CN117769559A - Trap1抑制剂及其用途 - Google Patents

Abstract

本申请提供了一种抑制TRAP1的化合物或其药学上可接受的盐。在这种情况下，所述化合物或其药学上可接受的盐可以抑制TRAP1与客户蛋白之间的结合。此外，本申请提供了：一种用于治疗癌症或眼部疾病的药物组合物及其用途，所述药物组合物包含抑制TRAP1的化合物或其药学上可接受的盐。

Description

TRAP1抑制剂及其用途

技术领域

本申请涉及用于抑制TRAP1的化合物或其药学上可接受的盐及其用途，并且具体地，涉及用于治疗癌症或眼部疾病的TRAP1抑制剂和包含其的组合物。

背景技术

肿瘤坏死因子受体相关蛋白-1(Tumor necrosis factor receptor-associatedprotein-1，TRAP1)是热休克蛋白-90(Hsp90)(一种伴侣蛋白)的旁系同源物，并且是一种只存在于线粒体中的线粒体蛋白。本公开的发明人合成了用于抑制TRAP1的化合物，并认识到该化合物作为用于抑制TRAP1的药物组合物的用途，并进一步使用该化合物治疗眼部疾病。

发明内容

技术问题

在一个实施方式中，本文提供了一种用于抑制TRAP1的化合物或其药学上可接受的盐。

在另一个实施方式中，本文提供了一种用于抑制TRAP1与客户蛋白之间的结合的化合物或其药学上可接受的盐。

在进一步的实施方式中，本文提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含用于抑制TRAP1的化合物或其药学上可接受的盐。

在又一个实施方式中，本文提供了一种治疗疾病的方法，所述方法包括向有需要的受试者给予包含用于抑制TRAP1的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。

例如，本文提供了一种用于抑制TRAP1的化合物或其药学上可接受的盐对眼部疾病的治疗用途。

例如，本文提供了一种用于治疗眼部疾病的组合物，所述组合物包含用于抑制TRAP1的化合物或其药学上可接受的盐。

例如，本文提供了抑制TRAP1的化合物或其药学上可接受的盐用于制备治疗眼部疾病的组合物的用途。

例如，本文提供了一种治疗眼部疾病的方法，所述方法包括向有需要的受试者给予用于抑制TRAP1的化合物或其药学上可接受的盐。

技术方案

本文提供了一种由以下式1表示的化合物或其药学上可接受的盐，以及用于治疗癌症或眼部疾病的包含所述化合物的药物组合物：

[式1]

其中，L包含(CH₂)_n，

n是7以上且40以下的整数，并且

A选自甲基、未取代或取代的芳基、未取代或取代的环烷基和未取代或取代的杂环基。

在这种情况下，其中，A选自于芳基、环烷基和杂环基，所述芳基、环烷基和杂环基未取代或被选自于卤素、＝O、羟基、氧羰基、羟基C1-5烷基、C1-5烷基、C1-5烯基、C1-5炔基和C1-5烷氧基中的一个或多个取代。

在这种情况下，其中，A是未取代或取代的芳基，并且

其中，未取代或取代的芳基是未取代或被选自于卤素、＝O、羟基、氧羰基、羟基C1-5烷基、C1-5烷基、C1-5烯基、C1-5炔基和C1-5烷氧基中的一个或多个取代的苯基。

在这种情况下，其中，A选自于由以下组成的组：

在这种情况下，其中，A是未取代或取代的芳基，并且

其中，所述未取代或取代的芳基是未取代或被选自于卤素、＝O、羟基、氧羰基、羟基C1-5烷基、C1-5烷基、C1-5烯基、C1-5炔基和C1-5烷氧基中的一个或多个取代的萘。

在这种情况下，其中，A是

在这种情况下，其中，A是未取代或取代的芳基，并且

其中，所述未取代或取代的芳基是未取代或被选自于卤素、＝O、羟基、氧羰基、羟基C1-5烷基、C1-5烷基、C1-5烯基、C1-5炔基和C1-5烷氧基中的一个或多个取代的苯并二氧杂环戊烯。

在这种情况下，其中，A是

在这种情况下，其中，A是未取代或取代的环烷基，并且

其中，所述未取代或取代的环烷基是未取代或被选自于卤素、＝O、羟基、氧羰基、羟基C1-5烷基、C1-5烷基、C1-5烯基、C1-5炔基和C1-5烷氧基中的一个或多个取代的环己基。

在这种情况下，其中，A是未取代的环己基。

在这种情况下，其中，A是未取代或取代的杂环基，并且

其中，所述未取代或取代的杂环基是未取代或被选自于卤素、＝O、羟基、氧羰基、羟基C1-5烷基、C1-5烷基、C1-5烯基、C1-5炔基和C1-5烷氧基中的一个或多个取代的色烷或吡咯烷。

在这种情况下，其中，A是被选自于氧羰基、C1-5烷基和＝O中的一个或多个取代的吡咯烷。

在这种情况下，其中，A是

在这种情况下，其中，A是被选自于C1-5烷基和羟基中的一个或多个取代的色烷-2-基。

在这种情况下，其中，A是

在这种情况下，其中，n是9以上的整数。

在这种情况下，提供了一种治疗癌症或眼部疾病的方法，所述方法包括向有需要的受试者给予所述药物组合物。

在这种情况下，其中，所述药物组合物是口服给予的。

在这种情况下，其中，所述药物组合物是使用滴眼剂局部给予的。

在这种情况下，提供了TRAP1抑制剂，所述TRAP1抑制剂包含由以上式1表示的化合物或其药学上可接受的盐。

在这种情况下，其中，所述TRAP1抑制剂与CBS结合。

在这种情况下，提供了TRAP1-客户蛋白结合抑制剂，所述TRAP1-客户蛋白结合抑制剂包含由以上式1表示的化合物或其药学上可接受的盐。

有益效果

使用本文提供的化合物或其药学上可接受的盐可以抑制TRAP1。

使用本文提供的化合物或其药学上可接受的盐可以抑制TRAP1和客户蛋白之间的结合。

包含本文提供的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物可用于治疗与TRAP1的机理相关的特定疾病。例如，包含本文提供的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物可用于治疗癌症或眼部疾病。

本文提供的化合物有利于实现非侵入性治疗(例如滴眼给予)，通过选择性抑制TRAP1而不会对正常细胞显示副作用。

附图说明

图1a示出了与MitoQ和AMPPNP结合的zTRAP1二聚体的总体结构，其中，原聚体A和原聚体B分别显示为浅灰色和深灰色。

图1b详细示出了TRAP1对MitoQ的识别，示出了残基的侧链与MitoQ相互作用，其中，在不存在MitoQ的情况下计算Fo-Fc图(灰色网格)。

图1c示出了MitoQ结合口袋结构，其中，上面的图像示出了Ub结合口袋，下面的图像示出了TPP结合口袋。

图2示出了TRAP1和MitoQ结合的晶体结构。

图3说明了烷基-TPP的结构。

图4示出了烷基-TPP与TRAP1中的客户结合位点(CBS)的结合能力的分析结果。

图5说明了抗氧化剂-TPP偶联物的结构。

图6示出了抗氧化剂-TPP偶联物与TRAP1中的CBS的结合能力的分析结果。

图7说明了其它合成化合物的结构。

图8a和图8b各自独立地示出了其它合成化合物与TRAP1中的CBS的结合能力的分析结果。

图9a示出了烷基-TPP的TRAP1 ATP酶活性的分析结果。

图9b示出了烷基-TPP与TRAP1的ATP结合口袋的结合能力的分析结果，其中mP(millipolarization)代表毫极化。

图10示出了抑制癌细胞中的TRAP1和Hsp90的结果。

图11a示出了根据接头长度的TRAP1 ATP酶活性的分析结果。

图11b示出了根据接头长度的毫极化(mP)的分析结果。

图12示出了抗氧化剂-TPP偶联物对细胞的作用。

图13示出了MitoQS、Mito-VitEL和Mito-CPS对Hsp90和TRAP1的作用。

图14示出了其它合成化合物的TRAP1 ATP酶活性的分析结果。

图15示出了通过其它合成化合物抑制TRAP1的结果。

图16示出了其它合成化合物的体内肿瘤生长抑制作用的结果。

图17示出了肿瘤的蛋白质印迹结果。

图18和图19示出了糖尿病视网膜病变模型中TRAP1表达的增加。

图18a示出了OIR视网膜与年龄匹配的室内空气(room air)视网膜相比的蛋白质印迹分析结果，其中，将TRAP1蛋白水平标准化为β-肌动蛋白。

图18b示出了在室内空气视网膜和OIR视网膜中的TRAP1表达的qPCR分析结果。

图19a示出了STZ-DM的视网膜与年龄匹配的对照组的视网膜相比的蛋白质印迹分析结果。

图19b示出了与对照组的视网膜相比，STZ-DM的视网膜中的TRAP1表达的qPCR分析结果。

图18c和图19c示出了STZ-DM和年龄匹配的对照组的视网膜或OIR和室内空气视网膜的TRAP1、胶质纤维酸性蛋白(GFAP)、谷氨酰胺合成酶(GS)和DAPI(Merge图像中间的灰色)的染色结果。

图20示出了在OIR模型中TRAP1敲除使病理性视网膜新生血管恶化的结果。

图20a示出了使用CD31的P17 OIR视网膜的全标本染色结果。

图20b和图20c示出了标准化为TRAP1+/+的新血管束和无血管区域的量化结果。

图21a示出了STZ小鼠视网膜的HIF1α免疫荧光染色结果。

图21b示出了P17 OIR小鼠视网膜的HIF1α免疫荧光染色结果。

图22a示出了STZ-DM视网膜中VEGF-A和ANGPTL4表达的qPCR分析结果。

图22b示出了在P17 OIR视网膜中VEGF-A和ANGPTL4表达的qPCR分析结果。

图23a和图24a说明了在P12向OIR小鼠玻璃体内注射或滴眼给予MitoQ，以检查体内MitoQ的HIF1α抑制活性。

图23b和图24b示出了使用CD31的视网膜的全标本染色结果。

图23c和图24c示出了根据MitoQ给予的OIR视网膜中无血管区域和新生血管区域的比率。

图25示出了使用MIO-MI HRE GFP细胞系对烷基-TPP的HIF1α抑制活性的分析结果。

图26示出了使用MIO-MI HRE GFP细胞系对TPP-抗氧化剂偶联物的HIF1α抑制活性的分析结果。

图27示出了使用MIO-MI HRE GFP细胞系对其它合成化合物的HIF1α抑制活性的分析结果。

具体实施方式

定义

除非另有定义，否则本文中使用的所有技术和科学术语具有与本公开所属领域的技术人员通常理解的含义相同的含义。本文中提及的所有出版物、专利文件和其他参考文献通过引用的方式以其整体并入本文。

在下文中，将公开本公开的具体细节。

TRAP1

TRAP1，Hsp90的旁系同源物之一，是一种仅存在于线粒体中的线粒体蛋白。Hsp90(包括TRAP1)具有两个原聚体组合的结构。在这种情况下，各自的原聚体被称为第一和第二原聚体。当与对Hsp90有特异性的客户蛋白结合时，彼此分离的原聚体变得接近。此外，当ATP与其结合时，Hsp90被分割，从而起到形成客户蛋白的三维结构的作用。每个原聚体由N-端结构域、中间结构域和C-端结构域组成。N-端结构域是其中ATP进行结合以为Hsp90的活动产生能量的位点。中间结构域是其中客户蛋白对相应的Hsp90结合有特异性的位点。C端结构域是其中两个原聚体连接的位点。Hsp90的特征在于旁系同源物之间的同源性在N-端结构域中显著高，但在中间结构域中低。因此，尽管靶向N-端结构域的化合物可以非选择性地作用于Hsp90旁系同源物，但靶向低同源性结构域的化合物可以选择性地作用于Hsp90旁系同源物。除非另有说明，Hsp90包括存在于细胞质中的Hsp90，例如Hsp90-α1、Hsp90-α2和Hsp90-β。

此外，已知当TRAP1被抑制时，SIRT3和SDHB的表达降低(参见Interplay betweenTRAP1 and Sirtuin-3 Modulates Mitochondrial Respiration and Oxidative Stressto Maintain Stemness of Glioma Stem Cells.Cancer Res 79，1369-1382)。因此，为了确认TRAP1是否被抑制，本文可以检查SIRT3和SDHB的表达。

芳基

本文所用的术语“芳基”包括未取代或取代的单环芳香族基团，其中环的每个原子都是碳。优选地，该环是5至7元环，更优选地是6元环。术语“芳基”还包括具有两个以上环形环的多环体系，其中两个相邻的环共享两个以上的碳，并且至少一个环是芳香的。另外，其它环形环可以是，例如，环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基和/或杂环基。芳基基团包括苯、萘、菲、苯酚、苯胺等。

环烷基

“环烷基”基团是完全饱和的环状烃。“环烷基”包括单环和双环。除非另有定义，否则单环环烷基基团通常具有3至约10个碳原子，更通常而言，具有3至8个碳原子。双环环烷基的第二个环可以选自于饱和环、不饱和环以及芳香环。环烷基(一种双环分子)包括在两个环之间共享1、2或3个以上原子的化合物。

杂环基

术语“杂环基”是指未取代或取代的非芳香环结构，其优选为3至10元环，更优选为3至7元环。该环结构包含至少一个杂原子，优选包含1至4个杂原子，更优选包含1或2个杂原子。术语“杂环基(heterocyclyl)”和“杂环的(heterocyclic)”还包括具有两个以上的环形环的多环体系，其中，两个相邻环共享两个以上的碳，并且至少一个环是杂环。另外，其它环形环可以是，例如，环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基和/或杂环基。杂环基基团包括例如哌啶、哌嗪、吡咯烷、吗啉、内酯、内酰胺等。

羟基烷基

“羟基烷基”(具有至少一个羟基取代基的烷基基团)是指，例如，用一个或两个羟基基团取代的包含1至6个碳原子的直链单价烃原子团、或包含3至6个碳原子的支链单价烃原子团。然而，在存在两个羟基的情况下，这两个羟基不存在于同一碳原子上。具体而言，其实例包括羟基甲基、2-羟基乙基、2-羟基丙基、3-羟基丙基、1-(羟基甲基)-2-甲基丙基、2-羟基丁基、3-羟基丁基、4-羟基丁基、2,3-二羟基丙基、1-(羟基甲基)-2-羟基乙基、2,3-二羟基丁基、3,4-二羟基丁基和2-(羟基甲基)-3-羟基丙基等。

眼部疾病

本文所用的“眼部疾病”包括以脉络膜血管新生疾病、视网膜血管新生疾病、视网膜下血管新生疾病、角膜血管新生疾病、虹膜血管新生疾病或血管新生性青光眼为特征的眼部血管新生疾病。此外，眼部血管新生疾病可以指视网膜血管新生疾病，并且视网膜血管新生疾病可以指以糖尿病性视网膜病变、早产儿视网膜病变或视网膜静脉阻塞为特征的眼部血管新生疾病。此外，脉络膜血管新生疾病可以指湿性年龄相关黄斑变性(wet age-related macular degeneration，湿性AMD)。

药学上可接受的

本文所用的术语“药学上可接受的”是指在合理的医学判断范围内适合与目标的组织接触而不会引起过度毒性、刺激、过敏反应、其它问题或副作用，并且具有合理的效益/风险比的化合物、物质、组合物和/或剂型。

I.式1的化合物

1.式1

[式1]

本文提供了具有上述式1结构的化合物。

A可以选自甲基、未取代或取代的芳基、未取代或取代的环烷基和未取代或取代的杂环基。

L包含(CH₂)_n，并且

在(CH₂)_n中，n可以是7以上且10以下、7以上且20以下、7以上且30以下、7以上且40以下、或7以上且50以下的整数。在具体的实例中，(CH₂)_n的n可以是7以上且40以下的整数，但不限于此。L在本文中可以被理解为对应于连接头(connector)或接头(linker)的概念。

2.A的结构

1)甲基

在一个实例中，A可以是甲基。

2)未取代或取代的芳基

在一个实例中，A可以是未取代或取代的芳基。在一个具体的实例中，A可以是未取代或被选自于卤素、＝O、羟基、氧羰基、羟基C1-5烷基、C1-5烷基、C1-5烯基、C1-5炔基和C1-5烷氧基中的一个或多个取代的芳基。在更具体的实例中，A可以是未取代或被选自于卤素、＝O、羟基、氧羰基、羟基C1-5烷基、C1-5烷基、C1-5烯基、C1-5炔基和C1-5烷氧基中的一个或多个取代的苯基。在更具体的实例中，A可以选自于由以下组成的组：

在另一个具体的实例中，A是未取代或被选自于卤素、＝O、羟基、氧羰基、羟基C1-5烷基、C1-5烷基、C1-5烯基、C1-5炔基和C1-5烷氧基中的一个或多个取代的萘。在更具体的实例中，A可以是被选自C1-5烷基和＝O中的一个或多个取代的萘-2-基。在甚至更具体的实例中，A可以是

在进一步的具体实例中，A可以是未取代或被选自于卤素、＝O、羟基、氧羰基、羟基C1-5烷基、C1-5烷基、C1-5烯基、C1-5炔基和C1-5烷氧基中的一个或多个取代的苯并二氧杂环戊烯。在更进一步的具体实例中，A可以是1,3-苯并二氧杂环戊烯或2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯。在具体的实例中，A可以是

然而，A不限于此。

3)未取代或取代的环烷基

在一个实例中，A可以是未取代或取代的环烷基。在具体的实例中，A可以是具有3至10个碳原子的单环环烷基，所述单环环烷基未被取代或被选自于卤素、＝O、羟基、氧羰基、羟基C1-5烷基、C1-5烷基、C1-5烯基、C1-5炔基和C1-5烷氧基中的一个或多个取代。在更具体的实例中，A可以是未取代或被选自于卤素、＝O、羟基、氧羰基、羟基C1-5烷基、C1-5烷基、C1-5烯基、C1-5炔基和C1-5烷氧基中的一个或多个取代的环己基。然而，A不限于此。

4)未取代或取代的杂环基

在一个实例中，A可以是未取代或取代的杂环基。在具体的实例中，A可以是未取代或被选自于卤素、＝O、羟基、氧羰基、羟基C1-5烷基、C1-5烷基、C1-5烯基、C1-5炔基和C1-5烷氧基中的一个或多个取代的吡咯烷或色烷。在更具体的实例中，A可以是被选自于氧羰基、C1-5烷基和＝O中的一个或多个取代的吡咯烷。在另一个具体的实例中，A可以是被选自C1-5烷基和羟基中的一个或多个取代的色烷-2-基。在具体的实例中，A可以是

