进行。还预期在其它实施方案中，施用可以由随后进行施用的人进行。
如本文所用，术语“施用(administering)”和“施用(administration)”是指向受试者提供药物制剂的任何方法。此类方法为本领域技术人员所熟知并且包括但不限于口服施用、经皮施用、通过吸入施用、经鼻施用、局部施用、阴道内施用、眼部施用、耳内施用、颅内施用、直肠施用和胃肠外施用，包括可注射剂，如静脉内施用、动脉内施用、肌内施用和皮下施用。施用可以是连续的或间歇的。在各种实施方案中，制剂可以治疗性地施用；即，施用以治疗现有的疾病或疾患。在其它各种实施方案中，制剂可以预防性地施用；即，施用以预防疾病或疾患。
如本文所用，术语“接触”是指以如下方式将所公开的化合物与细胞、靶受体或其它生物实体合在一起：化合物可以直接地，即，通过与标靶自身相互作用；或间接地，即，通过与标靶活性所依赖的另一个分子、辅因子、因子或蛋白质相互作用来影响标靶(例如，受体、细胞等)的活性。
如本文所用，“IC50”意图指代生物过程或过程的组分(包括蛋白质、亚基、细胞器、核糖核蛋白等)的50％抑制所需的物质(例如，化合物或药物)的浓度。在一些实施方案中，如本文别处进一步定义，IC50可以指代体内50％抑制所需的物质的浓度。
如本文所用，“EC50”意图指代引起生物过程或过程的组分(包括蛋白质、亚基、细胞器、核糖核蛋白等)的半最大反应(即，50％的最大反应)的物质(例如，化合物或药物)的浓度。在一些实施方案中，如本文别处进一步定义，EC50可以指代达成体内50％的最大反应所需的物质的浓度。
根据本公开的化合物可以使用烷氧基、氨基酸等基团作为前药形成部分来形成羟基或氨基官能团的前药。举例来说，羟甲基位置可以形成单磷酸盐、二磷酸盐或三磷酸盐，并且这些磷酸盐可以再次形成前药。在各种文献来源中讨论了此类前药衍生物的制备(实例是：Alexander等,J.Med.Chem.1988,31,318；Aligas-Martin等,PCT WO 2000/041531,第30页)。在制备这些衍生物时转化的氮官能是本公开化合物的氮原子中的一者(或多者)。
在某个实施方案中，所公开的组合物和药物组合物包含本文所公开的化合物的一种或多种衍生物。本文所公开的化合物的“衍生物”是药学上可接受的盐、前药、氘化形式、放射性标记的形式、异构体、溶剂化物和它们的组合。在本文中提及的“组合”是指处于以下组中的至少两组内的衍生物：药学上可接受的盐、前药、氘化形式、放射性标记的形式、异构体和溶剂化物。放射性标记的形式的实例包括用氚、磷-32、碘-129、碳-11、氟-18等标记的化合物。
术语“离去基团”是指具有吸电子能力的原子(或原子组)，其可以置换为稳定的物质，从而形成成键电子。适合的离去基团的实例包括磺酸酯，包括三氟甲磺酸酯、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、对溴苯磺酸酯和卤化物。
如本文所用，术语“经取代的”预期包括有机化合物的所有可允许的取代基。在广义的实施方案中，可允许的取代基包括有机化合物的无环和环状、支链和非支链、碳环和杂环以及芳香族和非芳香族的取代基。说明性取代基包括例如下文所描述的那些取代基。对于适当的有机化合物，可允许的取代基可以是一个或多个以及相同或不同的。出于本公开的目的，杂原子(如氮)可以具有氢取代基和/或本文所描述的有机化合物的任何满足杂原子化合价的可允许的取代基。本公开不意图以任何方式受有机化合物的可允许的取代基所限制。此外，术语“取代”或“经……取代”包括以下隐含的条件：此种取代符合经取代原子和取代基所允许的化合价，并且取代产生稳定的化合物，例如，不会自发进行转化(如通过重排、环化、消除等)的化合物。还预期在一些实施方案中，除非相反地明确指示，否则单独的取代基可以进一步任选地经取代(即，进一步经取代或未经取代)。
在定义各种术语中，“A1”、“A2”、“A3”和“A4”在本文中用作通用符号来表示各种具体取代基。这些符号可以是任何取代基，并不限于本文所公开的那些，并且当在一种情况下将它们定义为某些取代基时，在另一种情况下可以将它们定义为一些其它取代基。
如本文所用，术语“卤代”和“卤素”是指选自氟(氟基，-F)、氯(氯基，-Cl)、溴(溴基，-Br)和碘(碘基，-I)的原子。
如本文所用，术语“烷基”是指单价饱和的直链或支链烃基，除非另有说明，否则具有1-6个碳原子。烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、正戊基、叔戊基、新戊基、仲戊基、3-戊基、仲异戊基、己基、2-甲基戊烷、3-甲基戊烷、2,2-二甲基丁烷、2,3-二甲基丁烷等。
术语“卤代烷基”包括单卤代烷基、多卤代烷基和全卤代烷基，其中卤素独立地选自氟、氯、溴和碘。
“烷氧基”是经由氧接头(-O(烷基))连接至另一个部分的烷基。非限制性实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基和丁氧基。
“卤代烷氧基”是经由氧原子连接至另一个部分的卤代烷基，例如但不限于-OCHCF2或-OCF3。
术语“9至10元碳环基”意指饱和或部分不饱和的9或10元单环、双环(例如，桥连或螺双环)、多环(例如，三环)或稠合烃环系统。术语“9至10元碳环基”还包括稠合至一个或多个芳香族或部分饱和烃环(例如，二氢茚基和四氢萘基)的饱和或部分不饱和烃环。桥连双环环烷基包括但不限于双环[4.3.1]癸基等。螺双环环烷基包括例如螺[3.6]癸基、螺[4.5]癸基、螺[4.4]壬基等。稠合环烷基环包括例如十氢萘基、二氢茚基、十氢薁基、八氢薁基、四氢萘基等。应了解，当指定时，碳环基上的任选取代基(例如，在任选经取代的环烷基的情况下)可以存在于任何可取代的位置上，并且包括例如连接碳环基的位置。
环烷基是完全饱和的碳环并且包括例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。
术语“9元稠合杂环基”意指包含至少一个氧杂原子并且任选地包含两个至四个独立地选自N、O和S的额外杂原子的9元饱和或部分不饱和稠合单环杂环。术语“杂环”、“杂环基”、“杂环基环”、“杂环基团”、“杂环部分”和“杂环状基团”在本文中可互换使用。杂环基环可以在产生稳定结构的任何杂原子或碳原子处连接至其侧基。包含至少一个氧原子的稠合饱和或部分不饱和杂环基团的实例包括但不限于二氢苯并呋喃基、二氢呋喃吡啶基、八氢苯并呋喃基等。在指定为任选经取代的情况下，杂环基上的取代基(例如，在任选经取代的杂环基的情况下)可以存在于任何可取代的位置上，并且包括例如连接杂环基的位置。
术语“5或6元杂芳基”是指含有1-4个选自N、O和S的杂原子的5或6元芳香族基团。非限制性实例包括噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、恶唑基、异恶唑基、恶二唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基等。当指定时，杂芳基上的任选取代基可以存在于任何可取代的位置上，并且包括例如连接杂芳基的位置。
如本文所描述，本发明的化合物可以含有“任选经取代的”部分。一般来说，无论前面是否有术语“任选地”，术语“经取代的”意指指定部分的一个或多个氢经适合的取代基置换。除非另有指示，否则“任选经取代的”基团可以在基团的每个可取代位置处具有适合的取代基，并且当任何给定结构中的多于一个位置可以经多于一个选自特定组的取代基取代时，每个位置处的取代基可以相同或不同。本发明所设想的取代基组合优选为使得形成稳定或化学上可行的化合物的那些。还预期在一些实施方案中，除非相反地明确指示，否则单独的取代基可以进一步任选地经取代(即，进一步经取代或未经取代)。
在一些实施方案中，化合物的结构可以由下式表示：
Figure BDA0003387422550000281
其应理解为等同于下式：
Figure BDA0003387422550000282
其中n通常是整数。即，Rn应理解为表示五个独立的取代基，Rn(a)、Rn(b)、Rn(c)、Rn(d)、Rn(e)。在每种这样的情况下，五个Rn中的每一者可以是氢或所列举的取代基。“独立的取代基”意指每个R取代基可以独立地定义。举例来说，如果在一种情况下Rn(a)是卤素，那么Rn(b)在那种情况下不一定是卤素。
在一些其它实施方案中，化合物的结构可以由下式表示：
Figure BDA0003387422550000283
其中Ry表示例如0至2个选自A1、A2和A3的独立的取代基，其应理解为等同于下式的基团：
其中Ry表示0个独立的取代基
Figure BDA0003387422550000291
Figure BDA0003387422550000292
Figure BDA0003387422550000293
再次地，“独立的取代基”意指每个R取代基可以独立地定义。举例来说，如果在一种情况下Ry1是A1，那么Ry2在那种情况下不一定是A1。
在一些其它实施方案中，化合物的结构可以由下式表示：
Figure BDA0003387422550000301
其中例如Q包含三个独立地选自氢和A的取代基，其应理解为等同于下式：
Figure BDA0003387422550000302
再次地，“独立的取代基”意指每个Q取代基独立地定义为氢或A，其应理解为等同于下式的基团：
Figure BDA0003387422550000303
在某个实施方案中，所公开的化合物作为几何异构体存在。“几何异构体”是指取代基原子相对于环烷基环的取向不同的异构体，即，顺式或反式异构体。当所公开的化合物由结构命名或描绘而未指示特定的顺式或反式几何异构体形式时，应了解，名称或结构涵盖一种不含其它几何异构体的几何异构体、几何异构体的混合物或相对于其相应的几何异构体富含一种几何异构体的混合物。当描绘特定的几何异构体，即，顺式或反式时，所描绘的异构体相对于其它几何异构体按重量计至少是60％、70％、80％、90％、99％或99.9％纯的。
本文所描述的化合物可以呈药学上可接受的盐形式存在。对于在药物中使用，本文所描述的化合物的盐是指无毒的“药学上可接受的盐”。药学上可接受的盐形式包括药学上可接受的酸性/阴离子或碱性/阳离子盐。本文所描述的化合物的适合的药学上可接受的酸加成盐包括例如无机酸(如盐酸、氢溴酸、磷酸、硝酸和硫酸)和有机酸(如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、甲磺酸和对甲苯磺酸)的盐。药学上可接受的碱加成盐的实例包括例如钠、钾、钙、铵、有机氨基或镁盐。
术语“药学上可接受的载体”是指不破坏与其一起配制的化合物的药理活性的无毒载体、佐剂或媒剂。可以在本文所描述的组合物中使用的药学上可接受的载体、佐剂或媒剂包括但不限于离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白(如人血清白蛋白)、缓冲物质(如磷酸盐)、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物、水、盐或电解质(如硫酸鱼精蛋白)、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、胶体二氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯基吡咯烷酮、基于纤维素的物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧丙烯嵌段聚合物、聚乙二醇和羊毛脂。
如本文所用，短语“药学上可接受的”意指在合理医学判断的范围内适用于与人类和动物的组织接触的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。在一些实施方案中，“药学上可接受的”意指由联邦监管机构或州政府批准或者在美国药典或其它一般认可的药典上列出，以用于动物并且更具体地用于人类。
疾病、病症和疾患在本文中可互换使用。
如本文所用，术语“治疗(treatment)”、“治疗(treat)”和“治疗(treating)”是指逆转、减轻、延迟疾病或病症或其一种或多种症状的发作或者抑制其进展，如本文所描述。在一些实施方案中，治疗可以在一种或多种症状已经出现后施用，即，治疗性治疗。在其它实施方案中，治疗可以在没有症状的情况下施用。举例来说，可以在症状出现之前向易感个体施用治疗(例如，根据症状史和/或根据暴露于特定生物体或其它易感因素)，即，预防性治疗。在症状已经消退之后也可以继续治疗，例如以延迟症状复发。
如本文所用，术语“预防(prevent)”或“预防(preventing)”是指遏阻、避开、避免、防止、阻止或阻碍某些事情发生，尤其通过提前动作。应了解，在本文使用减少、抑制或预防的情况下，除非另有特别指示，否则也明确公开使用其它两个词语。术语“预防”是指预防疾病、病症或疾患在可能易患上疾病、病症和/或疾患，但尚未诊断出患有所述疾病、病症和/或疾患的人类或动物中出现；和/或抑制疾病、病症或疾患，即，遏止所述疾病、病症或疾患的发展。
术语“有效量”或“治疗有效量”是指足以达成所需结果(例如，将引发受试者的生物学或医学反应；例如，介于0.01至100毫克/公斤体重/天之间的剂量)或对非所需的疾患产生影响的量。举例来说，“治疗有效量”是指足以达成所需治疗结果或对非所需的症状产生影响，但一般不足以引起不良副作用的量。对于任何特定患者的具体治疗有效剂量水平将取决于多种因素，包括正在治疗的病症和病症的严重性；所采用的具体组合物；患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；施用时间；施用途径；所采用的具体化合物的排泄率；治疗的持续时间；与所采用的具体化合物组合或协同使用的药物以及在医学领域中熟知的类似因素。举例来说，化合物的起始剂量水平低于需要达成所需治疗作用并且逐渐增加剂量直至达成所需作用的剂量水平完全在本领域的技术范围内。如有需要，为了施用目的，可以将有效日剂量分成多剂量。因此，单剂量组合物可以含有此类量或其约数以构成日剂量。在任何禁忌症的情况下，剂量可以由个体医师进行调整。剂量可以变化并且可以每日一次或多次剂量施用，持续一天或几天。对于给定类别的药物产品的适当剂量可以见于文献中的指南。在其它各种实施方案中，制品可以按“预防有效量”(即，有效预防疾病或疾患的量)施用。
如本文所用，术语“盐”是指本公开的方法中使用的化合物的酸盐或碱盐。可接受的盐的说明性实例是矿物酸(盐酸、氢溴酸、磷酸等)盐、有机酸(乙酸、丙酸、谷氨酸、柠檬酸等)盐、季铵(甲基碘、乙基碘等)盐。
术语“受试者”和“患者”可以互换使用，并且意指需要治疗的哺乳动物，例如，伴侣动物(例如，狗、猫等)、农场动物(例如，牛、猪、马、绵羊、山羊等)和实验室动物(例如，大鼠、小鼠、豚鼠等)。在一些实施方案中，受试者是需要治疗的人类。在一些实施方案中，受试者已被诊断为患有线粒体疾病。在一些实施方案中，受试者尚未诊断出患有线粒体疾病或没有线粒体疾病的症状。
在与疾病(例如，蛋白质相关疾病、与心肌病相关的症状、神经退行性疾病或与帕金森氏病相关的症状)相关的物质或物质活性或功能的情形中，术语“相关的”或“与……相关的”意指疾病(例如，心肌病、神经退行性疾病或帕金森氏病)(全部或部分)由物质或物质活性或功能引起，或疾病的症状(全部或部分)由物质或物质活性或功能引起。举例来说，与PINK1活性水平降低相关的疾病或疾患的症状可能是(全部或部分)由PINK1活性水平降低(例如，功能丧失性突变或基因缺失或PINK1信号转导路径的调节)引起的症状。如本文所用，描述为与疾病相关的物质如果是病原体，那么就可以是治疗疾病的标靶。举例来说，与PINK1相关的疾病可以用有效增加PINK1活性水平的剂(例如，如本文所描述的化合物)治疗。
“对照”或“对照实验”根据其简单普通的含义使用并且是指其中如平行实验中一样对实验的受试者或试剂进行处理，只是省略实验的一个程序、试剂或变量的实验。在一些情况下，对照在评价实验效果时用作比较的标准。
“接触”根据其简单普通的含义使用并且是指允许至少两个不同的物质(例如，包括生物分子的化学化合物，或细胞)变得足够近以反应、相互作用或物理碰触的过程。然而，应了解，所得反应产物可以直接由所添加的试剂之间的反应产生或由可以在反应混合物中产生的来自一种或多种所添加的试剂的中间体产生。术语“接触”可以包括允许两种物质反应、相互作用或物理碰触，其中所述两种物质可以是如本文所描述的化合物以及蛋白质或酶(例如，PINK1)。在一些实施方案中，接触包括允许本文所描述的化合物与信号传导路径中所涉及的蛋白质或酶相互作用。
如本文所定义，关于蛋白质-抑制剂(例如，拮抗剂)相互作用的术语“抑制(inhibition)”、“抑制(inhibit)”、“抑制(inhibiting)”等意指相对于不存在抑制剂的情况下蛋白质的活性或功能负向地影响(例如，降低或消除)蛋白质的活性或功能。在一些实施方案中，抑制是指疾病或疾病症状的减少。在一些实施方案中，抑制是指信号转导路径或信号传导路径活性的降低。因此，抑制包括至少部分、部分或完全阻断刺激、降低、防止或延迟活化、或灭活、脱敏、或下调信号转导或酶活性或蛋白质的量。
符号
Figure BDA0003387422550000341
代表化学部分与分子或化学式的其余部分的连接点。
如本文所定义，关于蛋白质-活化剂(例如，激动剂)相互作用的术语“活化(activation)”、“活化(activate)”、“活化(activating)”等意指相对于不存在活化剂(例如，本文所描述的化合物)的情况下蛋白质的活性或功能正向地影响(例如，增加)蛋白质(例如，PINK1)的活性或功能。在一些实施方案中，活化是指信号转导路径或信号传导路径(例如，PINK1路径)活性的增加。因此，活化可以包括至少部分、部分或完全增加刺激、增加或使能够活化、或活化、敏化或上调信号转导或酶活性或在疾病中降低的蛋白质的量(例如，与心肌病或神经退行性疾病(如帕金森氏病)相关的PINK1活性或蛋白质的水平降低)。活化可以包括至少部分、部分或完全增加刺激、增加或使能够活化、或活化、敏化或上调信号转导或酶活性或可以调节另一种蛋白质的水平或增加细胞存活率的蛋白质(例如，PINK1)的量(例如，相对于非疾病对照，PINK1活性的增加可能会增加细胞中的细胞存活率，这些细胞可能具有或可能不具有PINK1活性的降低)。
术语“调节剂”是指增加或降低靶分子的水平或靶分子的功能的组合物。在一些实施方案中，调节剂是PINK1的调节剂。在一些实施方案中，调节剂是PINK1的调节剂并且是降低与PINK1相关的疾病的一种或多种症状的严重性(例如，与心肌病、神经退行性疾病(如帕金森氏病)相关的PINK1活性或蛋白质的水平降低)的化合物。在一些实施方案中，调节剂是降低不由PINK1引起或表征(例如，PINK1功能损失)，但可以受益于PINK1活性的调节(例如，PINK1或PINK1活性水平的增加)的心肌病或神经退行性疾病的一种或多种症状的严重性的化合物。
“患者”或“有需要的受试者”是指罹患或易患可以通过施用如本文所提供的化合物或药物组合物来治疗的疾病或疾患的活生物体。非限制性实例包括人类、其它哺乳动物、非人类灵长类动物、牛、大鼠、小鼠、狗、猴、山羊、绵羊、牛、鹿以及其它非哺乳动物。在一些实施方案中，患者是人类。
“疾病”或“疾患”是指能够用本文所提供的化合物、药物组合物或方法治疗的患者或受试者的所处状态或健康状况。在一些实施方案中，疾病是与PINK1水平降低相关(例如，以PINK1水平降低为特征)的疾病。在一些实施方案中，疾病是以产生多巴胺的细胞损失为特征的疾病(例如，帕金森氏病)。在一些实施方案中，疾病是以神经退化为特征的疾病。在一些实施方案中，疾病是以神经细胞死亡为特征的疾病。在一些实施方案中，疾病是以PINK1活性水平降低为特征的疾病。在一些实施方案中，疾病是帕金森氏病。在一些实施方案中，疾病是神经退行性疾病。在一些实施方案中，疾病是心肌病。
如本文所用，术语“心肌病”是指不利地影响心脏细胞组织，导致心肌功能(例如，收缩功能、舒张功能)可测量的恶化的疾病状况。扩张性心肌病的特征是心室腔扩大，伴有收缩功能障碍并且无肥厚。肥厚性心肌病是以常染色体显性性状传播的遗传性疾病。肥厚性心肌病的形态学特征是肥厚和非扩张的左心室。限制性心肌病的特征是非扩张的非肥厚形态并伴有心室容积减小，导致心室充盈不良。致心律失常性右心室心肌病是以心肌电不稳定为特征的遗传性心脏病。未分类心肌病是与任一种其它类型的特征不匹配的心肌病的类别。未分类心肌病可能具有多种类型的特征，或者例如具有纤维弹性组织增生、非致密心肌或收缩功能障碍伴有最小扩张的特征。
如本文所用，术语“神经退行性疾病”是指受试者的神经系统功能受损的疾病或疾患。可用本文所描述的化合物或方法治疗的神经退行性疾病的实例包括亚历山大氏病(Alexander's disease)、阿尔珀氏病(Alper's disease)、阿尔茨海默氏病(Alzheimer'sdisease)、肌萎缩侧索硬化、共济失调毛细血管扩张症、巴滕病(Batten disease)(也称为斯皮尔梅-沃格特-舍格伦-巴滕病(Spielmeyer-Vogt-Sjogren-Batten disease))、牛海绵状脑病(BSE)、卡纳万病(Canavan disease)、科克因综合征(Cockayne syndrome)、皮质基底节变性、克-雅二氏病(Creutzfeldt-Jakob disease)、癫痫、弗里德希共济失调(Friedreich ataxia)、额颞叶痴呆、格斯特曼-施特劳斯-谢纳科综合征(Gerstmann-
Figure BDA0003387422550000361
-Scheinker syndrome)、亨廷顿氏病(Huntington's disease)、HIV相关痴呆、肯尼迪氏病(Kennedy's disease)、克腊伯氏病(Krabbe's disease)、库鲁病(kuru)、莱氏病(Leigh's disease)(莱氏综合征(Leigh syndrome))、路易体痴呆(Lewy body dementia)、马查多-约瑟夫病(Machado-Joseph disease)(脊髓小脑共济失调3型)、多发性硬化、多系统萎缩、发作性睡病、神经疏螺旋体病、帕金森氏病、佩利措伊斯-梅茨巴赫病(Pelizaeus-Merzbacher Disease)、皮克氏病(Pick's disease)、原发性侧索硬化、朊病毒病、雷弗素姆氏病(Refsum's disease)、桑德霍夫氏病(Sandhoff's disease)、谢耳德氏病(Schilder'sdisease)、夏-德雷格综合征(Shy-Drager syndrome)、继发于恶性贫血的脊髓亚急性联合变性、精神分裂症、脊髓小脑共济失调(具有不同特征的多种类型)、脊髓性肌萎缩、斯蒂尔-理查森-奥尔泽斯基病(Steele-Richardson-Olszewski disease)、脊髓痨、药物诱发性帕金森症、进行性核上麻痹、皮质基底节变性、多系统萎缩、特发性帕金森氏病、常染色体显性帕金森病、家族性帕金森病1型(PARK1)、常染色体显性路易体帕金森病3(PARK3)、常染色体显性路易体帕金森病4(PARK4)、帕金森病5(PARK5)、常染色体隐性早发型帕金森病6(PARK6)、常染色体隐性幼年型帕金森病2(PARK2)、常染色体隐性早发型帕金森病7(PARK7)、帕金森病8(PARK8)、帕金森病9(PARK9)、帕金森病10(PARK10)、帕金森病11(PARK11)、帕金森病12(PARK12)、帕金森病13(PARK13)或线粒体帕金森氏病。在一些实施方案中，自主神经功能障碍不是神经退行性疾病。
如本文所用，术语“信号传导路径”是指细胞组分与任选的细胞外组分(例如，蛋白质、核酸、小分子、离子、脂质)之间的一系列相互作用，这将一种组分的变化传达给一种或多种其它组分，继而可以将变化传达给额外的组分，这种变化任选地传播至其它信号传导路径组分。
术语“制剂”意图包括活性化合物与作为载体的包封材料的配方，从而提供胶囊，其中具有或没有其它载体的活性组分由载体包围，所述载体由此与所述活性组分结合。类似地，包括扁囊剂和糖锭。片剂、粉剂、胶囊、丸剂、扁囊剂和糖锭可以用作适合于口服施用的固体剂型。
如本文所用，术语“施用”意指向受试者口服施用、作为栓剂施用、局部接触、静脉内、胃肠外、腹膜内、肌内、病灶内、鞘内、颅内、鼻内或皮下施用，或植入缓释装置，例如，小型渗透泵。通过任何途径进行施用，包括胃肠外和经粘膜(例如，经颊、舌下、经上腭、经牙龈、经鼻、经阴道、经直肠或经皮)。胃肠外施用包括例如静脉内、肌内、小动脉内、皮内、皮下、腹膜内、心室内和颅内。其它递送模式包括但不限于使用脂质体配方、静脉内输注、经皮贴片等。“共同施用”意指在施用一种或多种额外疗法(例如，心肌病疗法，包括例如血管紧张素转化酶抑制剂(例如，依那普利(Enalipril)、赖诺普利(Lisinopril))、血管紧张素受体阻断剂(例如，氯沙坦(Losartan)、缬沙坦(Valsartan))、β阻断剂(例如，美多洛尔(Lopressor)、Toprol-XL)、地高辛(Digoxin)或利尿剂(例如，呋塞米(Lasix)；或帕金森氏病疗法，包括例如左旋多巴(levodopa)、多巴胺激动剂(例如，溴隐亭(bromocriptine)、培高利特(pergolide)、普拉克索(pramipexole)、罗匹尼罗(ropinirole)、吡贝地尔(piribedil)、卡麦角林(cabergoline)、阿扑吗啡(apomorphine)、利舒脲(lisuride))、MAO-B抑制剂(例如，司来吉兰(selegiline)或雷沙吉兰(rasagiline))、金刚烷胺(amantadine)、抗胆碱能剂、抗精神病剂(例如，氯氮平(clozapine))、胆碱酯酶抑制剂、莫达非尼(modafinil)或非类固醇消炎药同时、紧接之前或紧跟之后施用本文所描述的组合物。
本公开的化合物可以单独施用或可以共同施用于患者。共同施用意在包括单独或组合(多于一种化合物或剂)同时或依序施用化合物。因此，在需要时，制剂也可以与其它活性物质组合(例如，以减少代谢降解)。本公开的组合物可以通过经皮、通过局部途径递送，配制成敷药棒、溶液、悬浮液、乳液、凝胶、乳膏、软膏、糊剂、冻胶、涂剂、粉剂和气雾剂。口服制剂包括适合于患者摄取的片剂、丸剂、粉剂、糖衣丸、胶囊、液体、糖锭、扁囊剂、凝胶、糖浆、浆液、悬浮液等。固体形式制剂包括粉剂、片剂、丸剂、胶囊、扁囊剂、栓剂和可分散颗粒。液体形式制剂包括溶液、悬浮液和乳液，例如，水或水/丙二醇溶液。本公开的组合物可以另外包括用以提供持续释放和/或舒适度的组分。此类组分包括高分子量的阴离子类粘液状聚合物、胶凝多糖和精细分散的药物载体基质。这些组分在美国专利号4,911,920、5,403,841、5,212,162和4,861,760中更详细地讨论。这些专利的全部内容出于所有目的以全文引用的方式并入本文中。本公开的组合物还可以作为微球递送，以便在体内缓慢释放。举例来说，微球可以经由皮内注射含有药物的微球施用，这些微球皮下缓慢释放(参见Rao,J.Biomater Sci.Polym.Ed.7:623-645,1995)；作为可生物降解和可注射的凝胶配方施用(参见例如Gao Pharm.Res.12:857-863,1995)；或作为用于口服施用的微球施用(参见例如Eyles,J.Pharm.Pharmacol.49:669-674,1997)。在一些实施方案中，本公开的组合物的配方可以通过使用与细胞膜融合或被内吞的脂质体来递送，即，通过采用连接至脂质体的受体配体，所述受体配体结合至细胞的表面膜蛋白受体，从而引起内吞。通过使用脂质体，尤其是在脂质体表面携带对靶细胞具有特异性的受体配体或以其它方式优先针对特定器官的情况下，人们可以在体内将本公开的组合物的递送集中于靶细胞中。(参见例如Al-Muhammed,J.Microencapsul.13:293-306,1996；Chonn,Curr.Opin.Biotechnol.6:698-708,1995；Ostro,Am.J.Hosp.Pharm.46:1576-1587,1989)。本公开的组合物也可以作为纳米粒子递送。
本公开所提供的药物组合物包括其中活性成分(例如，本文所描述的化合物，包括实施方案或实施例)以治疗有效量，即，以有效达成其预期目的的量包含在内的组合物。对于特定应用有效的实际量将尤其取决于正在治疗的疾患。当在方法中施用以治疗疾病时，此类组合物将含有有效达成所需结果的活性成分的量，例如，调节靶分子(例如，PINK1)的活性，和/或减小、消除或减缓疾病症状(例如，心肌病或神经退化的症状，如帕金森氏病的症状)的进展。本公开的化合物的治疗有效量的确定完全在本领域技术人员的能力范围内，尤其根据本文中的详细公开内容。
向哺乳动物施用的剂量和频率(单次或多次剂量)可以取决于多种因素而变化，例如，哺乳动物是否罹患另一种疾病，以及其施用途径；接受者的体型、年龄、性别、健康状况、体重、身体质量指数和饮食；正在治疗的疾病的症状的性质和程度(例如，心肌病或神经退化(如帕金森氏病)的症状和此类症状的严重性)、并行治疗的种类、来自正在治疗的疾病的并发症或其它健康相关问题。其它治疗方案或剂可以与申请人的公开内容的方法和化合物结合使用。所确立的剂量(例如，频率和持续时间)的调整和操作完全在本领域技术人员的能力范围内。
对于本文所描述的任何化合物，可以从细胞培养测定来初始确定治疗有效量。如使用本文所描述或本领域中已知的方法所测量，目标浓度将为能够达成本文所描述的方法的一种或多种活性化合物的那些浓度。
如本领域中所熟知，适用于人类的治疗有效量也可以由动物模型来确定。举例来说，可以配制用于人类的剂量以达成已经发现在动物中有效的浓度。如上文所描述，可以通过监测化合物有效性和向上或向下调整剂量来调整人类的剂量。基于上文所描述的方法和其它方法调整剂量以在人类中达成最大功效完全在普通技术人员的能力范围内。
剂量可以取决于患者的需求和所采用的化合物而变化。在本公开的上下文中，向患者施用的剂量应足以随着时间推移在患者中实现有益的治疗反应。剂量的大小还将由任何不良副作用的存在、性质和程度决定。对于特定情况的适当剂量的确定在从业医师的技能范围内。一般来说，治疗以低于化合物最佳剂量的较小剂量开始。此后，小幅度增加剂量，直至在环境下达到最佳作用。
可以单独地调整剂量的量和时间间隔以提供对正在治疗的特定临床适应症有效的所施用化合物的水平。这将提供与个体的疾病状态的严重性相对应的治疗方案。
利用本文所提供的教义，可以规划有效的预防性或治疗性治疗方案，所述治疗方案不会产生显著的毒性并且对治疗特定患者表现出的临床症状仍是有效的。这种规划应涉及通过考虑以下因素而对活性化合物进行谨慎选择：如化合物效力、相对生物利用度、患者体重、不良副作用的存在和严重性、所选剂的优选施用模式和毒性型态。
本文所描述的化合物可以与已知可用于治疗与神经退化相关的疾病的其它活性剂(例如，帕金森氏病，如左旋多巴、多巴胺激动剂(例如，溴隐亭、培高利特、普拉克索、罗匹尼罗、吡贝地尔、卡麦角林、阿扑吗啡、利舒脲)、MAO-B抑制剂(例如，司来吉兰或雷沙吉兰)、金刚烷胺、抗胆碱能剂、抗精神病剂(例如，氯氮平)、胆碱酯酶抑制剂、莫达非尼或非类固醇消炎药)，或与可能不是单独有效的，但可能有助于活性剂功效的辅助剂彼此组合使用。
本文所描述的化合物可以与已知可用于治疗心肌病的其它活性剂，如血管紧张素转化酶抑制剂(例如，依那普利、赖诺普利)、血管紧张素受体阻断剂(例如，氯沙坦、缬沙坦)、β阻断剂(例如，美多洛尔、Toprol-XL)、地高辛或利尿剂(例如，呋塞米)，神经退化相关的疾病(例如，帕金森氏病，如左旋多巴、多巴胺激动剂(例如，溴隐亭、培高利特、普拉克索、罗匹尼罗、吡贝地尔、卡麦角林、阿扑吗啡、利舒脲)、MAO-B抑制剂(例如，司来吉兰或雷沙吉兰)、金刚烷胺、抗胆碱能剂、抗精神病剂(例如，氯氮平)、胆碱酯酶抑制剂、莫达非尼或非类固醇消炎药)，或与可能不是单独有效的，但可能有助于活性剂功效的辅助剂彼此组合使用。
在一些实施方案中，共同施用包括在第二活性剂的0.5、1、2、4、6、8、10、12、16、20或24小时内施用一种活性剂。共同施用包括同时、大致同时(例如，彼此在约1、5、10、15、20或30分钟内)或以任何顺序依次施用两种活性剂。在一些实施方案中，共同施用可以通过共同配制来实现，即，制备包括两种活性剂的单一药物组合物。在其它实施方案中，活性剂可以分开配制。在一些实施方案中，活性剂和/或辅助剂可以彼此键接或缀合。在一些实施方案中，本文所描述的化合物可以与用于神经退化的治疗(如手术)组合。在一些实施方案中，本文所描述的化合物可以与用于心肌病的治疗(如手术)组合。
“PINK1”根据其常见的普通含义使用并且是指名称相同或相似的蛋白质及其功能片段和同源物。这个术语包括PINK1的重组或天然存在的形式(例如，“PTEN诱导的推定激酶1”；Entrez Gene 65018、OMIM 608309、UniProtKB Q9BXM7和/或RefSeq(蛋白质)NP_115785.1)。这个术语包括PINK1及其保持PINK1活性的变体(例如，与PINK1相比至少在30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％或100％活性以内)。
术语“新底物”是指在蛋白质或酶的正常功能化期间与作为蛋白质或酶的底物的组合物结构上相似，但与蛋白质或酶的正常底物结构上不同的组合物。在一些实施方案中，新底物是比正常底物更好的蛋白质或酶底物(例如，反应动力学更好(例如，更快)，结合更强，周转率更高，反应更有生产力，平衡有利于产物形成等)。在一些实施方案中，新底物是腺嘌呤、腺苷、AMP、ADP或ATP的衍生物。在一些实施方案中，新底物是PINK1的底物。在一些实施方案中，新底物是N6取代的腺嘌呤、腺苷、AMP、ADP或ATP。
术语“衍生物”在应用于含磷酸酯的单磷酸酯、二磷酸酯或三磷酸酯基团或部分时是指此种基团的化学修饰，其中修饰可以包括含磷酸酯的单磷酸酯、二磷酸酯或三磷酸酯基团或部分的一个或多个原子的添加、移除或取代。在一些实施方案中，此种衍生物是含磷酸酯的单磷酸酯、二磷酸酯或三磷酸酯基团或部分的前药，所述前药在向受试者、患者、细胞、生物样品施用后或者与受试者、患者、细胞、生物样品或蛋白质(例如，酶)接触后，从衍生物转化为含磷酸酯的单磷酸酯、二磷酸酯或三磷酸酯基团或部分。在一个实施方案中，三磷酸酯衍生物是γ-硫代三磷酸酯。在一个实施例中，衍生物是氨基磷酸酯。在一些实施方案中，含磷酸酯的单磷酸酯、二磷酸酯或三磷酸酯基团或部分的衍生物如以下文献中所描述：Murakami等J.Med Chem.,2011,54,5902；Sofia等,J.Med Chem.2010,53,7202；Lam等ACC,2010,54,3187；Chang等,ACS Med Chem Lett.,2011,2,130；Furman等,AntiviralRes.,2011,91,120；Vernachio等,ACC,2011,55,1843；Zhou等,AAC,2011,44,76；Reddy等,BMCL,2010,20,7376；Lam等,J.Virol.,2011,85,12334；Sofia等,J.Med.Chem.,2012,55,2481；Hecker等,J.Med.Chem.,2008,51,2328；或Rautio等,NatureRev.Drug.Discov.2008,7,255，所有这些文献出于所有目的以全文引用的方式并入本文中。
术语“线粒体功能障碍”根据其普通含义使用并且是指线粒体功能的异常活动，包括例如异常呼吸链活动、活性氧水平、钙稳态、由线粒体介导的程序性细胞死亡、线粒体融合、线粒体裂变、线粒体自噬、线粒体膜中的脂质浓度、线粒体蛋白输入、线粒体复制、转录、翻译和/或线粒体通透性转变。
如本文所用，术语“线粒体疾病”是指受试者的线粒体功能受损或功能障碍的疾病、病症或疾患。可以用本文所描述的化合物或方法治疗的线粒体疾病的实例包括阿尔茨海默氏病、肌萎缩侧索硬化、阿斯伯格氏症(Asperger's Disorder)、自闭症、双相情感障碍、癌症、心肌病、夏科-马里-图思病(Charcot Marie Tooth disease，CMT，包括各种亚型，如CMT 2b型和2b型)、儿童期崩解症(CDD)、糖尿病、糖尿病性肾病、癫痫、弗里德希氏共济失调(FA)、遗传性运动和感觉神经病(HMSN)、亨廷顿氏病、克-塞综合征(Keams-SayreSyndrome，KSS)、利伯氏遗传性视神经病(Leber's Hereditary Optic Neuropathy，LHON，也称为利伯氏病(Leber's Disease)、利伯氏视神经萎缩(Leber's Optic Atrophy，LOA)或利伯氏视神经病(Leber's Optic Neuropathy，LON))、莱氏病或莱氏综合征、黄斑变性、线粒体肌病、乳酸中毒和中风(MELAS)、线粒体神经胃肠脑病(MNGIE)、运动神经元疾病、肌阵挛性癫痫伴蓬毛样红纤维(MERRF)、神经病、共济失调、色素性视网膜炎和上睑下垂(NARP)、帕金森氏病、腓骨肌萎缩(PMA)、未另作说明的广泛性发育障碍(PDD-NOS)、肾小管酸中毒、雷特氏症(Rett's Disorder)、精神分裂症和中风类型。
术语“氧化应激”根据其普通含义使用并且是指活性氧的异常水平。
如本文所用，术语“动物”包括但不限于人类和非人类脊椎动物，如野生动物、家养动物和农场动物。
如本文所用，术语“载体”意指与化合物一起施用的稀释剂、佐剂或赋形剂。药物载体可以是液体，如水和油，包括石油、动物、植物或合成来源的那些，如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等。药物载体还可以是盐水、阿拉伯胶、明胶、淀粉糊、滑石、角蛋白、胶体二氧化硅、脲等。另外，可以使用辅助剂、稳定剂、增稠剂、润滑剂和着色剂。
如本文所用，术语“包含(comprising)”(以及包含(comprising)的任何形式，如“包含(comprise)”、“包含(comprises)”和“包含(comprised)”)、“具有(having)”(以及具有(having)的任何形式，如“具有(have)”和“具有(has)”)、“包括(including)”(以及包括(including)的任何形式，如“包括(includes)”和“包括(include)”)、或“含有(containing)”(以及含有(containing)的任何形式，如“含有(contains)”和“含有(contain)”)是包含性的或开放式的，并且不排除额外的、未列举的要素或方法步骤。
如本文所用，术语“接触”是指将体外系统或体内系统中的两种要素合在一起。举例来说，使本文所公开的化合物与个体或患者或细胞“接触”包括向个体或患者(如人类)施用化合物，以及例如将化合物引入含有细胞的样品中或引入含有本文所公开的化合物或药物组合物的纯化制剂。
如本文所用，可互换使用的术语“个体”、“受试者”或“患者”意指任何动物，包括哺乳动物，如小鼠、大鼠、其它啮齿动物、兔、狗、猫、猪、牛、绵羊、马或灵长类动物，如人类。
如本文所用，短语“抑制活性”(如酶或受体活性)意指使PINK1的活性降低任何可测量的量。
如本文所用，短语“有需要的”意指动物或哺乳动物已被鉴定为对特定方法或治疗有需要。在一些实施方案中，可以通过任何诊断手段进行鉴定。在本文所描述的任何方法和治疗中，动物或哺乳动物可能是有需要的。在一些实施方案中，动物或哺乳动物处于或将前往特定疾病、病症或疾患普遍存在的环境中。
如本文所用，短语“X至Y的整数”意指包括端点的任何整数。举例来说，短语“1至5的整数”意指1、2、3、4或5。
如本文所用，术语“分离的”意指本文所描述的化合物与以下各者的其它组分分离：(a)天然来源，如植物或细胞，或(b)合成有机化学反应混合物，如通过常规技术。
如本文所用，术语“哺乳动物”意指啮齿动物(即，小鼠、大鼠或豚鼠)、猴、猫、狗、牛、马、猪或人类。在一些实施方案中，哺乳动物是人类。
如本文所用，术语“前药”意指已知直接作用药物的衍生物，所述衍生物与药物相比具有增强的递送特性和治疗价值，并且通过酶促或化学过程转化为活性药物。本文所描述的化合物还包括称为前药的衍生物，所述衍生物可以通过修饰化合物中存在的官能团以使得修饰在常规操作中或在体内裂解为母体化合物的方式制备。前药的实例包括如本文所描述的本公开的化合物，所述化合物含有附加至化合物的羟基、氨基、巯基或羧基的一个或多个分子部分，并且当向患者施用时，在体内裂解以分别形成游离羟基、氨基、巯基或羧基。前药的实例包括但不限于本公开的化合物中醇和胺官能团的乙酸酯、甲酸酯和苯甲酸酯衍生物。前药的制备和使用在T.Higuchi等,"Pro-drugs as Novel Delivery Systems",theA.C.S.Symposium Series(第14卷)中和Bioreversible Carriers in Drug Design,Edward B.Roche编,American Pharmaceutical Association and Pergamon Press,1987中讨论，这两篇文献以全文引用的方式并入本文中。
如本文所用，术语“纯化的”意指当分离时，按分离物的重量计，分离物含有至少90％、至少95％、至少98％或至少99％的本文所描述的化合物。
如本文所用，短语“增溶剂”意指使得药物的胶束溶液或真溶液形成的剂。
如本文所用，术语“溶液/悬浮液”意指液体组合物，其中活性剂的第一部分存在于溶液中并且活性剂的第二部分以颗粒形式存在于液体基质中的悬浮液中。
如本文所用，短语“基本上分离的”意指至少部分或基本上与其形成或检测的环境分离的化合物。
如本文所用，短语“治疗有效量”意指由研究员、兽医、医学博士或其它临床医师寻求的在组织、系统、动物、个体或人类中引发生物学或医学反应的活性化合物或药物剂的量。治疗作用取决于正在治疗的病症或所需的生物学作用。因此，治疗作用可以是降低与病症相关的症状的严重性和/或抑制(部分或完全)病症的进展，或改善治疗、治愈、预防或消除病症或副作用。引发治疗反应所需的量可以基于受试者的年龄、健康状况、体型和性别来确定。还可以基于受试者对治疗的反应的监测来确定最佳量。
应进一步了解，为了清楚起见在分开的实施方案的情形中描述的本文所描述的某些特征也可以与单个实施方案组合提供。相反地，为了简单起见在单个实施方案的情形中描述的各种特征也可以分开提供或以任何适合的子组合形式提供。
应注意，出于要求保护主题的目的，本发明的任何实施方案可以任选地排除一个或多个实施方案。
在一些实施方案中，化合物或其盐基本上是分离的。部分分离可以包括例如富含本公开的化合物的组合物。基本分离可以包括含有按重量计至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约90％、至少约95％、至少约97％或至少约99％的本公开的化合物或其盐。用于分离化合物及其盐的方法在本领域中是常规的。
B.化合物
在各种实施方案中，本发明涉及可用于治疗与PINK1激酶活性相关的病症，例如神经退行性疾病、线粒体疾病、纤维化和/或心肌病的化合物。
在各种实施方案中，化合物可用于治疗哺乳动物中与PINK1激酶活性相关的病症。在其它实施方案中，化合物可用于治疗人类中与PINK1激酶活性相关的病症。
预期每种公开的衍生物可以任选地经进一步取代。还预期任一种或多种衍生物可以任选地从本发明省略。应了解，所公开的化合物可以通过所公开的方法提供。还应了解，所公开的化合物可以用于所公开的使用方法中。
1.结构
在一些实施方案中，提供了具有由下式表示的结构的化合物，或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0003387422550000471
其中Q1是N或CH并且R3是3至6元环烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基或C1-C6卤代羟烷基；或其中Q1是CR1并且R3是氢；R1是C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6卤代羟烷基或由下式表示的结构：
Figure BDA0003387422550000481
其中R10a、R10b和R10c中的每一者当存在时独立地选自氢和C1-C4烷基；其中Q2是CH或N；其中Q3是CH2或NH；其中R2是C1-C6烷基、-CR11aR11bCy1或Cy1；其中R11a和R11b中的每一者当存在时独立地选自氢、C1-C5烷基和C1-C4羟烷基；或其中R11a和R11b中的每一者当存在时一起构成3元环烷基；其中Cy1当存在时选自3至10元碳环、3至10元杂环、6至10元芳基和6至10元杂芳基，并且经0、1、2、3或4个独立地选自卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、-C(O)(C1-C4烷基)、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰基烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的基团取代，前提条件是当R1是C1-C6卤代烷基并且R2是Cy1时，那么Cy1不是6元碳环或9元杂芳基，并且前提条件是当R2是-CR11aR11bCy1或Cy1，R11a和R11b中的一者或两者当存在时是氢，并且Cy1是6元芳基或呋喃基时，那么Q1是CH并且R3不是C1-C6卤代烷基。
在一些实施方案中，提供了一种具有以下结构的化合物：
Figure BDA0003387422550000482
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，提供了具有由下式表示的结构的化合物，或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0003387422550000491
其中Q1是N或CH并且R3是3至6元环烷基或C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6卤代羟基、CF3、CCl3、CBr3；或其中Q1是CR1并且R3是氢；R1是C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6卤代羟基或由下式表示的结构：
Figure BDA0003387422550000492
其中R10a、R10b和R10c中的每一者当存在时独立地选自氢和C1-C4烷基；其中Q2是CH或N；其中Q3是CH2或NH；其中R2是C1-C6烷基、-CR11aR11bCy1或Cy1；其中R11a和R11b中的每一者当存在时独立地选自氢、C1-C5烷基和C1-C5羟烷基；或其中R11a和R11b中的每一者一起构成3元环烷基；其中Cy1当存在时选自3至10元碳环、3至10元杂环、6至10元芳基和6至10元杂芳基，并且经0、1、2、3或4个独立地选自卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰基烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的基团取代，前提条件是当R1是C1-C6卤代烷基并且R2是Cy1时，那么Cy1不是6元碳环或9元杂芳基。
在一些实施方案中，提供了选自以下的化合物：
Figure BDA0003387422550000493
Figure BDA0003387422550000501
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，提供了选自以下的化合物：
Figure BDA0003387422550000502
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，提供了具有由式I表示的结构的化合物，或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0003387422550000511
其中Q1是N或CH并且R3是3至6元环烷基或C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6卤代羟基、CF3、CCl3、CBr3；或其中Q1是CR1并且R3是氢；其中Q2是CH或N；其中Q3是CH2或NH；R1是(C1-C6)烷基、卤代(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、卤代(C1-C4)烷氧基、5或6元杂芳基或苯基，其中所述C1-C6烷基和卤代(C1-C4)烷基各自任选且独立地经ORa基团取代，并且其中所述苯基和5或6元杂芳基各自任选且独立地经1至3个独立地选自Rb的基团取代；Ra当存在时是H、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基；每次出现的Rb当存在时独立地是卤基、卤代(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基或卤代(C1-C4)烷氧基；R2是(C1-C6)烷基、9元含氧稠合杂环或9至10元碳环，其中所述(C1-C6)烷基任选地经1或2个独立地选自Rc的基团取代，并且其中所述9元含氧稠合杂环和9至10元碳环各自任选且独立地经1至3个独立地选自Rd的基团取代；每次出现的Rc当存在时是苯基、3或4元环烷基、或5或6元杂芳基，其中所述苯基和5或6元杂芳基各自任选且独立地经1至3个独立地选自Re的基团取代；每次出现的Rd和Re当存在时独立地是卤基、卤代(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基或卤代(C1-C4)烷氧基；并且R3是氢、卤素、(C1-C4)烷基、3至6元环烷基、卤基、卤代(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷氧基。