3.L的结构

在式1中，L可以有具有特定长度的结构。在一个实例中，所述结构可包含烷基、烯基、炔基和/或乙烯氧基。在具体的实例中，L可以具有包含(CH₂)_n的结构。在这种情况下，在一个实例中，n可以是7以上且40以下的整数。此外，n是一个决定本申请的化合物中连接头或接头长度的因素，能够在将具有式1结构的化合物结合至TRAP1中发挥重要作用。

然而，L的结构不限于此。在这种情况下，在一个实例中，L可以具有长度为10埃、15埃、20埃或25埃以上的结构。在这种情况下，在一个实例中，L可以具有最大长度为50埃、60埃、70埃、80埃或90埃的结构。然而，L的最大长度不限于此。在一个实例中，L可以拥有包含具有上述长度的烷基、烯基、炔基和/或乙烯氧基的结构。在具体的实例中，L可以拥有具有上述长度的烷基结构。

1)取决于与TPP的距离的结合能力

参考图2中TRAP1和MitoQ(在本文中与SMX可互换使用)结合的晶体结构，TRAP1的两个原聚体之间的距离为约证实当MitoQ的TPP部分和Ub部分之间的距离合适时，能够实现有效结合。此外，参考烷基-TPP的实验结果(图3说明了烷基-TPP的结构)，证实了辛基-TPP能够与SB-TM2竞争性结合。

换言之，在本文的化合物结构中，当与TPP结合的烷基链(CH₂)_n的长度等于或大于C8的大小时，该化合物可以有效地与TRAP1结合。更具体地，当与TPP结合的烷基链的长度等于或大于C8的大小时，该化合物可以与TRAP1的客户结合位点(CBS)结合。此外，这种结合能力随着与TPP距离的增加(例如，随着烷基链长度的增加)而增加。在一个实例中，当另外与SMX(MitoQ)的结合能力相比时，十二烷基-TPP、十四烷基-TPP和十六烷基-TPP的结合能力似乎优于SMX的结合能力。特别地，在一个实例中，证实了十六烷基-TPP(特别是具有最长烷基链的十六烷基-TPP)的结合能力是SMX的结合能力的两倍强(参见表1和图4)。

[表1]烷基-TPP的TRAP1结合能力的分析结果

2)抗氧化剂-TPP偶联物

参考使用其中抗氧化剂和TPP结合的偶联物的实验结果(图5说明了MitoQ、Mito-CP、SkQ1、Mito-VitE^L、Mito-TEMPO、MitoQ^s、Mito-VitE和Mito-CP^s的结构)，证实了具有短接头的Mito-TEMPO、Mito-CP^s和Mito-VitE没有表现出TRAP1结合能力(参见表2和图6)。换言之，证实了接头的合适距离对于与TRAP1结合而言是必不可少的。

[表2]抗氧化剂-TPP偶联物的TRAP1结合能力的分析结果

3)其它合成化合物

参考使用n为10的其它化合物进行结合的实验结果(图7说明了合成化合物的结构)，证实了当TPP和各种化合物结构通过具有预先确定长度的烃连接时，表现出对TRAP1的结合能力(参见表3和表4以及图8)。

[表3]其它合成化合物的TRAP1结合能力的分析结果

[表4]其它合成化合物的TRAP1结合能力的分析结果

换言之，对于具有式1结构的化合物与TRAP1结合来说，重要的是n是至少为7的整数。此外，证实了n值越高，TRAP1结合能力越高。因此，在一个实例中，n可以是最大值为20、30、40或50的整数。然而，n的最大值不限于此。

4.式1的盐

本文公开的化合物的盐形式可以被考虑在内。在这种情况下，所述盐包括药学上可接受的盐。本文公开的盐包括酸加成盐或碱加成盐。形成盐的酸的实例包括盐酸、硫酸、磷酸、乙醇酸、乳酸、丙酮酸、柠檬酸、琥珀酸、戊二酸等，形成盐的碱的实例包括锂、钠、钾、钙、镁、甲胺、三甲胺等。然而，它们不限于此，并且可以由本领域技术人员容易地选择。

5.具体化合物的实例

[表5]本文公开的化合物的具体实例

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II.式1化合物的用途

1.TRAP1抑制

本文公开的一项发明提供了上述化合物用于抑制TRAP1的用途。

本文公开的化合物与TRAP1结合以抑制TRAP1的功能，从而降低SDHB和SIRT3的表达，并且还使p-AMPK和CHOP(它们已知为TRAP1抑制的标志物)提升(参见Control of tumorbioenergetics and survival stress signaling by mitochondrial Hsp90s.Cancercell 22，331-344，Mitochondrial Hsp90s suppress calcium-mediated stress signalspropagating from mitochondria to the ER in cancer cells.Molecular cancer 13，448)(参见图10、图12、图13、图15和图17)。

与PU-H71(已知与ATP口袋结合位点结合)不同，在使用烷基-TPP的情况下，本文提供的化合物不会以浓度依赖的方式抑制ATP酶活性。换言之，本文提供的化合物与ATP酶活性抑制无关。此外，本文提供的化合物也不与ATP结合位点结合。通过在本公开的一个实例中分析ATP口袋结合能力证实了这点(参见图9、图11和图14)。

因此，本文提供的化合物可以与TRAP1结合并抑制TRAP1。甚至更具体地，本文提供的化合物可以抑制TRAP1而不与TRAP1的ATP结合位点结合。

换言之，本文提供的可以是TRAP1抑制剂，所述TRAP1抑制剂包含具有式1结构的化合物或其药学上可接受的盐。在这种情况下，所述化合物或其药学上可接受的盐可以以不与ATP结合位点结合为特征。

此外，本文中的具有式1结构的化合物或其药学上可接受的盐可以用于制备TRAP1抑制剂。

2.TRAP1和客户蛋白之间结合的抑制

所述化合物可通过与TRAP1的中间单元结合来抑制TRAP1活性。更具体地，所述化合物与TRAP1的客户结合位点结合并抑制TRAP1活性而不与ATP结合位点结合。

为了证实这一点，本公开的发明人分析了TRAP1和MitoQ的结合结构，构建了与客户结合位点结合的荧光探针，然后使用该探针分析了化合物的结合能力(参见图1、图2、图4、图6和图8)。参考实验结果，证实了所有的TPP-烷基、抗氧化剂-TPP偶联物和其它化合物都与TRAP1的客户结合位点结合。此外，作为分析ATP酶活性、检查与ATP结合位点结合的存在以及确定细胞质Hsp90是否被抑制的结果，证实本文的化合物抑制TRAP1活性而不与ATP结合位点结合(参见图9、图11和图14)。

此外，具体地，本文的化合物仅选择性地抑制TRAP1，而不影响细胞质Hsp90的客户蛋白(Akt、Cdk4)或Hsp70(Hsp90抑制的标志物)(参见Evidence for Efficacy of NewHsp90 Inhibitors Revealed by Ex Vivo Culture of Human ProstateTumors.Clinical Cancer Research 18，3562-3570)(参见图10、图12、图13、图15和图17)。

换言之，本文的化合物与TRAP1的中间单元结合，并且不影响其中结合ATP以产生用于Hsp90活动的能量的N-端结构域。

因此，本文提供的化合物与TRAP1的中间单元结合，并且因此可以抑制已知与中间单元结合的客户蛋白的结合。换言之，本文的化合物可用于抑制TRAP1与客户蛋白之间的结合。

本文提供的可以是TRAP1-客户蛋白结合抑制剂，其包含具有式1结构的化合物或其药学上可接受的盐。

本文中具有式1结构的化合物或其药学上可接受的盐可用于制备TRAP1-客户蛋白结合抑制剂。

3.药物组合物

本文提供的化合物或其药学上可接受的盐可用作药物组合物。换言之，本文提供了包含所述化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。本文中的化合物或其药学上可接受的盐可用于制备药物组合物。

所述药学上可接受的盐包括源自各种生理学上可接受的有机抗衡离子和无机抗衡离子的化合物的盐。抗衡离子在本领域中是众所周知的，并且包括例如钠、钾、钙、镁、铝、锂和铵(例如四烷基铵等)(当分子包含酸性官能团时)。此外，当分子包含碱性官能团时，抗衡离子包括有机酸或无机酸的盐，例如盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、二磷酸盐、硝酸盐、氢溴酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、乙酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、双羟萘酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、草酸盐等。其合适的药学上可接受的盐包括文献[Remington's Pharmaceutical Sciences,第17版,pg.1418(1985)和P.Heinrich Stahl,Camille G.Wermuth(编)，Handbook ofPharmaceutical Salts Properties,Selection,and Use；2002]中列出的那些。酸加成盐的实例包括由以下的酸形成的盐，例如氢碘酸、磷酸、偏磷酸、硝酸和硫酸；以及有机酸，例如海藻酸、抗坏血酸、邻氨基苯甲酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、扑酸(双羟萘酸)、乙磺酸、甲酸、富马酸、糠酸、半乳糖醛酸、龙胆酸、葡糖酸、葡萄糖醛酸、谷氨酸、乙醇酸、异烟酸、异硫代烟酸(isothionic acid)、lantacid、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、泛酸、苯乙酸、丙酸、葡糖二酸、水杨酸、硬脂酸、琥珀酸、亚磺酸、三氟乙酸和芳基磺酸(包括由苯磺酸和对甲苯磺酸形成的盐)。碱金属、碱土金属和有机碱形成的碱加成盐的实例包括氯普鲁卡因、胆碱、N,N-二苄基乙二胺、二乙醇胺、乙二胺、赖氨酸、葡甲胺(N-甲基葡糖胺)和crocaine，以及内成盐。包含非生理学上可接受的阴离子或阳离子的盐是用于制备生理学上可接受的盐和/或用于非治疗性情况(例如体外)的有用中间体产品，并在本公开的范围内。根据本申请的药学上可接受的盐包括卤素盐，即氟盐、溴盐、碘盐等。

所述药物组合物可用于治疗能够通过TRAP1抑制进行治疗的疾病。

在一个实例中，该疾病包括癌症。众所周知，TRAP1与癌症相关，并且可以是癌症治疗的靶点(参见Regulation of Tumor Cell Mitochondrial Homeostasis by anOrganelle-Specific Hsp90 Chaperone Network，2007，Kang等；Control of TumorBioenergetics and Survival Stress Signaling by Mitochondrial Hsp90s，2012，Chae等；The mitochondrial chaperone TRAP1 as a candidate target of oncotherapy，2001，Xie等；TRAP1:a viable therapeutic target for future cancer treatments，2017，Lettini等)。此外，参考实验结果，证实了本文提供的化合物抑制癌症细胞中的TRAP1，并因此减小癌症的大小。

因此，本文的化合物可用于制备用于癌症治疗的药物组合物。

本文提供的可以是用于治疗癌症的药物组合物，该组合物包含具有式1结构的化合物或其药学上可接受的盐。

在这种情况下，癌症可包括甲状腺癌、胃癌、结肠癌、肺癌、乳腺癌、肝癌、前列腺癌、胰腺癌、胆囊癌、胆道癌等。然而，所述疾病不限于癌症，并且包括已知与TRAP1相关的所有疾病。

此外，在一个实例中，所述疾病包括眼部疾病。在这种情况下，眼部疾病包括以脉络膜血管新生疾病、视网膜血管新生疾病、视网膜下血管新生疾病、角膜血管新生疾病、虹膜血管新生疾病或血管新生性青光眼为特征的眼部血管新生疾病。此外，眼部血管新生疾病可以指视网膜血管新生疾病，并且视网膜血管新生疾病可以指以糖尿病性视网膜病变、早产儿视网膜病变或视网膜静脉阻塞为特征的眼部血管新生疾病。此外，脉络膜血管新生疾病可以指湿性年龄相关黄斑变性(湿性AMD)。

1)眼部疾病

本文所述的眼部疾病可根据异常发生部位的眼部结构进行分类。在这种情况下，眼部结构可以是眼睛组成部分，包括结膜、巩膜、角膜、虹膜、睫状体、晶状体、脉络膜、视网膜、玻璃体、视神经或眼肌。在这种情况下，发生在视网膜中上述结构中的眼部疾病称为视网膜变性或视网膜病变。

此外，可以根据血管新生的存在与否对眼部疾病进行分类。血管新生是指在畸形血管周围形成新血管的物理过程。由于异常的血管变弱化、缺血或血管新生因子的过度产生，血管新生可异常地发生。在这种情况下，异常的血管新生导致血管结构变得密集，并且血管不能生长得足够厚，导致异常症状，例如血管中压力的增加以及血管与眼部结构的分离。

与血管新生相关的眼部疾病包括脉络膜血管新生、视网膜血管新生、视网膜下血管新生、角膜血管新生或虹膜血管新生(虹膜红变)。此外，视网膜血管新生可导致糖尿病性视网膜病变、早产儿视网膜病变、视网膜静脉阻塞等。进一步地，视网膜下血管新生可导致湿性年龄相关黄斑变性(湿性AMD)。

本文中用于治疗眼部疾病的眼部疾病可指与上述血管新生有关的眼部疾病。

2)眼部疾病与TRAP1的相关性

TRAP1在视网膜病变模型中的表达

为了证实眼部疾病与TRAP1之间的相关性，使用视网膜病变模型确认了TRAP1的表达水平。

参考实验结果，在氧诱导的视网膜病变模型和链脲佐菌素(streptozotocin，STZ)诱导的糖尿病视网膜病变模型中都确认了TRAP1表达的增加(参见图18和图19)。

换言之，眼部疾病和TRAP1表达的增加被证实是相关的。

此外，在氧诱导的视网膜病变模型和STZ诱导的糖尿病视网膜病变模型中，证实了HIF1α(一种缺氧标志物)和VEGF-A(一种下游血管生成因子)的增加、以及TRAP1的增加(参见图18a和图19a)。此外，作为染色的结果，证实了TRAP1与谷氨酰胺合成酶(GS)的染色共定位，谷氨酰胺合成酶是Müller细胞的标志物，其在视网膜病变疾病的进展过程中负责产生各种血管生成因子(参见图18c和图19c)。

换言之，通过结果证实，缺氧环境导致Müller细胞中TRAP1表达增加。

视网膜病变模型中TRAP1敲除

参考实验结果，在TRAP1被敲除的OIR模型的情况下，证实了新生血管和无血管区域减少(参见图20)。

换言之，这表明当抑制TRAP1时，病理性视网膜血管生成可以得到改善。

此外，参考视网膜中的HIF1α染色结果，当在STZ或OIR模型中敲除TRAP1时，证实了HIF1α减少(参见图21)。

换言之，证实了TRAP1抑制能够降低HIF1α。

此外，参考VEGF-A和ANGPTL4的表达结果，与Con TRAP1+/+中相比，VEGF-A和ANGPTL4的mRNA水平在STZ TRAP1+/+中升高，但在STZ-TRAP1-/-中没有升高。换言之，可以看出，当抑制TRAP1时，VEGF-A和ANGPTL4的表达没有增加(参见图22a)。

此外，在OIR模型的视网膜中，与TRAP1+/+相比，TRAP1+/-和TRAP1-/-中VEGF-A和ANGPTL4的mRNA水平降低。换言之，可以看出，当抑制TRAP1时，VEGF-A和ANGPTL4的表达减少(参见图22b)。

总之，可以肯定地说，TRAP1抑制使HIF1α不稳定，并因此减少缺氧条件下导致视网膜病变的各种血管生成因子。

TRAP1抑制剂与视网膜病变

用TRAP1抑制剂进行治疗可以减少视网膜中的无血管和新生血管区域。参考实验结果，证实了当用MitoQ治疗时，OIR模型的视网膜中的无血管和新生血管区域都显著减少。这证实了MitoQ通过抑制TRAP1来抑制异常血管生成，并通过刺激正常血管生成来抑制血管疾病的发展。当通过玻璃体内注射和滴眼给予施用MitoQ时，这样的实验结果似乎是相同的。这表明，即使当通过滴眼给予施用时，它也有效地渗透到了组织中，并因此表现出效果(参见图23和图24)。

此外，为了确定其它TRAP1抑制剂化合物是否能够应用于视网膜病变治疗，检查了这些化合物是否能够抑制HIF1α。结果，证实了所有烷基-TPP、TPP-抗氧化剂偶联物(当包含具有合适长度的接头时)和被证实抑制TRAP1的其它合成化合物具有HIF1α抑制活性(参见图25-图27和表6-表9)。

[表6]烷基-TPP的HIF1α抑制活性

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[表7]TPP-抗氧化剂偶联物的HIF1α抑制活性

[表8]其它合成化合物的HIF1α抑制活性

[表9]其它合成化合物的HIF1α抑制活性

3)用于治疗眼部疾病的药物组合物

本文提供了一种用于治疗眼部疾病的药物组合物，其包含TRAP1抑制剂。TRAP1抑制剂包括具有式1结构的化合物或其药学上可接受的盐。此外，本文提供了TRAP1抑制剂用以制备用于治疗眼部疾病的药物组合物的用途。具体地，本文提供了具有式1结构的化合物或其药学上可接受的盐用以制备用于治疗眼部疾病的药物组合物的用途。如上所述，眼部疾病与TRAP1有关。此外，通过实验结果证实了TRAP1抑制使HIF1α不稳定，并减少了缺氧条件下导致视网膜病变的各种血管生成因子。因此，可以通过TRAP1抑制来治疗眼部疾病。

4.治疗方法

本文提供的化合物或其药学上可接受的盐可向有需要的受试者给予，并用于治疗特定疾病。也就是说，本文提供了一种治疗特定疾病的方法，所述方法包括向有需要的受试者给予包含所述化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。

所述疾病包括能够通过TRAP1抑制进行治疗的所有疾病。在一个实例中，所述疾病包括癌症，但不限于此，并且包括已知与TRAP1相关的所有疾病。在这种情况下，癌症可包括甲状腺癌、胃癌、结肠癌、肺癌、乳腺癌、肝癌、前列腺癌、胰腺癌、胆囊癌、胆道癌等。

此外，作为具体的实例，提供了一种治疗眼部疾病的方法，所述方法包括向有需要的受试者给予包含本文提供的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。在这种情况下，所述眼部疾病包括在“3.药物组合物1)眼部疾病”中描述的所有眼部疾病。

向有需要的受试者给予药物组合物可以通过各种途径进行。例如，给予包括口服给予(例如，灌服剂(例如水性或非水性溶液剂或混悬剂)、片剂、胶囊剂(包括撒粉胶囊剂(sprinkle capsules)和明胶胶囊剂)、大丸剂(lumps)、散剂、颗粒剂、用于向舌头施用的糊剂)；通过口腔粘膜吸收(例如，舌下吸收)；肛门、直肠或阴道内给予(例如，阴道栓剂、乳剂或泡沫剂)；肠胃外给予(例如，肌肉内、静脉内、皮下或鞘内给予的无菌溶液剂或混悬剂)；鼻内给予；腹膜内给予；皮下给予；透皮给予(例如，向皮肤施用的贴剂)；和局部给予(例如，向皮肤施用的乳剂、软膏剂、喷雾剂，或滴眼剂)。在一个实例中，所述药物组合物可以口服给予。在另一个实例中，所述药物组合物可以使用滴眼剂局部给予。然而，给予方法不限于此。