因此，在各种实施方案中，本公开提供了式I化合物：
Figure BDA0003387422550000521
或其药学上可接受的盐，其中变量如上文所定义。
在其它实施方案中，式I化合物中的R1是(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、5或6元杂芳基或苯基，其中所述卤代(C1-C4)烷基任选地经ORa基团取代，并且其中所述5或6元杂芳基任选地经Rb基团取代；Ra当存在时是H或(C1-C4)烷氧基；Rb当存在时是(C1-C4)烷基；每次出现的Rd和Re当存在时独立地选自卤基和(C1-C4)烷氧基，并且其中其余变量如上文针对式I所描述。
在其它实施方案中，式I化合物中的R1是(C1-C4)烷基、卤代(C1-C3)烷基、5元含氮杂芳基或苯基，其中所述卤代(C1-C3)烷基任选地经ORa基团取代，其中所述5元含氮杂芳基任选地经(C1-C4)烷基取代，并且其中其余变量如上文针对式I或第二实施方案所描述。
在其它实施方案中，R1是甲基、乙基、-CF3、-CH2CF3、1,1,1-三氟丙醇-3-基、2-乙氧基-1,1,1-三氟丙烷-3-基、苯基或吡唑基，其中所述吡唑基任选地经甲基取代，并且其中其余变量如上文针对式I或第二或第三实施方案所描述。
在其它实施方案中，式I化合物具有式II：
Figure BDA0003387422550000522
或其药学上可接受的盐，其中变量如上文针对式I或第二实施方案所描述。
在其它实施方案中，式I化合物具有式III：
Figure BDA0003387422550000531
或其药学上可接受的盐，其中变量如上文针对式I或第二实施方案所描述。
在其它实施方案中，式I、II或III化合物中的R2是(C1-C4)烷基、苯并呋喃基、二氢-1H-茚基或四氢萘基，其中所述(C1-C4)烷基任选地经Rc基团取代，其中所述苯并呋喃基、二氢-1H-茚基和四氢萘基各自任选且独立地经1至3个独立地选自Rd的基团取代，并且其中其余变量如上文针对式I或第二、第三或第四实施方案所描述。
在其它实施方案中，式I、II、III化合物中每次出现的Rc当存在时是苯基、环丙基、吡啶基、吡嗪基或嘧啶基，其中每一者任选且独立地经1至2个独立地选自Re的基团取代，并且其中其余变量如上文针对式I或第二、第三、第四或第六实施方案所描述。
在其它实施方案中，式I、II或III化合物中每次出现的Re当存在时是氯、氟或甲氧基，并且其中其余变量如上文针对式I或第二、第三、第四、第六或第七实施方案所描述。
在其它实施方案中，式I、II或III化合物中每次出现的Rd当存在时是(C1-C4)烷氧基，并且其中其余变量如上文针对式I或第二、第三、第四、第六、第七或第八实施方案所描述。或者，式I、II或III化合物中每次出现的Rd当存在时是甲氧基，并且其中其余变量如上文针对式I或第二、第三、第四、第六、第七或第八实施方案所描述。
在其它实施方案中，式I、II或III化合物中的R2是任选地经苯基或嘧啶-5-基取代的(C1-C4)烷基，其中所述苯基任选地经1至2个独立选择的卤基取代，并且其中其余变量如上文针对式I或第二、第三、第四、第六或第七实施方案所描述。
在其它实施方案中，提供了具有由下式表示的结构的化合物：
Figure BDA0003387422550000541
在其它实施方案中，提供了具有由下式表示的结构的化合物：
Figure BDA0003387422550000542
其中R1是3至6元环烷基或C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6卤代羟基。在一些实施方案中，R1独立地选自：CCl3、CF3或CBr3。
在其它实施方案中，提供了具有由下式表示的结构的化合物：
Figure BDA0003387422550000543
在其它实施方案中，提供了具有由下式表示的结构的化合物：
Figure BDA0003387422550000544
在其它实施方案中，提供了具有由下式表示的结构的化合物：
Figure BDA0003387422550000551
其中R1是3至6元环烷基或C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6卤代羟基。在一些实施方案中，R1独立地选自：CCl3、CF3或CBr3。
在其它实施方案中，提供了具有由下式表示的结构的化合物：
Figure BDA0003387422550000552
在其它实施方案中，提供了具有由下式表示的结构的化合物：
Figure BDA0003387422550000553
在其它实施方案中，提供了具有由下式表示的结构的化合物：
Figure BDA0003387422550000554
在其它实施方案中，提供了具有由下式表示的结构的化合物：
Figure BDA0003387422550000561
在其它实施方案中，提供了具有由下式表示的结构的化合物：
Figure BDA0003387422550000562
其中R11a和R11b中的每一者独立地选自氢、C1-C5烷基和C1-C5羟烷基；或其中R11a和R11b中的每一者一起构成3元环烷基；并且其中Cy1当存在时选自3至10元碳环、3至10元杂环、6至10元芳基和6至10元杂芳基，并且经0、1、2、3或4个独立地选自卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰基烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的基团取代。
在其它实施方案中，提供了具有由下式表示的结构的化合物：
Figure BDA0003387422550000563
在其它实施方案中，提供了具有由选自以下的式表示的结构的化合物：
Figure BDA0003387422550000571
在其它实施方案中，提供了具有由下式表示的结构的化合物：
Figure BDA0003387422550000572
在其它实施方案中，提供了具有由下式表示的结构的化合物：
Figure BDA0003387422550000573
在其它实施方案中，提供了具有由下式表示的结构的化合物：
Figure BDA0003387422550000574
在其它实施方案中，Q1是N并且R3是3至6元环烷基。在其它实施方案中，Q1是N并且R3是3至4元环烷基。
在其它实施方案中，Q1是CR1并且R3是氢。
在其它实施方案中，Cy1当存在时是由选自以下的式表示的结构：
Figure BDA0003387422550000575
其中Z是O或CH2；其中n是0或1；并且其中R20a、R20b、R20c和R20d中的每一者独立地选自氢、卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰基烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基。
在其它实施方案中，Cy1当存在时是由选自以下的式表示的结构：
Figure BDA0003387422550000581
其中Z是O、CH2或NR30；其中R30当存在时选自-C(O)(C1-C4烷基)、C1-C4烷基和C2-C4烯基；其中n是0或1；并且其中R20a、R20b、R20c和R20d中的每一者独立地选自氢、卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、-C(O)(C1-C4烷基)、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰基烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基。
在其它实施方案中，化合物具有由下式表示的结构：
Figure BDA0003387422550000582
其中Z是O、CH2或NR30；其中R30当存在时选自-C(O)(C1-C4烷基)、C1-C4烷基和C2-C4烯基；其中n是0或1；其中R20a、R20b、R20c和R20d中的每一者独立地选自氢、卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、-C(O)(C1-C4烷基)、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰基烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基；并且其中R21选自氢、卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、-C(O)(C1-C4烷基)、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰基烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基。
在其它实施方案中，化合物具有由选自以下的式表示的结构：
Figure BDA0003387422550000591
在其它实施方案中，化合物具有由下式表示的结构：
Figure BDA0003387422550000592
在其它实施方案中，化合物具有选自以下的结构：
Figure BDA0003387422550000593
Figure BDA0003387422550000601
Figure BDA0003387422550000611
在其它实施方案中，化合物具有以下结构：
Figure BDA0003387422550000612
在其它实施方案中，化合物具有选自以下的结构：
Figure BDA0003387422550000621
在其它实施方案中，化合物具有以下结构：
Figure BDA0003387422550000622
因此，在一些实施方案中，n是0或1。在其它实施方案中，n是0。在其它实施方案中，n是1。
化合物的具体实例在范例部分中提供并且包括于本文中。还包括这些化合物的药学上可接受的盐以及中性形式。
a.Q1、Q2和Q3基团
在一些实施方案中，Q1是N。在一些实施方案中，Q1是CR1。
在一些实施方案中，Q2是CH或N。在其它实施方案中，Q2是CH。在其它实施方案中，Q2是NH。
在一些实施方案中，Q3是CH2或NH。在其它实施方案中，Q3是CH2。在其它实施方案中，Q3是NH。
b.Z基团
在一些实施方案中，Z是O、CH2或NR30。在其它实施方案中，Z是O或CH2。在其它实施方案中，Z是O或NR30。在其它实施方案中，Z是CH2或NR30。在其它实施方案中，Z是O。在其它实施方案中，Z是CH2。在其它实施方案中，Z是NR30。
c.Ra基团
在一些实施方案中，Ra当存在时是H、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基。在其它实施方案中，Ra当存在时是H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基或异丙氧基。在其它实施方案中，Ra当存在时是H、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基。在其它实施方案中，Ra当存在时是H、甲基或甲氧基。
在其它实施方案中，Ra当存在时是H。
在各种实施方案中，Ra当存在时是H或(C1-C4)烷基。在其它实施方案中，Ra当存在时是H、甲基、乙基、正丙基或异丙基。在其它实施方案中，Ra当存在时是H、甲基或乙基。在其它实施方案中，Ra当存在时是H或乙基。在其它实施方案中，Ra当存在时是H或甲基。
在各种实施方案中，Ra当存在时是(C1-C4)烷基。在其它实施方案中，Ra当存在时是甲基、乙基、正丙基或异丙基。在其它实施方案中，Ra当存在时是甲基或乙基。在其它实施方案中，Ra当存在时是乙基。在其它实施方案中，Ra当存在时是甲基。
d.Rb基团
在一些实施方案中，每次出现的Rb当存在时是卤基、卤代(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基或卤代(C1-C4)烷氧基。在其它实施方案中，每次出现的Rb当存在时是-F、-Cl、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CH2CF3、-CH2CHF2、-CH2CH2F、-CH(CH3)CH2F、-CH2CH2CH2F、-CCl3、-CHCl2、-CH2Cl、-CH2CCl3、-CH2CHCl2、-CH2CH2Cl、-CH(CH3)CH2Cl、-CH2CH2CH2Cl、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-OCH2CH2F、-OCH(CH3)CH2F、-OCH2CH2CH2F、-OCCl3、-OCHCl2、-OCH2Cl、-OCH2CH2Cl、-OCH(CH3)CH2Cl或-OCH2CH2CH2Cl。在其它实施方案中，每次出现的Rb当存在时是-F、-Cl、-CH2F、-CH2CH2F、-CH2Cl、-CH2CH2Cl、甲氧基、乙氧基、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-OCH2CH2F、-OCCl3、-OCHCl2、-OCH2Cl或-OCH2CH2Cl。在其它实施方案中，每次出现的Rb当存在时是-F、-Cl、-CH2F、-CH2Cl、甲氧基、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-OCCl3、-OCHCl2或-OCH2Cl。
在各种实施方案中，每次出现的Rb当存在时是卤基或卤代(C1-C4)烷基。在其它实施方案中，Rb是-F、-Cl、-CH2F、-CH2CH2F、-CH(CH3)CH2F、-CH2CH2CH2F、-CH2Cl、-CH2CH2Cl、-CH(CH3)CH2Cl或-CH2CH2CH2Cl。在其它实施方案中，每次出现的Rb当存在时是-F、-Cl、-CH2F、-CH2CH2F、-CH2Cl或-CH2CH2Cl。在其它实施方案中，每次出现的Rb当存在时是-F、-Cl、-CH2F或-CH2Cl。
在各种实施方案中，每次出现的Rb当存在时是(C1-C4)烷氧基或卤代(C1-C4)烷氧基。在其它实施方案中，每次出现的Rb当存在时是甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-OCH2CH2F、-OCH(CH3)CH2F、-OCH2CH2CH2F、-OCCl3、-OCHCl2、-OCH2Cl、-OCH2CH2Cl、-OCH(CH3)CH2Cl或-OCH2CH2CH2Cl。在其它实施方案中，每次出现的Rb当存在时是甲氧基、乙氧基、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-OCH2CH2F、-OCCl3、-OCHCl2、-OCH2Cl或-OCH2CH2Cl。在其它实施方案中，每次出现的Rb当存在时是甲氧基、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-OCCl3、-OCHCl2或-OCH2Cl。
在各种实施方案中，每次出现的Rb当存在时是卤基。在其它实施方案中，每次出现的Rb当存在时是-F、-Cl或-Br。在其它实施方案中，每次出现的Rb当存在时是-F或-Cl。在其它实施方案中，每次出现的Rb当存在时是-F。在其它实施方案中，每次出现的Rb当存在时是-Cl。
e.Rc基团
在一些实施方案中，每次出现的Rc当存在时是苯基、3或4元环烷基、或5或6元杂芳基，其中所述苯基和5或6元杂芳基各自任选且独立地经1至3个独立地选自Re的基团取代。在其它实施方案中，每次出现的Rc当存在时是苯基、3或4元环烷基、或5或6元杂芳基，其中所述苯基和5或6元杂芳基各自任选且独立地经1至2个独立地选自Re的基团取代。在其它实施方案中，每次出现的Rc当存在时是苯基、3或4元环烷基、或5或6元杂芳基，其中所述苯基和5或6元杂芳基各自任选地经选自Re的基团单取代。在其它实施方案中，每次出现的Rc当存在时是苯基、3或4元环烷基、或5或6元杂芳基，其中所述苯基和5或6元杂芳基各自未经取代。
在各种实施方案中，每次出现的Rc当存在时是任选地经1至3个独立地选自Re的基团取代的苯基。在其它实施方案中，每次出现的Rc当存在时是任选地经1至2个独立地选自Re的基团取代的苯基。在其它实施方案中，每次出现的Rc当存在时是任选地经选自Re的基团单取代的苯基。在其它实施方案中，每次出现的Rc当存在时是未经取代的苯基。
在各种实施方案中，每次出现的Rc当存在时是3或4元环烷基。在其它实施方案中，每次出现的Rc当存在时是3元环烷基。在其它实施方案中，每次出现的Rc当存在时是4元环烷基。在其它实施方案中，每次出现的Rc当存在时是4元环烷基，并且未经取代。
在各种实施方案中，每次出现的Rc当存在时是任选地经1至3个独立地选自Re的基团取代的5或6元杂芳基。5或6元杂芳基的实例包括但不限于噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、恶唑基、异恶唑基、恶二唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基。在其它实施方案中，每次出现的Rc当存在时是任选地经1至2个独立地选自Re的基团取代的5或6元杂芳基。在其它实施方案中，每次出现的Rc当存在时是任选地经选自Re的基团单取代的5或6元杂芳基。在其它实施方案中，每次出现的Rc当存在时是未经取代的5或6元杂芳基。
在各种实施方案中，每次出现的Rc当存在时是任选地经1至3个独立地选自Re的基团取代的5元杂芳基。在其它实施方案中，每次出现的Rc当存在时是任选地经1至2个独立地选自Re的基团取代的5元杂芳基。在其它实施方案中，每次出现的Rc当存在时是任选地经选自Re的基团单取代的5元杂芳基。在其它实施方案中，每次出现的Rc当存在时是未经取代的5元杂芳基。
在各种实施方案中，每次出现的Rc当存在时是任选地经1至3个独立地选自Re的基团取代的6元杂芳基。在其它实施方案中，每次出现的Rc当存在时是任选地经1至2个独立地选自Re的基团取代的6元杂芳基。在其它实施方案中，每次出现的Rc当存在时是任选地经选自Re的基团单取代的6元杂芳基。在其它实施方案中，每次出现的Rc当存在时是未经取代的6元杂芳基。
在各种实施方案中，每次出现的Rc当存在时是吡啶基、嘧啶基或吡嗪基，并且任选地经1至3个独立地选自Re的基团取代。在其它实施方案中，每次出现的Rc当存在时是吡啶基、嘧啶基或吡嗪基，并且任选地经1至2个独立地选自Re的基团取代。在其它实施方案中，每次出现的Rc当存在时是吡啶基、嘧啶基或吡嗪基，并且任选地经选自Re的基团单取代。在其它实施方案中，每次出现的Rc当存在时是吡啶基、嘧啶基或吡嗪基，并且未经取代。
f.Rd和Re基团
在一些实施方案中，每次出现的Rd和Re当存在时独立地是卤基、卤代(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基或卤代(C1-C4)烷氧基。在其它实施方案中，每次出现的Rd和Re当存在时独立地是-F、-Cl、-CH2F、-CH2CH2F、-CH(CH3)CH2F、-CH2CH2CH2F、-CH2Cl、-CH2CH2Cl、-CH(CH3)CH2Cl、-CH2CH2CH2Cl、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-OCH2CH2F、-OCH(CH3)CH2F、-OCH2CH2CH2F、-OCCl3、-OCHCl2、-OCH2Cl、-OCH2CH2Cl、-OCH(CH3)CH2Cl或-OCH2CH2CH2Cl。在其它实施方案中，每次出现的Rd和Re当存在时独立地是-F、-Cl、-CH2F、-CH2CH2F、-CH2Cl、-CH2CH2Cl、甲氧基、乙氧基、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-OCH2CH2F、-OCCl3、-OCHCl2、-OCH2Cl或-OCH2CH2Cl。在其它实施方案中，每次出现的Rd和Re当存在时独立地是-F、-Cl、-CH2F、-CH2Cl、甲氧基、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-OCCl3、-OCHCl2或-OCH2Cl。
在各种实施方案中，每次出现的Rd和Re当存在时独立地是卤基或卤代(C1-C4)烷基。在其它实施方案中，每次出现的Rd和Re当存在时独立地是-F、-Cl、-CH2F、-CH2CH2F、-CH(CH3)CH2F、-CH2CH2CH2F、-CH2Cl、-CH2CH2Cl、-CH(CH3)CH2Cl或-CH2CH2CH2Cl。在其它实施方案中，每次出现的Rd和Re当存在时独立地是-F、-Cl、-CH2F、-CH2CH2F、-CH2Cl或-CH2CH2Cl。在其它实施方案中，每次出现的Rd和Re当存在时独立地是-F、-Cl、-CH2F或-CH2Cl。
在各种实施方案中，每次出现的Rd和Re当存在时独立地是(C1-C4)烷氧基或卤代(C1-C4)烷氧基。在其它实施方案中，每次出现的Rd和Re当存在时独立地是甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-OCH2CH2F、-OCH(CH3)CH2F、-OCH2CH2CH2F、-OCCl3、-OCHCl2、-OCH2Cl、-OCH2CH2Cl、-OCH(CH3)CH2Cl或-OCH2CH2CH2Cl。在其它实施方案中，每次出现的Rd和Re当存在时独立地是甲氧基、乙氧基、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-OCH2CH2F、-OCCl3、-OCHCl2、-OCH2Cl或-OCH2CH2Cl。在其它实施方案中，每次出现的Rd和Re当存在时独立地是甲氧基、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-OCCl3、-OCHCl2或-OCH2Cl。
在各种实施方案中，每次出现的Rd和Re当存在时独立地是卤基。在其它实施方案中，每次出现的Rd和Re当存在时独立地是-F、-Cl或-Br。在其它实施方案中，每次出现的Rd和Re当存在时独立地是-F或-Cl。在其它实施方案中，每次出现的Rd和Re当存在时是-F。在其它实施方案中，每次出现的Rd和Re当存在时是-Cl。
g.R1基团
在一些实施方案中，R1是C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6卤代羟基或由下式表示的结构：
Figure BDA0003387422550000681
在其它实施方案中，R1是C1-C3卤代烷基、C1-C3卤代烷氧基、C1-C3卤代羟基或由下式表示的结构：
Figure BDA0003387422550000682
在其它实施方案中，R1是-CF3、-CHF2、-CH2F、-CH2CF3、-CH2CHF2、-CH2CH2F、-CCl3、-CHCl2、-CH2Cl、-CH2CCl3、-CH2CHCl2、-CH2CH2Cl、-CH(OCH3)CF3、-CH(OCH3)CHF2、-CH(OCH3)CH2F、-CH(OCH3)CCl3、-CH(OCH3)CHCl2、-CH(OCH3)CH2Cl、-CH(OH)CF3、-CH(OH)CHF2、-CH(OH)CH2F、-CH(OH)CCl3、-CH(OH)CHCl2、-CH(OH)CH2Cl，或由下式表示的结构：
Figure BDA0003387422550000683
在其它实施方案中，R1是-CF3、-CHF2、-CH2F、-CCl3、-CHCl2、-CH2Cl，或由下式表示的结构：
Figure BDA0003387422550000691
在各种实施方案中，R1是由下式表示的结构：
Figure BDA0003387422550000692
在各种实施方案中，R1是C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基或C1-C6卤代羟基。在其它实施方案中，R1是C1-C3卤代烷基、C1-C3卤代烷氧基或C1-C3卤代羟基。在其它实施方案中，R1是-CF3、-CHF2、-CH2F、-CH2CF3、-CH2CHF2、-CH2CH2F、-CCl3、-CHCl2、-CH2Cl、-CH2CCl3、-CH2CHCl2、-CH2CH2Cl、-CH(OCH3)CF3、-CH(OCH3)CHF2、-CH(OCH3)CH2F、-CH(OCH3)CCl3、-CH(OCH3)CHCl2、-CH(OCH3)CH2Cl、-CH(OH)CF3、-CH(OH)CHF2、-CH(OH)CH2F、-CH(OH)CCl3、-CH(OH)CHCl2或-CH(OH)CH2Cl。在其它实施方案中，R1是-CF3、-CHF2、-CH2F、-CCl3、-CHCl2或-CH2Cl。
在各种实施方案中，R1是C1-C6卤代烷氧基或C1-C6卤代羟基。在其它实施方案中，R1是-CH(OCH2CH3)CF3、-CH(OCH2CH3)CHF2、-CH(OCH2CH3)CH2F、-CH(OCH2CH3)CCl3、-CH(OCH2CH3)CHCl2、-CH(OCH2CH3)CH2Cl、-CH2CH(OH)CF3、-CH2CH(OH)CHF2、-CH2CH(OH)CH2F、-CH2CH(OH)CCl3、-CH2CH(OH)CHCl2或-CH2CH(OH)CH2Cl。在其它实施方案中，R1是-CH(OCH3)CF3、-CH(OCH3)CHF2、-CH(OCH3)CH2F、-CH(OCH3)CCl3、-CH(OCH3)CHCl2、-CH(OCH3)CH2Cl、-CH(OH)CF3、-CH(OH)CHF2、-CH(OH)CH2F、-CH(OH)CCl3、-CH(OH)CHCl2或-CH(OH)CH2Cl。在其它实施方案中，-CH(OCH2CH3)CF3或-CH(OH)CF3。
在各种实施方案中，R1是C1-C6卤代烷基。在其它实施方案中，R1是C1-C3卤代烷基。在其它实施方案中，R1是-CF3、-CHF2、-CH2F、-CH2CF3、-CH2CHF2、-CH2CH2F、-CCl3、-CHCl2、-CH2Cl、-CH2CCl3、-CH2CHCl2或-CH2CH2Cl。在其它实施方案中，R1是-CF3、-CHF2、-CH2F、-CCl3、-CHCl2或-CH2Cl。在其它实施方案中，R1是-CF3或-CCl3。在其它实施方案中，R1是-CF3。
在一些实施方案中，R1是(C1-C6)烷基、卤代(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、卤代(C1-C4)烷氧基、5或6元杂芳基或苯基，其中所述(C1-C6)烷基和卤代(C1-C4)烷基各自任选且独立地经ORa基团取代，并且其中所述苯基和5或6元杂芳基各自任选且独立地经1至3个独立地选自Rb的基团取代。
在各种实施方案中，R1是(C1-C6)烷基、卤代(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、卤代(C1-C4)烷氧基、5或6元杂芳基或苯基。在其它实施方案中，R1是甲基、乙基、正丙基、异丙基、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CH2CF3、-CH2CHF2、-CH2CH2F、-CH(CH3)CH2F、-CH2CH2CH2F、-CCl3、-CHCl2、-CH2Cl、-CH2CCl3、-CH2CHCl2、-CH2CH2Cl、-CH(CH3)CH2Cl、-CH2CH2CH2Cl、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-OCH2CH2F、-OCH(CH3)CH2F、-OCH2CH2CH2F、-OCCl3、-OCHCl2、-OCH2Cl、-OCH2CH2Cl、-OCH(CH3)CH2Cl、-OCH2CH2CH2Cl、5或6元杂芳基或苯基。在其它实施方案中，R1是甲基、乙基、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CH2CF3、-CH2CHF2、-CH2CH2F、-CCl3、-CHCl2、-CH2Cl、-CH2CCl3、-CH2CHCl2、-CH2CH2Cl、甲氧基、乙氧基、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-OCH2CH2F、-OCCl3、-OCHCl2、-OCH2Cl、-OCH2CH2Cl、5或6元杂芳基或苯基。在其它实施方案中，R1是甲基、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CCl3、-CHCl2、-CH2Cl、甲氧基、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-OCCl3、-OCHCl2、-OCH2Cl、5或6元杂芳基或苯基。
在各种实施方案中，R1是(C1-C6)烷基、卤代(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基或卤代(C1-C4)烷氧基。在其它实施方案中，R1是甲基、乙基、正丙基、异丙基、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CH2CF3、-CH2CHF2、-CH2CH2F、-CH(CH3)CH2F、-CH2CH2CH2F、-CCl3、-CHCl2、-CH2Cl、-CH2CCl3、-CH2CHCl2、-CH2CH2Cl、-CH(CH3)CH2Cl、-CH2CH2CH2Cl、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-OCH2CH2F、-OCH(CH3)CH2F、-OCH2CH2CH2F、-OCCl3、-OCHCl2、-OCH2Cl、-OCH2CH2Cl、-OCH(CH3)CH2Cl或-OCH2CH2CH2Cl。在其它实施方案中，R1是甲基、乙基、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CH2CF3、-CH2CHF2、-CH2CH2F、-CCl3、-CHCl2、-CH2Cl、-CH2CCl3、-CH2CHCl2、-CH2CH2Cl、甲氧基、乙氧基、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-OCH2CH2F、-OCCl3、-OCHCl2、-OCH2Cl或-OCH2CH2Cl。在其它实施方案中，R1是甲基、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CCl3、-CHCl2、-CH2Cl、甲氧基、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-OCCl3、-OCHCl2或-OCH2Cl。
在各种实施方案中，R1是(C1-C6)烷基或卤代(C1-C4)烷基并且任选且独立地经ORa基团取代。在其它实施方案中，R1是(C1-C6)烷基或卤代(C1-C4)烷基并且未经取代。
在各种实施方案中，R1是5或6元杂芳基或苯基。5或6元杂芳基的实例包括但不限于噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、恶唑基、异恶唑基、恶二唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基。因此，在各种实施方案中，R1是5元杂芳基或苯基。在其它实施方案中，R1是6元杂芳基或苯基。在其它实施方案中，R1是5元杂芳基。在其它实施方案中，R1是6元杂芳基。在其它实施方案中，R1是苯基。
在各种实施方案中，R1是5或6元杂芳基或苯基，并且任选且独立地经1至3个独立地选自Rb的基团取代。在其它实施方案中，R1是5或6元杂芳基或苯基，并且任选且独立地经1至2个独立地选自Rb的基团取代。在其它实施方案中，R1是5或6元杂芳基或苯基，并且任选地经Rb基团单取代。在其它实施方案中，R1是5或6元杂芳基或苯基，并且未经取代。
在各种实施方案中，R1是(C1-C6)烷基或(C1-C4)烷氧基。在其它实施方案中，R1是甲基、乙基、正丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基或异丙氧基。在其它实施方案中，R1是甲基、乙基、甲氧基或乙氧基。在其它实施方案中，R1是甲基或甲氧基。
在各种实施方案中，R1是卤代(C1-C4)烷基或卤代(C1-C4)烷氧基。在其它实施方案中，R1是-CF3、-CHF2、-CH2F、-CH2CF3、-CH2CHF2、-CH2CH2F、-CH(CH3)CH2F、-CH2CH2CH2F、-CCl3、-CHCl2、-CH2Cl、-CH2CCl3、-CH2CHCl2、-CH2CH2Cl、-CH(CH3)CH2Cl、-CH2CH2CH2Cl、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-OCH2CH2F、-OCH(CH3)CH2F、-OCH2CH2CH2F、-OCCl3、-OCHCl2、-OCH2Cl、-OCH2CH2Cl、-OCH(CH3)CH2Cl或-OCH2CH2CH2Cl。在其它实施方案中，R1是-CF3、-CHF2、-CH2F、-CH2CF3、-CH2CHF2、-CH2CH2F、-CCl3、-CHCl2、-CH2Cl、-CH2CCl3、-CH2CHCl2、-CH2CH2Cl、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-OCH2CH2F、-OCCl3、-OCHCl2、-OCH2Cl或-OCH2CH2Cl。在其它实施方案中，R1是-CF3、-CHF2、-CH2F、-CCl3、-CHCl2、-CH2Cl、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-OCCl3、-OCHCl2或-OCH2Cl。
在各种实施方案中，R1是卤代(C1-C4)烷基。在其它实施方案中，R1是-CF3、-CHF2、-CH2F、-CH2CF3、-CH2CHF2、-CH2CH2F、-CH(CH3)CH2F、-CH2CH2CH2F、-CCl3、-CHCl2、-CH2Cl、-CH2CCl3、-CH2CHCl2、-CH2CH2Cl、-CH(CH3)CH2Cl或-CH2CH2CH2Cl。在其它实施方案中，R1是-CF3、-CHF2、-CH2F、-CH2CF3、-CH2CHF2、-CH2CH2F、-CCl3、-CHCl2、-CH2Cl、-CH2CCl3、-CH2CHCl2或-CH2CH2Cl。在其它实施方案中，R1是-CF3、-CHF2、-CH2F、-CCl3、-CHCl2或-CH2Cl。
在各种实施方案中，R1是-CF3或-CH2CF3。在其它实施方案中，R1是-CH2CF3。在其它实施方案中，R1是-CF3。
h.R2基团
在一些实施方案中，R2是C1-C6烷基、-CR11aR11bCy1或Cy1。在其它实施方案中，R2是C1-C3烷基、-CR11aR11bCy1或Cy1。在其它实施方案中，R2是甲基、乙基、-CR11aR11bCy1或Cy1。在其它实施方案中，R2是甲基、-CR11aR11bCy1或Cy1。
在其它实施方案中，R2是C1-C6烷基。在其它实施方案中，R2是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。在其它实施方案中，R2是甲基、乙基、正丙基或异丙基。在其它实施方案中，R2是甲基或乙基。在其它实施方案中，R2是正丁基。
在其它实施方案中，R2是-CR11aR11bCy1或Cy1。在其它实施方案中，R2是-CR11aR11bCy1。在其它实施方案中，R2是-CH2Cy1、-CH(CH3)Cy1或-C(CH3)2Cy1。在其它实施方案中，R2是Cy1。
在一些实施方案中，R2是(C1-C6)烷基、9元含氧稠合杂环或9至10元碳环，其中所述(C1-C6)烷基任选地经1或2个独立地选自Rc的基团取代，并且其中所述9元含氧稠合杂环和9至10元碳环各自任选且独立地经1至3个独立地选自Rd的基团取代。
在各种实施方案中，R2是(C1-C4)烷基、9元含氧稠合杂环或9至10元碳环。在其它实施方案中，R2是甲基、乙基、正丙基、异丙基、9元含氧稠合杂环或9至10元碳环。在其它实施方案中，R2是甲基、乙基、9元含氧稠合杂环或9至10元碳环。在其它实施方案中，R2是甲基、9元含氧稠合杂环或9至10元碳环。
在各种实施方案中，R2是任选地经1或2个独立地选自Rc的基团取代的(C1-C6)烷基。在其它实施方案中，R2是任选地经Rc基团单取代的(C1-C6)烷基。在其它实施方案中，R2是未经取代的(C1-C6)烷基。
在各种实施方案中，R2是(C1-C6)烷基。在其它实施方案中，R2是(C1-C4)烷基。在其它实施方案中，R2是甲基、乙基、正丙基或异丙基。在其它实施方案中，R2是甲基或乙基。在其它实施方案中，R2是乙基。在其它实施方案中，R2是甲基。
在各种实施方案中，R2是9元含氧稠合杂环或9至10元碳环，并且任选且独立地经1至3个独立地选自Rd的基团取代。在其它实施方案中，R2是9元含氧稠合杂环或9至10元碳环，并且任选且独立地经1至2个独立地选自Rd的基团取代。在其它实施方案中，R2是9元含氧稠合杂环或9至10元碳环，并且任选地经Rd基团单取代。在其它实施方案中，R2是9元含氧稠合杂环或9至10元碳环，并且未经取代。
在各种实施方案中，R2是9元含氧稠合杂环或9至10元碳环。在其它实施方案中，R2是9元含氧稠合杂环。在其它实施方案中，R2是9至10元碳环。在其它实施方案中，R2是9元碳环。在其它实施方案中，R2是10元碳环。
i.R3基团
在一些实施方案中，R3是3至6元环烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基或C1-C6卤代羟烷基。在其它实施方案中，R3是3至6元环烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基或C1-C4卤代羟烷基。在其它实施方案中，R3是3至6元环烷基、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CH2CF3、-CH2CHF2、-CH2CH2F、-CCl3、-CHCl2、-CH2Cl、-CH2CCl3、-CH2CHCl2、-CH2CH2Cl、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-OCH2CF3、-OCH2CHF2、-OCH2CH2F、-OCCl3、-OCHCl2、-OCH2Cl、-OCH2CCl3、-OCH2CHCl2、-OCH2CH2Cl、-CH(OH)CF3、-CH(OH)CHF2、-CH(OH)CH2F、-CH(OH)CCl3、-CH(OH)CHCl2或-CH(OH)CH2Cl。在其它实施方案中，R3是3至6元环烷基、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CCl3、-CHCl2、-CH2Cl、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-OCCl3、-OCHCl2或-OCH2Cl。
在一些实施方案中，R3是C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基或C1-C6卤代羟烷基。在其它实施方案中，R3是C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基或C1-C4卤代羟烷基。在其它实施方案中，R3是-CF3、-CHF2、-CH2F、-CH2CF3、-CH2CHF2、-CH2CH2F、-CCl3、-CHCl2、-CH2Cl、-CH2CCl3、-CH2CHCl2、-CH2CH2Cl、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-OCH2CF3、-OCH2CHF2、-OCH2CH2F、-OCCl3、-OCHCl2、-OCH2Cl、-OCH2CCl3、-OCH2CHCl2、-OCH2CH2Cl、-CH(OH)CF3、-CH(OH)CHF2、-CH(OH)CH2F、-CH(OH)CCl3、-CH(OH)CHCl2或-CH(OH)CH2Cl。在其它实施方案中，R3是-CF3、-CHF2、-CH2F、-CCl3、-CHCl2、-CH2Cl、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-OCCl3、-OCHCl2或-OCH2Cl。
在一些实施方案中，R3是C1-C6卤代烷基。在其它实施方案中，R3是C1-C4卤代烷基。在其它实施方案中，R3是-CF3、-CHF2、-CH2F、-CH2CF3、-CH2CHF2、-CH2CH2F、-CCl3、-CHCl2、-CH2Cl、-CH2CCl3、-CH2CHCl2或-CH2CH2Cl。在其它实施方案中，R3是-CF3、-CHF2、-CH2F、-CCl3、-CHCl2或-CH2Cl。
在一些实施方案中，R3是3至6元环烷基。在其它实施方案中，R3是3至5元环烷基。在其它实施方案中，R3是3至4元环烷基。在其它实施方案中，R3是3元环烷基。在其它实施方案中，R3是4元环烷基。
在一些实施方案中，R3是氢。
在一些实施方案中，R3是氢、卤素、(C1-C4)烷基或3至6元环烷基。在其它实施方案中，R3是氢。
在其它实施方案中，R3是氢、-F、-Cl、甲基、乙基、正丙基、异丙基或3至6元环烷基。在其它实施方案中，R3是氢、-F、-Cl、甲基、乙基或3至6元环烷基。在其它实施方案中，R3是氢、-F、-Cl、甲基或3至6元环烷基。
在其它实施方案中，R3是氢或(C1-C4)烷基。在其它实施方案中，R3是氢、甲基、乙基、正丙基或异丙基。在其它实施方案中，R3是氢、甲基或乙基。在其它实施方案中，R3是氢或乙基。在其它实施方案中，R3是氢或甲基。
在其它实施方案中，R3是(C1-C4)烷基。在其它实施方案中，R3是甲基、乙基、正丙基或异丙基。在其它实施方案中，R3是甲基或乙基。在其它实施方案中，R3是乙基。在其它实施方案中，R3是甲基。
在其它实施方案中，R3是(C1-C4)烷基。在其它实施方案中，R3是甲基、乙基、正丙基、异丙基、卤化甲基、卤化乙基、卤化丙基、CF3、CCl3或CBr3。在其它实施方案中，R3是甲基或乙基。在其它实施方案中，R3是乙基。在其它实施方案中，R3是甲基。在其它实施方案中，R3是CF3、CCl3或CBr3。
在其它实施方案中，R3是氢或卤素。在其它实施方案中，R3是氢、-F、-Cl或-Br。在其它实施方案中，R3是氢、-F或-Cl。在其它实施方案中，R3是氢或-F。在其它实施方案中，R3是氢或-Cl。
在其它实施方案中，R3是卤素。在其它实施方案中，R3是-F、-Cl或-Br。在其它实施方案中，R3是-F或-Cl。在其它实施方案中，R3是-F。在其它实施方案中，R3是-Cl。
在其它实施方案中，R3是氢或3至6元环烷基。在其它实施方案中，R3是氢、环丙基、环丁基或环戊基。在其它实施方案中，R3是氢、环丙基或环丁基。在其它实施方案中，R3是氢或环丙基。在一些实施方案中，R3不是甲基、乙基或丁基。在一些实施方案中，R3不是包含约1个至约5个经取代或未经取代的碳的无环烷基链。
在其它实施方案中，R3是3至6元环烷基。在其它实施方案中，R3是3至5元环烷基。在其它实施方案中，R3是3至4元环烷基。在其它实施方案中，R3是环己基。在其它实施方案中，R3是环戊基。在其它实施方案中，R3是环丁基。在其它实施方案中，R3是环丙基。
j.R10a、R10b和R10c基团(R10基团)
在一些实施方案中，R10a、R10b和R10c中的每一者当存在时独立地选自氢和C1-C4烷基。在其它实施方案中，R10a、R10b和R10c中的每一者当存在时独立地选自氢、甲基、乙基、正丙基和异丙基。在其它实施方案中，R10a、R10b和R10c中的每一者当存在时独立地选自氢、甲基和乙基。在其它实施方案中，R10a、R10b和R10c中的每一者当存在时独立地选自氢和甲基。
在一些实施方案中，每次出现的R10当存在时独立地是氢或(C1-C4)烷基。在其它实施方案中，每次出现的R10当存在时是氢。
在其它实施方案中，每次出现的R10当存在时独立地是氢、甲基、乙基、正丙基或异丙基。在其它实施方案中，每次出现的R10当存在时独立地是氢、甲基或乙基。在其它实施方案中，每次出现的R10当存在时独立地是氢或乙基。在其它实施方案中，每次出现的R10当存在时独立地是氢或甲基。
在其它实施方案中，每次出现的R10当存在时是(C1-C4)烷基。在其它实施方案中，每次出现的R10当存在时独立地是甲基、乙基、正丙基或异丙基。在其它实施方案中，每次出现的R10当存在时独立地是甲基或乙基。在其它实施方案中，每次出现的R10当存在时是乙基。在其它实施方案中，每次出现的R10当存在时是甲基。
k.R11a和R11b基团(R11基团)
在一些实施方案中，R11a和R11b中的每一者当存在时独立地选自氢、C1-C5烷基和C1-C5羟烷基。在其它实施方案中，R11a和R11b中的每一者当存在时独立地选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH(CH3)CH2OH、-CH2CH2CH2OH、-CH(CH3)CH2CH2OH、-CH2CH(CH3)CH2OH、-CH2CH2CH2CH2OH和-C(CH3)2CH2OH。在其它实施方案中，R11a和R11b中的每一者当存在时独立地选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH(CH3)CH2OH和-CH2CH2CH2OH。在其它实施方案中，R11a和R11b中的每一者当存在时独立地选自氢、甲基、乙基、-CH2OH和-CH2CH2OH。在其它实施方案中，R11a和R11b中的每一者当存在时独立地选自氢、甲基和-CH2OH。在其它实施方案中，R11a和R11b中的每一者当存在时是氢。
在一些实施方案中，R11a和R11b中的每一者当存在时独立地选自氢和C1-C5烷基。在其它实施方案中，R11a和R11b中的每一者当存在时独立地选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。在其它实施方案中，R11a和R11b中的每一者当存在时独立地选自氢、甲基、乙基、正丙基和异丙基。在其它实施方案中，R11a和R11b中的每一者当存在时独立地选自氢、甲基和乙基。在其它实施方案中，R11a和R11b中的每一者当存在时独立地选自氢和甲基。
在一些实施方案中，R11a和R11b中的每一者当存在时独立地选自氢和C1-C5羟烷基。在其它实施方案中，R11a和R11b中的每一者当存在时独立地选自氢、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH(CH3)CH2OH、-CH2CH2CH2OH、-CH(CH3)CH2CH2OH、-CH2CH(CH3)CH2OH、-CH2CH2CH2CH2OH和-C(CH3)2CH2OH。在其它实施方案中，R11a和R11b中的每一者当存在时独立地选自氢、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH(CH3)CH2OH和-CH2CH2CH2OH。在其它实施方案中，R11a和R11b中的每一者当存在时独立地选自氢、-CH2OH和-CH2CH2OH。在其它实施方案中，R11a和R11b中的每一者当存在时独立地选自氢和-CH2OH。
在一些实施方案中，R11a和R11b中的每一者一起构成3元环烷基。
在一些实施方案中，R11是氢或(C1-C5)烷基。在其它实施方案中，R11是氢。
在其它实施方案中，R11是氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。在其它实施方案中，R11是氢、甲基、乙基、正丙基或异丙基。在其它实施方案中，R11是氢、甲基或乙基。在其它实施方案中，R11是氢或乙基。在其它实施方案中，R11是氢或甲基。
l.R20a、R20b、R20c和R20d基团
在一些实施方案中，R20a、R20b、R20c和R20d中的每一者独立地选自氢、卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、-C(O)(C1-C4烷基)、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰基烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基。在其它实施方案中，R20a、R20b、R20c和R20d中的每一者独立地选自氢、F、-Cl、-CN、-NH2、-OH、-NO2、-C(O)CH3、-C(O)CH2CH3、-C(O)CH(CH3)CH3、-C(O)CH2CH2CH3、甲基、乙基、正丙基、异丙基、乙烯基、丙烯基、-CH2F、-CH2CH2F、-CH(CH3)CH2F、-CH2CH2CH2F、-CH2Cl、-CH2CH2Cl、-CH(CH3)CH2Cl、-CH2CH2CH2Cl、-CH2CN、-CH2CH2CN、-CH(CH3)CH2CN、-CH2CH2CH2CN、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH(CH3)CH2OH、-CH2CH2CH2OH、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-OCH2CH2F、-OCH(CH3)CH2F、-OCH2CH2CH2F、-OCCl3、-OCHCl2、-OCH2Cl、-OCH2CH2Cl、-OCH(CH3)CH2Cl、-OCH2CH2CH2Cl、-NHCH3、-NHCH2CH3、-NHCH(CH3)CH3、-NHCH2CH2CH3、-N(CH3)2、-N(CH3)CH2CH3、-N(CH3)CH(CH3)CH3和-N(CH3)CH2CH2CH3。在其它实施方案中，R20a、R20b、R20c和R20d中的每一者独立地选自氢、F、-Cl、-CN、-NH2、-OH、-NO2、-C(O)CH3、-C(O)CH2CH3、甲基、乙基、乙烯基、-CH2F、-CH2CH2F、-CH2Cl、-CH2CH2Cl、-CH2CN、-CH2CH2CN、-CH2OH、-CH2CH2OH、甲氧基、乙氧基、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-OCH2CH2F、-OCCl3、-OCHCl2、-OCH2Cl、-OCH2CH2Cl、-NHCH3、-NHCH2CH3、-N(CH3)2和-N(CH3)CH2CH3。在其它实施方案中，R20a、R20b、R20c和R20d中的每一者独立地选自氢、F、-Cl、-CN、-NH2、-OH、-NO2、-C(O)CH3、甲基、-CH2F、-CH2Cl、-CH2CN、-CH2OH、甲氧基、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-OCCl3、-OCHCl2、-OCH2Cl、-NHCH3和-N(CH3)2。
在一些实施方案中，R20a、R20b、R20c和R20d中的每一者独立地选自氢、卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰基烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基。在其它实施方案中，R20a、R20b、R20c和R20d中的每一者独立地选自氢、F、-Cl、-CN、-NH2、-OH、-NO2、甲基、乙基、正丙基、异丙基、乙烯基、丙烯基、-CH2F、-CH2CH2F、-CH(CH3)CH2F、-CH2CH2CH2F、-CH2Cl、-CH2CH2Cl、-CH(CH3)CH2Cl、-CH2CH2CH2Cl、-CH2CN、-CH2CH2CN、-CH(CH3)CH2CN、-CH2CH2CH2CN、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH(CH3)CH2OH、-CH2CH2CH2OH、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-OCH2CH2F、-OCH(CH3)CH2F、-OCH2CH2CH2F、-OCCl3、-OCHCl2、-OCH2Cl、-OCH2CH2Cl、-OCH(CH3)CH2Cl、-OCH2CH2CH2Cl、-NHCH3、-NHCH2CH3、-NHCH(CH3)CH3、-NHCH2CH2CH3、-N(CH3)2、-N(CH3)CH2CH3、-N(CH3)CH(CH3)CH3和-N(CH3)CH2CH2CH3。在其它实施方案中，R20a、R20b、R20c和R20d中的每一者独立地选自氢、F、-Cl、-CN、-NH2、-OH、-NO2、甲基、乙基、乙烯基、-CH2F、-CH2CH2F、-CH2Cl、-CH2CH2Cl、-CH2CN、-CH2CH2CN、-CH2OH、-CH2CH2OH、甲氧基、乙氧基、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-OCH2CH2F、-OCCl3、-OCHCl2、-OCH2Cl、-OCH2CH2Cl、-NHCH3、-NHCH2CH3、-N(CH3)2和-N(CH3)CH2CH3。在其它实施方案中，R20a、R20b、R20c和R20d中的每一者独立地选自氢、F、-Cl、-CN、-NH2、-OH、-NO2、甲基、-CH2F、-CH2Cl、-CH2CN、-CH2OH、甲氧基、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-OCCl3、-OCHCl2、-OCH2Cl、-NHCH3和-N(CH3)2。
在其它实施方案中，R20a、R20b、R20c和R20d中的每一者是氢。
在各种实施方案中，R20a、R20b、R20c和R20d中的每一者独立地选自氢、卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基。在其它实施方案中，R20a、R20b、R20c和R20d中的每一者独立地选自氢、F、-Cl、-CN、-NH2、-OH、-NO2、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH(CH3)CH2OH、-CH2CH2CH2OH、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-OCH2CH2F、-OCH(CH3)CH2F、-OCH2CH2CH2F、-OCCl3、-OCHCl2、-OCH2Cl、-OCH2CH2Cl、-OCH(CH3)CH2Cl和-OCH2CH2CH2Cl。在其它实施方案中，R20a、R20b、R20c和R20d中的每一者独立地选自氢、F、-Cl、-CN、-NH2、-OH、-NO2、-CH2OH、-CH2CH2OH、甲氧基、乙氧基、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-OCH2CH2F、-OCCl3、-OCHCl2、-OCH2Cl和-OCH2CH2Cl。在其它实施方案中，R20a、R20b、R20c和R20d中的每一者独立地选自氢、F、-Cl、-CN、-NH2、-OH、-NO2、-CH2OH、甲氧基、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-OCCl3、-OCHCl2和-OCH2Cl。
在各种实施方案中，R20a、R20b、R20c和R20d中的每一者独立地选自氢、卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基。在其它实施方案中，R20a、R20b、R20c和R20d中的每一者独立地选自氢、F、-Cl、-CN、-NH2、-OH、-NO2、-NHCH3、-NHCH2CH3、-NHCH(CH3)CH3、-NHCH2CH2CH3、-N(CH3)2、-N(CH3)CH2CH3、-N(CH3)CH(CH3)CH3和-N(CH3)CH2CH2CH3。在其它实施方案中，R20a、R20b、R20c和R20d中的每一者独立地选自氢、F、-Cl、-CN、-NH2、-OH、-NO2、-NHCH3、-NHCH2CH3、-N(CH3)2和-N(CH3)CH2CH3。在其它实施方案中，R20a、R20b、R20c和R20d中的每一者独立地选自氢、F、-Cl、-CN、-NH2、-OH、-NO2、-NHCH3和-N(CH3)2。
在各种实施方案中，R20a、R20b、R20c和R20d中的每一者独立地选自氢、卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C4卤代烷基和C1-C4氰基烷基。在其它实施方案中，R20a、R20b、R20c和R20d中的每一者独立地选自氢、F、-Cl、-CN、-NH2、-OH、-NO2、-CH2F、-CH2CH2F、-CH(CH3)CH2F、-CH2CH2CH2F、-CH2Cl、-CH2CH2Cl、-CH(CH3)CH2Cl、-CH2CH2CH2Cl、-CH2CN、-CH2CH2CN、-CH(CH3)CH2CN和-CH2CH2CH2CN。在其它实施方案中，R20a、R20b、R20c和R20d中的每一者独立地选自氢、F、-Cl、-CN、-NH2、-OH、-NO2、-CH2F、-CH2CH2F、-CH2Cl、-CH2CH2Cl、-CH2CN和-CH2CH2CN。在其它实施方案中，R20a、R20b、R20c和R20d中的每一者独立地选自氢、F、-Cl、-CN、-NH2、-OH、-NO2、-CH2F、-CH2Cl和-CH2CN。
在各种实施方案中，R20a、R20b、R20c和R20d中的每一者独立地选自氢、卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C4烷基和C2-C4烯基。在其它实施方案中，R20a、R20b、R20c和R20d中的每一者独立地选自氢、F、-Cl、-CN、-NH2、-OH、-NO2、甲基、乙基、正丙基、异丙基、乙烯基和丙烯基。在其它实施方案中，R20a、R20b、R20c和R20d中的每一者独立地选自氢、F、-Cl、-CN、-NH2、-OH、-NO2、甲基、乙基和乙烯基。在其它实施方案中，R20a、R20b、R20c和R20d中的每一者独立地选自氢、F、-Cl、-CN、-NH2、-OH、-NO2和甲基。
在各种实施方案中，R20a、R20b、R20c和R20d中的每一者独立地选自氢和C1-C4烷基。在其它实施方案中，R20a、R20b、R20c和R20d中的每一者独立地选自氢、甲基、乙基、正丙基和异丙基。在其它实施方案中，R20a、R20b、R20c和R20d中的每一者独立地选自氢、甲基和乙基。在其它实施方案中，R20a、R20b、R20c和R20d中的每一者独立地选自氢和甲基。
在各种实施方案中，R20a、R20b、R20c和R20d中的每一者独立地选自氢和卤素。在其它实施方案中，R20a、R20b、R20c和R20d中的每一者独立地选自氢、F、-Cl和-Br。在其它实施方案中，R20a、R20b、R20c和R20d中的每一者独立地选自氢、F和-Cl。在其它实施方案中，R20a、R20b、R20c和R20d中的每一者独立地选自氢和-Cl。在其它实施方案中，R20a、R20b、R20c和R20d中的每一者独立地选自氢和-F。
m.R21基团
在一些实施方案中，R21选自氢、卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、-C(O)(C1-C4烷基)、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰基烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基。在其它实施方案中，R21选自氢、F、-Cl、-CN、-NH2、-OH、-NO2、-C(O)CH3、-C(O)CH2CH3、-C(O)CH(CH3)CH3、-C(O)CH2CH2CH3、甲基、乙基、正丙基、异丙基、乙烯基、丙烯基、-CH2F、-CH2CH2F、-CH(CH3)CH2F、-CH2CH2CH2F、-CH2Cl、-CH2CH2Cl、-CH(CH3)CH2Cl、-CH2CH2CH2Cl、-CH2CN、-CH2CH2CN、-CH(CH3)CH2CN、-CH2CH2CH2CN、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH(CH3)CH2OH、-CH2CH2CH2OH、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-OCH2CH2F、-OCH(CH3)CH2F、-OCH2CH2CH2F、-OCCl3、-OCHCl2、-OCH2Cl、-OCH2CH2Cl、-OCH(CH3)CH2Cl、-OCH2CH2CH2Cl、-NHCH3、-NHCH2CH3、-NHCH(CH3)CH3、-NHCH2CH2CH3、-N(CH3)2、-N(CH3)CH2CH3、-N(CH3)CH(CH3)CH3和-N(CH3)CH2CH2CH3。在其它实施方案中，R21选自氢、F、-Cl、-CN、-NH2、-OH、-NO2、-C(O)CH3、-C(O)CH2CH3、甲基、乙基、乙烯基、-CH2F、-CH2CH2F、-CH2Cl、-CH2CH2Cl、-CH2CN、-CH2CH2CN、-CH2OH、-CH2CH2OH、甲氧基、乙氧基、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-OCH2CH2F、-OCCl3、-OCHCl2、-OCH2Cl、-OCH2CH2Cl、-NHCH3、-NHCH2CH3、-N(CH3)2和-N(CH3)CH2CH3。在其它实施方案中，R21选自氢、F、-Cl、-CN、-NH2、-OH、-NO2、-C(O)CH3、甲基、-CH2F、-CH2Cl、-CH2CN、-CH2OH、甲氧基、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-OCCl3、-OCHCl2、-OCH2Cl、-NHCH3和-N(CH3)2。
在一些实施方案中，R21独立地选自氢、卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰基烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基。在其它实施方案中，R21独立地选自氢、F、-Cl、-CN、-NH2、-OH、-NO2、甲基、乙基、正丙基、异丙基、乙烯基、丙烯基、-CH2F、-CH2CH2F、-CH(CH3)CH2F、-CH2CH2CH2F、-CH2Cl、-CH2CH2Cl、-CH(CH3)CH2Cl、-CH2CH2CH2Cl、-CH2CN、-CH2CH2CN、-CH(CH3)CH2CN、-CH2CH2CH2CN、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH(CH3)CH2OH、-CH2CH2CH2OH、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-OCH2CH2F、-OCH(CH3)CH2F、-OCH2CH2CH2F、-OCCl3、-OCHCl2、-OCH2Cl、-OCH2CH2Cl、-OCH(CH3)CH2Cl、-OCH2CH2CH2Cl、-NHCH3、-NHCH2CH3、-NHCH(CH3)CH3、-NHCH2CH2CH3、-N(CH3)2、-N(CH3)CH2CH3、-N(CH3)CH(CH3)CH3和-N(CH3)CH2CH2CH3。在其它实施方案中，R21独立地选自氢、F、-Cl、-CN、-NH2、-OH、-NO2、甲基、乙基、乙烯基、-CH2F、-CH2CH2F、-CH2Cl、-CH2CH2Cl、-CH2CN、-CH2CH2CN、-CH2OH、-CH2CH2OH、甲氧基、乙氧基、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-OCH2CH2F、-OCCl3、-OCHCl2、-OCH2Cl、-OCH2CH2Cl、-NHCH3、-NHCH2CH3、-N(CH3)2和-N(CH3)CH2CH3。在其它实施方案中，R21选自氢、F、-Cl、-CN、-NH2、-OH、-NO2、甲基、-CH2F、-CH2Cl、-CH2CN、-CH2OH、甲氧基、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-OCCl3、-OCHCl2、-OCH2Cl、-NHCH3和-N(CH3)2。
在其它实施方案中，R21是氢。
在各种实施方案中，R21选自氢、卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基。在其它实施方案中，R21选自氢、F、-Cl、-CN、-NH2、-OH、-NO2、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH(CH3)CH2OH、-CH2CH2CH2OH、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-OCH2CH2F、-OCH(CH3)CH2F、-OCH2CH2CH2F、-OCCl3、-OCHCl2、-OCH2Cl、-OCH2CH2Cl、-OCH(CH3)CH2Cl和-OCH2CH2CH2Cl。在其它实施方案中，R21选自氢、F、-Cl、-CN、-NH2、-OH、-NO2、-CH2OH、-CH2CH2OH、甲氧基、乙氧基、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-OCH2CH2F、-OCCl3、-OCHCl2、-OCH2Cl和-OCH2CH2Cl。在其它实施方案中，R21选自氢、F、-Cl、-CN、-NH2、-OH、-NO2、-CH2OH、甲氧基、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-OCCl3、-OCHCl2和-OCH2Cl。
在各种实施方案中，R21选自氢、卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基。在其它实施方案中，R21选自氢、F、-Cl、-CN、-NH2、-OH、-NO2、-NHCH3、-NHCH2CH3、-NHCH(CH3)CH3、-NHCH2CH2CH3、-N(CH3)2、-N(CH3)CH2CH3、-N(CH3)CH(CH3)CH3和-N(CH3)CH2CH2CH3。在其它实施方案中，R21选自氢、F、-Cl、-CN、-NH2、-OH、-NO2、-NHCH3、-NHCH2CH3、-N(CH3)2和-N(CH3)CH2CH3。在其它实施方案中，R21选自氢、F、-Cl、-CN、-NH2、-OH、-NO2、-NHCH3和-N(CH3)2。
在各种实施方案中，R21选自氢、卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C4卤代烷基和C1-C4氰基烷基。在其它实施方案中，R21选自氢、F、-Cl、-CN、-NH2、-OH、-NO2、-CH2F、-CH2CH2F、-CH(CH3)CH2F、-CH2CH2CH2F、-CH2Cl、-CH2CH2Cl、-CH(CH3)CH2Cl、-CH2CH2CH2Cl、-CH2CN、-CH2CH2CN、-CH(CH3)CH2CN和-CH2CH2CH2CN。在其它实施方案中，R21选自氢、F、-Cl、-CN、-NH2、-OH、-NO2、-CH2F、-CH2CH2F、-CH2Cl，-CH2CH2Cl、-CH2CN和-CH2CH2CN。在其它实施方案中，R21选自氢、F、-Cl、-CN、-NH2、-OH、-NO2、-CH2F、-CH2Cl和-CH2CN。
在各种实施方案中，R21选自氢、卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C4烷基和C2-C4烯基。在其它实施方案中，R21选自氢、F、-Cl、-CN、-NH2、-OH、-NO2、甲基、乙基、正丙基、异丙基、乙烯基和丙烯基。在其它实施方案中，R21选自氢、F、-Cl、-CN、-NH2、-OH、-NO2、甲基、乙基和乙烯基。在其它实施方案中，R21选自氢、F、-Cl、-CN、-NH2、-OH、-NO2和甲基。
在各种实施方案中，R21选自氢和C1-C4烷基。在其它实施方案中，R21选自氢、甲基、乙基、正丙基和异丙基。在其它实施方案中，R21选自氢、甲基和乙基。在其它实施方案中，R21选自氢和甲基。
在各种实施方案中，R21选自氢和卤素。在其它实施方案中，R21选自氢、F、-Cl和-Br。在其它实施方案中，R21选自氢、F和-Cl。在其它实施方案中，R21选自氢和-Cl。在其它实施方案中，R21选自氢和-F。
n.R30基团
在一些实施方案中，R30当存在时选自-C(O)(C1-C4烷基)、C1-C4烷基和C2-C4烯基。在其它实施方案中，R30当存在时选自-C(O)CH3、-C(O)CH2CH3、-C(O)CH(CH3)CH3、-C(O)CH2CH2CH3、甲基、乙基、正丙基、异丙基、乙烯基和丙烯基。在其它实施方案中，R30当存在时选自-C(O)CH3、-C(O)CH2CH3、甲基、乙基和乙烯基。在其它实施方案中，R30当存在时选自-C(O)CH3和甲基。
在一些实施方案中，R30当存在时选自C1-C4烷基和C2-C4烯基。在其它实施方案中，R30当存在时选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、乙烯基和丙烯基。在其它实施方案中，R30当存在时选自甲基、乙基和乙烯基。在其它实施方案中，R30当存在时是甲基。
在一些实施方案中，R30当存在时是-C(O)(C1-C4烷基)。在其它实施方案中，R30当存在时选自-C(O)CH3、-C(O)CH2CH3、-C(O)CH(CH3)CH3和-C(O)CH2CH2CH3。在其它实施方案中，R30当存在时选自-C(O)CH3和-C(O)CH2CH3。在其它实施方案中，R30当存在时是-C(O)CH3。
o.Cy1基团
在一些实施方案中，Cy1当存在时选自3至10元碳环、3至10元杂环、6至10元芳基和6至10元杂芳基，并且经0、1、2、3或4个独立地选自卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、-C(O)(C1-C4烷基)、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰基烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的基团取代。在其它实施方案中，Cy1当存在时选自3至10元碳环、3至10元杂环、6至10元芳基和6至10元杂芳基，并且经0、1、2或3个独立地选自卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、-C(O)(C1-C4烷基)、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰基烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的基团取代。在其它实施方案中，Cy1当存在时选自3至10元碳环、3至10元杂环、6至10元芳基和6至10元杂芳基，并且经0、1或2个独立地选自卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、-C(O)(C1-C4烷基)、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰基烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的基团取代。在其它实施方案中，Cy1当存在时选自3至10元碳环、3至10元杂环、6至10元芳基和6至10元杂芳基，并且经0或1个选自卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、-C(O)(C1-C4烷基)、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰基烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的基团取代。在其它实施方案中，Cy1当存在时选自3至10元碳环、3至10元杂环、6至10元芳基和6至10元杂芳基，并且经选自卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、-C(O)(C1-C4烷基)、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰基烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的基团单取代。
在一些实施方案中，Cy1当存在时选自3至10元碳环、3至10元杂环、6至10元芳基和6至10元杂芳基，并且经0、1、2、3或4个独立地选自卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰基烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的基团取代。在其它实施方案中，Cy1当存在时选自3至10元碳环、3至10元杂环、6至10元芳基和6至10元杂芳基，并且经0、1、2或3个独立地选自卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰基烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的基团取代。在其它实施方案中，Cy1当存在时选自3至10元碳环、3至10元杂环、6至10元芳基和6至10元杂芳基，并且经0、1或2个独立地选自卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰基烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的基团取代。在其它实施方案中，Cy1当存在时选自3至10元碳环、3至10元杂环、6至10元芳基和6至10元杂芳基，并且经0或1个独立地选自卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰基烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的基团取代。在其它实施方案中，Cy1当存在时选自3至10元碳环、3至10元杂环、6至10元芳基和6至10元杂芳基，并且经选自卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰基烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的基团单取代。在其它实施方案中，Cy1当存在时选自3至10元碳环、3至10元杂环、6至10元芳基和6至10元杂芳基，并且未经取代。
在各种实施方案中，Cy1当存在时选自3至10元碳环和3至10元杂环，并且经0、1、2、3或4个独立地选自卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰基烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的基团取代。在其它实施方案中，Cy1当存在时选自3至10元碳环和3至10元杂环，并且经0、1、2或3个独立地选自卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰基烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的基团取代。在其它实施方案中，Cy1当存在时选自3至10元碳环和3至10元杂环，并且经0、1或2个独立地选自卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰基烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的基团取代。在其它实施方案中，Cy1当存在时选自3至10元碳环和3至10元杂环，并且经0或1个选自卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰基烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的基团取代。在其它实施方案中，Cy1当存在时选自3至10元碳环和3至10元杂环，并且经选自卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰基烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的基团单取代。在其它实施方案中，Cy1当存在时选自3至10元碳环和3至10元杂环，并且未经取代。
在各种实施方案中，Cy1当存在时是经0、1、2、3或4个独立地选自卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰基烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的基团取代的3至10元碳环。在其它实施方案中，Cy1当存在时是经0、1、2或3个独立地选自卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰基烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的基团取代的3至10元碳环。在其它实施方案中，Cy1当存在时是经0、1或2个独立地选自卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰基烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的基团取代的3至10元碳环。在其它实施方案中，Cy1当存在时是经0或1个选自卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰基烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的基团取代的3至10元碳环。在其它实施方案中，Cy1当存在时是经选自卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰基烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的基团单取代的3至10元碳环。在其它实施方案中，Cy1当存在时是未经取代的3至10元碳环。
在各种实施方案中，Cy1当存在时是经0、1、2、3或4个独立地选自卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰基烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的基团取代的9至10元碳环。在其它实施方案中，Cy1当存在时是经0、1、2或3个独立地选自卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰基烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的基团取代的9至10元碳环。在其它实施方案中，Cy1当存在时是经0、1或2个独立地选自卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰基烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的基团取代的9至10元碳环。在其它实施方案中，Cy1当存在时是经0或1个选自卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰基烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的基团取代的9至10元碳环。在其它实施方案中，Cy1当存在时是经选自卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰基烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的基团单取代的9至10元碳环。在其它实施方案中，Cy1当存在时是未经取代的9至10元碳环。
在各种实施方案中，Cy1当存在时是经0、1、2、3或4个独立地选自卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰基烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的基团取代的3至10元杂环。在其它实施方案中，Cy1当存在时是经0、1、2或3个独立地选自卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰基烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的基团取代的3至10元杂环。在其它实施方案中，Cy1当存在时是经0、1或2个独立地选自卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰基烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的基团取代的3至10元杂环。在其它实施方案中，Cy1当存在时是经0或1个选自卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰基烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的基团取代的3至10元杂环。在其它实施方案中，Cy1当存在时是经选自卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰基烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的基团单取代的3至10元杂环。在其它实施方案中，Cy1当存在时是未经取代的3至10元杂环。
在各种实施方案中，Cy1当存在时是经0、1、2、3或4个独立地选自卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰基烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的基团取代的9至10元杂环。在其它实施方案中，Cy1当存在时是经0、1、2或3个独立地选自卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰基烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的基团取代的9至10元杂环。在其它实施方案中，Cy1当存在时是经0、1或2个独立地选自卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰基烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的基团取代的9至10元杂环。在其它实施方案中，Cy1当存在时是经0或1个选自卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰基烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的基团取代的9至10元杂环。在其它实施方案中，Cy1当存在时是经选自卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰基烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的基团单取代的9至10元杂环。在其它实施方案中，Cy1当存在时是未经取代的9至10元杂环。
在各种实施方案中，Cy1当存在时选自6至10元芳基和6至10元杂芳基，并且经0、1、2、3或4个独立地选自卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰基烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的基团取代。在其它实施方案中，Cy1当存在时选自6至10元芳基和6至10元杂芳基，并且经0、1、2或3个独立地选自卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰基烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的基团取代。在其它实施方案中，Cy1当存在时选自6至10元芳基和6至10元杂芳基，并且经0、1或2个独立地选自卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰基烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的基团取代。在其它实施方案中，Cy1当存在时选自6至10元芳基和6至10元杂芳基，并且经0或1个选自卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰基烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的基团取代。在其它实施方案中，Cy1当存在时选自6至10元芳基和6至10元杂芳基，并且经选自卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰基烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的基团单取代。在其它实施方案中，Cy1当存在时选自6至10元芳基和6至10元杂芳基，并且未经取代。
在各种实施方案中，Cy1当存在时是经0、1、2、3或4个独立地选自卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰基烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的基团取代的6至10元芳基。6至10元芳基的实例包括但不限于苯基和萘基。在其它实施方案中，Cy1当存在时是经0、1、2或3个独立地选自卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰基烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的基团取代的6至10元芳基。在其它实施方案中，Cy1当存在时是经0、1或2个独立地选自卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰基烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的基团取代的6至10元芳基。在其它实施方案中，Cy1当存在时是经0或1个选自卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰基烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的基团取代的6至10元芳基。在其它实施方案中，Cy1当存在时是经选自卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰基烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的基团单取代的6至10元芳基。在其它实施方案中，Cy1当存在时是未经取代的6至10元芳基。
在各种实施方案中，Cy1当存在时是经0、1、2、3或4个独立地选自卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰基烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的基团取代的6元芳基。在其它实施方案中，Cy1当存在时是经0、1、2或3个独立地选自卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰基烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的基团取代的6元芳基。在其它实施方案中，Cy1当存在时是经0、1或2个独立地选自卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰基烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的基团取代的6元芳基。在其它实施方案中，Cy1当存在时是经0或1个选自卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰基烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的基团取代的6元芳基。在其它实施方案中，Cy1当存在时是经选自卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰基烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的基团单取代的6元芳基。在其它实施方案中，Cy1当存在时是未经取代的6元芳基。
在各种实施方案中，Cy1当存在时是经0、1、2、3或4个独立地选自卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰基烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的基团取代的6至10元杂芳基。6至10元杂芳基的实例包括但不限于吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、三唑基、咪唑基、恶唑基、噻唑基、吡唑基、异恶唑基、异噻唑基、吡啶基、喹啉基和异喹啉基。在其它实施方案中，Cy1当存在时是经0、1、2或3个独立地选自卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰基烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的基团取代的6至10元杂芳基。在其它实施方案中，Cy1当存在时是经0、1或2个独立地选自卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰基烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的基团取代的6至10元杂芳基。在其它实施方案中，Cy1当存在时是经0或1个选自卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰基烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的基团取代的6至10元杂芳基。在其它实施方案中，Cy1当存在时是经选自卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰基烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的基团单取代的6至10元杂芳基。在其它实施方案中，Cy1当存在时是未经取代的6至10元杂芳基。
在其它实施方案中，Cy1当存在时是由选自以下的式表示的结构：
Figure BDA0003387422550000961
其中Z是O、CH2或NR30；其中R30当存在时选自-C(O)(C1-C4烷基)、C1-C4烷基和C2-C4烯基；其中n是0或1；并且其中R20a、R20b、R20c和R20d中的每一者独立地选自氢、卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、-C(O)(C1-C4烷基)、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰基烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基。
在其它实施方案中，Cy1当存在时是由选自以下的式表示的结构：
Figure BDA0003387422550000971
其中Z是O或CH2；其中n是0或1；并且其中R20a、R20b、R20c和R20d中的每一者独立地选自氢、卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰基烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基。
因此，在一些实施方案中，n是0或1。在其它实施方案中，n是0。在其它实施方案中，n是1。
在其它实施方案中，Cy1当存在时是由下式表示的结构：
Figure BDA0003387422550000972
在其它实施方案中，Cy1当存在时是由选自以下的式表示的结构：
Figure BDA0003387422550000973
在其它实施方案中，Cy1当存在时是由下式表示的结构：
Figure BDA0003387422550000974
在其它实施方案中，Cy1当存在时是由选自以下的式表示的结构：
Figure BDA0003387422550000981
在其它实施方案中，Cy1当存在时是由选自以下的式表示的结构：
Figure BDA0003387422550000982
在其它实施方案中，Cy1当存在时是由选自以下的式表示的结构：
Figure BDA0003387422550000983
在其它实施方案中，Cy1当存在时是由选自以下的式表示的结构：
Figure BDA0003387422550000984
在其它实施方案中，Cy1当存在时是由选自以下的式表示的结构：
Figure BDA0003387422550000985
2.示例性化合物
在一些实施方案中，化合物可以作为一种或多种以下结构存在：
Figure BDA0003387422550000991
Figure BDA0003387422550001001
Figure BDA0003387422550001011
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，化合物可以作为一种或多种以下结构存在：
Figure BDA0003387422550001012
Figure BDA0003387422550001021
Figure BDA0003387422550001031
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，化合物可以作为一种或多种以下结构存在：
Figure BDA0003387422550001032
Figure BDA0003387422550001041
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，化合物可以作为一种或多种以下结构存在：
Figure BDA0003387422550001042
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，化合物可以作为一种或多种以下结构存在：
Figure BDA0003387422550001043
Figure BDA0003387422550001051
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，化合物可以作为一种或多种以下结构存在：
Figure BDA0003387422550001052
Figure BDA0003387422550001061
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，化合物可以作为一种或多种以下结构存在：
Figure BDA0003387422550001062
Figure BDA0003387422550001071
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，化合物可以作为一种或多种以下结构存在：
Figure BDA0003387422550001072
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，化合物可以作为一种或多种以下结构存在：
Figure BDA0003387422550001073
Figure BDA0003387422550001081