受试者是哺乳动物，例如人类或非人类哺乳动物。当向受试者(例如人类)给予时，组合物或化合物优选作为例如药物组合物给予，所述药物组合物包含本申请的化合物和药学上可接受的载体。药学上可接受的载体在本领域中是众所周知的，包括例如水、生理缓冲盐水等水溶液，例如乙二醇、甘油、橄榄油等油，例如可注射有机酯等其它溶剂，或载体。

药物组合物的实际剂量可根据特定的患者、组合物和给予方法而变化以获得一定量的活性成分，该量可有效地实现所需治疗响应而不会表现出对患者的毒性。

所选剂量将取决于各种因素，包括使用的特定化合物或化合物的组合，其酯、盐或酰胺的活性，给予途径、给予时间、使用的特定化合物的排泄率、治疗持续时间，与使用的特定化合物组合使用的其它药物、化合物和/或物质，正在治疗的受试者的年龄、性别、体重、病症、总体健康情况和病史，以及医学领域众所周知的其它因素。

熟练掌握本领域技术的医生或兽医可以容易地确定并开具出所需的治疗有效量的药物组合物。例如，医生或兽医可以将药物组合物或化合物的剂量设定在低于达到所需治疗效果所需要的水平，并缓慢增加剂量直到达到所需效果。“治疗有效量”是指足以引起所需治疗效果的化合物浓度。

通常可以理解，化合物的有效量可根据受试者的体重、性别和病史而变化。影响该有效量的其它因素包括受试者病症的严重程度、作为治疗目标的紊乱、化合物的稳定性，以及如果期望的话与本申请的化合物联合给予的其它类型的治疗剂，但不限于此。较大量的总剂量可以通过多次给予药物来递送。确定疗效和剂量的方法是本领域技术人员已知的(Isselbacher等(1996)，Harrison’s Principles of Internal Medicine第13版，1814-1882，通过引用并入本文)。

在具体的实例中，本文提供的化合物可以单独给予或通过与其它类型的治疗剂联合给予来给予。如本文所用，术语“联合给予”是指给予两种以上的不同的治疗化合物的任何方法，该方法使得第二种化合物在先前给予的治疗化合物在体内仍然有效时给予(例如，两种化合物可同时对受试者有效，并且涉及两种化合物的协同作用)。例如，在同一制剂或分别的制剂中的不同治疗化合物可以同时或顺序给予。在具体的实例中，不同的治疗化合物可以彼此以1小时、12小时、24小时、36小时、48小时、72小时或1周内的间隔给予。因此，接受这种治疗的受试者可以从不同治疗化合物的组合作用中受益。

在具体的实例中，与本申请的化合物或一种或多种另外的治疗剂的单独给予相比，本文提供的化合物和一种或多种另外的治疗剂(例如，一种或多种另外的化疗药剂)的联合给予提供了改进的疗效。在这样的具体实例中，联合给予提供了累加作用，其中，本文中的累加作用是指单独给予本文的化合物和一种或多种另外的治疗剂的各自作用的总和。

III.实验实施例

1.化合物的合成

为了证实化合物与TRAP1的结合能力，本公开的发明人构建了SB-TM2(一种与TRAP1结合的荧光探针)，并额外合成和购买了用于实验的化合物。

购买了如下并用于实验中：

甲基三苯基溴化鏻(Alfa Aesar(Cat.#A15878))、

乙基三苯基溴化鏻(Alfa Aesar(Cat.#B23096))、

丁基三苯基溴化鏻(Alfa Aesar(Cat.#A10504))、

己基三苯基溴化鏻(Alfa Aesar(Cat.#A13826))、

辛基三苯基溴化鏻(Alfa Aesar(Cat.#L02412))、

癸基三苯基溴化鏻(Alfa Aesar(Cat.#A11021))、

十二烷基三苯基溴化鏻(Alfa Aesar(Cat.#A14295))、

十四烷基三苯基溴化鏻(Alfa Aesar(Cat.#L04311))、

十六烷基三苯基溴化鏻(Alfa Aesar(Cat.#A15180))、

MitoQ(BioVision，Cat#:B1309)、SkQ1(MedchemExpress Cat.#:HY-100474)和Mito-TEMPO(SIGMA Cat#:SML0737)。

1-1.SB-TM2探针的合成

SB-TM2：6-(11-氧代-2,3,5,6,7,11-六氢-1H-吡喃并[2,3-f]吡啶并[3,2,1-ij]喹啉-10-甲酰胺基)己基)三苯基鏻甲烷磺酸盐。

步骤A.N-(6-羟基己基)-20-氧代-27-氧杂-23-氮杂四环十七碳-(14)，1(16)，15(18)，17(19)-四烯-16-甲酰胺

将DIPEA(511.67mg，3.95mmol)加入至化合物14-氧代-20-氧杂-16-氮杂四环十七碳-(8)，1(10)，9(12)，11(13)-四烯-10-羧酸(376.5mg，1.31mmol)、6-氨基己-1-醇(170.12mg，1.38mmol)和HATU(602.15mg，1.58mmol)在DMF(30mL)的溶液中，然后在25℃下搅拌12小时。LCMS显示起始材料被消耗，并且形成所需产物。将反应混合物倒入60mL的H₂O中，然后用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。将合并的乙酸乙酯用饱和盐水(50mL×2)洗涤，并经Na₂SO₄干燥。将有机层蒸发至干以提供作为粗产物的黄色泡沫，将其通过柱色谱法(SiO₂，石油醚/EtOAc＝1∶0至1∶4)纯化以获得作为所需产物的黄色泡沫(465mg，1.17mmol，92.4％产率)。

MS(ESI)：mass calcd.for C₂₂H_2gN₂O₄，384.2；m/z found，385.2[M+H]+.

1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.36-1.50(m，4H)，1.51-1.72(m，4H)，1.92-2.06(m，4H)，2.78(t，J＝6.0Hz，2H)，2.90(t，J＝6.3Hz，2H)，3.28-3.39(m，4H)，3.45(q，J＝6.8Hz，2H)，3.65(t，J＝6.5Hz，2H)，7.02(s，1H)，8.61(s，1H)，8.88(br s，1H).

步骤B.6-[(21-氧代-29-氧杂-24-氮杂四环十七碳-1(15)，2(17)，16(19)，18(20)-四烯-17-羰基)氨基]己基甲磺酸酯

将N-(6-羟基己基)-20-氧代-27-氧杂-23-氮杂四环十七碳-(14)，1(16)，15(18)，17(19)-四烯-16-甲酰胺(400mg，1.04mmol)溶解于DCM(25mL)中，随后向其中加入DMAP(1.27mg，10.40μmol)和DIEA(1.34g，10.40mmol)。然后，将所得混合物冷却至0℃，随后向其中滴加MsCl(106mg，9.25mmol)，然后在0℃下搅拌2小时。TLC(石油醚∶EtOAc＝1∶1，Rf＝0.43)显示起始醇被消耗，并形成一个主要的新斑点。将所得混合物在二氯甲烷(35mL)和饱和NaHCO₃水溶液(35mL)之间分配。收集有机层，经Na₂SO₄干燥，过滤，并真空浓缩，以获得作为粗产物的黄色固体。HNMR显示所获得的固体对于下一个反应是足够纯的。

1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.36-1.56(m，4H)，1.60-1.85(m，4H)，1.99(m，4H)，2.78(m，2H)，2.90(m，2H)，3.01(s，3H)，3.26-3.39(m，4H)，3.44(q，J＝6.6Hz，2H)，4.23(I，J＝6.5Hz，2H)，7.02(s，1H)，8.61(s，1H)，8.88(br d，J＝4.9Hz，1H).

步骤C.(6-(11-氧杂-2,3，5，6，7，11-六氢-1H-吡喃并[2，3-f]吡啶并[3，2，1-ij]喹啉-10-甲酰胺基)己基)三苯基鏻甲烷磺酸盐

将6-[(21-氧代-29-氧杂-24-氮杂四环十七碳-1(15)，2(17)，16(19)，18(20)-四烯-17-羰基)氨基]己基甲磺酸酯(97mg，203.41μmol)与三苯基膦(266.76mg，1.02mmol)在5mL甲苯(5mL)中充分混合。随后，将所得溶液于130℃在N₂下搅拌18小时。LCMS显示磺酸酯被消耗，并且形成所需产物作为主要组分。将反应混合物冷却至室温并蒸发至干。TLC(DCM∶MeOH＝10∶1，Rf＝0.24)显示在OPPh₃下形成一个主要的新斑点。将所得粗产物通过在硅胶上的快速柱色谱法纯化(首先用处于石油中的50％至100％EtOAc洗脱20分钟，并在100％保持15分钟以除去所需产物上的所有杂质，然后切换到处于DCM中的0至10％MeOH，持续20分钟，并在10％保持20分钟)以获得作为所需产物的三苯基鏻甲磺酸盐。将获得的产物另外冻干以除去残留溶剂，从而获得黄色固体(106mg，145.55μmol，23.85％产率，纯度98.24％)。

MS(ESI)：mass calcd.for C40H42N2O3P+，629.29；m/z found，629.5[M+H]+.

1H NMR(400MHz，MeOD)δ1.45(m，2H)，1.52-1.78(m，6H)，1.90-2.04(m，4H)，2.69(s，3H)，2.74-2.87(m，4H)，3.34-3.50(m，8H)，7.08(s，1H)，7.62-7.97(m，15H)，8.44(s，1H)，9.04(br s，1H)；31P NMR(162MHz，METHANOL-d4)δppm 23.81(s，1P).

1-2.(10-(3-溴-4，5，6-三甲氧基-2-甲基苯基)癸基)三苯基溴化鏻的合成

步骤A.10-溴-1-(2-羟基-3，4-二甲氧基-6-甲基-苯基)癸-1-酮

将新鲜粉末状AlCl₃(457.89mg，3.43mmol)加入到处于干燥DCE(10mL)中的10-溴癸酰氯(0.536g，1.89mmol)和1,2，3-三甲氧基-5-甲基-苯(312.86mg，1.72mmol)中，并在25℃下搅拌40小时。LCMS显示所需的产物作为主要成分形成。将所得混合物倒入冰水中，并用CH₂Cl₂(50mL*2)萃取。将合并的提取物用水洗涤，经Na₂SO₄干燥，并浓缩以获得油状物，其通过柱色谱法(SiO₂，10∶0至10∶1石油醚/EtOAc)纯化以获得无色油状物(520mg，66.56％产率)。

MS(ESI)：mass calcd.for C₁₉H₂₉BrO₄，400.12；m/z found，402.8[M+H]+.

1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.21-1.55(m，10H)，1.56-1.78(m，2H)，1.85(m，2H)，2.46(s，3H)，2.89(t，J＝7.4Hz，2H)，3.41(t，J＝6.8Hz，2H)，3.88(d，J＝12.3Hz，6H)，6.31(s，1H)，10.38(s，1H).

步骤B.2-(10-溴癸基)-5，6-二甲氧基-3-甲基-苯酚

将10-溴-1-(2-羟基-3，4-二甲氧基-6-甲基-苯基)癸-1-酮(520mg，1.14mmol)溶解于TFA(10mL)中，随后向其中加入Et₃SiH(2mL)，然后在80℃下搅拌12小时。LCMS显示起始酮被消耗，并形成新的峰。将反应混合物蒸发至干，并通过柱色谱法(SiO₂，5∶0-5∶1石油醚/EtOAc)纯化，以得到无色油状物(410mg，82.34％产率)。

MS(ESI)：mass calcd.for C₁₉H₃₁BrO₃，386.15；m/z found，388.9[M+H]+.

1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.22-1.55(m，14H)，1.86(quin，J＝7.1Hz，2H)，2.26(s，3H)，2.51-2.65(m，2H)，3.42(t，J＝6.9Hz，2H)，3.86(m，6H)，5.82(s，1H)，6.29(s，1H).

步骤C.4-溴-2-(10-溴癸基)-5，6-二甲氧基-3-甲基-苯酚

将2-(10-溴癸基)-5，6-二甲氧基-3-甲基-苯酚(410mg，940.98μmol)和NaBr(145.23mg，1.41mmol)溶解于AcOH(10mL)中，随后在25℃下向其中加入H₂O₂(160.04mg，1.41mmol，30％)，然后搅拌2小时。LCMS显示起始材料被消耗，并且形成新的峰。用水(50mL)淬灭反应混合物，并用EtOAc(40mL*2)萃取。将合并的有机层用饱和NaHCO₃(40mL)洗涤至pH大于7，经Na₂SO₄干燥，并浓缩成无色油状物(300mg，粗品)。

MS(ESI)：mass calcd.for C₁₉H₃₀Br₂O₃，464.06；m/z found，466.9[M+H]+.

1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.22-1.55(m，14H)，1.86(quin，J＝7.1Hz，2H)，2.26(s，3H)，2.51-2.65(m，2H)，3.42(t，J＝6.9Hz，2H)，3.85(s，3H)，3.93(s，3H)，5.77(s，1H).

步骤D.(10-(3-溴-4,5，6-三甲氧基-2-甲基苯基)癸基)三苯基溴化鏻

将4-溴-2-(10-溴癸基)-5，6-二甲氧基-3-甲基-苯酚(300mg，597.11μmol)和PPh₃(939.68mg，3.58mmol)溶解于甲苯(1mL)中，然后于130℃在N₂下搅拌18小时。TLC(DCM∶MeOH＝10∶1，Rf＝0.2)显示在OPPh₃下形成一个主峰。蒸发反应混合物以获得棕色残留物，其通过制备型HPLC(柱：3_Phenomenex Luna C18 75*30mm*3μm；流动相：[水(0.2％FA)-ACN]；B％：52％-82％，6分钟)纯化。冻干后，获得作为白色固体的所需产物(16mg，12.24％产率，97.2％纯度)。

MS(ESI)：mass calcd.for C₃₇H₄₅BrO₃P+，647.23；m/z found，649.3[M+H]+.

1H NMR(400MHz，CHLOROFORM-d)δ1.13-1.70(m，16H)，2.34(s，3H)，2.56-2.76(m，2H)，3.65-3.79(m，2H)，3.68-3.77(m，1H)，3.83(s，3H)，3.88(s，3H)，7.61-7.93(m，15H)，8.76(s，1H)；31P NMR(162MHz，CHLOROFORM-d)δ24.47(s，1P).

1-3.(10-(2-溴-5-羟基-3，4-二甲氧基-6-甲基苯基)癸基)三苯基鏻甲酸盐的合成

步骤A.5-(10-溴癸基)-1,2，3-三甲氧基-苯

在-78℃下向5-溴-1,2，3-三甲氧基-苯(1.3g，5.26mmol，1eq)的THF(20mL)溶液中滴加n-BuLi(2.5M，2.10mL，1eq)。加入后，将所得混合物在相同温度下搅拌1小时，然后在-78℃下向其中滴加1，10-二溴癸烷(3.16g，10.52mmol，2eq)在THF(10mL)中的溶液，然后在20℃下搅拌11小时。LCMS显示检测到50.6％的期望质量。将残留物用饱和NH₄Cl(10mL)稀释，并用EtOAc(50mL*3)萃取。将合并的有机层经Na₂SO₄干燥，然后过滤并减压浓缩以获得残留物。将残留物通过柱色谱法(SiO₂，石油醚/乙酸乙酯＝100/0至95/5)纯化。获得化合物5-(10-溴癸基)-1，2，3-三甲氧基-苯(580mg，1.02mmol，19.35％产率，68％纯度)，为无色油状物。

MS(ESI)：mass calcd.for C₁₉H₃₁BrO₃，387.4；m/z found，387.1[M+H]+.

1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝6.40(s，2H)，3.86(s，6H)，3.83(s，3H)，3.42(t，J＝6.8Hz，2H)，2.59-2.52(m，2H)，1.86(quin，J＝7.2Hz，2H)，1.60(br d，J＝5.5Hz，2H)，1.48-1.38(m，2H)，1.38-1.26(m，10H)

步骤B.6-(10-溴癸基)-2,3，4-三甲氧基-苯甲醛

于0℃将5-(10-溴癸基)-1，2，3-三甲氧基-苯(580mg，1.02mmol，1eq)在CH₂Cl₂(2mL)中的干燥溶液逐渐滴加至AlCl₃(239mg，1.79mmol，97.95μL，1.76eq)在CH₂Cl₂(8mL)中的干燥溶液。将获得的混合物在相同温度下搅拌45分钟，然后逐渐向其中滴加二氯(甲氧基)甲烷(188.97mg，1.64mmol，145.36μL，1.61eq，68％纯度)在CH₂Cl₂(2mL)中的干燥溶液，持续10分钟。将获得的混合物于0℃搅拌2小时5分钟。LCMS显示反应完成。将反应混合物倒入30mL的冰水中，分离二氯甲烷相，并用50mL二氯甲烷萃取水相两次。将合并的有机层经Na₂SO₄干燥，然后过滤并减压浓缩以获得残留物。将所得粗产物用于下一步骤，而不进行另外纯化。获得6-(10-溴癸基)-2,3，4-三甲氧基-苯甲醛(510mg，858.27μmol，84.29％产率，69.9％纯度)，为无色油状物。

MS(ESI)：mass calcd.for C₂₀H₃₁BrO₄,415.4；m/z found，415.1[M+H]+.

1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝10.41(s，1H)，6.53(s，1H)，4.00(s,3H),3.95(s,3H),3.89(s，3H),3.43(t,J＝6.9Hz,2H),2.99-2.92(m,2H),1.93-1.82(m,2H),1.49-1.39(m，4H)，1.32(br s，10H)

步骤C.6-(10-溴癸基)-2-羟基-3，4-二甲氧基-苯甲醛

于0℃将BCl₃(1M，1.9mL，2.21eq)滴加到6-(10-溴癸基)-2,3，4-三甲氧基-苯甲醛(510.00mg，858.27μmol，1eq，69.9％纯度)在CH₂Cl₂(10mL)中的溶液中。将获得的混合物在0℃下搅拌30分钟，然后在20℃搅拌30分钟。LCMS显示反应完成。将所得残留物倒入冰水(30mL)中，并用CH₂Cl₂(50mL*3)萃取。将合并的有机层经Na₂SO₄干燥，然后过滤并减压浓缩以获得残留物。残留物通过柱色谱法(SiO₂，石油醚/乙酸乙酯＝100/0至95/5)纯化。获得化合物6-(10-溴癸基)-2-羟基-3，4-二甲氧基-苯甲醛(300mg，583.06μmol，67.93％产率，78％纯度)，为无色油状物。

MS(ESI)：mass calcd.for C₁₉H₂₉BrO₄,401.3；m/z found，401.1[M+H]+.