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，化合物可以作为一种或多种以下结构存在：
Figure BDA0003387422550001082
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，化合物可以作为一种或多种以下结构存在：
Figure BDA0003387422550001083
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，化合物可以作为一种或多种以下结构存在：
Figure BDA0003387422550001091
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，化合物可以作为一种或多种以下结构存在：
Figure BDA0003387422550001092
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，化合物可以作为一种或多种以下结构存在：
Figure BDA0003387422550001101
Figure BDA0003387422550001111
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，化合物可以作为以下存在：
Figure BDA0003387422550001112
在一些实施方案中，化合物可以作为以下存在：
Figure BDA0003387422550001121
Figure BDA0003387422550001131
C.药物组合物
本文还提供了药物组合物，所述药物组合物包含所公开的化合物，或其药学上可接受的盐；和药学上可接受的载体。因此，在各种实施方案中，公开了包含治疗有效量的至少一种所公开的化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。在其它实施方案中，可以提供包含治疗有效量的至少一种所公开的化合物的药物组合物。在其它实施方案中，可以提供包含预防有效量的至少一种所公开的化合物的药物组合物。在其它实施方案中，本发明涉及包含药学上可接受的载体和化合物的药物组合物，其中所述化合物以有效量存在。
因此，在各种实施方案中，本文提供了药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的具有由下式表示的结构的化合物，或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0003387422550001141
其中Q1是N或CH并且R3是3至6元环烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基或C1-C6卤代羟烷基；或其中Q1是CR1并且R3是氢；R1是C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6卤代羟烷基或由下式表示的结构：
Figure BDA0003387422550001142
其中R10a、R10b和R10c中的每一者当存在时独立地选自氢和C1-C4烷基；其中Q2是CH或N；其中Q3是CH2或NH；其中R2是C1-C6烷基、-CR11aR11bCy1或Cy1；其中R11a和R11b中的每一者当存在时独立地选自氢、C1-C5烷基和C1-C4羟烷基；或其中R11a和R11b中的每一者当存在时一起构成3元环烷基；其中Cy1当存在时选自3至10元碳环、3至10元杂环、6至10元芳基和6至10元杂芳基，并且经0、1、2、3或4个独立地选自卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、-C(O)(C1-C4烷基)、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰基烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的基团取代，前提条件是当R1是C1-C6卤代烷基并且R2是Cy1时，那么Cy1不是6元碳环或9元杂芳基，并且前提条件是当R2是-CR11aR11bCy1或Cy1，R11a和R11b中的一者或两者当存在时是氢，并且Cy1是6元芳基或呋喃基时，那么Q1是CH并且R3不是C1-C6卤代烷基；和药学上可接受的载体。
本文还提供了药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的具有以下结构的化合物：
Figure BDA0003387422550001151
或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的载体。
本文还提供了药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的具有由下式表示的结构的化合物，或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0003387422550001152
其中Q1是N或CH并且R3是3至6元环烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰基烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、CF3、CBr3或CCl3；或其中Q1是CR1并且R3是氢；R1是C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6卤代羟基或由下式表示的结构：
Figure BDA0003387422550001161
其中R10a、R10b和R10c中的每一者当存在时独立地选自氢和C1-C4烷基；其中Q2是CH或N；其中Q3是CH2或NH；其中R2是C1-C6烷基、-CR11aR11bCy1或Cy1；其中R11a和R11b中的每一者当存在时独立地选自氢、C1-C5烷基和C1-C5羟烷基；或其中R11a和R11b中的每一者一起构成3元环烷基；其中Cy1当存在时选自3至10元碳环、3至10元杂环、6至10元芳基和6至10元杂芳基，并且经0、1、2、3或4个独立地选自卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰基烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的基团取代，前提条件是当R1是C1-C6卤代烷基并且R2是Cy1时，那么Cy1不是6元碳环或9元杂芳基；和药学上可接受的载体。
本文还提供了药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的选自以下的化合物：
Figure BDA0003387422550001162
或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的载体。
本文还提供了药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的选自以下的化合物：
Figure BDA0003387422550001171
或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的载体。
本文还提供了药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的选自以下的化合物：
Figure BDA0003387422550001172
或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的载体。
本文还提供了药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的具有由式I表示的结构的化合物，或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0003387422550001181
其中Q1是N或CH并且R3是3至6元环烷基或C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6卤代羟基、CF3、CCl3、CBr3；或其中Q1是CR1并且R3是氢；其中Q2是CH或N；其中Q3是CH2或NH；R1是(C1-C6)烷基、卤代(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、卤代(C1-C4)烷氧基、5或6元杂芳基或苯基，其中所述C1-C6烷基和卤代(C1-C4)烷基各自任选且独立地经ORa基团取代，并且其中所述苯基和5或6元杂芳基各自任选且独立地经1至3个独立地选自Rb的基团取代；Ra当存在时是H、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基；每次出现的Rb当存在时独立地是卤基、卤代(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基或卤代(C1-C4)烷氧基；R2是(C1-C6)烷基、9元含氧稠合杂环或9至10元碳环，其中所述(C1-C6)烷基任选地经1或2个独立地选自Rc的基团取代，并且其中所述9元含氧稠合杂环和9至10元碳环各自任选且独立地经1至3个独立地选自Rd的基团取代；每次出现的Rc当存在时是苯基、3或4元环烷基、或5或6元杂芳基，其中所述苯基和5或6元杂芳基各自任选且独立地经1至3个独立地选自Re的基团取代；每次出现的Rd和Re当存在时独立地是卤基、卤代(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基或卤代(C1-C4)烷氧基；并且R3是氢、卤素、(C1-C4)烷基或3至6元环烷基；和药学上可接受的载体。
在一些实施方案中，所公开的药物组合物可以含有具有如本文所列举的式的化合物，其中所述化合物具有约0.01μM至约5.0μM、约0.01μM至约4.0μM、约μM至约3.0μM、约0.01μM至约2.0μM、约0.01μM至约1.0μM、约0.01μM至约0.5μM、约0.1μM至约5.0μM、约0.5μM至约5.0μM、约1.0μM至约5.0μM、约2.0μM至约5.0μM、约3.0μM至约5.0μM、约4.0μM至约5.0μM、约0.1μM至约4.0μM、约0.1μM至约3.0μM、约0.1μM至约2.0μM、约0.1μM至约1.0μM、约0.1μM至约0.5μM、或约0.2μM至约0.5μM的EC50。
在一些实施方案中，本文所描述的化合物可以呈药学上可接受的盐形式存在。对于在药物中使用，本文所描述的化合物的盐是指无毒的“药学上可接受的盐”。药学上可接受的盐形式包括药学上可接受的酸性/阴离子或碱性/阳离子盐。本文所描述的化合物的适合的药学上可接受的酸加成盐包括例如无机酸(如盐酸、氢溴酸、磷酸、硝酸和硫酸)和有机酸(如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、甲磺酸和对甲苯磺酸)的盐。药学上可接受的碱加成盐的实例包括例如钠、钾、钙、铵、有机氨基或镁盐。术语“药学上可接受的载体”是指不破坏与其一起配制的化合物的药理活性的无毒载体、佐剂或媒剂。可以在本文所描述的组合物中使用的药学上可接受的载体、佐剂或媒剂包括但不限于离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白(如人血清白蛋白)、缓冲物质(如磷酸盐)、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物、水、盐或电解质(如硫酸鱼精蛋白)、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、胶体二氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯基吡咯烷酮、基于纤维素的物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧丙烯嵌段聚合物、聚乙二醇和羊毛脂。在一些实施方案中，“药学上可接受的载体”包括对所需特定剂型适合的任何和所有溶剂、分散介质、稀释剂或其它液体媒剂、分散或悬浮助剂、表面活性剂、等渗剂、增稠剂或乳化剂、防腐剂、固体粘合剂、润滑剂等。Remington's The Science and Practice of Pharmacy,第21版,A.R.Gennaro,(Lippincott,Williams&Wilkins,Baltimore,Md.,2006)公开了用于配制药物组合物的各种赋形剂和用于其制备的已知技术。除非任何常规赋形剂与物质或其衍生物不相容，例如通过产生任何不合需要的生物学效应或其它方面以有害方式与药物组合物的任何其它组分相互作用，否则预期所述赋形剂的使用在本发明的范围内。在一些实施方案中，药学上可接受的赋形剂或载体至少是95％、96％、97％、98％、99％或100％纯的。在一些实施方案中，赋形剂获批准用于人类和兽医用途。在一些实施方案中，赋形剂经美国食品和药物管理局批准。在一些实施方案中，赋形剂是药物级的。在一些实施方案中，赋形剂符合美国药典(USP)、欧洲药典(EP)、英国药典和/或国际药典的标准。用于制造药物组合物的药学上可接受的赋形剂包括但不限于惰性稀释剂、分散剂和/或造粒剂、表面活性剂和/或乳化剂、崩解剂、粘合剂、防腐剂、缓冲剂、润滑剂和/或油。此类赋形剂可以任选地包含于本发明配方中。根据配方师的判断，如可可脂和栓剂蜡等赋形剂、着色剂、包衣剂、甜味剂、调味剂和加香剂可以存在于组合物中。示例性稀释剂包括但不限于碳酸钙、碳酸钠、磷酸钙、磷酸二钙、硫酸钙、磷酸氢钙、磷酸钠、乳糖、蔗糖、纤维素、微晶纤维素、高岭土、甘露糖醇、山梨糖醇、肌醇、氯化钠、干淀粉、玉米淀粉、糖粉等，以及它们的组合。示例性造粒剂和/或分散剂包括但不限于马铃薯淀粉、玉米淀粉、木薯淀粉、羟基乙酸淀粉钠、粘土、海藻酸、瓜尔胶、柑橘渣、琼脂、膨润土、纤维素和木制品、天然海绵、阳离子交换树脂、碳酸钙、硅酸盐、碳酸钠、交联聚(乙烯吡咯烷酮)、(交聚维酮)、羧甲基淀粉钠(羟基乙酸淀粉钠)、羧甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠(交联羧甲基纤维素)、甲基纤维素、预胶化淀粉(淀粉1500)、微晶淀粉、水不溶性淀粉、羧甲基纤维素钙、硅酸铝镁(维格姆(Veegum))、月桂基硫酸钠、季铵化合物等，以及它们的组合。示例性表面活性剂和/或乳化剂包括但不限于天然乳化剂(例如，阿拉伯胶、琼脂、海藻酸、海藻酸钠、黄蓍胶、软骨素、胆固醇、黄原胶、果胶、明胶、蛋黄、酪蛋白、羊毛脂、胆固醇、蜡和卵磷脂)、胶体粘土(例如，膨润土[硅酸铝]和维格姆([硅酸铝镁])、长链氨基酸衍生物、高分子量醇(例如，硬脂醇、鲸蜡醇、油醇、单硬脂酸三乙酸甘油酯、二硬脂酸乙二醇酯、单硬脂酸甘油酯和单硬脂酸丙二醇酯、聚乙烯醇)、卡波姆(carbomer)(例如，聚羧乙烯、聚丙烯酸、丙烯酸酸聚合物和羧乙烯基聚合物)、角叉菜胶、纤维素衍生物(例如，羧甲基纤维素钠、粉状纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素)、脱水山梨糖醇脂肪酸酯(例如，聚氧乙烯脱水山梨糖醇单月桂酸酯[吐温20(Tween 20)]、聚氧乙烯脱水山梨糖醇[吐温60(Tween 60)]、聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯[吐温80(Tween 80)]、脱水山梨糖醇单棕榈酸酯[司盘40(Span 40)]、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯[司盘60(Span 60)]、脱水山梨醇三硬脂酸酯[司盘65(Span 65)]、单油酸甘油酯、脱水山梨糖醇单油酸酯[司盘80(Span 80)])、聚氧乙烯酯(例如，聚氧乙烯单硬脂酸酯[卖泽45(Myrj 45)]、聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚乙氧基化蓖麻油、聚甲醛硬脂酸酯和索鲁托(Solutol))、蔗糖脂肪酸酯、聚乙二醇脂肪酸酯(例如，克列莫佛(Cremophor))、聚氧乙烯醚(例如，聚氧乙烯月桂基醚[苄泽30(Brij 30)])、聚(乙烯基吡咯烷酮)、二乙二醇单月桂酸酯、油酸三乙醇胺、油酸钠、油酸钾、油酸乙酯、油酸、月桂酸乙酯、月桂基硫酸钠、普朗尼克F 68(Pluronic F 68)、泊洛沙姆188(Poloxamer 188)、西曲溴铵(cetrimoniumbromide)、西吡氯铵(cetylpyridinium chloride)、苯扎氯铵(benzalkonium chloride)、多库酯钠(docusate sodium)等和/或它们的组合。示例性粘合剂包括但不限于淀粉(例如，玉米淀粉和淀粉糊)；明胶；糖类(例如，蔗糖、葡萄糖、右旋糖、糊精、糖蜜、乳糖、乳糖醇、甘露糖醇)；天然和合成胶(例如，阿拉伯胶、海藻酸钠、爱尔兰苔藓提取物、潘瓦尔胶(panwargum)、茄替胶(ghatti gum)、伊萨波尔果壳(isapol husk)的粘液、羧甲基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、微晶纤维素、醋酸纤维素、聚(乙烯基吡咯烷酮)、硅酸铝镁(维格姆)和落叶松阿拉伯半乳聚糖)；海藻酸盐；聚氧化乙烯；聚乙二醇；无机钙盐；硅酸；聚甲基丙烯酸酯；蜡；水；乙醇；等等；以及它们的组合。
化合物的药学上可接受的盐是常规的酸加成盐或碱加成盐，它们保留了化合物的生物有效性和特性并且由适合的无毒有机或无机酸或有机或无机碱形成。示例性酸加成盐包括来源于以下无机酸的那些：如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸；以及来源于有机酸的那些：如对甲苯磺酸、水杨酸、甲磺酸、草酸、琥珀酸、柠檬酸、苹果酸、乳酸、富马酸等。示例性碱加成盐包括来源于氢氧化铵、氢氧化钾、氢氧化钠和氢氧化季铵(如氢氧化四甲基铵)的那些。将药物化合物化学修饰成盐是获得化合物的改善的物理和化学稳定性、吸湿性、流动性和溶解性的已知技术。参见例如H.Ansel等,Pharmaceutical DosageForms and Drug Delivery Systems(第6版1995)第196页和第1456-1457页。
药物组合物包含药学上可接受的载体中的化合物。药学上可接受的载体是指无菌水性或非水性溶液、分散液、悬浮液或乳液以及用于在临用前复原成无菌可注射溶液或分散液的无菌粉末。适合的水性和非水性载体、稀释剂、溶剂或媒剂的实例包括水、乙醇、多元醇(如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)、羧甲基纤维素和它们的适合的混合物、植物油(如橄榄油)以及可注射有机酯(如油酸乙酯)。化合物可以与药学上可接受的载体或稀释剂以及任何其它已知的佐剂和赋形剂一起根据常规技术配制，如Remington:The Science andPractice of Pharmacy,第19版,Gennaro编,Mack Publishing Co.,Easton,Pa.,1995中所公开的那些技术。
在其它实施方案中，向哺乳动物施用药物组合物。在其它实施方案中，哺乳动物是人类。在其它实施方案中，人类是患者。
在其它实施方案中，在鉴定出需要治疗与PINK1激酶活性相关的病症的哺乳动物之后施用药物组合物。在其它实施方案中，在施用步骤之前，哺乳动物已被诊断为需要治疗与PINK1激酶活性相关的病症。
在各种实施方案中，所公开的药物组合物包含作为活性成分的所公开的化合物(包括其一种或多种药学上可接受的盐)、药学上可接受的载体和任选的其它治疗成分或佐剂。本发明组合物包括适于口服、直肠、局部和胃肠外(包括皮下、肌内和静脉内)施用的那些，不过在任何给定情况下最适合的途径将取决于特定的宿主以及针对其施用活性成分的疾患的性质和严重性。药物组合物可以便利地以单位剂型呈现并且通过药学领域中熟知的任何方法制备。
载体的选择将部分地由用于施用组合物的特定方法来决定。因此，本发明的药物组合物有多种适合的配方。以下用于口服、气雾剂、胃肠外、皮下、静脉内、动脉内、肌内、腹膜内、鞘内、直肠和阴道施用的配方仅仅是示例性的并且决不是限制性的。
适合于口服施用的配方可以由以下组成：(a)液体溶液，如溶解于稀释剂(如水、盐水或橙汁)中的有效量的化合物；(b)胶囊、小袋、片剂、糖锭和含片，各自含有预定量的活性成分，呈固体或颗粒形式；(c)粉剂；(d)适当液体中的悬浮液；以及(e)适合的乳液。液体配方可以包括稀释剂，如水、环糊精、二甲亚砜和醇，例如乙醇、苯甲醇、丙二醇、甘油和包括聚乙二醇在内的聚乙烯醇，添加或不添加药学上可接受的表面活性剂、悬浮剂或乳化剂。胶囊形式可以是普通的硬壳或软壳明胶类型，含有例如表面活性剂、润滑剂和惰性填充剂，如乳糖、蔗糖、磷酸钙和玉米淀粉。片剂形式可以包括以下一者或多者：乳糖、蔗糖、甘露糖醇、玉米淀粉、马铃薯淀粉、海藻酸、微晶纤维素、阿拉伯胶、明胶、瓜尔胶、胶体二氧化硅、交联羧甲基纤维素钠、滑石、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂酸和其它赋形剂、着色剂、稀释剂、缓冲剂、崩解剂、润湿剂、防腐剂、调味剂以及药理学上相容的载体。糖锭形式可以包含调味剂(通常是蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶)中的活性成分，以及包含惰性基质(如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶)中的活性成分的软锭剂、还含有惰性基质(如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶)中的活性成分的乳液和凝胶；除活性成分以外还含有如本领域中已知的载体的乳液和凝胶。
单独或与其它适合的组分组合的本公开的化合物可以制成将经由吸入施用的气雾剂配方。这些气雾剂配方可以置于加压可接受的推进剂中，如二氯二氟甲烷、丙烷和氮气。它们还可以配制成用于非加压制剂的药物，例如在喷雾器或雾化器中。
适合于胃肠外施用的配方包括水性和非水性等渗无菌注射溶液，所述溶液可以含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和促使配方与预期接受者的血液等渗的溶质；以及可以包含悬浮剂、增溶剂、增稠剂、稳定剂和防腐剂的水性和非水性无菌悬浮液。化合物可以在药物载体中的生理学上可接受的稀释剂中施用，所述载体如无菌液体或液体混合物，包括水、盐水、右旋糖水溶液和相关糖溶液；醇，例如乙醇、异丙醇或十六醇；二醇，例如丙二醇或聚乙二醇，如聚(乙二醇)400；甘油缩酮，例如2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4-甲醇；醚；油；脂肪酸；脂肪酸酯或甘油酯；或乙酰化脂肪酸甘油酯，添加或不添加药学上可接受的表面活性剂，如皂或洗涤剂，悬浮剂，如果胶、卡波姆、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素或羧甲基纤维素，或乳化剂和其它药物佐剂。
可以用于胃肠外配方中的油包括石油、动物油、植物油或合成油。油的具体实例包括花生、大豆、芝麻、棉籽、玉米、橄榄、凡士林和矿物。用于胃肠外配方中的适合脂肪酸包括油酸、硬脂酸和异硬脂酸。油酸乙酯和肉豆蔻酸异丙酯是适合的脂肪酸酯的实例。用于胃肠外配方中的适合皂包括脂肪碱金属盐、铵盐和三乙醇胺盐，并且适合的洗涤剂包括(a)阳离子洗涤剂，例如二甲基二烷基卤化铵和烷基卤化吡啶；(b)阴离子洗涤剂，例如烷基、芳基和烯烃磺酸盐，烷基烯烃、醚和单甘油酯硫酸盐，以及磺基琥珀酸盐；(c)非离子洗涤剂，例如脂肪氧化胺、脂肪酸烷醇酰胺和聚氧乙烯聚丙烯共聚物；(d)两性洗涤剂，例如β-氨基丙酸烷酯和2-烷基咪唑啉季铵盐；以及(e)它们的混合物。
胃肠外配方通常在溶液中含有按重量计约0.5％至约25％的活性成分。适合的防腐剂和缓冲剂可以用于此类配方中。为了最小化或消除注射部位的刺激，此类组合物可以含有亲水-亲油平衡(HLB)为约12至约17的一种或多种非离子表面活性剂。此类配方中表面活性剂的量按重量计在约5％至约15％的范围内。适合的表面活性剂包括聚乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯，例如脱水山梨糖醇单油酸酯，以及通过环氧丙烷与丙二醇缩合形成的环氧乙烷与疏水性碱的高分子量加合物。
药学上可接受的赋形剂也是本领域技术人员熟知的。赋形剂的选择将部分地由特定化合物以及用于施用组合物的特定方法来决定。因此，本公开的药物组合物有多种适合的配方。以下方法和赋形剂仅仅是示例性的并且决不是限制性的。药学上可接受的赋形剂优选地不干扰活性成分的作用并且不引起不良副作用。适合的载体和赋形剂包括溶剂(如水、醇和丙二醇)、固体吸收剂和稀释剂、表面活性剂、悬浮剂、压片粘合剂、润滑剂、调味剂和着色剂。
配方可以存在于单位剂量或多剂量密封容器(如安瓿和小瓶)中，并且可以储存于冷冻干燥(冻干)条件下，仅需要在临用前添加无菌液体赋形剂，例如注射用水。临时注射溶液和悬浮液可以由无菌粉剂、颗粒和片剂制备。对可注射组合物的有效药物载体的要求是本领域普通技术人员熟知的。参见Pharmaceutics and Pharmacy Practice,J.B.Lippincott Co.,Philadelphia,PA,Banker和Chalmers编,238-250(1982)，以及ASHPHandbook on Injectable Drugs,Toissel,第4版,622-630(1986)。
适合于局部施用的配方包括糖锭，其包含调味剂(通常是蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶)中的活性成分；软锭剂，其包含惰性基质(如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶)中的活性成分；和漱口液，其包含适合的液体载体中的活性成分；以及乳膏、乳液和凝胶，其除活性成分以外还含有如本领域中已知的载体。
另外，适合于直肠施用的配方可以通过与多种基质，如乳化基质或水溶性基质混合以栓剂形式存在。适合于阴道施用的配方可以呈阴道栓、棉塞、乳膏、凝胶、糊剂、泡沫或喷雾配方的形式存在，除了活性成分以外还含有如本领域中已知适当的此类载体。
本领域技术人员应了解，可以使用向动物外源性施用本公开的化合物的适合方法，并且虽然可以使用多于一种途径施用特定化合物，但特定途径可以提供比另外的途径更直接和更有效的反应。
关于这些应用，本发明方法包括向动物，特别是哺乳动物，并且更特别是人类，施用治疗有效量的有效治疗(例如，预防性或治疗性)与PINK1激酶活性相关的病症的化合物。所述方法还包括施用治疗有效量的化合物来治疗具有罹患与PINK1激酶活性相关的病症的倾向的患者。在本发明的上下文中，向动物，特别是人类施用的剂量应足以在合理的时间范围内影响动物中的治疗反应。本领域技术人员应认识到，剂量将取决于多种因素，包括动物的疾患和动物的体重，以及病症的严重性和阶段。
在典型治疗中施用的本公开化合物的总量优选地为约5mg/kg至约80mg/kg、5mg/kg至约70mg/kg、5mg/kg至约60mg/kg、5mg/kg至约50mg/kg、5mg/kg至约40mg/kg、5mg/kg至约30mg/kg、5mg/kg至约20mg/kg、5mg/kg至约10mg/kg、10mg/kg至约80mg/kg、20mg/kg至约80mg/kg、30mg/kg至约80mg/kg、40mg/kg至约80mg/kg、50mg/kg至约80mg/kg、60mg/kg至约80mg/kg、或70mg/kg至约80mg/kg小鼠体重，以及约0.5mg/kg至约20mg/kg、0.5mg/kg至约15mg/kg、0.5mg/kg至约10mg/kg、0.5mg/kg至约5mg/kg、0.5mg/kg至约1mg/kg、1mg/kg至约20mg/kg、5mg/kg至约20mg/kg、10mg/kg至约20mg/kg、或15mg/kg至约20mg/kg人类体重/日剂量。此总量通常但不一定以一系列剂量经约每天一次至约每天三次的时段施用，持续疾病的持续时间。
剂量的大小也将由施用的途径、时间和频率，以及可能伴随施用化合物而产生的任何不良副作用的存在、性质和程度以及所需生理效应来确定。本领域技术人员应了解，各种疾患或疾病状态，特别是慢性疾患或疾病状态，可能需要涉及多次施用的长期治疗。
在一些实施方案中，配制本文所描述的组合物用于向需要这种组合物的患者施用。本文所描述的组合物可以口服、胃肠外、通过吸入喷雾、局部、经直肠、经鼻、经颊、阴道或经由植入式储集器施用。如本文所用，术语“胃肠外”包括皮下、静脉内、肌内、关节内、滑膜内、胸骨内、鞘内、肝内、病灶内和颅内注射或输注技术。在一些实施方案中，口服、腹膜内或静脉内施用组合物。本文所描述的组合物的无菌可注射形式可以是水性或油性悬浮液。这些悬浮液可以根据本领域中已知的技术，使用适合的分散剂或湿润剂和悬浮剂来配制。
对任何特定患者的特定剂量和治疗方案将取决于多种因素，包括所用特定化合物的活性、年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、施用时间、排泄率、药物组合以及治疗医师的判断和正在治疗的特定疾病的严重性。组合物中本文所描述的化合物的量也将取决于组合物中的特定化合物。
本文所描述的化合物可以单独施用或可以与额外治疗剂共同施用。因此，在需要时，制剂也可以与其它活性物质组合(例如，以减少代谢降解)。额外治疗剂包括但不限于已知可用于治疗与神经退化相关的疾病的其它活性剂(例如，帕金森氏病，如左旋多巴)、多巴胺激动剂(例如，溴隐亭、培高利特、普拉克索、罗匹尼罗、吡贝地尔、卡麦角林、阿扑吗啡、利舒脲)、MAO-B抑制剂(例如，司来吉兰或雷沙吉兰)、金刚烷胺、抗胆碱能剂、抗精神病剂(例如，氯氮平)、胆碱酯酶抑制剂、莫达非尼或非类固醇消炎药)、血管紧张素转化酶抑制剂(例如，依那普利、赖诺普利)、血管紧张素受体阻断剂(例如，氯沙坦、缬沙坦)、β阻断剂(例如，美多洛尔、Toprol-XL)、地高辛或利尿剂。
在一些实施方案中，本文所描述的化合物可以在囊泡，特别是脂质体中递送(参见Langer,Science,1990,249,1527-1533；Treat等,Liposomes in the TherapyofInfectious Disease and Cancer,Lopez-Berestein和Fidler(编),Liss,New York,第353-365页(1989)；Lopez-Berestein,同上,第317-327页；一般参见上文)。
适合的组合物包括但不限于口服非吸收组合物。适合的组合物还包括但不限于盐水、水、环糊精溶液和pH 3-9的缓冲溶液。
本文所描述的化合物或其药学上可接受的盐可以与众多赋形剂一起配制，所述赋形剂包括但不限于纯化水、丙二醇、PEG 400、甘油、DMA、乙醇、苯甲醇、柠檬酸/柠檬酸钠(pH3)、柠檬酸/柠檬酸钠(pH5)、三(羟甲基)氨基甲烷HCl(pH7.0)、0.9％盐水和1.2％盐水，以及它们的任何组合。在一些实施方案中，赋形剂选自丙二醇、纯化水和甘油。
在一些实施方案中，配方可以冻干成固体并且在使用前用例如水复原。
当向哺乳动物(例如，对于兽医用途向动物或对于临床用途向人类)施用时，化合物可以呈分离的形式施用。
当向人类施用时，化合物可以是无菌的。当静脉内施用式I化合物时，水是适合的载体。盐水溶液以及右旋糖水溶液和甘油溶液也可以用作液体载体，特别是用于可注射溶液。适合的药物载体还包括赋形剂，如淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽、米、面粉、白垩、硅胶、硬脂酸钠、单硬脂酸甘油酯、滑石、氯化钠、脱脂奶粉、甘油、丙烯、乙二醇、水、乙醇等。如果需要，本发明组合物还可以含有少量的湿润剂或乳化剂，或pH缓冲剂。
本文所描述的组合物可以采用溶液、悬浮液、乳液、片剂、丸剂、团粒、胶囊、含有液体的胶囊、粉剂、缓释配方、栓剂、气雾剂、喷雾形式或任何其它适合使用的形式。适合的药物载体的实例描述于Remington's Pharmaceutical Sciences,A.R.Gennaro(编)MackPublishing Co中。
在一些实施方案中，根据常规程序将化合物配制成适于向人类施用的药物组合物。通常，化合物是无菌等渗水性缓冲剂中的溶液。必要时，组合物还可以包括增溶剂。用于静脉内施用的组合物可以任选地包括局部麻醉剂，如利多卡因(lidocaine)以缓解注射部位的疼痛。一般来说，成分以单位剂型分开提供或混合在一起，例如，作为指示活性剂的量的密封容器(如安瓿或小袋)中的干燥冻干粉或无水浓缩物。当化合物将通过输注施用时，它可以用例如含有无菌药用级水或盐水的输液瓶分配。在化合物通过注射施用的情况下，可以提供无菌注射用水或盐水的安瓿，以便可以在施用前混合成分。
药物组合物可以呈单位剂型。在此种形式中，组合物可以分成含有适量的活性组分的单位剂量。单位剂型可以是包装制剂，所述包装含有离散量的制剂，例如在小瓶或安瓿中的包装片剂、胶囊和粉剂。单位剂型也可以是胶囊、扁囊剂或片剂本身，或者可以是适当数目的这些包装形式中的任一者。
在一些实施方案中，本公开的组合物呈液体形式，其中活性剂在溶液中、在悬浮液中、作为乳液或作为溶液/悬浮液存在。在一些实施方案中，液体组合物呈凝胶形式。在其它实施方案中，液体组合物是水性的。在其它实施方案中，组合物呈软膏的形式。
在一些实施方案中，组合物呈固体物品的形式。举例来说，在一些实施方案中，眼用组合物是固体物品，所述固体物品可以插入眼睛中的适合位置，例如眼睛与眼睑之间或结膜囊中，在此处它释放活性剂，例如，如美国专利号3,863,633；美国专利号3,867,519；美国专利号3,868,445；美国专利号3,960,150；美国专利号3,963,025；美国专利号4,186,184；美国专利号4,303,637；美国专利号5,443,505；和美国专利号5,869,079中所描述。此种物品的释放通常是经由浸润角膜表面的泪液释放至角膜，或者直接释放至一般与固体物品紧密接触的角膜本身。适合于以此种方式植入眼内的固体物品一般主要由聚合物组成，并且可以是可生物侵蚀的或不可生物侵蚀的。根据本公开，可以用于制备携带一种或多种本文所描述的化合物的眼部植入物的可生物侵蚀的聚合物包括但不限于脂肪族聚酯，如聚(乙交酯)、聚(丙交酯)、聚(ε-己内酯)、聚(羟基丁酸酯)和聚(羟基戊酸酯)的聚合物和共聚物、聚氨基酸、聚原酸酯、聚酐、脂肪族聚碳酸酯和聚醚内酯。适合的不可生物侵蚀的聚合物包括有机硅弹性体。
本文所描述的组合物可以含有防腐剂。适合的防腐剂包括但不限于含汞物质，如苯汞盐(例如，苯汞乙酸盐、硼酸盐和硝酸盐)和硫柳汞；稳定性二氧化氯；季铵化合物，如苯扎氯铵、十六烷基三甲基溴化铵和十六烷基氯化吡啶；咪唑烷基脲；对羟基苯甲酸酯，如对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯和对羟基苯甲酸丁酯，以及它们的盐；苯氧基乙醇；氯苯氧基乙醇；苯氧基丙醇；氯丁醇；氯甲酚；苯乙醇；乙二胺四乙酸二钠；和山梨酸及其盐。
在一些实施方案中，化合物或包含本文所公开的化合物或本文中的药学上可接受的盐的药物组合物是PINK1的新底物，例如，以下化合物：
Figure BDA0003387422550001301
Figure BDA0003387422550001311
在一些实施方案中，新底物不是激动素。在一些实施方案中，新底物不是激动素核苷。在一些实施方案中，新底物不是激动素核苷5'单磷酸。在一些实施方案中，新底物不是激动素核苷5'二磷酸。在一些实施方案中，新底物不是激动素核苷5'三磷酸。在一些实施方案中，新底物不是激动素、激动素核苷、激动素核苷5'单磷酸、激动素核苷5'二磷酸或激动素核苷5'三磷酸的衍生物(例如，前药)。在一些实施方案中，新底物不是N6-(δ2-异戊烯基)-腺嘌呤。在一些实施方案中，新底物不是N6-(δ2-异戊烯基)-腺苷、N6-(δ2-异戊烯基)-腺苷5'单磷酸、N6-(δ2-异戊烯基)-腺苷5'二磷酸、N6-(δ2-异戊烯基)-腺苷5'三磷酸或它们的衍生物(例如，前药)。在一些实施方案中，新底物不是细胞激动素。在一些实施方案中，新底物不是细胞激动素核苷、细胞激动素核苷5'单磷酸、细胞激动素核苷5'二磷酸、细胞激动素核苷5'三磷酸或它们的衍生物(例如，前药)。
还提供了通过施用一种或多种如上文所描述的组合物与用于治疗心血管和/或线粒体病症的其它药物组合来治疗任何心肌病、纤维化或线粒体病症的方法。这些其它药物包括胆碱酯酶抑制剂，如多奈哌齐(donepezil，Aricept)、加兰他敏(galantamine，Razadyne)和利凡斯的明(rivastigmine，Exelon)，或它们的类似物；美金刚(Memantine，Namenda)；以及抗抑郁剂，如西酞普兰(citalopram，Celexa)、艾司西酞普兰(escitalopram，Lexapro)；氟西汀(fluoxetine，Prozac、Sarafem、Selfemra、ProzacWeekly)；氟伏沙明(fluvoxamine，Luvox)；帕罗西汀(paroxetine，Paxil、Paxil CR、Pexeva)；舍曲林(sertraline，Zoloft)；沃替西汀(vortioxetine，Trintellix，原称为Brintellix)和维拉佐酮(vilazodone，Viibryd)。在组合疗法中，一种或多种化合物或组合物与一种或多种用于治疗心血管和/或线粒体病症的药物共同施用，以增加心血管和/或线粒体病症的治疗功效以及减少与高剂量的这些治疗剂相关的副作用。上文所描述的组合疗法具有协同和相加的治疗作用。协同作用定义为两种或更多种剂的相互作用，使得它们的组合作用大于它们单独作用的总和。举例来说，如果单独的药物A治疗疾病的作用是25％，并且单独的药物B治疗疾病的作用是25％，但当这两种药物组合治疗疾病的作用是75％，那么A和B的作用是协同的。相加作用定义为两种或更多种剂的相互作用，使得它们的组合作用与它们单独作用的总和相同。举例来说，如果单独的药物A治疗疾病的作用是25％，并且单独的药物B治疗疾病的作用是25％，但当这两种药物组合治疗疾病的作用是50％，那么A和B的作用是相加的。药物治疗方案的改善可以描述为两种或更多种剂的相互作用，使得它们的组合作用降低用于共同疗法的任一种或两种剂的不良事件(AE)的发生率。这种不良作用发生率的降低可能是例如共同疗法中使用的任一种或两种剂的较低剂量施用的结果。举例来说，如果单独的药物A的作用是25％并且在标记剂量下的不良事件发生率是45％；并且单独的药物B的作用是25％并且在标记剂量下的不良事件发生率是30％，但当两种药物以低于各自的标记剂量组合时，如果总体作用是35％(改善，但不是协同或相加的)并且不良发生率是20％，那么药物治疗方案有所改善。
根据一些实施方案，提供了药物组合物，所述药物组合物包含有效量的一种或多种本发明化合物以及例如药学上可接受的稀释剂、防腐剂、增溶剂、乳化剂、佐剂和/或其它载体。此类组合物包括各种缓冲剂含量的稀释剂(例如，TRIS或其它胺、碳酸盐、磷酸盐、氨基酸，例如甘氨酰胺盐酸盐(尤其在生理pH范围内)、N-甘氨酰甘氨酸、磷酸钠或磷酸钾(二元、三元)等或TRIS-HCl或乙酸盐)，pH和离子强度；添加剂，如洗涤剂和增溶剂(例如，表面活性剂，如普朗尼克、吐温20、吐温80(聚山梨醇酯80)、克列莫佛、多元醇(如聚乙二醇、丙二醇)等)、抗氧化剂(例如，抗坏血酸、焦亚硫酸钠)、防腐剂(例如，硫柳汞、苯甲醇、对羟基苯甲酸酯等)和填充物质(例如，糖类，如蔗糖、乳糖、甘露糖醇；聚合物，如聚乙烯基吡咯烷酮或葡聚糖等)；和/或将材料掺入聚合化合物，如聚乳酸、聚乙醇酸等的颗粒制剂中或掺入脂质体中。也可以使用透明质酸。此类组合物可以用于影响本发明化合物的物理状态、稳定性、体内释放速率和体内清除速率。参见例如Remington's Pharmaceutical Sciences,第18版(1990,Mack Publishing Co.,Easton,Pa.18042)第1435-1712页，以引用的方式并入本文中。组合物可以例如以液体形式制备，或者可以呈干粉形式，如冻干形式。施用此类组合物的具体方法在下文描述。在本发明的配方中将包括缓冲剂的情况下，缓冲剂选自由乙酸钠、碳酸钠、柠檬酸盐、甘氨酰甘氨酸、组氨酸、甘氨酸、赖氨酸、精氨酸、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸钠和三(羟甲基)-氨基甲烷或它们的混合物组成的组。这些特定缓冲剂中的每一者构成本发明的替代性实施方案。在本发明的优选实施方案中，缓冲剂是甘氨酰甘氨酸、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸钠或其混合物。在本发明的配方中将包括药学上可接受的防腐剂的情况下，防腐剂选自由苯酚、间甲酚、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、2-苯氧基乙醇、对羟基苯甲酸丁酯、2-苯基乙醇、苯甲醇、氯丁醇和硫柳汞或它们的混合物组成的组。这些特定防腐剂中的每一者构成本发明的替代性实施方案。在本发明的优选实施方案中，防腐剂是苯酚或间甲酚。
在本发明的另一个实施方案中，防腐剂以约0.1mg/ml至约50mg/ml的浓度，更优选地以约0.1mg/ml至约25mg/ml的浓度，并且最优选地以约0.1mg/ml至约10mg/ml的浓度存在。防腐剂在药物组合物中的使用是技术人员所熟知的。为方便起见，参考Remington:TheScience and Practice of Pharmacy,第19版,1995。在本发明的另一个实施方案中，配方还可以包含螯合剂，其中螯合剂可以选自乙二胺四乙酸(EDTA)、柠檬酸和天冬氨酸的盐，以及它们的混合物。这些特定螯合剂中的每一者构成本发明的替代性实施方案。
在本发明的另一个实施方案中，螯合剂以0.1mg/ml至5mg/ml的浓度存在。在本发明的另一个实施方案中，螯合剂以0.1mg/ml至2mg/ml的浓度存在。在本发明的另一个实施方案中，螯合剂以2mg/ml至5mg/ml的浓度存在。
螯合剂在药物组合物中的使用是技术人员所熟知的。为方便起见，参考Remington:The Science and Practice of Pharmacy,第19版,1995。
在本发明的另一个实施方案中，配方还可以包含选自由高分子量聚合物或低分子化合物组成的组的稳定剂，其中此类稳定剂包括但不限于聚乙二醇(例如，PEG 3350)、聚乙烯醇(PVA)、聚乙烯基吡咯烷酮、羧甲基纤维素、不同的盐(例如，氯化钠)、L-甘氨酸、L-组氨酸、咪唑、精氨酸、赖氨酸、异亮氨酸、天冬氨酸、色氨酸、苏氨酸以及它们的混合物。这些特定稳定剂中的每一者构成本发明的替代性实施方案。在本发明的优选实施方案中，稳定剂选自由L-组氨酸、咪唑和精氨酸组成的组。
在本发明的另一个实施方案中，高分子量聚合物以0.1mg/ml至50mg/ml的浓度存在。在本发明的另一个实施方案中，高分子量聚合物以0.1mg/ml至5mg/ml的浓度存在。在本发明的另一个实施方案中，高分子量聚合物以5mg/ml至10mg/ml的浓度存在。在本发明的另一个实施方案中，高分子量聚合物以10mg/ml至20mg/ml的浓度存在。在本发明的另一个实施方案中，高分子量聚合物以20mg/ml至30mg/ml的浓度存在。在本发明的另一个实施方案中，高分子量聚合物以30mg/ml至50mg/ml的浓度存在。
在本发明的另一个实施方案中，低分子量化合物以0.1mg/ml至50mg/ml的浓度存在。在本发明的另一个实施方案中，低分子量化合物以0.1mg/ml至5mg/ml的浓度存在。在本发明的另一个实施方案中，低分子量化合物以5mg/ml至10mg/ml的浓度存在。在本发明的另一个实施方案中，低分子量化合物以10mg/ml至20mg/ml的浓度存在。在本发明的另一个实施方案中，低分子量化合物以20mg/ml至30mg/ml的浓度存在。在本发明的另一个实施方案中，低分子量化合物以30mg/ml至50mg/ml的浓度存在。
稳定剂在药物组合物中的使用是技术人员所熟知的。为方便起见，参考Remington:The Science and Practice of Pharmacy,第19版,1995。
在本发明的另一个实施方案中，本发明的配方还可以包含表面活性剂，其中表面活性剂可以选自洗涤剂、乙氧基化蓖麻油、聚乙二醇化甘油酯、乙酰化单甘油酯、脱水山梨糖醇脂肪酸酯、泊洛沙姆(如188和407)、聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯衍生物(如烷基化和烷氧基化衍生物(吐温，例如吐温-20或吐温-80))、单甘油酯或其乙氧基化衍生物、二甘油酯或其聚氧乙烯衍生物、甘油、胆酸或其衍生物、卵磷脂、醇和磷脂、甘油磷脂(卵磷脂、脑啡肽、磷脂酰丝氨酸)、甘油糖脂(吡喃半乳糖)、鞘氨醇磷脂(鞘磷脂)和鞘糖脂(神经酰胺、神经节苷脂)、DSS(多库酯钠、多库酯钙、多库酯钾)、SDS(十二烷基硫酸钠或月桂基硫酸钠)、二棕榈酰磷脂酸、辛酸钠、胆汁酸及其盐和甘氨酸或牛磺酸缀合物、熊去氧胆酸、胆酸钠、脱氧胆酸钠、牛磺胆酸钠、甘氨胆酸钠、N-十六烷基-N,N-二甲基-3-铵基-1-丙磺酸盐、阴离子(烷基-芳基-磺酸盐)单价表面活性剂、棕榈酰溶血磷脂酰-L-丝氨酸、溶血磷脂(例如，乙醇胺、胆碱、丝氨酸或苏氨酸的1-酰基-sn-甘油-3-磷酸酯)、溶血磷脂酰和磷脂酰胆碱的烷基、烷氧基(烷基酯)、烷氧基(烷基醚)衍生物(例如，溶血磷脂酰胆碱的月桂酰和肉豆蔻酰衍生物)、二棕榈酰磷脂酰胆碱以及极性头基的修饰(即，胆碱、乙醇胺、磷脂酸、丝氨酸、苏氨酸、甘油、肌醇和带正电的DODAC、DOTMA、DCP、BISHOP、溶血磷脂酰丝氨酸和溶血磷脂酰苏氨酸)、两性离子表面活性剂(例如，N-烷基-N,N-二甲基铵基-1-丙磺酸盐、3-胆酰胺-1-丙基二甲基铵基-1-丙磺酸盐、十二烷基磷酸胆碱、肉豆蔻酰溶血磷脂酰胆碱、鸡蛋溶血卵磷脂)、阳离子表面活性剂(季铵碱)(例如，十六烷基三甲基溴化铵、十六烷基氯化吡啶)、非离子表面活性剂、聚氧化乙烯/聚氧化丙烯嵌段共聚物(普朗尼克/季酮酸、曲拉通X-100(Triton X-100)、十二烷基β-D-吡喃葡萄糖苷)或聚合表面活性剂(吐温-40、吐温-80、苄泽-35)、夫西地酸衍生物--(例如，牛磺二氢夫西酸钠等)、长链脂肪酸及其盐C6-C12(例如，油酸和辛酸)、酰基肉碱和衍生物、赖氨酸、精氨酸或组氨酸的Nα-酰化衍生物或赖氨酸或精氨酸的侧链酰化衍生物、包含赖氨酸、精氨酸或组氨酸和中性或酸性氨基酸的任何组合的二肽的Nα-酰化衍生物、包含中性胺基酸和两个带电氨基酸的任何组合的三肽的Nα-酰化衍生物，或者表面活性剂可以选自咪唑啉衍生物或它们的混合物的组。这些特定表面活性剂中的每一者构成本公开的替代性实施方案。
表面活性剂在药物组合物中的使用是技术人员所熟知的。为方便起见，参考Remington:The Science and Practice of Pharmacy,第19版,1995。药学上可接受的甜味剂优选地包含至少一种强甜味剂，如糖精、糖精钠或糖精钙、阿斯巴甜、乙酰磺胺酸钾、环氨酸钠、阿力甜(alitame)、二氢查尔酮甜味剂、莫内林(monellin)、甜菊糖苷或三氯蔗糖(4,1',6'-三氯-4,1',6'-三脱氧半乳蔗糖)，优选糖精、糖精钠或糖精钙，以及任选的增量甜味剂，如山梨糖醇、甘露糖醇、果糖、蔗糖、麦芽糖、异麦芽酮糖醇、葡萄糖、氢化葡萄糖浆、木糖醇、焦糖或蜂蜜。
在一些实施方案中，本公开涉及一种药物组合物，所述药物组合物包含：(i)治疗有效量的一种或多种本文所公开的化合物；以及(ii)用于治疗线粒体疾病的药学上可接受的载体。
应了解，所公开的组合物可以由所公开的化合物制备。还应了解，所公开的组合物可以用于所公开的使用方法中。
D.制备化合物的方法
在各种实施方案中，本发明涉及制备可用于治疗与PINK1激酶活性相关的病症的化合物的方法。因此，在一些实施方案中，公开了制备所公开的化合物的方法。
根据本公开的化合物可以例如通过以下所概述的几种方法制备。本领域技术人员将了解保护基的适当使用[参见：Greene和Wuts,Protective Groups in OrganicSynthesis]以及使用有机合成的标准方法制备文献中发现的已知化合物。有时可能需要重排所推荐的合成步骤的顺序，然而，对于有机合成领域的化学家判断，这将是显而易见的。提供以下实施例以便可以更充分地理解本发明，所述实施例仅仅是说明性的并且不应解释为限制性的。
在一些实施方案中，所公开的化合物包含本文所描述的合成方法的产物。在其它实施方案中，所公开的化合物包含通过本文所描述的合成方法产生的化合物。在其它实施方案中，本发明包含含有治疗有效量的所公开的方法的产物和药学上可接受的载体的药物组合物。在其它实施方案中，本发明包含一种用于制造药物的方法，所述方法包括将任何所公开的化合物中的至少一种化合物或所公开的方法的至少一种产物与药学上可接受的载体或稀释剂组合。
1.途径I
在一些实施方案中，可以如下所示制备含N杂芳基类似物。
流程1A.
Figure BDA0003387422550001381
化合物以通用形式表示，其中X是卤素，其中PG是胺保护基，并且取代基如本文别处的化合物描述中所指出。更具体的实施例阐述于下文。
流程1B.
Figure BDA0003387422550001391
在一些实施方案中，1.5型化合物和类似化合物可以根据上述反应流程1B制备。因此，1.7型化合物可以通过适当腺嘌呤类似物(例如，如上所示的1.6)的卤化反应来制备。适当腺嘌呤类似物是可商购的或通过本领域技术人员已知的方法制备。在适当卤化物来源(例如，碘)和适当碱(例如，二异丙基氨基锂(LDA))存在下，在适当温度(例如，-78℃)下进行卤化反应。1.9型化合物可以通过适当卤化物(例如，如上所示的1.7)和适当硼酸(例如，如上所示的1.8)的偶联反应来制备。适当硼酸是可商购的或通过本领域技术人员已知的方法制备。在适当催化剂(例如，[1,1′-双(二苯膦基)二茂铁]二氯钯(II))和适当配体(例如，磷酸三钾)存在下，在适当溶剂(例如，1,4-二恶烷)中，在适当温度(例如，150℃)下进行偶联反应。1.10型化合物可以通过适当保护的胺(例如，如上所示的1.9)的脱保护来制备。在适当脱保护剂(例如，四丁基氟化铵(TBAF))存在下进行脱保护。如本领域技术人员可以了解，上述反应提供了一般化方法的实例，其中结构类似于上述特定反应物的化合物(类似于1.1、1.2、1.3和1.4型化合物的化合物)可以在反应中经取代以提供类似于式1.5的经取代的含N杂芳基类似物。
2.途径II
在一些实施方案中，含N杂芳基类似物可以如下所示来制备。
流程2A.
Figure BDA0003387422550001401
化合物以通用形式表示，其中X是卤素并且取代基如本文别处的化合物描述中所指出。更具体的实施例阐述于下文。
流程2B.
Figure BDA0003387422550001402
在一些实施方案中，2.5型化合物和类似化合物可以根据上述反应流程2B制备。因此，2.8型化合物可以通过适当二胺(例如，如上所示的2.6)和适当羧酸(例如，如上所示的2.7)的环化反应来制备。适当二胺和适当羧酸是可商购的或通过本领域技术人员已知的方法制备。在适当氧化剂(例如，氧氯化磷)和适当碱(例如，氯化铵)存在下，在适当温度(例如，110℃)下进行环化反应。2.10型化合物可以通过适当卤化物(例如，如上所示的2.8)和适当胺(例如，如上所示的2.9)的偶联反应来制备。适当胺是可商购的或通过本领域技术人员已知的方法制备。在适当碱(例如，二异丙基乙胺(DIPEA))存在下，在适当溶剂(例如，乙醇)中，在适当温度(例如，140℃)下进行偶联反应。如本领域技术人员可以了解，上述反应提供了一般化方法的实例，其中结构类似于上述特定反应物的化合物(类似于2.1、2.2、2.3和2.4型化合物的化合物)可以在反应中经取代以提供类似于式2.5的经取代的含N杂芳基类似物。
3.途径III
在一些实施方案中，含N杂芳基类似物可以如下所示来制备。
流程3A.
Figure BDA0003387422550001411
化合物以通用形式表示，其中Z是卤素并且取代基如本文别处的化合物描述中所指出。更具体的实施例阐述于下文。
流程3B.
Figure BDA0003387422550001412
在一些实施方案中，含N杂芳基类似物可以如下所示来制备。
流程3A.
Figure BDA0003387422550001421
化合物以通用形式表示，其中Z是卤素并且取代基如本文别处的化合物描述中所指出。更具体的实施例阐述于下文。
流程3B.
Figure BDA0003387422550001422
在一些实施方案中，3.5型化合物和类似化合物可以根据上述反应流程3B制备。因此，3.3型化合物可以通过适当腺嘌呤类似物(例如，如上所示的3.6)与适当磺酸(例如，如上所示的3.7)之间的取代反应来制备。适当腺嘌呤类似物和适当磺酸是可商购的或通过本领域技术人员已知的方法制备。在适当盐(例如，钠盐)和适当过氧化物(例如，叔丁基过氧化氢)存在下，在适当溶剂(例如，二氯甲烷(DCM))中进行取代反应。3.10型化合物可以通过适当卤化物(例如，如上所示的3.8)和适当胺(例如，如上所示的3.9)的偶联反应来制备。适当胺是可商购的或通过本领域技术人员已知的方法制备。在适当碱(例如，二异丙基乙胺(DIPEA))存在下，在适当溶剂(例如，乙醇)中，在适当温度(例如，110℃)下进行偶联反应。如本领域技术人员可以了解，上述反应提供了一般化方法的实例，其中结构类似于上述特定反应物的化合物(类似于3.1、3.2、3.3和3.4型化合物的化合物)可以在反应中经取代以提供类似于式3.5的经取代的含N杂芳基类似物。
本文所描述的化合物和组合物一般可用于调节PINK1的活性。在一些实施方案中，本文所描述的化合物和组合物抑制PINK1的活性。
E.使用化合物的方法
本发明的化合物和药物组合物可用于治疗或控制与PINK1激酶活性相关的病症。为了治疗或控制病症，向有需要的受试者，如脊椎动物，例如哺乳动物、鱼、鸟、爬行动物或两栖动物施用化合物和包含化合物的药物组合物。受试者可以是人类、非人类灵长类动物、马、猪、兔、狗、绵羊、山羊、牛、猫、豚鼠或啮齿动物。这个术语不代表特定的年龄或性别。因此，意图涵盖成年和新生受试者以及胎儿，无论是雄性或雌性。受试者优选地是哺乳动物，如人类。在施用化合物或组合物之前，受试者可以诊断为需要治疗与PINK1激酶活性相关的病症。
可以根据任何方法向受试者施用化合物或组合物。此类方法为本领域技术人员所熟知并且包括但不限于口服施用、经皮施用、通过吸入施用、经鼻施用、局部施用、阴道内施用、眼部施用、耳内施用、颅内施用、直肠施用、舌下施用、经颊施用和胃肠外施用，包括可注射剂，如静脉内施用、动脉内施用、肌内施用和皮下施用。施用可以是连续的或间歇的。制剂可以治疗性地施用；即，施用以治疗现有的疾病或疾患。制剂也可以预防性地施用；即，施用以预防疾病或疾患。
化合物的治疗有效量或剂量可以在宽的限度内变化。在每种特定情况下，将此种剂量针对个体需求进行调整，包括所施用的一种或多种特定化合物、施用途径、正在治疗的疾患以及正在治疗的患者。一般来说，在向体重约70Kg或以上的成年人口服或胃肠外施用的情况下，约10mg至约10,000mg，优选约200mg至约1,000mg的日剂量应为适当的，不过可能会超过上限。日剂量可以作为单次剂量或分次剂量施用，或作为连续输注用于胃肠外施用。单剂量组合物可以含有此类量或其约数的化合物或组合物来构成日剂量。在任何禁忌症的情况下，剂量可由个体医师进行调整。剂量可以变化并且可以每日一次或多次剂量施用，持续一天或几天。
1.治疗方法
本文所公开的化合物可用于治疗或控制与PINK1激酶活性相关的病症。因此，提供了一种方法，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的包含所公开的化合物的组合物。
因此，在一些实施方案中，本公开提供了治疗或预防受试者的帕金森氏病的方法，所述方法包括向所述受试者施用一种或多种化合物或其药学上可接受的盐，本文所描述的化合物中的任一者，或包含一种或多种本文所描述的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。在一些实施方案中，本公开提供了治疗或预防受试者的莱氏病的方法，所述方法包括向所述受试者施用一种或多种化合物或其药学上可接受的盐，本文所描述的化合物中的任一者，或包含一种或多种本文所描述的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。在一些实施方案中，帕金森氏病或莱氏病的治疗包括通过刺激PINK1或突变的PINK1来改善症状。
在一些实施方案中，提供了一种治疗受试者的以下一种或多种线粒体疾病的方法：LHON、MELAS和夏科-马里-图思病。在一些实施方案中，所述方法包括向受试者施用一种或多种本文所描述的化合物或其药学上可接受的盐，或包含一种或多种本文所描述的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。在一些实施方案中，所述方法包括向受试者施用充当PINK1底物的化合物或其药学上可接受的盐与一种或多种本文所描述的化合物或其药学上可接受的盐，或包含一种或多种本文所描述的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。在一些实施方案中，胆固醇治疗剂是烟酸或阿昔呋喃(acifran)。在一些实施方案中，受试者是有需要的受试者。
在一些实施方案中，本公开涉及一种抑制线粒体聚集的方法，所述方法包括：使以下一者或多者与一种或多种细胞接触：(i)本文所公开的化合物；或(ii)包含本文所公开的化合物的组合物或药物组合物。在一些实施方案中，所述方法还包括允许化合物、包含一种或多种化合物的组合物或药物组合物在足以抑制细胞中线粒体聚集的条件下与细胞相互作用或接触一段时间。
组合物可用于治疗将对PINK1抑制剂产生有利反应的任何线粒体病症(如神经退行性疾病、心肌病或纤维化)。静脉内注射是一种用于治疗急性线粒体病症的非限制性方法。这种方法将包括向受试者或有需要的受试者施用治疗有效量的一种或多种化合物。线粒体病症的实例包括但不限于心肌病、阿尔茨海默氏病、巴顿氏病(Baton's Disease)、莱氏病、急性侧索硬化和亨廷顿氏病。
本公开还涉及一种治疗和/或预防线粒体疾病的方法，所述方法包括向受试者或有需要的受试者施用治疗有效量的一种或多种化合物。本公开涉及一种制造用于治疗线粒体疾病的药物的方法，所述药物包含本文所公开的任一种或多种化合物。
a.治疗与PINK1活性相关的病症
在一些实施方案中，本文所描述的化合物和组合物可用于治疗与PINK1功能相关的病症。因此，本文提供了治疗与PINK1功能相关的病症的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的本文所描述的化合物或其药学上可接受的盐，或包含所公开的化合物或其药学上可接受的盐的组合物。本发明化合物和组合物可治疗的病症包括例如神经退行性疾病、线粒体疾病、纤维化或心肌病。
因此，在各种实施方案中，公开了治疗有需要的受试者的病症的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的具有由下式表示的结构的化合物，或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0003387422550001461
其中Q1是N或CH并且R3是3至6元环烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基或C1-C6卤代羟烷基；或其中Q1是CR1并且R3是氢；R1是C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6卤代羟烷基或由下式表示的结构：
Figure BDA0003387422550001462
其中R10a、R10b和R10c中的每一者当存在时独立地选自氢和C1-C4烷基；其中Q2是CH或N；其中Q3是CH2或NH；其中R2是C1-C6烷基、-CR11aR11bCy1或Cy1；其中R11a和R11b中的每一者当存在时独立地选自氢、C1-C5烷基和C1-C4羟烷基；或其中R11a和R11b中的每一者当存在时一起构成3元环烷基；其中Cy1当存在时选自3至10元碳环、3至10元杂环、6至10元芳基和6至10元杂芳基，并且经0、1、2、3或4个独立地选自卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、-C(O)(C1-C4烷基)、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰基烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的基团取代，其中所述病症是神经退行性病症、线粒体病症、纤维化或心肌病。
在各种实施方案中，公开了治疗有需要的受试者的病症的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的具有由下式表示的结构的化合物，或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0003387422550001471
其中Q1是N或CH并且R3是3至6元环烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰基烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、CF3、CBr3或CCl3；或其中Q1是CR1并且R3是氢；R1是C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6卤代羟基或由下式表示的结构：
Figure BDA0003387422550001472
其中R10a、R10b和R10c中的每一者当存在时独立地选自氢和C1-C4烷基；其中Q2是CH或N；其中Q3是CH2或NH；其中R2是C1-C6烷基、-CR11aR11bCy1或Cy1；其中R11a和R11b中的每一者当存在时独立地选自氢、C1-C5烷基和C1-C5羟烷基；或其中R11a和R11b中的每一者一起构成3元环烷基；其中Cy1当存在时选自3至10元碳环、3至10元杂环、6至10元芳基和6至10元杂芳基，并且经0、1、2、3或4个独立地选自卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰基烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的基团取代，前提条件是当R1是C1-C6卤代烷基并且R2是Cy1时，那么Cy1不是6元碳环或9元杂芳基，其中所述病症是神经退行性病症、线粒体病症、纤维化或心肌病。
在各种实施方案中，公开了治疗有需要的受试者的病症的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的选自以下的化合物：
Figure BDA0003387422550001481
或其药学上可接受的盐，其中所述病症是神经退行性病症、线粒体病症、纤维化或心肌病。
在各种实施方案中，公开了治疗有需要的受试者的病症的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的选自以下的化合物：
Figure BDA0003387422550001482
或其药学上可接受的盐，其中所述病症是神经退行性病症、线粒体病症、纤维化或心肌病。
在各种实施方案中，公开了治疗有需要的受试者的病症的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的选自以下的化合物：
Figure BDA0003387422550001483
Figure BDA0003387422550001491
或其药学上可接受的盐，其中所述病症是神经退行性病症、线粒体病症、纤维化或心肌病。
在各种实施方案中，公开了用于治疗受试者的与PINK1激酶活性相关的病症的方法，所述方法包括以下步骤：向所述受试者施用有效量的具有由式I表示的结构的化合物，或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0003387422550001492
其中Q1是N或CH并且R3是3至6元环烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰基烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、CF3、CBr3或CCl3；或其中Q1是CR1并且R3是氢；其中Q2是CH或N；其中Q3是CH2或NH；R1是(C1-C6)烷基、卤代(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、卤代(C1-C4)烷氧基、5或6元杂芳基或苯基，其中所述C1-C6烷基和卤代(C1-C4)烷基各自任选且独立地经ORa基团取代，并且其中所述苯基和5或6元杂芳基各自任选且独立地经1至3个独立地选自Rb的基团取代；Ra当存在时是H、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基；每次出现的Rb当存在时独立地是卤基、卤代(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基或卤代(C1-C4)烷氧基；R2是(C1-C6)烷基、9元含氧稠合杂环或9至10元碳环，其中所述(C1-C6)烷基任选地经1或2个独立地选自Rc的基团取代，并且其中所述9元含氧稠合杂环和9至10元碳环各自任选且独立地经1至3个独立地选自Rd的基团取代；每次出现的Rc当存在时是苯基、3或4元环烷基、或5或6元杂芳基，其中所述苯基和5或6元杂芳基各自任选且独立地经1至3个独立地选自Re的基团取代；每次出现的Rd和Re当存在时独立地是卤基、卤代(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基或卤代(C1-C4)烷氧基；并且R3是氢、卤素、(C1-C4)烷基或3至6元环烷基。
可用本文所描述的化合物或组合物治疗的神经退行性疾病的实例包括亚历山大氏病、阿尔珀氏病、阿尔茨海默氏病、肌萎缩侧索硬化、共济失调毛细血管扩张症、巴滕病(也称为斯皮尔梅-沃格特-舍格伦-巴滕病)、牛海绵状脑病(BSE)、卡纳万病、科克因综合征、皮质基底节变性、克-雅二氏病、癫痫、弗里德希共济失调、额颞叶痴呆、格斯特曼-施特劳斯-谢纳科综合征、亨廷顿氏病(Huntington's disease)、HIV相关痴呆、肯尼迪氏病、克腊伯氏病、库鲁病、莱氏病(莱氏综合征)、路易体痴呆、马查多-约瑟夫病(脊髓小脑共济失调3型)、多发性硬化、多系统萎缩、发作性睡病、神经疏螺旋体病、帕金森氏病、佩利措伊斯-梅茨巴赫病、皮克氏病、原发性侧索硬化、朊病毒病、雷弗素姆氏病、桑德霍夫氏病、谢耳德氏病、夏-德雷格综合征、继发于恶性贫血的脊髓亚急性联合变性、精神分裂症、脊髓小脑共济失调(具有不同特征的多种类型)、脊髓性肌萎缩、斯蒂尔-理查森-奥尔泽斯基病、脊髓痨、药物诱发性帕金森症、进行性核上麻痹、皮质基底节变性、多系统萎缩、特发性帕金森氏病、常染色体显性帕金森病、家族性帕金森病1型(PARK1)、常染色体显性路易体帕金森病3(PARK3)、常染色体显性路易体帕金森病4(PARK4)、帕金森病5(PARK5)、常染色体隐性早发型帕金森病6(PARK6)、常染色体隐性幼年型帕金森病2(PARK2)、常染色体隐性早发型帕金森病7(PARK7)、帕金森病8(PARK8)、帕金森病9(PARK9)、帕金森病10(PARK10)、帕金森病11(PARK11)、帕金森病12(PARK12)、帕金森病13(PARK13)或线粒体帕金森氏病。在一些实施方案中，自主神经功能障碍不是神经退行性疾病。
可以用本文所描述的化合物或组合物治疗的线粒体疾病的实例包括阿尔茨海默氏病、肌萎缩侧索硬化、阿斯伯格氏症、自闭症、双相情感障碍、癌症、心肌病、夏科-马里-图思病(CMT，包括各种亚型，如CMT 2b型和2b型)、儿童期崩解症(CDD)、糖尿病、糖尿病性肾病、癫痫、弗里德希氏共济失调(FA)、遗传性运动和感觉神经病(HMSN)、亨廷顿氏病、克-塞综合征(KSS)、利伯氏遗传性视神经病(LHON，也称为利伯氏病、利伯氏视神经萎缩(LOA)或利伯氏视神经病(LON))、莱氏病或莱氏综合征、黄斑变性、线粒体肌病、乳酸中毒和中风(MELAS)、线粒体神经胃肠脑病(MNGIE)、运动神经元疾病、肌阵挛性癫痫伴蓬毛样红纤维(MERRF)、神经病、共济失调、色素性视网膜炎和上睑下垂(NARP)、帕金森氏病、腓骨肌萎缩(PMA)、未另作说明的广泛性发育障碍(PDD-NOS)、肾小管酸中毒、雷特氏症、精神分裂症和中风类型。
心肌病是指不利地影响心脏细胞组织，导致心肌功能(例如，收缩功能、舒张功能)可测量的恶化的疾病状况。扩张性心肌病的特征是心室腔扩大，伴有收缩功能障碍并且无肥厚。肥厚性心肌病是以常染色体显性性状传播的遗传性疾病。肥厚性心肌病的形态学特征是肥厚和非扩张的左心室。限制性心肌病的特征是非扩张的非肥厚形态并伴有心室容积减小，导致心室充盈不良。致心律失常性右心室心肌病是以心肌电不稳定为特征的遗传性心脏病。未分类心肌病是与任一种其它类型的特征不匹配的心肌病的类别。未分类心肌病可能具有多种类型的特征，或者例如具有纤维弹性组织增生、非致密心肌或收缩功能障碍伴有最小扩张的特征。
在一些实施方案中，本文所描述的化合物和组合物可以用于通过以下方式治疗帕金森氏病：减少路易体的产生、减少α-突触核蛋白的积累、减少细胞死亡、减少产生多巴胺的细胞的损失、减少黑质中细胞的损失、减少多巴胺产生的损失、减轻帕金森氏病的症状、减少运动功能的损失、减少摇晃或减缓摇晃(震颤)的增加、减少僵硬或僵硬的增加、减少运动缓慢(运动迟缓)或运动变缓、减少感觉症状、减少失眠、减少嗜睡、增加心理健康、增加心理功能、减缓心理功能的下降、减少痴呆、延迟痴呆的发作、提高认知技能、减少认知技能的损失、改善记忆力、减少记忆力退化或延长生存期。在一些实施方案中，本文所描述的化合物和组合物可以用于通过增加心脏性能、改善运动耐量、预防心力衰竭、增加血氧含量或改善呼吸功能来治疗心肌病。
在一些实施方案中，由所公开的化合物或组合物治疗的疾病的特征在于PINK1水平降低。在一些实施方案中，疾病是以产生多巴胺的细胞损失为特征的疾病(例如，帕金森氏病)。在一些实施方案中，疾病是以神经退化为特征的疾病。在一些实施方案中，疾病是以神经细胞死亡为特征的疾病。在一些实施方案中，疾病是以PINK1活性水平降低为特征的疾病。在一些实施方案中，疾病是帕金森氏病。在一些实施方案中，疾病是神经退行性疾病。在一些实施方案中，疾病是心肌病。
在其它实施方案中，神经退行性疾病是帕金森氏病、亨廷顿氏病或肌萎缩侧索硬化。
在其它实施方案中，在施用步骤之前，受试者已被诊断为需要治疗与PINK1激酶活性相关的病症。
在其它实施方案中，受试者是哺乳动物。在其它实施方案中，哺乳动物是人类。
在其它实施方案中，所述方法还包括鉴定需要治疗与PINK1激酶活性相关的病症的受试者的步骤。
在其它实施方案中，施用通过以下方式实现：口服施用、胃肠外施用、舌下施用、经皮施用、直肠施用、经粘膜施用、局部施用、吸入、经颊施用、胸膜内施用、静脉内施用、动脉内施用、腹膜内施用、皮下施用、肌内施用、鼻内施用、鞘内施用和关节内施用，或它们的组合。
在其它实施方案中，施用包括施用约1至约2000毫克本文所公开的化合物。在其它实施方案中，施用包括施用约1至约1500毫克本文所公开的化合物。在其它实施方案中，施用包括施用约1至约1000毫克本文所公开的化合物。在其它实施方案中，施用包括施用约1至约500毫克本文所公开的化合物。在其它实施方案中，施用包括施用约500至约2000毫克本文所公开的化合物。在其它实施方案中，施用包括施用约1000至约2000毫克本文所公开的化合物。在其它实施方案中，施用包括施用约1500至约2000毫克本文所公开的化合物。
2.调节哺乳动物中的PINK1激酶活性的方法
在一些实施方案中，公开了调节哺乳动物中的PINK1激酶活性的方法，所述方法包括向哺乳动物施用治疗有效量的至少一种所公开的化合物或其药学上可接受的盐的步骤。
因此，在各种实施方案中，公开了调节有需要的受试者中的PINK1激酶活性的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的具有由下式表示的结构的化合物，或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0003387422550001531
其中Q1是N或CH并且R3是3至6元环烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基或C1-C6卤代羟烷基；或其中Q1是CR1并且R3是氢；R1是C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6卤代羟烷基或由下式表示的结构：
Figure BDA0003387422550001541
其中R10a、R10b和R10c中的每一者当存在时独立地选自氢和C1-C4烷基；其中Q2是CH或N；其中Q3是CH2或NH；其中R2是C1-C6烷基、-CR11aR11bCy1或Cy1；其中R11a和R11b中的每一者当存在时独立地选自氢、C1-C5烷基和C1-C4羟烷基；或其中R11a和R11b中的每一者当存在时一起构成3元环烷基；其中Cy1当存在时选自3至10元碳环、3至10元杂环、6至10元芳基和6至10元杂芳基，并且经0、1、2、3或4个独立地选自卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、-C(O)(C1-C4烷基)、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰基烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的基团取代。
在各种实施方案中，公开了调节有需要的受试者中的PINK1激酶活性的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的具有由下式表示的结构的化合物，或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0003387422550001542
其中Q1是N或CH并且R3是3至6元环烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰基烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、CF3、CBr3或CCl3；或其中Q1是CR1并且R3是氢；R1是C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6卤代羟基或由下式表示的结构：
Figure BDA0003387422550001551
其中R10a、R10b和R10c中的每一者当存在时独立地选自氢和C1-C4烷基；其中Q2是CH或N；其中Q3是CH2或NH；其中R2是C1-C6烷基、-CR11aR11bCy1或Cy1；其中R11a和R11b中的每一者当存在时独立地选自氢、C1-C5烷基和C1-C5羟烷基；或其中R11a和R11b中的每一者一起构成3元环烷基；其中Cy1当存在时选自3至10元碳环、3至10元杂环、6至10元芳基和6至10元杂芳基，并且经0、1、2、3或4个独立地选自卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰基烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的基团取代，前提条件是当R1是C1-C6卤代烷基并且R2是Cy1时，那么Cy1不是6元碳环或9元杂芳基。
在各种实施方案中，公开了调节有需要的受试者中的PINK1激酶活性的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的选自以下的化合物：
Figure BDA0003387422550001552
或其药学上可接受的盐。
在各种实施方案中，公开了调节有需要的受试者中的PINK1激酶活性的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的选自以下的化合物：
Figure BDA0003387422550001561
或其药学上可接受的盐。
在各种实施方案中，公开了调节有需要的受试者中的PINK1激酶活性的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的选自以下的化合物：
Figure BDA0003387422550001562
或其药学上可接受的盐。
在各种实施方案中，公开了用于调节哺乳动物中的PINK1激酶活性的方法，所述方法包括向所述哺乳动物施用有效量的具有由式I表示的结构的化合物，或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0003387422550001563
其中Q1是N或CH并且R3是3至6元环烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰基烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、CF3、CBr3或CCl3；或其中Q1是CR1并且R3是氢；其中Q2是CH或N；其中Q3是CH2或NH；R1是(C1-C6)烷基、卤代(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、卤代(C1-C4)烷氧基、5或6元杂芳基或苯基，其中所述C1-C6烷基和卤代(C1-C4)烷基各自任选且独立地经ORa基团取代，并且其中所述苯基和5或6元杂芳基各自任选且独立地经1至3个独立地选自Rb的基团取代；Ra当存在时是H、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基；每次出现的Rb当存在时独立地是卤基、卤代(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基或卤代(C1-C4)烷氧基；R2是(C1-C6)烷基、9元含氧稠合杂环或9至10元碳环，其中所述(C1-C6)烷基任选地经1或2个独立地选自Rc的基团取代，并且其中所述9元含氧稠合杂环和9至10元碳环各自任选且独立地经1至3个独立地选自Rd的基团取代；每次出现的Rc当存在时是苯基、3或4元环烷基、或5或6元杂芳基，其中所述苯基和5或6元杂芳基各自任选且独立地经1至3个独立地选自Re的基团取代；每次出现的Rd和Re当存在时独立地是卤基、卤代(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基或卤代(C1-C4)烷氧基；并且R3是氢、卤素、(C1-C4)烷基或3至6元环烷基。
如本文所用，“调节”可以指代特定活性的抑制或增强。举例来说，PINK1活性的调节可以指代PINK1依赖性活性的抑制和/或活化，如Parkin募集的减少或增加。在一些实施方案中，调节是指Parkin募集的抑制或活化。在一些实施方案中，本文所描述的化合物将PINK1活性活化约1％至约50％。PINK1的活性可以通过任何方法测量，包括但不限于本文所描述的方法。
在一些实施方案中，本文所描述的化合物可以是PINK1的新底物，例如，以下化合物：
Figure BDA0003387422550001581
不希望受理论束缚，化合物刺激或抑制PINK1活性的能力可以使用本领域中已知的用于检测Parkin募集或PINK1磷酸化或者此种信号传导/活性的缺乏的任何测定来测量。“PINK1活性”是指PINK1使任何底物磷酸化的能力。这种活性可以例如在一种或多种细胞中通过表达突变体PINK1、施用本文所公开的化合物并且与一种或多种表达野生型PINK1的细胞相比测量表达突变体PINK1的细胞能够使酶活性底物磷酸化的程度来测量。
PINK1活性可以通过募集50％的底物所必需的时间(“R50”)的变化来测量。在一些实施方案中，化合物使R50降低约2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、21％、22％、23％、24％、25％、26％、27％、28％、29％、30％、31％、32％、33％、34％、35％、36％、37％、38％、39％、40％、41％、42％、43％、44％、45％、46％、47％、48％、49％或50％。在一些实施方案中，化合物使R50降低约1％至约50％。在一些实施方案中，化合物使R50降低约2％至约50％。在一些实施方案中，化合物使R50降低约3％至约50％。在一些实施方案中，化合物使R50降低约4％至约50％。在一些实施方案中，化合物使R50降低约5％至约50％。在一些实施方案中，化合物使R50降低约6％至约50％。在一些实施方案中，化合物使R50降低约7％至约50％。在一些实施方案中，化合物使R50降低约8％至约50％。在一些实施方案中，化合物使R50降低约9％至约50％。在一些实施方案中，化合物使R50降低约10％至约50％。在一些实施方案中，化合物使R50降低约15％至约50％。在一些实施方案中，化合物使R50降低约20％至约50％。在一些实施方案中，化合物使R50降低约25％至约50％。在一些实施方案中，化合物使R50降低约30％至约50％。在一些实施方案中，化合物使R50降低约35％至约50％。在一些实施方案中，化合物使R50降低约40％至约50％。在一些实施方案中，化合物使R50降低约45％至约50％。在一些实施方案中，化合物使R50降低约10％至约40％。在一些实施方案中，化合物使R50降低约10％至约30％。在一些实施方案中，化合物使R50降低约10％至约20％。
表达PINK1的质粒可以转染至分离的细胞中并且在分离的细胞中表达、在来源于细胞的膜中表达、在组织中或动物中表达。举例来说，神经元细胞、免疫系统细胞、转化细胞或膜可以用于测试上文所描述的PINK1活性。使用本文所描述的体外或体内测定之一来测试调节。一般已知的其它测定也可以用于测试化合物。信号转导也可以在体外通过可溶性或固态反应，使用嵌合分子，如与异源信号转导结构域共价连接的受体的细胞外结构域，或与受体的跨膜和或细胞质结构域共价连接的异源细胞外结构域来检查。此外，所关注的蛋白质的配体结合结构域可以用于体外可溶性或固态反应中以测定配体结合。
配体结合可以在溶液中、双层膜中、附着于固相、脂质单层中或囊泡中进行。举例来说，在测定中，在候选调节剂，例如本文所描述的化合物存在下测量天然配体与其受体的结合。或者，可以在天然配体存在下测量候选调节剂的结合。通常，使用竞争性测定来测量化合物与天然配体和受体的结合竞争的能力。结合可以通过测量例如光谱特征(例如，荧光、吸光度、折射率)的变化、流体动力学(例如，形状)变化或者色谱或溶解度特性的变化来测试。
在一些实施方案中，还可以使用涉及Parkin募集的测定来测量化合物活化PINK1的活性。Parkin是分布于具有健康的线粒体并且没有活性PINK1的细胞中的整个细胞质中的线粒体质量控制调控蛋白。线粒体损伤后，Parkin通过PINK1活性而募集至受损的线粒体。因此，测量PINK1化合物处理对Parkin募集至线粒体表面的影响用于测量化合物增加PINK1活性的能力。在一些实施方案中，这通过将标记的Parkin融合蛋白(例如，Parkin-黄色荧光蛋白(YFP))转染至细胞中并且使用共聚焦显微镜监测Parkin的分布来进行(参见例如Narendra等,PLOS Biol.2010 8(1):e1000298)。在其它实施方案中，表达YFP Parkin的细胞可以通过用G418(遗传霉素)或嘌呤霉素稳定转染和选择而引入细胞中，并且稳定表达细胞可以用于定量Parkin募集的水平。应用PINK1活化化合物之后，PINK1的水平由线粒体上的YFP-Parkin水平来读出。
另一种可以用于评价细胞中PINK1活性的技术是磷酸泛素酶联免疫吸附测定(ELISA)。PINK1活化后，线粒体上的磷酸丝氨酸65(pS65)泛素水平显著增加。在一些实施方案中，这是通过使用本领域技术人员熟悉的传统蛋白质印迹技术来完成。在一些实施方案中，pS65泛素捕获抗体从用所关注的化合物处理的细胞的细胞裂解物中下拉磷酸泛素。洗涤后，应用检测抗体读取信号。Hou等Autophagy2018,14,第8期,1404-1418中所描述的方法可以用于设计和制作ELISA以测量调节PINK1活性的化合物的作用。在化合物处理后，通过蛋白质印迹或ELISA观察到的p65泛素的增加指示了所述化合物具有增加的PINK1活性。
在另一个实施方案中，可以测量转录水平以评估测试化合物对PINK1活化的影响。在线粒体损伤剂存在下用测试化合物处理含有所关注的蛋白质的宿主细胞，然后测量基因表达的水平。在一些实施方案中，测试基因可以是GDF15、TNFRSF12a、PLK3、PINK1、PARKIN和/或ATF3。实现此类相互作用的时间量可以凭经验确定，例如通过运行时间进程并且测量随时间而变的转录水平。可以通过使用本领域技术人员已知的任何适合的方法来测量转录量。举例来说，可以使用定量PCR测定来检测所关注的蛋白质的mRNA表达，或者可以使用免疫测定来鉴定它们的多肽产物。或者，如美国专利号5,436,128(以引用的方式并入本文)中所描述，可以采用使用报告基因的基于转录的测定。报告基因的实例包括氯霉素乙酰转移酶、萤火虫荧光素酶、细菌荧光素酶、β-半乳糖苷酶和碱性磷酸酶。此外，所关注的蛋白质可以通过连接至第二报告体(如绿色荧光蛋白)用作间接报告体(参见例如Mistili和Spector,Nature Biotechnology 15:961 964(1997))。然后将转录量与不存在测试化合物的相同细胞中的转录量进行比较，或者可以将其与缺乏所关注的蛋白质的基本上相同的细胞中的转录量进行比较。基本上相同的细胞可以来源于制备重组细胞，但尚未通过引入异源DNA进行修饰的相同细胞。转录量的任何差异指示了测试化合物以某种方式改变所关注的蛋白质的表达水平。
也可以使用额外的测定。举例来说，可以在基于细胞的测定中测量化合物的活性，所述测定可以测量线粒体与溶酶体的共定位，以及线粒体自噬的指标。举例来说，可以将编码mKeima的核酸分子(如登录号AB209969)并入表达载体中并且转染或转化至细胞中。在一些实施方案中，表达载体是质粒或病毒。在一些实施方案中，核酸分子的表达与线粒体定位序列可操作地连接以确保线粒体定位。启动子可以是组成型的或者响应药物或其它反应元件，从而可以控制表达。表达载体的类型不是关键的，并且可以使用适合于细胞类型的任何表达载体。在一些实施方案中，细胞是可获自ATCC CCL-2或SKOV3 HTB-77的哺乳动物细胞样HeLa细胞。报告蛋白的表达可以是稳定的，以便可以选择稳定的细胞系。稳定表达受体细胞系的选择可以按照常规方法完成，例如选择用于在G418(遗传霉素)或嘌呤霉素下表达。报告蛋白的表达也可以是瞬时的。
在细胞中表达溶酶体定位报告体“mKeima”之后，细胞可以在适当细胞板中的适当培养基中生长。可以将细胞铺板，例如，在384孔板中以每孔5000-10000个细胞。在一些实施方案中，将细胞以约1000、2000、3000、4000、5000、6000、7000、8000、9000或10000个细胞/孔铺板。板可以有任意数目的孔，并且可以相应地修改细胞的数目。然后可以用本专利中所描述的化合物连同线粒体毒素处理细胞，然后通过本领域技术人员已知的技术进行分析。在一些实施方案中，可以对细胞进行胰蛋白酶处理并且通过荧光活化细胞分选进行分析。在其它实施方案中，可以在显微镜中分析细胞以显现线粒体报告蛋白的位置和亚细胞区室的pH。通过化合物处理诱导的溶酶体中线粒体定位的增加将指示线粒体自噬水平的增加。
另一个实施方案是用于抑制(防止、停止)一种或多种α-突触核蛋白分子(例如，α-突触核蛋白的单体、小聚集体、寡聚体或原纤维)在来源于小鼠的原代神经元中聚集的方法。在这个实施方案中，将聚集的α-突触核蛋白分子，如预先形成的α-突触核蛋白原纤维与有效量的PINK1增强化合物一起应用于原代海马神经元。α-突触核蛋白分子可以在溶液中或者在培养物中或受试者中的细胞中。在一个实施方案中，作为寡聚体或小聚集体的α-突触核蛋白分子的接触产生α-突触核蛋白分子的严重聚集形式(寡聚化、进一步寡聚化和/或原纤维形成)，这可以由本文所描述的化合物的药物组合物阻断。在一些实施方案中，然后可以固定、收获和处理细胞以分析磷酸化的致病性α-突触核蛋白的水平。在一些实施方案中，可以通过免疫印迹来评估α-突触核蛋白的水平。在其它实施方案中，可以通过免疫荧光来评估α-突触核蛋白的水平。在其它实施方案中，可以通过ELISA来评估α-突触核蛋白的水平。
另一个实施方案是用于抑制(防止、停止)一种或多种α-突触核蛋白分子(例如，α-突触核蛋白的单体、小聚集体、寡聚体或原纤维)在用本发明化合物的药物形式注射的小鼠脑中聚集的方法。在这个实施方案中，将聚集的α-突触核蛋白分子，如预先形成的α-突触核蛋白原纤维注射至小鼠的纹状体中，并且通过用有效量的本发明的药物组合物口服给药来治疗小鼠。当注射至小鼠体内时，α-突触核蛋白分子可以在溶液中。在一个实施方案中，作为寡聚体或小聚集体的α-突触核蛋白分子的接触产生α-突触核蛋白分子的严重聚集形式(寡聚化、进一步寡聚化和/或原纤维形成)，这可以由本文所描述的化合物的药物组合物阻断。在一些实施方案中，然后可以收获和处理脑以分析磷酸化的致病性α-突触核蛋白的水平。在一些实施方案中，可以通过免疫印迹来评估α-突触核蛋白的水平。在其它实施方案中，可以通过免疫荧光来评估α-突触核蛋白的水平。在其它实施方案中，可以通过ELISA来评估α-突触核蛋白的水平。
在一些实施方案中，将使用表达PINK1的突变型和野生型型式的细胞来测量化合物对PINK1调节的影响。PINK1一般是已知的。在一些实施方案中，测量酶促挽救。酶促挽救实验是如下实验：其中表达具有降低或缺乏酶活性的突变形式的PINK1的细胞与本发明的化合物接触并且能够再活化突变的PINK1酶活性。PINK1分子是已知的。在一些实施方案中，本发明的化合物能够酶促挽救具有以下氨基酸序列的人类PINK1(登录号NM_032409.3，以全文引用的方式并入)：
MAVRQALGRGLQLGRALLLRFAPKPGPVSGWGKPGPGAAWGRGERPGRVSSPGAQPRPLGLPLPDRYRFFRQSVAGLAARIQRQFVVRARGGAGPCGRAVFLAFGLGLGLIEEKQAESRRAASACQEIQAIFTQKNKQVSDPLDTRRWQGFRLEDYLIGQAIGKGCNAAVYEATMPTLPQHLEKAKHLGLLGKGPDVVSKGADGEQAPGAPAFPFAIKMMWNISAGSSSEAILSKMSQELVPASRMALDGEYGAVTYRRSRDGPKQLAPHPNIIRVFRAFTSSVPLLPGALADYPDMLPPHYYPEGLGHGRTLFLVMKNYPCTLRQYLEEQTPSSRLATMMTLQLLEGVDHLVQQGIAHRDLKSDNILVEWDSDGCPWLVISDFGCCLADERVGLQLPFNSSSVERGGNGSLMAPEVSTAHSGPHAVIDYSKADTWAVGAIAYEIFGLANPFYGQGSAHLESRSYQEAQLPEMPKSVPPETRQLVRSLLQREANKRPSARIAANVLHLSLWGEHLLALKNLKLDKMIAWLLQQSAATLLADRLREKSCVETKLQMLFLANLECEALCQAALLLSSWRAAP。(SEQ ID NO:1)。
在某个实施方案中，本发明的化合物能够酶促挽救具有以下氨基酸序列的小鼠PINK1(登录号NM_026880.2，以全文引用的方式并入)：
MAVRQALGRGLQLGRALLLRFAPKPGPLFGWGKPGPAAAWGRGERPGQVVSPGAQPRPVGLPLPDRYRFFRQSVAGLAARIQRQFMVRARGGAGPCGRAVFLAFGLGLGLIEEKQAEGRRAASACQEIQAIFTQKTKRVSDPLDTRCWQGFRLEDYLIGQAIGKGCNAAVYEATMPTLPQHLEKAKHLGLIGKGPDVVLKGADGEQAPGTPTFPFAIKMMWNISAGSSSEAILSKMSQELVPASRVALAGEYGAVTYRRSRDGPKQLAPHPNIIRVFRAFTSSVPLLPGALADYPDMLPPHYYPEGLGHGRTLFLVMKNYPCTLRQYLEEQTPSSRLATMMTLQLLEGVDHLVQQGIAHRDLKSDNILVEWDSDGCPWLVISDFGCCLADQHVGLRLPFNSSSVERGGNGSLMAPEVSTAHSGPSAVIDYSKADTWAVGAIAYEIFGLANPFYGQGSAHLESRSYQEAQLPEMPESVPPEARRLVRSLLQREASKRPSARLAANVLHLSLWGEHLLALKNLKLDKMIAWLLQQSAATLLADRLREKSCVETKLQMLFLANLECEALCQAALLLSSWRAAP。(SEQ ID NO:2)。
在一些实施方案中，本发明的化合物能够酶促挽救具有以下氨基酸序列的大鼠PINK1(登录号BC169047.1，以全文引用的方式并入)：