1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝12.30-12.20(m，1H)，10.24-10.03(m，1H)，6.34(s，1H)，3.96(s，3H)，3.89(s，3H)，3.43(t，J＝6.9Hz，2H)，2.90-2.83(m，2H)，1.88(quin，J＝7.1Hz，2H)，1.70-1.60(m，2H)，1.50-1.38(m，3H)，1.49-1.29(m，1H)

步骤D.3-溴-2-(10-溴癸基)-6-羟基-4,5-二甲氧基-苯甲醛

于0℃将NBS(133.04mg，747.51μmol，1.2eq)添加到6-(10-溴癸基)-2-羟基-3，4-二甲氧基-苯甲醛(250mg，622.92μmol，1eq)在CCl₄(2.5mL)和CHCl₃(2.5mL)中的溶液中。将获得的混合物在0℃下搅拌1小时，然后在20℃下搅拌11小时。LCMS显示反应完成。将所得混合物用饱和NaHCO₃(10mL)稀释，并用EtOAc(20mL*3)萃取。将合并的有机层经Na₂SO₄干燥，然后过滤并减压浓缩以获得残留物。将残留物通过制备型TLC(SiO₂，石油醚/乙酸乙酯＝4∶1)纯化。得到化合物3-溴-2-(10-溴癸基)-6-羟基-4,5-二甲氧基-苯甲醛(200mg，307.77μmol，49.41％产率，73.9％纯度)，为黄色油状物。

MS(ESI)：mass calcd.for C₁₉H₂₈Br₂O₄，480.2；m/z found，481.0[M+H]+.

步骤E.5-(10-溴癸基)-2,3-二甲氧基-6-甲基-苯酚

于0℃使用加料漏斗在5分钟内将TFA(708.40mg，6.21mmol，460μL，21.25eq)滴加到Et₃SiH(169.99mg，1.46mmol，233.50μL，5eq)和3-溴-2-(10-溴癸基)-6-羟基-4,5-二甲氧基-苯甲醛(190mg，292.38μmol，1eq，73.9％纯度)在CH₂Cl₂(4mL)中的溶液中。将反应混合物在0℃下搅拌2小时。LCMS显示反应完成。将获得的混合物缓慢倒入饱和NaHCO₃(50mL)中，并用100mL CH₂Cl₂(100mL*3)萃取。将合并的有机层经Na₂SO₄干燥，然后过滤并减压浓缩以获得残留物。残留物通过制备型TLC(SiO₂，石油醚∶乙酸乙酯＝4∶1)纯化。获得化合物5-(10-溴癸基)-2,3-二甲氧基-6-甲基-苯酚(130mg，241.64μmol，82.65％产率，72％纯度)，为无色油状物。

步骤F.4-溴-5-(10-溴癸基)-2,3-二甲氧基-6-甲基-苯酚

将H₂O₂(41.09mg，362.46μmol，34.82μL，30％纯度，1.5eq)添加到NaBr(37.29mg，362.46μmol，11.65μL，1.5eq)和5-(10-溴癸基)-2,3-二甲氧基-6-甲基-苯酚(130mg，241.64μmol，1eq，72％纯度)在AcOH(5mL)中的搅拌的溶液中，然后在20℃下搅拌3小时。LCMS显示反应完成。将残留物用饱和NaHCO₃∶Na₂S₂O₃＝10∶1(30)mL稀释，并用EtOAc(30mL*3)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，然后过滤并减压浓缩以获得残留物。将得到的粗产物用于下一步骤，而不另外进行纯化。得到化合物4-溴-5-(10-溴癸基)-2,3-二甲氧基-6-甲基-苯酚(140mg，195.18μmol，80.77％产率，65％纯度)，为黄色油状物。

MS(ESI)：mass calcd.for C₁₉H₃₀Br₂O₃，466.3；m/z found，466.9[M+H]+.

1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝5.73(s，1H)，3.86(s，3H)，3.78(s，3H)，3.34(t，J＝6.9Hz，2H)，2.71-2.64(m，2H)，2.14(s，3H)，1.84-1.76(m，2H)，1.37(br d，J＝4.1Hz，7H)，1.24(br s，7H)

步骤G.(10-(2-溴-5-羟基-3，4-二甲氧基-6-甲基苯基)癸基)三苯基鏻甲酸盐

将PPh₃(255.96mg，975.88μmol，5eq)和4-溴-5-(10-溴癸基)-2,3-二甲氧基-6-甲基-苯酚(140mg，195.18μmol，1eq，65％纯度)在甲苯(2mL)中的搅拌的溶液于125℃在N₂下加热8小时。LCMS显示反应完成。在真空中除去溶剂以获得残留物。将残留物通过柱色谱法(SiO₂，石油醚/乙酸乙酯＝100/0至0/100；乙酸乙酯∶MeOH＝100/0至92/8)纯化。残留物通过制备型HPLC(FA条件；柱：Xtimate C18 100*30mm*3μm；流动相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：40％-70％，8分钟)纯化。获得化合物(10-(2-溴-5-羟基-3，4-二甲氧基-6-甲基苯基)癸基)三苯基鏻甲酸盐(6mg，8.61μmol，4.41％产率，99.54％纯度)，为无色胶状物。

MS(ESI)：mass calcd.for C₃₇H₄₅BrO₃P+，648.6；m/z found，649.2[M+H]+.

1H NMR(400MHz，CDCl₃)δ＝8.56(br s，1.309H)，7.78-7.59(m，15H)，3.84(s，3H)，3.76(s，3H)，3.44(br s，2H)，2.70-2.59(m，2H)，2.13(s，3H)，1.50(br s，4H)，1.40-1.12(m，12H)

31P NMR(162MHz，CDCl3)δ＝24.17(s，1P)

1-4.(10-(3-溴-4，5，6-三甲氧基-2-甲基苯基)癸基)三苯基溴化鏻的合成

步骤A.10-溴-1-(2，3，4-三甲氧基-6-甲基-苯基)癸-1-酮

将AlCl₃(206.41mg，1.55mmol)加入到10-溴癸酰氯(536.94mg，1.89mmol)和4-溴-1，2，3-三甲氧基-5-甲基-苯(449.11mg，1.72mmol)在DCE(10mL)中的搅拌的溶液中，然后在25℃下搅拌18小时。LCMS显示期望的产物作为主要成分形成。TLC(石油醚∶EtOAc＝3∶1，Rf＝0.4)显示形成了一个主要的新斑点。将反应混合物倒入冰水中，用DCM(30mL×3)萃取，经Na₂SO₄干燥，并浓缩以获得黄色油状物，其通过硅胶上的快速柱(在石油醚中的0-100％EtOAc，在30分钟内)纯化以获得无色油状物(215mg，29.1％产率)。

MS(ESI)：mass calcd.for C₂₀H₃₁BrO₄，414.14；m/z found，416.8[M+H]+.

1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.32(m，8H)，1.38-1.49(m，2H)，1.67(m，2H)，1.86(quin，J＝7.2Hz，2H)，2.19(s，3H)，2.75(t，J＝7.4Hz，2H)，3.41(t，J＝6.9Hz，2H)，3.77-3.92(m，9H)，6.48(s，1H).

步骤B.4-(10-溴癸基)-1，2，3-三甲氧基-5-甲基-苯

在25℃下，将Et₃SiH(1.46g，12.52mmol，2mL)加入到10-溴-1-(2，3，4-三甲氧基-6-甲基-苯基)癸-1-酮(210mg，455.03μmol)在TFA(10mL)中的搅拌的溶液中，然后在80℃下搅拌2小时。LCMS显示期望的产物作为主要成分产生。TLC(石油醚∶EtOAc＝4∶1，Rf＝0.45)显示形成了一个主要的新斑点。将反应混合物在真空中蒸发至干以获得无色油状物，其通过在硅胶上的快速柱色谱法(25g，在石油醚中的0-50％EtOAc，在30分钟内)另外纯化。获得期望产物4-(10-溴癸基)-1，2，3-三甲氧基-5-甲基-苯(118mg，250.93μmol，55.15％产率)，为无色油状物。

MS(ESI)：mass calcd.for C20H33BrO3，400.16；m/z found，403.0[M+H]+.

1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.20-1.54(m，14H)，1.77-1.96(m，2H)，2.27(s，3H)，2.46-2.64(m，2H)，3.42(t，J＝6.8Hz，2H)，3.76-3.97(m，9H)，6.49(s，1H).

步骤C.1-溴-5-(10-溴癸基)-2,3，4-三甲氧基-6-甲基-苯

将H₂O₂(42.68mg，376.39μmol)添加到NaBr(38.73mg，376.35μmol)和4-(10-溴癸基)-1，2，3-三甲氧基-5-甲基-苯(118mg，250.93μmol)在AcOH(5mL)中的搅拌的溶液中，然后在25℃下搅拌2小时。LCMS显示期望产物作为主要成分形成。将反应混合物在EtOAc/H₂O(80mL/60mL)之间分配。有机层用饱和NaHCO₃水溶液(60mL)洗涤至pH大于7。将收集的有机层经Na₂SO₄干燥并浓缩以获得黄色油状物(140mg，粗品)。HNMR显示所获得的油状物与期望产物一致，具有足以用于下一步骤的纯度。

MS(ESI)：mass calcd.for C₂₀H₃₂Br₂O₃，478.07；m/z found，481.0[M+H]+.

1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.20-1.52(m，14H)，1.78-1.94(m，2H)，2.36(s，3H)，2.62(m，2H)，3.42(t，J＝6.9Hz，2H)，3.81-3.98(m，9H).

步骤D.(10-(3-溴-4，5，6-三甲氧基-2-甲基苯基)癸基)三苯基溴化鏻

将PPh₃(366.06mg，1.40mmol)和1-溴-5-(10-溴癸基)-2，3，4-三甲氧基-6-甲基-苯(140mg，279.13μmol)在甲苯(1mL)中的搅拌的溶液于130℃在N₂下加热18小时。LCMS显示形成了期望的产物。TLC(DCM∶MeOH＝10∶1，Rf＝0.2)显示在OPPh₃下形成一个主要的新的峰。蒸发反应混合物以获得棕色残留物，其通过在硅胶上的快速柱色谱法(25g，在DCM中的0-15％MeOH，在30分钟内)纯化。冻干后，获得期望的产物(108.5mg，产率51.41％，纯度98.2％)，为白色固体。

MS(ESI)：mass calcd.for C₃₈H₄₇BrO₃P+，661.24；m/z found，663.3[M+H]+.

1H NMR(400MHz，CHLOROFORM-d)δ1.12-1.50(m，12H)，1.64(m，4H)，2.34(s，3H)，2.52-2.71(m，2H)，3.77-3.97(m，11H)，7.60-7.97(m，15H)；31PNMR(162MHz，CHLOROFORM-d)δ24.53(s，1P).

1-5.(10-(2-溴-3,4，5-三甲氧基-6-甲基苯基)癸基)三苯基溴化鏻的合成

步骤A.5-(10-溴癸基)-1，2，3-三甲氧基-苯

在78℃下向5-溴-1，2，3-三甲氧基-苯(2g，8.09mmol，1eq)在THF(30mL)中的溶液中滴加n-BuLi(2.5M，3.24mL，1eq)。添加后，将获得的混合物在相同温度下搅拌1小时，然后在-78℃下向其中滴加1，10-二溴癸烷(4.86g，16.19mmol，2eq)在THF(10mL)中的溶液。将所得混合物在20℃下搅拌11小时。LCMS显示检测到20％的期望质量。残留物用饱和NH₄Cl(10mL)稀释，并用EtOAc(50mL*3)萃取。将合并的有机层经Na₂SO₄干燥，过滤，并减压浓缩以获得残留物。残留物通过柱色谱法(SiO₂，石油醚/乙酸乙酯＝100/0至95/5)纯化。获得化合物5-(10-溴癸基)-1，2，3-三甲氧基-苯(430mg，395.86μmol，4.89％产率，35.66％纯度)，为无色油状物。

MS(ESI)：mass calcd.for C19H31BrO3，387.4；m/z found，389.1[M+H]+.

步骤B.6-(10-溴癸基)-2,3，4-三甲氧基-苯甲醛

在0℃下，将AlCl₃(178mg，1.33mmol，72.95μL，3.37eq)在CH₂Cl₂(6mL)中的干燥溶液逐渐滴加到5-(10-溴癸基)-1，2，3-三甲氧基-苯(430mg，395.86μmol，1eq，35.66％纯度)在CH₂Cl₂(2mL)中的干燥溶液中。将获得的混合物在相同温度下搅拌45分钟，然后逐渐向其中滴加二氯(甲氧基)甲烷(140mg，1.22mmol，107.69μL，3.08eq)在CH₂Cl₂(2mL)中的干燥溶液，持续10分钟。将获得的混合物在0℃下搅拌2小时5分钟。LCMS显示反应完成。将反应混合物倒入30mL冰水中，分离二氯甲烷相，并用50mL二氯甲烷萃取水相两次。将合并的有机层经Na₂SO₄干燥，过滤，并减压浓缩以获得残留物。将所得粗产物用于下一步骤，而不进行另外纯化。获得化合物6-(10-溴癸基)-2,3，4-三甲氧基-苯甲醛(410mg，384.97μmol，97.25％产率，39％纯度)，为无色油状物。

MS(ESI)：mass calcd.for C₂₀H₃₁BrO₄，415.4；m/z found，415.2[M+H]+.

步骤C.1-(10-溴癸基)-3，4，5-三甲氧基-2-甲基-苯

将TFA(3mL)加入到6-(10-溴癸基)-2,3，4-三甲氧基-苯甲醛(410mg，384.97μmol，1eq，39％纯度)和Et₃SiH(447.64mg，3.85mmol，614.89μL，10eq)的混合物中。将获得的混合物在20℃下搅拌12小时。LCMS显示反应完成。将获得的混合物缓慢倒入饱和NaHCO₃(50mL)中，并用CH₂Cl₂(50mL*3)萃取。将合并的有机层经Na₂SO₄干燥，过滤，并减压浓缩以获得残留物。残留物通过制备型TLC(SiO₂，石油醚/乙酸乙酯＝4∶1)纯化。获得化合物1-(10-溴癸基)-3，4，5-三甲氧基-2-甲基-苯(120mg，152.18μmol，39.53％产率，50.9％纯度)，为无色油状物。

MS(ESI)：mass calcd.for C20H33BrO3,401.4；m/z found，402.8[M+H]+.

步骤D.1-溴-2-(10-溴癸基)-4,5，6-三甲氧基-3-甲基-苯

将H₂O₂(17.25mg，152.18μmol，14.62μL，30％纯度，1eq)加入到NaBr(15.66mg，152.18μmol，4.89μL，1eq)和1-(10-溴癸基)-3，4，5-三甲氧基-2-甲基-苯(120mg，152.18μmmol，1eq，50.9％纯度)在AcOH(4mL)中的搅拌的溶液中，然后在20℃下搅拌12小时。LCMS显示反应完成。残留物用饱和NaHCO₃∶Na₂S₂O₃＝10∶1(30mL)稀释，并用EtOAc(30mL*3)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，并减压浓缩以获得残留物。将所得粗产物用于下一步骤，而不另外进行纯化。得到化合物1-溴-2-(10-溴癸基)-4,5，6-三甲氧基-3-甲基-苯(130mg，粗品)，为黄色油状物。

MS(ESI)：mass calcd.for C₂₀H₃₂Br₂O₃，480.3；m/z found，480.9[M+H]+.

步骤E.1-溴-2-(10-BLAH癸基)-4,5，6-三甲氧基-3-甲基-苯

将PPh₃(212.99mg，812.04μmol，5eq)和1-溴-2-(10-溴癸基)-4,5，6-三甲氧基-3-甲基-苯(130mg，162.41μmol，1eq，60％纯度)在甲苯(2mL)中的搅拌的溶液于125℃在N₂下加热12小时。LCMS显示反应完成。在真空中除去溶剂以获得残留物。残留物通过柱色谱法(SiO₂，石油醚/乙酸乙酯＝100/0至0/100；乙酸乙酯∶MeOH＝100/0到92/8)纯化。得到化合物1-溴-2-(10-BLAH癸基)-4,5，6-三甲氧基-3-甲基-苯(30mg，39.69μmol，24.44％产率，98.234％纯度)，为无色油状物。

MS(ESI)：mass calcd.for C₃₈H₄₇BrO₃P+，662.7；m/z found，663.2[M+H]+.

1H NMR(400MHz，CDCl₃)δ＝7.93-7.66(m，15H)，3.94-3.78(m，11H)，2.78-2.67(m，2H)，2.22(s，3H)，1.64(br s，4H)，1.50-1.34(m，4H)，1.25(br d，J＝10.1Hz，8H)31P NMR(162MHz，CDCl3)δ＝24.54(s，1P)

1-6.甲酸和三苯基(10-(2，3，4，5-四甲氧基-6-甲基苯基)癸基)鏻的盐的合成

步骤A.10-溴-1-(2，3，4，5-四甲氧基-6-甲基-苯基)癸-1-酮

将AlCl₃(401.45mg，3.01mmol，164.53μL，0.9eq)加入到10-溴癸酰氯(992.09mg，3.68mmol，1.1eq)和1，2，3，4-四甲氧基-5-甲基-苯(710mg，3.35mmol，1eq)在DCE(15mL)中的搅拌的溶液中，然后在25℃下搅拌18小时。LCMS显示起始材料被完全消耗。将反应混合物用DCM(15mL*3)萃取到10mL H₂O中。然后将合并的有机层蒸发至干以获得产物。残留物通过快速硅胶色谱法(20g/>硅胶快速柱，洗脱液为15％至20％乙酸乙酯/石油醚，梯度为45mL/min)纯化。获得化合物10-溴-1-(2，3，4，5-四甲氧基-6-甲基-苯基)癸-1-酮(800mg，粗品)，为黄色油状物。

MS(ESI)：mass calcd.for C₂₁H₃₃BrO₅，444.15；m/z found，445.2[M+H]+.

步骤B.1-(10-溴癸基)-2,3，4，5-四甲氧基-6-甲基-苯

在25℃下，将三乙基硅烷(2.55g，21.91mmol，3.50mL，27.89eq)加入到10-溴-1-(2，3，4，5-四甲氧基-6-甲基-苯基)癸-1-酮(350mg，785.83μmol，1eq)在TFA(15mL)中的搅拌的溶液中，然后在80℃下搅拌2小时。LCMS显示起始材料被完全消耗。将反应混合物在真空中浓缩以获得粗产物。残留物通过快速硅胶色谱法(40g/>硅胶快速柱，洗脱液为15％至20％乙酸乙酯/石油醚，梯度为45mL/min)纯化。获得化合物1-(10-溴癸基)-2,3，4，5-四甲氧基-6-甲基-苯(150mg，347.70μmol，44.25％产率)，为无色油状物。

MS(ESI)：mass calcd.for C₂₁H₃₅BrO₄，430.17；m/z found，433.2[M+3]+.

步骤C.甲酸和三苯基(10-(2，3，4，5-四甲氧基-6-甲基苯基)癸基)鏻的盐

将PPh₃(344.51mg，1.31mmol，4.36eq)和1-(10-溴癸基)-2,3，4，5-四甲氧基-6-甲基-苯(130mg，301.34μmol，1eq)在甲苯(1mL)中的搅拌的溶液于130℃在N₂下加热18小时。LCMS显示起始材料被完全消耗。将反应混合物在真空中浓缩以获得粗产物。残留物通过制备型HPLC(FA条件)纯化，柱：Xtimate C18 100*30mm*10μm；流动相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：40％至70％，10分钟)。获得化合物三苯基-[10-(2，3，4，5-四甲氧基-6-甲基-苯基)癸基]鏻(64.7mg，103.30μmol，34.28％产率，98％纯度)，为黄色油状物。

MS(ESI)：mass calcd.for C₃₉H₅₀O₄P+，613.34；m/z found，613.6[M+H]+.

1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.17-1.37(m，12H)1.40-1.59(m，4H)2.04-2.11(m，3H)2.49(br s，2H)3.55-3.60(m，2H)3.65-3.68(m，3H)3.69-3.72(m，3H)3.76-3.81(m，6H)7.72-7.84(m，12H)7.87-7.97(m，3H)8.21-8.43(m，1H)

1-7.甲酸和(10-(4，5-二甲氧基-2-甲基苯基)癸基)三苯基鏻的盐的合成

步骤A.10-溴癸酰氯

将SOCl₂(947.36mg，7.96mmol，577.66μL，4eq)加入到10-溴癸酸(500mg，1.99mmol，1eq)在DCM(4mL)中的混合物中。将反应混合物在25℃下搅拌2小时。TLC显示起始材料被完全消耗。将反应混合物在真空中浓缩。所得粗产物未经纯化。得到化合物10-溴癸酰氯(500mg，粗品)，为橙色油状物。

步骤B.10-溴-1-(4，5-二甲氧基-2-甲基苯基)癸-1-酮

将AlCl₃(197.13mg，1.48mmol，80.79μL，0.9eq)加入到10-溴癸酰氯(487.17mg，1.81mmol，1.1eq)和1，2-二甲氧基-4-甲基-苯(250mg，1.64mmol，1eq)在DCE(10mL)中的溶液中。将获得的混合物在25℃下搅拌16小时。LCMS显示起始材料被完全消耗。将反应混合物用H₂O(10mL)淬灭，然后过滤。用DCM(20mL*3)萃取反应滤液。分离有机层，经Na₂SO₄干燥，过滤，并减压浓缩以获得残留物。残留物通过快速硅胶色谱法(12g/>硅胶快速柱，0至20％乙酸乙酯/石油醚洗脱液，梯度80mL/min)纯化。获得化合物10-溴-1-(4，5-二甲氧基-2-甲基-苯基)癸-1-酮(300mg，737.59μmol，44.90％产率，94.740％纯度)，为白色固体。

MS(ESI)：mass calcd.for C₁₉H₂₉BrO₃，384.13；m/z found，387.0[M+3]+.

1H NMR(400MHz，CHLOROFORM-d)δppm 1.32-1.38(m，2H)1.52-1.69(m，4H)1.78(quin，J＝7.13Hz，4H)2.28(t，J＝7.50Hz，2H)2.42(s，3H)2.79(t，J＝7.38Hz，2H)3.33(t，J＝6.82Hz，2H)3.84(d，J＝4.25Hz，6H)6.59-6.70(m，1H)7.10-7.17(m，1H)

步骤C.1-(10-溴癸基)-4,5-二甲氧基-2-甲苯

将Et₃SiH(1.82g，15.65mmol，2.50mL，24.13eq)加入到10-溴-1-(4，5-二甲氧基-2-甲基-苯基)癸-1-酮(250mg，648.79μmol，1eq)在TFA(10mL)中的溶液中。将获得的混合物在80℃下搅拌2小时。LCMS显示起始材料被完全消耗。将反应混合物真空浓缩以获得粗产物。残留物通过快速硅胶色谱法(20g/>硅胶快速柱，洗脱液0至15％乙酸乙酯/石油醚，梯度80mL/min)纯化。获得化合物1-(10-溴癸基)-4,5-二甲氧基-2-甲基-苯(130mg，350.07μmol，53.96％产率)，为无色油状物。

MS(ESI)：mass calcd.for C₁₉H₃₁BrO₂，370.15；m/z found，371.2[M+H]+.

1H NMR(400MHz，CHLOROFORM-d)δppm 1.14-1.35(m，12H)1.41(dt，J＝15.10，7.65Hz，2H)1.73(quin，J＝7.16Hz，2H)2.09-2.19(m，3H)2.36-2.43(m，2H)3.28(t，J＝6.82Hz，2H)3.72(d，J＝3.13Hz，6H)6.43-6.62(m，2H)

步骤D.甲酸和(10-(4，5-二甲氧基-2-甲基苯基)癸基)三苯基鏻的盐

将PPh₃(353.16mg，1.35mmol，5eq)加入到1-(10-溴癸基)-4,5-二甲氧基-2-甲基-苯(100mg，269.29μmol，1eq)在甲苯(5mL)中的溶液中。将获得的混合物在130℃下搅拌24小时。LCMS显示起始材料被完全消耗。将反应混合物真空浓缩以获得粗产物。残留物通过制备型HPLC纯化(FA条件：柱：Phenomenex Luna C18 75*30mm*3μm；流动相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：35％至70％，35分钟)以获得期望产物(40mg，纯度93.747％)，为白色固体，其通过制备型HPLC(条件：柱：Phenomenex Luna C18 75*30mm*3μm；流动相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：35％至70％，35分钟)另外分离。得到化合物10-(4，5-二甲氧基-2-甲基-苯基)癸基-三苯基-鏻(17mg，27.41μmol，10.18％产率，96.703％纯度，FA)，为无色油状物。

MS(ESI)：mass calcd.for C₃₇H₄₆O₂P+，553.32；m/z found，553.5[M+H]+.

1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.16-1.31(m，10H)1.38-1.60(m，6H)2.16(s，3H)2.40-2.48(m，2H)3.56-3.60(m，2H)3.69(d，J＝2.75Hz，6H)6.68(s，1H)6.72(s，1H)7.74-7.85(m，12H)7.87-7.94(m，3H)8.44(s，1H)

1-8.(10-(3-甲基-1，4-二氧代-1，4-二氢萘-2-基)癸基)三苯基鏻的合成

Cpd.2的准备程序

将Cpd.1(10.0g，58.0mmol，1.00eq)和Cpd.2B(12.9g，63.8mmol，1.10eq)加入装有ACN(100mL)和H₂O(100mL)的圆底烧瓶中，然后将AgNO₃(9.87g，58.0mmol，1.00eq)放入。将(NH)₄S₂O₈(15.9g，69.6mmol，15.1mL，1.20eq)在H₂O(100mL)中的溶液滴加到所获得的混合物中。将混合物于75℃在黑暗中搅拌4小时。LCMS(ET36187-5-P1L，Cpd.2：RT＝1.431min)显示Cpd.1被部分消耗，并形成Cpd.2。将混合物冷却至20℃，然后用EtOAc(100.0mL x 3)萃取。将有机层用NaHCO₃(50.0mL)和盐水(50.0mL)洗涤。将有机层在真空中浓缩。残留物通过柱色谱法(SiO₂，石油醚/乙酸乙酯＝1/0至0/1)纯化。获得白色固体Cpd.2(5.91g，17.9mmol，30.9％产率)。

Cpd.3的制备程序

将Cpd.2(2.00g，6.09mmol，1.00eq)加入到装有DCM(200.0mL)的三颈圆底烧瓶中。将CBr₄(2.42g，7.31mmol，1.20eq)和PPh₃(1.92g，7.31mmol，1.20eq)加入到所获得的混合物中。将所得产物在20℃下搅拌2小时。TLC(石油醚/乙酸乙酯＝15/1 Rf＝0.53)显示Cpd.2被消耗，并形成Cpd.3。LCMS(ET36249-7-p1a，Cpd.3：RT＝1.678min)显示Cpd.3形成。然后进行真空浓缩。残留物通过柱色谱法(SiO₂，石油醚/乙酸乙酯＝2/1至15/1)纯化。获得Cpd.3(1.10g，2.81mmol，46.1％产率)，为黄色油状物。

1H NMR：ET36249-7-P1a(400MHz，CDCl3).

δ8.07～8.09(m，2H)，7.68～7.70(m，2H)，3.41(t，J＝4Hz，2H)，2.63(t，J＝8Hz，2H)，2.20(s，3H)，1.48～1.87(m，2H)，1.30～1.46(m，15H).

目标化合物的制备步骤

将Cpd.3(0.20g，511μmol，1.00eq)加入到装有甲苯(1.40mL)的单颈圆底烧瓶中。将PPh₃(160mg，613μmol，1.20eq)加入到所获得的混合物中。用N₂进行三次脱气。将所得产物在12℃下搅拌16小时。TLC(二氯甲烷/甲醇＝10/1，Rf＝0.50)显示Cpd.3被消耗，并且反应完成。HPLC(ET36249-13-p1e)显示目标物的纯度为91.2％。然后，进行真空浓缩以除去甲苯(1.40mL)。残留物用MeOH(4.00mL)填充，并通过制备型TLC(二氯甲烷/甲醇＝10/1)纯化。获得目标物(12.0mg，18.3μmol，3.59％产率)，为橙色胶状物。

1H NMR：ET36249-13-P1d(400MHz，MeOD-d4).

δ7.88～8.04(m，2H)，7.75～7.87(m，15H)，3.42～3.35(m，2H)，2.63(t，J＝8Hz，2H)，2.16(s，3H)，1.28～1.69(m，16H).

1-9.三苯基(10-苯基癸基)氯化鏻的合成

Cpd.2的制备程序

在0℃下将Cpd.1(3.00g，10.0mmol，1.00eq)加入THF(7.50mL)中。将获得的混合物用N₂脱气三次。在0℃下将PhLi(1.80M，1.83mL，0.33eq)滴加到所得溶液中，在0℃下搅拌1小时，加热至15℃，并在15℃下搅拌48小时。TLC(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶0，Rf(Cpd.2)＝0.60)显示Cpd.1被消耗，并且反应完成。然后进行真空浓缩。没有进行另外的纯化。得到Cpd.2(2.30g，粗品)，为无色油状物。

1H NMR：ET41362-1-P1C1(400MHz，CDCl3)

δ7.27-7.26(m，2H)，7.19-7.17(d，J＝8Hz，2H)，1.89-1.82(m，15H)，1.59-1.52(m，9H)，1.30(s，32H)，0.94-0.90(t，J＝8Hz，12H).

三苯基(10-苯基癸基)氯化鏻的制备程序

在15℃下将Cpd.2(0.70M，11.0mL，1.00eq)加入甲苯(27.0mL)中。将PPh₃(4.06g，15.4mmol，2.00eq)加入所得溶液中。将获得的混合物用N₂脱气三次，加热至100℃，并在100℃下搅拌12小时。TLC(二氯甲烷∶甲醇＝20∶1，Rf(目标1)＝0.30)显示Cpd.2被消耗，并且反应完成。然后，进行真空浓缩。所得粗产物通过硅胶色谱法(二氯甲烷∶甲醇＝100∶0至20∶1)纯化。获得目标1(27.0mg，54.8μmol，7.09e-1％产率，97.5％LCMS(ET41362-3-P1J1)纯度)，为黄色油状物。

1H NMR：ET41362-3-P1J1(400MHz，CDCl3)

δ7.79-7.71(d，J＝32Hz，15H)，7.28-7.16(m，6H)，3.95-3.74(m，4H)，2.59-2.55(t，J＝8Hz，2H)，1.62-1.56(m，4H)，1.25-1.20(d，J＝20Hz，10H).

1-10.(10-环己基癸基)三苯基氯化鏻的合成

Cpd.3的制备程序

在0℃下将Cpd.1(3.00g，10.0mmol，1.00eq)加入到THF(3.00mL)中。将获得的混合物用N₂脱气三次。将CuLi₂C₁₄(0.10M，999μL，0.01eq)加入到所得溶液中。在0℃下将Cpd.1a(1.00M，12.0mL，1.20eq)滴加到所得溶液中。然后，将获得的溶液在0℃下搅拌1小时，加热至15℃，并在15℃下搅拌20小时。TLC(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶0，Rf(Cpd.3)＝0.80)显示Cpd.1被消耗，并且反应完成。然后，进行真空浓缩。没有进行另外的纯化。获得Cpd.3(3.90g，粗品)，为无色油状物。

1H NMR：ET41362-2-P1C1(400MHz，CDCl3)

δ3.43-3.40(t，J＝8Hz，1H)，1.70-1.67(m，15H)，1.20-1.12(m，14H)，0.90-0.84(m，8H).

(10-环己基癸基)三苯基氯化鏻的制备程序

在15℃下将Cpd.3(0.70M，18.3mL，1.00eq)加入到甲苯(16.0mL)中。将PPh₃(6.74g，25.7mmol，2.00eq)加入到所得溶液中。将获得的混合物用N₂脱气三次，加热至100℃，并在100℃下搅拌12小时。TLC(二氯甲烷∶甲醇＝20∶1，Rf(目标2)＝0.20)显示Cpd.3被消耗，并且反应完成。然后，进行真空浓缩。所得粗产物通过硅胶色谱法(二氯甲烷∶甲醇＝100∶0至20∶1)纯化。获得目标2(0.02g，40.4μmol，3.14e-1％产率，98.1％LCMS(ET41362-4-P1J1)纯度)，为黄色油状物。

1H NMR：ET41362-4-P1C1(400MHz，CDCl3)

δ7.89-7.70(m，15H)，3.83(s，2H)，2.60(s，2H)，1.68-1.62(m，9H)，1.18(s，18H)，0.87-0.79(m，2H).

1-11.(10-(3，4-二甲基苯基)癸基)三苯基溴化鏻的制备

步骤A.10-溴癸酰氯

将SOCl₂(56.8g，478mmol，34.7mL，4.00eq)加入到10-溴癸酸(30.0g，119mmol，1.00eq)在DCM(210mL)中的溶液中。将获得的混合物在25℃下搅拌1小时。TLC1(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1，Rf(起始材料)＝0.30，Rf(产物)＝0.52)显示起始材料被完全消耗。将获得的混合物在真空中浓缩。获得10-溴癸酰氯(30.0g，粗品)，为黄色油状物。

步骤B.10-溴-1-(3，4-二甲基苯基)癸-1-酮

将AlCl₃(5.65g，42.4mmol，2.32mL，0.90eq)加入到10-溴癸酰氯(14.0g，51.8mmol，1.10eq)和邻二甲苯(5.00g，47.1mmol，5.69mL，1.00eq)在DCE(35.0mL)中的溶液中。将获得的混合物在25℃下搅拌16小时。TLC(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1，起始原料Rf＝0.70，Rf(产物)＝0.88)显示起始原料被完全消耗。将获得的混合物倒入冰水(50.0mL)中，并用DCM(50.0mL)萃取。将有机相分离并在真空中浓缩。残留物通过柱色谱法(SiO₂，石油醚∶乙酸乙酯＝1∶0至1∶1)纯化。获得10-溴-1-(3，4-二甲基苯基)癸-1-酮(6.00g，13.4mmol，28.3％产率，75.5％纯度)，为黄色固体，其通过HNMR(ET47086-1-P1A2)和LCMS(ET47086-1-P1A1，T＝0.996，M+1＝339.2)得到证实。

1H NMR(400MHz，CHLOROFORM-d)δ＝7.74(s，1H)7.70(dd，J＝7.60，1.64Hz，1H)7.21(d，J＝7.60Hz，1H)3.41(t，J＝6.80Hz，2H)2.93(t，J＝7.60Hz，2H)2.32(s，6H)1.86(quin，J＝7.20Hz，2H)1.73(quin，J＝7.20Hz，2H)1.26-1.49(m，10H)

步骤C.4-(10-溴癸基)-1，2-二甲基-苯

将Et₃SiH(8.57g，73.7mmol，11.8mL，25.0eq)加入到10-溴-1-(3，4-二甲基苯基)癸-1-酮(1.00g，2.95mmol，1.00eq)在TFA(7.00mL)中的溶液中。将获得的混合物在80℃下搅拌2小时。TLC(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1，Rf(起始原料)＝0.7、Rf(产物)＝0.6)显示起始原料被完全消耗。将混合物倒入水(10.0mL)中，并用EtOAc(5.00mL×3)萃取。然后，用盐水(10.0mL)洗涤合并的有机层。残留物通过柱色谱法(SiO₂，石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1至0∶1)纯化。获得4-(10-溴癸基)-1，2-二甲基-苯(0.20g，615μmol，20.8％产率)，为无色油状物。

步骤D：10-(3，4-二甲基苯基)癸基三苯基溴化鏻盐

将PPh₃(806mg，3.07μmol，5.00eq)加入到4-(10-溴癸基)-1，2-二甲氧基-苯(0.20g，618μmol，1.00eq)在甲苯(7.00mL)中的溶液中。将获得的混合物在130℃下搅拌18小时。TLC1(二氯甲烷∶甲醇＝5∶1，Rf(产物)＝0.4)和TLC2(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1，Rf(起始原料)＝0.8)显示起始原料被完全消耗。将获得的混合物在真空中浓缩。残留物用PE∶MTBE＝2∶1(1mL)在25℃下研磨30分钟。获得10-(3，4-二甲基苯基)癸基三苯基溴化鏻盐(0.05g，84.2μmol，13.6％产率，98.9％纯度，Br-)，为白色固体，其通过HNMR(ET46959-5-P1B1)、LCMS(ET46959-5-P1B1，T＝2.958，M+＝507.2)和HPLC(ET46959-5-P1A3，T＝4.121，纯度＝98.9％)得到证实。

1H NMR(400MHz，DMSO-d6)

δ＝7.93-7.86(m，3H)，7.84-7.73(m，12H)，7.00(d，J＝7.60Hz，1H)，6.92(s，1H)，6.86(br d，J＝7.60Hz，1H)，3.56(br t，J＝14.4Hz，2H)，2.48-2.43(m，2H)，2.16(d，J＝5.20Hz，6H)，1.57-1.38(m，6H)，1.20(br d，J＝15.2Hz，10H)