MAVRQALGRGLQLGRALLLRFAPKPGPVSGWGKPGPGAAWGRGERPGRVSSPGAQPRPLGLPLPDRYRFFRQSVAGLAARIQRQFVVRARGGAGPCGRAVFLAFGLGLGLIEEKQAESRRAASACQEIQAIFTQKNKQVSDPLDTRRWQGFRLEDYLIGQAIGKGCNAAVYEATMPTLPQHLEKAKHLGLLGKGPDVVSKGADGEQAPGAPAFPFAIKMMWNISAGSSSEAILSKMSQELVPASRMALDGEYGAVTYRRSRDGPKQLAPHPNIIRVFRAFTSSVPLLPGALADYPDMLPPHYYPEGLGHGRTLFLVMKNYPCTLRQYLEEQTPSSRLATMMTLQLLEGVDHLVQQGIAHRDLKSDNILVEWDSDGCPWLVISDFGCCLADERVGLQLPFNSSSVERGGNGSLMAPEVSTAHSGPHAVIDYSKADTWAVGAIAYEIFGLANPFYGQGSAHLESRSYQEAQLPEMPKSVPPETRQLVRSLLQREANKRPSARIAANVLHLSLWGEHLLALKNLKLDKMIAWLLQQSAATLLADRLREKSCVETKLQMLFLANLECEALCQAALLLSSWRAAP。(SEQ ID NO:3)。
在其它实施方案中，调节是抑制。在其它实施方案中，调节是减少。
在其它实施方案中，化合物展现出以小于约30μM的IC50抑制PINK1激酶活性。在其它实施方案中，化合物展现出以小于约25μM的IC50抑制PINK1激酶活性。在其它实施方案中，化合物展现出以小于约20μM的IC50抑制PINK1激酶活性。在其它实施方案中，化合物展现出以小于约15μM的IC50抑制PINK1激酶活性。在其它实施方案中，化合物展现出以小于约10μM的IC50抑制PINK1激酶活性。在其它实施方案中，化合物展现出以小于约5μM的IC50抑制PINK1激酶活性。在其它实施方案中，化合物展现出以小于约1μM的IC50抑制PINK1激酶活性。在其它实施方案中，化合物展现出以小于约0.5μM的IC50抑制PINK1激酶活性。
在其它实施方案中，调节是活化。在其它实施方案中，调节是增加。在其它实施方案中，化合物展现出以小于约30μM的EC50活化PINK1激酶活性。在其它实施方案中，化合物展现出以小于约25μM的EC50活化PINK1激酶活性。在其它实施方案中，化合物展现出以小于约20μM的EC50活化PINK1激酶活性。在其它实施方案中，化合物展现出以小于约15μM的EC50活化PINK1激酶活性。在其它实施方案中，化合物展现出以小于约10μM的EC50活化PINK1激酶活性。在其它实施方案中，化合物展现出以小于约5μM的EC50活化PINK1激酶活性。在其它实施方案中，化合物展现出以小于约1μM的EC50活化PINK1激酶活性。在其它实施方案中，化合物展现出以小于约0.5μM的EC50活化PINK1激酶活性。在其它实施方案中，受试者是哺乳动物。在其它实施方案中，受试者是人类。
在其它实施方案中，在施用步骤之前，受试者已被诊断为需要治疗与PINK1激酶功能障碍相关的病症。在其它实施方案中，所述方法还包括在治疗与PINK1激酶功能障碍相关的病症之前鉴定有感染所述病症的风险的受试者的步骤。
3.调节至少一种细胞中的PINK1激酶活性的方法
在一些实施方案中，公开了用于调节至少一种细胞中的PINK1激酶活性的方法，所述方法包括使至少一种细胞与有效量的至少一种所公开的化合物或其药学上可接受的盐接触的步骤。因此，在各种实施方案中，公开了用于调节至少一种细胞中的PINK1激酶活性的方法，所述方法包括使所述细胞与有效量的具有由下式表示的结构的化合物或其药学上可接受的盐接触：
Figure BDA0003387422550001671
其中Q1是N或CH并且R3是3至6元环烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基或C1-C6卤代羟烷基；或其中Q1是CR1并且R3是氢；R1是C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6卤代羟烷基或由下式表示的结构：
Figure BDA0003387422550001672
其中R10a、R10b和R10c中的每一者当存在时独立地选自氢和C1-C4烷基；其中Q2是CH或N；其中Q3是CH2或NH；其中R2是C1-C6烷基、-CR11aR11bCy1或Cy1；其中R11a和R11b中的每一者当存在时独立地选自氢、C1-C5烷基和C1-C4羟烷基；或其中R11a和R11b中的每一者当存在时一起构成3元环烷基；其中Cy1当存在时选自3至10元碳环、3至10元杂环、6至10元芳基和6至10元杂芳基，并且经0、1、2、3或4个独立地选自卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、-C(O)(C1-C4烷基)、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰基烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的基团取代。
在各种实施方案中，公开了用于调节至少一种细胞中的PINK1激酶活性的方法，所述方法包括使所述细胞与有效量的具有由下式表示的结构的化合物或其药学上可接受的盐接触：
Figure BDA0003387422550001673
其中Q1是N或CH并且R3是3至6元环烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰基烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、CF3、CBr3或CCl3；或其中Q1是CR1并且R3是氢；R1是C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6卤代羟基或由下式表示的结构：
Figure BDA0003387422550001681
其中R10a、R10b和R10c中的每一者当存在时独立地选自氢和C1-C4烷基；其中Q2是CH或N；其中Q3是CH2或NH；其中R2是C1-C6烷基、-CR11aR11bCy1或Cy1；其中R11a和R11b中的每一者当存在时独立地选自氢、C1-C5烷基和C1-C5羟烷基；或其中R11a和R11b中的每一者一起构成3元环烷基；其中Cy1当存在时选自3至10元碳环、3至10元杂环、6至10元芳基和6至10元杂芳基，并且经0、1、2、3或4个独立地选自卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰基烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的基团取代，前提条件是当R1是C1-C6卤代烷基并且R2是Cy1时，那么Cy1不是6元碳环或9元杂芳基。
在一些实施方案中，Q1是N或CH。
在各种实施方案中，公开了用于调节至少一种细胞中的PINK1激酶活性的方法，所述方法包括使所述细胞与有效量的化合物接触，所述化合物选自：
Figure BDA0003387422550001682
Figure BDA0003387422550001691
或其药学上可接受的盐。
在各种实施方案中，公开了用于调节至少一种细胞中的PINK1激酶活性的方法，所述方法包括使所述细胞与有效量的化合物接触，所述化合物选自：
Figure BDA0003387422550001692
或其药学上可接受的盐。
在各种实施方案中，公开了用于调节至少一种细胞中的PINK1激酶活性的方法，所述方法包括使所述细胞与有效量的化合物接触，所述化合物选自：
Figure BDA0003387422550001693
Figure BDA0003387422550001701
或其药学上可接受的盐。
在各种实施方案中，公开了用于治疗至少一种细胞中与PINK1激酶活性相关的病症的方法，所述方法包括以下步骤：使所述至少一种细胞与有效量的具有由式I表示的结构的化合物或其药学上可接受的盐接触：
Figure BDA0003387422550001702
其中Q1是N或CH并且R3是3至6元环烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰基烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、CF3、CBr3或CCl3；其中Q2是CH或N；其中Q3是CH2或NH；R1是(C1-C6)烷基、卤代(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、卤代(C1-C4)烷氧基、5或6元杂芳基或苯基，其中所述C1-C6烷基和卤代(C1-C4)烷基各自任选且独立地经ORa基团取代，并且其中所述苯基和5或6元杂芳基各自任选且独立地经1至3个独立地选自Rb的基团取代；Ra当存在时是H、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基；每次出现的Rb当存在时独立地是卤基、卤代(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基或卤代(C1-C4)烷氧基；R2是(C1-C6)烷基、9元含氧稠合杂环或9至10元碳环，其中所述(C1-C6)烷基任选地经1或2个独立地选自Rc的基团取代，并且其中所述9元含氧稠合杂环和9至10元碳环各自任选且独立地经1至3个独立地选自Rd的基团取代；每次出现的Rc当存在时是苯基、3或4元环烷基、或5或6元杂芳基，其中所述苯基和5或6元杂芳基各自任选且独立地经1至3个独立地选自Re的基团取代；每次出现的Rd和Re当存在时独立地是卤基、卤代(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基或卤代(C1-C4)烷氧基；并且R3是氢、卤素、(C1-C4)烷基或3至6元环烷基。
在各种实施方案中，公开了用于治疗至少一种细胞中与PINK1激酶活性相关的病症的方法，所述方法包括以下步骤：使所述至少一种细胞与有效量的具有由式I表示的结构的化合物或其药学上可接受的盐接触：
Figure BDA0003387422550001711
其中Q1是N或CH并且R3是3至6元环烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰基烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、CF3、CBr3或CCl3；或其中Q1是CR1并且R3是氢；其中Q2是CH或N；其中Q3是CH2或NH；R1是(C1-C6)烷基、卤代(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、卤代(C1-C4)烷氧基、5或6元杂芳基或苯基，其中所述C1-C6烷基和卤代(C1-C4)烷基各自任选且独立地经ORa基团取代，并且其中所述苯基和5或6元杂芳基各自任选且独立地经1至3个独立地选自Rb的基团取代；Ra当存在时是H、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基；每次出现的Rb当存在时独立地是卤基、卤代(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基或卤代(C1-C4)烷氧基；R2是(C1-C6)烷基、9元含氧稠合杂环或9至10元碳环，其中所述(C1-C6)烷基任选地经1或2个独立地选自Rc的基团取代，并且其中所述9元含氧稠合杂环和9至10元碳环各自任选且独立地经1至3个独立地选自Rd的基团取代；每次出现的Rc当存在时是苯基、3或4元环烷基、或5或6元杂芳基，其中所述苯基和5或6元杂芳基各自任选且独立地经1至3个独立地选自Re的基团取代；每次出现的Rd和Re当存在时独立地是卤基、卤代(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基或卤代(C1-C4)烷氧基；并且R3是氢、卤素、(C1-C4)烷基或3至6元环烷基。
在其它实施方案中，细胞是哺乳动物的。在其它实施方案中，细胞是人类的。在其它实施方案中，在接触步骤之前细胞已经从哺乳动物中分离。在其它实施方案中，调节是抑制。在其它实施方案中，调节是减少。在其它实施方案中，调节是活化。在其它实施方案中，调节是增加。在其它实施方案中，接触是通过向哺乳动物施用。在其它实施方案中，接触步骤在体外进行。
4.化合物的用途
本文还提供了本文所描述的化合物或其药学上可接受的盐或者包含所公开的化合物或其药学上可接受的盐的组合物用于制造用以治疗本文所描述的病症的药物的用途。还提供了用于治疗本文所描述的病症的本文所描述的化合物或其药学上可接受的盐或者包含所公开的化合物或其药学上可接受的盐的组合物。
因此，在一些实施方案中，本发明涉及所公开的化合物或所公开的方法的产物的用途。在其它实施方案中，用途涉及制造用于治疗哺乳动物的与PINK1激酶活性相关的病症的药物。
还提供了所公开的化合物和产物的用途。在一些实施方案中，本发明涉及至少一种所公开化合物；或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型物的用途。在其它实施方案中，所使用的化合物是所公开的制备方法的产物。
在其它实施方案中，用途涉及一种用于制备用作药物的包含治疗有效量的所公开的化合物或所公开的制备方法的产物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或多晶型物的药物组合物的工艺。在其它实施方案中，用途涉及一种用于制备包含治疗有效量的所公开的化合物或所公开的制备方法的产物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或多晶型物的药物组合物的工艺，其中药学上可接受的载体与治疗有效量的化合物或所公开的制备方法的产物紧密混合。
在各种实施方案中，用途涉及治疗哺乳动物的与PINK1激酶活性相关的病症。在一些实施方案中，用途的特征在于哺乳动物是人类。在一些实施方案中，用途的特征在于与PINK1激酶活性相关的病症是神经退行性疾病、线粒体疾病、纤维化和/或心肌病。
在其它实施方案中，用途涉及制造用于治疗哺乳动物的与PINK1激酶活性相关的病症的药物。应了解，所公开的用途可以与所公开的化合物、所公开的制备方法的产物、方法、组合物和药盒结合使用。在其它实施方案中，本发明涉及所公开的化合物或所公开的产物制造用于治疗哺乳动物的与PINK1激酶活性相关的病症的药物的用途。
5.药物的制造
在一些实施方案中，本发明涉及一种用于制造用以治疗哺乳动物的与PINK1激酶活性相关的病症的药物的方法，所述方法包括将治疗有效量的所公开的化合物或所公开的方法的产物与药学上可接受的载体或稀释剂组合。在一些实施方案中，本发明涉及一种用于制造用以治疗哺乳动物的线粒体疾病的药物的方法，所述方法包括将治疗有效量的所公开的化合物或所公开的方法的产物与药学上可接受的载体或稀释剂组合。
关于这些应用，本发明方法包括向有治疗需要的动物或受试者，特别是哺乳动物，并且更特别是人类施用治疗有效量的有效治疗与PINK1激酶活性相关的病症的化合物。在本发明的上下文中，向动物，特别是人类施用的剂量应足以在合理的时间范围内影响动物中的治疗反应。本领域技术人员应认识到，剂量将取决于多种因素，包括动物的疾患和动物的体重。
在典型治疗中施用的本公开的化合物的总量对于日剂量优选地在约10mg/kg与约1000mg/kg体重之间(对于小鼠)，并且在约100mg/kg与约500mg/kg体重之间，并且更优选地在200mg/kg与约400mg/kg体重之间(对于人类)。此总量通常但不一定以一系列较小剂量经约每天一次至约每天三次持续约24个月的时段施用，并且优选地经每天两次持续约12个月的时段施用。
剂量的大小也将由施用的途径、时间和频率，以及可能伴随施用化合物而产生的任何不良副作用的存在、性质和程度以及所需生理效应来确定。本领域技术人员应了解，各种疾患或疾病状态，特别是慢性疾患或疾病状态，可能需要涉及多次施用的长期治疗。
在本文所描述的应用中具有效用的任何药物可以用于与如上文所描述的组合物的共同疗法、共同施用或共同配制中。此类额外的药物包括胆固醇药物，例如但不限于烟酸、阿昔呋喃；他汀类药物，例如但不限于洛伐他汀(lovastatin)、阿托伐他汀(atorvastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、匹伐他汀(pitavastatin)、瑞舒伐他汀(rosuvastatin)、辛伐他汀(simvastatin)等。其它额外的药物包括但不限于依泽替米贝(ezetimibe)、Trilipix(非诺贝酸)等。其它药物和组合物包括但不限于鱼油、红曲米、ω脂肪酸等。
额外的药物可以在与一种或多种本文所描述的化合物的共同疗法(包括共同配制)中施用。
在一些实施方案中，监测疾病或病症对治疗的反应并且如有必要根据这种监测来调整治疗方案。
施用频率通常使得给药时间间隔，例如，一个剂量与下一个剂量之间的时间段，在清醒的时间内是约2至约12小时、约3至约8小时、或约4至约6小时。本领域技术人员应了解，适当给药时间间隔在一定程度上取决于所选组合物能够在受试者中和/或靶组织中维持一种或多种化合物的浓度(例如，高于EC50(将受体活性调节90％的化合物的最小浓度)的时长。理想地，浓度在至少100％的给药时间间隔内保持高于EC50。在无法实现的情况下，期望的是浓度应在至少约60％的给药时间间隔内保持高于EC50，或者应在至少约40％的给药时间间隔内保持高于EC50。
因此，在一些实施方案中，本发明涉及药物的制造，所述制造包括将所公开的化合物或所公开的制备方法的产物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或多晶型物与药学上可接受的载体或稀释剂组合。
6.药盒
在一些实施方案中，公开了包含以下的药盒：具有由下式表示的结构的化合物，或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0003387422550001752
其中Q1是N或CH并且R3是3至6元环烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基或C1-C6卤代羟烷基；或其中Q1是CR1并且R3是氢；R1是C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6卤代羟烷基或由下式表示的结构：
Figure BDA0003387422550001751
其中R10a、R10b和R10c中的每一者当存在时独立地选自氢和C1-C4烷基；其中Q2是CH或N；其中Q3是CH2或NH；其中R2是C1-C6烷基、-CR11aR11bCy1或Cy1；其中R11a和R11b中的每一者当存在时独立地选自氢、C1-C5烷基和C1-C4羟烷基；或其中R11a和R11b中的每一者当存在时一起构成3元环烷基；其中Cy1当存在时选自3至10元碳环、3至10元杂环、6至10元芳基和6至10元杂芳基，并且经0、1、2、3或4个独立地选自卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、-C(O)(C1-C4烷基)、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰基烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的基团取代；以及以下一者或多者：(a)至少一种已知用于治疗神经退行性病症、线粒体病症、纤维化和心肌病的剂；(b)关于施用与神经退行性病症、线粒体病症、纤维化或心肌病有关的化合物的说明书；和/或(c)关于治疗病症的说明书。
在一些实施方案中，公开了包含以下的药盒：具有由下式表示的结构的化合物，或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0003387422550001762
其中Q1是N或CH并且R3是3至6元环烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰基烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、CF3、CBr3或CCl3；或其中Q1是CR1并且R3是氢；R1是C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6卤代羟基或由下式表示的结构：
Figure BDA0003387422550001761
其中R10a、R10b和R10c中的每一者当存在时独立地选自氢和C1-C4烷基；其中Q2是CH或N；其中Q3是CH2或NH；其中R2是C1-C6烷基、-CR11aR11bCy1或Cy1；其中R11a和R11b中的每一者当存在时独立地选自氢、C1-C5烷基和C1-C5羟烷基；或其中R11a和R11b中的每一者一起构成3元环烷基；其中Cy1当存在时选自3至10元碳环、3至10元杂环、6至10元芳基和6至10元杂芳基，并且经0、1、2、3或4个独立地选自卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰基烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的基团取代，前提条件是当R1是C1-C6卤代烷基并且R2是Cy1时，那么Cy1不是6元碳环或9元杂芳基；以及以下一者或多者：(a)至少一种已知用于治疗神经退行性病症、线粒体病症、纤维化和心肌病的剂；(b)关于施用与神经退行性病症、线粒体病症、纤维化或心肌病有关的化合物的说明书；和/或(c)关于治疗病症的说明书。
在一些实施方案中，公开了包含以下的药盒：选自以下的化合物：
Figure BDA0003387422550001771
或其药学上可接受的盐，以及以下一者或多者：(a)至少一种已知用于治疗神经退行性病症、线粒体病症、纤维化和心肌病的剂；(b)关于施用与神经退行性病症、线粒体病症、纤维化或心肌病有关的化合物的说明书；和/或(c)关于治疗病症的说明书。
在一些实施方案中，公开了包含以下的药盒：选自以下的化合物：
Figure BDA0003387422550001772
Figure BDA0003387422550001781
或其药学上可接受的盐，以及以下一者或多者：(a)至少一种已知用于治疗神经退行性病症、线粒体病症、纤维化和心肌病的剂；(b)关于施用与神经退行性病症、线粒体病症、纤维化或心肌病有关的化合物的说明书；和/或(c)关于治疗病症的说明书。
在一些实施方案中，公开了包含以下的药盒：选自以下的化合物：
Figure BDA0003387422550001782
或其药学上可接受的盐，以及以下一者或多者：(a)至少一种已知用于治疗神经退行性病症、线粒体病症、纤维化和心肌病的剂；(b)关于施用与神经退行性病症、线粒体病症、纤维化或心肌病有关的化合物的说明书；和/或(c)关于治疗病症的说明书。
在一些实施方案中，公开了包含以下的药盒：具有由式I表示的结构的化合物，或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0003387422550001791
其中Q1是N或CH并且R3是3至6元环烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰基烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、CF3、CBr3或CCl3；其中Q2是CH或N；其中Q3是CH2或NH；R1是(C1-C6)烷基、卤代(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、卤代(C1-C4)烷氧基、5或6元杂芳基或苯基，其中所述C1-C6烷基和卤代(C1-C4)烷基各自任选且独立地经ORa基团取代，并且其中所述苯基和5或6元杂芳基各自任选且独立地经1至3个独立地选自Rb的基团取代；Ra当存在时是H、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基；每次出现的Rb当存在时独立地是卤基、卤代(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基或卤代(C1-C4)烷氧基；R2是(C1-C6)烷基、9元含氧稠合杂环或9至10元碳环，其中所述(C1-C6)烷基任选地经1或2个独立地选自Rc的基团取代，并且其中所述9元含氧稠合杂环和9至10元碳环各自任选且独立地经1至3个独立地选自Rd的基团取代；每次出现的Rc当存在时是苯基、3或4元环烷基、或5或6元杂芳基，其中所述苯基和5或6元杂芳基各自任选且独立地经1至3个独立地选自Re的基团取代；每次出现的Rd和Re当存在时独立地是卤基、卤代(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基或卤代(C1-C4)烷氧基；并且R3是氢、卤素、(C1-C4)烷基或3至6元环烷基；以及以下一者或多者：(a)至少一种已知用于治疗神经退行性疾病、线粒体疾病、纤维化和/或心肌病的剂；(b)关于施用与治疗神经退行性疾病、线粒体疾病、纤维化和/或心肌病有关的化合物的说明书；和(c)关于治疗神经退行性疾病、线粒体疾病、纤维化和/或心肌病的说明书。
在其它实施方案中，已知所述剂用于治疗神经退行性疾病。已知用于治疗神经退行性病症的剂的实例包括但不限于胆碱酯酶抑制剂、抗抑郁剂、美金刚、力如太(rilutek)、依达拉奉(radicava)、左旋多巴、卡比多巴(carbidopa)、多巴胺激动剂、MAO-B抑制剂、邻苯二酚-O-甲基转移酶抑制剂、抗胆碱能剂、诺西那生钠(spinraza)、四苯喹嗪(tetrabenazine)、抗精神病剂、左乙拉西坦(levetiracetam)、氯硝西泮(clonazepam)、抗精神病剂、情绪稳定剂和金刚烷胺。
在其它实施方案中，已知所述剂用于治疗线粒体疾病。已知用于治疗线粒体疾病的剂的实例包括但不限于维生素和补充剂，如辅酶Q10、复合维生素B(例如，硫胺素(B1)和核黄素(B2))、α硫辛酸、L-肉碱(Carnitor)、肌酸和L-精氨酸。
在其它实施方案中，已知所述剂用于治疗纤维化，例如特发性肺纤维化(IPF)、非酒精性脂肪肝病(NASH)、肝纤维化、心脏纤维化、纵隔纤维化、骨髓纤维化、腹膜后腔纤维化和肾纤维化。已知用于治疗纤维化的剂的实例包括但不限于吡非尼酮(pirfenidone)、尼达尼布(nintedanib)；前列腺素，如拉坦前列素(latanoprost)和比马前列素(bimaotoprost)；β阻断剂，如噻吗洛尔(timolol)和倍他洛尔(betaxolol)；α-肾上腺素能激动剂，如阿可乐定(apraclonidine)和溴莫尼定(brimonidine)；碳酸酐酶抑制剂，如多佐胺(dorzolamide)和布林佐胺(brinzolamide)；毛果芸香碱或胆碱能剂，如匹鲁卡品(pilocarpine)；利尿剂；血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂；血管紧张素II受体阻断剂；消炎剂；和抗纤维化剂。
在其它实施方案中，已知所述剂用于治疗心肌病。已知用于治疗心肌病的剂的实例包括但不限于ACE抑制剂、血管紧张素II受体阻断剂、β阻断剂、钙通道阻断剂、地高辛和抗心律失常剂。在各种实施方案中，已知用于治疗心肌病的剂是医疗装置，例如植入式心律转复除颤器(ICD)、心室辅助装置(VAD)或起搏器。在其它实施方案中，至少一种化合物和至少一种剂是共同配制的。在其它实施方案中，至少一种化合物和至少一种剂是共同包装的。
在其它实施方案中，化合物和剂依序施用。在其它实施方案中，化合物和剂同时施用。
药盒还可以包含与其它组分共同包装、共同配制和/或共同递送的化合物和/或产物。举例来说，药物制造商、药物经销商、医师、配药房或药剂师可以提供包含用于递送至患者的所公开的化合物和/或产物以及另一种组分的药盒。
应了解，所公开的药盒可以由所公开的化合物、产物和药物组合物制备。还应了解，所公开的药盒可以与所公开的使用方法结合使用。
前面的描述说明并描述了本公开。另外，本公开仅示出和描述了优选的实施方案，但是如上文所提及，应了解，能够将其在各种其它组合、修改和环境中使用并且能够在本文所表达的发明概念的范围内进行改变或修改，与上述教义和/或相关技术的技能或知识相匹配。本文所描述的上述实施方案还意图解释申请人已知的最佳模式，并且使本领域其他技术人员能够以此类实施方案或其它实施方案并用特定应用或其用途所要求的各种修改而利用本公开。因此，描述并不意图将本发明限于本文所公开的形式。此外，意图将所附权利要求书解释为包括替代性实施方案。
本说明书中引用的所有出版物和专利申请都以全文引用的方式并入本文中，并且出于任何和所有目的，如同将各个单独的出版物或专利申请特定地和单独地以引用的方式并入一样。在本公开与以引用的方式并入本文中的任何出版物或专利申请之间不一致的情况下，以本公开为准。
F.范例
在以下非限制性方法、流程和实施例中说明了所公开的化合物的代表性实例。
1.一般实验方法
除非另有注明，否则所用的一般起始物质获自商业来源或在其它实施例中制备。所有温度都以摄氏度(℃)为单位并且未经校正。试剂级化学品和无水溶剂购自商业来源，并且除非另有提及，否则未经进一步纯化即使用。产品名称使用Biovia电子实验室记录本中所包括的命名软件来确定。硅胶色谱法在Teledyne Isco仪器上使用预先包装的一次性SiO2固定相柱进行，洗脱液流速范围15至200mL/min，紫外检测(254和280nm)。反相制备型HPLC使用C18柱进行，紫外检测(214和254nm)，用MeCN/H2O(0.03％(NH4)2CO3/0.375％NH4OH，高pH)或MeCN/H2O(0.1％HCOOH，低pH)的梯度洗脱。使用具有DAD检测器(190nm至300nm)的Agilent 1100系列仪器进行分析型HPLC色谱图。用Waters Micromass ZQ检测器在130℃下记录质谱。质谱仪配备有以正离子模式操作的电喷雾离子源(ESI)，并且设置为在m/z 150-750之间扫描，扫描时间0.3秒。产物和中间体通过以下方式分析：HPLC/MS，在Gemini-NX(5μM，2.0x30mm)上，经2.5分钟使用5％至100％MeCN/H2O(0.03％(NH4)2CO3/0.375％NH4OH)的高pH缓冲液梯度，1.8mL/min，运行3.5分钟(B05)；以及EVO C18(5μM，3.0x50mm)，经2.5分钟使用5％至100％MeCN/H2O(0.1％HCOOH)的低pH缓冲液梯度，2.2mL/min，运行3.5分钟(A05)。在Bruker UltraShield 500MHz/54mm仪器(BZH 43/500/70B,D221/54-3209)上记录1H NMR光谱。化学位移参考溶剂峰，在1H NMR中，对于CDCl3出现在7.26ppm，对于DMSO-d6出现在2.50，并且对于CD3OD出现在3.31ppm。
以下缩写具有所指示的含义：
aq 水溶液；
(Bpin)2 双(频那醇合)二硼；
科明氏试剂(Comins'reagent) N-双(三氟甲磺酰亚胺)；
DBDMH 1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲
DMF N,N-二甲基甲酰胺；
DMSO 二甲亚砜；
Et2O 乙醚；
EtOAc 乙酸乙酯；
EtOH 乙醇；
eq.或equiv. 当量
h 小时；
HPLC 高效液相色谱法；
LCMS 液相色谱质谱法
LiHMDS 双(三甲基硅烷基)氨基锂
MeOH 甲醇；
m 分钟；
MS 质谱法
NaHMDS 双(三甲基硅烷基)氨基钠
NMP N-甲基吡咯烷酮
NMR 核磁共振；
23℃ 室温；
sat. 饱和；
SFC 超临界流体色谱法；
THF 四氢呋喃；
OTf 三氟甲磺酸盐。
2.合成N-丁基-8-环丙基-9H-嘌呤-6-胺(EP-0034886)
Figure BDA0003387422550001841
a.步骤1：N-丁基-8-碘-9-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)嘌呤-6-胺
Figure BDA0003387422550001851
将N-丁基-9-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)嘌呤-6-胺(150mg，0.47mmol)溶解于THF(7.50mL)中并且在氮气氛下冷却至-78℃，随后逐滴添加二异丙基氨基锂(1.00M，于THF中，2.33mL，2.33mmol)。在-78℃下搅拌混合物1小时。逐滴添加含碘(0.22g，0.86mol)的THF(2.00mL)，并且在-78℃下搅拌溶液16小时。用饱和NH4Cl(15.0mL)稀释溶液。分离各层，并且用EtOAc(3x20.0mL)萃取水层。用饱和Na2S2O3(50.0mL)、盐水(50.0mL)洗涤合并的有机层，经MgSO4干燥，过滤，并且在减压下浓缩。通过硅胶色谱法(12g筒)用己烷和EtOAc(0-60％)洗脱来纯化残余物，得到呈油状的标题化合物(48mg，23％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.32(s,1H),5.67(s,1H),5.51(s,2H),3.69-3.59(m,4H),1.70-1.62(m,2H),1.45(dd,J＝15.1,7.5Hz,2H),1.00-0.90(m,5H),-0.02--0.05(m,9H)；m/z(ES+):[M+H]+＝447.3；HPLC(B05)tR＝2.14m。
b.步骤2：N-丁基-8-环丙基-9-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)嘌呤-6-胺
Figure BDA0003387422550001852
在2-mL微波小瓶中将N-丁基-8-碘-9-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)嘌呤-6-胺(48.0mg，0.11mmol)溶解于1,4-二恶烷(1.00mL)中，并且添加环丙基硼酸(18.7μL，0.16mmol)、磷酸三钾(68.3mg，0.32mmol)和Pd(dppf)Cl2(3.93mg，0.006mmol)。用N2将溶液脱气15分钟，随后在微波中照射至150℃持续2小时。用饱和NH4Cl(10.0mL)稀释溶液。分离各层，并且用EtOAc(3x10.0mL)萃取水层。用盐水(50.0mL)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤，并且在减压下浓缩。通过硅胶色谱法(4g筒)用己烷和EtOAc(0-70％)洗脱来纯化残余物，得到呈油状的标题化合物(24mg，62％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.29(s,1H),5.64(s,2H),3.63(s,2H),3.64-3.58(m,2H),2.17(tt,J＝8.2,5.0Hz,1H),1.72-1.63(m,2H),1.45(dd,J＝15.0,7.4Hz,2H),1.22-1.09(m,4H),0.95(dt,J＝16.4,7.7Hz,5H),-0.02--0.06(m,9H)；m/z(ES+):[M+H]+＝361.6；HPLC(A05)tR＝1.90m。
c.步骤3：N-丁基-8-环丙基-9H-嘌呤-6-胺(EP-0034886)
Figure BDA0003387422550001861
将N-丁基-8-环丙基-9-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)嘌呤-6-胺(24.0mg，0.06mmol)溶解于THF(0.50mL)中，并且添加TBAF(1.00M，于THF中，79.7μL，0.08mmol)。在氮气氛下于75℃下搅拌溶液4小时。用水(5.00mL)稀释溶液。分离各层，并且用EtOAc(3x10.0mL)萃取水层。用盐水(20.0mL)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤，并且在减压下浓缩。通过硅胶色谱法(4g筒)用己烷和EtOAc(0-100％)洗脱来纯化残余物，得到呈固体状的标题化合物(5.0mg，33％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.23(s,1H),3.61(s,2H),2.21-2.13(m,1H),1.75-1.64(m,2H),1.48(dq,J＝14.8,7.5Hz,2H),1.23-1.15(m,2H),1.13(dd,J＝7.7,2.9Hz,2H),1.00(t,J＝7.4Hz,3H)；m/z(ES+):[M+H]+＝231.7；HPLC(B05)tR＝1.56m。
3.合成8-环丁基-N-(2-呋喃基甲基)-9H-嘌呤-6-胺(EP-0035338)
Figure BDA0003387422550001871
a.步骤1：6-氯-8-环丁基-9H-嘌呤
Figure BDA0003387422550001872
向6-氯嘧啶-4,5-二胺(345mg，2.39mmol)于POCl3(9.20mL)中的溶液中添加NH4Cl(766mg，14.3mmol)和环丁烷甲酸(239mg，2.39mmol)。在110℃下搅拌混合物16小时。用水(200mL)和饱和K2CO3(100mL)稀释溶液。用DCM(4x50.0mL)萃取水层，并且干燥(MgSO4)合并的有机萃取物，过滤，并且在减压下浓缩。通过硅胶色谱法(40g二氧化硅筒)用DCM和MeOH(0-10％)洗脱来纯化残余物，得到呈固体状的标题化合物(430mg，86％)。m/z(ESI+):[M+H]+＝209.3；HPLC(A05)tR＝1.92m。
b.步骤2：8-环丁基-N-(2-呋喃基甲基)-9H-嘌呤-6-胺(EP-0035338)
Figure BDA0003387422550001873
在2mL微波小瓶中将6-氯-8-环丁基-9H-嘌呤(35.0mg，0.17mmol)溶解于EtOH(1.50mL)中，随后添加2-呋喃基甲胺(0.02mL，0.25mmol)和DIPEA(0.04mL，0.22mmol)。在140℃下微波中照射溶液1.2小时。在减压下浓缩混合物，并且通过硅胶色谱法(12g二氧化硅筒)用DCM和MeOH(0-10％)洗脱来纯化残余物，得到呈固体状的标题化合物(17.0mg，38％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.68(s,1H),8.14(s,1H),7.86(s,1H),7.53(s,1H),6.35(s,1H),6.22(s,1H),4.69(s,2H),3.66(p,J＝8.9Hz,1H),2.44-2.26(m,4H),2.10-1.97(m,1H),1.94-1.83(m,1H)；m/z(ES+):[M+H]+＝270.2；HPLC(A05)tR＝2.06m。
4.N-丁基-8-环丁基-9H-嘌呤-6-胺(EP-0035339)
Figure BDA0003387422550001881
将6-氯-8-环丁基-9H-嘌呤(28.0mg，0.13mmol)溶解于EtOH(1.50mL)中，并且添加正丁胺(19.9μL，0.20mmol)和DIPEA(30.4μL，0.17mmol)。在120℃下微波中照射溶液1.2小时。在减压下浓缩混合物，并且通过硅胶色谱法(12g二氧化硅筒)用DCM和MeOH(0-10％)洗脱来纯化残余物，得到呈固体状的标题化合物(17.0mg，52％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.58(s,1H),8.10(s,1H),7.37(s,1H),3.64(p,J＝8.7Hz,1H),3.46(s,2H),2.44-2.23(m,4H),2.14-1.93(m,1H),1.93-1.77(m,1H),1.67-1.48(m,2H),1.40-1.26(m,2H),0.90(t,J＝7.4Hz,3H)；m/z(ES+):[M+H]+＝245.9；HPLC(A05)tR＝2.14m。
5.合成N-丁基-5-(三氟甲基)-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-胺(EP-0035507)
Figure BDA0003387422550001882
a.步骤1：4-氯-5-(三氟甲基)-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶
Figure BDA0003387422550001891
在0℃下以17mL/h的速度向4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(11.0g，71.6mmol)和三氟甲烷亚磺酸钠盐(33.5g，215mmol)于DCM(250mL)和水(100mL)的混合物中的溶液中添加叔丁基过氧化氢(46.1mL，358mmol)。在此温度下搅拌溶液1小时并且升温至室温持续96小时。用饱和碳酸氢钠(100mL)稀释混合物，并且用DCM(3x70.0mL)萃取水相。干燥(MgSO4)合并的有机萃取物，过滤，并且在减压下浓缩。通过硅胶色谱法(120g二氧化硅筒)用己烷和EtOAc(0-50％)洗脱来纯化混合物，得到呈固体状的标题化合物(4.85g，31％)。m/z(ES+):[M+H]+＝222.7；HPLC(A05)tR＝2.30m。
b.步骤2：N-丁基-5-(三氟甲基)-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-胺(EP-0035507)
Figure BDA0003387422550001892
在2mL微波小瓶中向4-氯-5-(三氟甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(16.0mg，72.2μmol)于EtOH(1.50mL)中的溶液中添加正丁胺(10.7μL，0.11mmol)和DIPEA(31.6μL，0.18mmol)。在110℃下搅拌溶液14小时。在减压下浓缩溶液，并且通过硅胶色谱法(12g二氧化硅筒)用DCM和MeOH(0-10％)洗脱来纯化残余物，得到呈固体状的标题化合物(11.0mg，59％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.69(s,1H),8.20(s,1H),7.75(s,1H),7.13(s,1H),3.57-3.39(m,2H),1.69-1.45(m,2H),1.46-1.26(m,2H),0.91(t,J＝7.3Hz,3H)；m/z(ES+):[M+H]+＝259.7；HPLC(A05)tR＝2.31m。
6.N-苯甲基-5-(三氟甲基)-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-胺(EP-0035640)
Figure BDA0003387422550001901
将4-氯-5-(三氟甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(30.0mg，0.14mmol)溶解于EtOH(0.48mL)中，并且添加苯甲胺(16.3mL，0.149mmol)和DIPEA(0.05mL，0.27mmol)。在150℃下加热溶液16小时。在减压下浓缩溶液，并且通过硅胶色谱法(12g筒)用DCM和MeOH(0-6％)洗脱来纯化残余物，得到呈固体状的标题化合物(23.9mg，60％)。1H NMR(500MHz,DMSO)δ12.78(s,1H),8.35(t,J＝5.9Hz,1H),8.23(s,1H),7.39-7.28(m,4H),7.24(dt,J＝9.2,4.3Hz,1H),7.19(s,1H),4.73(d,J＝6.0Hz,2H)；m/z(ES+):[M+H]+＝293.7；HPLC(B05)tR＝2.43min。
7.N-[(2-甲氧基苯基)甲基]-5-(三氟甲基)-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-胺(EP-0035764)
Figure BDA0003387422550001902
将4-氯-5-(三氟甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(30.0mg，0.14mmol)溶解于EtOH(0.48mL)中，并且添加(2-甲氧基苯基)甲胺(0.02mL，0.14mmol)和DIPEA(0.05mL，0.27mmol)。在150℃下加热溶液16小时。在减压下浓缩溶液，并且通过硅胶色谱法(12g筒)用DCM和MeOH(0-6％)洗脱来纯化残余物，得到呈固体状的标题化合物(22.5mg，52％)。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.71(s,1H),8.20(s,1H),8.17(t,J＝5.7Hz,1H),7.27-7.18(m,3H),7.01(d,J＝7.5Hz,1H),6.87(td,J＝7.4,1.0Hz,1H),4.68(d,J＝5.9Hz,2H),3.83(s,3H)；m/z(ES+):[M+H]+＝323.5；HPLC(B05)tR＝2.49min。
8.N-(1-苯基环丙基)-5-(三氟甲基)-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-胺(EP-0035788)
Figure BDA0003387422550001911
将4-氯-5-(三氟甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(30.0mg，0.14mmol)溶解于EtOH(0.48mL)中，并且添加四氢萘-1-胺(0.02mL，0.14mmol)和DIPEA(0.05mL，0.27mmol)。在150℃下加热溶液16小时。在减压下浓缩溶液，并且通过硅胶色谱法(12g筒)用DCM和MeOH(0-6％)洗脱来纯化残余物，得到呈固体状的标题化合物(20.4mg，45％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.73(s,1H),8.27(s,1H),8.14(d,J＝8.5Hz,1H),7.27-7.08(m,5H),5.66-5.56(m,1H),2.90-2.72(m,2H),2.11-1.90(m,2H),1.89-1.73(m,2H)；m/z(ES+):[M+H]+＝333.9；HPLC(B05)tR＝2.75min。
9.N-[(2,6-二甲氧基苯基)甲基]-5-(三氟甲基)-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-胺(EP-0035855)
Figure BDA0003387422550001912
将4-氯-5-(三氟甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(16.0mg，72.2μmol)溶解于EtOH(1.50mL)中，并且添加(2,6-二甲氧基苯基)甲胺(12.1mg，72.2μmol)和DIPEA(31.6μL，0.18mmol)。在110℃下搅拌溶液15小时。在减压下浓缩溶液，并且通过硅胶色谱法(12g二氧化硅筒)用DCM和MeOH(0-10％)洗脱来纯化残余物，得到呈固体状的标题化合物(15.0mg，59％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.64(s,1H),8.27(s,1H),7.50(s,1H),7.38-7.18(m,2H),6.70(d,J＝8.4Hz,2H),4.59(d,J＝4.1Hz,2H)；m/z(ES+):[M+H]+＝253.9；HPLC(A05)tR＝2.49m。
10.N-(嘧啶-5-基甲基)-5-(三氟甲基)-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-胺(EP-0035910)
Figure BDA0003387422550001921
将4-氯-5-(三氟甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(30.0mg，0.14mmol)溶解于EtOH(0.48mL)中，并且添加嘧啶-5-基甲胺(0.02mL，0.16mmol)和DIPEA(0.05mL，0.27mmol)。在150℃下加热溶液16小时。在减压下浓缩溶液，并且通过硅胶色谱法(12g筒)用DCM和MeOH(0-6％)洗脱来纯化残余物，得到呈固体状的标题化合物(28.1mg,71％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.85(s,1H),9.08(s,1H),8.81(s,2H),8.45(t,J＝5.8Hz,1H),8.26(s,1H),7.14(d,J＝1.2Hz,1H),4.74(d,J＝5.8Hz,2H)；m/z(ES+):[M+H]+＝295.2；HPLC(B05)tR＝2.05min。
11.N-色满-4-基-5-(三氟甲基)-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-胺(EP-0035987)
Figure BDA0003387422550001922
将4-氯-5-(三氟甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(30.0mg，0.14mmol)溶解于EtOH(0.48mL)中，并且添加色满-4-胺(0.02mL，0.16mmol)和DIPEA(0.05mL，0.27mmol)。在150℃下加热溶液16小时。在减压下浓缩溶液，并且通过硅胶色谱法(12g筒)用DCM和MeOH(0-6％)洗脱来纯化残余物，得到呈固体状的标题化合物(19.5mg，43％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.79(s,1H),8.30(s,1H),8.22(s,1H),7.18(ddd,J＝11.2,9.6,4.3Hz,3H),6.86(ddd,J＝14.2,10.2,4.7Hz,2H),5.59(dd,J＝13.3,5.7Hz,1H),4.31-4.23(m,2H),2.17(dq,J＝18.9,5.5Hz,1H),2.09-2.01(m,1H)；m/z(ES+):[M+H]+＝335.2；HPLC(B05)tR＝2.46min。
12.N-异色满-4-基-5-(三氟甲基)-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-胺(EP-0036023)
Figure BDA0003387422550001931
将4-氯-5-(三氟甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(30.0mg，0.14mmol)溶解于EtOH(0.48mL)中，并且添加异色满-4-基氯化铵(30.0mg，0.16mmol)和DIPEA(0.05mL，0.27mmol)。在150℃下加热溶液16小时。在减压下浓缩溶液，并且通过硅胶色谱法(12g筒)用DCM和MeOH(0-6％)洗脱来纯化残余物，得到呈固体状的标题化合物(30.5mg，67％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.73(s,1H),8.26(s,1H),8.16(d,J＝8.2Hz,1H),7.32-7.16(m,4H),7.14-7.03(m,1H),5.55-5.49(m,1H),4.74(q,J＝15.2Hz,2H),3.97(dd,J＝11.4,4.4Hz,1H),3.82(dd,J＝11.4,5.4Hz,1H)；m/z(ES+):[M+H]+＝335.4；HPLC(B05)tR＝2.41min。
13.合成8-环丙基-N-[(2-甲氧基-4-吡啶基)甲基]-9H-嘌呤-6-胺(EP-0036032)
Figure BDA0003387422550001941
a.步骤1：8-碘-N-(嘧啶-5-基甲基)-9-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)嘌呤-6-胺
Figure BDA0003387422550001942
将2-[(6-氯-8-碘-嘌呤-9-基)甲氧基]乙基-三甲基-硅烷(610mg，1.49mmol)、嘧啶-5-基甲胺(259mg，2.38mmol)和DIPEA(0.65mL，3.74mmol)溶解于EtOH(10.0mL)中。将混合物加热至110℃并搅拌16小时。在减压下浓缩混合物，并且通过硅胶色谱法(25g二氧化硅筒)用己烷和EtOAc(0-100％)洗脱来纯化残余物，得到呈固体状的标题化合物(645mg，90％)。
m/z(ES+):[M+H]+＝484.2HPLC；(A05)tR＝2.25m。
b.步骤2：8-环丙基-N-(嘧啶-5-基甲基)-9-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)嘌呤-6-胺
Figure BDA0003387422550001951
将8-碘-N-(嘧啶-5-基甲基)-9-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)嘌呤-6-胺(100mg，0.21mmol)溶解于1,4-二恶烷(3.00mL)中，并且添加环丙基硼酸(35.5mg，0.41mmol)、磷酸三钾(66.0mg，0.31mmol)和Pd(dppf)Cl2(7.57mg，0.01mmol)。将混合物抽真空并且用N2回充15分钟，随后在微波中照射至150℃持续2小时。用饱和NH4Cl(5.00mL)稀释溶液。分离各层，并且用EtOAc(3x10.0mL)萃取水层。用盐水(50.0mL)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤，并且在减压下浓缩。通过硅胶色谱法(12g二氧化硅筒)用DCM和MeOH(0-10％)洗脱来纯化残余物，得到呈油状的标题化合物(50.0mg，61％)。
m/z(ES+):[M+H]+＝398.4；HPLC(A05)tR＝2.38m。
c.步骤3：EP-0036032，8-环丙基-N-[(2-甲氧基-4-吡啶基)甲基]-9H-嘌呤-6-胺
Figure BDA0003387422550001952
将TFA(3.00mL)添加至8-环丙基-N-[(2-甲氧基-4-吡啶基)甲基]-9-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)嘌呤-6-胺(120mg，0.28mmol)于无水DCM(2.00mL)中的溶液中。在室温下于N2下搅拌溶液16小时。用NaOH(2.5M，20.0mL)稀释溶液，并且用EtOAc(3x15.0mL)萃取水相。在减压下浓缩合并的有机相，并且通过硅胶色谱法(25g二氧化硅筒)用己烷和EtOAc(0-100％)洗脱并通过反相色谱法(25g C18筒)用水和MeOH(0-80％)洗脱来纯化残余物，得到呈固体状的标题化合物(35.5mg，43％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.69(s,1H),8.08-8.02(m,2H),8.00(s,1H),6.91(d,J＝5.2Hz,1H),6.66(s,1H),4.63(s,2H),3.79(s,3H),2.07(s,1H),1.11-0.96(m,4H)；m/z(ES+):[M+H]+＝297.2；HPLC(A05)tR＝2.00m。
14.合成8-环丙基-N-(嘧啶-5-基甲基)-9H-嘌呤-6-胺(EP-0036050)
Figure BDA0003387422550001961
a.步骤1：8-碘-N-(嘧啶-5-基甲基)-9-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)嘌呤-6-胺
Figure BDA0003387422550001962
将2-[(6-氯-8-碘-嘌呤-9-基)甲氧基]乙基-三甲基-硅烷(610mg，1.49mmol)、嘧啶-5-基甲胺(259mg，2.38mmol)和DIPEA(0.65mL，3.74mmol)溶解于EtOH(10.0mL)中。将混合物加热至110℃并搅拌16小时。在减压下浓缩溶液，并且通过硅胶色谱法(25g二氧化硅筒)用己烷和EtOAc(0-100％)洗脱来纯化残余物，得到呈固体状的标题化合物(645mg，90％)。m/z(ES+):[M+H]+＝484.2；HPLC(A05)tR＝2.25m。
b.步骤2：8-环丙基-N-(嘧啶-5-基甲基)-9-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)嘌呤-6-胺
Figure BDA0003387422550001971
将8-碘-N-(嘧啶-5-基甲基)-9-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)嘌呤-6-胺(100mg，0.21mmol)溶解于1,4-二恶烷(3.00mL)中，并且添加环丙基硼酸(35.5mg，0.41mmol)、磷酸三钾(65.9mg，0.31mmol)和Pd(dppf)Cl2(7.57mg，0.01mmol)。将混合物抽真空并且用N2回充15分钟，随后在150℃下微波中照射2小时。用饱和NH4Cl(5.00mL)稀释溶液。分离各层，并且用EtOAc(3x10.0mL)萃取水层。用盐水(50.0mL)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤，并且在减压下浓缩。通过硅胶色谱法(12g二氧化硅筒)用DCM和MeOH(0-10％)洗脱来纯化残余物，得到呈油状的标题化合物(50.0mg，61％)。
m/z(ES+):[M+H]+＝398.4；HPLC(A05)tR＝2.38m。
c.步骤3：8-环丙基-N-(嘧啶-5-基甲基)-9H-嘌呤-6-胺(EP-0036050)
Figure BDA0003387422550001981
向8-环丙基-N-(嘧啶-5-基甲基)-9-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)嘌呤-6-胺(中间体5)(50.0mg，0.126mmol)溶解于无水DCM(2.00mL)中的溶液中添加TFA(3.00mL)。在室温下于N2下搅拌溶液16小时。用NaOH(2.5M，5.00mL)稀释混合物，并且用EtOAc(3x5.00mL)萃取水相。在减压下浓缩合并的有机相，并且通过硅胶色谱法(25g C18筒)用水和MeOH(0-80％)洗脱来纯化残余物，得到呈固体状的标题化合物(12.0mg，36％)。1H NMR(500MHz,DMSO-D6)δ12.63(s,1H),9.04(s,1H),8.77(s,2H),8.11(s,1H),8.04(s,1H),4.69(s,2H),2.07(m,1H),1.09-0.96(m,4H)。m/z(ES+):[M+H]+＝268.1；HPLC(A05)tR＝1.82m。
15.合成N-(嘧啶-5-基甲基)-3-(三氟甲基)-1H-吡咯并[3,2-C]吡啶-4-胺(EP-0036061)
Figure BDA0003387422550001982
a.步骤1：4-氯-3-(三氟甲基)-1H-吡咯并[3,2-C]吡啶：
Figure BDA0003387422550001983
在0℃下将叔丁基过氧化氢(3.80mL，29.5mmol)添加到4-氯-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶(900mg，5.90mmol)和三氟甲烷亚磺酸钠盐(3.15g，20.2mmol)于TPGS-750-M(30.0mL，2重量％溶液)中的溶液中。搅拌溶液30分钟并且升温至室温持续96小时。用饱和碳酸氢钠(50.0mL)稀释混合物，并且用DCM(3x50.0mL)萃取水相。干燥(MgSO4)合并的有机萃取物，过滤，并且在减压下浓缩。通过硅胶色谱法用己烷和EtOAc(0-50％)洗脱来纯化残余物，得到呈固体状的标题化合物(190mg，12％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.21(s,1H),8.15(d,J＝5.8Hz,1H),7.52(dd,J＝5.8,0.8Hz,1H),7.22-7.15(m,1H)；m/z(ES+):[M+H]+＝221.0；HPLC(A05)tR＝2.02m。
b.步骤2：N-(嘧啶-5-基甲基)-3-(三氟甲基)-1H-吡咯并[3,2-C]吡啶-4-胺(EP-0036061)
Figure BDA0003387422550001991
向4-氯-3-(三氟甲基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶(33.0mg，0.15mmol)、嘧啶-5-基甲胺(22.1mg，0.23mmol)和K2CO3(66.2mg，0.48mmol)于无水脱气1,4-二恶烷(2.00mL)中的溶液中添加Xphos Pd G2(15.2mg，18.0μmol)。在100℃下于氮气下搅拌溶液15小时。经硅藻土过滤混合物，同时用DCM(10.0mL)冲洗，并且在减压下浓缩滤液。通过反相柱色谱法用水(1％甲酸铵)和ACN(0-100％)洗脱，继而通过制备型HPLC(BEH C18 30x150mm AmBicarb和ACN 25-45％)纯化残余物，得到呈固体状的标题化合物(3.50mg，8％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.37(s,1H),9.04(s,1H),8.78(s,2H),7.71(d,J＝5.8Hz,1H),7.58(s,1H),7.21(s,1H),6.67(d,J＝6.0Hz,1H),4.67(d,J＝5.8Hz,2H)；m/z(ES+):[M+H]+＝294.1；HPLC(A05)tR＝1.57m。
16.化合物的替代性合成
Figure BDA0003387422550002001
a.步骤1：2-[(4-氯-5-碘-吡咯并[2,3-D]嘧啶-7-基)甲氧基]乙基-三甲基-硅烷
Figure BDA0003387422550002002
在0℃下于N2下向含4-氯-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(7.08g，25.3mmol)的无水DMF(100mL)中添加NaH(1.11g，27.9mmol)。搅拌溶液30分钟，继而添加2-(氯甲氧基)乙基-三甲基-硅烷(6.73mL，38.0mmol)，并且在室温下搅拌溶液16小时。用NaOH(1M，100mL)稀释混合物，过滤，并且在减压下干燥所得固体，得到标题产物(10.0g，89％)。m/z(ES+):[M+H]+＝410.1；HPLC(A05)tR＝2.73m。
b.步骤2：2-[(4-氯-5-苯基-吡咯并[2,3-D]嘧啶-7-基)甲氧基]乙基-三甲基-硅烷
Figure BDA0003387422550002011
在微波小瓶中向2-[(4-氯-5-碘-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)甲氧基]乙基-三甲基-硅烷(700mg，1.71mmol)于无水1,4-二恶烷(15.0mL)中的溶液中添加K2CO3(708mg，5.13mmol)、苯基硼酸(229mg，1.88mmol)和Pd(dppf)Cl2(150mg，0.21mmol)。将溶液脱气，并且用N2回充。在90℃下搅拌溶液16小时。经硅藻土过滤混合物，同时用MeOH(15.0mL)冲洗，在减压下浓缩滤液并且通过快速色谱法(25g二氧化硅筒)用己烷和EtOAc(0-80％)洗脱来纯化，得到呈固体状的标题产物(475mg，77％)。m/z(ES+):[M+H]+＝360.9；HPLC(A05)tR＝2.92m。
c.步骤3：4-氯-5-苯基-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶
Figure BDA0003387422550002012
向2-[(4-氯-5-苯基-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)甲氧基]乙基-三甲基-硅烷(370mg，1.03mmol)溶解于无水DCM(5.00mL)中的溶液中添加TFA(5.00mL)。在室温下于N2下搅拌溶液16小时。在减压下浓缩溶液，并且将残余物溶解于MeOH(5.00mL)和NH4OH(3.00mL)中。在室温下搅拌此溶液6小时，然后在减压下浓缩，得到呈固体状的标题产物(43mg)。m/z(ES+):[M+H]+＝230.7；HPLC(A05)tR＝2.42m。
d.步骤4：EP-0035785，N-丁基-5-苯基-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-胺
Figure BDA0003387422550002021
在5-mL微波小瓶中将4-氯-5-苯基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(43.0mg，0.19mmol)溶解于EtOH(1.50mL)中，随后添加丁-1-胺(13.7mg，0.19mmol)和DIPEA(82.0μL，0.47mmol)。将溶液封盖并且在110℃下搅拌15小时。在减压下浓缩溶液，并且通过快速色谱法(12g二氧化硅筒)用DCM和MeOH(0-10％)洗脱来纯化残余物，得到呈固体状的标题产物(12.0mg，24％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.79(s,1H),8.18(s,1H),7.55-7.42(m,4H),7.42-7.30(m,1H),7.21(d,J＝2.5Hz,1H),5.23(t,J＝5.5Hz,1H),3.47-3.39(m,2H),1.54-1.40(m,2H),1.34-1.20(m,2H),0.86(t,J＝7.3Hz,3H)；m/z(ES+):[M+H]+＝267.8；HPLC(A05)tR＝2.49m。
17.N-苯甲基-5-苯基-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-胺(EP-0035786)
Figure BDA0003387422550002022
在5-mL微波小瓶中将4-氯-5-苯基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(43.0mg，0.19mmol)溶解于EtOH(1.50mL)中，随后添加苯基甲胺(20.1mg，0.19mmol)和DIPEA(82.0μL，0.47mmol)。将溶液封盖并且在110℃下搅拌15小时。在减压下浓缩溶液，并且通过用乙腈(15.0mL)洗涤所得固体并过滤固体来纯化残余物，得到呈固体状的标题产物(12.0mg，21％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.86(s,1H),8.19(s,1H),7.51-7.45(m,2H),7.45-7.39(m,2H),7.34-7.28(m,5H),7.26-7.19(m,2H),5.80-5.74(m,1H),4.68(d,J＝5.8Hz,2H)；m/z(ES+):[M+H]+＝301.3；HPLC(A05)tR＝2.50m。
18.N-(2-呋喃基甲基)-5-苯基-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-胺(EP-0035787)
Figure BDA0003387422550002031
在5-mL微波小瓶中将4-氯-5-苯基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(47.0mg,0.21mmol)溶解于EtOH(1.50mL)中，随后添加2-呋喃基甲胺(19.9mg，0.21mmol)和DIPEA(89.7μL，0.52mmol)。将溶液封盖并且在110℃下搅拌15小时。在减压下浓缩溶液，并且通过快速色谱法(12g二氧化硅筒)用DCM和MeOH(0-10％)洗脱来纯化残余物，得到呈固体状的标题产物(16.0mg，27％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.89(s,1H),8.23(s,1H),7.56(dd,J＝1.8,0.9Hz,1H),7.49-7.43(m,4H),7.38-7.30(m,1H),7.26(d,J＝2.5Hz,1H),6.37(dd,J＝3.2,1.9Hz,1H),6.23(dd,J＝3.2,0.8Hz,1H),5.64(t,J＝5.6Hz,1H),4.68(d,J＝5.6Hz,2H)；m/z(ES+):[M+H]+＝291.1；HPLC(A05)tR＝2.44m。
19.N-(1-苯基环丙基)-6-(三氟甲基)-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-胺(EP-0035788)
Figure BDA0003387422550002032
在2-mL微波小瓶中将4-氯-6-(三氟甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(30.0mg，0.14mmol)溶解于EtOH(0.48mL)中，随后添加四氢萘-1-胺(0.02mL，0.14mmol)和DIPEA(0.05mL，0.27mmol)。然后在150℃下加热溶液16小时。在减压下浓缩溶液，并且通过快速色谱法(12g筒)用DCM和MeOH(0-6％)洗脱来纯化残余物，得到呈固体状的标题产物(20.4mg，45％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.73(s,1H),8.27(s,1H),8.14(d,J＝8.5Hz,1H),7.27-7.08(m,5H),5.66-5.56(m,1H),2.90-2.72(m,2H),2.11-1.90(m,2H),1.89-1.73(m,2H)；m/z(ES+):[M+H]+＝333.9；HPLC(B05)tR＝2.75min。
20.N-(1-甲基-1-苯基-乙基)-6-(三氟甲基)-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-胺(EP-0035836)
Figure BDA0003387422550002041
在2-mL微波小瓶中将4-氯-6-(三氟甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(30.0mg，0.14mmol)溶解于EtOH(0.48mL)中，随后添加2-苯基丙-2-胺(0.02mL，0.16mmol)和DIPEA(0.05mL，0.27mmol)。然后在150℃下加热溶液16小时。在减压下浓缩溶液，并且通过快速色谱法(12g筒)用DCM和MeOH(0-6％)洗脱来纯化残余物，得到呈固体状的标题产物(5.00mg，12％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.66(s,1H),7.95(s,1H),7.75(s,1H),7.40(s,1H),7.35(dd,J＝8.4,1.2Hz,2H),7.24(dd,J＝10.5,5.0Hz,2H),7.13(dd,J＝10.3,4.2Hz,1H),1.78(s,6H)；m/z(ES+):[M+H]+＝321.7；HPLC(B05)tR＝2.63min。
21.N-[(3,5-二氟苯基)甲基]-6-(三氟甲基)-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-胺(EP-0035837)
Figure BDA0003387422550002051
在2-mL微波小瓶中将4-氯-6-(三氟甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(30.0mg，0.14mmol)溶解于EtOH(0.48mL)中，随后添加(3,5-二氟苯基)甲胺(0.02mL，0.14mmol)和DIPEA(0.05mL，0.27mmol)。然后在150℃下加热溶液16小时。在减压下浓缩溶液，并且通过快速色谱法(12g筒)用DCM和MeOH(0-6％)洗脱来纯化残余物，得到呈固体状的标题产物(28.6mg，64％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.61(s,1H),8.40(s,1H),8.23(s,1H),7.16(s,1H),7.13-7.00(m,3H),4.74(d,J＝6.0Hz,2H)；m/z(ES+):[M+H]+＝329.9；HPLC(B05)tR＝2.57min。
22.N-[(3,5-二氯苯基)甲基]-6-(三氟甲基)-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-胺(EP-0035838)
Figure BDA0003387422550002052
在2-mL微波小瓶中将4-氯-6-(三氟甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(30.0mg，0.14mmol)溶解于EtOH(0.48mL)中，随后添加(3,5-二氯苯基)甲胺(0.02mL，0.14mmol)和DIPEA(0.05mL，0.27mmol)。然后在150℃下加热溶液16小时。在减压下浓缩溶液，并且通过快速色谱法(12g筒)用DCM和MeOH(0-6％)洗脱来纯化残余物，得到呈固体状的标题产物(23.1mg，63％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.34(s,1H),8.42(t,J＝6.0Hz,1H),8.24(s,1H),7.48(t,J＝1.9Hz,1H),7.39(t,J＝2.8Hz,2H),7.17(d,J＝1.0Hz,1H),4.73(d,J＝6.0Hz,2H)；m/z(ES+):[M+H]+＝361.8；HPLC(B05)tR＝2.75min。
23.N-(1-苯基乙基)-6-(三氟甲基)-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-胺(EP-0035839)
Figure BDA0003387422550002061
在2-mL微波小瓶中将4-氯-6-(三氟甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(30.0mg，0.14mmol)溶解于EtOH(0.48mL)中，随后添加1-苯基乙胺(0.02mL，0.14mmol)和DIPEA(0.05mL，0.27mmol)。然后在150℃下加热溶液16小时。在减压下浓缩溶液，并且通过快速色谱法(12g筒)用DCM和MeOH(0-6％)洗脱来纯化残余物，得到呈固体状的标题产物(8.90mg，22％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.56(s,1H),8.17(s,1H),8.14(d,J＝8.1Hz,1H),7.40(d,J＝7.3Hz,2H),7.33-7.27(m,3H),7.21(t,J＝7.3Hz,1H),5.55-5.43(m,1H),1.52(d,J＝7.0Hz,3H)；m/z(ES+):[M+H]+＝307.8；HPLC(B05)tR＝2.60min。
24.1-[4-(丁基氨基)-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-5-基]-2,2,2-三氟-乙醇(EP-0035851)
Figure BDA0003387422550002062
向1-[4-(丁基氨基)-7-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]-2,2,2-三氟-乙醇(40.0mg，0.005mmol)溶解于无水DCM(5.00mL)中的溶液中添加TFA(5.00mL)。在室温下于N2下搅拌溶液15小时。在减压下浓缩溶液，并且将残余物溶解于MeOH(5.00mL)和NH4OH(5.00mL)中。在室温下搅拌此溶液6小时，然后在减压下浓缩，并且通过快速色谱法(12g二氧化硅筒)用DCM和MeOH(0-10％)洗脱来纯化残余物，得到呈固体状的标题产物(8.00mg，58％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.64(s,1H),8.11(s,1H),7.81(d,J＝5.1Hz,1H),7.37(t,J＝5.4Hz,1H),7.24(d,J＝2.5Hz,1H),5.44-5.24(m,1H),3.59-3.38(m,2H),1.61-1.45(m,2H),1.46-1.28(m,2H),0.98-0.81(m,3H)；m/z(ES+):[M+H]+＝288.1；HPLC(A05)tR＝2.23m。
25.合成N-[(1R)-四氢萘-1-基]-6-(三氟甲基)-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-胺
Figure BDA0003387422550002071
a.步骤1：2-氧代-5-(三氟甲基)四氢呋喃-3-甲腈和2-氰基-5,5,5-三氟-4-羟基-戊酸乙酯
Figure BDA0003387422550002072
在0℃下于惰性气氛下将2-氰基乙酸乙酯(329mL，3.09mol)逐滴添加至LiHMDS溶液(1M，于THF中，3.09L，3.09mol)中。搅拌混合物30分钟，并且逐滴添加2-(三氟甲基)环氧乙烷(266mL，3.09mol)。经4小时将溶液升温至23℃并且再搅拌20小时。将混合物冷却至0℃，并且经2.5小时缓慢添加3M HCl水溶液(2.00L)。将混合物升温至23℃，并且添加EtOAc(2.50L)。搅拌混合物1小时，并且分离各层。用EtOAc(2x500mL)萃取水层。经Na2SO4干燥合并的有机层，过滤，并且在减压下浓缩。将残余物溶解于MeOH(250mL)中并且在减压下浓缩。按这个顺序重复五次。残余物未经进一步纯化即用于下一反应中(616g)。
b.步骤2：[6-羟基-5-(3,3,3-三氟-2-羟基-丙基)嘧啶-4-基]氯化铵
Figure BDA0003387422550002081
将2-氧代-5-(三氟甲基)四氢呋喃-3-甲腈(616g，3.09mol)溶解于MeOH(2.10L)中，并且添加甲脒盐酸盐(249g，3.09mol)和NaOMe(1.06L，3.09mol)。将混合物加热至60℃并搅拌24小时。将混合物冷却至23℃，并且添加SiO2(500g)。将混合物在减压下浓缩至干。在EtOAc/DCM 7/3的混合物(5.00L)中搅拌残余物并搅拌5小时。过滤混合物，并且在MeOH(5.00L)中搅拌固体16小时。过滤混合物，并且用MeOH(2.00L)洗涤固体。在减压下浓缩滤液。将固体溶解于二恶烷(2.00L)中并过滤。在0℃下将含HCl的二恶烷(4M，800mL)缓慢添加至滤液中。将混合物在减压下浓缩至1L体积并过滤。用二恶烷(200mL)洗涤固体并且在40℃下于减压下干燥48小时，得到呈固体状的标题化合物(118g，16％，经2个步骤)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)(OH信号不可见)δ8.21(s,1H),7.19(br,3H),4.16-4.07(m,1H),2.67(dd,J＝14.2,3.4Hz,1H),2.56(dd,J＝14.2,9.5Hz,1H)。m/z:(ES+)[M-H]+＝224.2；LCMS(A05)；tR＝0.87m。
c.步骤3：6-(三氟甲基)-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-醇
Figure BDA0003387422550002082
在22℃下于氮气下将三氧化硫吡啶络合物(337g，2.12mol)添加至[6-羟基-5-(3,3,3-三氟-2-羟基-丙基)嘧啶-4-基]氯化铵(118g，0.455mol)和无水TEA(0.369L，2.65mol)于无水DCE(1.50L)和无水DMSO(0.376L，5.29mol)中的混合物中。将混合物加热至90℃并搅拌2小时。用水(6.80L)稀释混合物。用DCM(2x6.00L)洗涤水相并且用EtOAc(3x3.40L)萃取。经Na2SO4干燥合并的有机相，过滤，并且在减压下浓缩。在盐水(800mL)中搅拌残余物，过滤，并且用水(500mL)洗涤固体并干燥，得到呈固体状的标题化合物(46.4g，50.0％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.16(s,1H),12.11(s,1H),8.01(d,J＝3.7Hz,1H),7.01(s,1H)。19FNMR(376MHz,DMSO-d6)δ-59.03(d,J＝0.8Hz)。m/z:(ES-)[M-H]-＝202.08；LCMS(A05)；tR＝1.83m。
d.步骤4：4-氯-6-(三氟甲基)-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶
Figure BDA0003387422550002091
在22℃下于氮气下将POCl3(60.0mL，655mmol)添加至6-(三氟甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-醇(95.0％，45.9g，215mmol)于无水二甲基甲酰胺(1.66mL，21.5mmol)和无水甲苯(1.20L)中的混合物中。将混合物加热至125℃并搅拌24小时。将混合物冷却至22℃并且在减压下浓缩。在EtOAc(1.00L)中稀释残余物，并且在剧烈搅拌下将混合物逐滴添加至冰/水浴中。搅拌混合物2小时，并且分离各层。用EtOAc(1.00L)萃取水相，并且经Na2SO4干燥合并的有机相，过滤并在减压下浓缩，得到呈固体状的标题化合物(37.9g，68％，85％纯度)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.92(s,1H),8.80(s,1H),7.31(s,1H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-60.23(s)。m/z:(ES+)[M+H]+＝333.20；LCMS(A05)；tR＝2.59m。
e.步骤5：N-[(1R)-四氢萘-1-基]-6-(三氟甲基)-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-胺
Figure BDA0003387422550002101
将(1R)-四氢萘-1-胺(9.55g，64.9mmol)和DIPEA(14.1mL，82.6mmol)添加至4-氯-6-(三氟甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(13.1g，59.0mmol)于EtOH(49.0mL)中的溶液中。密封压力容器，并且将混合物加热至150℃持续16小时。将混合物冷却至23℃并且在减压下浓缩。将残余物溶解于热MeOH(270mL)中。添加活性炭(13.0g)，并且在室温下搅拌混合物20分钟。经硅藻土过滤混合物，用Et2O(2.5L)洗涤衬垫。在减压下浓缩滤液并且溶解于热MeOH(270mL)中。逐滴添加水(810mL)。过滤悬浮液，并且将固体溶解于热MeOH中并过滤。将滤液在环境温度下静置直至形成晶体。过滤晶体并静置。浓缩滤液，并且将残余物溶解于热MeOH中。将混合物在环境温度下静置直至形成晶体。以相同方式收集晶体，并且按这个顺序重复最后一次。将合并的晶体在研钵和研杵中磨成粉末，并且在真空烘箱中于50℃下干燥16小时，得到呈固体状的标题产物(10.6g，53％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.75(s,1H),8.27(s,1H),8.14(d,J＝8.7Hz,1H),7.23(s,1H),7.22-7.08(m,4H),5.60(br s,1H),2.91-2.71(m,2H),2.10-1.90(m,2H),1.90-1.69(m,2H)。m/z(ES+)[M+H]+＝333.1；HPLC(C18 5-100％ACN/AmForm 10mM pH4)tR＝1.70min。
26.评价含氮杂芳基类似物的PINK1激酶活性
表1.
Figure BDA0003387422550002111
Figure BDA0003387422550002121
*效力定义为线粒体自噬活化的EC50或在6.3μM化合物处理下线粒体自噬的活化％。
表2.
Figure BDA0003387422550002122
Figure BDA0003387422550002131
*效力定义为线粒体自噬活化的EC50或在1.6μM化合物处理下线粒体自噬的活化％。
表3.
Figure BDA0003387422550002141
Figure BDA0003387422550002151
Figure BDA0003387422550002161
Figure BDA0003387422550002171
Figure BDA0003387422550002181
Figure BDA0003387422550002191
Figure BDA0003387422550002201
Figure BDA0003387422550002211
Figure BDA0003387422550002221
Figure BDA0003387422550002231
Figure BDA0003387422550002241
Figure BDA0003387422550002251
Figure BDA0003387422550002261
Figure BDA0003387422550002271
Figure BDA0003387422550002281
*效力定义为线粒体自噬活化的EC50或在6.3μM化合物处理下线粒体自噬的活化％。
表3增补A.
Figure BDA0003387422550002282
Figure BDA0003387422550002291
*如上述表3中所测量。
表3增补B.
Figure BDA0003387422550002301
表3增补B(续).
Figure BDA0003387422550002311
*+＝比率<10；++＝比率10<X<20；+++＝比率20<X<30；++++＝比率30<
**比率＝没有可观察到的线粒体毒性的最高浓度(μM)除以化合物的EC50(μM)
表4.
Figure BDA0003387422550002321
27.结晶和圆形电池的检查
简单地说，以10K细胞/孔接种Hela MKYP(Mito-Keima/YFP-Parkin)细胞。在接种时添加EP/MTK化合物(细胞仍处于悬浮状态)。将细胞与EP/MTK化合物一起孵育16小时，然后添加1μM FCCP/寡霉素持续6小时。收获之前，在20x放大率下通过肉眼针对结晶或聚集化合物或圆形细胞的存在或不存在对细胞进行评分。
表4.
Figure BDA0003387422550002322
Figure BDA0003387422550002331
对应于结晶的目视检查的数据(1＝是晶体；0＝无晶体)示于下表5A-5D中。
表5A.
Figure BDA0003387422550002332
表5B.
Figure BDA0003387422550002333
表5C.
Figure BDA0003387422550002334
Figure BDA0003387422550002341
表5D.
Figure BDA0003387422550002342
对应于圆形细胞检查的数据(1＝许多圆形细胞；0＝正常量的圆形细胞)示于下表6A-6D中。
表6A.
Figure BDA0003387422550002343
表6B.
Figure BDA0003387422550002344
Figure BDA0003387422550002351
表6C.
Figure BDA0003387422550002352
表6D.