1-12. 10-(2，5-二甲氧基-3，4-二甲基-苯基)癸基-三苯基-鏻的制备

步骤A.10-溴-1-(2，5-二甲氧基-3，4-二甲基-苯基)癸-1-酮

将KOH(11.2g，199mmol，2.50eq)和硫酸二甲酯(25.1g，199mmol，18.9mL，2.50eq)加入到2,3-二甲基苯-1，4-二醇(11.0g，79.6mmol，1.00eq)在EtOH(70.0mL)中的溶液中。将获得的混合物在0℃下搅拌3.5小时。TLC1(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1，Rf(起始原料)＝0.10，Rf(产物)＝0.70)显示起始原料被完全消耗。将混合物倒入3M HCl(100mL)中，并用PE(50.0mL×3)萃取。然后，用1M HCl(50.0mL)、水(50.0mL)和盐水(50.0mL)洗涤合并的有机层。残留物通过柱色谱法(SiO₂，石油醚∶乙酸乙酯＝1∶0至0∶1)纯化。获得10-溴-1-(2，5-二甲氧基-3，4-二甲基-苯基)癸-1-酮(6.00g，36.1mmol，45.3％产率)，为棕色固体，其通过LCMS(ET46959-3-P1A1，T＝0.795，M+H＝167.3)和HNMR(ET46959-3-P1A1)得到证实。

1H NMR(ET46959-3-P1A1，400MHz，DMSO-d6)

δ＝6.71(s，2H)，3.70(s，6H)，2.06(s，6H)

步骤B.10-溴-1-(2，5-二甲氧基-3，4-二甲基-苯基)癸-1-酮

将AlCl₃(722mg，5.41mmol，296μL，0.90eq)加入到10-溴癸酰氯(1.78g，6.62mmol，1.10eq)和1，4-二甲氧基-2,3-二甲基苯(1.00g，6.02mmol，1.14mL，1.00eq)在DCE(7.00mL)中的溶液中。将获得的混合物在25℃下搅拌2小时。TLC(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1，Rf(起始原料)＝0.83，Rf(产物)＝0.72)显示起始原料被完全消耗。将反应混合物用H₂O(10.0mL)淬灭，并过滤混合物。用DCM(20.0mL×3)萃取反应滤液。分离有机相，经Na₂SO₄干燥，过滤，并减压浓缩以获得残留物。残留物通过柱色谱法(SiO₂，石油醚∶乙酸乙酯＝1∶0至0∶1)纯化。获得10-溴-1-(2，5-二甲氧基-3，4-二甲基-苯基)癸-1-酮(500mg，1.25mmol，20.8％产率)，为黄色固体，其通过HNMR(ET46959-6-P1A1)和LCMS(ET46985-6-P1A2，T＝1.011，M+H＝399.3)得到证实。

1H NMR：(ET46959-6-P1A1，400MHz，DMSO-d6)

δ＝6.89(s，1H)，3.76(s，3H)，3.59(s，3H)，2.93(t，J＝7.20Hz，2H)，2.16(s，3H)，2.11(s，3H)，1.39-1.24(m，16H)

步骤C.1-(10-溴癸基)-2,5-二甲氧基-3，4-二甲基-苯

将Et₃SiH(3.64g，31.3mmol，5.00mL，25.0eq)加入到10-溴-1-(2，5-二甲氧基-3，4-二甲基-苯基)癸-1-酮(500mg，1.25mmol，1.00eq)在TFA(5.00mL)中的溶液中。将获得的混合物在80℃下搅拌2小时。TLC(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1，Rf(起始原料)＝0.7，Rf(产物)＝0.6)显示起始原料被完全消耗。将混合物倒入水(10.0mL)中，并用EtOAc(5.00mL×3)萃取。然后，用盐水(10.0mL)洗涤合并的有机层。残留物通过柱色谱法(SiO₂，石油醚∶乙酸乙酯＝1∶0至0∶1)纯化。获得1-(10-溴癸基)-2,5-二甲氧基-3，4-二甲基-苯(0.20g，519μmol，41.4％产率)，为浅黄色油状物，其通过HNMR(ET46959-8-P1A)和LCMS(ET46959-8-P1A，T＝1.055，M+H＝385.3)证实。

1H NMR(ET46959-8-P1A，400MHz，DMSO-d6)

δ＝6.63-6.56(m，1H)，3.70(s，3H)，3.54(s，3H)，2.10(s，3H)，2.02(s，3H)，1.77(q，J＝7.20Hz，2H)，1.59-1.48(m，2H)，1.41-1.21(m，14H))

步骤D.甲酸和10-(2,5-二甲氧基-3,4-二甲基-苯基)癸基-三苯基-鏻的盐

将PPh₃(272mg，1.04mmol，2.00eq)加入到1-(10-溴癸基)-2,5-二甲氧基-3，4-二甲基-苯(0.20g，519μmol，1.00eq)在甲苯(3.50mL)中的溶液中。将获得的混合物在130℃下搅拌18小时。TLC1(二氯甲烷∶甲醇＝5∶1，Rf(产物)＝0.4)和TLC2(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1，Rf(起始原料)＝0.8)显示起始原料被完全消耗。将混合物在真空中浓缩。残留物通过制备型HPLC纯化(柱：Phenomene x Luna C18 75×30mm×3μm；流动相：[水(FA)-ACN]；B％：40％至75％，8分钟)。获得甲酸和10-(2，5-二甲氧基-3，4-二甲基-苯基)癸基-三苯基-鏻的盐(30.0mg，52.5μmol，10.1％产率，99.3％纯度)，为黄色胶状物，其通过HNMR(ET46959-9-P1A)、LCMS(ET46959-9-P1A，T＝2.938.M+＝567.2)和HPLC(ET46959-9-P1B，T＝4.052，纯度＝99.3％)得到证实。

1H NMR(ET46959-9-P1A，400MHz，DMSO-d6)

δ＝8.52(s，1H)，7.92-7.86(m，3H)，7.83-7.74(m，12H)，6.61-6.56(m，1H)，3.70(s，3H)，3.54(s，5H)，2.10(s，3H)，2.02(s，3H)，1.56-1.38(m，7H)，1.30-1.15(m，11H)

1-13.(10-(3，4-二甲氧基苯基)癸基)三苯基溴化鏻的制备

步骤1：10-溴-1-(3，4-二甲氧基苯基)癸-1-酮

将AlCl₃(4.34g，32.6mmol，1.78mL，0.90eq)加入到10-溴癸酰氯(10.7g，39.8mmol，1.10eq)和1，2-二甲氧基苯(5.00g，36.2mmol，4.63mL，1.00eq)在DCE(35.0mL)中的溶液中。将获得的混合物在25℃下搅拌16小时。将混合物倒入冰水(50.0mL)中，并用DCM(50.0mL)萃取。将有机相分离并在真空中浓缩。残留物通过柱色谱法(SiO₂，石油醚∶乙酸乙酯＝1∶0至1∶1)纯化。得到10-溴-1-(3，4-二甲氧基苯基)癸-1-酮(3.00g，7.92mmol，21.8％产率，98.0％纯度)，为白色固体。

MS(ESI)：mass calcd.for C18H27BrO3，370.11；m/z found，371.2[M+H]+

1H NMR(400MHz，CDCl3-d)

δ＝7.59(dd，J＝8.32，1.96Hz，1H)，7.54(d，J＝1.96Hz，1H)，6.89(d，J＝8.44Hz，1H)，3.95(d，J＝3.32Hz，6H)，3.41(t，J＝6.84Hz，2H)，2.92(t，J＝7.40Hz，2H)，1.85(quin，J＝7.16Hz，2H)，1.66-1.78(m，2H)，1.27-1.50(m，10H)

步骤2：4-(10-溴癸基)-1，2-二甲氧基苯

将Et₃SiH(15.7g，134mmol，21.5mL，25.0eq)加入到10-溴-1-(3，4-二甲氧基苯基)癸-1-酮(2.00g，5.39mmol，1.00eq)在TFA(15.0mL)中的溶液中。将获得的混合物在80℃下搅拌1小时，并在真空中浓缩。残留物通过柱色谱法纯化(SiO₂，石油醚∶乙酸乙酯＝1∶0至10∶1)。获得4-(10-溴癸基)-1，2-二甲氧基-苯(1.00g，2.79mmol，51.7％产率，99.5％纯度)，为浅黄色油状物。

MS(ESI)：mass calcd.for C18H29BrO2，356.14；m/z found，357.2[M+H]+.

步骤3：(10-(3，4-二甲氧基苯基)癸基)三苯基溴化鏻

将PPh₃(161mg，615μmol，1.10eq)加入到4-(10-溴癸基)-1，2-二甲氧基-苯(200mg，559μmol，1.00eq)在甲苯(1.40mL)中的溶液中。将获得的混合物在130℃下搅拌12小时，并在真空中浓缩。将所得粗产物用MeCN(2.00mL)在20℃下研磨1小时，然后在反相(中性条件)下纯化。获得10-(3，4-二甲氧基苯基)癸基-三苯基-鏻(50.0mg，92.3μmol，16.4％产率，99.6％纯度)，为黄色胶状物。

MS(ESJ)：mass calcd.for C₃₆H₄₄BrO₂P，618.23；m/z found，539.2[M]+.

1H NMR(400MHz，DMSO-d6)

δ＝7.85-7.95(m，3H)，7.73-7.84(m，12H)，6.82(d，J＝8.16Hz，1H)，6.75(d，J＝1.84Hz，1H)，6.66(dd，J＝8.08，1.83Hz，1H)，3.70(d，J＝7.96Hz，6H)，3.48-3.63(m，2H)，2.47(br s，2H)，2.07(s，1H)，1.37-1.59(m，6H)，1.10-1.32(m，10H)

1-14. 2,2,5，5-四甲基-3-(((10-(三苯基膦)癸基)氧基)羰基)吡咯烷-1-醇盐(Mito-CP)和2,2,5，5-四甲基3-((2-(三苯基膦)乙氧基)羰基吡咯烷-1-醇盐(Mito-CP^S)的制备

(2-羟乙基)三苯基鏻(6a)。

将2-溴乙醇(1.5mmol)、PPh₃(1.0mmol)和乙腈(20mL)的混合物回流24小时。在冷却至室温后，通过旋转蒸发除去溶剂。将得到的浅黄色油状物的残留物用乙醚洗涤两次以得到鏻盐6a。产率：77％；

1N NMR(400MHz，CDCl3)δ7.95-7.56(m，15H)，5.21(s，1H)，4.14(d，J＝16.6Hz，2H)，3.83(s，2H).。

(10-羟基癸基)三苯基鏻(6b)。

应用6a的合成程序，连同10-溴癸醇(1.5mmol)，以得到产物，为棕色油状物。产率：85％；

1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.92-7.83(m，6H)，7.79(dd，J＝7.7，5.8Hz，3H)，7.70(m，6H)，3.91-3.81(m，2H)，3.63(t，J＝6.6Hz，2H)，1.69-1.50(m，12H)，1.31(m，4H).

2，2，5，5-四甲基-3-((2-(三苯基膦)乙氧基)羰基)吡咯烷-1-醇盐(Mite-CPs；8)。

将吡啶(1.0mmol)加入3-羧基-2,2,5，5-四甲基吡咯烷-1-醇盐(7，1.0mmol)在苯中的溶液中。将烧瓶在冰浴中保持冷却，然后向其中滴加氯化亚砜(2.0mmol)1小时。通过真空蒸发除去溶剂。将所得残留物和(2-羟乙基)三苯基鏻(6a，1.0mmol)溶解于二氯甲烷(10mL)中。在冰浴下向所得溶液中滴加吡啶(1.0mmol)，并在室温下搅拌6小时。用饱和NaHCO₃水溶液淬灭反应混合物，并用乙酸乙酯(60ml×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，并在真空中蒸发。将所得粗产物通过MPLC(在DCM中的MeOH 5％)纯化以获得化合物(21％)；HRMS(ESI，m/z)calculated for C₂₉H₃₄NO₃P[M]+475.2276，found475.2260.。

2，2，5，5-四甲基-3-(((10-(三苯基膦)癸基)氧基)羰基)吡咯烷-1-醇盐(Mito-CP；9)。

应用8的合成程序，连同(10-羟基癸基)三苯基鏻(6b，1.0mmol)，以得到9，为棕色油状物。产率：24％；HRMS(ESI，m/z)calculated for C₃₇H₅₀NO₃P[M]+587.3528，found587.3524.。

1-15.MitoQ^S：(4，5-二甲氧基-2-甲基-3，6-二氧代环己基-1，4-二烯-1-基)甲基)三苯基溴化鏻的制备

1-(溴甲基)-2,3，4，5-四甲氧基-6-甲基苯(2)。

将多聚甲醛(0.763g，25.4mmol)和1，2，3，4-四甲氧基-5-甲基苯(2.721g，12.7mmol)溶解于47％HBr(10mL)中。然后将获得的混合物在40℃下搅拌2小时，并在室温下放置。反应完成后，用己烷(40mL)萃取所得产物，并将合并的有机层经硫酸钠干燥。在真空中除去残留溶剂，以制备浅黄色油状物2(产率：88％)；

1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.61(s，2H)，3.95(s，3H)，3.93(s，3H)，3.89(s，3H)，3.79(s，3H)，2.27(s，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ148.5，148.0，147.8，144.7，126.6，124.9，61.3，61.1，61.1，60.8，26.6，11.1.

2-(溴甲基)-5，6-二甲氧基-3-甲基环己基-2,5-二烯-1，4-二酮(3)。

将中间体产物2(211mg，0.687mmol)溶解于THF(10mL)中。随后，将溶解在水(10mL)中的硝酸铈(IV)铵(1.5g，2.74mmol)加入到反应混合物中。将获得的混合物在室温下搅拌2小时。反应完成后，用DCM(20mL)萃取所得混合物，并用盐水洗涤萃取物直到其变为中性。然后，合并的有机层经硫酸钠干燥，并在真空中除去残留溶剂。残留物通过硅胶色谱法纯化，以得到黄色油状物3(产率：45％)；

1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.39(s，2H)，4.03(s，3H)，4.02(s，3H)，2.17(s，3H)；13CNMR(100MHz，CDCl3)δ183.9，181.6，145.0，144.5，141.7，137.6，61.4，61.3，21.5，12.0；MS(ESI，m/z)calculated for C₁₀H₁₂BrO₄[M+H]+274.99，found 275.00.

((4,5-二甲氧基-2-甲基-3，6-二氧代环己基-1，4-二烯-1-基)甲基)三苯基鏻(MitoQs；4)。

将三苯基膦(57.1mg，0.218mmol)和3(22.31mg，0.0726mmol)溶解在ACN(10mL)中，并将反应混合物回流过夜。冷却至室温后，在真空中除去残留溶剂。残留物通过硅胶色谱法纯化，以得到白色固体4(产率：18％)；

1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.88-7.81(m，3H)，7.70-7.64(m，6H)，7.62-7.55(m，6H)，3.80(s，3H)，3.52(s，3H)，3.34(s，2H)，1.81(d，J＝1.5Hz，3H)；13C NMR(101MHz，MeOD)δ182.74(d，J＝3.3Hz)，182.65(d，J＝2.3Hz)，145.80，145.70，145.21，143.96，135.27(d，J＝3.0Hz)，134.30(d，J＝10.1Hz)，130.37(d，J＝12.8Hz)，118.14(d，J＝85.9Hz)，61.31，61.26，24.81(d，J＝49.8Hz)，14.68(d，J＝2.7Hz)；HRMS(ESI，m/z)calculated forC₂₈H₂₆O₄P[M]+457.1563，found 457.1566.

1-16.Mito-VitE：2-(6-羟基-2,5，7，8-四甲基色烷-2-基)乙基)三苯基鏻的制备

4-(四氢-2H-吡喃-2-基)丁-2-酮(11)。

将对甲苯磺酸吡啶鎓(1.135mmol，0.1eq)加入3，4-二氢-2H-吡喃(15.89mmol)和4-羟基丁-2-酮(11.35mmol)在CH₂Cl₂(15mL)中的溶液中，并在室温下搅拌4小时。随后，将反应混合物在真空中浓缩，并将残留物溶解在Et₂O(50mL)中。将所得产物用饱和NaCl水溶液(40mL)和H₂O(10mL)洗涤，经无水MgSO₄干燥，过滤，并真空浓缩以获得Cpd.11。产率：64％；

1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.60(t，J＝3，4Hz，1H)，4.00(dt，J＝10.2，6.2Hz，1H)，3.89-3.80(m，1H)，3.69(dt，J＝10.1，6.3Hz，1H)，3.55-3.45(m，1H)，2.71(t，J＝6.2Hz，2H)，2.20(s，3H)，1.83-1.64(m，3H)，1.60-1.54(m，3H).

3-甲基-5-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)戊-1-烯-3-醇(12)。

在-78℃下，将乙烯基溴化镁(13.35mmol)加入到11(5.81mmol)在THF(25mL)中的溶液中。将所得产物搅拌2小时，加热至室温30分钟，然后向其中滴加饱和NH₄Cl水溶液(50mL)，并用Et₂O萃取。将合并的有机相用饱和NaCl水溶液洗涤，经无水MgSO₄干燥，过滤并浓缩以获得浅黄色油状物。所得粗产物通过MPLC进行纯化。产率：93％；

1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.90(ddd，J＝16.7，10.7，5.8Hz，1H)，5.38-5.27(m，2H)，5.10(ddd，J＝10.3，8.7，1.4Hz，1H)，4.67-4.53(m，1H)，3.97(dt，J＝9.7，4.2Hz，1H)，3.83(td，J＝11.5，5.6Hz，1H)，3.59-3.45(m，3H),1.97(m，1H)，1.80-1.72(m，2H)，1.59-1.49(m，3H)，1.29(t，J＝5.0Hz，3H).

2-(2-羟乙基)-2,5，7，8-四甲基色烷-6-醇(13)。

将12(5.39mmol)和新制备的2,3，5-三甲基苯-1，4-二醇(4.49mmol)在甲酸(10mL)中的溶液在氮气环境下回流3.5小时。将反应混合物倒入碎冰中，并用Et₂O提取有机材料。将合并的有机相用H₂O洗涤，经无水MgSO₄干燥，并真空浓缩。将棕色油状残留物溶解在MeOH和浓HCl中，然后在氩气下回流30分钟。在真空中除去溶剂后，将残留物溶解在Et₂O中，在氩气下用H₂O、饱和NaHCO₃水溶液和再一次的H₂O洗涤，经无水MgSO₄干燥，过滤并浓缩以获得棕色油状物。将得到的粗产物通过MPLC进行纯化以获得化合物。产率：35％；

1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.30(s，1H)，4.23(s，1H)，3.97-3.86(m，2H)，2.66(dd，J＝9.8，6.2Hz，2H)，2.17(s，3H)，2.12(s，3H)，2.09(s，3H)，1.97(m，2H)，1.93-1.82(m，2H)，1.29(s，3H).

2，5，7，8-四甲基-2-(2-((甲基磺酰基)氧基)乙基)色烷-6-基甲磺酸酯(14)。

将甲磺酰氯(1.055mmol)加入到13(0.479mmol)和三乙胺(2.88mmol)在CH₂Cl₂(2mL)中的溶液中，然后在室温下搅拌1小时。将反应混合物用CH₂Cl₂(20mL)稀释，用H₂O洗涤，经无水MgSO₄干燥，过滤，并在真空中浓缩以获得白色固体。将所获得的固体从EtOH中重结晶以获得产物。产率：43％；

1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.56-4.45(m，2H)，4.41(dd，J＝14.8，8.7Hz，2H)，3.25(s，3H)，3.00(s，3H)，2.63(t，J＝7.0Hz，2H)，2.23(d，J＝13.2Hz，6H)，2.09(s，3H)，1.86(t，J＝6.8Hz，2H)，1.31(s，3H).

三苯基(2-(2，5，7，8-四甲基-6-((甲基磺酰基)氧基)色烷-2-基)乙基)鏻(15)。

在Kimax管中用氩气吹扫14(0.256mmol)、碘化钠(192mg，1.279mmol)和三苯基膦(1.279mmol)的混合物，然后密封。然后，反应在90℃下进行48小时，以搅拌成熔融材料。将所得粗产物溶解在CH₂Cl₂中，并从石油醚中沉淀三次。将所得产物溶解在甲醇中，并通过负载有-Oms的阴离子交换柱。在真空中除去残留溶剂以获得纯产物15。产率：39％；

1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.87-7.72(m，9H)，7.66(td，J＝7.9，3.4Hz，6H)，4.12(m，2H)，3.28(s，3H)，2.61-2.49(m，2H)，2.25(s，3H)，2.15(s，3H)，2.05(s，2H)，2.03(s，3H)，2.00(d，J＝6.5Hz，2H)，1.49(s，3H).

(2-(6-羟基-2,5，7，8-四甲基色烷-2-基)乙基)三苯基鏻(Mito-VitE；16)。

在0℃下，将二异丙基酰胺锂(0.119mmol，在THF中的1M溶液)添加到15(0.100mmol)在THF(2mL)中的溶液中。30分钟后，将溶液加热至室温，然后加入饱和NH₄OMs水溶液(10mL)。水层用CH₂Cl₂萃取三次。然后，合并有机相，经无水MgSO₄干燥，过滤，并真空浓缩。残留物通过MPLC进行纯化以获得产物16。产率：9％；

1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.85-7.73(m，4H)，7.71-7.58(m，11H)，3.77-3.64(m，2H)，3.41-3.28(m，2H)，2.17(s，3H)，2.07(d，J＝11.7Hz，6H)，1.94(m，4H)，1.34(d，J＝7.6Hz，3H)；HRMS(ESI，m/z)calculated for C₃₃H₃₆O₂P[M]+495.2447，found 495.2445.

1-17.Mito-VitE^L：(10-(6-羟基-2,5，7，8-四甲基色烷-2-基)癸基)三苯基碘化鏻的制备

11-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)十一酸(18)。

将对甲苯磺酸吡啶鎓(1.135mmol)、3，4-二氢-2H-吡喃(15.89mmol)和11-羟基十一烷酸(17，11.35mmol)在CH₂Cl₂(15mL)中的溶液在室温下搅拌4小时。将反应混合物真空浓缩。然后，将残留物溶解在Et₂O(50mL)中，用饱和NaCl水溶液(40mL)和H₂O(10mL)洗涤，经无水MgSO₄干燥，过滤，并真空浓缩以得到18。产率：46％；

1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.63-4.48(m，1H)，3.88(ddd，J＝11.1，7.6，3.3Hz，1H)，3.75-3.64(m，1H)，3.55-3.48(m，1H)，3.38(dt，J＝9.6，6.7Hz，1H)，2.34(t，J＝7.5Hz，2H)，1.91-1.44(m，14H)，1.32(d，J＝24.9Hz，8H).

N-甲氧基-N-甲基-11-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)十一酰胺(19)。

在-15℃下，将N,O-二甲基羟胺盐酸盐(5.75mmol)和N-甲基吗啉(5.75mol)连续添加到18(5.23mmol)在CH₂Cl₂(10mL)中的溶液中。10分钟后，向其中多次加入N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-癸基碳二亚胺盐酸盐(1.62g，5.75mmol)，持续15分钟，并在-15℃下搅拌3小时。通过加入1M HCl(5mL)使反应淬灭，并用CH₂Cl₂(3×50mL)萃取有机化合物。将有机萃取物合并，用饱和NaHCO₃溶液(50mL)洗涤，经MgSO₄干燥，过滤，并蒸发以获得所需的酰胺19(产率：80％)，其用于下一步骤，而不另外纯化。

1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.60(dd，J＝20.5，17.9Hz，1H)，3.87(ddd，J＝11.1，7.4，3.5Hz，1H)，3.79-3.65(m，4H)，350(dt，J＝5.1，4.5Hz，1H)，3.38(dt，J＝9.6，6.7Hz，1H)，3.18(s，3H)，2.41(t，J＝7.6Hz，2H)，1.90-1.78(m，1H)，1.76-1.47(m，14H)，1.29(s，8H).

12-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)十二烷-2-酮(20)。

在0℃下，将MeMgI(10.45mmol)加入19(4.18mmol)在Et₂O(13mL)中的溶液中，并在相同温度下搅拌3小时。然后，向反应混合物中加入饱和NH₄Cl水溶液(30mL)。分离有机层，并用tBuOMe(3×30mL)萃取水层。将合并的有机层经Na₂SO₄干燥并减压浓缩。残留物通过快速色谱法纯化以获得Cpd.20。产率：80％；

1H NMR (400MHz，CDCl3)δ4.61-4.54(m，1H)，3.87(ddd，J＝11.1，7.4，3.4Hz，1H)，3.77-3.66(m，1H)，3.55-3.46(m，1H)，3.38(dt，J＝9.6，6.7Hz，1H)，2.41(t，J＝7.5Hz，2H)，2.13(s，3H)，1.90-1.76(m，1H)，1.72(ddd，J＝11.9，6.0，3.2Hz，1H)，1.63-1.47(m，14H)，1.37-1.20(m，6H).

3-甲基-13-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)十三碳-1-烯-3-醇(21)。

在-78℃下，将乙烯基溴化镁(8.3mmol，2.5eq)添加到20(3.32mmol)在THF(15mL)中的溶液中。将所得溶液搅拌2小时，然后加热至室温30分钟。向其中滴加饱和NH₄Cl水溶液(50mL)，并用Et₂O萃取有机化合物。将合并的有机层用饱和NaCl水溶液洗涤，经无水MgSO₄干燥，过滤，浓缩，并通过MPLC纯化以获得Cpd.21。产率：93％；

1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.91(dd，J＝17.4，10.8Hz，1H)，5.20(dd，J＝17.4，1.2Hz，1H)，5.04(dd，J＝10.8，1.2Hz，1H)，4.64-4.51(m，2H)，3.87(ddd，J＝11.0，7.4，3.3Hz，2H)，3.77-3.65(m，2H)，3.56-3.46(m，2H)，3.38(dt，J＝9.5，6.7Hz，2H)，1.90-1.77(m，2H)，1.71(tt，J＝16.3，7.0Hz，2H)，1.64-1.46(m，10H)，1.27(s，8H).

2-(10-羟基癸基)-2,5，7，8-四甲基色烷-6-醇(22)。

将新制备的2,3，5-三甲基苯-1，4-二醇(2.56mmol)和21(3.08mmol)在甲酸(10mL)中的溶液在氮气环境下回流3.5小时。将反应混合物倒入碎冰中，并在氩气下用Et₂O萃取有机化合物。将合并的有机相用H₂O洗涤，经无水MgSO₄干燥，并真空浓缩。将获得的棕色残留物溶解在MeOH和浓HCl中，并将反应混合物在氩气下另外回流30分钟。在真空中除去溶剂。然后，将残留物溶解在Et₂O中，在氩气下用H₂O、饱和NaHCO₃水溶液和再一次的H₂O洗涤，经无水MgSO₄干燥，过滤并浓缩以获得棕色油状物。将得到的油状物通过MPLC进行纯化，以得到Cpd.22。产率：35％；

1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.38(s，1H)，3.62(t，J＝6.6Hz，2H)，2.59(t，J＝6.8Hz，2H)，2.15(s，3H)，2.10(s，6H)，1.76(qq，J＝13.9，7.1Hz，2H)，1.64-1.24(m，17H)，1.22(s，3H).

2-(10-碘癸基)-2,5，7，8-四甲基色烷-6-醇(23)。

在0℃下，通过注射器将22(0.165mmol)在CH₂Cl₂(2mL)中的溶液添加到1H-咪唑(0.348mmol)、碘(0.182mmol)和三苯基膦(0.348mol)在CH₂Cl₂(2mL)中的溶液中。将反应混合物在室温下另外搅拌12小时。将获得的混合物用Na₂SO₃、H₂O和盐水溶液洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，并减压浓缩。将所得残留物通过MPLC进行纯化以获得Cpd.23。

1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.19(d，J＝2.7Hz，1H)，3.19(t，J＝4.0Hz，2H)，2.60(t，J＝6.8Hz，2H)，2.16(m，3H)，2.11(s，6H)，1.90-1.69(m，5H)，1.63-1.47(m，4H)，1.44-1.21(m，10H)，0.99-0.95(m，1H)，0.86-0.83(m，3H).

(10-(6-羟基-2,5，7，8-四甲基色烷-2-基)癸基)三苯基碘化鏻(Mito-VitE；24)。

将23(0.25mmol)和三苯基膦(327mg，1.25mmol)的混合物在Kimax管中用氩气吹扫，密封，并作为熔融材料在90℃下搅拌48小时。将所得粗产物溶解在CH₂Cl₂中，并从石油醚中沉淀三次。在真空中除去残余溶剂，以得到24。产率：12％；

1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.86-7.79(m，9H)，7.73-7.68(m，6H)，3.76-3.71(m，2H)，2.59(t，J＝6.8Hz，2H)，2.15(s，3H)，2.10(s，3H)，2.09(s，3H)，1.81-1.72(m，2H)，1.63-1.62(m，4H)，1.37-1.36(m，2H)，1.21-1.18(m，15H)；HRMS(ESI，m/z)calculated forC41H52O2P[M]+607.3699，found 607.2697.

1-18.SB-U141：三苯基(8-(2，3，4，5-四甲氧基-6-甲基苯基)辛基)鏻的制备

通过将8-甲氧基-8-氧代辛酸(1)与SOCl₂在50℃下反应4小时，得到8-氯-8-氧代辛酸甲酯(2)。通过在40℃下用AlCl₃和二氯甲烷(DCM)使2与1,2,3,4-四甲氧基-5-甲基苯反应，合成了9-氧代-9-(2,3,4,5-四甲氧基-6-甲基苯基)壬酸甲酯(3)。然后，在室温下，将3与LAH在THF中反应，合成了1-(2,3,4,5-四甲氧基-6-甲基苯基)辛烷-1,8-二醇(4)。接下来，通过将4与Pd/C和H₂在MeOH中反应，合成了8-(2,3,4,5-四甲氧基-6-甲基苯基)辛-1-醇(5)。随后，通过在DCM中使5与CBr₄PPh₃反应，得到1-(8-溴辛基)-2,3,4,5-四甲氧基-6-甲基苯(6)。通过将6与PPh₃于90℃在ACN中反应，获得三苯基(8-(2,3,4,5-四甲氧基-6-甲基苯基)辛基)鏻(SB-U141)。

1-19.SB-U142：三苯基(12-(2,3,4,5-四甲氧基-6-甲基苯基)十二烷基)鏻的制备

通过将12-甲氧基-12-氧代十二烷酸(1)与SOCl₂在50℃下反应4小时，合成了12-氯-12-氧代十二烷酸甲酯(2)。通过在40℃将2与1,2,3,4-四甲氧基-5-甲基苯和AlCl₃在DCM中反应，得到12-氧代-12-(2,3,4,5-四甲氧基-6-甲基苯基)十二烷酸甲酯(3)。然后，通过将3与LAH在THF中反应，得到1-(2,3,4,5-四甲氧基-6-甲基苯基)十二烷-1,12-二醇(4)。接下来，通过使4与H₂和Pd/C在MeOH中反应，得到12-(2,3,4,5-四甲氧基-6-甲基苯基)十二烷-1-醇(5)。随后，在室温下，通过在DCM中使5与CBr₄和PPh₃反应，合成了1-(12-溴十二烷基)-2,3,4,5-四甲氧基-6-甲基苯(6)。通过在90℃下使6与PPh₃在ACN中反应，合成了三苯基(12-(2,3,4,5-四甲氧基-6-甲基苯基)十二烷基)鏻(SB-U142)。

1-20.SB-U151：(8-(4,5-二甲氧基-2-甲基苯基)辛基)三苯基鏻的制备

通过使8-甲氧基-8-氧代辛酸与SOCl₂在50℃下反应，获得8-氯-8-氧代辛酸甲酯(2)。通过使2与AlCl₃在40℃下在DCM中反应，获得8-(4,5-二甲氧基-2-甲基苯基)-8-氧代辛酸甲酯(3)。然后，通过在室温下使3与LAH在THF中反应，得到1-(4,5-二甲氧基-2-甲基苯基)辛烷-1,8-二醇(4)。接下来，通过使4与Pd/C和H₂在MeOH中反应，获得8-(4,5-二甲氧基-2-甲基苯基)辛-1-醇(5)。随后，通过在室温下使5与CBr₄和PPh₃在DCM中反应，得到1-(8-溴辛基)-4,5-二甲氧基-2-甲基苯(6)。最后，通过使6与PPh₃在90℃下在ACN中反应得到(8-(4,5-二甲氧基-2-甲基苯基)辛基)三苯基鏻(SB-U151)。

1-21.SB-U152：(12-(4,5-二甲氧基-2-甲基苯基)十二烷基)三苯基鏻的制备

通过使12-甲氧基-12-氧代十二烷酸与SOCl₂在50℃下反应4小时，合成了12-氯-12-氧代十二烷酸甲酯(2)。通过使2与1,2-二甲氧基-4-甲基苯反应，合成了12-(4,5-二甲氧基-2-甲基苯基)-12-氧代十二烷酸甲酯(3)。然后，通过使3与LAH反应，合成了1-(4,5-二甲氧基-2-甲基苯基)十二烷-1,12-二醇(4)。接下来，通过使4与Pd/C和H₂反应，合成了12-(4,5-二甲氧基-2-甲基苯基)十二烷-1-醇(5)。随后，通过使5与CBr₄和PPh₃反应，合成了1-(12-溴十二烷基)-4,5-二甲氧基-2-甲基苯(6)。最后，通过使6与PPh₃反应，合成了(12-(4,5-二甲氧基-2-甲基苯基)十二烷基)三苯基鏻(SB-U152)。

实施例2.重组蛋白的制备

将编码zTRAP1和hTRAP1的基因克隆到具有N-端六聚组氨酸标签以及随后的TEV蛋白酶切割位点的修饰的pET-Duet载体中，然后在E.coli BL21(DE3)细胞中表达。在20℃下用0.4mM IPTG诱导15小时后，获得细胞并通过超声裂解。将裂解物的可溶性级分施加至Ni²⁺亲和色谱柱(GE Healthcare)。通过TEV蛋白酶对六聚组氨酸标签进行切割，并在含有25mMTris-HCl pH 7.5、150mM NaCl和5μmMβ-巯基乙醇(β-ME)的缓冲溶液中通过凝胶-过滤色谱法进一步纯化蛋白质。

实施例3.结构分析

本公开的发明人分析了TRAP1和MitoQ的结合结构，以得到与TRAP1结合的化合物的结构。

将纯化的zTRAP1与AMPPNP以1:1.5的摩尔比混合。按照Lavery等，2014中描述的进行结晶。晶体生长后，将0.1mM MitoQ加入到结晶滴中并孵育24小时。对于X射线衍射实验，将晶体转移到含有20％甘油的孔溶液中，然后在液氮中快速冷冻。在Pohang AcceleratorLaboratory(PAL)的光束线5C处收集衍射数据，并使用HKL-2000软件进行处理(Otwinowski和Minor，1997)。使用差分傅立叶法计算了MitoQ的电子密度。通过Coot和Phenix程序分别进行了模型构建和细化(Adams等，2010；Emsley等，2010)。

作为结构分析的结果，TRAP1的两个原聚体之间的距离为约证实了当Ub部分和TPP部分之间的距离合适时，能够与TRAP1的CBS结合。基于该结果，证实了具有适当长度的化合物结构对于与TRAP1结合而言是必不可少的(参见图1和图2)。

实施例4.结合能力分析

荧光偏振(FP)分析

实施例4-1.使用SB-TM2探针

将待分析物质(最终体积为100μL)加入含有人全长TRAP1蛋白(400nM)和SB-TM2探针(100nM)的FP缓冲液(35mM NaCl、2.7mM KCl、4.3mM Na₂HPO₄、1.4mM KH₂PO₄(pH 7.3)、1mMDTT、2mM MgCl₂和0.1mg/mL BSA)中，然后在室温下反应1小时(96孔板)。使用SYNERGY NEO微孔板读取器，在设定为440nm的激发波长和设定为500nm的发射波长下测量FP。

结果，证实从TPP-8开始能够与SB-TM2竞争性结合。此外，当烷基链的长度等于或大于C8的大小时，证实了能够与TRAP1的CBS结合。此外，证实了烷基链越长，结合能力越强。此外，与SMX(MitoQ)的结合能力相比，证实了TPP-12、TPP-14和TPP-16的结合能力优于SMX(MitoQ)。特别地，证实了具有最长烷基链的TPP-16的结合能力是SMX的两倍强(参见图4)。

此外，在与TPP结合的抗氧化剂中，当TPP和抗氧化剂之间的连接距离足够时，证实了能够与TRAP1的CBS结合(参见图6)。

此外，证实了通过TPP和烃连接的其它合成化合物对TRAP1的CBS具有结合能力(参见图8)。

实施例4-2.使用PU-H71-FITC

对于FP分析，将纯化的重组TRAP1(400nM)与PU-H71-FITC(10nM)(一种如Taldone等，2013所述的合成的荧光探针)在浓度增加的抑制剂存在下孵育2小时。使用微孔板读取器(Synergy NEO，BioTek)在室温下测量荧光偏振。