Figure BDA0003387422550002353
28.人类磷酸泛素(PS65)UB2测定
简单地说，将HeLa MKYP细胞于10mL含有各种浓度的化合物的培养基中以1,300,000个细胞/板铺于10cm板中。孵育16小时后，用0.5uM FCCP/寡霉素处理细胞2小时，然后收获。然后根据已公布的方案分离线粒体(Ordureau等,2014；https://doi.org/10.1016/j.molcel.2014.09.007)。将等量的样品加载于26孔梯度凝胶上，并且使用针对各种标志物(包括pho)的商购抗体进行蛋白质印迹分析。说明体外PINK1激酶测定结果的蛋白质印迹示于图14A和图14B中。
29.人类线粒体自噬测定
简单地说，将HeLa MKYP细胞以及各种浓度的化合物一起以10,000个细胞/孔铺于96孔板中。孵育16小时后，用1uM FCCP/寡霉素处理细胞6小时，然后通过FACS分析溶酶体中线粒体的存在(由pH敏感性mtKeima标签的发射光谱偏移所确定)。下文的实施例示于图1至图13中。
30.脂多糖(LPS)测定
简单地说，根据标准方法处死P0至P2小鼠并且解剖它们的皮质组织并铺板以获得原代混合皮质培养物。将培养物维持14天。第15天或前后，添加MTK化合物并孵育24小时。与化合物一起孵育后，用100ng/ml LPS攻击细胞。攻击开始后24小时，收集细胞培养基用于通过ELISA分析细胞因子水平。使用针对IL-6、TNF-α和IL1-β的商业ELISA药盒。LPS测定中示例性化合物的活性示于图15中。
31.鸟氨酸氨甲酰转移酶(dOTC)测定
dOTC缺失突变体的表达在线粒体基质中产生曲拉通X-100不溶性蛋白质聚集体。这种错误折叠的蛋白质表达能够募集PINK1/Parkin线粒体而不会使线粒体内膜去极化。因此，不希望受理论束缚，它可能代表更生理的PINK1稳定机制。
此处，获得了稳定表达YFP parkin的HeLa细胞，所述细胞含有强力霉素可诱导的dOTC表达。将细胞加强力霉素(1μg/mL)再加上MTK以20000个细胞/孔接种于96孔板上。在第3天，将细胞固定并透化并且与OTC抗体结合。添加DAPI和细胞掩蔽剂。没有洗去强力霉素。结果以40x非共焦成像。每孔分析85-600个细胞。每种条件有1-3个孔。
dOTC测定的结果示于图16中。用DOX和50μM EP-0035985处理三天后，细胞计数较低，不过这种影响似乎不是由细胞死亡驱动的。MTK在降低OTC信号方面非常有效；然而，通过肉眼可以看到一些dOTC残留在细胞中，所以它并没有完全消除。
32.PS65泛素ELISA测定
简单地说，将HeLa-MKYP细胞以及各种浓度的化合物一起以10,000个细胞/孔铺于96孔板中。孵育16小时后，用1μM FCCP/寡霉素(F/O)以及各种剂量的化合物一起处理细胞2-3小时。对于所测试的每种细胞类型(HeLa-MKYP WT或PINK1KO)，每个板上都包括适当对照以从10μM F/O处理获得最大信号或/和从未用F/O并用DMSO处理的细胞获得最小信号。在所需的时间点，移除培养基并且在裂解前冷冻细胞。在使用商购抗体(使用抗磷酸泛素作为捕获抗体，并且使用抗总泛素作为检测抗体)通过定制ELISA测定进行分析之前，通过煮沸使细胞裂解物变性。纯化的pS65泛素用于生成标准曲线并确定ELISA反应发展的时间。代表性数据示于图17A中。
当PINK1/parkin路径由FCCP活化时，PINK1在线粒体膜上稳定，并且其活性使得parkin募集至线粒体(Narendra等,PLoS Biol2010；Narendra等,J.Cell Biol 2008；Vives-Bauza等,PNAS 2009)。这个测定的目的是测试MTK化合物如何影响parkin募集至线粒体的速度。简单地说，将HeLa-MKYP细胞以及各种浓度的化合物一起以7,000个细胞/孔铺于96孔板中。孵育16小时后，在无酚培养基中用1μM FCCP/寡霉素(F/O)以及各种剂量的化合物一起处理细胞2-3小时。添加新培养基后，立即将细胞处理板转移至高内涵成像显微镜[Molecular Devices]中的CO2和温度调控室，以在治疗时程期间以规律的时间间隔从活细胞获取图像。对于所测试的每种细胞类型(HeLa-MKYP WT或PINK1KO)，每个板上都包括适当对照以从2μM F/O处理获得最大信号或从未用F/O并用DMSO处理的细胞获得最小信号。使用MetaExpress 6软件包分析图像，并且在设置阈值后自动处理以定义基于控制的YFP-parkin信号与红色线粒体信号之间的重叠。对于每种细胞类型中测试的每个剂量的MTK-化合物代表了具有parkin募集至线粒体的细胞的百分比，如图18中所示。
33.预先形成的α-突触核蛋白淀粉样原纤维(PFF)原代神经元模型
简单地说，按照标准方案得到并培养原代海马神经元。在DIV-7，用PFF处理培养物。在DIV-10，培养物开始用线粒体分裂素(Mitokinin)化合物或媒剂对照处理，这种处理在实验期间持续。将培养物固定并且在DIV-14针对α突触核蛋白、TUJ1和MAP2进行染色，并且在ImageXpress共聚焦显微镜上通过无偏成像进行分析并通过Molecular Devices的MetaXpress软件进行定量。
34.预先形成的α-突触核蛋白淀粉样原纤维(PFF)小鼠模型
动物.C57BL6小鼠获自Jackson Laboratories。
注射材料和立体定向注射.如先前所描述(K.C.Luk等,Intracerebralinoculation of pathologicalα-synuclein initiates a rapidly progressiveneurodegenerativeα-synucleinopathy in mice.J.Exp.Med.209,975(2012))从全长野生型小鼠α-突触核蛋白(5mg/mL)进行重组α-突触核蛋白的纯化和体外原纤维组装。在Eppendorf轨道式混合器(37℃下1,000rpm)中搅动组装反应，并且在5天后收获α-突触核蛋白预先形成的原纤维(PFF)。在无菌PBS中稀释制剂，并且在注射前用手持式探头超声仪(Fisher Scientific 120型)进行短暂超声处理。用盐酸氯胺酮(ketaminehydrochloride)(100mg/kg，腹膜内)和甲苯噻嗪(xylazine)(10mg/kg，腹膜内)麻醉2至3月龄的小鼠，并且在纹状体的一个半球中立体定向注射PFF(5μg)。对照动物接受无菌PBS。为了靶向纹状体，单针插入(坐标：相对于Bregma+1.0mm，从中线+2.0mm)至右前脑中(硬脑膜下+2.6mm)。使用电动注射器以每分钟0.2μL(每个部位总共2.5μL)的速率进行注射，在每个目标处针头在适当位置保持>5分钟。从手术恢复后定期监测动物。从手术后7天开始，施用每日口服剂量的EP-0035985或媒剂对照，持续整个研究期间。在注射后30天通过过量使用异氟烷(isofluorane)将动物处死，并且在用PBS经心脏灌注后取出它们的脑部。将脑部切成纹状体和腹侧中脑切片，并且立即冷冻并储存于-80℃下直至使用。
生化分析.如Yun,P.S.等,Nat Med.2018年7月；24(7):931-938中提取所关注的解剖的脑部区域。简单地说，将切片于含有10mM Tris-HCl(pH 7.4)、150mM NaCl、5mM EDTA、0.5％
Figure BDA0003387422550002392
CA-630(Nonidet P-40)、1x HaltTM蛋白酶和磷酸酶抑制剂混合液的脑裂解缓冲液中匀化。每个组织切片使用0.2mL缓冲液。使用研杵将样品匀化，然后添加0.3mL脑裂解缓冲液，随后在4℃下以300xg清除3分钟。然后将上清液转移至新管并且在4℃下以22,000xg清除20分钟。应转移上清液并且用0.3mL脑裂解缓冲液洗涤团粒，随后重复清除步骤。在此之后，在每个样品0.2mL含有10mM Tris-HCl(pH 7.4)、150mM NaCl、5mM EDTA、0.5％Nonidet P-40、1％SDS、0.5％脱氧胆酸钠的SDS-脑裂解缓冲液中应将团粒进一步匀化(在冰上以20％振幅超声处理20秒)。使用BCA测定(Pierce)确定蛋白质浓度，并且在SDS-聚丙烯酰胺凝胶(4-20％梯度)上分离样品(10μg总蛋白质)并转移至硝酸纤维素膜上。在含5％BSA的TBST中阻断印迹并且使用各种初级抗体进行探测。与适当红外二级抗体一起孵育后，使用Odyssey FC扫描仪(LiCor)检测靶抗原。
35.EP-0035985的体内药代动力学特性
参考图23和下表7，EP-0035985的体内给药展示出良好的生物利用度。
表7.
Figure BDA0003387422550002391
Figure BDA0003387422550002401
36.EP-0035985的体内汇总
参考下表8A-C，以下示出了EP-0035985IV 1mg/kg(8A)、PO10mg/kg(8B)和小鼠组织分布(8C)的体内汇总。
表8A.
Figure BDA0003387422550002402
表8B.
Figure BDA0003387422550002403
表8C.
Figure BDA0003387422550002404
37.线粒体功能障碍的顺铂小鼠模型
顺铂是文献中报道的诱导线粒体损伤的化学治疗剂(参见：Yang,Z.等,"Cisplatin Preferentially Binds Mitochondrial DNA and Voltage-Dependent AnionChannel Protein in the Mitochondrial Membrane of Head and Neck Squamous CellCarcinoma:Possible Role in Apoptosis."Clinical Cancer Research 12,第19期(2006),5817-5825)。生长和分化因子15(GDF15)是线粒体疾病和某些神经退行性疾病的已确认的生物标志物(参见：Montero,R等,"GDF-15Is Elevated in Children withMitochondrial Diseases and Is Induced by Mitochondrial Dysfunction."PLOS ONE11,第2期(2016)；Nohara,S等,"GDF-15,a mitochondrial disease biomarker,isassociated with the severity of multiple sclerosis",Journal of NeurologicalSciences,第405卷(2019))。简单地说，用顺铂的单次腹膜内剂量(10mg/kg)攻击约10周龄的小鼠，然后每天通过口服强饲法用各种剂量的化合物35985或媒剂对照进行处理。在第7天，处死动物。取出肾脏并匀化。按照已公布的方法，对肾样品进行qPCR以确定GDF15的表达水平。
本领域技术人员将显而易见，在不脱离本发明的范围或精神的情况下可以对本发明作出各种修改和变更。本发明的其它实施方案将由考虑本文所公开的本发明的说明书和实践而为本领域技术人员显而易见。说明书和实施例仅意图视为示例性的，本发明的真正范围和精神由以下权利要求书指示。
序列表
<110> D·德罗莱特
J·巴塞洛缪斯
S·约翰斯通
R·M·钦
N·T·赫兹
R·T·德维塔
<120> 用于治疗神经退行性疾病和线粒体疾病的组合物及其使用方法
<130> 37930.0004P1
<150> 62/828,995
<151> 2019-04-03
<150> 62/879,794
<151> 2019-07-29
<150> 62/933,632
<151> 2019-11-11
<160> 3
<170> SIPOSequenceListing 1.0
<210> 1
<211> 580
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 1
Met Ala Val Arg Gln Ala Leu Gly Arg Gly Leu Gln Leu Gly Arg Ala
1 5 10 15
Leu Leu Leu Arg Phe Ala Pro Lys Pro Gly Pro Val Ser Gly Trp Gly
20 25 30
Lys Pro Gly Pro Gly Ala Ala Trp Gly Arg Gly Glu Arg Pro Gly Arg
35 40 45
Val Ser Ser Pro Gly Ala Gln Pro Arg Pro Leu Gly Leu Pro Leu Pro
50 55 60
Asp Arg Tyr Arg Phe Phe Arg Gln Ser Val Ala Gly Leu Ala Ala Arg
65 70 75 80
Ile Gln Arg Gln Phe Val Val Arg Ala Arg Gly Gly Ala Gly Pro Cys
85 90 95
Gly Arg Ala Val Phe Leu Ala Phe Gly Leu Gly Leu Gly Leu Ile Glu
100 105 110
Glu Lys Gln Ala Glu Ser Arg Arg Ala Ala Ser Ala Cys Gln Glu Ile
115 120 125
Gln Ala Ile Phe Thr Gln Lys Asn Lys Gln Val Ser Asp Pro Leu Asp
130 135 140
Thr Arg Arg Trp Gln Gly Phe Arg Leu Glu Asp Tyr Leu Ile Gly Gln
145 150 155 160
Ala Ile Gly Lys Gly Cys Asn Ala Ala Val Tyr Glu Ala Thr Met Pro
165 170 175
Thr Leu Pro Gln His Leu Glu Lys Ala Lys His Leu Gly Leu Leu Gly
180 185 190
Lys Gly Pro Asp Val Val Ser Lys Gly Ala Asp Gly Glu Gln Ala Pro
195 200 205
Gly Ala Pro Ala Phe Pro Phe Ala Ile Lys Met Met Trp Asn Ile Ser
210 215 220
Ala Gly Ser Ser Ser Glu Ala Ile Leu Ser Lys Met Ser Gln Glu Leu
225 230 235 240
Val Pro Ala Ser Arg Met Ala Leu Asp Gly Glu Tyr Gly Ala Val Thr
245 250 255
Tyr Arg Arg Ser Arg Asp Gly Pro Lys Gln Leu Ala Pro His Pro Asn
260 265 270
Ile Ile Arg Val Phe Arg Ala Phe Thr Ser Ser Val Pro Leu Leu Pro
275 280 285
Gly Ala Leu Ala Asp Tyr Pro Asp Met Leu Pro Pro His Tyr Tyr Pro
290 295 300
Glu Gly Leu Gly His Gly Arg Thr Leu Phe Leu Val Met Lys Asn Tyr
305 310 315 320
Pro Cys Thr Leu Arg Gln Tyr Leu Glu Glu Gln Thr Pro Ser Ser Arg
325 330 335
Leu Ala Thr Met Met Thr Leu Gln Leu Leu Glu Gly Val Asp His Leu
340 345 350
Val Gln Gln Gly Ile Ala His Arg Asp Leu Lys Ser Asp Asn Ile Leu
355 360 365
Val Glu Trp Asp Ser Asp Gly Cys Pro Trp Leu Val Ile Ser Asp Phe
370 375 380
Gly Cys Cys Leu Ala Asp Glu Arg Val Gly Leu Gln Leu Pro Phe Asn
385 390 395 400
Ser Ser Ser Val Glu Arg Gly Gly Asn Gly Ser Leu Met Ala Pro Glu
405 410 415
Val Ser Thr Ala His Ser Gly Pro His Ala Val Ile Asp Tyr Ser Lys
420 425 430
Ala Asp Thr Trp Ala Val Gly Ala Ile Ala Tyr Glu Ile Phe Gly Leu
435 440 445
Ala Asn Pro Phe Tyr Gly Gln Gly Ser Ala His Leu Glu Ser Arg Ser
450 455 460
Tyr Gln Glu Ala Gln Leu Pro Glu Met Pro Lys Ser Val Pro Pro Glu
465 470 475 480
Thr Arg Gln Leu Val Arg Ser Leu Leu Gln Arg Glu Ala Asn Lys Arg
485 490 495
Pro Ser Ala Arg Ile Ala Ala Asn Val Leu His Leu Ser Leu Trp Gly
500 505 510
Glu His Leu Leu Ala Leu Lys Asn Leu Lys Leu Asp Lys Met Ile Ala
515 520 525
Trp Leu Leu Gln Gln Ser Ala Ala Thr Leu Leu Ala Asp Arg Leu Arg
530 535 540
Glu Lys Ser Cys Val Glu Thr Lys Leu Gln Met Leu Phe Leu Ala Asn
545 550 555 560
Leu Glu Cys Glu Ala Leu Cys Gln Ala Ala Leu Leu Leu Ser Ser Trp
565 570 575
Arg Ala Ala Pro
580
<210> 2
<211> 580
<212> PRT
<213> 小家鼠(Mus musculus)
<400> 2
Met Ala Val Arg Gln Ala Leu Gly Arg Gly Leu Gln Leu Gly Arg Ala
1 5 10 15
Leu Leu Leu Arg Phe Ala Pro Lys Pro Gly Pro Leu Phe Gly Trp Gly
20 25 30
Lys Pro Gly Pro Ala Ala Ala Trp Gly Arg Gly Glu Arg Pro Gly Gln
35 40 45
Val Val Ser Pro Gly Ala Gln Pro Arg Pro Val Gly Leu Pro Leu Pro
50 55 60
Asp Arg Tyr Arg Phe Phe Arg Gln Ser Val Ala Gly Leu Ala Ala Arg
65 70 75 80
Ile Gln Arg Gln Phe Met Val Arg Ala Arg Gly Gly Ala Gly Pro Cys
85 90 95
Gly Arg Ala Val Phe Leu Ala Phe Gly Leu Gly Leu Gly Leu Ile Glu
100 105 110
Glu Lys Gln Ala Glu Gly Arg Arg Ala Ala Ser Ala Cys Gln Glu Ile
115 120 125
Gln Ala Ile Phe Thr Gln Lys Thr Lys Arg Val Ser Asp Pro Leu Asp
130 135 140
Thr Arg Cys Trp Gln Gly Phe Arg Leu Glu Asp Tyr Leu Ile Gly Gln
145 150 155 160
Ala Ile Gly Lys Gly Cys Asn Ala Ala Val Tyr Glu Ala Thr Met Pro
165 170 175
Thr Leu Pro Gln His Leu Glu Lys Ala Lys His Leu Gly Leu Ile Gly
180 185 190
Lys Gly Pro Asp Val Val Leu Lys Gly Ala Asp Gly Glu Gln Ala Pro
195 200 205
Gly Thr Pro Thr Phe Pro Phe Ala Ile Lys Met Met Trp Asn Ile Ser
210 215 220
Ala Gly Ser Ser Ser Glu Ala Ile Leu Ser Lys Met Ser Gln Glu Leu
225 230 235 240
Val Pro Ala Ser Arg Val Ala Leu Ala Gly Glu Tyr Gly Ala Val Thr
245 250 255
Tyr Arg Arg Ser Arg Asp Gly Pro Lys Gln Leu Ala Pro His Pro Asn
260 265 270
Ile Ile Arg Val Phe Arg Ala Phe Thr Ser Ser Val Pro Leu Leu Pro
275 280 285
Gly Ala Leu Ala Asp Tyr Pro Asp Met Leu Pro Pro His Tyr Tyr Pro
290 295 300
Glu Gly Leu Gly His Gly Arg Thr Leu Phe Leu Val Met Lys Asn Tyr
305 310 315 320
Pro Cys Thr Leu Arg Gln Tyr Leu Glu Glu Gln Thr Pro Ser Ser Arg
325 330 335
Leu Ala Thr Met Met Thr Leu Gln Leu Leu Glu Gly Val Asp His Leu
340 345 350
Val Gln Gln Gly Ile Ala His Arg Asp Leu Lys Ser Asp Asn Ile Leu
355 360 365
Val Glu Trp Asp Ser Asp Gly Cys Pro Trp Leu Val Ile Ser Asp Phe
370 375 380
Gly Cys Cys Leu Ala Asp Gln His Val Gly Leu Arg Leu Pro Phe Asn
385 390 395 400
Ser Ser Ser Val Glu Arg Gly Gly Asn Gly Ser Leu Met Ala Pro Glu
405 410 415
Val Ser Thr Ala His Ser Gly Pro Ser Ala Val Ile Asp Tyr Ser Lys
420 425 430
Ala Asp Thr Trp Ala Val Gly Ala Ile Ala Tyr Glu Ile Phe Gly Leu
435 440 445
Ala Asn Pro Phe Tyr Gly Gln Gly Ser Ala His Leu Glu Ser Arg Ser
450 455 460
Tyr Gln Glu Ala Gln Leu Pro Glu Met Pro Glu Ser Val Pro Pro Glu
465 470 475 480
Ala Arg Arg Leu Val Arg Ser Leu Leu Gln Arg Glu Ala Ser Lys Arg
485 490 495
Pro Ser Ala Arg Leu Ala Ala Asn Val Leu His Leu Ser Leu Trp Gly
500 505 510
Glu His Leu Leu Ala Leu Lys Asn Leu Lys Leu Asp Lys Met Ile Ala
515 520 525
Trp Leu Leu Gln Gln Ser Ala Ala Thr Leu Leu Ala Asp Arg Leu Arg
530 535 540
Glu Lys Ser Cys Val Glu Thr Lys Leu Gln Met Leu Phe Leu Ala Asn
545 550 555 560
Leu Glu Cys Glu Ala Leu Cys Gln Ala Ala Leu Leu Leu Ser Ser Trp
565 570 575
Arg Ala Ala Pro
580
<210> 3
<211> 580
<212> PRT
<213> 大家鼠(Rattus norvegicus)
<400> 3
Met Ala Val Arg Gln Ala Leu Gly Arg Gly Leu Gln Leu Gly Arg Ala
1 5 10 15
Leu Leu Leu Arg Phe Ala Pro Lys Pro Gly Pro Val Ser Gly Trp Gly
20 25 30
Lys Pro Gly Pro Gly Ala Ala Trp Gly Arg Gly Glu Arg Pro Gly Arg
35 40 45
Val Ser Ser Pro Gly Ala Gln Pro Arg Pro Leu Gly Leu Pro Leu Pro
50 55 60
Asp Arg Tyr Arg Phe Phe Arg Gln Ser Val Ala Gly Leu Ala Ala Arg
65 70 75 80
Ile Gln Arg Gln Phe Val Val Arg Ala Arg Gly Gly Ala Gly Pro Cys
85 90 95
Gly Arg Ala Val Phe Leu Ala Phe Gly Leu Gly Leu Gly Leu Ile Glu
100 105 110
Glu Lys Gln Ala Glu Ser Arg Arg Ala Ala Ser Ala Cys Gln Glu Ile
115 120 125
Gln Ala Ile Phe Thr Gln Lys Asn Lys Gln Val Ser Asp Pro Leu Asp
130 135 140
Thr Arg Arg Trp Gln Gly Phe Arg Leu Glu Asp Tyr Leu Ile Gly Gln
145 150 155 160
Ala Ile Gly Lys Gly Cys Asn Ala Ala Val Tyr Glu Ala Thr Met Pro
165 170 175
Thr Leu Pro Gln His Leu Glu Lys Ala Lys His Leu Gly Leu Leu Gly
180 185 190
Lys Gly Pro Asp Val Val Ser Lys Gly Ala Asp Gly Glu Gln Ala Pro
195 200 205
Gly Ala Pro Ala Phe Pro Phe Ala Ile Lys Met Met Trp Asn Ile Ser
210 215 220
Ala Gly Ser Ser Ser Glu Ala Ile Leu Ser Lys Met Ser Gln Glu Leu
225 230 235 240
Val Pro Ala Ser Arg Met Ala Leu Asp Gly Glu Tyr Gly Ala Val Thr
245 250 255
Tyr Arg Arg Ser Arg Asp Gly Pro Lys Gln Leu Ala Pro His Pro Asn
260 265 270
Ile Ile Arg Val Phe Arg Ala Phe Thr Ser Ser Val Pro Leu Leu Pro
275 280 285
Gly Ala Leu Ala Asp Tyr Pro Asp Met Leu Pro Pro His Tyr Tyr Pro
290 295 300
Glu Gly Leu Gly His Gly Arg Thr Leu Phe Leu Val Met Lys Asn Tyr
305 310 315 320
Pro Cys Thr Leu Arg Gln Tyr Leu Glu Glu Gln Thr Pro Ser Ser Arg
325 330 335
Leu Ala Thr Met Met Thr Leu Gln Leu Leu Glu Gly Val Asp His Leu
340 345 350
Val Gln Gln Gly Ile Ala His Arg Asp Leu Lys Ser Asp Asn Ile Leu
355 360 365
Val Glu Trp Asp Ser Asp Gly Cys Pro Trp Leu Val Ile Ser Asp Phe
370 375 380
Gly Cys Cys Leu Ala Asp Glu Arg Val Gly Leu Gln Leu Pro Phe Asn
385 390 395 400
Ser Ser Ser Val Glu Arg Gly Gly Asn Gly Ser Leu Met Ala Pro Glu
405 410 415
Val Ser Thr Ala His Ser Gly Pro His Ala Val Ile Asp Tyr Ser Lys
420 425 430
Ala Asp Thr Trp Ala Val Gly Ala Ile Ala Tyr Glu Ile Phe Gly Leu
435 440 445
Ala Asn Pro Phe Tyr Gly Gln Gly Ser Ala His Leu Glu Ser Arg Ser
450 455 460
Tyr Gln Glu Ala Gln Leu Pro Glu Met Pro Lys Ser Val Pro Pro Glu
465 470 475 480
Thr Arg Gln Leu Val Arg Ser Leu Leu Gln Arg Glu Ala Asn Lys Arg
485 490 495
Pro Ser Ala Arg Ile Ala Ala Asn Val Leu His Leu Ser Leu Trp Gly
500 505 510
Glu His Leu Leu Ala Leu Lys Asn Leu Lys Leu Asp Lys Met Ile Ala
515 520 525
Trp Leu Leu Gln Gln Ser Ala Ala Thr Leu Leu Ala Asp Arg Leu Arg
530 535 540
Glu Lys Ser Cys Val Glu Thr Lys Leu Gln Met Leu Phe Leu Ala Asn
545 550 555 560
Leu Glu Cys Glu Ala Leu Cys Gln Ala Ala Leu Leu Leu Ser Ser Trp
565 570 575
Arg Ala Ala Pro
580

Claims (71)

1.一种具有由下式表示的结构的化合物：
Figure FDA0003387422540000011
其中Q1是N或CH并且R3是3至6元环烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基或C1-C6卤代羟烷基；
或其中Q1是CR1并且R3是氢；
R1是C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6卤代羟烷基或由下式表示的结构：
Figure FDA0003387422540000012
其中R10a、R10b和R10c中的每一者当存在时独立地选自氢和C1-C4烷基；
其中Q2是CH或N；
其中Q3是CH2或NH；
其中R2是C1-C6烷基、-CR11aR11bCy1或Cy1；
其中R11a和R11b中的每一者当存在时独立地选自氢、C1-C5烷基和C1-C4羟烷基；
或其中R11a和R11b中的每一者一起构成3元环烷基；
其中Cy1当存在时选自3至10元碳环、3至10元杂环、6至10元芳基和6至10元杂芳基，并且经0、1、2、3或4个独立地选自卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、-C(O)(C1-C4烷基)、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰基烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的基团取代，
前提条件是当R1是C1-C6卤代烷基并且R2是Cy1时，那么Cy1不是6元碳环或9元杂芳基，并且
前提条件是当R2是-CR11aR11bCy1或Cy1，R11a和R11b中的一者或两者当存在时是氢，并且Cy1是6元芳基或呋喃基时，那么Q1是CH并且R3不是C1-C6卤代烷基，
或其药学上可接受的盐。
2.如权利要求1所述的化合物，其中Q1是N并且R3是3至6元环烷基。
3.如权利要求1所述的化合物，其中Q1是N并且R3是C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基或C1-C6卤代羟烷基。
4.如权利要求1所述的化合物，其中Q1是N并且R3是C1-C6卤代烷基。
5.如权利要求1所述的化合物，其中Q1是CH并且R3是C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基或C1-C6卤代羟烷基。
6.如权利要求1所述的化合物，其中Q1是CH并且R3是C1-C6卤代烷基。
7.如权利要求1所述的化合物，其中Q1是CR1并且R3是氢。
8.如权利要求1所述的化合物，其中Q2是N。
9.如权利要求1所述的化合物，其中Q3是NH。
10.如权利要求1所述的化合物，其中R2是C1-C6烷基。
11.如权利要求1所述的化合物，其中R2是丁基。
12.如权利要求1所述的化合物，其中R2是-CR11aR11bCy1或Cy1。
13.如权利要求1所述的化合物，其中R2是-CR11aR11bCy1。
14.如权利要求1所述的化合物，其中R2是Cy1。
15.如权利要求1所述的化合物，其中R11a和R11b中的每一者当存在时是氢。
16.如权利要求1所述的化合物，其中R11a和R11b中的每一者一起构成3元环烷基。
17.如权利要求1所述的化合物，其中R11a是氢并且R11b是C1-C5烷基。
18.如权利要求1所述的化合物，其中Cy1当存在时是经0、1、2、3或4个独立地选自卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、-C(O)(C1-C4烷基)、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰基烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的基团取代的9至10元碳环。
19.如权利要求1所述的化合物，其中Cy1当存在时是经0、1、2、3或4个独立地选自卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、-C(O)(C1-C4烷基)、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰基烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的基团取代的9至10元杂环。
20.如权利要求1所述的化合物，其中Cy1当存在时是经0、1、2、3或4个独立地选自卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、-C(O)(C1-C4烷基)、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰基烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的基团取代的6元芳基。
21.如权利要求1所述的化合物，其中Cy1当存在时是经0、1、2、3或4个独立地选自卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、-C(O)(C1-C4烷基)、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰基烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的基团取代的6至10元杂芳基。
22.如权利要求1所述的化合物，其中Cy1当存在时是由选自以下的式表示的结构：
Figure FDA0003387422540000041
其中Z是O、CH2或NR30；
其中R30当存在时选自-C(O)(C1-C4烷基)、C1-C4烷基和C2-C4烯基；
其中n是0或1；并且
其中R20a、R20b、R20c和R20d中的每一者独立地选自氢、卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、-C(O)(C1-C4烷基)、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰基烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基。
23.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有由下式表示的结构：
Figure FDA0003387422540000051
24.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有由选自以下的式表示的结构：
Figure FDA0003387422540000052
25.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有由下式表示的结构：
Figure FDA0003387422540000053
26.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有由下式表示的结构：
Figure FDA0003387422540000054
27.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有由下式表示的结构：
Figure FDA0003387422540000061
其中Z是O、CH2或NR30；
其中R30当存在时选自-C(O)(C1-C4烷基)、C1-C4烷基和C2-C4烯基；
其中n是0或1；
其中R20a、R20b、R20c和R20d中的每一者独立地选自氢、卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、-C(O)(C1-C4烷基)、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰基烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基；并且
其中R21选自氢、卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、-C(O)(C1-C4烷基)、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰基烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基。
28.如权利要求27所述的化合物，其中所述化合物具有由选自以下的式表示的结构：
Figure FDA0003387422540000062
29.如权利要求27所述的化合物，其中所述化合物具有由下式表示的结构：
Figure FDA0003387422540000071
30.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有选自以下的结构：
Figure FDA0003387422540000072
Figure FDA0003387422540000081
Figure FDA0003387422540000091
31.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有选自以下的结构：
Figure FDA0003387422540000092
Figure FDA0003387422540000101
Figure FDA0003387422540000111
Figure FDA0003387422540000121
或其药学上可接受的盐。
32.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有选自以下的结构：
Figure FDA0003387422540000122
Figure FDA0003387422540000131
Figure FDA0003387422540000141
或其药学上可接受的盐。
33.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有选自以下的结构：
Figure FDA0003387422540000151
或其药学上可接受的盐。
34.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有选自以下的结构：
Figure FDA0003387422540000161
或其药学上可接受的盐。
35.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有选自以下的结构：
Figure FDA0003387422540000162
或其药学上可接受的盐。
36.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有选自以下的结构：
Figure FDA0003387422540000171
或其药学上可接受的盐。
37.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有选自以下的结构：
Figure FDA0003387422540000172
或其药学上可接受的盐。
38.一种选自以下的化合物：
Figure FDA0003387422540000173
或其药学上可接受的盐。
39.一种选自以下的化合物：
Figure FDA0003387422540000181
或其药学上可接受的盐。
40.一种化合物：
Figure FDA0003387422540000191
或其药学上可接受的盐。
41.一种药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的权利要求1-40中任一项所述的化合物和药学上可接受的载体。
42.一种调节有需要的受试者中的PINK1激酶活性的方法，所述方法包括向有需要的所述受试者施用有效量的权利要求1-40中任一项所述的化合物。
43.如权利要求42所述的方法，其中所述调节是活化。
44.一种调节至少一种细胞中的PINK1激酶活性的方法，所述方法包括使所述细胞与有效量的权利要求1-40中任一项所述的化合物接触。
45.如权利要求44所述的方法，其中所述细胞是哺乳动物的。
46.如权利要求45所述的方法，其中在所述接触步骤之前所述细胞已经从哺乳动物中分离。
47.如权利要求44所述的方法，其中所述细胞包含功能失调的PINK1激酶活性。
48.如权利要求44所述的方法，其中所述接触步骤在体外进行。
49.一种治疗有需要的受试者的病症的方法，所述方法包括向有需要的所述受试者施用有效量的权利要求1-40中任一项所述的化合物，其中所述病症是神经退行性病症、线粒体病症、纤维化或心肌病。
50.如权利要求49所述的方法，其中所述受试者是哺乳动物。
51.如权利要求49所述的方法，其中所述受试者是人类。
52.如权利要求49所述的方法，其中在所述施用步骤之前所述受试者已被诊断为患有所述病症。
53.如权利要求49所述的方法，其中所述施用通过以下方式实现：口服施用、胃肠外施用、舌下施用、经皮施用、直肠施用、经粘膜施用、局部施用、吸入、经颊施用、胸膜内施用、静脉内施用、动脉内施用、腹膜内施用、皮下施用、肌内施用、鼻内施用、鞘内施用和关节内施用，或它们的组合。
54.如权利要求49所述的方法，其中所述施用包括施用约1至约2000微克本文所公开的化合物。
55.如权利要求49所述的方法，其中所述神经退行性病症是帕金森氏病、亨廷顿氏病或肌萎缩侧索硬化。
56.一种药盒，所述药盒包含权利要求1-40中任一项所述的化合物，以及以下一者或多者：
(a)至少一种已知用于治疗神经退行性病症、线粒体病症、纤维化和心肌病的剂；
(b)关于施用与所述神经退行性病症、线粒体病症、纤维化或心肌病有关的所述化合物的说明书；和/或，任选地
(c)关于治疗所述病症的说明书。
57.一种调节有需要的受试者中的PINK1激酶活性的方法，所述方法包括向有需要的所述受试者施用有效量的具有由下式表示的结构的化合物：
Figure FDA0003387422540000211
其中Q1是N或CH并且R3是3至6元环烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基或C1-C6卤代羟烷基；
或其中Q1是CR1并且R3是氢；
R1是C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6卤代羟烷基或由下式表示的结构：
Figure FDA0003387422540000212
其中R10a、R10b和R10c中的每一者当存在时独立地选自氢和C1-C4烷基；
其中Q2是CH或N；
其中Q3是CH2或NH；
其中R2是C1-C6烷基、-CR11aR11bCy1或Cy1；
其中R11a和R11b中的每一者当存在时独立地选自氢、C1-C5烷基和C1-C4羟烷基；
或其中R11a和R11b中的每一者当存在时一起构成3元环烷基；
其中Cy1当存在时选自3至10元碳环、3至10元杂环、6至10元芳基和6至10元杂芳基，并且经0、1、2、3或4个独立地选自卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、-C(O)(C1-C4烷基)、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰基烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的基团取代，
或其药学上可接受的盐。
58.如权利要求57所述的方法，其中所述调节是活化。
59.一种调节至少一种细胞中的PINK1激酶活性的方法，所述方法包括使所述细胞与有效量的具有由下式表示的结构的化合物接触：
Figure FDA0003387422540000221
其中Q1是N或CH并且R3是3至6元环烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基或C1-C6卤代羟烷基；
或其中Q1是CR1并且R3是氢；
R1是C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6卤代羟烷基或由下式表示的结构：
Figure FDA0003387422540000222
其中R10a、R10b和R10c中的每一者当存在时独立地选自氢和C1-C4烷基；
其中Q2是CH或N；
其中Q3是CH2或NH；
其中R2是C1-C6烷基、-CR11aR11bCy1或Cy1；
其中R11a和R11b中的每一者当存在时独立地选自氢、C1-C5烷基和C1-C4羟烷基；
或其中R11a和R11b中的每一者当存在时一起构成3元环烷基；
其中Cy1当存在时选自3至10元碳环、3至10元杂环、6至10元芳基和6至10元杂芳基，并且经0、1、2、3或4个独立地选自卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、-C(O)(C1-C4烷基)、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰基烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的基团取代，
或其药学上可接受的盐。
60.如权利要求59所述的方法，其中所述细胞是哺乳动物的。
61.如权利要求60所述的方法，其中在所述接触步骤之前所述细胞已经从哺乳动物中分离。
62.如权利要求59所述的方法，其中所述细胞包含功能失调的PINK1激酶活性。
63.如权利要求59所述的方法，其中所述接触步骤在体外进行。
64.一种治疗有需要的受试者的病症的方法，所述方法包括向有需要的所述受试者施用有效量的具有由下式表示的结构的化合物：
Figure FDA0003387422540000231
其中Q1是N或CH并且R3是3至6元环烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基或C1-C6卤代羟烷基；
或其中Q1是CR1并且R3是氢；
R1是C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6卤代羟烷基或由下式表示的结构：
Figure FDA0003387422540000241
其中R10a、R10b和R10c中的每一者当存在时独立地选自氢和C1-C4烷基；
其中Q2是CH或N；
其中Q3是CH2或NH；
其中R2是C1-C6烷基、-CR11aR11bCy1或Cy1；
其中R11a和R11b中的每一者当存在时独立地选自氢、C1-C5烷基和C1-C4羟烷基；
或其中R11a和R11b中的每一者当存在时一起构成3元环烷基；
其中Cy1当存在时选自3至10元碳环、3至10元杂环、6至10元芳基和6至10元杂芳基，并且经0、1、2、3或4个独立地选自卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、-C(O)(C1-C4烷基)、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰基烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的基团取代，
或其药学上可接受的盐，其中所述病症是神经退行性病症、线粒体病症、纤维化或心肌病。
65.如权利要求64所述的方法，其中所述受试者是哺乳动物。
66.如权利要求64所述的方法，其中所述受试者是人类。
67.如权利要求64所述的方法，其中在所述施用步骤之前所述受试者已被诊断为患有所述病症。
68.如权利要求64所述的方法，其中所述施用通过以下方式实现：口服施用、胃肠外施用、舌下施用、经皮施用、直肠施用、经粘膜施用、局部施用、吸入、经颊施用、胸膜内施用、静脉内施用、动脉内施用、腹膜内施用、皮下施用、肌内施用、鼻内施用、鞘内施用和关节内施用，或它们的组合。
69.如权利要求64所述的方法，其中所述施用包括施用约1至约2000微克本文所公开的化合物。
70.如权利要求64所述的方法，其中所述神经退行性病症是帕金森氏病、亨廷顿氏病或肌萎缩侧索硬化。
71.一种药盒，所述药盒包含具有由下式表示的结构的化合物：
Figure FDA0003387422540000251
其中Q1是N或CH并且R3是3至6元环烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基或C1-C6卤代羟烷基；
或其中Q1是CR1并且R3是氢；
R1是C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6卤代羟烷基或由下式表示的结构：
Figure FDA0003387422540000261
其中R10a、R10b和R10c中的每一者当存在时独立地选自氢和C1-C4烷基；
其中Q2是CH或N；
其中Q3是CH2或NH；
其中R2是C1-C6烷基、-CR11aR11bCy1或Cy1；
其中R11a和R11b中的每一者当存在时独立地选自氢、C1-C5烷基和C1-C4羟烷基；
或其中R11a和R11b中的每一者当存在时一起构成3元环烷基；
其中Cy1当存在时选自3至10元碳环、3至10元杂环、6至10元芳基和6至10元杂芳基，并且经0、1、2、3或4个独立地选自卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、-C(O)(C1-C4烷基)、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰基烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的基团取代，
或其药学上可接受的盐，以及以下一者或多者：
(a)至少一种已知用于治疗神经退行性病症、线粒体病症、纤维化和心肌病的剂；
(b)关于施用与所述神经退行性病症、线粒体病症、纤维化或心肌病有关的所述化合物的说明书；和/或
(c)关于治疗所述病症的说明书。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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RU2429222C2 (ru) * 2006-07-18 2011-09-20 Астеллас Фарма Инк. Аминоиндановое производное или его соль
NZ710444A (en) * 2013-02-11 2020-08-28 Univ California Compositions and methods for treating neurodegenerative diseases and cardiomyopathy
HRP20220759T1 (hr) * 2014-02-11 2022-09-02 Mitokinin, Inc. Pripravci i postupci koji ih koriste za liječenje neurodegenerativne i mitohondrijske bolesti
CA3067695A1 (en) * 2017-06-21 2018-12-27 Mitokinin, Inc. Compositions and methods using the same for treatment of neurodegenerative and mitochondrial disease
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