结果，证实烷基-TPP不与PU-H71-FITC(一种靶向ATP结合位点的Hsp90/TRAP1抑制剂)竞争，并且不与ATP结合位点结合(参见图9b)。

此外，证实了具有长接头的TPP-抗氧化剂偶联物也不与PU-H71-FITC(靶向ATP结合位点的Hsp90/TRAP1抑制剂)竞争，并且不与ATP结合位点结合(参见图11b)。

实施例5.ATP酶活性测定

本公开的发明人进行了测定，以确定本文公开的化合物是否与TRAP1中的ATP结合位点结合并影响ATP酶活性。

使用PiColorLock Gold磷酸盐检测试剂盒(Abcam)测量TRAP1的ATP酶活性。然后，将0.5μM TRAP1(野生型或突变型)与不同浓度的抑制剂一起预孵育30分钟，然后在含有50mM Tris-HCl、20mM KCl和6mM MgCl(pH 7.4)的ATP酶活性测定缓冲液中与0.2mM ATP在37℃下孵育3小时。接下来，将20μL PiColorLock Gold试剂和促进剂(100:1)的混合物添加到每个样品(100μL)中。孵育5分钟后，加入10μL稳定剂以停止显色。使用微孔板读取器(Synergy NEO，BioTek)在620nm处测量吸光度。通过减去未反应样品的吸光度来使背景信号标准化。

结果，与PU-H71(其中ATP酶活性随着浓度的增加而降低)不同，烷基-TPP没有表现出ATP酶活性以浓度依赖性方式降低的趋势(参见图9a)。这意味着烷基-TPP的作用方式与PU-H71(其与ATP结合位点结合并抑制ATP酶活性)不同。

此外，TPP-抗氧化剂偶联物和其它合成化合物(SB-U011、SB-U014和SB-U015)没有显示出ATP酶活性以浓度依赖性方式降低的趋势(参见图11a和图14)。

实施例6.蛋白质表达分析

本公开的发明人进行了蛋白质表达分析以确定本文公开的化合物是否抑制TRAP1或细胞质Hsp90。

细胞孵育和处理

人癌症细胞系22Rv1购自美国典型培养物保藏中心(American Type CultureCollection，ATCC)，并按照供应商的建议进行维护。简言之，癌症细胞在含有10％胎牛血清(FBS；ATCC)和1％青霉素/链霉素(GIBCO)的DMEM或RPMI培养基(GIBCO)中于37℃在5％CO₂的湿润气氛中孵育。细胞孵育时间不超过6个月。

将22Rv1细胞用5μM每种化合物处理，培养2小时，然后通过蛋白质印迹进行分析。

抗体

抗-磷酸-AMPKα、抗-Cdk4、抗-CHOP和抗-SIRT3抗体购自Cell SignalingTechnology。抗-Akt和抗-AMPK购自Santa Cruz Biotechnology。抗-Hsp70购自BDBiosciences。抗β-肌动蛋白抗体购自MP Biomedicals。抗-SDHB购自Abcam。

蛋白质印迹

通过SDS-PAGE将细胞裂解物分离，并转移到PVDF膜上。在室温下用10％脱脂乳在TBST(含0.05％ Tween-20的TBS)中对膜进行封闭1小时，并与一级抗体在4℃下孵育过夜。用TBST洗涤膜三次，持续1小时，并与在10％脱脂奶的TBST溶液中稀释的二级抗体(1:5000)一起孵育1小时。用TBST洗涤膜三次，并使用增强化学发光检测试剂盒(BioRad)进行可视化。

作为实验结果，证实了TPP-10至TPP-16抑制TRAP1，从而降低SDHB和SIRT3，其中，TPP-14和TPP-16被证实具有较强的作用。然而，烷基-TPP均未引起用作Hsp90抑制的标志物的Hsp70或Akt和Cdk4蛋白的表达的变化(参见图10)。这证实了具有预定长度的烷基-TPP抑制TRAP1并且不影响细胞质Hsp90。

此外，在TPP-抗氧化剂偶联物的情况下，根据TRAP1抑制而无Hsp90抑制，具有长接头的偶联物表现出SDHB和SIRT3的降低，并且具有短接头的偶联物不影响蛋白质表达(参见图12)。这证实了只有具有适当长度的TPP-偶联物才抑制TRAP1。此外，与具有短接头的化合物不同，证实了在涉及具有适当长度的接头的情况下，AMPK(p-AMPK)(一种TRAP1抑制的标志物)被激活，并且诱导了线粒体未折叠蛋白反应(CHOP)(图13)。

此外，通过蛋白质印迹结果证实，其它合成化合物也抑制TRAP1(参见图15)。

实施例7.体内实验以证实化合物对癌症的作用

体内小鼠异种移植物

免疫缺陷无胸腺裸鼠(雄性，8周龄)购自OrientBio。将小鼠保存在UNIST In VivoResearch Center的无病原体设施(12小时黑暗/光照循环)中，并提供标准饮食和水。所有动物实验均经UNIST批准(UNISTIACUC-19-11)。将22Rv1细胞(1×10⁷)皮下注射到裸鼠的两侧。当肿瘤大小达到约100mm³时，每天腹膜内给予溶解在20％cremophor EL(Sigma)的PBS溶液中的3mg/Kg药物(MitoQ、SB-U014和SB-U015)和溶媒(DMSO)。每天使用电子卡尺测量肿瘤体积，并使用以下方程进行计算：V＝1/2×(宽度)²×长度。实验完成后，对动物实施安乐死，并收集肿瘤以用于组织学和蛋白质印迹。使用ImageJ软件(National Institute ofHealth，USA)对条带强度进行量化。在这种情况下，以与上述相同的方式进行蛋白质印迹。

作为实验结果，证实与用DMSO处理时相比，用SB-U014和SB-U015处理时，肿瘤尺寸变小，并且肿瘤重量降低(参见图16)。此外，蛋白质印迹结果显示TRAP1抑制导致SDHB和SIRT3的降低，激活AMPK(p-AMPK)，并诱导线粒体未折叠蛋白反应(CHOP)，而不引起Akt、Cdk4和Hsp70的变化(参见图17)。

由此证实，本文公开的化合物通过抑制TRAP1而抑制了癌细胞生长并减小癌细胞的大小。

实施例8.体内实验以证实化合物对眼部疾病的作用

8-1.TRAP1敲除小鼠中的氧诱导视网膜病变(OIR)诱导实验。

作为TRAP1+/+(野生型)、TRAP1+/-(异种)和TRAP1-/-(敲除)实验小鼠，使用Black6 J品系小鼠。出生后第7天，将幼鼠和母鼠放置在体内室(Coy-lab)中，并供应高氧(75％ O₂)。在出生后的第12天，将幼鼠从体内室中取出。然后，将替代母亲放入其中，并供应正常氧气(21％ O₂)。然后，在出生后的第17天，去除幼鼠的眼球并用于实验。

通过将异种-雌性小鼠和雄性小鼠交配并比较一窝幼鼠，在TRAP1敲除小鼠上进行实验。在眼睛摘除当天进行基因分型。

8-2.滴眼治疗

在形成体内氧诱导视网膜病变(OIR)模型的过程中，从在被供应高氧后被取出到正常氧气的那一天起，直到它们的眼睛被收集的那天(出生后第12天至第17天)，用滴眼剂对幼鼠进行为期6天的处理。每天进行三次治疗，间隔4小时。作为药物治疗方法，将Mito Q在Liposic中稀释至1mM的浓度，并将10μL滴入幼鼠的眼睛中。然后，让眼睛眨眼1分钟。用棉签擦拭眼球外的残留量后，将小鼠送回母鼠照顾。

8-3.玻璃体内注射药物

在形成体内氧诱导视网膜病变(OIR)模型的过程中，对幼鼠在被供应高氧后被取出到正常氧气的当天(出生后第12天)进行玻璃体内注射处理。通过腹膜内注射麻醉剂(2.5％ Avertin，1X磷酸盐缓冲盐水(PBS)作为溶剂)麻醉幼鼠。然后，用持针器戳小鼠的眼球以打孔。使用细玻璃管将药物以0.1μL/秒以1μL的体积注射到孔中。将MitoQ在三级蒸馏水(0.1％ DMSO+9.9％三级蒸馏水)中稀释至0.1mg/mL的浓度并使用。

8-4.组织的全标本染色和显微镜图像观察

在形成体内氧诱导的视网膜病变模型后，在出生后第17天采集眼睛。作为阴性对照，在出生后第17天采集在正常氧气中饲养的小鼠的眼睛。通过腹膜内注射麻醉剂(2.5％Avertin，1X磷酸盐缓冲盐水(PBS)作为溶剂)来麻醉幼鼠。然后，将10mL 1X PBS注射到左心室中以去除所有血液。取出眼球，在4％多聚甲醛中于4℃下固定24小时。分离视网膜，然后切成四叉放射状。在室温下(1X PBS+0.5％ BSA+0.1％Tryton-X-100)进行封闭1小时后，在4℃下处理一级抗体(CD31，1:100)24小时。第二天，使用清洁溶液(1X PBS+0.1％ TrytonX-100)洗涤20分钟四次。然后，将二级抗体(Alexa fluor-594，1:500，Invitrogen)在封闭溶液中稀释，然后在4℃下处理24小时。第二天，使用清洁溶液(1X PBS+0.1％ Tryton X-100)洗涤20分钟五次。然后，使用固定溶液(vector lab，H-1700)将组织固定在载玻片上。

使用立体荧光显微镜(Axion xoom，Zeiss)获得图像，以观察整个组织图像。然后，使用共聚焦扫描显微镜(多光子共聚焦显微镜，LSM 780.Zeiss)观察特定部分的放大图像。

8-5.体外链脲佐菌素(STZ)诱导的糖尿病视网膜病变模型

使用TRAP1野生型、异种和敲除小鼠进行实验。将链脲佐菌素(Sigma)在0.1M柠檬酸钠(pH 5.0)的溶液中稀释，并腹膜内注射到8周龄的雄性小鼠中，浓度为75mg/kg，每天一次，持续5天。一周后，测量血糖，并通过测量超过350mg/dL的血糖来确认是否发生糖尿病。从注射STZ后8周到16周，通过每周三次向水中添加饲料来提供幼鼠食品。在STZ注射后16周龄时摘除眼球并进行分析。

8-6.免疫荧光染色

在4℃的条件下，将摘除的眼球固定在4％多聚甲醛中24小时。在组织处理后，制作石蜡块以将组织切割至10μm的厚度，并且将组织附着到载玻片上以制备组织碎片。

用木聚糖溶解石蜡，并用100％、80％、70％和50％的乙醇去除木聚糖。在用三级蒸馏水提供水分后，将载玻片置于10mM柠檬酸钠(pH 6.0)的溶液中，并在压力锅中加热10分钟以恢复恒定温度。在室温下用1X PBS+1％ Tryton X-100的溶液处理1小时以增加渗透性后，在室温下进行封闭(1X PBS+5％ BSA+5％ FBS+0.3％ Tryton-X-100)1小时。用一级抗体(TRAP1，Thermo，1:100/谷氨酰胺合酶，Millipore，1:100/GFP，Abcam，1:50/HIF1α，Novus，1:20)在4℃下处理24小时后，第二天使用清洁溶液(1X PBS+0.3％ Tryton X-100)三次，持续五分钟进行洗涤。在室温下用第二抗体(Alelx fluor-488、546、633，1:500)处理1小时并洗涤后，使用DAPI(Thremo，300nM)以对细胞核进行染色。用固定溶液对载玻片进行固定。

使用共聚焦扫描显微镜(多光子共聚焦显微镜，LSM 780，Zeiss)观察图像。

8-7.蛋白质印迹分析

移除小鼠眼球，然后分离视网膜。使用RIPA裂解缓冲液制备全细胞裂解物以进行电泳。在转移到PVDF膜上后，在室温下进行封闭(10％脱脂奶粉)1小时。然后，将一级抗体(TRAP1、Abcam/HIF1α、Novus/VEGF-A、Abcam/GFAP、Millipore/β-肌动蛋白、Millipore，均稀释至1:500)在4℃下处理18小时。第二天，将二级抗体(抗小鼠或兔-HRP.KPL)在室温下处理1小时，并使用蛋白质印迹检测试剂(Bio-rad)分析蛋白质表达。

为了进行定量分析，使用Image J计算面积分数，并使用β-肌动蛋白进行标准化。

8-8.实时聚合酶链式反应(实时PCR)

移除小鼠眼球后，使用Trizol和氯仿分离RNA层。然后，使用RNA提取试剂盒(Qiagen)提取RNA。接下来，使用cDNA合成试剂盒(NEB)合成cDNA，并使用SYBR实时聚合酶链反应主混合物(Enzynomics)通过实时聚合酶链式反应进行cDNA的定量分析。使用LightCycler(Roche)设备进行扩增反应。使用对比CT分析进行分析。使用β-肌动蛋白进行标准化。然后，与对照组中靶基因(TRAP1、VEGF-A和ANGPTL4)的平均表达水平相比，分析实验组中的增加或减少。

8-9.实验结果

参考图18和图19，证实了TRAP1表达在氧诱导的视网膜病变模型和链脲佐菌素(STZ)诱导的糖尿病视网膜病变模型中均增加。此外，在这些模型中，证实了缺氧标志物HIF1α和下游血管生成因子VEGF-A的增加以及TRAP1的增加。此外，参考染色结果，证实了TRAP1与谷氨酰胺合成酶(GS)的染色位于同一位置，谷氨酰胺合成酶是Müller细胞的标志物，其在视网膜病变疾病的进展过程中负责产生各种血管生成因子。

参考图20，在TRAP1被敲除的OIR模型的情况下，证实了血管新生和无血管区域减少。

此外，参考图21中视网膜的HIF1α染色结果，当在STZ或OIR模型中敲除TRAP1时，证实HIF1α降低。

参考图22a中VEGF-A和ANGPTL4的表达结果，与Con TRAP1^+/+中相比，VEGF-A和ANGPTL4的mRNA水平在STZ TRAP1^+/+中升高，但在STZ-TRAP1^-/-中没有升高。此外，参考图22b，在OIR模型的视网膜中，与TRAP1^+/+相比，在TRAP1^+/-和TRAP1^-/-中，VEGF-A和ANGPTL4的mRNA水平降低。

最后，参考图23和图24中的结果，证实了用MitoQ治疗显著减少了OIR模型的视网膜中的无血管和血管新生区域。

实施例9.使用MIO-M1 HRE细胞系进行药物活性测定

用5HRE/GFP质粒(Addgene，#46926)转染(jetPRIME试剂盒)MIO-M1 Müller细胞后，使用1mg/mL G418(新霉素)(一种选择性标记物)选择用该质粒转染的细胞。通过选择从单个细胞以集落形式生长的细胞来构建稳定的细胞系。将制备的MIO-M1-HRE/GFP稳定细胞系分配到96孔板中，并在第二天用不同浓度的药物处理。在暴露于缺氧环境(1％ O₂)24小时后，使用SYNERGY NEO微孔板读取器(BioTek Instrument)测量GFP(Ex/Em:488/507)荧光信号。以用于溶解药物的溶剂DMSO作为阴性对照组，以阴性对照组的100％为基础计算相对荧光值。

结果，参考图25、图26和图27，所有被证实抑制TRAP1的烷基-TPP、TPP-抗氧化剂偶联物(当含有适当长度的接头时)和其它合成化合物都被证实具有HIF1α抑制活性。

Claims (24)

1.由以下式1表示的化合物或其药学上可接受的盐：

[式1]

其中，

L包含(CH₂)_n；

n是7以上且40以下的整数；并且

A选自于甲基、未取代或取代的芳基、未取代或取代的环烷基、以及未取代或取代的杂环基。

2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，A选自于芳基、环烷基和杂环基，所述芳基、环烷基和杂环基未取代或被选自于卤素、＝O、羟基、氧羰基、羟基C1-5烷基、C1-5烷基、C1-5烯基、C1-5炔基和C1-5烷氧基中的一个或多个取代。

3.根据权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，A是未取代或取代的芳基，并且

其中，所述未取代或取代的芳基是未取代或被选自于卤素、＝O、羟基、氧羰基、羟基C1-5烷基、C1-5烷基、C1-5烯基、C1-5炔基和C1-5烷氧基中的一个或多个取代的苯基。

4.根据权利要求3所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，A选自于由以下组成的组：

5.根据权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，A是未取代或取代的芳基，并且

其中，所述未取代或取代的芳基是未取代或被选自于卤素、＝O、羟基、氧羰基、羟基C1-5烷基、C1-5烷基、C1-5烯基、C1-5炔基和C1-5烷氧基中的一个或多个取代的萘。

6.根据权利要求5所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，A是

7.根据权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，A是未取代或取代的芳基，并且

其中，所述未取代或取代的芳基是未取代或被选自于卤素、＝O、羟基、氧羰基、羟基C1-5烷基、C1-5烷基、C1-5烯基、C1-5炔基和C1-5烷氧基中的一个或多个取代的苯并二氧杂环戊烯。

8.根据权利要求7所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，A是

9.根据权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，A是未取代或取代的环烷基，并且

其中，所述未取代或取代的环烷基是未取代或被选自于卤素、＝O、羟基、氧羰基、羟基C1-5烷基、C1-5烷基、C1-5烯基、C1-5炔基和C1-5烷氧基中的一个或多个取代的环己基。

10.根据权利要求9所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，A是未取代的环己基。

11.根据权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，A是未取代或取代的杂环基，并且

其中，所述未取代或取代的杂环基是未取代或被选自于卤素、＝O、羟基、氧羰基、羟基C1-5烷基、C1-5烷基、C1-5烯基、C1-5炔基和C1-5烷氧基中的一个或多个取代的色烷或吡咯烷。

12.根据权利要求11所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，A是被选自于氧羰基、C1-5烷基和＝O中的一个或多个取代的吡咯烷。

13.根据权利要求12所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，A是

14.根据权利要求11所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，A是被选自于C1-5烷基和羟基中的一个或多个取代的色烷-2-基。

15.根据权利要求14所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，A是

16.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，n是9以上的整数。

17.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述化合物与TRAP1结合并与SB-TM2竞争。

18.一种TRAP1抑制剂，所述TRAP1抑制剂包含权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐。

19.根据权利要求18所述的抑制剂，其中，所述TRAP1抑制剂与CBS结合。

20.一种TRAP1-客户蛋白结合抑制剂，所述TRAP1-客户蛋白结合抑制剂包含权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐。

21.一种用于治疗癌症的药物组合物，所述药物组合物包含权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐。

22.一种用于治疗眼部疾病的药物组合物，所述药物组合物包含权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐。

23.根据权利要求22所述的药物组合物，其中，口服给予或使用滴眼剂局部给予所述药物组合物。

24.一种治疗癌症或眼部疾病的方法，所述方法包括向有需要的受试者给予权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐。