JP2022527025A - 神経変性疾患及びミトコンドリア病の治療のための組成物及びその使用方法 - Google Patents

神経変性疾患及びミトコンドリア病の治療のための組成物及びその使用方法 Download PDF

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Abstract

本開示は、窒素含有ヘテロアリール類似体、窒素含有類似体を作製する方法、ならびに、これらの類似体を使用して、神経変性疾患、ミトコンドリア病、線維症、及び／または心筋症を含むがこれらに限定されないＰＩＮＫ１キナーゼ活性に関連する障害を治療する方法を対象とする。この要約は、特定分野での検索を目的とする選別手段であることを意図し、本発明を限定することを意図しない。TIFF2022527025000289.tif207152

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０１９年４月３日に出願された米国出願第６２／８２８，９９５号、２０１９年７月２９日に出願された米国出願第６２／８７９，７９４号、及び２０１９年１１月１１日に出願された米国出願第６２／９３３，６３２号に基づく利益を主張し、これらの内容全体を本明細書に参照として援用するものである。
配列表の参照
名称「３７９３０＿０００４Ｐ１＿ＳＴ２５．ｔｘｔ」、作成日２０２０年３月３１日、サイズ１５，５３９バイトのテキストファイルとして２０２０年４月３日に提出された配列表は、３７ Ｃ．Ｆ．Ｒ．§１．５２（ｅ）（５）に準じて本明細書に参照として援用される。
ミトコンドリア機能の維持は、心筋細胞、肝細胞、腎細胞及びニューロンなどの多数の細胞型の健康及び生存に不可欠である。ミトコンドリアの質のコントロール異常は、神経変性疾患、腎疾患、及び心筋症の発症において重要な要因であることが示されている（Ｓｃｈａｐｉｒａ，Ａ．Ｈ．Ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ ｄｉｓｅａｓｅ． Ｌａｎｃｅｔ ３７９，１８２５－１８３４，（２０１２）（非特許文献１）及びＣｈｅｎ，Ｙ．ａｎｄ Ｄｏｒｎ，Ｇ．ＰＩＮＫ１－Ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｅｄ Ｍｉｔｏｆｕｓｉｎ－２ Ｉｓ ａ Ｐａｒｋｉｎ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｆｏｒ Ｃｕｌｌｉｎｇ Ｄａｍａｇｅｄ Ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａ． Ｓｃｉｅｎｃｅ ３４０，４７１－４７５，（２０１３）（非特許文献２））。ミトコンドリアキナーゼであるＰＴＥＮ誘導性キナーゼ１（ＰＩＮＫ１）は、個々のミトコンドリアのレベルで損傷に応答することにより、ミトコンドリアの質のコントロール過程において重要な役割を果たす。ＰＩＮＫ１経路は、ミトコンドリア新生の誘導と、重要なことに、ミトコンドリアが誘導するアポトーシスの低減にも関連付けられている。例えば、Ｎａｒｅｎｄｒａ，Ｄ．Ｐ．ｅｔ ａｌ．ＰＩＮＫ１ ｉｓ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅｌｙ ｓｔａｂｉｌｉｚｅｄ ｏｎ ｉｍｐａｉｒｅｄ ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａ ｔｏ ａｃｔｉｖａｔｅ Ｐａｒｋｉｎ． ＰＬｏＳ Ｂｉｏｌ ８，ｅ１０００２９８（２０１０）（非特許文献３）、Ｗａｎｇ，Ｘ．，（２０１１）． ｅｔ ａｌ．ＰＩＮＫ１ ａｎｄ Ｐａｒｋｉｎ ｔａｒｇｅｔ Ｍｉｒｏ ｆｏｒ ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ ａｎｄ ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ ｔｏ ａｒｒｅｓｔ ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ ｍｏｔｉｌｉｔｙ． Ｃｅｌｌ １４７，８９３－９０６，（２０１１）（非特許文献４）、及びＳｈｉｎ，Ｊ．Ｈ．ｅｔ ａｌ．ＰＡＲＩＳ（ＺＮＦ７４６）ｒｅｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ＰＧＣ－１ａｌｐｈａ ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｅｓ ｔｏ ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ｉｎ Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ． Ｃｅｌｌ １４４，６８９－７０２，（２０１１）（非特許文献５）を参照のこと。
パーキンソン病（ＰＤ）は最も多くみられる神経変性障害のうちの１つであるが、ＰＤを治療する疾患修飾療法で現在承認されているものはない。環境因子と遺伝因子の両方が、ドーパミン作動性ニューロンの進行性アポトーシス、ドーパミンレベル低下、そして最終的にはＰＤの原因となる。ＰＩＮＫ１キナーゼ活性は、その神経保護活性を媒介するようである。ミトコンドリアの運動、分布、及びクリアランスの制御は、ニューロンの酸化ストレス応答の重要な一部である。これらの制御経路の破壊は、慢性神経変性疾患に寄与することが示されている。上記のＳｃｈａｐｉｒａ及びＣｈｅｎを参照のこと。
心筋症とは心筋組織の疾患を意味し、米国で既に心不全と診断されている５～６百万人の患者の５～１０％を心筋症が占めると推定されている。世界保健機関は、病因学及び病態生理学に基づき、拡張型心筋症、肥大型心筋症、拘束型心筋症、不整脈原性右室心筋症、及び分類不能型心筋症を含む、心筋症型の分類法を作成した。例えば、Ｒｉｃｈａｒｄｓｏｎ Ｐ，ｅｔ ａｌ．Ｒｅｐｏｒｔ ｏｆ ｔｈｅ １９９５ Ｗｏｒｌｄ Ｈｅａｌｔｈ Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ／Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ ａｎｄ Ｆｅｄｅｒａｔｉｏｎ ｏｆ Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ Ｔａｓｋ Ｆｏｒｃｅ ｏｎ ｔｈｅ Ｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎ ａｎｄ Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｃａｒｄｉｏｍｙｏｐａｔｈｉｅｓ． Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ １９９６；９３：８４１（非特許文献６）を参照のこと。ＰＩＮＫ１キナーゼ活性は、その心臓保護活性を媒介するようである。ミトコンドリアの運動、分布、及びクリアランスの制御は、心臓細胞の酸化ストレス応答の一部である。これらの制御経路の破壊は、心筋症に寄与することが示されている。上記のＳｃｈａｐｉｒａ及びＣｈｅｎを参照のこと。
神経の病状はミトコンドリアの機能不全から高頻度で生じ、リー症候群（ＬＳ）は多くみられる臨床表現型である。ＬＳ、または亜急性壊死性エンセファロパシーは、生産児４０，０００人に１人が罹患する進行性神経変性障害である。ＬＳは最も多くみられる乳児性ミトコンドリア障害とされ、ほとんどの患者が生後１ヶ月前に症状を呈する。例えば、Ｗａｎｇ，Ｘ．，（２０１１）ｅｔ ａｌ．ＰＩＮＫ１ ａｎｄ Ｐａｒｋｉｎ ｔａｒｇｅｔ Ｍｉｒｏ ｆｏｒ ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ ａｎｄ ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ ｔｏ ａｒｒｅｓｔ ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ ｍｏｔｉｌｉｔｙ Ｃｅｌｌ １４７，８９３－９０６，（２０１１）（非特許文献４）及びＲｉｃｈａｒｄｓｏｎ Ｐ，ｅｔ ａｌ．Ｒｅｐｏｒｔ ｏｆ ｔｈｅ １９９５ Ｗｏｒｌｄ Ｈｅａｌｔｈ Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ／Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ ａｎｄ Ｆｅｄｅｒａｔｉｏｎ ｏｆ Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ Ｔａｓｋ Ｆｏｒｃｅ ｏｎ ｔｈｅ Ｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎ ａｎｄ Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｃａｒｄｉｏｍｙｏｐａｔｈｉｅｓ． Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ １９９６；９３：８４１（非特許文献６）を参照のこと。いくつかの成人発症型ＬＳの症例も近年報告されている。例えば、Ｌｏｎｇｏ，Ｄ，ｅｔ ａｌ．Ｈａｒｒｉｓｏｎ’ｓ Ｉｎｔｅｒｎａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ．１８ｔｈ ｅｄ．（ｏｎｌｉｎｅ），Ｃｈ．２３８（２０１１）（非特許文献７）、Ｐｅｔｉｔ，Ａ．ｅｔ ａｌ．Ｗｉｌｄ－ｔｙｐｅ ＰＩＮＫ１ ｐｒｅｖｅｎｔｓ ｂａｓａｌ ａｎｄ ｉｎｄｕｃｅｄ ｎｅｕｒｏｎａｌ ａｐｏｐｔｏｓｉｓ，ａ ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ｅｆｆｅｃｔ ａｂｒｏｇａｔｅｄ ｂｙ Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ ｄｉｓｅａｓｅ－ｒｅｌａｔｅｄ ｍｕｔａｔｉｏｎｓ． Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ ２８０，３４０２５－３４０３２（２００５）（非特許文献８）、Ｋｏｈ，Ｈ．＆Ｃｈｕｎｇ，Ｊ．ＰＩＮＫ１ ａｓ ａ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｃｈｅｃｋｐｏｉｎｔ ｉｎ ｔｈｅ ｍａｉｎｔｅｎａｎｃｅ ｏｆ ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ａｎｄ ｉｎｔｅｇｒｉｔｙ，Ｍｏｌ Ｃｅｌｌｓ ３４，７－１３，（２０１２）（非特許文献９）、Ｍａｒｔｉｎｓ－Ｂｒａｎｃｏ，Ｄ．ｅｔ ａｌ．Ｕｂｉｑｕｉｔｉｎ ｐｒｏｔｅａｓｏｍｅ ｓｙｓｔｅｍ ｉｎ Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ：ａ ｋｅｅｐｅｒ ｏｒ ａ ｗｉｔｎｅｓｓ？ Ｅｘｐ Ｎｅｕｒｏｌ ２３８，８９－９９，（２０１２）（非特許文献１０0）、及びＧｅｉｓｌｅｒ，Ｓ．ｅｔ ａｌ．Ｔｈｅ ＰＩＮＫ１／Ｐａｒｋｉｎ－ｍｅｄｉａｔｅｄ ｍｉｔｏｐｈａｇｙ ｉｓ ｃｏｍｐｒｏｍｉｓｅｄ ｂｙ ＰＤ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｍｕｔａｔｉｏｎｓ． Ａｕｔｏｐｈａｇｙ ６，８７１－８７８，（２０１０）（非特許文献１１）を参照のこと。ＭＲＩなどのインビボイメージング技術により、ＬＳ患者の基底核、視床、黒質、脳幹、小脳白質及び皮質、大脳白質、または脊髄において、両側性の高信号病変が明らかになっている。例えば、上述のＬｏｎｇｏ、ならびにＳｈｉｎ，Ｊ．Ｈ．ｅｔ ａｌ．ＰＡＲＩＳ（ＺＮＦ７４６）ｒｅｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ＰＧＣ－１ａｌｐｈａ ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｅｓ ｔｏ ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ｉｎ Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ． Ｃｅｌｌ １４４，６８９－７０２，（２０１１）（非特許文献５）、Ｈｅｎｃｈｃｌｉｆｆｅ，Ｃ．＆Ｂｅａｌ，Ｍ．Ｆ．Ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ ｂｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ ｏｘｉｄａｔｉｖｅ ｓｔｒｅｓｓ ｉｎ Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ ｄｉｓｅａｓｅ ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ． Ｎａｔ Ｃｌｉｎ Ｐｒａｃｔ Ｎｅｕｒｏｌ ４，６００－６０９（２００８）（非特許文献１２）、Ｐｒｉｄｇｅｏｎ，Ｊ．Ｗ．，Ｏｌｚｍａｎｎ，Ｊ．Ａ．，Ｃｈｉｎ，Ｌ．Ｓ．＆Ｌｉ，Ｌ．ＰＩＮＫ１ Ｐｒｏｔｅｃｔｓ ａｇａｉｎｓｔ Ｏｘｉｄａｔｉｖｅ Ｓｔｒｅｓｓ ｂｙ Ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｎｇ Ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ Ｃｈａｐｅｒｏｎｅ ＴＲＡＰ１． ＰＬｏＳ Ｂｉｏｌ ５，ｅ１７２（２００７）（非特許文献１３）、及びＨａｑｕｅ，Ｍ．Ｅ．ｅｔ ａｌ．Ｃｙｔｏｐｌａｓｍｉｃ Ｐｉｎｋ１ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｐｒｏｔｅｃｔｓ ｎｅｕｒｏｎｓ ｆｒｏｍ ｄｏｐａｍｉｎｅｒｇｉｃ ｎｅｕｒｏｔｏｘｉｎ ＭＰＴＰ． Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ Ｕ Ｓ Ａ １０５，１７１６－１７２１（２００８）（非特許文献１４）を参照のこと。病変は通常、グリオーシス、脱髄、毛細血管増殖、及び／または壊死と相関する。Ｇｅｉｓｌｅｒ，Ｓ．ｅｔ ａｌ．Ｔｈｅ ＰＩＮＫ１／Ｐａｒｋｉｎ－ｍｅｄｉａｔｅｄ ｍｉｔｏｐｈａｇｙ ｉｓ ｃｏｍｐｒｏｍｉｓｅｄ ｂｙ ＰＤ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｍｕｔａｔｉｏｎｓ． Ａｕｔｏｐｈａｇｙ ６，８７１－８７８，（２０１０）（非特許文献１１）及びＧａｕｔｉｅｒ，Ｃ．Ａ．，Ｋｉｔａｄａ，Ｔ．＆Ｓｈｅｎ，Ｊ．Ｌｏｓｓ ｏｆ ＰＩＮＫ１ ｃａｕｓｅｓ ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｄｅｆｅｃｔｓ ａｎｄ ｉｎｃｒｅａｓｅｄ ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ ｔｏ ｏｘｉｄａｔｉｖｅ ｓｔｒｅｓｓ． Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ １０５，１１３６４－１１３６９（２００８）（非特許文献１５）を参照のこと。ＬＳ患者の行動症状として、（多種多様な臨床像を伴う）発達遅滞、緊張低下、運動失調、痙縮、異緊張症、虚弱、視神経萎縮、目または眼瞼の運動障害、聴覚障害、呼吸異常、構音障害、嚥下困難、発育不良、及び胃腸管の問題を挙げることができる。例えば、上述のＷａｎｇ及びＲｉｃｈａｒｄｓｏｎ、ならびにＳａｍａｒａｎｃｈ，Ｌ．ｅｔ ａｌ．ＰＩＮＫ１－ｌｉｎｋｅｄ Ｐａｒｋｉｎｓｏｎｉｓｍ ｉｓ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ Ｌｅｗｙ ｂｏｄｙ ｐａｔｈｏｌｏｇｙ． Ｂｒａｉｎ １３３，１１２８－１１４２，（２０１０）（非特許文献１６）及びＭｅｒｒｉｃｋ，Ｋ．Ａ．ｅｔ ａｌ．Ｓｗｉｔｃｈｉｎｇ Ｃｄｋ２ ｏｎ ｏｒ ｏｆｆ ｗｉｔｈ ｓｍａｌｌ ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ ｔｏ ｒｅｖｅａｌ ｒｅｑｕｉｒｅｍｅｎｔｓ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｃｅｌｌ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ． Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ ４２，６２４－６３６，（２０１１）（非特許文献１７）を参照のこと。ほとんどのＬＳ症例において死因は不明であり、疾患進行及び死因を研究するための遺伝的モデルが存在しないため、適正な治療の開発が妨げられてきた。ＬＳ（及びミトコンドリア機能不全に起因するほとんどの疾患）の予後はきわめて不良である。治癒することはなく、治療は無効であることが多い。
ＰＩＮＫ１経路に関連する障害は広く蔓延しているにもかかわらず、この経路を選択的に標的とすることによって、この経路に関連する障害を治療することのできる化合物は、未だ実現に至っていない。
Ｓｃｈａｐｉｒａ，Ａ．Ｈ．Ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ ｄｉｓｅａｓｅ． Ｌａｎｃｅｔ ３７９，１８２５－１８３４，（２０１２） Ｃｈｅｎ，Ｙ．ａｎｄ Ｄｏｒｎ，Ｇ．ＰＩＮＫ１－Ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｅｄ Ｍｉｔｏｆｕｓｉｎ－２ Ｉｓ ａ Ｐａｒｋｉｎ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｆｏｒ Ｃｕｌｌｉｎｇ Ｄａｍａｇｅｄ Ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａ． Ｓｃｉｅｎｃｅ ３４０，４７１－４７５，（２０１３） Ｎａｒｅｎｄｒａ，Ｄ．Ｐ．ｅｔ ａｌ．ＰＩＮＫ１ ｉｓ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅｌｙ ｓｔａｂｉｌｉｚｅｄ ｏｎ ｉｍｐａｉｒｅｄ ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａ ｔｏ ａｃｔｉｖａｔｅ Ｐａｒｋｉｎ． ＰＬｏＳ Ｂｉｏｌ ８，ｅ１０００２９８（２０１０） Ｗａｎｇ，Ｘ．，（２０１１）． ｅｔ ａｌ．ＰＩＮＫ１ ａｎｄ Ｐａｒｋｉｎ ｔａｒｇｅｔ Ｍｉｒｏ ｆｏｒ ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ ａｎｄ ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ ｔｏ ａｒｒｅｓｔ ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ ｍｏｔｉｌｉｔｙ． Ｃｅｌｌ １４７，８９３－９０６，（２０１１） Ｓｈｉｎ，Ｊ．Ｈ．ｅｔ ａｌ．ＰＡＲＩＳ（ＺＮＦ７４６）ｒｅｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ＰＧＣ－１ａｌｐｈａ ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｅｓ ｔｏ ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ｉｎ Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ． Ｃｅｌｌ １４４，６８９－７０２，（２０１１） Ｒｉｃｈａｒｄｓｏｎ Ｐ，ｅｔ ａｌ．Ｒｅｐｏｒｔ ｏｆ ｔｈｅ １９９５ Ｗｏｒｌｄ Ｈｅａｌｔｈ Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ／Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ ａｎｄ Ｆｅｄｅｒａｔｉｏｎ ｏｆ Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ Ｔａｓｋ Ｆｏｒｃｅ ｏｎ ｔｈｅ Ｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎ ａｎｄ Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｃａｒｄｉｏｍｙｏｐａｔｈｉｅｓ． Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ １９９６；９３：８４１ Ｌｏｎｇｏ，Ｄ，ｅｔ ａｌ．Ｈａｒｒｉｓｏｎ’ｓ Ｉｎｔｅｒｎａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ．１８ｔｈ ｅｄ．（ｏｎｌｉｎｅ），Ｃｈ．２３８（２０１１） Ｐｅｔｉｔ，Ａ．ｅｔ ａｌ．Ｗｉｌｄ－ｔｙｐｅ ＰＩＮＫ１ ｐｒｅｖｅｎｔｓ ｂａｓａｌ ａｎｄ ｉｎｄｕｃｅｄ ｎｅｕｒｏｎａｌ ａｐｏｐｔｏｓｉｓ，ａ ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ｅｆｆｅｃｔ ａｂｒｏｇａｔｅｄ ｂｙ Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ ｄｉｓｅａｓｅ－ｒｅｌａｔｅｄ ｍｕｔａｔｉｏｎｓ． Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ ２８０，３４０２５－３４０３２（２００５） Ｋｏｈ，Ｈ．＆Ｃｈｕｎｇ，Ｊ．ＰＩＮＫ１ ａｓ ａ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｃｈｅｃｋｐｏｉｎｔ ｉｎ ｔｈｅ ｍａｉｎｔｅｎａｎｃｅ ｏｆ ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ａｎｄ ｉｎｔｅｇｒｉｔｙ，Ｍｏｌ Ｃｅｌｌｓ ３４，７－１３，（２０１２） Ｍａｒｔｉｎｓ－Ｂｒａｎｃｏ，Ｄ．ｅｔ ａｌ．Ｕｂｉｑｕｉｔｉｎ ｐｒｏｔｅａｓｏｍｅ ｓｙｓｔｅｍ ｉｎ Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ：ａ ｋｅｅｐｅｒ ｏｒ ａ ｗｉｔｎｅｓｓ？ Ｅｘｐ Ｎｅｕｒｏｌ ２３８，８９－９９，（２０１２） Ｇｅｉｓｌｅｒ，Ｓ．ｅｔ ａｌ．Ｔｈｅ ＰＩＮＫ１／Ｐａｒｋｉｎ－ｍｅｄｉａｔｅｄ ｍｉｔｏｐｈａｇｙ ｉｓ ｃｏｍｐｒｏｍｉｓｅｄ ｂｙ ＰＤ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｍｕｔａｔｉｏｎｓ． Ａｕｔｏｐｈａｇｙ ６，８７１－８７８，（２０１０） Ｈｅｎｃｈｃｌｉｆｆｅ，Ｃ．＆Ｂｅａｌ，Ｍ．Ｆ．Ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ ｂｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ ｏｘｉｄａｔｉｖｅ ｓｔｒｅｓｓ ｉｎ Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ ｄｉｓｅａｓｅ ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ． Ｎａｔ Ｃｌｉｎ Ｐｒａｃｔ Ｎｅｕｒｏｌ ４，６００－６０９（２００８） Ｐｒｉｄｇｅｏｎ，Ｊ．Ｗ．，Ｏｌｚｍａｎｎ，Ｊ．Ａ．，Ｃｈｉｎ，Ｌ．Ｓ．＆Ｌｉ，Ｌ．ＰＩＮＫ１ Ｐｒｏｔｅｃｔｓ ａｇａｉｎｓｔ Ｏｘｉｄａｔｉｖｅ Ｓｔｒｅｓｓ ｂｙ Ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｎｇ Ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ Ｃｈａｐｅｒｏｎｅ ＴＲＡＰ１． ＰＬｏＳ Ｂｉｏｌ ５，ｅ１７２（２００７） Ｈａｑｕｅ，Ｍ．Ｅ．ｅｔ ａｌ．Ｃｙｔｏｐｌａｓｍｉｃ Ｐｉｎｋ１ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｐｒｏｔｅｃｔｓ ｎｅｕｒｏｎｓ ｆｒｏｍ ｄｏｐａｍｉｎｅｒｇｉｃ ｎｅｕｒｏｔｏｘｉｎ ＭＰＴＰ． Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ Ｕ Ｓ Ａ １０５，１７１６－１７２１（２００８） Ｇａｕｔｉｅｒ，Ｃ．Ａ．，Ｋｉｔａｄａ，Ｔ．＆Ｓｈｅｎ，Ｊ．Ｌｏｓｓ ｏｆ ＰＩＮＫ１ ｃａｕｓｅｓ ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｄｅｆｅｃｔｓ ａｎｄ ｉｎｃｒｅａｓｅｄ ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ ｔｏ ｏｘｉｄａｔｉｖｅ ｓｔｒｅｓｓ． Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ １０５，１１３６４－１１３６９（２００８） Ｓａｍａｒａｎｃｈ，Ｌ．ｅｔ ａｌ．ＰＩＮＫ１－ｌｉｎｋｅｄ Ｐａｒｋｉｎｓｏｎｉｓｍ ｉｓ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ Ｌｅｗｙ ｂｏｄｙ ｐａｔｈｏｌｏｇｙ． Ｂｒａｉｎ １３３，１１２８－１１４２，（２０１０） Ｍｅｒｒｉｃｋ，Ｋ．Ａ．ｅｔ ａｌ．Ｓｗｉｔｃｈｉｎｇ Ｃｄｋ２ ｏｎ ｏｒ ｏｆｆ ｗｉｔｈ ｓｍａｌｌ ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ ｔｏ ｒｅｖｅａｌ ｒｅｑｕｉｒｅｍｅｎｔｓ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｃｅｌｌ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ． Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ ４２，６２４－６３６，（２０１１）
本明細書に盛り込まれ概説されている本発明の目的（複数可）に従い、本発明は、いくつかの実施形態において、例えば神経変性疾患、ミトコンドリア病、線維症、及び／または心筋症など、ＰＩＮＫ１キナーゼ活性に関連する障害の治療に有用である、置換Ｎ含有ヘテロアリール化合物に関する。
したがって、本明細書で提供されるのは、式：
Figure 2022527025000002
［式中、Ｑ１は、ＮもしくはＣＨであり、且つＲ３は、３～６員シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシ、もしくはＣ１～Ｃ６ハロヒドロキシアルキルであるか、または、Ｑ１はＣＲ１であり、且つＲ３は水素であり、Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１～Ｃ６ハロヒドロキシアルキル、または式：
Figure 2022527025000003
（式中、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、及びＲ１０ｃはそれぞれ、存在する場合、水素及びＣ１～Ｃ４アルキルから独立して選択される）
によって表される構造であり、Ｑ２は、ＣＨまたはＮであり、Ｑ３は、ＣＨ２またはＮＨであり、Ｒ２は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＣＲ１１ａＲ１１ｂＣｙ１、またはＣｙ１
（式中、Ｒ１１ａ及びＲ１１ｂはそれぞれ、存在する場合、水素、Ｃ１～Ｃ５アルキル、及びＣ１～Ｃ４ヒドロキシアルキルから独立して選択されるか、または、Ｒ１１ａ及びＲ１１ｂのそれぞれは、存在する場合、一緒に、３員シクロアルキルを構成し、Ｃｙ１は、存在する場合、３～１０員炭素環、３～１０員複素環、６～１０員アリール、及び６～１０員ヘテロアリールから選択され、且つハロゲン、－ＣＮ、－ＮＨ２、－ＯＨ、－ＮＯ２、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ４アルキル）、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ２～Ｃ４アルケニル、Ｃ１～Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ４シアノアルキル、Ｃ１～Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、Ｃ１～Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１～Ｃ４）（Ｃ１～Ｃ４）ジアルキルアミノから独立して選択される０、１、２、３、または４個の基で置換されている）
であるが、但し、Ｒ１がＣ１～Ｃ６ハロアルキルであり且つＲ２がＣｙ１であるとき、Ｃｙ１は６員炭素環でも９員ヘテロアリールでもないことを条件とし、且つＲ２が－ＣＲ１１ａＲ１１ｂＣｙ１またはＣｙ１であり、Ｒ１１ａ及びＲ１１ｂの一方または両方が、存在する場合、水素であり、Ｃｙ１が６員アリールまたはフラニルであるとき、Ｑ１はＣＨであり、Ｒ３はＣ１～Ｃ６ハロアルキルではないことを条件とする］
によって表される構造を有する化合物、またはその薬学上許容される塩である。
同じく提供されるのは、構造：
Figure 2022527025000004
を有する化合物、またはその薬学上許容される塩である。
同じく提供されるのは、式：
Figure 2022527025000005
［式中、Ｑ１は、ＮもしくはＣＨであり、且つＲ３は、３～６員シクロアルキルもしくはＣ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１～Ｃ６ハロヒドロキシル、ＣＦ３、ＣＣｌ３、ＣＢｒ３であるか、または、Ｑ１はＣＲ１であり、且つＲ３は水素であり、Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１～Ｃ６ハロヒドロキシ、または式：
Figure 2022527025000006
（式中、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、及びＲ１０ｃはそれぞれ、存在する場合、水素及びＣ１～Ｃ４アルキルから独立して選択される）
によって表される構造であり、Ｑ２は、ＣＨまたはＮであり、Ｑ３は、ＣＨ２またはＮＨであり、Ｒ２は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＣＲ１１ａＲ１１ｂＣｙ１、またはＣｙ１
（式中、Ｒ１１ａ及びＲ１１ｂはそれぞれ、存在する場合、水素、Ｃ１～Ｃ５アルキル、及びＣ１～Ｃ５ヒドロキシアルキルから独立して選択されるか、または、Ｒ１１ａ及びＲ１１ｂのそれぞれは一緒に、３員シクロアルキルを構成し、Ｃｙ１は、存在する場合、３～１０員炭素環、３～１０員複素環、６～１０員アリール、及び６～１０員ヘテロアリールから選択され、且つハロゲン、－ＣＮ、－ＮＨ２、－ＯＨ、－ＮＯ２、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ２～Ｃ４アルケニル、Ｃ１～Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ４シアノアルキル、Ｃ１～Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、Ｃ１～Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１～Ｃ４）（Ｃ１～Ｃ４）ジアルキルアミノから独立して選択される０、１、２、３、または４個の基で置換されている）
であるが、但し、Ｒ１がＣ１～Ｃ６ハロアルキルであり且つＲ２がＣｙ１であるとき、Ｃｙ１は６員炭素環でも９員ヘテロアリールでもないことを条件とする］
によって表される構造を有する化合物、またはその薬学上許容される塩である。
同じく提供されるのは、式Ｉ：
Figure 2022527025000007
［式中、Ｑ１は、ＮもしくはＣＨであり、且つＲ３は、３～６員シクロアルキルもしくはＣ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１～Ｃ６ハロヒドロキシル、ＣＦ３、ＣＣｌ３、ＣＢｒ３であるか、または、Ｑ１はＣＲ１であり、且つＲ３は水素であり、Ｑ２は、ＣＨまたはＮであり、Ｑ３は、ＣＨ２またはＮＨであり、Ｒ１は、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシ、５員もしくは６員ヘテロアリール、またはフェニルであり、前記Ｃ１－Ｃ６アルキル及びハロ（Ｃ１－Ｃ４）アルキルはそれぞれ、任意選択で且つ独立して、ＯＲａ基で置換されており、前記フェニル及び５員もしくは６員ヘテロアリールはそれぞれ、任意選択で且つ独立して、Ｒｂから独立して選択される１～３個の基で置換されており、Ｒａは、存在する場合、Ｈ、（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、または（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシであり、Ｒｂの各事例は、存在する場合、独立してハロ、ハロ（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシ、またはハロ（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシであり、Ｒ２は、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、９員酸素含有縮合複素環、または９～１０員炭素環であり、前記（Ｃ１－Ｃ６）アルキルは、Ｒｃから独立して選択される１個または２個の基で任意選択で置換されており、前記９員酸素含有縮合複素環及び９～１０員炭素環はそれぞれ、任意選択で且つ独立して、Ｒｄから独立して選択される１～３個の基で置換されており、Ｒｃの各事例は、存在する場合、フェニル、３員もしくは４員シクロアルキル、または５員もしくは６員ヘテロアリールであり、前記フェニル及び５員もしくは６員ヘテロアリールはそれぞれ、任意選択で且つ独立して、Ｒｅから独立して選択される１～３個の基で置換されており、Ｒｄ及びＲｅの各事例は、存在する場合、独立してハロ、ハロ（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシ、またはハロ（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシであり、Ｒ３は、水素、ハロゲン、（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、または３～６員シクロアルキルである］
によって表される構造を有する化合物、またはその薬学上許容される塩である。これらの化合物は、ＰＩＮＫ１キナーゼ活性に関連する状態の治療において有用である。そのような状態として、例えば、神経変性疾患、ミトコンドリア病、線維症、及び心筋症が挙げられる。
同じく提供されるのは、式：
Figure 2022527025000008
によって表される構造を有する化合物である。
同じく提供されるのは、
Figure 2022527025000009
から選択される式によって表される構造を有する化合物である。
同じく提供されるのは、式：
Figure 2022527025000010
によって表される構造を有する化合物である。
同じく提供されるのは、式：
Figure 2022527025000011
によって表される構造を有する化合物である。
同じく提供されるのは、式：
Figure 2022527025000012
によって表される構造を有する化合物である。
同じく提供されるのは、
Figure 2022527025000013
から選択される化合物、またはその薬学上許容される塩である。
同じく提供されるのは、
Figure 2022527025000014
から選択される化合物、またはその薬学上許容される塩である。
同じく提供されるのは、
Figure 2022527025000015
から選択される化合物、またはその薬学上許容される塩である。
理論に束縛されることを望むものではないが、本明細書に記載の化合物の利点は、それらが改善された効力及び低減した毒性を有することである。例えば、開示される化合物は、８０％超のマイトファジーと５％未満の毒性を呈し得る。例えば、表２の化合物番号１２及び表３の化合物番号２３を参照のこと。
同じく提供されるのは、開示される化合物を作製する方法である。
同じく提供されるのは、治療上有効量の開示される化合物及び薬学上許容されるキャリアを含む医薬組成物である。
同じく提供されるのは、ＰＩＮＫ１キナーゼ活性の調整をそれを必要とする対象において行う方法であって、それを必要とする対象に、有効量の少なくとも１つの開示される化合物を投与する工程を含む方法である。
同じく提供されるのは、ＰＩＮＫ１キナーゼ活性の調整をそれを必要とする対象において行う方法であって、それを必要とする対象に、有効量の、式：
Figure 2022527025000016
［式中、Ｑ１は、ＮもしくはＣＨであり、且つＲ３は、３～６員シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシ、もしくはＣ１～Ｃ６ハロヒドロキシアルキルであるか、または、Ｑ１はＣＲ１であり、且つＲ３は水素であり、Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１～Ｃ６ハロヒドロキシアルキル、または式：
Figure 2022527025000017
（式中、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、及びＲ１０ｃはそれぞれ、存在する場合、水素及びＣ１～Ｃ４アルキルから独立して選択される）
によって表される構造であり、Ｑ２は、ＣＨまたはＮであり、Ｑ３は、ＣＨ２またはＮＨであり、Ｒ２は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＣＲ１１ａＲ１１ｂＣｙ１、またはＣｙ１である
（式中、Ｒ１１ａ及びＲ１１ｂはそれぞれ、存在する場合、水素、Ｃ１～Ｃ５アルキル、及びＣ１～Ｃ４ヒドロキシアルキルから独立して選択されるか、または、Ｒ１１ａ及びＲ１１ｂのそれぞれは、存在する場合、一緒に、３員シクロアルキルを構成し、Ｃｙ１は、存在する場合、３～１０員炭素環、３～１０員複素環、６～１０員アリール、及び６～１０員ヘテロアリールから選択され、且つハロゲン、－ＣＮ、－ＮＨ２、－ＯＨ、－ＮＯ２、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ２～Ｃ４アルケニル、Ｃ１～Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ４シアノアルキル、Ｃ１～Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、Ｃ１～Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１～Ｃ４）（Ｃ１～Ｃ４）ジアルキルアミノから独立して選択される０、１、２、３、または４個の基で置換されている）］
によって表される構造を有する化合物、またはその薬学上許容される塩を投与する工程を含む、方法である。
同じく開示されるのは、少なくとも１つの細胞におけるＰＩＮＫ１キナーゼ活性を調整する方法であって、有効量の少なくとも１つの開示される化合物と細胞を接触させる工程を含む方法である。
同じく開示されるのは、少なくとも１つの細胞におけるＰＩＮＫ１キナーゼ活性を調整する方法であって、有効量の、式：
Figure 2022527025000018
［式中、Ｑ１は、ＮもしくはＣＨであり、且つＲ３は、３～６員シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシ、もしくはＣ１～Ｃ６ハロヒドロキシアルキルであるか、または、Ｑ１はＣＲ１であり、且つＲ３は水素であり、Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１～Ｃ６ハロヒドロキシアルキル、または式：
Figure 2022527025000019
（式中、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、及びＲ１０ｃはそれぞれ、存在する場合、水素及びＣ１～Ｃ４アルキルから独立して選択される）
によって表される構造であり、Ｑ２は、ＣＨまたはＮであり、Ｑ３は、ＣＨ２またはＮＨであり、Ｒ２は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＣＲ１１ａＲ１１ｂＣｙ１、またはＣｙ１である
（式中、Ｒ１１ａ及びＲ１１ｂはそれぞれ、存在する場合、水素、Ｃ１～Ｃ５アルキル、及びＣ１～Ｃ４ヒドロキシアルキルから独立して選択されるか、または、Ｒ１１ａ及びＲ１１ｂのそれぞれは、存在する場合、一緒に、３員シクロアルキルを構成し、Ｃｙ１は、存在する場合、３～１０員炭素環、３～１０員複素環、６～１０員アリール、及び６～１０員ヘテロアリールから選択され、且つハロゲン、－ＣＮ、－ＮＨ２、－ＯＨ、－ＮＯ２、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ２～Ｃ４アルケニル、Ｃ１～Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ４シアノアルキル、Ｃ１～Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、Ｃ１～Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１～Ｃ４）（Ｃ１～Ｃ４）ジアルキルアミノから独立して選択される０、１、２、３、または４個の基で置換されている）］
によって表される構造を有する化合物、またはその薬学上許容される塩と細胞を接触させる工程を含む、方法である。
同じく提供されるのは、障害の治療をそれを必要とする対象において行う方法であって、それを必要とする対象に、有効量の少なくとも１つの開示される化合物を投与する工程を含み、当該障害は、神経変性障害、ミトコンドリア障害、線維症、または心筋症である方法である。
同じく提供されるのは、障害の治療をそれを必要とする対象において行う方法であって、それを必要とする対象に、有効量の、式：
Figure 2022527025000020
［式中、Ｑ１は、ＮもしくはＣＨであり、且つＲ３は、３～６員シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシ、もしくはＣ１～Ｃ６ハロヒドロキシアルキルであるか、または、Ｑ１はＣＲ１であり、且つＲ３は水素であり、Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１～Ｃ６ハロヒドロキシアルキル、または式：
Figure 2022527025000021
（式中、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、及びＲ１０ｃはそれぞれ、存在する場合、水素及びＣ１～Ｃ４アルキルから独立して選択される）
によって表される構造であり、Ｑ２は、ＣＨまたはＮであり、Ｑ３は、ＣＨ２またはＮＨであり、Ｒ２は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＣＲ１１ａＲ１１ｂＣｙ１、またはＣｙ１である
（式中、Ｒ１１ａ及びＲ１１ｂはそれぞれ、存在する場合、水素、Ｃ１～Ｃ５アルキル、及びＣ１～Ｃ４ヒドロキシアルキルから独立して選択されるか、または、Ｒ１１ａ及びＲ１１ｂのそれぞれは、存在する場合、一緒に、３員シクロアルキルを構成し、Ｃｙ１は、存在する場合、３～１０員炭素環、３～１０員複素環、６～１０員アリール、及び６～１０員ヘテロアリールから選択され、且つハロゲン、－ＣＮ、－ＮＨ２、－ＯＨ、－ＮＯ２、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ２～Ｃ４アルケニル、Ｃ１～Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ４シアノアルキル、Ｃ１～Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、Ｃ１～Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１～Ｃ４）（Ｃ１～Ｃ４）ジアルキルアミノから独立して選択される０、１、２、３、または４個の基で置換されている）］
によって表される構造を有する少なくとも１つの化合物、またはその薬学上許容される塩を投与する工程を含み、当該障害は、神経変性障害、ミトコンドリア障害、線維症、または心筋症である、方法である。
同じく提供されるのは、開示される化合物と、（ａ）神経変性障害、ミトコンドリア障害、線維症、及び心筋症の治療で知られている少なくとも１つの薬剤、（ｂ）神経変性障害、ミトコンドリア障害、線維症、もしくは心筋症に関連して化合物を投与するための説明書、ならびに／または（ｃ）障害を治療するための説明書、のうちの１つまたは複数とを含む、キットである。
同じく提供されるのは、式：
Figure 2022527025000022
［式中、Ｑ１は、ＮもしくはＣＨであり、且つＲ３は、３～６員シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシ、もしくはＣ１～Ｃ６ハロヒドロキシアルキルであるか、または、Ｑ１はＣＲ１であり、且つＲ３は水素であり、Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１～Ｃ６ハロヒドロキシアルキル、または式：
Figure 2022527025000023
（式中、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、及びＲ１０ｃはそれぞれ、存在する場合、水素及びＣ１～Ｃ４アルキルから独立して選択される）
によって表される構造であり、Ｑ２は、ＣＨまたはＮであり、Ｑ３は、ＣＨ２またはＮＨであり、Ｒ２は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＣＲ１１ａＲ１１ｂＣｙ１、またはＣｙ１である
（式中、Ｒ１１ａ及びＲ１１ｂはそれぞれ、存在する場合、水素、Ｃ１～Ｃ５アルキル、及びＣ１～Ｃ４ヒドロキシアルキルから独立して選択されるか、または、Ｒ１１ａ及びＲ１１ｂのそれぞれは、存在する場合、一緒に、３員シクロアルキルを構成し、Ｃｙ１は、存在する場合、３～１０員炭素環、３～１０員複素環、６～１０員アリール、及び６～１０員ヘテロアリールから選択され、且つハロゲン、－ＣＮ、－ＮＨ２、－ＯＨ、－ＮＯ２、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ２～Ｃ４アルケニル、Ｃ１～Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ４シアノアルキル、Ｃ１～Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、Ｃ１～Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１～Ｃ４）（Ｃ１～Ｃ４）ジアルキルアミノから独立して選択される０、１、２、３、または４個の基で置換されている）］
によって表される構造を有する化合物、またはその薬学上許容される塩と、（ａ）神経変性障害、ミトコンドリア障害、線維症、及び心筋症の治療で知られている少なくとも１つの薬剤、（ｂ）神経変性障害、ミトコンドリア障害、線維症、もしくは心筋症に関連して化合物を投与するための説明書、ならびに／または（ｃ）障害を治療するための説明書、のうちの１つまたは複数とを含む、キットである。
本開示のさらに他の目的及び利点は、以下の詳細な説明から当業者には容易に明らかとなるであろう。この説明では、好ましい実施形態のみが示され説明されるが、これは最適な態様の例示にすぎない。当然のことながら、本開示は、他の異なる実施形態の余地があり、その複数の詳細は、本開示から逸脱することなく、様々な明白な点で修飾の余地がある。したがって、説明は、本質的に例示と見なされるべきであり、限定するものではない。
添付の図面は、本明細書に援用されるとともに本明細書の一部を構成するものであり、いくつかの実施形態を図示し、説明と合わせて本発明の原理を説明する役割を果たす。
図１Ａ～Ｅは、毒素の非存在下（ＦＯなし）または１μＭのＦＣＣＰ／オリゴマイシンによって６～７時間処理した後の化合物番号ＥＰ－００３５９１０、ＥＰ－００３６２９６、ＥＰ－００３６３２９、及びＥＰ－００３６３３６の効力及び毒性を示す代表的データを示す。ＤＡＰＩ染色により測定される細胞死の対照としてＨ２Ｏ２処理を行った。 図１Ａの説明を参照。 図１Ａの説明を参照。 図１Ａの説明を参照。 図１Ａの説明を参照。 図２Ａ～Ｅは、１μＭのＦＣＣＰ／オリゴマイシンの存在下または毒素なし（ＦＯなし）でＨ２Ｏ２によって１時間処理した後の化合物番号ＥＰ－００３５９１０、ＥＰ－００３６００２、ＥＰ－００３６００４、及びＥＰ－００３６０２２の効力及び毒性を示す代表的データを示す。ＤＡＰＩ染色により測定される細胞死の対照としてＨ２Ｏ２処理を行った。ＥＰ－００３５００６はバッチ３、ＥＰ－００３５９１０はバッチ２のものである。 図２Ａの説明を参照。 図２Ａの説明を参照。 図２Ａの説明を参照。 図２Ａの説明を参照。 図３Ａ～Ｆは、毒素の非存在下（ＦＯなし）または１μＭのＦＣＣＰ／オリゴマイシンによって６～７時間処理した後の化合物番号ＥＰ－００３５９１０、ＥＰ－００３６０３２、ＥＰ－００３６０５０、及びＥＰ－００３６０６１の効力及び毒性を示す代表的データを示す。ＤＡＰＩ染色により測定される細胞死の対照としてＨ２Ｏ２処理を行った。ＥＰ－００３５９１０はバッチ２のものである。 図３Ａの説明を参照。 図３Ａの説明を参照。 図３Ａの説明を参照。 図３Ａの説明を参照。 図３Ａの説明を参照。 図４Ａ～Ｄは、毒素の非存在下（ＦＯなし）または１μＭのＦＣＣＰ／オリゴマイシンによって６～７時間処理した後の化合物番号ＥＰ－００３５９１０、ＥＰ－００３６０３２、ＥＰ－００３６０５０、ＥＰ－００３６０６１、ＥＰ－００３６０７８、ＥＰ－００３６０７９、及びＥＰ－００３６０８０の効力及び毒性を示す代表的データを示す。ＤＡＰＩ染色により測定される細胞死の対照としてＨ２Ｏ２処理を行った。ＥＰ－００３５９１０はバッチ２のものである。 図４Ａの説明を参照。 図４Ａの説明を参照。 図４Ａの説明を参照。 図５Ａ～Ｇは、毒素の非存在下（ＦＯなし）または１μＭのＦＣＣＰ／オリゴマイシンによって５．５～６時間処理した後の化合物番号ＥＰ－００３６１９５、ＥＰ－００３６１９４、ＥＰ－００３６１９３、及びＥＰ－００３５９１０の効力及び毒性を示す代表的データを示す。ＤＡＰＩ染色により測定される細胞死の対照としてＨ２Ｏ２処理を行った。ＥＰ－００３５９１０はバッチ２のものである。 図５Ａの説明を参照。 図５Ａの説明を参照。 図５Ａの説明を参照。 図５Ａの説明を参照。 図５Ａの説明を参照。 図５Ａの説明を参照。 図６Ａ～Ｅは、毒素の非存在下（ＦＯなし）または１μＭのＦＣＣＰ／オリゴマイシンによって６時間処理した後の化合物番号ＥＰ－００３５９１０、ＥＰ－００３６２０２、ＥＰ－００３６２９６、及びＥＰ－００３６２９７の効力及び毒性を示す代表的データを示す。ＤＡＰＩ染色により測定される細胞死の対照としてＨ２Ｏ２処理を行った。ＥＰ－００３５９１０はバッチ２のものである。 図６Ａの説明を参照。 図６Ａの説明を参照。 図６Ａの説明を参照。 図６Ａの説明を参照。 図７Ａ～Ｇは、毒素の非存在下（ＦＯなし）または１μＭのＦＣＣＰ／オリゴマイシンによって６時間処理した後の化合物番号ＥＰ－００３５９１０、ＥＰ－００３６４０４、ＥＰ－００３６４０５、及びＥＰ－００３６４０６の効力及び毒性を示す代表的データを示す。ＤＡＰＩ染色により測定される細胞死の対照としてＨ２Ｏ２処理を行った。いずれの化合物も、５０μＭで結晶化を示すことも、異常な円形細胞をもたらすこともなかった。 図７Ａの説明を参照。 図７Ａの説明を参照。 図７Ａの説明を参照。 図７Ａの説明を参照。 図７Ａの説明を参照。 図７Ａの説明を参照。 図８Ａ～Ｄは、毒素の非存在下（ＦＯなし）または１μＭのＦＣＣＰ／オリゴマイシンによって６時間処理した後の化合物番号ＥＰ－００３５９１０、ＥＰ－００３６４１１、ＥＰ－００３６４１３、及びＥＰ－００３６４１４の効力及び毒性を示す代表的データを示す。ＤＡＰＩ染色により測定される細胞死の対照としてＨ２Ｏ２処理を行った。いずれの化合物も、５０μＭで結晶化を示すことも、異常な円形細胞をもたらすこともなかった。 図８Ａの説明を参照。 図８Ａの説明を参照。 図８Ａの説明を参照。 図９Ａ～Ｆは、毒素の非存在下（ＦＯなし）または１μＭのＦＣＣＰ／オリゴマイシンによって６．５～７時間処理した後の化合物番号ＥＰ－００３５９１０、ＥＰ－００３６４２２、ＥＰ－００３６４２５、ＥＰ－００３６４２６、ＥＰ－００３６４２８、及びＥＰ－００３６４３７の効力及び毒性を示す代表的データを示す。ＤＡＰＩ染色により測定される細胞死の対照としてＨ２Ｏ２処理を行った。いずれの化合物も、５０μＭで結晶化を示すことはなかった。 図９Ａの説明を参照。 図９Ａの説明を参照。 図９Ａの説明を参照。 図９Ａの説明を参照。 図９Ａの説明を参照。 図１０Ａ～Ｆは、毒素の非存在下（ＦＯなし）または１μＭのＦＣＣＰ／オリゴマイシンによって６．５～７時間処理した後の化合物番号ＥＰ－００３５９１０、ＥＰ－００３６４３８、ＥＰ－００３６４３９、ＥＰ－００３６４５１、及びＥＰ－００３６４５３の効力及び毒性を示す代表的データを示す。ＤＡＰＩ染色により測定される細胞死の対照としてＨ２Ｏ２処理を行った。いずれの化合物も、５０μＭで結晶化を示すことはなかった。 図１０Ａの説明を参照。 図１０Ａの説明を参照。 図１０Ａの説明を参照。 図１０Ａの説明を参照。 図１０Ａの説明を参照。 図１１Ａおよび図１１Ｂは、毒素の非存在下（ＦＯなし）または１μＭのＦＣＣＰ／オリゴマイシンによって６．５～７時間処理した後の化合物番号ＥＰ－００３５９１０、ＥＰ－００３６４２２、ＥＰ－００３６４２５、ＥＰ－００３６４２６、ＥＰ－００３６４２８、ＥＰ－００３６４３７、ＥＰ－００３６４３８、ＥＰ－００３６４３９、ＥＰ－００３６４５１、及びＥＰ－００３６４５３の効力及び毒性を示す代表的データを示す。ＤＡＰＩ染色により測定される細胞死の対照としてＨ２Ｏ２処理を行った。いずれの化合物も、５０μＭで結晶化を示すことはなかった。 図１１Ａの説明を参照。 図１２Ａ～Ｈは、毒素の非存在下（ＦＯなし）または１μＭのＦＣＣＰ／オリゴマイシンによって６．５～７時間処理した後の化合物番号ＥＰ－００３５９１０、ＥＰ－００３６４６３、ＥＰ－００３６４６８、ＥＰ－００３６４７７、及びＥＰ－００３５７６４の効力及び毒性を示す代表的データを示す。ＤＡＰＩ染色により測定される細胞死の対照としてＨ２Ｏ２処理を行った。いずれの化合物も、５０μＭで結晶化を示すことも、異常な円形細胞をもたらすこともなかった。 図１２Ａの説明を参照。 図１２Ａの説明を参照。 図１２Ａの説明を参照。 図１２Ａの説明を参照。 図１２Ａの説明を参照。 図１２Ａの説明を参照。 図１２Ａの説明を参照。 図１３Ａ～Ｈは、毒素の非存在下（ＦＯなし）または１μＭのＦＣＣＰ／オリゴマイシンによって６時間処理した後の化合物番号ＥＰ－００３５９８５、ＥＰ－００３６８３７、ＥＰ－００３６８４７、及びＥＰ－００３６８４８の効力及び毒性を示す代表的データを示す。ＤＡＰＩ染色により測定される細胞死の対照としてＨ２Ｏ２処理を行った。 図１３Ａの説明を参照。 図１３Ａの説明を参照。 図１３Ａの説明を参照。 図１３Ａの説明を参照。 図１３Ａの説明を参照。 図１３Ａの説明を参照。 図１３Ａの説明を参照。 図１４Ａおよび図１４Ｂは、インビトロのＰＩＮＫ１キナーゼアッセイの結果を例示する代表的データを示す。細胞を０．５μＭのＦＯの存在下でＥＰ－００３５９８５により（他の例示的化合物とともに）処理すると、ｐＳ６５ Ｕｂシグナルが増加する。 図１４Ａの説明を参照。 図１５は、ＬＰＳアッセイにおける例示的化合物の活性を例示する代表的データを示す。 図１６は、ｄＯＴＣアッセイにおける例示的化合物の活性を例示する代表的データを示す。この細胞株では、ドキシサイクリン（ＤＯＸ）処理により、ミトコンドリア基質において不溶性タンパク質凝集体を形成し、ＣＣＣＰ／ＦＣＣＰのような強力な脱分極剤を用いずにＰＩＮＫ１／パーキン経路を活性化するタンパク質である、ｄＯＴＣの発現が誘導される。ＥＰ－００３５９８５のような例示的化合物は、蓄積したｄＯＴＣタンパク質を低減させることができる。当業者には理解されるであろうが、ｄＯＴＣアッセイは、ミトコンドリア凝集体アッセイの一種であり、したがって、このアッセイは、ミトコンドリアのクリアランスを誘導する方法、及びミトコンドリアタンパク質凝集に関連する障害（例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、レビー小体型認知症、筋萎縮性側索硬化症など）の治療に関連がある。 図１７Ａ及び図１７Ｂは、インビトロでＥＰ－００３５９８５添加後に観察されたＰＩＮＫ１基質リン酸化の増加を例示する代表的データを示す。具体的には、Ａは、化合物の添加がＰＩＮＫ１ｗｔ細胞においてはｐＳ６５ Ｕｂの有意な増加を推進するが、ＰＩＮＫ１ｋｏ細胞株においてはｐＳ６５ Ｕｂの有意な増加を推進しないことを示す。Ｂは、ｐＳ６５ Ｕｂのイムノブロッティング分析がＥＬＩＳＡ結果を裏付けることを示す。 図１８は、ＥＰ－００３５９８５の添加が、生細胞イメージングによって測定した場合、ＰＩＮＫ１ｗｔにおいてはパーキンの動員率を上昇させるが、ＰＩＮＫ１ｋｏ細胞においてはパーキンの動員率を上昇させないことを例示する代表的データを示す。 図１９は、ＥＰ－００３５９８５の添加が、ＦＡＣＳ ｍＫｅｉｍａによって測定した場合、ＰＩＮＫ１ｗｔにおいてはマイトファジーを増加させるが、ＰＩＮＫ１ｋｏ細胞株ではマイトファジーを増加させないことを例示する代表的データを示す。 図２０Ａ及び図２０Ｂは、ＥＰ－００３５９８５の添加がドキシサイクリン添加により誘導されるデルタＯＴＣ凝集体をミトコンドリアから低減させることを例示する代表的データを示す。 図２１は、ＥＰ－００３５９８５の添加がヒトヒトｉＰＳＣ由来ニューロンからｐＳ１２９α－シヌクレインを有意に低減させることを例示する代表的データを示す。 図２２Ａ～Ｃは、ＥＰ－００３５９８５のインビトロでの添加が病的シヌクレインを減少させることを例示する代表的データを示す。具体的には、図２２Ａ及び図２２Ｂは、化合物の添加が、ＰＦＦ添加によって推進される病的なホスホ－セリン１２９シヌクレイン（ｐＳ１２９）の増加を９８１ｎＭのＥＣ５０で減少させることを示す。図２２Ｃは、ＥＰ－００３５９８５がＰＩＮＫ１ｋｏ細胞株においてｐＳ１２９シヌクレインを減少させないことを示す。 図２２Ａの説明を参照。 図２２Ａの説明を参照。 図２３は、ＥＰ－００３５９８５のインビボ薬物動態特性を例示する代表的データを示す。 図２４は、微量透析法によって測定した場合にＥＰ－００３５９８５が脳内で良好な遊離画分を示すことを例示する代表的データを示す。 図２５は、側面図（左画像）及び断面図（右画像）から注射部位（同側線条体、対側線条体、及び腹側中脳の切片）を表す代表的画像を示す。 図２６Ａ及び図２６Ｂは、マウスＰＦＦモデルを使用した、ＥＰ－００３５９８５の経口投与がα－シヌクレイン（１４ｋＤＡ）のＣ末端切断型の減少を推進することを例示する、同側線条体の代表的な生化学的分析を示す。Ｂを参照すると、棒グラフの柱は（左から右に）、ＰＢＳビヒクル同側線条体、ＰＦＦビヒクル（Ｖｅｈ）同側線条体５μｇ（２．５μｇ／μｌ）、ＰＦＦ ５０ｍｇ／ｋｇ同側線条体、ＰＦＦ ２０ｍｇ／ｋｇ同側線条体、ＰＦＦ １０ｍｇ／ｋｇ同側線条体、及びＰＦＦ ５ｍｇ／ｋｇ同側線条体を表す。 図２７Ａ及び図２７Ｂは、マウスｐＳ１２９α－シヌクレインＰＦＦモデルを使用した、化合物ＥＰ－００３５９８５の経口投与がα－シヌクレインのｐＳ１２９モノマーの減少を推進することを例示する、同側線条体の代表的な生化学的分析を示す。Ｂを参照すると、棒グラフの柱は（左から右に）、ＰＢＳビヒクル同側線条体、ＰＦＦビヒクル同側線条体５μｇ（２．５μｇ／μｌ）、ＰＦＦ ５０ｍｇ／ｋｇ同側線条体、ＰＦＦ ２０ｍｇ／ｋｇ同側線条体、ＰＦＦ １０ｍｇ／ｋｇ同側線条体、及びＰＦＦ ５ｍｇ／ｋｇ同側線条体を表す。 図２８Ａ及び図２８Ｂは、マウスＰＦＦモデルを使用した、ＥＰ－００３５９８５の経口投与がα－シヌクレインの全モノマーの減少を推進することを例示する、同側線条体の代表的な生化学的分析を示す。Ｂを参照すると、棒グラフの柱は（左から右に）、ＰＢＳビヒクル同側線条体、ＰＦＦビヒクル同側線条体５μｇ（２．５μｇ／μｌ）、ＰＦＦ ５０ｍｇ／ｋｇ同側線条体、ＰＦＦ ２０ｍｇ／ｋｇ同側線条体、ＰＦＦ １０ｍｇ／ｋｇ同側線条体、及びＰＦＦ ５ｍｇ／ｋｇ同側線条体を表す。 図２９Ａ～Ｆは、ＥＰ－００３５９８５の経口投与が最大５０ｍｇ／ｋｇで分析したすべての種のα－シヌクレインの減少を推進することを例示する、同側線条体の代表的な生化学的分析を示す。図２９Ａ（上から下）及び図２９Ｂ～Ｆ（左から右）を参照すると、棒グラフの柱は、ＰＢＳビヒクル同側線条体、ＰＦＦビヒクル同側線条体５μｇ（２．５μｇ／μｌ）、ＰＦＦ ５０ｍｇ／ｋｇ同側線条体、ＰＦＦ ２０ｍｇ／ｋｇ同側線条体、ＰＦＦ １０ｍｇ／ｋｇ同側線条体、及びＰＦＦ ５ｍｇ／ｋｇ同側線条体を表す。 図２９Ａの説明を参照。 図２９Ａの説明を参照。 図２９Ａの説明を参照。 図２９Ａの説明を参照。 図２９Ａの説明を参照。 図３０Ａ～Ｆは、ＥＰ－００３５９８５の経口投与が最大５０ｍｇ／ｋｇで分析したすべての種のα－シヌクレインの減少を推進することを例示する、対側線条体の代表的な生化学的分析を示す。図３０Ａ（上から下）及び図３０Ｂ～Ｆ（左から右）を参照すると、棒グラフの柱は、ＰＢＳビヒクル対側線条体、ＰＦＦビヒクル対側線条体５μｇ（２．５μｇ／μｌ）、ＰＦＦ ５０ｍｇ／ｋｇ対側線条体、ＰＦＦ ２０ｍｇ／ｋｇ対側線条体、ＰＦＦ １０ｍｇ／ｋｇ対側線条体、及びＰＦＦ ５ｍｇ／ｋｇ対側線条体を表す。 図３０Ａの説明を参照。 図３０Ａの説明を参照。 図３０Ａの説明を参照。 図３０Ａの説明を参照。 図３０Ａの説明を参照。 図３１Ａ～Ｆは、ＥＰ－００３５９８５の経口投与が最大５０ｍｇ／ｋｇで分析したすべての種のα－シヌクレインの減少を推進することを例示する、腹側中脳の代表的な生化学的分析を示す。図３１Ａ（上から下）及び図３１Ｂ－Ｆ（左から右）を参照すると、棒グラフの柱は、ＰＢＳビヒクル腹側中脳、ＰＦＦビヒクル腹側中脳５μｇ（２．５μｇ／μｌ）、ＰＦＦ ５０ｍｇ／ｋｇ腹側中脳、ＰＦＦ ２０ｍｇ／ｋｇ腹側中脳、ＰＦＦ １０ｍｇ／ｋｇ腹側中脳、及びＰＦＦ ５ｍｇ／ｋｇ腹側中脳を表す。 図３１Ａの説明を参照。 図３１Ａの説明を参照。 図３１Ａの説明を参照。 図３１Ａの説明を参照。 図３１Ａの説明を参照。 図３２Ａ～Ｃは、ＥＰ－００３５９８５と他の治療パラダイムの比較を例示する代表的画像を示す。図３２Ａ（左から右）を参照すると、棒グラフの柱は、ＰＢＳビヒクル腹側中脳、ＰＦＦビヒクル腹側中脳５μｇ（２．５μｇ／μｌ）、ＰＦＦ ５０ｍｇ／ｋｇ腹側中脳、ＰＦＦ ２０ｍｇ／ｋｇ腹側中脳、ＰＦＦ １０ｍｇ／ｋｇ腹側中脳、及びＰＦＦ ５ｍｇ／ｋｇ腹側中脳を表す。 図３２Ａの説明を参照。 図３２Ａの説明を参照。 図３３Ａ～Ｃは、ＥＰ－００３５９８５がＰＩＮＫ１のレベルを上昇させることを例示する代表的データを示す。図３３Ａを参照すると、２．８μＭのＥＰ－００３５９８５及び０．５、１．０、または２．０μＭのＦＣＣＰでのＨｅＬａ細胞の処理により、７μＭのＰｈｏｓＴａｇ試薬の添加を用いてポリアクリルアミドゲル電気泳動により数量化した場合のＰＩＮＫ１リン酸のレベルが有意に上昇した。図３３Ｂを参照すると、ＰＩＮＫ１リン酸の割合（％）の数量化が示されている。理論に束縛されることを望むものではないが、０．５、１、または２μＭのＦＣＣＰでは有意な増加が認められる。図３３Ｃを参照すると、０．５、１μＭのＦＣＣＰではｐＳ６５ユビキチンの有意な増加が認められる。＊＊＊ｐ＜０．０００１、＊ｐ＜０．０５。 図３３Ａの説明を参照。 図３３Ａの説明を参照。 図３４は、ＥＰ－００３５９８５の経口投与がミトコンドリア病マーカーＧＤＦ１５の発現を低減させることを例示する代表的データを示す。具体的には、シスプラチンの腹腔内（ｉ．ｐ．）注射は、ミトコンドリア病マーカーＧＤＦ１５の増加を推進するミトコンドリア損傷を誘導する。ＥＰ－００３５９８４の２０～５０ｍｇ／ｋｇでの経口投与は、ｑＰＣＲにより数量化した場合のＧＤＦ１５の発現を有意に低減させる。＊＊＊ｐ＜０．０００１、＊＊ｐ＜０．０１。
本発明のさらなる利点は、一部は以下の説明に記載され、一部は説明から明らかとなるか、または本発明を実践することにより知ることができる。本発明の利点は、特に添付のクレームで指摘されている要素及び組み合わせによって実現され、且つ達成されるであろう。前述の全般的な説明と以下の詳細な説明はいずれも例示及び説明にすぎず、特許請求される発明を限定するものではないと理解すべきである。
詳細な説明
本発明は、以下の本発明の詳細な説明及び同説明に含まれる実施例を参照することにより、より容易に理解することができる。
本発明の化合物、組成物、物品、システム、デバイス、及び／または方法を開示及び説明する前に、合成法や試薬は当然ながら様々であり得るので、特に指定がない限り具体的な合成法に限定されることもなければ、特に指定がない限り特定の試薬に限定されることもないことを理解されたい。また、本明細書において使用される用語は、特定の実施形態を説明する目的のためのものにすぎず、限定であることを意図されないことを理解されたい。本明細書に記載のものと同様または等価な任意の方法及び材料を本発明の実践または試験において使用することができるが、例示的な方法及び材料をここに記載する。
本発明の実施形態を特定の法定分類、例えばシステムクラスにおいて説明し権利請求することが可能であるものの、これは単に便宜上のものであり、当業者なら、本発明の各実施形態があらゆる法定分類において説明され権利請求され得ることを理解するであろう。特に明記しない限り、本明細書に記載のいずれの方法または実施形態も、その工程を特定の順序で行う必要があるものとして解釈されることを意図するものでは断じてない。したがって、請求項または説明において、方法クレームの工程を特定の順序に限定すべきことが具体的に記載されていない場合、いかなる点においても順序を暗示する意図は断じてない。これは、工程もしくは操作フローの配置に関する論理事項、文法構成もしくは句読点から生じる単純解釈、または本明細書に記載される実施形態の数もしくはタイプを含め、あらゆる可能な非明記の解釈根拠についても同様である。
本出願全体を通じて、各種刊行物が参照される。これら刊行物の開示は、本出願が関与する分野の状況をより十分に説明する目的で、そのまま全体が、本明細書により参照として本出願に援用される。開示される参照は、その参照に含まれる、その参照が依拠される文章において説明されている材料についても、個別に及び具体的に、本明細書中参照として援用される。明細書中、本発明を、先行発明を理由にそのような刊行物に先行する権利がないとする承認として解釈されるべきものはなにもない。さらに、本明細書中提示される公開日は、実際の公開日とは異なる可能性があり、個別に確認する必要が生じる可能性がある。
Ａ．定義
以下に列挙するのは、本発明を説明するのに使用される様々な用語の定義である。これらの定義は、個別であるか、より大きな集団の一部としてかに関わらず、特定の事例において特に限定されない限り、本明細書全体を通じて、それらの用語が使用される場合に適用される。
本明細書で使用する場合、「ａ」または「ａｎ」という用語は、文脈上特に明記されていない限り、「少なくとも１つ」または「１つまたは複数」を意味する。「及び／または」という語句は、本明細書及び特許請求の範囲で使用される場合、その語句で繋がれた要素の「いずれかまたは両方」、すなわち、ある場合には結合して存在し、またある場合には分離して存在する要素を意味するものと理解されたい。特に明記しない限り、「及び／または」という句によって具体的に識別された要素以外の要素が、具体的に識別された要素に関連するか無関係であるかを問わず、任意選択で存在してもよい。したがって、非限定的な例として、「Ａ及び／またはＢ」についての記述は、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」などの開放型文言と併せて使用される場合、様々な実施形態において、ＢなしのＡ（Ｂ以外の要素を任意選択で含む）を示し得、別の実施形態において、ＡなしのＢ（Ａ以外の要素を任意選択で含む）を示し得、なおもさらなる実施形態において、ＡとＢの両方（他の要素を任意選択で含む）を示し得る、などということである。
本明細書で使用される「または」という用語は、排他性の用語である「いずれか」、「のうちの１つ」、「のうちの１つのみ」、または「のうちの１つだけ」が付く場合、排他的選択肢（すなわち、「一方または他方、但し両方ではない」）を示すという以外の解釈をしてはならない。
本明細書で使用する場合、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」（ならびに「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、及び「含まれる（ｃｏｍｐｒｉｓｅｄ）」など、含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）の任意形態）、「有する（ｈａｖｉｎｇ）」（ならびに「有する（ｈａｖｅ）」及び「有する（ｈａｓ）」など、有する（ｈａｖｉｎｇ）の任意形態）、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」（ならびに「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」及び「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」など、含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）の任意形態）、または「含有する（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」（ならびに「含有する（ｃｏｎｔａｉｎｓ）」及び「含有する（ｃｏｎｔａｉｎ）」など、含有する（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）の任意形態）は、包括的すなわち開放型であり、列挙されていない追加の要素または方法工程を除外しない。
本明細書で使用する場合、「約」という用語は、数値が概算であり、わずかな変化であれば開示される実施形態の実践に著しく影響しないことを意味する。数値限定が使用される場合、文脈上別段の記載がない限り、「約」は、数値が±１０％、±５％、±２％または±１％変化してもよく、依然として開示される実施形態の範囲内にあることを意味する。
本明細書で使用される略語は、化学分野及び生物学分野における従来の意味を有する。本明細書に記載される化学構造及び化学式は、化学分野において知られる化学結合価の標準規則に従って構築されている。
本明細書及び結びの特許請求の範囲における、組成物中の特定要素または成分の重量部についての記述は、その要素または成分と、組成物または物品中の重量部で表される任意の他の要素または成分との重量関係を示す。すなわち、２重量部の成分Ｘ及び５重量部の成分Ｙを含有する化合物において、Ｘ及びＹは、重量比２：５で存在し、さらなる成分が化合物に含有されているかどうかに関わらず、そのような比で存在する。
成分の重量パーセント（重量％）は、特に否定されない限り、その成分が含まれている配合物または組成物の合計重量に基づく。
本明細書で使用する場合、「任意選択の」または「任意選択で」という用語は、それに続いて記載される事象または状況が生じる可能性も生じない可能性もあること、ならびに前記事象または状況が生じる場合及び生じない場合がその記載に含まれることを意味する。
本明細書で使用する場合、「診断された」という用語は、当業者、例えば医師による身体検査を受けており、本明細書で開示される化合物、組成物、または方法によって診断または治療され得る状態を有することがわかっていることを意味する。開示される方法のいくつかの実施形態において、対象は、投与工程の前に、ＰＩＮＫ１キナーゼ活性に関連する障害、例えば神経変性疾患、ミトコンドリア病、線維症、及び／または心筋症などの治療が必要であると診断されている。本明細書で使用する場合、「障害の治療が必要であると同定された」などの語句は、障害の治療の必要性に基づいた対象の選択を示す。同定は、いくつかの実施形態において、診断を下す者とは異なる者が行ってよいことが企図される。また、さらなる実施形態において、投与は、その後に投与を行う者によって行ってよいことが企図される。
本明細書で使用する場合、「投与する」及び「投与」という用語は、対象に医薬調製物を提供する任意の方法を示す。そのような方法は、当業者に周知であり、そのような方法として、経口投与、経皮投与、吸入投与、経鼻投与、局所投与、膣内投与、点眼、耳内投与、脳内投与、直腸投与、ならびに静脈内投与、動脈内投与、筋肉内投与、及び皮下投与などの注射をはじめとする非経口投与が挙げられるが、これらに限定されない。投与は、連続的でも断続的でも可能である。様々な実施形態において、調製物は、治療的に投与することができる；すなわち、既存の疾患または状態を治療するために投与される。さらなる様々な実施形態において、調製物は、予防的に投与することができる；すなわち、疾患または症状の防止のために投与される。
「接触させる」という用語は、本明細書中使用される場合、開示される化合物と、細胞、標的受容体、または他の生物学的実体とを、化合物が標的（例えば、受容体、細胞など）の活性に影響を及ぼすことが可能な様式で、一緒にすることを示し、これは、直接的；すなわち、標的自体と相互作用することによるか、または間接的；すなわち、標的の活性が依存している別の分子、共因子、因子、またはタンパク質と相互作用することによるかを問わない。
本明細書で使用する場合、「ＩＣ５０」は、タンパク質、サブユニット、細胞小器官、リボ核タンパク質などを含め、生物学的過程、または過程の構成要素を５０％阻害するために必要な物質（例えば、化合物または薬物）の濃度を示すことを意図する。いくつかの実施形態において、ＩＣ５０は、本明細書中他の箇所でさらに定義されるとおり、インビボで５０％阻害するために必要な物質の濃度を示し得る。
本明細書で使用する場合、「ＥＣ５０」は、タンパク質、サブユニット、細胞小器官、リボ核タンパク質などを含め、生物学的過程、または過程の構成要素の最大の半数が応答すること（すなわち最大の応答の５０％）をもたらす物質（例えば、化合物または薬物）の濃度を示すことを意図する。いくつかの実施形態において、ＥＣ５０は、本明細書中他の箇所でさらに定義されるとおり、インビボで最大の応答の５０％を達成するのに必要な物質の濃度を示し得る。
本開示による化合物は、ヒドロキシルまたはアミノ官能基で、アルコキシ、アミノ酸などの基をプロドラッグ形成部分として使用して、プロドラッグを形成することができる。例えば、ヒドロキシメチルの位置は、モノ、ジ、またはトリホスファートを形成することができ、繰り返すが、これらのホスファートはプロドラッグを形成することができる。そのようなプロドラッグ誘導体の調製は、様々な文献で説明されている（例えば：Ａｌｅｘａｎｄｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８８，３１，３１８、Ａｌｉｇａｓ－Ｍａｒｔｉｎ ｅｔ ａｌ．，ＰＣＴ ＷＯ ２０００／０４１５３１，ｐ．３０）。こうした誘導体の調製で変換される窒素官能基は、本開示の化合物の窒素原子のうちの１つ（または複数）である。
ある実施形態において、開示される組成物及び医薬組成物は、本明細書で開示される化合物の誘導体を１つまたは複数含む。本明細書で開示される化合物の「誘導体」とは、薬学上許容される塩、プロドラッグ、重水素化形、放射性標識化形、異性体、溶媒和物、及びそれらの組み合わせである。この文脈において言及される「組み合わせ」は、以下の群のうち少なくとも２種に属する誘導体を示す：薬学上許容される塩、プロドラッグ、重水素化形、放射性標識化形、異性体、及び溶媒和物。放射性標識化形の例として、トリチウム、リン－３２、ヨウ素－１２９、炭素－１１、フッ素－１８などで標識された化合物が挙げられる。
「脱離基」という用語は、結合電子を考慮した上で、安定種として置き換わることが可能な電子求引能力を持つ原子（または原子の集団）を示す。安定脱離基の例として、トリフラート、メシラート、トシラート、ブロシラートをはじめとするスルホン酸エステル、及びハライドが挙げられる。
本明細書で使用する場合、「置換された」という用語は、有機化合物のすべての許容される置換基を含むことが企図される。広範な実施形態において、許容される置換基には、有機化合物の非環式及び環式、分岐及び非分岐、炭素環式及び複素環式、ならびに芳香族及び非芳香族の置換基が含まれる。例示的な置換基としては、例えば、以下に記載されるものが挙げられる。許容される置換基は、適切な有機化合物に対して１つまたは複数であってよく、同じであってもまたは異なっていてもよい。本開示の目的に関して、窒素などのヘテロ原子は、ヘテロ原子の原子価を満たす、本明細書に記載の有機化合物の水素置換基、及び／または任意の許容される置換基を有することができる。本開示を有機化合物の許容される置換基により限定する意図は断じてない。また、「置換」または「～で置換された」という用語は、そのような置換が、置換される原子及び置換基の許容される原子価に従っていること、ならびに置換が、安定化合物、例えば、転位、環化、脱離などにより自発的に変換を起こすことがない化合物をもたらすことという暗黙の条件を含む。いくつかの実施形態において、別途明白に否定されない限り、個々の置換基は、さらに任意選択で置換されていてもよい（すなわち、さらに置換されているか、または無置換である）ことも企図される。
様々な用語の定義において、「Ａ１」、「Ａ２」、「Ａ３」、及び「Ａ４」が、本明細書中、様々な特定置換基を表す総称記号として使用される。これらの記号は、本明細書で開示されるものに限定されず、任意の置換基であることが可能であり、１つの事例である特定の置換基であると定義されていても、別の事例では、それらは何らかの他の置換基として定義される場合がある。
「ハロ」及び「ハロゲン」という用語は、本明細書で使用する場合、フッ素（フルオロ、－Ｆ）、塩素（クロロ、－Ｃｌ）、臭素（ブロモ、－Ｂｒ）、及びヨウ素（ヨード、－Ｉ）から選択される原子を示す。
「アルキル」という用語は、本明細書で使用する場合、特に指定がない限り１～６個の炭素原子を有する、一価の飽和、直鎖または分岐鎖の炭化水素ラジカルを示す。アルキルラジカルの例として、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｎ－ペンチル、ｔｅｒｔ－ペンチル、ネオペンチル、ｓｅｃ－ペンチル、３－ペンチル、ｓｅｃ－イソペンチル、ヘキシル、２－メチルペンタン、３－メチルペンタン、２，２－ジメチルブタン、２，３－ジメチルブタンなどが挙げられるが、これらに限定されない。
「ハロアルキル」という用語は、モノハロアルキル基、ポリハロアルキル基、及びペルハロアルキル基を含み、ここでハロゲンは、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素から独立して選択される。
「アルコキシ」は、酸素リンカーを介して別の部分に結合したアルキル基（－Ｏ（アルキル））である。非限定的な例として、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、及びブトキシが挙げられる。
「ハロアルコキシ」は、酸素原子を介して別の部分に結合したハロアルキル基であり、例えば－ＯＣＨＣＦ２または－ＯＣＦ３などであるが、これらに限定されない。
「９～１０員カルボシクリル」という用語は、飽和または部分的に不飽和の、９員もしくは１０員の単環式、二環式（例えば、架橋またはスピロ二環式環）、多環式（例えば、三環式）、または縮合炭化水素環系を意味する。「９～１０員カルボシクリル」という用語はまた、１つまたは複数の芳香族あるいは部分的に飽和の炭化水素環と縮合した、飽和または部分的に不飽和の炭化水素環（例えば、ジヒドロインデニル及びテトラヒドロナフタレニル）を含む。架橋二環式シクロアルキル基としては、限定するものではないが、ビシクロ［４．３．１］デカニルなどが挙げられる。スピロ二環式シクロアルキル基としては、例えば、スピロ［３．６］デカニル、スピロ［４．５］デカニル、スピロ［４．４］ノニルなどが挙げられる。縮合シクロアルキル環としては、例えば、デカヒドロナフタレニル、ジヒドロインデニル、デカヒドロアズレニル、オクタヒドロアズレニル、テトラヒドロナフタレニルなどが挙げられる。当然のことながら、指定されている場合、カルボシクリル上の任意選択の置換基（例えば、任意選択で置換されたシクロアルキルの場合）が、任意の置換可能な位置に存在してもよく、これには例えば、カルボシクリル基が結合する位置が含まれる。
シクロアルキルは、完全に飽和した炭素環であり、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、及びシクロオクチルを含む。
「９員縮合ヘテロシクリル」という用語は、少なくとも１個の酸素ヘテロ原子と、任意選択で、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される２～４個のさらなるヘテロ原子とを含む、９員の飽和または部分的に不飽和の縮合単環式複素環式環を意味する。「複素環」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロシクリル環」、「複素環式基」、「複素環式部分」、及び「複素環式ラジカル」という用語は、本明細書では同義に使用される。ヘテロシクリル環は、安定構造をもたらす任意のヘテロ原子または炭素原子において、そのペンダント基に結合していてもよい。少なくとも１個の酸素原子を含む縮合した飽和または部分的に不飽和の複素環式ラジカルの例としては、限定するものではないが、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロフロピリジニル、オクタヒドロベンゾフラニルなどが挙げられる。任意選択で置換されたという指定がある場合、ヘテロシクリル上の置換基（例えば、任意選択で置換されたヘテロシクリルの場合）が、任意の置換可能な位置に存在してもよく、これには例えば、ヘテロシクリル基が結合する位置が含まれる。
「５員もしくは６員ヘテロアリール」という用語は、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含有する５員もしくは６員の芳香族ラジカルを示す。非限定的な例として、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルなどが挙げられる。指定のある場合、ヘテロアリール基上の任意選択の置換基が、任意の置換可能な位置に存在してもよく、これには例えば、ヘテロアリールが結合する位置が含まれる。
本明細書に記載されるとおり、本発明の化合物は、「任意選択で置換された」部分を含有する場合がある。一般に、「置換された」という用語は、「任意選択で」という用語が先行するかどうかに関わらず、指定された部分の１つまたは複数の水素が、適切な置換基と置き換わっていることを意味する。特に記載がない限り、「任意選択で置換された」基は、その基の置換可能な位置それぞれで適切な置換基を有することができ、任意の所定の構造中の複数の位置で、指定された基から選択される複数の置換基により置換可能である場合、置換基は各位置において同じであっても異なっていてもよい。本発明が想定する置換基の組み合わせは、好ましくは、安定化合物または化学的に実現可能な化合物の形成をもたらすものである。また、いくつかの実施形態において、別途明白に否定されない限り、個々の置換基が、さらに任意選択で置換されていてもよい（すなわち、さらに置換されているか、または無置換である）ことが企図される。
いくつかの実施形態において、化合物の構造は、式：
Figure 2022527025000024
によって表すことができ、
これは、式：
Figure 2022527025000025
と等価であると理解され、
式中、ｎは、典型的には整数である。すなわち、Ｒｎは、５つの独立した置換基、Ｒｎ（ａ）、Ｒｎ（ｂ）、Ｒｎ（ｃ）、Ｒｎ（ｄ）、Ｒｎ（ｅ）を表すと理解される。そのような場合のそれぞれにおいて、５つのＲｎはそれぞれ、水素または列挙された置換基であることが可能である。「独立した置換基」は、各Ｒ置換基を独立して定義することが可能であることを意味する。例えば、一例において、Ｒｎ（ａ）がハロゲンである場合、その例においてＲｎ（ｂ）は、必ずしもハロゲンではない。
なおもさらなる実施形態のいくつかにおいて、化合物の構造は、式：
Figure 2022527025000026
によって表すことができ、
式中、Ｒｙは、例えば、Ａ１、Ａ２、及びＡ３から選択される０～２個の独立した置換基を表し、この式は、式の群：
Figure 2022527025000027
と等価であると理解される。
繰り返すが、「独立した置換基」は、各Ｒ置換基を独立して定義することが可能であることを意味する。例えば、一例において、Ｒｙ１がＡ１である場合、その例においてＲｙ２は、必ずしもＡ１ではない。
さらなる実施形態のいくつかにおいて、化合物の構造は、式、
Figure 2022527025000028
により表すことができ、式中、例えば、Ｑは、水素及びＡから独立して選択される３つの置換基を含み、これは、式：
Figure 2022527025000029
と等価であると理解される。
繰り返すが、「独立した置換基」は、各Ｑ置換基が独立して水素またはＡであると定義されることを意味し、これは、式の群：
Figure 2022527025000030
と等価であると理解される。
ある実施形態において、開示される化合物は、幾何異性体として存在する。「幾何異性体」とは、シクロアルキル環との関係で置換基原子の配向が異なる異性体、すなわちシス異性体またはトランス異性体を示す。開示される化合物が特定のシスまたはトランス幾何異性体形を示さずに命名または表示される場合は、その名称または構造に、他の幾何異性体、幾何異性体の混合物、またはその対応する幾何異性体に比して１つの幾何異性体に富んでいる混合物を含まない、１つの幾何異性体が包含されることを理解されたい。特定の、すなわちシスまたはトランスの幾何異性体が表示される場合、表示される異性体は、他方の幾何異性体に比して少なくとも６０重量％、７０重量％、８０重量％、９０重量％、９９重量％または９９．９重量％純粋である。
本明細書に記載の化合物は、薬学上許容される塩の形態で存在してもよい。医薬において使用される場合、本明細書に記載の化合物の塩は、無毒の「薬学上許容される塩」を示す。薬学上許容される塩形態には、薬学上許容される酸性／アニオン性または塩基性／カチオン性の塩が含まれる。本明細書に記載の化合物の適切な薬学上許容される酸付加塩として、例えば、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、及び硫酸）、及び有機酸（例えば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、メタンスルホン酸、及びｐ－トルエンスルホン酸）の塩が挙げられる。薬学上許容される塩基付加塩の例としては、例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アミノ、またはマグネシウムの塩が挙げられる。
「薬学上許容されるキャリア」という用語は、共に配合される化合物の薬理学的活性を無効にすることのない無毒のキャリア、アジュバント、またはビヒクルを示す。本明細書に記載の組成物に使用してもよい薬学上許容される担体、アジュバントまたはビヒクルとしては、限定するものではないが、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ヒト血清アルブミンなどの血清タンパク質、リン酸塩などの緩衝物質、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、硫酸プロタミンなどの飽和植物脂肪酸、水、塩または電解質の部分グリセリド混合物、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン－ポリオキシプロピレン－ブロックポリマー、ポリエチレングリコール及び羊毛脂が挙げられる。
本明細書で使用する場合、「薬学上許容される」という語句は、安全な医学的判断の範囲内で、ヒト及び動物の組織と接触させて使用するのに適切な化合物、材料、組成物、及び／または剤形を意味する。いくつかの実施形態において、「薬学上許容される」とは、連邦政府もしくは州政府の規制機関によって承認されていること、または米国薬局方、もしくは動物、より特定するとヒトにおける使用について一般に認識されている他の薬局方に記載されていることを意味する。
疾患、障害、及び状態は、本明細書では同義に使用される。
本明細書で使用する場合、「治療」、「治療する」、及び「治療すること」という用語は、本明細書に記載の疾患または障害、あるいはその１つまたは複数の症状を逆転させる、軽減する、その発症を遅延させる、あるいはその進行を阻害することを示す。いくつかの実施形態において、治療は、１つまたは複数の症状が発生した後に投与される、すなわち治療的処置であり得る。他の実施形態において、治療は、症状がない状態で投与されてもよい。例えば、治療は、症状の発症前に（例えば、症状歴を考慮して、及び／または特定の生物もしくは他の易罹患性因子への曝露を考慮して）易罹患性の個体に投与される、すなわち予防的処置であってもよい。治療はまた、症状が解消した後に、例えばその再発を遅延させるために継続してもよい。
本明細書で使用する場合、「防止する」または「防止すること」という用語は、ある物事が発生することを、特に事前の行為によって、不可能にする、回避する、未然に防ぐ、食い止める、停止させる、または妨害することを示す。当然のことながら、低減させる、阻害する、または防止するが本明細書で使用される場合、別段の記載がない限り、他の２つの用語の使用も明確に開示される。「防止すること」という用語は、疾患、障害、及び／または状態の素因を有する可能性があるが、そうであると診断されたことがまだないヒトまたは動物において、疾患、障害、または状態の発生を防止すること、及び／または疾患、障害、もしくは状態を阻害すること、すなわち、その発生を抑止することを示す。
「有効量」または「治療上有効量」という用語は、所望の結果を達成するのに十分な量（例えば、対象の生物学的または医学的な応答を誘起する量；例えば、０．０１～１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の投薬量）、または望まれない状態に効果を及ぼすのに十分な量を示す。例えば、「治療上有効量」は、所望の治療結果を達成するのに十分、または望まれない症状に効果を及ぼすのに十分であるが、有害副作用を引き起こすには一般に不十分である量を示す。任意の特定患者に関する具体的な治療上有効量レベルは、各種要因に依存することになり、そのような要因として、治療される障害及び障害の重篤度；使用される特定組成物；患者の年齢、体重、全体的な健康状態、性別、及び食事；投与時間；投与経路；使用される特定化合物の排出速度；治療期間；使用される特定化合物と組み合わせてまたは同時発生的に使用される薬物、ならびに医薬分野で周知の要因などが挙げられる。例えば、化合物の用量を、所望の治療効果を達成するために必要なものより低いレベルで開始し、所望の効果が達成されるまで投薬量を漸増していくことは、十分当業者の技術内にある。所望であれば、有効な一日量を投与の目的で複数用量に分割することができる。その結果、１回の用量の組成物は、そのような量、すなわち一日量を構成するその約数の量を含有することができる。投薬量は、任意の禁忌事象において個々の医師により調節可能である。投薬量は変更可能であり、１日間または数日間、１日１回または複数回の用量投与で投与することができる。指針は、所与のクラスの医薬製品の適切な投薬量に関する文献に見出すことができる。さらなる様々な実施形態において、調製物は、「予防上有効量」、すなわち疾患または状態の防止に有効な量で投与することができる。
本明細書で使用する場合、「塩」という用語は、本開示の方法において使用される化合物の酸塩または塩基塩を示す。許容される塩の具体例は、鉱酸（塩酸、臭化水素酸、リン酸など）の塩、有機酸（酢酸、プロピオン酸、グルタミン酸、クエン酸など）の塩、第四級アンモニウム（ヨウ化メチル、ヨウ化エチルなど）の塩である。
「対象」及び「患者」という用語は、同義に使用される場合があり、治療を必要とする哺乳動物、例えば、コンパニオンアニマル（例えば、イヌ、ネコなど）、家畜（例えば、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ヤギなど）、及び実験動物（例えば、ラット、マウス、モルモットなど）を意味する。いくつかの実施形態において、対象は、治療を必要とするヒトである。いくつかの実施形態において、対象は、ミトコンドリア病と診断されている。いくつかの実施形態において、対象は、ミトコンドリア病と診断されたことがない、またはミトコンドリア病の症状がないものである。
「関連する（ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ）」または「に関連する（ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ）」という用語は、疾患（例えば、タンパク質に関連する疾患、心筋症に関連する症状、神経変性疾患、またはパーキンソン病に関連する症状）に関連する物質または物質の活性もしくは機能という文脈において、疾患（例えば、心筋症、神経変性疾患、またはパーキンソン病）が（全体的または部分的に）物質または物質の活性もしくは機能によって引き起こされること、あるいは疾患の症状が（全体的または部分的に）物質または物質の活性もしくは機能によって引き起こされることを意味する。例えば、ＰＩＮＫ１活性レベルの低下に関連する疾患または状態の症状は、ＰＩＮＫ１活性レベルの低下（例えば、機能喪失突然変異または遺伝子欠失またはＰＩＮＫ１シグナル伝達経路の調整）から（全体的または部分的に）生じる症状であり得る。本明細書で使用する場合、疾患に関連するとして説明されるものは、原因物質である場合、疾患の治療標的であり得る。例えば、ＰＩＮＫ１に関連する疾患は、ＰＩＮＫ１の活性レベルを上昇させるのに有効な薬剤（例えば、本明細書に記載の化合物）で治療することができる。
「対照」または「対照実験」は、その平易な通常の意味に従って使用され、実験の対象または試薬が、実験の手順、試薬、または変数の省略を除き、並列実験として処理される実験を示す。いくつかの事例において、対照は、実験効果の評価における比較の基準として使用される。
「接触させる」は、その平易な通常の意味に従って使用され、少なくとも２つの別個の種（例えば、生体分子を含む化学化合物、または細胞）が、反応する、相互作用する、または物理的に接するのに十分近接することを可能にするプロセスを示す。しかしながら、得られる反応性生物は、添加される試薬同士の反応から直接生成されてもよく、あるいは添加される試薬のうちの１つまたは複数に由来する中間体であって、反応混合物において生成され得る中間体から生成されてもよいことが理解されるべきである。「接触させる」という用語は、２つの種を反応させる、相互作用させる、または物理的に接するようにすることを含んでもよく、この２つの種は、本明細書に記載の化合物及びタンパク質または酵素（例えば、ＰＩＮＫ１）であり得る。いくつかの実施形態において、接触させることには、本明細書に記載の化合物を、シグナル伝達経路に関与するタンパク質または酵素と相互作用させることが含まれる。
本明細書で定義するように、タンパク質と阻害剤（例えば、アンタゴニスト）の相互作用に関する「阻害」、「阻害する」、「阻害すること」などの用語は、タンパク質の活性または機能に、阻害剤の非存在下でのタンパク質の活性または機能に比して負の影響を与える（例えば、減少させるまたは消失させる）ことを意味する。いくつかの実施形態において、阻害は、疾患または疾患の症状の低減を示す。いくつかの実施形態において、阻害は、シグナル伝達経路またはシグナル伝達経路の活性の低減を示す。したがって、阻害は、少なくとも部分的に、刺激を部分的もしくは全体的に遮断すること、活性化を減少させる、防止する、もしくは遅延させること、またはシグナル伝達もしくは酵素活性もしくはタンパク質の量を不活性化させる、減感させる、もしくは下方制御することを含む。
Figure 2022527025000031
という記号は、分子または化学式の残りの部分への化学的部分の結合点を表す。
本明細書で定義するように、タンパク質と活性化因子（例えば、アゴニスト）の相互作用に関する「活性化」、「活性化する」、「活性化すること」などの用語は、タンパク質（例えば、ＰＩＮＫ１）の活性または機能に、活性化因子（例えば、本明細書に記載の化合物）の非存在下でのタンパク質の活性または機能に比して正の影響を与える（例えば、増加させる）ことを意味する。いくつかの実施形態において、活性化は、シグナル伝達経路またはシグナル伝達経路（例えば、ＰＩＮＫ１経路）の活性の増加を示す。したがって、活性化は、少なくとも部分的に、刺激を部分的もしくは全体的に増加させること、活性化を増加させるもしくは可能にすること、または疾患状態で減少するシグナル伝達もしくは酵素活性もしくはタンパク質の量（例えば、心筋症もしくはパーキンソン病などの神経変性疾患に関連するＰＩＮＫ１活性またはタンパク質のレベル低下）を活性化させる、増感させる、もしくは上方制御することを含み得る。活性化は、少なくとも部分的に、刺激を部分的もしくは全体的に増加させること、活性化を増加させるもしくは可能にすること、または、別のタンパク質のレベルを調整するか、もしくは細胞生存率を増加させることできるシグナル伝達もしくは酵素活性もしくはタンパク質（例えば、ＰＩＮＫ１）の量を活性化させる、増感させる、もしくは上方制御することを含み得る（例えば、ＰＩＮＫ１活性の増加は、非疾患対照に比してＰＩＮＫ１活性が低減していてもしていなくてもよい細胞において、細胞生存率を増加させ得る）。
「調整因子」という用語は、標的分子のレベルまたは標的分子の機能を上昇または低下させる組成物を示す。いくつかの実施形態において、調整因子は、ＰＩＮＫ１の調整因子である。いくつかの実施形態において、調整因子は、ＰＩＮＫ１の調整因子であり、ＰＩＮＫ１に関連する疾患の１つまたは複数の症状の重篤度を低減させる（例えば、心筋症、パーキンソン病などの神経変性疾患に関連するＰＩＮＫ１活性またはタンパク質のレベルを低下させる）化合物である。いくつかの実施形態において、調整因子は、ＰＩＮＫ１（例えば、ＰＩＮＫ１機能の喪失）によって引き起こされることも特徴付けられることもないが、ＰＩＮＫ１活性の調整（例えば、ＰＩＮＫ１またはＰＩＮＫ１の活性レベルの上昇）が有効であり得る、心筋症または神経変性疾患の１つまたは複数の症状の重篤度を低減させる化合物である。
「患者」または「それを必要とする対象」は、本明細書で提供されるように化合物または医薬組成物の投与によって治療することができる疾患または状態を患っているか、または罹患しやすい生体を示す。非限定的な例としては、ヒト、他の哺乳動物、非ヒト霊長類、ウシ（ｂｏｖｉｎｅ）、ラット、マウス、イヌ、サル、ヤギ、ヒツジ、ウシ（ｃｏｗ）、シカ、及び哺乳動物以外の動物が挙げられる。いくつかの実施形態において、患者はヒトである。
「疾患」または「状態」は、本明細書で提供される化合物、医薬組成物、または方法で治療することができる患者または対象の存在状態または健康状態を示す。いくつかの実施形態において、疾患は、ＰＩＮＫ１レベルの低下に関連する（例えば、それによって特徴付けられる）疾患である。いくつかの実施形態において、疾患は、ドーパミン産生細胞の喪失によって特徴付けられる疾患（例えば、パーキンソン病）である。いくつかの実施形態において、疾患は、神経変性によって特徴付けられる疾患である。いくつかの実施形態において、疾患は、神経細胞の死によって特徴付けられる疾患である。いくつかの実施形態において、疾患は、ＰＩＮＫ１活性レベルの低下によって特徴付けられる疾患である。いくつかの実施形態において、疾患はパーキンソン病である。いくつかの実施形態において、疾患は神経変性疾患である。いくつかの実施形態において、疾患は心筋症である。
本明細書で使用する場合、「心筋症」という用語は、心臓細胞組織に有害な影響を及ぼし、心筋機能（例えば、収縮機能、拡張機能）の測定可能な悪化をもたらす病態を示す。拡張型心筋症は、収縮機能不全を伴い、肥大を伴わない心室腔拡大によって特徴付けられる。肥大型心筋症は、常染色体優性形質として伝わる遺伝疾患である。肥大型心筋症は、拡張はなく肥大した左心室によって形態学的に特徴付けられる。拘束型心筋症は、拡張も肥大もない形態だが、心室容積の減少により心室充満障害をきたすことによって特徴付けられる。不整脈原性右室心筋症は、心筋の電気的不安定性によって特徴付けられる遺伝性心疾患である。分類不能型心筋症は、他の型のいずれの特徴にも一致しない心筋症のカテゴリーである。分類不能型心筋症は、複数の型の特徴を有するか、または例えば、線維弾性症、心筋緻密化障害、もしくは収縮機能不全の特徴を有し、拡張はごくわずかである場合がある。
本明細書で使用する場合、「神経変性疾患」という用語は、対象の神経系の機能が損なわれる疾患または状態を示す。本明細書に記載の化合物または方法を用いて治療することのできる神経変性疾患の例としては、アレキサンダー病、アルパーズ病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、毛細管拡張性運動失調、バッテン病（別名Ｓｐｉｅｌｍｅｙｅｒ－Ｖｏｇｔ－Ｓｊｏｇｒｅｎ－Ｂａｔｔｅｎ病）、ウシ海綿状脳症（ＢＳＥ）、カナヴァン病、コケイン症候群、皮質基底核変性、クロイツフェルトヤコブ病、てんかん、フリートライヒ運動失調、前頭側頭型認知症、ゲルストマン・シュトロイスラー・シャインカー症候群、ハンチントン病、ＨＩＶ関連認知症、ケネディ病、クラッベ病、クールー、リー病（リー症候群）、レビー小体認知症、マシャド・ジョセフ病（脊髄小脳失調症３型）、多発性硬化症、多系統萎縮症、ナルコレプシー、神経ボレリア症、パーキンソン病、ペリツェーウス・メルツバッハー病、ピック病、原発性側索硬化症、プリオン病、レフサム病、サンドホフ病、シルダー病、シャイ・ドレーガー症候群、悪性貧血に続発する脊髄の亜急性連合性変性、統合失調症、脊髄小脳失調症（特徴の異なる複数の型）、脊髄性筋萎縮症、スチール・リチャードソン・オルゼウスキー病、脊髄ろう、薬剤性パーキンソニズム、進行性核上性麻痺、皮質基底核変性、多系統萎縮症、特発性パーキンソン病、常染色体優性パーキンソン病、家族性パーキンソン病１型（ＰＡＲＫ１）、常染色体優性レビー小体パーキンソン病３型（ＰＡＲＫ３）、常染色体優性レビー小体パーキンソン病４型（ＰＡＲＫ４）、パーキンソン病５型（ＰＡＲＫ５）、常染色体劣性早期発症パーキンソン病６型（ＰＡＲＫ６）、常染色体劣性若年性パーキンソン病２型（ＰＡＲＫ２）、常染色体劣性早期発症パーキンソン病７型（ＰＡＲＫ７）、パーキンソン病８型（ＰＡＲＫ８）、パーキンソン病９型（ＰＡＲＫ９）、パーキンソン病１０型（ＰＡＲＫ１０）、パーキンソン病１１型（ＰＡＲＫ１１）、パーキンソン病１２型（ＰＡＲＫ１２）、パーキンソン病１３型（ＰＡＲＫ１３）、またはミトコンドリアパーキンソン病が挙げられる。いくつかの実施形態において、自律神経障害は、神経変性疾患ではない。
「シグナル伝達経路」という用語は、本明細書で使用する場合、細胞成分及び場合により細胞外成分（例えばタンパク質、核酸、小分子、イオン、脂質）間の一連の相互作用で、１つの成分における変化を１つ以上の他の成分に伝え、次にこれが変化をさらなる成分に伝えることができ、この変化が場合により他のシグナル伝達経路成分に伝播されるものを示す。
「調製物」という用語は、活性化合物と、キャリアとしての封入材料との配合物で、活性成分（他のキャリアの有無を問わない）がキャリアに包囲されることによってキャリアと会合しているカプセルとなったものを含むことを意図する。同様に、カシェー及びロゼンジ剤が含まれる。錠剤、散剤、カプセル剤、丸剤、カシェー、及びロゼンジ剤を、経口投与に適切な固体剤形として使用してもよい。
本明細書で使用する場合、「投与」という用語は、経口投与、坐剤としての投与、局所接触、静脈内、非経口、腹腔内、筋肉内、病巣内、くも膜下腔内、頭蓋内、鼻腔内もしくは皮下の各種投与、または徐放性デバイス、例えば小型浸透圧ポンプの対象への植え込みを意味する。投与は、非経口及び経粘膜（例えば、頬側、舌下、口蓋、歯肉、経鼻、膣内、直腸、または経皮）を含む任意の経路による。非経口投与としては、例えば、静脈内、筋肉内、細動脈内、皮内、皮下、腹腔内、心室内、及び頭蓋内が挙げられる。他の送達様式としては、リポソーム配合物、静脈内注入、経皮パッチなどの使用が挙げられるが、これらに限定されない。「共投与」とは、本明細書に記載の組成物が、１つまたは複数のさらなる療法（例えば、心筋症療法、例えば、アンギオテンシン変換酵素阻害剤（例えば、エナリプリル、リシノプリル）、アンギオテンシン受容体遮断薬（例えば、ロサルタン、バルサルタン）、ベータ遮断薬（例えば、ロプレッサー、トプロール－ＸＬ）、ジゴキシンなど、または利尿薬（例えば、ラシックス；またはパーキンソン病療法、例えば、レボドパ、ドーパミンアゴニスト（例えば、ブロモクリプチン、ペルゴリド、プラミペキソール、ロピニロール、ピリベジル、カベルゴリン、アポモルヒネ、リスリド）、ＭＡＯ－Ｂ阻害剤（例えば、セレギリンまたはラサギリン）、アマンタジン、抗コリン作用薬、統合失調症治療薬（例えば、クロザピン）、コリンエステラーゼ阻害剤、モダフィニル、または非ステロイド系抗炎症薬などの投与と同時に、その直前に、またはその直後に投与されることを意味する。
本開示の化合物は、患者に、単独で投与することも、共投与することもできる。共投与は、個別の、または組み合わせ（複数の化合物または薬剤）の化合物の同時投与または連続投与を含むことが意図される。したがって、調製物は、所望であれば、他の活性物質と（例えば、代謝分解を低減させるために）組み合わせることもできる。本開示の組成物は、アプリケータスティック、溶液、懸濁液、乳濁液、ゲル、クリーム、軟膏、ペースト、ゼリー、塗料、粉末、及びエーロゾルとして配合し、経皮的に、局所経路によって送達することができる。経口調製物としては、患者による摂取に適切な錠剤、丸剤、粉末、糖衣錠、カプセル、液体、ロゼンジ剤、カシェー、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁液などが挙げられる。固形調製物としては、粉末、錠剤、丸剤、カプセル、カシェー、坐剤、及び分散性顆粒が挙げられる。液体調製物としては、溶液、懸濁液、及び乳濁剤、例えば、水または水／プロピレングリコール溶液が挙げられる。本開示の組成物は、持続放出及び／または快適さを提供するための成分をさらに含んでもよい。かかる成分としては、高分子量アニオン性粘液様ポリマー、ゲル化多糖類、及び微粉化薬物キャリア基質が挙げられる。これらの成分は、米国特許第４，９１１，９２０号、同第５，４０３，８４１号、同第５，２１２，１６２号、及び同第４，８６１，７６０号により詳細に記載されている。これらの特許の全内容は、その全体があらゆる目的で本明細書に参照として援用される。本開示の組成物はまた、徐放用のミクロスフェアとして身体に送達することもできる。例えば、ミクロスフェアは、皮下で徐放する薬物含有ミクロスフェアの皮内注射によって（Ｒａｏ，Ｊ．Ｂｉｏｍａｔｅｒ Ｓｃｉ．Ｐｏｌｙｍ． Ｅｄ．７：６２３－６４５，１９９５参照；生分解性の注射用ゲル配合物として（例えば、Ｇａｏ Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．１２：８５７－８６３，１９９５参照）；または経口投与用のミクロスフェアとして（例えば、Ｅｙｌｅｓ，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４９：６６９－６７４，１９９７参照）、投与することができる。いくつかの実施形態において、本開示の組成物の配合物は、細胞膜と融合するか、または取り込まれるリポソームの使用によって、すなわち、リポソームに付加され、細胞の表面膜タンパク質受容体に結合し、飲食作用をもたらす受容体リガンドを用いることによって、送達することができる。リポソームを使用することによって、特に、リポソーム表面が標的細胞に特異的な受容体リガンドを有するか、または別様に特定の器官に優先的に方向付けられる場合、本開示の組成物の送達を、インビボで標的細胞へ集中することができる。（例えば、Ａｌ－Ｍｕｈａｍｍｅｄ，Ｊ．Ｍｉｃｒｏｅｎｃａｐｓｕｌ．１３：２９３－３０６，１９９６、Ｃｈｏｎｎ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ． Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．６：６９８－７０８，１９９５、Ｏｓｔｒｏ，Ａｍ．Ｊ．Ｈｏｓｐ． Ｐｈａｒｍ．４６：１５７６－１５８７，１９８９を参照のこと）。本開示の組成物は、ナノ粒子として送達することもできる。
本開示によって提供される医薬組成物には、活性成分（例えば、実施形態または実施例を含め、本明細書において説明される化合物）が、治療上有効量で、すなわち、その意図される目的を達成するのに有効な量で含有される組成物が含まれる。特定の用途に有効な実際の量は、とりわけ、治療される状態に依存する。疾患を治療する方法において投与されるとき、かかる組成物は、所望の結果、例えば、標的分子（例えば、ＰＩＮＫ１）の活性の調整、及び／または疾患の症状（例えば、心筋症または神経変性の症状、例えばパーキンソン病の症状）の低減、消失、もしくはその進行の緩徐化を達成するのに有効な量の活性成分を含有することになる。本開示の化合物の治療上有効量の決定は、特に本明細書の詳細な開示を考慮すれば、十分当業者の能力の範囲内にある。
哺乳動物に投与される投薬量及び頻度（単回または複数回用量）は、各種要因、例えば、その哺乳動物が別の疾患を患っているか、及びその投与経路；レシピエントのサイズ、年齢、性別、健康状態、体重、体型指数、及び食事；治療されている疾患の症状の性質及び程度（例えば、心筋症またはパーキンソン病などの神経変性の症状、及びかかる症状の重篤度）、併用治療の種類、治療されている疾患に由来する合併症、または他の健康関連問題に応じて様々であり得る。他の治療レジメンまたは薬剤を、出願人の開示の方法及び化合物と併せて使用してもよい。確立された投与法（例えば、頻度及び継続期間）の調節及び操作は、十分に当業者の能力の範囲内にある。
本明細書に記載されるいずれの化合物についても、治療上有効量は最初に細胞培養アッセイから決定することができる。標的濃度は、本明細書に記載されるか、または当該技術分野で知られる方法を使用して測定したときに、本明細書に記載される方法を達成することができる活性化合物（複数可）の濃度となる。
当該技術分野において周知であるとおり、ヒトに使用される治療上有効量は、動物モデルから決定することもできる。例えば、ヒトに用いられる用量は、動物において有効であることがわかっている濃度を達成するように処方することができる。ヒトにおける投薬量は、化合物の有効性をモニタリングし、投薬量を上述のように上方または下方に調節することによって調節することができる。上述の方法及び他の方法に基づき、用量を調節してヒトにおける最大効力を達成することは、十分に当業者の能力の範囲内にある。
投薬量は、患者及び用いられる化合物の要件に応じて様々であり得る。患者に投与される用量は、本開示との関連では、患者において有益な治療応答を経時的にもたらすのに十分であるべきである。用量の規模も、有害副作用の存在、性質、及び程度によって決定されることになる。特定の状況に適した投薬量の決定は、医師の技術の範囲内にある。概して、治療は、化合物の最適用量より少ない少量の投薬量で開始される。その後、投薬量は、その状況下で最適な効果に達するまで少しずつ増加される。
投薬の量及び間隔は、治療される特定の臨床兆候に有効な投与化合物のレベルをもたらすように、個別に調節することができる。これにより、個々の病状の重篤度に見合った治療レジメンが提供される。
本明細書で提供する教示を用いれば、実質的な毒性をもたらさないうえに、特定の患者に認められる臨床症状を治療するのに有効である、有効な予防レジメンまたは治療レジメンを計画できる。この計画には、化合物の効力、相対的バイオアベイラビリティ、患者の体重、有害副作用の存在及び重篤度、好ましい投与方法、ならびに選択した薬剤の毒性プロファイルのような要因を考慮することによって、活性化合物を慎重に選択することが伴わなければならない。
本明細書に記載の化合物は、相互に組み合わせて使用してもよく、疾患関連神経変性の治療において有用であると知られている他の活性作用剤（例えば、パーキンソン病治療薬、例えばレボドパ、ドーパミンアゴニスト（例えば、ブロモクリプチン、ペルゴリド、プラミペキソール、ロピニロール、ピリベジル、カベルゴリン、アポモルヒネ、リスリド）、ＭＡＯ－Ｂ阻害剤（例えば、セレギリンまたはラサギリン）、アマンタジン、抗コリン作用薬、統合失調症治療薬（例えば、クロザピン）、コリンエステラーゼ阻害剤、モダフィニル、または非ステロイド系抗炎症薬）と組み合わせて使用してもよく、または単独では有効でない場合があるが活性作用剤の効力に寄与し得る補助剤と組み合わせて使用してもよい。
本明細書に記載の化合物は、相互に組み合わせて使用してもよく、心筋症の治療において有用であると知られている活性作用剤、例えばアンギオテンシン変換酵素阻害剤（例えば、エナリプリル、リシノプリル）、アンギオテンシン受容体遮断薬（例えば、ロサルタン、バルサルタン）、ベータ遮断薬（例えば、ロプレッサー、トプロール－ＸＬ）、ジゴキシン、もしくは利尿薬（例えば、ラシックス疾患関連神経変性（例えば、パーキンソン病治療薬、例えばレボドパ、ドーパミンアゴニスト（例えば、ブロモクリプチン、ペルゴリド、プラミペキソール、ロピニロール、ピリベジル、カベルゴリン、アポモルヒネ、リスリド）、ＭＡＯ－Ｂ阻害剤（例えば、セレギリンまたはラサギリン）、アマンタジン、抗コリン作用薬、統合失調症治療薬（例えば、クロザピン）、コリンエステラーゼ阻害剤、モダフィニル、または非ステロイド系抗炎症薬）と組み合わせて使用してもよく、または単独では有効でない場合があるが活性作用剤の効力に寄与し得る補助剤と組み合わせて使用してもよい。
いくつかの実施形態において、共投与は、１つの活性作用剤を、第２の活性作用剤の０．５、１、２、４、６、８、１０、１２、１６、２０、または２４時間以内に投与することを含む。共投与は、２つの活性作用剤を、同時に、ほぼ同時（例えば、互いの約１、５、１０、１５、２０、または３０分以内）に、または任意の順序で連続して投与することを含む。いくつかの実施形態において、共投与は、合剤化、すなわち、両方の活性作用剤を含む単一の医薬組成物を調製することによって達成され得る。他の実施形態において、活性作用剤は、別々に配合され得る。いくつかの実施形態において、活性作用剤及び／または補助剤は、互いに連結または共役されてもよい。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の化合物は、手術などの神経変性治療と組み合わせてもよい。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の化合物は、手術などの心筋症治療と組み合わせてもよい。
「ＰＩＮＫ１」は、その一般的な通常の意味に従って使用され、同一または同様の名称のタンパク質、ならびにその機能的断片及び相同体を示す。この用語は、ＰＩＮＫ１の組換え型または自然発生型を含む（例えば、「ＰＴＥＮ誘導推定キナーゼ１」；Ｅｎｔｒｅｚ Ｇｅｎｅ ６５０１８、ＯＭＩＭ ６０８３０９、ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ Ｑ９ＢＸＭ７、及び／またはＲｅｆＳｅｑ（タンパク質）ＮＰ＿１１５７８５．１）。この用語は、ＰＩＮＫ１及びＰＩＮＫ１活性（例えば、ＰＩＮＫ１と比較して少なくとも３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、または１００％以内の活性）を維持するそのバリアントを含む。
「ネオ基質」という用語は、タンパク質または酵素が通常の機能を果たす際のタンパク質または酵素の基質である組成物と構造が類似しているが、タンパク質または酵素の通常の基質とは構造が明確に異なる組成物を示す。いくつかの実施形態において、ネオ基質は、タンパク質または酵素の通常の基質と比べて良好な基質である（例えば、反応動態が良好（例えば、速い）、結合が強い、回転率が高い、反応の生産性が高い、平衡状態が生成物の形成に有利である、など）。いくつかの実施形態において、ネオ基質は、アデニン、アデノシン、ＡＭＰ、ＡＤＰ、またはＡＴＰの誘導体である。いくつかの実施形態において、ネオ基質は、ＰＩＮＫ１の基質である。いくつかの実施形態において、ネオ基質は、Ｎ６置換アデニン、アデノシン、ＡＭＰ、ＡＤＰ、またはＡＴＰである。
ホスファートを含有する、モノホスファート、ジホスファート、またはトリホスファート基または部分に適用される「誘導体」という用語は、かかる基の化学修飾を示し、この修飾は、ホスファートを含有する、モノホスファート、ジホスファート、またはトリホスファート基または部分の１つまたは複数の原子の付加、除去、または置換を含み得る。いくつかの実施形態において、かかる誘導体は、ホスファートを含有する、モノホスファート、ジホスファート、またはトリホスファート基または部分のプロドラッグであり、対象、患者、細胞、生体試料への投与後に、または対象、患者、細胞、生体試料、もしくはタンパク質（例えば、酵素）との接触後に、誘導体から、ホスファートを含有する、モノホスファート、ジホスファート、またはトリホスファート基または部分に変換される。一実施形態において、トリホスファート誘導体は、ガンマ－チオトリホスファートである。一実施形態において、誘導体は、ホスホロアミダートである。いくつかの実施形態において、ホスファートを含有する、モノホスファート、ジホスファート、またはトリホスファート基または部分の誘導体は、Ｍｕｒａｋａｍｉ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ．，２０１１，５４，５９０２、Ｓｏｆｉａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ．２０１０，５３，７２０２、Ｌａｍ ｅｔ ａｌ．ＡＣＣ，２０１０，５４，３１８７、Ｃｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．，ＡＣＳ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ Ｌｅｔｔ．，２０１１，２，１３０、Ｆｕｒｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｒｅｓ．，２０１１，９１，１２０、Ｖｅｒｎａｃｈｉｏ ｅｔ ａｌ．，ＡＣＣ，２０１１，５５，１８４３、Ｚｈｏｕ ｅｔ ａｌ，ＡＡＣ，２０１１，４４，７６、Ｒｅｄｄｙ ｅｔ ａｌ．，ＢＭＣＬ，２０１０，２０，７３７６、Ｌａｍ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．，２０１１，８５，１２３３４、Ｓｏｆｉａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２０１２，５５，２４８１、Ｈｅｃｋｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００８，５１，２３２８、またはＲａｕｔｉｏ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ． Ｄｉｓｃｏｖ．２００８，７，２５５に記載されているようなものであり、これらはすべて、その全体があらゆる目的で本明細書に参照として援用される。
「ミトコンドリア機能不全」という用語は、その通常の意味に従って使用され、例えば、異常な呼吸鎖活性、活性酸素種レベル、カルシウム恒常性、ミトコンドリアによって媒介されるプログラム細胞死、ミトコンドリアの融合、ミトコンドリアの分裂、マイトファジー、ミトコンドリア膜内の脂質濃度、ミトコンドリアタンパク質輸送、ミトコンドリアの複製、転写、翻訳、及び／またはミトコンドリア膜透過性遷移を含め、ミトコンドリアの異常な活性または機能を示す。
本明細書で使用する場合、「ミトコンドリア病」という用語は、対象のミトコンドリアの機能が損なわれる、または機能不全になる疾患、障害、または状態を示す。本明細書に記載の化合物または方法を用いて治療することのできるミトコンドリア病の例としては、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、アスペルガー障害、自閉性障害、双極性障害、がん、心筋症、シャルコー・マリー・トゥース病（２ｂ型及び２ｂ型ＣＭＴなどの様々なサブタイプを含むＣＭＴ）、小児期崩壊性障害（ＣＤＤ）、糖尿病、糖尿病性腎症、てんかん、フリートライヒ運動失調（ＦＡ）、遺伝性運動感覚ニューロパチー（ＨＭＳＮ）、ハンチントン病、カーンズ・セイヤー症候群（ＫＳＳ）、レーベル遺伝性視神経症（ＬＨＯＮ、別称レーベル病、レーベル視神経萎縮症（ＬＯＡ）、またはレーベル視神経症（ＬＯＮ））、リー病またはリー症候群、黄斑変性、ＭＥＬＡＳ（ミトコンドリア性筋障害、ラクトアシドーシス、及び脳卒中）、ミトコンドリア神経性胃腸管系脳筋症（ＭＮＧＩＥ）、運動ニューロン疾患、赤色ぼろ線維を伴うミオクローヌスてんかん（ＭＥＲＲＦ）、ＮＡＲＰ（ニューロパチー、運動失調、網膜色素変性症、及び眼瞼下垂）、パーキンソン病、腓骨筋萎縮症（ＰＭＡ）、特定不能の広汎性発達障害（ＰＤＤ－ＮＯＳ）、尿細管性アシドーシス、レット障害、統合失調症、及び各種脳卒中が挙げられる。
「酸化ストレス」という用語は、その通常の意味に従って使用され、活性酸素種の異常なレベルを示す。
本明細書で使用する場合、「動物」という用語は、ヒト及び非ヒト脊椎動物、例えば野生動物、飼育動物、及び家畜を含むが、これらに限定されない。
本明細書で使用する場合、「キャリア」という用語は、化合物とともに投与される希釈剤、アジュバント、または賦形剤を意味する。薬学的キャリアは、液体、例えば、水、及び石油性、動物性、植物性または合成由来のものを含む油、例えば、ピーナッツ油、ダイズ油、鉱油、ゴマ油などであり得る。薬学的キャリアは、生理食塩水、アカシアゴム、ゼラチン、デンプンペースト、タルク、ケラチン、コロイド状シリカ、尿素などであってもよい。さらに、助剤、安定化剤、増粘剤、潤滑剤、及び着色剤を使用してもよい。
本明細書で使用する場合、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」（ならびに「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、及び「含まれる（ｃｏｍｐｒｉｓｅｄ）」など、含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）の任意形態）、「有する（ｈａｖｉｎｇ）」（ならびに「有する（ｈａｖｅ）」及び「有する（ｈａｓ）」など、有する（ｈａｖｉｎｇ）の任意形態）、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」（ならびに「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」及び「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」など、含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）の任意形態）、または「含有する（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」（ならびに「含有する（ｃｏｎｔａｉｎｓ）」及び「含有する（ｃｏｎｔａｉｎ）」など、含有する（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）の任意形態）は、包括的すなわち開放型であり、列挙されていない追加の要素または方法工程を除外しない。
本明細書で使用する場合、「接触させる」という用語は、インビトロ系またはインビボ系において２つの要素を一緒にすることを意味する。例えば、本明細書で開示される化合物を個体または患者または細胞と「接触させる」ことには、化合物をヒトなどの個体または患者に投与することのほかに、例えば、本明細書で開示される化合物または医薬組成物を含有する細胞調製物または精製調製物を含有する試料に化合物を導入することが含まれる。
本明細書で使用する場合、「個体」、「対象」または「患者」という用語は、同義に使用され、哺乳動物、例えばマウス、ラット、他の齧歯類、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマ、またはヒトなどの霊長類を含め、任意の動物を意味する。
本明細書で使用する場合、酵素活性または受容体活性などの「活性を阻害すること」という語句は、ＰＩＮＫ１のあらゆる測定可能な量の活性を低減させることを意味する。
本明細書で使用する場合、「それを必要とする」という語句は、動物または哺乳動物が特定の方法または治療を必要とするものとして同定されていることを意味する。いくつかの実施形態において、同定は、任意の診断手段によるものであり得る。本明細書に記載の方法及び治療のいずれにおいても、動物または哺乳動物は、それを必要とするものであり得る。いくつかの実施形態において、動物または哺乳動物は、特定の疾患、障害、もしくは状態が蔓延している環境下にあるか、またはかかる環境に移動する予定がある。
本明細書で使用する場合、「Ｘ～Ｙの整数」という語句は、両端点を含む任意の整数を意味する。例えば、「１～５の整数」という語句は、１、２、３、４、または５を意味する。
本明細書で使用する場合、「単離された」という用語は、本明細書に記載の化合物が、（ａ）植物もしくは細胞などの天然源、または（ｂ）合成有機化学反応混合物のいずれかの他の成分から、例えば従来の技術によって分離されていることを意味する。
本明細書で使用する場合、「哺乳動物」という用語は、齧歯類（すなわちマウス、ラット、またはモルモット）、サル、ネコ、イヌ、ウシ、ウマ、ブタ、またはヒトを意味する。いくつかの実施形態において、哺乳動物は、ヒトである。
本明細書で使用する場合、「プロドラッグ」という用語は、既知の直接作用型薬物の誘導体であり、同薬物と比較して増強した送達特性及び治療的価値を有し、酵素または化学プロセスによって活性薬物に転換される誘導体を意味する。本明細書に記載の化合物には、修飾が常法による操作またはインビボのいずれかで切断されて親化合物になるような方法で、化合物中に存在する官能基を修飾することによって調製され得る、プロドラッグといわれる誘導体も含まれる。プロドラッグの例としては、化合物のヒドロキシル、アミノ、スルフヒドリル、またはカルボキシル基に付加された１つまたは複数の分子部分を含有し、患者に投与されるとインビボで切断されて、それぞれ遊離ヒドロキシル、アミノ、スルフヒドリル、またはカルボキシル基を形成する、本明細書に記載される本開示の化合物が挙げられる。プロドラッグの例としては、本開示の化合物中のアルコール及びアミン官能基の酢酸誘導体、ギ酸誘導体、及び安息香酸誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。プロドラッグの調製及び使用については、Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ ｅｔ ａｌ．，“Ｐｒｏ－ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，”Ｖｏｌ．１４ ｏｆ ｔｈｅ Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ、及びＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ，ｅｄ．Ｅｄｗａｒｄ Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ，１９８７に記載されており、これらはいずれも、その全体が本明細書に参照として援用される。
本明細書で使用する場合、「精製された」という用語は、単離物が単離されたとき、単離物の重量基準で本明細書に記載の化合物を少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％含有することを意味する。
本明細書で使用する場合、「可溶化剤」という語句は、薬物のミセル溶液または真溶液の形成をもたらす薬剤を意味する。
本明細書で使用する場合、「溶液／懸濁液」という用語は、活性作用剤の第１の部分が溶解して存在し、活性作用剤の第２の部分が微粒子形態で液体マトリクス中に懸濁して存在する、液体組成物を意味する。
本明細書で使用する場合、「実質的に単離された」という語句は、化合物が形成または検出された環境から少なくとも部分的にまたは実質的に分離している化合物を意味する。
本明細書で使用する場合、「治療上有効量」という語句は、研究者、獣医師、医師、または他の臨床医によって組織、系、動物、個体、またはヒトにおいて求められている生物学的または薬物的応答を誘起する、活性化合物または医薬品の量を意味する。治療効果は、治療される障害または所望される生物学的効果に依存する。したがって、治療効果は、障害に関連する症状の重篤度の減少及び／または障害の進行の阻害（部分的または完全）、または治療の改善、治癒、障害もしくは副作用の防止もしくは消失であり得る。治療応答を誘起するのに必要な量は、対象の年齢、健康状態、サイズ、及び性別に基づいて決定することができる。最適な量はまた、治療に対する対象の応答のモニタリングに基づいて決定することができる。
これも当然のことながら、本明細書に記載される特定の特徴は、明確にするために別個の実施形態との関連で説明しているが、組み合わせて単一の実施形態として提供することもできる。逆に、様々な特徴を簡潔にするために単一の実施形態との関連で説明しているが、これらは別個に提供することも任意の適切な部分的組み合わせで提供することもできる。
本発明の実施形態はいずれも、発明の主題の権利を主張する目的で、１つまたは複数の実施形態を任意選択で除外してもよいことに留意されたい。
いくつかの実施形態において、化合物またはその塩は、実質的に単離されている。部分的な分離は、例えば、本開示の化合物に富んでいる組成物を含み得る。実質的な分離は、本開示の化合物またはその塩を少なくとも約５０重量％、少なくとも約６０重量％、少なくとも約７０重量％、少なくとも約８０重量％、少なくとも約９０重量％、少なくとも約９５重量％、少なくとも約９７重量％、または少なくとも約９９重量％含有する組成物を含み得る。化合物及びその塩を単離する方法は、当該技術分野において常法である。
Ｂ．化合物
様々な実施形態において、本発明は、例えば、神経変性疾患、ミトコンドリア病、線維症、及び／または心筋症などのＰＩＮＫ１キナーゼ活性に関連する障害を治療するのに有用な化合物に関する。
様々な実施形態において、化合物は、哺乳動物におけるＰＩＮＫ１キナーゼ活性に関連する障害を治療するのに有用である。さらなる実施形態において、化合物は、ヒトにおけるＰＩＮＫ１キナーゼ活性に関連する障害を治療するのに有用である。
開示される誘導体はそれぞれ、任意選択でさらに置換されていてもよいことが企図される。任意の１つまたは複数の誘導体が、任意選択で本発明から省略可能であることも企図される。当然のことながら、開示される化合物は、開示される方法により提供可能である。同じく当然のことながら、開示される化合物は、開示される使用法において使用可能である。
１．構造
いくつかの実施形態において提供されるのは、式：
Figure 2022527025000032
［式中、Ｑ１は、ＮもしくはＣＨであり、且つＲ３は、３～６員シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシ、もしくはＣ１～Ｃ６ハロヒドロキシアルキルであるか、または、Ｑ１はＣＲ１であり、且つＲ３は水素であり、Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１～Ｃ６ハロヒドロキシアルキル、または式：
Figure 2022527025000033
（式中、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、及びＲ１０ｃはそれぞれ、存在する場合、水素及びＣ１～Ｃ４アルキルから独立して選択される）
によって表される構造であり、Ｑ２は、ＣＨまたはＮであり、Ｑ３は、ＣＨ２またはＮＨであり、Ｒ２は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＣＲ１１ａＲ１１ｂＣｙ１、またはＣｙ１
（式中、Ｒ１１ａ及びＲ１１ｂはそれぞれ、存在する場合、水素、Ｃ１～Ｃ５アルキル、及びＣ１～Ｃ４ヒドロキシアルキルから独立して選択されるか、または、Ｒ１１ａ及びＲ１１ｂのそれぞれは、存在する場合、一緒に、３員シクロアルキルを構成し、Ｃｙ１は、存在する場合、３～１０員炭素環、３～１０員複素環、６～１０員アリール、及び６～１０員ヘテロアリールから選択され、且つハロゲン、－ＣＮ、－ＮＨ２、－ＯＨ、－ＮＯ２、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ４アルキル）、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ２～Ｃ４アルケニル、Ｃ１～Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ４シアノアルキル、Ｃ１～Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、Ｃ１～Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１～Ｃ４）（Ｃ１～Ｃ４）ジアルキルアミノから独立して選択される０、１、２、３、または４個の基で置換されている）
であるが、但し、Ｒ１がＣ１～Ｃ６ハロアルキルであり且つＲ２がＣｙ１であるとき、Ｃｙ１は６員炭素環でも９員ヘテロアリールでもないことを条件とし、且つＲ２が－ＣＲ１１ａＲ１１ｂＣｙ１またはＣｙ１であり、Ｒ１１ａ及びＲ１１ｂの一方または両方が、存在する場合、水素であり、Ｃｙ１が６員アリールまたはフラニルであるとき、Ｑ１はＣＨであり、Ｒ３はＣ１～Ｃ６ハロアルキルではないことを条件とする］
によって表される構造を有する化合物、またはその薬学上許容される塩である。
いくつかの実施形態において提供されるのは、構造：
Figure 2022527025000034
を有する化合物、またはその薬学上許容される塩である。
いくつかの実施形態において提供されるのは、式：
Figure 2022527025000035
［式中、Ｑ１は、ＮもしくはＣＨであり、且つＲ３は、３～６員シクロアルキルもしくはＣ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１～Ｃ６ハロヒドロキシル、ＣＦ３、ＣＣｌ３、ＣＢｒ３であるか、または、Ｑ１はＣＲ１であり、且つＲ３は水素であり、Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１～Ｃ６ハロヒドロキシ、または式：
Figure 2022527025000036
（式中、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、及びＲ１０ｃはそれぞれ、存在する場合、水素及びＣ１～Ｃ４アルキルから独立して選択される）
によって表される構造であり、Ｑ２は、ＣＨまたはＮであり、Ｑ３は、ＣＨ２またはＮＨであり、Ｒ２は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＣＲ１１ａＲ１１ｂＣｙ１、またはＣｙ１
（式中、Ｒ１１ａ及びＲ１１ｂはそれぞれ、存在する場合、水素、Ｃ１～Ｃ５アルキル、及びＣ１～Ｃ５ヒドロキシアルキルから独立して選択されるか、または、Ｒ１１ａ及びＲ１１ｂのそれぞれは一緒に、３員シクロアルキルを構成し、Ｃｙ１は、存在する場合、３～１０員炭素環、３～１０員複素環、６～１０員アリール、及び６～１０員ヘテロアリールから選択され、且つハロゲン、－ＣＮ、－ＮＨ２、－ＯＨ、－ＮＯ２、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ２～Ｃ４アルケニル、Ｃ１～Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ４シアノアルキル、Ｃ１～Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、Ｃ１～Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１～Ｃ４）（Ｃ１～Ｃ４）ジアルキルアミノから独立して選択される０、１、２、３、または４個の基で置換されている）
であるが、但し、Ｒ１がＣ１～Ｃ６ハロアルキルであり且つＲ２がＣｙ１であるとき、Ｃｙ１は６員炭素環でも９員ヘテロアリールでもないことを条件とする］
によって表される構造を有する化合物、またはその薬学上許容される塩である。
いくつかの実施形態において提供されるのは、
Figure 2022527025000037
から選択される化合物、またはその薬学上許容される塩である。
いくつかの実施形態において提供されるのは、
Figure 2022527025000038
から選択される化合物、またはその薬学上許容される塩である。
いくつかの実施形態において提供されるのは、式Ｉ：
Figure 2022527025000039
によって表される構造を有する化合物またはその薬学上許容される塩であり、式中、Ｑ１は、ＮもしくはＣＨであり、且つＲ３は、３～６員シクロアルキルもしくはＣ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１～Ｃ６ハロヒドロキシル、ＣＦ３、ＣＣｌ３、ＣＢｒ３であるか、または、Ｑ１はＣＲ１であり、且つＲ３は水素であり、Ｑ２は、ＣＨまたはＮであり、Ｑ３は、ＣＨ２またはＮＨであり、Ｒ１は、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシ、５員もしくは６員ヘテロアリール、またはフェニルであり、前記Ｃ１－Ｃ６アルキル及びハロ（Ｃ１－Ｃ４）アルキルはそれぞれ、任意選択で且つ独立して、ＯＲａ基で置換されており、前記フェニル及び５員もしくは６員ヘテロアリールはそれぞれ、任意選択で且つ独立して、Ｒｂから独立して選択される１～３個の基で置換されており、Ｒａは、存在する場合、Ｈ、（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、または（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシであり、Ｒｂの各事例は、存在する場合、独立してハロ、ハロ（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシ、またはハロ（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシであり、Ｒ２は、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、９員酸素含有縮合複素環、または９～１０員炭素環であり、前記（Ｃ１－Ｃ６）アルキルは、Ｒｃから独立して選択される１個または２個の基で任意選択で置換されており、前記９員酸素含有縮合複素環及び９～１０員炭素環はそれぞれ、任意選択で且つ独立して、Ｒｄから独立して選択される１～３個の基で置換されており、Ｒｃの各事例は、存在する場合、フェニル、３員もしくは４員シクロアルキル、または５員もしくは６員ヘテロアリールであり、前記フェニル及び５員もしくは６員ヘテロアリールはそれぞれ、任意選択で且つ独立して、Ｒｅから独立して選択される１～３個の基で置換されており、Ｒｄ及びＲｅの各事例は、存在する場合、独立してハロ、ハロ（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシ、またはハロ（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシであり、Ｒ３は、水素、ハロゲン、（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、３～６員シクロアルキル、ハロ、ハロ（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１～Ｃ４）アルコキシである。
したがって、様々な実施形態において、本開示は、式Ｉ：
Figure 2022527025000040
の化合物またはその薬学上許容される塩を提供し、式中、変数は上記に定義したとおりである。
さらなる実施形態において、式Ｉの化合物中のＲ１は、（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、５員もしくは６員ヘテロアリール、またはフェニルであり、前記ハロ（Ｃ１－Ｃ４）アルキルは、ＯＲａ基で任意選択で置換されており、前記５員もしくは６員ヘテロアリールは、Ｒｂ基で任意選択で置換されており、Ｒａは、存在する場合、Ｈまたは（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシであり、Ｒｂは、存在する場合、（Ｃ１－Ｃ４）アルキルであり、Ｒｄ及びＲｅの各事例は、存在する場合、ハロ及び（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシから独立して選択され、残りの変数は、式Ｉについて上述したとおりである。
さらなる実施形態において、式Ｉの化合物中のＲ１は、（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１－Ｃ３）アルキル、５員窒素含有ヘテロアリール、またはフェニルであり、前記ハロ（Ｃ１－Ｃ３）アルキルは、ＯＲａ基で任意選択で置換されており、前記５員窒素含有ヘテロアリールは、（Ｃ１－Ｃ４）アルキル基で任意選択で置換されており、残りの変数は、式Ｉまたは第２の実施形態について上述したとおりである。
さらなる実施形態において、Ｒ１は、メチル、エチル、－ＣＦ３、－ＣＨ２ＣＦ３、１，１，１－トリフルオロプロパノール－３－イル、２－エトキシ－１，１，１－トリフルオロプロパン－３－イル、フェニル、またはピラゾリルであり、前記ピラゾリルは、メチル基で任意選択で置換されており、残りの変数は、式Ｉまたは第２もしくは第３の実施形態について上述したとおりである。
さらなる実施形態において、式Ｉの化合物は、式ＩＩ：
Figure 2022527025000041
の化合物またはその薬学上許容される塩であり、式中、変数は、式Ｉまたは第２の実施形態について上述したとおりである。
さらなる実施形態において、式Ｉの化合物は、式ＩＩＩ：
Figure 2022527025000042
の化合物またはその薬学上許容される塩であり、式中、変数は、式Ｉまたは第２の実施形態について上述したとおりである。
さらなる実施形態において、式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩの化合物中のＲ２は、（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、ベンゾフラニル、ジヒドロ－１Ｈ－インデニル、またはテトラヒドロナフタレニルであり、前記（Ｃ１－Ｃ４）アルキルは、Ｒｃ基で任意選択で置換されており、前記ベンゾフラニル、ジヒドロ－１Ｈ－インデニル、及びテトラヒドロナフタレニルはそれぞれ、任意選択で且つ独立して、Ｒｄから独立して選択される１～３個の基で置換されており、残りの変数は、式Ｉまたは第２、第３、もしくは第４の実施形態について上述したとおりである。
さらなる実施形態において、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩの化合物中のＲｃの各事例は、存在する場合、フェニル、シクロプロピル、ピリジニル、ピラジニル、またはピリミジニルであり、これらはそれぞれ、任意選択で且つ独立して、Ｒｅから独立して選択される１～２個の基で置換されており、残りの変数は、式Ｉまたは第２、第３、第４、もしくは第６の実施形態について上述したとおりである。
さらなる実施形態において、式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩの化合物中のＲｅの各事例は、存在する場合、クロロ、フルオロ、またはメトキシであり、残りの変数は、式Ｉまたは第２、第３、第４、第６、もしくは第７の実施形態について上述したとおりである。
さらなる実施形態において、式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩの化合物中のＲｄの各事例は、存在する場合、（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシであり、残りの変数は、式Ｉまたは第２、第３、第４、第６、第７、もしくは第８の実施形態について上述したとおりである。あるいは、式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩの化合物中のＲｄの各事例は、存在する場合、メトキシであり、残りの変数は、式Ｉまたは第２、第３、第４、第６、第７、もしくは第８の実施形態について上述したとおりである。
さらなる実施形態において、式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩの化合物中のＲ２は、フェニルまたはピリミジン－５－イルで任意選択で置換された（Ｃ１－Ｃ４）アルキルであり、前記フェニルは、１～２個の独立して選択されるハロ基で任意選択で置換されており、残りの変数は、式Ｉまたは第２、第３、第４、第６、もしくは第７の実施形態について上述したとおりである。
さらなる実施形態において提供されるのは、式：
Figure 2022527025000043
によって表される構造を有する化合物である。
さらなる実施形態において提供されるのは、式：
Figure 2022527025000044
によって表される構造を有する化合物である。
式中、Ｒ１は、３～６員シクロアルキルまたはＣ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１～Ｃ６ハロヒドロキシルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、ＣＣｌ３、ＣＦ３、またはＣＢｒ３から独立して選択される。
さらなる実施形態において提供されるのは、式：
Figure 2022527025000045
によって表される構造を有する化合物である。
さらなる実施形態において提供されるのは、式：
Figure 2022527025000046
によって表される構造を有する化合物である。
さらなる実施形態において提供されるのは、式：
Figure 2022527025000047
によって表される構造を有する化合物である。
式中、Ｒ１は、３～６員シクロアルキルまたはＣ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１～Ｃ６ハロヒドロキシルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、ＣＣｌ３、ＣＦ３、またはＣＢｒ３から独立して選択される。
さらなる実施形態において提供されるのは、式：
Figure 2022527025000048
によって表される構造を有する化合物である。
さらなる実施形態において提供されるのは、式：
Figure 2022527025000049
によって表される構造を有する化合物である。
さらなる実施形態において提供されるのは、式：
Figure 2022527025000050
によって表される構造を有する化合物である。
さらなる実施形態において提供されるのは、式：
Figure 2022527025000051
によって表される構造を有する化合物である。
さらなる実施形態において提供されるのは、式：
Figure 2022527025000052
［式中、Ｒ１１ａ及びＲ１１ｂはそれぞれ、水素、Ｃ１～Ｃ５アルキル、及びＣ１～Ｃ５ヒドロキシアルキルから独立して選択されるか、または、Ｒ１１ａ及びＲ１１ｂのそれぞれは一緒に、３員シクロアルキルを構成し、Ｃｙ１は、存在する場合、３～１０員炭素環、３～１０員複素環、６～１０員アリール、及び６～１０員ヘテロアリールから選択され、且つハロゲン、－ＣＮ、－ＮＨ２、－ＯＨ、－ＮＯ２、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ２～Ｃ４アルケニル、Ｃ１～Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ４シアノアルキル、Ｃ１～Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、Ｃ１～Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１～Ｃ４）（Ｃ１～Ｃ４）ジアルキルアミノから独立して選択される０、１、２、３、または４個の基で置換されている］
によって表される構造を有する化合物である。
さらなる実施形態において提供されるのは、式：
Figure 2022527025000053
によって表される構造を有する化合物である。
さらなる実施形態において提供されるのは、
Figure 2022527025000054
から選択される式によって表される構造を有する化合物である。
さらなる実施形態において提供されるのは、式：
Figure 2022527025000055
によって表される構造を有する化合物である。
さらなる実施形態において提供されるのは、式：
Figure 2022527025000056
によって表される構造を有する化合物である。
さらなる実施形態において提供されるのは、式：
Figure 2022527025000057
によって表される構造を有する化合物である。
さらなる実施形態において、Ｑ１はＮであり、Ｒ３は３～６員シクロアルキルである。なおもさらなる実施形態において、Ｑ１はＮであり、Ｒ３は３～４員シクロアルキルである。
さらなる実施形態において、Ｑ１はＣＲ１であり、Ｒ３は水素である。
さらなる実施形態において、Ｃｙ１は、存在する場合、
Figure 2022527025000058
から選択される式によって表される構造であり、
式中、Ｚは、ＯまたはＣＨ２であり、ｎは０または１であり、Ｒ２０ａ、Ｒ２０ｂ、Ｒ２０ｃ、及びＲ２０ｄはそれぞれ、水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＨ２、－ＯＨ、－ＮＯ２、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ２～Ｃ４アルケニル、Ｃ１～Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ４シアノアルキル、Ｃ１～Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、Ｃ１～Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１～Ｃ４）（Ｃ１～Ｃ４）ジアルキルアミノから独立して選択される。
さらなる実施形態において、Ｃｙ１は、存在する場合、
Figure 2022527025000059
から選択される式によって表される構造であり、
式中、Ｚは、Ｏ、ＣＨ２、またはＮＲ３０であり、Ｒ３０は、存在する場合、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ４アルキル）、Ｃ１～Ｃ４アルキル、及びＣ２～Ｃ４アルケニルから選択され、ｎは０または１であり、Ｒ２０ａ、Ｒ２０ｂ、Ｒ２０ｃ、及びＲ２０ｄはそれぞれ、水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＨ２、－ＯＨ、－ＮＯ２、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ４アルキル）、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ２～Ｃ４アルケニル、Ｃ１～Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ４シアノアルキル、Ｃ１～Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、Ｃ１～Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１～Ｃ４）（Ｃ１～Ｃ４）ジアルキルアミノから独立して選択される。
さらなる実施形態において、化合物は、式：
Figure 2022527025000060
によって表される構造を有し、
式中、Ｚは、Ｏ、ＣＨ２、またはＮＲ３０であり、Ｒ３０は、存在する場合、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ４アルキル）、Ｃ１～Ｃ４アルキル、及びＣ２～Ｃ４アルケニルから選択され、ｎは０または１であり、Ｒ２０ａ、Ｒ２０ｂ、Ｒ２０ｃ、及びＲ２０ｄはそれぞれ、水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＨ２、－ＯＨ、－ＮＯ２、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ４アルキル）、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ２～Ｃ４アルケニル、Ｃ１～Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ４シアノアルキル、Ｃ１～Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、Ｃ１～Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１～Ｃ４）（Ｃ１～Ｃ４）ジアルキルアミノから独立して選択され、Ｒ２１は、水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＨ２、－ＯＨ、－ＮＯ２、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ４アルキル）、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ２～Ｃ４アルケニル、Ｃ１～Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ４シアノアルキル、Ｃ１～Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、Ｃ１～Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１～Ｃ４）（Ｃ１～Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される。
さらなる実施形態において、化合物は、
Figure 2022527025000061
から選択される式によって表される構造を有する。
さらなる実施形態において、化合物は、式：
Figure 2022527025000062
によって表される構造を有する。
さらなる実施形態において、化合物は、
Figure 2022527025000063
Figure 2022527025000064
Figure 2022527025000065
から選択される構造を有する。
さらなる実施形態において、化合物は、構造：
Figure 2022527025000066
を有する。
さらなる実施形態において、化合物は、
Figure 2022527025000067
から選択される構造を有する。
さらなる実施形態において、化合物は、構造：
Figure 2022527025000068
を有する。
したがって、いくつかの実施形態において、ｎは０または１である。さらなる実施形態において、ｎは０である。なおもさらなる実施形態において、ｎは１である。
化合物の具体例は、実施例のセクションで提供され、本明細書に含まれる。これらの化合物の薬学上許容される塩ならびに中性形態も含まれる。
ａ．Ｑ１基、Ｑ２基、及びＱ３基
いくつかの実施形態において、Ｑ１はＮである。いくつかの実施形態において、Ｑ１はＣＲ１である。
いくつかの実施形態において、Ｑ２はＣＨまたはＮである。さらなる実施形態において、Ｑ２はＣＨである。なおもさらなる実施形態において、Ｑ２はＮＨである。
いくつかの実施形態において、Ｑ３はＣＨ２またはＮＨである。さらなる実施形態において、Ｑ３はＣＨ２である。さらなる実施形態において、Ｑ３はＮＨである。
ｂ．Ｚ基
いくつかの実施形態において、Ｚは、Ｏ、ＣＨ２、またはＮＲ３０である。さらなる実施形態において、Ｚは、ＯまたはＣＨ２である。なおもさらなる実施形態において、Ｚは、ＯまたはＮＲ３０である。なおもさらなる実施形態において、Ｚは、ＣＨ２またはＮＲ３０である。なおもさらなる実施形態において、ＺはＯである。なおもさらなる実施形態において、ＺはＣＨ２である。なおもさらなる実施形態において、ＺはＮＲ３０である。
ｃ．Ｒａ基
いくつかの実施形態において、Ｒａは、存在する場合、Ｈ、（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、または（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシである。さらなる実施形態において、Ｒａは、存在する場合、Ｈ、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、またはイソプロポキシである。なおもさらなる実施形態において、Ｒａは、存在する場合、Ｈ、メチル、エチル、メトキシ、またはエトキシである。なおもさらなる実施形態において、Ｒａは、存在する場合、Ｈ、メチル、またはメトキシである。
さらなる実施形態において、Ｒａは、存在する場合、Ｈである。
様々な実施形態において、Ｒａは、存在する場合、Ｈまたは（Ｃ１－Ｃ４）アルキルである。さらなる実施形態において、Ｒａは、存在する場合、Ｈ、メチル、エチル、ｎ－プロピル、またはイソプロピルである。なおもさらなる実施形態において、Ｒａは、存在する場合、Ｈ、メチル、またはエチルである。なおもさらなる実施形態において、Ｒａは、存在する場合、Ｈまたはエチルである。なおもさらなる実施形態において、Ｒａは、存在する場合、Ｈまたはメチルである。
様々な実施形態において、Ｒａは、存在する場合、（Ｃ１－Ｃ４）アルキルである。さらなる実施形態において、Ｒａは、存在する場合、メチル、エチル、ｎ－プロピル、またはイソプロピルである。なおもさらなる実施形態において、Ｒａは、存在する場合、メチルまたはエチルである。なおもさらなる実施形態において、Ｒａは、存在する場合、エチルである。なおもさらなる実施形態において、Ｒａは、存在する場合、メチルである。
ｄ．Ｒｂ基
いくつかの実施形態において、Ｒｂの各事例は、存在する場合、ハロ、ハロ（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシ、またはハロ（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシである。さらなる実施形態において、Ｒｂの各事例は、存在する場合、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＨ２ＣＨＦ２、－ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、－ＣＣｌ３、－ＣＨＣｌ２、－ＣＨ２Ｃｌ、－ＣＨ２ＣＣｌ３、－ＣＨ２ＣＨＣｌ２、－ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｃｌ、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソプロポキシ、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＨ２Ｆ、－ＯＣＨ２ＣＨ２Ｆ、－ＯＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｆ、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、－ＯＣＣｌ３、－ＯＣＨＣｌ２、－ＯＣＨ２Ｃｌ、－ＯＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、－ＯＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｃｌ、または－ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌである。なおもさらなる実施形態において、Ｒｂの各事例は、存在する場合、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２Ｃｌ、－ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、メトキシ、エトキシ、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＨ２Ｆ、－ＯＣＨ２ＣＨ２Ｆ、－ＯＣＣｌ３、－ＯＣＨＣｌ２、－ＯＣＨ２Ｃｌ、または－ＯＣＨ２ＣＨ２Ｃｌである。なおもさらなる実施形態において、Ｒｂの各事例は、存在する場合、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２Ｃｌ、メトキシ、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＨ２Ｆ、－ＯＣＣｌ３、－ＯＣＨＣｌ２、または－ＯＣＨ２Ｃｌである。
様々な実施形態において、Ｒｂの各事例は、存在する場合、ハロまたはハロ（Ｃ１－Ｃ４）アルキルである。さらなる実施形態において、Ｒｂは、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２Ｃｌ、－ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｃｌ、または－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌである。なおもさらなる実施形態において、Ｒｂの各事例は、存在する場合、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２Ｃｌ、または－ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌである。なおもさらなる実施形態において、Ｒｂの各事例は、存在する場合、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＣＨ２Ｆ、または－ＣＨ２Ｃｌである。
様々な実施形態において、Ｒｂの各事例は、存在する場合、（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシまたはハロ（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシである。さらなる実施形態において、Ｒｂの各事例は、存在する場合、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソプロポキシ、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＨ２Ｆ、－ＯＣＨ２ＣＨ２Ｆ、－ＯＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｆ、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、－ＯＣＣｌ３、－ＯＣＨＣｌ２、－ＯＣＨ２Ｃｌ、－ＯＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、－ＯＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｃｌ、または－ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌである。なおもさらなる実施形態において、Ｒｂの各事例は、存在する場合、メトキシ、エトキシ、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＨ２Ｆ、－ＯＣＨ２ＣＨ２Ｆ、－ＯＣＣｌ３、－ＯＣＨＣｌ２、－ＯＣＨ２Ｃｌ、または－ＯＣＨ２ＣＨ２Ｃｌである。なおもさらなる実施形態において、Ｒｂの各事例は、存在する場合、メトキシ、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＨ２Ｆ、－ＯＣＣｌ３、－ＯＣＨＣｌ２、または－ＯＣＨ２Ｃｌである。
様々な実施形態において、Ｒｂの各事例は、存在する場合、ハロである。さらなる実施形態において、Ｒｂの各事例は、存在する場合、－Ｆ、－Ｃｌ、または－Ｂｒである。なおもさらなる実施形態において、Ｒｂの各事例は、存在する場合、－Ｆまたは－Ｃｌである。なおもさらなる実施形態において、Ｒｂの各事例は、存在する場合、－Ｆである。なおもさらなる実施形態において、Ｒｂの各事例は、存在する場合、－Ｃｌである。
ｅ．Ｒｃ基
いくつかの実施形態において、Ｒｃの各事例は、存在する場合、フェニル、３員もしくは４員シクロアルキル、または５員もしくは６員ヘテロアリールであり、前記フェニル及び５員もしくは６員ヘテロアリールはそれぞれ、任意選択で且つ独立して、Ｒｅから独立して選択される１～３個の基で置換されている。さらなる実施形態において、Ｒｃの各事例は、存在する場合、フェニル、３員もしくは４員シクロアルキル、または５員もしくは６員ヘテロアリールであり、前記フェニル及び５員もしくは６員ヘテロアリールはそれぞれ、任意選択で且つ独立して、Ｒｅから独立して選択される１～２個の基で置換されている。なおもさらなる実施形態において、Ｒｃの各事例は、存在する場合、フェニル、３員もしくは４員シクロアルキル、または５員もしくは６員ヘテロアリールであり、前記フェニル及び５員もしくは６員ヘテロアリールはそれぞれ、任意選択で、Ｒｅから選択される基で一置換されている。なおもさらなる実施形態において、Ｒｃの各事例は、存在する場合、フェニル、３員もしくは４員シクロアルキル、または５員もしくは６員ヘテロアリールであり、前記フェニル及び５員もしくは６員ヘテロアリールはそれぞれ、無置換である。
様々な実施形態において、Ｒｃの各事例は、存在する場合、Ｒｅから独立して選択される１～３個の基で任意選択で置換されたフェニルである。さらなる実施形態において、Ｒｃの各事例は、存在する場合、Ｒｅから独立して選択される１～２個の基で任意選択で置換されたフェニルである。なおもさらなる実施形態において、Ｒｃの各事例は、存在する場合、Ｒｅから選択される基で任意選択で一置換されたフェニルである。なおもさらなる実施形態において、Ｒｃの各事例は、存在する場合、無置換のフェニルである。
様々な実施形態において、Ｒｃの各事例は、存在する場合、３員もしくは４員シクロアルキルである。さらなる実施形態において、Ｒｃの各事例は、存在する場合、３員シクロアルキルである。なおもさらなる実施形態において、Ｒｃの各事例は、存在する場合、４員シクロアルキルである。なおもさらなる実施形態において、Ｒｃの各事例は、存在する場合、－または４員シクロアルキルであり、無置換である。
様々な実施形態において、Ｒｃの各事例は、存在する場合、Ｒｅから独立して選択される１～３個の基で任意選択で置換された５員もしくは６員ヘテロアリールである。５員もしくは６員ヘテロアリールの例としては、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、及びピラジニルが挙げられるが、これらに限定されない。さらなる実施形態において、Ｒｃの各事例は、存在する場合、Ｒｅから独立して選択される１～２個の基で任意選択で置換された５員もしくは６員ヘテロアリールである。なおもさらなる実施形態において、Ｒｃの各事例は、存在する場合、Ｒｅから選択される基で任意選択で一置換された５員もしくは６員ヘテロアリールである。なおもさらなる実施形態において、Ｒｃの各事例は、存在する場合、無置換の５員もしくは６員ヘテロアリールである。
様々な実施形態において、Ｒｃの各事例は、存在する場合、Ｒｅから独立して選択される１～３個の基で任意選択で置換された５員ヘテロアリールである。さらなる実施形態において、Ｒｃの各事例は、存在する場合、Ｒｅから独立して選択される１～２個の基で任意選択で置換された５員ヘテロアリールである。なおもさらなる実施形態において、Ｒｃの各事例は、存在する場合、Ｒｅから選択される基で任意選択で一置換された５員ヘテロアリールである。なおもさらなる実施形態において、Ｒｃの各事例は、存在する場合、無置換の５員ヘテロアリールである。
様々な実施形態において、Ｒｃの各事例は、存在する場合、Ｒｅから独立して選択される１～３個の基で任意選択で置換された６員ヘテロアリールである。さらなる実施形態において、Ｒｃの各事例は、存在する場合、Ｒｅから独立して選択される１～２個の基で任意選択で置換された６員ヘテロアリールである。なおもさらなる実施形態において、Ｒｃの各事例は、存在する場合、Ｒｅから選択される基で任意選択で一置換された６員ヘテロアリールである。なおもさらなる実施形態において、Ｒｃの各事例は、存在する場合、無置換の６員ヘテロアリールである。
様々な実施形態において、Ｒｃの各事例は、存在する場合、ピリジニル、ピリミジニル、またはピラジニルであり、Ｒｅから独立して選択される１～３個の基で任意選択で置換されている。さらなる実施形態において、Ｒｃの各事例は、存在する場合、ピリジニル、ピリミジニル、またはピラジニルであり、Ｒｅから独立して選択される１～２個の基で任意選択で置換されている。なおもさらなる実施形態において、Ｒｃの各事例は、存在する場合、ピリジニル、ピリミジニル、またはピラジニルであり、Ｒｅから選択される基で任意選択で一置換されている。なおもさらなる実施形態において、Ｒｃの各事例は、存在する場合、ピリジニル、ピリミジニル、またはピラジニルであり、無置換である。
ｆ．Ｒｄ基及びＲｅ基
いくつかの実施形態において、Ｒｄ及びＲｅの各事例は、存在する場合、独立してハロ、ハロ（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシ、またはハロ（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシである。さらなる実施形態において、Ｒｄ及びＲｅの各事例は、存在する場合、独立して－Ｆ、－Ｃｌ、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２Ｃｌ、－ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｃｌ、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソプロポキシ、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＨ２Ｆ、－ＯＣＨ２ＣＨ２Ｆ、－ＯＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｆ、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、－ＯＣＣｌ３、－ＯＣＨＣｌ２、－ＯＣＨ２Ｃｌ、－ＯＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、－ＯＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｃｌ、または－ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌである。なおもさらなる実施形態において、Ｒｄ及びＲｅの各事例は、存在する場合、独立して－Ｆ、－Ｃｌ、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２Ｃｌ、－ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、メトキシ、エトキシ、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＨ２Ｆ、－ＯＣＨ２ＣＨ２Ｆ、－ＯＣＣｌ３、－ＯＣＨＣｌ２、－ＯＣＨ２Ｃｌ、または－ＯＣＨ２ＣＨ２Ｃｌである。なおもさらなる実施形態において、Ｒｄ及びＲｅの各事例は、存在する場合、独立して－Ｆ、－Ｃｌ、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２Ｃｌ、メトキシ、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＨ２Ｆ、－ＯＣＣｌ３、－ＯＣＨＣｌ２、または－ＯＣＨ２Ｃｌである。
様々な実施形態において、Ｒｄ及びＲｅの各事例は、存在する場合、独立してハロまたはハロ（Ｃ１－Ｃ４）アルキルである。さらなる実施形態において、Ｒｄ及びＲｅの各事例は、存在する場合、独立して－Ｆ、－Ｃｌ、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２Ｃｌ、－ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｃｌ、または－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌである。なおもさらなる実施形態において、Ｒｄ及びＲｅの各事例は、存在する場合、独立して－Ｆ、－Ｃｌ、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２Ｃｌ、または－ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌである。なおもさらなる実施形態において、Ｒｄ及びＲｅの各事例は、存在する場合、独立して－Ｆ、－Ｃｌ、－ＣＨ２Ｆ、または－ＣＨ２Ｃｌである。
様々な実施形態において、Ｒｄ及びＲｅの各事例は、存在する場合、独立して（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシまたはハロ（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシである。さらなる実施形態において、Ｒｄ及びＲｅの各事例は、存在する場合、独立してメトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソプロポキシ、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＨ２Ｆ、－ＯＣＨ２ＣＨ２Ｆ、－ＯＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｆ、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、－ＯＣＣｌ３、－ＯＣＨＣｌ２、－ＯＣＨ２Ｃｌ、－ＯＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、－ＯＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｃｌ、または－ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌである。なおもさらなる実施形態において、Ｒｄ及びＲｅの各事例は、存在する場合、独立してメトキシ、エトキシ、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＨ２Ｆ、－ＯＣＨ２ＣＨ２Ｆ、－ＯＣＣｌ３、－ＯＣＨＣｌ２、－ＯＣＨ２Ｃｌ、または－ＯＣＨ２ＣＨ２Ｃｌである。なおもさらなる実施形態において、Ｒｄ及びＲｅの各事例は、存在する場合、独立してメトキシ、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＨ２Ｆ、－ＯＣＣｌ３、－ＯＣＨＣｌ２、または－ＯＣＨ２Ｃｌである。
様々な実施形態において、Ｒｄ及びＲｅの各事例は、存在する場合、独立してハロである。さらなる実施形態において、Ｒｄ及びＲｅの各事例は、存在する場合、独立して－Ｆ、－Ｃｌ、または－Ｂｒである。なおもさらなる実施形態において、Ｒｄ及びＲｅの各事例は、存在する場合、独立して－Ｆまたは－Ｃｌである。なおもさらなる実施形態において、Ｒｄ及びＲｅの各事例は、存在する場合、－Ｆである。なおもさらなる実施形態において、Ｒｄ及びＲｅの各事例は、存在する場合、－Ｃｌである。
ｇ．Ｒ１基
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１～Ｃ６ハロヒドロキシ、または式：
Figure 2022527025000069
によって表される構造である。
さらなる実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ３ハロアルコキシ、Ｃ１～Ｃ３ハロヒドロキシ、または式：
Figure 2022527025000070
によって表される構造である。
なおもさらなる実施形態において、Ｒ１は、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＨ２ＣＨＦ２、－ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、－ＣＣｌ３、－ＣＨＣｌ２、－ＣＨ２Ｃｌ、－ＣＨ２ＣＣｌ３、－ＣＨ２ＣＨＣｌ２、－ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、－ＣＨ（ＯＣＨ３）ＣＦ３、－ＣＨ（ＯＣＨ３）ＣＨＦ２、－ＣＨ（ＯＣＨ３）ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ（ＯＣＨ３）ＣＣｌ３、－ＣＨ（ＯＣＨ３）ＣＨＣｌ２、－ＣＨ（ＯＣＨ３）ＣＨ２Ｃｌ、－ＣＨ（ＯＨ）ＣＦ３、－ＣＨ（ＯＨ）ＣＨＦ２、－ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ（ＯＨ）ＣＣｌ３、－ＣＨ（ＯＨ）ＣＨＣｌ２、－ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２Ｃｌ、または式：
Figure 2022527025000071
によって表される構造である。
なおもさらなる実施形態において、Ｒ１は、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＣｌ３、－ＣＨＣｌ２、－ＣＨ２Ｃｌ、または式：
Figure 2022527025000072
によって表される構造である。
様々な実施形態において、Ｒ１は、式：
Figure 2022527025000073
によって表される構造である。
様々な実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシ、またはＣ１～Ｃ６ハロヒドロキシである。さらなる実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ３ハロアルコキシ、またはＣ１～Ｃ３ハロヒドロキシである。なおもさらなる実施形態において、Ｒ１は、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＨ２ＣＨＦ２、－ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、－ＣＣｌ３、－ＣＨＣｌ２、－ＣＨ２Ｃｌ、－ＣＨ２ＣＣｌ３、－ＣＨ２ＣＨＣｌ２、－ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、－ＣＨ（ＯＣＨ３）ＣＦ３、－ＣＨ（ＯＣＨ３）ＣＨＦ２、－ＣＨ（ＯＣＨ３）ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ（ＯＣＨ３）ＣＣｌ３、－ＣＨ（ＯＣＨ３）ＣＨＣｌ２、－ＣＨ（ＯＣＨ３）ＣＨ２Ｃｌ、－ＣＨ（ＯＨ）ＣＦ３、－ＣＨ（ＯＨ）ＣＨＦ２、－ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ（ＯＨ）ＣＣｌ３、－ＣＨ（ＯＨ）ＣＨＣｌ２、または－ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２Ｃｌである。なおもさらなる実施形態において、Ｒ１は、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＣｌ３、－ＣＨＣｌ２、または－ＣＨ２Ｃｌである。
様々な実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシまたはＣ１～Ｃ６ハロヒドロキシである。さらなる実施形態において、Ｒ１は、－ＣＨ（ＯＣＨ２ＣＨ３）ＣＦ３、－ＣＨ（ＯＣＨ２ＣＨ３）ＣＨＦ２、－ＣＨ（ＯＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ（ＯＣＨ２ＣＨ３）ＣＣｌ３、－ＣＨ（ＯＣＨ２ＣＨ３）ＣＨＣｌ２、－ＣＨ（ＯＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ２Ｃｌ、－ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＦ３、－ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨＦ２、－ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＣｌ３、－ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨＣｌ２、または－ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２Ｃｌである。なおもさらなる実施形態において、Ｒ１は、－ＣＨ（ＯＣＨ３）ＣＦ３、－ＣＨ（ＯＣＨ３）ＣＨＦ２、－ＣＨ（ＯＣＨ３）ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ（ＯＣＨ３）ＣＣｌ３、－ＣＨ（ＯＣＨ３）ＣＨＣｌ２、－ＣＨ（ＯＣＨ３）ＣＨ２Ｃｌ、－ＣＨ（ＯＨ）ＣＦ３、－ＣＨ（ＯＨ）ＣＨＦ２、－ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ（ＯＨ）ＣＣｌ３、－ＣＨ（ＯＨ）ＣＨＣｌ２、または－ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２Ｃｌである。なおもさらなる実施形態において、－ＣＨ（ＯＣＨ２ＣＨ３）ＣＦ３または－ＣＨ（ＯＨ）ＣＦ３である。
様々な実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキルである。さらなる実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキルである。なおもさらなる実施形態において、Ｒ１は、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＨ２ＣＨＦ２、－ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、－ＣＣｌ３、－ＣＨＣｌ２、－ＣＨ２Ｃｌ、－ＣＨ２ＣＣｌ３、－ＣＨ２ＣＨＣｌ２、または－ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌである。なおもさらなる実施形態において、Ｒ１は、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＣｌ３、－ＣＨＣｌ２、または－ＣＨ２Ｃｌである。なおもさらなる実施形態において、Ｒ１は、－ＣＦ３または－ＣＣｌ３である。なおもさらなる実施形態において、Ｒ１は－ＣＦ３である。
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシ、５員もしくは６員ヘテロアリール、またはフェニルであり、前記（Ｃ１－Ｃ６）アルキル及びハロ（Ｃ１－Ｃ４）アルキルはそれぞれ、任意選択で且つ独立して、ＯＲａ基で置換されており、前記フェニル及び５員もしくは６員ヘテロアリールはそれぞれ、任意選択で且つ独立して、Ｒｂから独立して選択される１～３個の基で置換されている。
様々な実施形態において、Ｒ１は、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシ、５員もしくは６員ヘテロアリール、またはフェニルである。さらなる実施形態において、Ｒ１は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＨ２ＣＨＦ２、－ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、－ＣＣｌ３、－ＣＨＣｌ２、－ＣＨ２Ｃｌ、－ＣＨ２ＣＣｌ３、－ＣＨ２ＣＨＣｌ２、－ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｃｌ、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソプロポキシ、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＨ２Ｆ、－ＯＣＨ２ＣＨ２Ｆ、－ＯＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｆ、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、－ＯＣＣｌ３、－ＯＣＨＣｌ２、－ＯＣＨ２Ｃｌ、－ＯＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、－ＯＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｃｌ、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、５員もしくは６員ヘテロアリール、またはフェニルである。なおもさらなる実施形態において、Ｒ１は、メチル、エチル、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＨ２ＣＨＦ２、－ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、－ＣＣｌ３、－ＣＨＣｌ２、－ＣＨ２Ｃｌ、－ＣＨ２ＣＣｌ３、－ＣＨ２ＣＨＣｌ２、－ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、メトキシ、エトキシ、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＨ２Ｆ、－ＯＣＨ２ＣＨ２Ｆ、－ＯＣＣｌ３、－ＯＣＨＣｌ２、－ＯＣＨ２Ｃｌ、－ＯＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、５員もしくは６員ヘテロアリール、またはフェニルである。なおもさらなる実施形態において、Ｒ１は、メチル、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＣｌ３、－ＣＨＣｌ２、－ＣＨ２Ｃｌ、メトキシ、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＨ２Ｆ、－ＯＣＣｌ３、－ＯＣＨＣｌ２、－ＯＣＨ２Ｃｌ、５員もしくは６員ヘテロアリール、またはフェニルである。
様々な実施形態において、Ｒ１は、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシ、またはハロ（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシである。さらなる実施形態において、Ｒ１は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＨ２ＣＨＦ２、－ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、－ＣＣｌ３、－ＣＨＣｌ２、－ＣＨ２Ｃｌ、－ＣＨ２ＣＣｌ３、－ＣＨ２ＣＨＣｌ２、－ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｃｌ、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソプロポキシ、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＨ２Ｆ、－ＯＣＨ２ＣＨ２Ｆ、－ＯＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｆ、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、－ＯＣＣｌ３、－ＯＣＨＣｌ２、－ＯＣＨ２Ｃｌ、－ＯＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、－ＯＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｃｌ、または－ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌである。なおもさらなる実施形態において、Ｒ１は、メチル、エチル、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＨ２ＣＨＦ２、－ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、－ＣＣｌ３、－ＣＨＣｌ２、－ＣＨ２Ｃｌ、－ＣＨ２ＣＣｌ３、－ＣＨ２ＣＨＣｌ２、－ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、メトキシ、エトキシ、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＨ２Ｆ、－ＯＣＨ２ＣＨ２Ｆ、－ＯＣＣｌ３、－ＯＣＨＣｌ２、－ＯＣＨ２Ｃｌ、または－ＯＣＨ２ＣＨ２Ｃｌである。なおもさらなる実施形態において、Ｒ１は、メチル、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＣｌ３、－ＣＨＣｌ２、－ＣＨ２Ｃｌ、メトキシ、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＨ２Ｆ、－ＯＣＣｌ３、－ＯＣＨＣｌ２、または－ＯＣＨ２Ｃｌである。
様々な実施形態において、Ｒ１は、（Ｃ１－Ｃ６）アルキルまたはハロ（Ｃ１－Ｃ４）アルキルであり、任意選択で且つ独立して、ＯＲａ基で置換されている。さらなる実施形態において、Ｒ１は（Ｃ１－Ｃ６）アルキルまたはハロ（Ｃ１－Ｃ４）アルキルであり、無置換である。
様々な実施形態において、Ｒ１は、５員もしくは６員ヘテロアリール、またはフェニルである。５員もしくは６員ヘテロアリールの例としては、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、及びピラジニルが挙げられるが、これらに限定されない。したがって、様々な実施形態において、Ｒ１は５員ヘテロアリールまたはフェニルである。さらなる実施形態において、Ｒ１は６員ヘテロアリールまたはフェニルである。なおもさらなる実施形態において、Ｒ１は５員ヘテロアリールである。なおもさらなる実施形態において、Ｒ１は６員ヘテロアリールである。なおもさらなる実施形態において、Ｒ１はフェニルである。
様々な実施形態において、Ｒ１は、５員もしくは６員ヘテロアリール、またはフェニルであり、任意選択で且つ独立して、Ｒｂから独立して選択される１～３個の基で置換されている。さらなる実施形態において、Ｒ１は、５員もしくは６員ヘテロアリール、またはフェニルであり、任意選択で且つ独立して、Ｒｂから独立して選択される１～２個の基で置換されている。なおもさらなる実施形態において、Ｒ１は、５員もしくは６員ヘテロアリール、またはフェニルであり、Ｒｂ基で任意選択で一置換されている。なおもさらなる実施形態において、Ｒ１は、５員もしくは６員ヘテロアリール、またはフェニルであり、無置換である。
様々な実施形態において、Ｒ１は、（Ｃ１－Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシである。さらなる実施形態において、Ｒ１は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、またはイソプロポキシである。なおもさらなる実施形態において、Ｒ１は、メチル、エチル、メトキシ、またはエトキシである。なおもさらなる実施形態において、Ｒ１は、メチルまたはメトキシである。
様々な実施形態において、Ｒ１は、ハロ（Ｃ１－Ｃ４）アルキルまたはハロ（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシである。さらなる実施形態において、Ｒ１は、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＨ２ＣＨＦ２、－ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、－ＣＣｌ３、－ＣＨＣｌ２、－ＣＨ２Ｃｌ、－ＣＨ２ＣＣｌ３、－ＣＨ２ＣＨＣｌ２、－ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｃｌ、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＨ２Ｆ、－ＯＣＨ２ＣＨ２Ｆ、－ＯＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｆ、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、－ＯＣＣｌ３、－ＯＣＨＣｌ２、－ＯＣＨ２Ｃｌ、－ＯＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、－ＯＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｃｌ、または－ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌである。なおもさらなる実施形態において、Ｒ１は、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＨ２ＣＨＦ２、－ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、－ＣＣｌ３、－ＣＨＣｌ２、－ＣＨ２Ｃｌ、－ＣＨ２ＣＣｌ３、－ＣＨ２ＣＨＣｌ２、－ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＨ２Ｆ、－ＯＣＨ２ＣＨ２Ｆ、－ＯＣＣｌ３、－ＯＣＨＣｌ２、－ＯＣＨ２Ｃｌ、または－ＯＣＨ２ＣＨ２Ｃｌである。なおもさらなる実施形態において、Ｒ１は、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＣｌ３、－ＣＨＣｌ２、－ＣＨ２Ｃｌ、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＨ２Ｆ、－ＯＣＣｌ３、－ＯＣＨＣｌ２、または－ＯＣＨ２Ｃｌである。
様々な実施形態において、Ｒ１は、ハロ（Ｃ１－Ｃ４）アルキルである。さらなる実施形態において、Ｒ１は、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＨ２ＣＨＦ２、－ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、－ＣＣｌ３、－ＣＨＣｌ２、－ＣＨ２Ｃｌ、－ＣＨ２ＣＣｌ３、－ＣＨ２ＣＨＣｌ２、－ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｃｌ、または－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌである。なおもさらなる実施形態において、Ｒ１は、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＨ２ＣＨＦ２、－ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、－ＣＣｌ３、－ＣＨＣｌ２、－ＣＨ２Ｃｌ、－ＣＨ２ＣＣｌ３、－ＣＨ２ＣＨＣｌ２、または－ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌである。なおもさらなる実施形態において、Ｒ１は、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＣｌ３、－ＣＨＣｌ２、または－ＣＨ２Ｃｌである。
様々な実施形態において、Ｒ１は、－ＣＦ３または－ＣＨ２ＣＦ３である。さらなる実施形態において、Ｒ１は－ＣＨ２ＣＦ３である。なおもさらなる実施形態において、Ｒ１は－ＣＦ３である。
ｈ．Ｒ２基
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＣＲ１１ａＲ１１ｂＣｙ１、またはＣｙ１である。さらなる実施形態において、Ｒ２は、Ｃ１～Ｃ３アルキル、－ＣＲ１１ａＲ１１ｂＣｙ１、またはＣｙ１である。なおもさらなる実施形態において、Ｒ２は、メチル、エチル、－ＣＲ１１ａＲ１１ｂＣｙ１、またはＣｙ１である。なおもさらなる実施形態において、Ｒ２は、メチル、－ＣＲ１１ａＲ１１ｂＣｙ１、またはＣｙ１である。
さらなる実施形態において、Ｒ２は、Ｃ１～Ｃ６アルキルである。なおもさらなる実施形態において、Ｒ２は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、またはｔｅｒｔ－ブチルである。なおもさらなる実施形態において、Ｒ２は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、またはイソプロピルである。なおもさらなる実施形態において、Ｒ２は、メチルまたはエチルである。なおもさらなる実施形態において、Ｒ２はｎ－ブチルである。
さらなる実施形態において、Ｒ２は、－ＣＲ１１ａＲ１１ｂＣｙ１またはＣｙ１である。なおもさらなる実施形態において、Ｒ２は－ＣＲ１１ａＲ１１ｂＣｙ１である。なおもさらなる実施形態において、Ｒ２は、－ＣＨ２Ｃｙ１、－ＣＨ（ＣＨ３）Ｃｙ１、または－Ｃ（ＣＨ３）２Ｃｙ１である。なおもさらなる実施形態において、Ｒ２はＣｙ１である。
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、９員酸素含有縮合複素環、または９～１０員炭素環であり、前記（Ｃ１－Ｃ６）アルキルは、Ｒｃから独立して選択される１個または２個の基で任意選択で置換されており、前記９員酸素含有縮合複素環及び９～１０員炭素環はそれぞれ、任意選択で且つ独立して、Ｒｄから独立して選択される１～３個の基で置換されている。
様々な実施形態において、Ｒ２は、（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、９員酸素含有縮合複素環、または９～１０員炭素環である。さらなる実施形態において、Ｒ２は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、９員酸素含有縮合複素環、または９～１０員炭素環である。なおもさらなる実施形態において、Ｒ２は、メチル、エチル、９員酸素含有縮合複素環、または９～１０員炭素環である。なおもさらなる実施形態において、Ｒ２は、メチル、９員酸素含有縮合複素環、または９～１０員炭素環である。
様々な実施形態において、Ｒ２は、Ｒｃから独立して選択される１個または２個の基で任意選択で置換された（Ｃ１－Ｃ６）アルキルである。さらなる実施形態において、Ｒ２は、Ｒｃ基で任意選択で一置換された（Ｃ１－Ｃ６）アルキルである。なおもさらなる実施形態において、Ｒ２は、無置換の（Ｃ１－Ｃ６）アルキルである。
様々な実施形態において、Ｒ２は、（Ｃ１－Ｃ６）アルキルである。さらなる実施形態において、Ｒ２は、（Ｃ１－Ｃ４）アルキルである。なおもさらなる実施形態において、Ｒ２は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、またはイソプロピルである。なおもさらなる実施形態において、Ｒ２は、メチルまたはエチルである。なおもさらなる実施形態において、Ｒ２は、エチルである。なおもさらなる実施形態において、Ｒ２は、メチルである。
様々な実施形態において、Ｒ２は、９員酸素含有縮合複素環または９～１０員炭素環であり、任意選択で且つ独立して、Ｒｄから独立して選択される１～３個の基で置換されている。さらなる実施形態において、Ｒ２は、９員酸素含有縮合複素環または９～１０員炭素環であり、任意選択で且つ独立して、Ｒｄから独立して選択される１～２個の基で置換されている。なおもさらなる実施形態において、Ｒ２は、９員酸素含有縮合複素環または９～１０員炭素環であり、Ｒｄ基で任意選択で一置換されている。なおもさらなる実施形態において、Ｒ２は、９員酸素含有縮合複素環または９～１０員炭素環であり、無置換である。
様々な実施形態において、Ｒ２は、９員酸素含有縮合複素環または９～１０員炭素環である。さらなる実施形態において、Ｒ２は、９員酸素含有縮合複素環である。なおもさらなる実施形態において、Ｒ２は、９～１０員炭素環である。なおもさらなる実施形態において、Ｒ２は、９員炭素環である。なおもさらなる実施形態において、Ｒ２は、１０員炭素環である。
ｉ．Ｒ３基
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、３～６員シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシ、またはＣ１～Ｃ６ハロヒドロキシアルキルである。さらなる実施形態において、Ｒ３は、３～６員シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ４ハロアルコキシ、またはＣ１～Ｃ４ハロヒドロキシアルキルである。なおもさらなる実施形態において、Ｒ３は、３～６員シクロアルキル、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＨ２ＣＨＦ２、－ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、－ＣＣｌ３、－ＣＨＣｌ２、－ＣＨ２Ｃｌ、－ＣＨ２ＣＣｌ３、－ＣＨ２ＣＨＣｌ２、－ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＨ２Ｆ、－ＯＣＨ２ＣＦ３、－ＯＣＨ２ＣＨＦ２、－ＯＣＨ２ＣＨ２Ｆ、－ＯＣＣｌ３、－ＯＣＨＣｌ２、－ＯＣＨ２Ｃｌ、－ＯＣＨ２ＣＣｌ３、－ＯＣＨ２ＣＨＣｌ２、－ＯＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、－ＣＨ（ＯＨ）ＣＦ３、－ＣＨ（ＯＨ）ＣＨＦ２、－ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ（ＯＨ）ＣＣｌ３、－ＣＨ（ＯＨ）ＣＨＣｌ２、または－ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２Ｃｌである。なおもさらなる実施形態において、Ｒ３は、３～６員シクロアルキル、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＣｌ３、－ＣＨＣｌ２、－ＣＨ２Ｃｌ、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＨ２Ｆ、－ＯＣＣｌ３、－ＯＣＨＣｌ２、または－ＯＣＨ２Ｃｌである。
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシ、またはＣ１～Ｃ６ハロヒドロキシアルキルである。さらなる実施形態において、Ｒ３は、Ｃ１～Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ４ハロアルコキシ、またはＣ１～Ｃ４ハロヒドロキシアルキルである。なおもさらなる実施形態において、Ｒ３は、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＨ２ＣＨＦ２、－ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、－ＣＣｌ３、－ＣＨＣｌ２、－ＣＨ２Ｃｌ、－ＣＨ２ＣＣｌ３、－ＣＨ２ＣＨＣｌ２、－ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＨ２Ｆ、－ＯＣＨ２ＣＦ３、－ＯＣＨ２ＣＨＦ２、－ＯＣＨ２ＣＨ２Ｆ、－ＯＣＣｌ３、－ＯＣＨＣｌ２、－ＯＣＨ２Ｃｌ、－ＯＣＨ２ＣＣｌ３、－ＯＣＨ２ＣＨＣｌ２、－ＯＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、－ＣＨ（ＯＨ）ＣＦ３、－ＣＨ（ＯＨ）ＣＨＦ２、－ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ（ＯＨ）ＣＣｌ３、－ＣＨ（ＯＨ）ＣＨＣｌ２、または－ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２Ｃｌである。なおもさらなる実施形態において、Ｒ３は、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＣｌ３、－ＣＨＣｌ２、－ＣＨ２Ｃｌ、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＨ２Ｆ、－ＯＣＣｌ３、－ＯＣＨＣｌ２、または－ＯＣＨ２Ｃｌである。
いくつかの実施形態において、Ｒ３はＣ１～Ｃ６ハロアルキルである。さらなる実施形態において、Ｒ３は、Ｃ１～Ｃ４ハロアルキルである。なおもさらなる実施形態において、Ｒ３は、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＨ２ＣＨＦ２、－ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、－ＣＣｌ３、－ＣＨＣｌ２、－ＣＨ２Ｃｌ、－ＣＨ２ＣＣｌ３、－ＣＨ２ＣＨＣｌ２、または－ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌである。なおもさらなる実施形態において、Ｒ３は、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＣｌ３、－ＣＨＣｌ２、または－ＣＨ２Ｃｌである。
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、３～６員シクロアルキルである。なおもさらなる実施形態において、Ｒ３は、３～５員シクロアルキルである。なおもさらなる実施形態において、Ｒ３は、３～４員シクロアルキルである。なおもさらなる実施形態において、Ｒ３は、３員シクロアルキルである。なおもさらなる実施形態において、Ｒ３は、４員シクロアルキルである。
いくつかの実施形態において、Ｒ３は水素である。
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、水素、ハロゲン、（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、または３～６員シクロアルキルである。さらなる実施形態において、Ｒ３は水素である。
さらなる実施形態において、Ｒ３は、水素、－Ｆ、－Ｃｌ、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、または３～６員シクロアルキルである。なおもさらなる実施形態において、Ｒ３は、水素、－Ｆ、－Ｃｌ、メチル、エチル、または３～６員シクロアルキルである。なおもさらなる実施形態において、Ｒ３は、水素、－Ｆ、－Ｃｌ、メチル、または３～６員シクロアルキルである。
さらなる実施形態において、Ｒ３は、水素または（Ｃ１－Ｃ４）アルキルである。なおもさらなる実施形態において、Ｒ３は、水素、メチル、エチル、ｎ－プロピル、またはイソプロピルである。なおもさらなる実施形態において、Ｒ３は、水素、メチル、またはエチルである。なおもさらなる実施形態において、Ｒ３は、水素またはエチルである。なおもさらなる実施形態において、Ｒ３は、水素またはメチルである。
さらなる実施形態において、Ｒ３は、（Ｃ１－Ｃ４）アルキルである。なおもさらなる実施形態において、Ｒ３は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、またはイソプロピルである。なおもさらなる実施形態において、Ｒ３は、メチルまたはエチルである。なおもさらなる実施形態において、Ｒ３は、エチルである。なおもさらなる実施形態において、Ｒ３は、メチルである。
さらなる実施形態において、Ｒ３は、（Ｃ１－Ｃ４）アルキルである。なおもさらなる実施形態において、Ｒ３は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ハロゲン化メチル、ハロゲン化エチル、ハロゲン化プロピル、ＣＦ３、ＣＣｌ３、またはＣＢｒ３である。なおもさらなる実施形態において、Ｒ３は、メチルまたはエチルである。なおもさらなる実施形態において、Ｒ３は、エチルである。なおもさらなる実施形態において、Ｒ３は、メチルである。なおもさらなる実施形態において、Ｒ３は、ＣＦ３、ＣＣｌ３、またはＣＢｒ３である。
さらなる実施形態において、Ｒ３は、水素またはハロゲンである。なおもさらなる実施形態において、Ｒ３は、水素、－Ｆ、－Ｃｌ、または－Ｂｒである。なおもさらなる実施形態において、Ｒ３は、水素、－Ｆ、または－Ｃｌである。なおもさらなる実施形態において、Ｒ３は、水素または－Ｆである。なおもさらなる実施形態において、Ｒ３は、水素または－Ｃｌである。
さらなる実施形態において、Ｒ３はハロゲンである。なおもさらなる実施形態において、Ｒ３は、－Ｆ、－Ｃｌ、または－Ｂｒである。なおもさらなる実施形態において、Ｒ３は、－Ｆまたは－Ｃｌである。なおもさらなる実施形態において、Ｒ３は、－Ｆである。なおもさらなる実施形態において、Ｒ３は、－Ｃｌである。
さらなる実施形態において、Ｒ３は、水素または３～６員シクロアルキルである。なおもさらなる実施形態において、Ｒ３は、水素、シクロプロピル、シクロブチル、またはシクロペンチルである。なおもさらなる実施形態において、Ｒ３は、水素、シクロプロピル、またはシクロブチルである。なおもさらなる実施形態において、Ｒ３は、水素またはシクロプロピルである。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、メチル、エチル、またはブチルではない。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、約１～約５個の置換または無置換の炭素を含む非環式アルキル鎖ではない。
さらなる実施形態において、Ｒ３は、３～６員シクロアルキルである。なおもさらなる実施形態において、Ｒ３は、３～５員シクロアルキルである。なおもさらなる実施形態において、Ｒ３は、３～４員シクロアルキルである。なおもさらなる実施形態において、Ｒ３は、シクロヘキシルである。なおもさらなる実施形態において、Ｒ３は、シクロペンチルである。なおもさらなる実施形態において、Ｒ３は、シクロブチルである。なおもさらなる実施形態において、Ｒ３は、シクロプロピルである。
ｊ．Ｒ１０ａ基、Ｒ１０ｂ基、及びＲ１０ｃ基（Ｒ１０基）
いくつかの実施形態において、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、及びＲ１０ｃはそれぞれ、存在する場合、水素及びＣ１～Ｃ４アルキルから独立して選択される。さらなる実施形態において、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、及びＲ１０ｃはそれぞれ、存在する場合、水素、メチル、エチル、ｎ－プロピル、及びイソプロピルから独立して選択される。なおもさらなる実施形態において、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、及びＲ１０ｃはそれぞれ、存在する場合、水素、メチル、及びエチルから独立して選択される。なおもさらなる実施形態において、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、及びＲ１０ｃはそれぞれ、存在する場合、水素及びメチルから独立して選択される。
いくつかの実施形態において、Ｒ１０の各事例は、存在する場合、独立して水素または（Ｃ１－Ｃ４）アルキルである。さらなる実施形態において、Ｒ１０の各事例は、存在する場合、水素である。
さらなる実施形態において、Ｒ１０の各事例は、存在する場合、独立して水素、メチル、エチル、ｎ－プロピル、またはイソプロピルである。なおもさらなる実施形態において、Ｒ１０の各事例は、存在する場合、独立して水素、メチル、またはエチルである。なおもさらなる実施形態において、Ｒ１０の各事例は、存在する場合、独立して水素またはエチルである。なおもさらなる実施形態において、Ｒ１０の各事例は、存在する場合、独立して水素またはメチルである。
さらなる実施形態において、Ｒ１０の各事例は、存在する場合、（Ｃ１－Ｃ４）アルキルである。なおもさらなる実施形態において、Ｒ１０の各事例は、存在する場合、独立してメチル、エチル、ｎ－プロピル、またはイソプロピルである。なおもさらなる実施形態において、Ｒ１０の各事例は、存在する場合、独立してメチルまたはエチルである。なおもさらなる実施形態において、Ｒ１０の各事例は、存在する場合、エチルである。なおもさらなる実施形態において、Ｒ１０の各事例は、存在する場合、メチルである。
ｋ．Ｒ１１ａ基及びＲ１１ｂ基（Ｒ１１基）
いくつかの実施形態において、Ｒ１１ａ及びＲ１１ｂはそれぞれ、存在する場合、水素、Ｃ１～Ｃ５アルキル、及びＣ１～Ｃ５ヒドロキシアルキルから独立して選択される。さらなる実施形態において、Ｒ１１ａ及びＲ１１ｂはそれぞれ、存在する場合、水素、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、及び－Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＨから独立して選択される。なおもさらなる実施形態において、Ｒ１１ａ及びＲ１１ｂはそれぞれ、存在する場合、水素、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＯＨ、及び－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨから独立して選択される。なおもさらなる実施形態において、Ｒ１１ａ及びＲ１１ｂはそれぞれ、存在する場合、水素、メチル、エチル、－ＣＨ２ＯＨ、及び－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨから独立して選択される。なおもさらなる実施形態において、Ｒ１１ａ及びＲ１１ｂはそれぞれ、存在する場合、水素、メチル、及び－ＣＨ２ＯＨから独立して選択される。なおもさらなる実施形態において、Ｒ１１ａ及びＲ１１ｂはそれぞれ、存在する場合、水素である。
いくつかの実施形態において、Ｒ１１ａ及びＲ１１ｂはそれぞれ、存在する場合、水素及びＣ１～Ｃ５アルキルから独立して選択される。さらなる実施形態において、Ｒ１１ａ及びＲ１１ｂはそれぞれ、存在する場合、水素、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、及びｔｅｒｔ－ブチルから独立して選択される。なおもさらなる実施形態において、Ｒ１１ａ及びＲ１１ｂはそれぞれ、存在する場合、水素、メチル、エチル、ｎ－プロピル、及びイソプロピルから独立して選択される。なおもさらなる実施形態において、Ｒ１１ａ及びＲ１１ｂはそれぞれ、存在する場合、水素、メチル、及びエチルから独立して選択される。なおもさらなる実施形態において、Ｒ１１ａ及びＲ１１ｂはそれぞれ、存在する場合、水素及びメチルから独立して選択される。
いくつかの実施形態において、Ｒ１１ａ及びＲ１１ｂはそれぞれ、存在する場合、水素及びＣ１～Ｃ５ヒドロキシアルキルから独立して選択される。さらなる実施形態において、Ｒ１１ａ及びＲ１１ｂはそれぞれ、存在する場合、水素、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、及び－Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＨから独立して選択される。なおもさらなる実施形態において、Ｒ１１ａ及びＲ１１ｂはそれぞれ、存在する場合、水素、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＯＨ、及び－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨから独立して選択される。なおもさらなる実施形態において、Ｒ１１ａ及びＲ１１ｂはそれぞれ、存在する場合、水素、－ＣＨ２ＯＨ、及び－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨから独立して選択される。なおもさらなる実施形態において、Ｒ１１ａ及びＲ１１ｂはそれぞれ、存在する場合、水素及び－ＣＨ２ＯＨから独立して選択される。
いくつかの実施形態において、Ｒ１１ａ及びＲ１１ｂのそれぞれは一緒に、３員シクロアルキルを構成する。
いくつかの実施形態において、Ｒ１１は、水素または（Ｃ１－Ｃ５）アルキルである。さらなる実施形態において、Ｒ１１は水素である。
さらなる実施形態において、Ｒ１１は、水素、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、またはｔｅｒｔ－ブチルである。なおもさらなる実施形態において、Ｒ１１は、水素、メチル、エチル、ｎ－プロピル、またはイソプロピルである。なおもさらなる実施形態において、Ｒ１１は、水素、メチル、またはエチルである。なおもさらなる実施形態において、Ｒ１１は、水素またはエチルである。なおもさらなる実施形態において、Ｒ１１は、水素またはメチルである。
ｌ．Ｒ２０ａ基、Ｒ２０ｂ基、Ｒ２０ｃ基、及びＲ２０ｄ基
いくつかの実施形態において、Ｒ２０ａ、Ｒ２０ｂ、Ｒ２０ｃ、及びＲ２０ｄはそれぞれ、水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＨ２、－ＯＨ、－ＮＯ２、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ４アルキル）、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ２～Ｃ４アルケニル、Ｃ１～Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ４シアノアルキル、Ｃ１～Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、Ｃ１～Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１～Ｃ４）（Ｃ１～Ｃ４）ジアルキルアミノから独立して選択される。さらなる実施形態において、Ｒ２０ａ、Ｒ２０ｂ、Ｒ２０ｃ、及びＲ２０ｄはそれぞれ、水素、Ｆ、－Ｃｌ、－ＣＮ、－ＮＨ２、－ＯＨ、－ＮＯ２、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ３、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、エテニル、プロペニル、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２Ｃｌ、－ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｃｌ、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、－ＣＨ２ＣＮ、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＮ、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソプロポキシ、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＨ２Ｆ、－ＯＣＨ２ＣＨ２Ｆ、－ＯＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｆ、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、－ＯＣＣｌ３、－ＯＣＨＣｌ２、－ＯＣＨ２Ｃｌ、－ＯＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、－ＯＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｃｌ、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、－ＮＨＣＨ３、－ＮＨＣＨ２ＣＨ３、－ＮＨＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ３、－ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ３、及び－Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３から独立して選択される。なおもさらなる実施形態において、Ｒ２０ａ、Ｒ２０ｂ、Ｒ２０ｃ、及びＲ２０ｄはそれぞれ、水素、Ｆ、－Ｃｌ、－ＣＮ、－ＮＨ２、－ＯＨ、－ＮＯ２、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、メチル、エチル、エテニル、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２Ｃｌ、－ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、－ＣＨ２ＣＮ、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、メトキシ、エトキシ、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＨ２Ｆ、－ＯＣＨ２ＣＨ２Ｆ、－ＯＣＣｌ３、－ＯＣＨＣｌ２、－ＯＣＨ２Ｃｌ、－ＯＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、－ＮＨＣＨ３、－ＮＨＣＨ２ＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、及び－Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３から独立して選択される。なおもさらなる実施形態において、Ｒ２０ａ、Ｒ２０ｂ、Ｒ２０ｃ、及びＲ２０ｄはそれぞれ、水素、Ｆ、－Ｃｌ、－ＣＮ、－ＮＨ２、－ＯＨ、－ＮＯ２、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、メチル、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２Ｃｌ、－ＣＨ２ＣＮ、－ＣＨ２ＯＨ、メトキシ、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＨ２Ｆ、－ＯＣＣｌ３、－ＯＣＨＣｌ２、－ＯＣＨ２Ｃｌ、－ＮＨＣＨ３、及び－Ｎ（ＣＨ３）２から独立して選択される。
いくつかの実施形態において、Ｒ２０ａ、Ｒ２０ｂ、Ｒ２０ｃ、及びＲ２０ｄはそれぞれ、水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＨ２、－ＯＨ、－ＮＯ２、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ２～Ｃ４アルケニル、Ｃ１～Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ４シアノアルキル、Ｃ１～Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、Ｃ１～Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１～Ｃ４）（Ｃ１～Ｃ４）ジアルキルアミノから独立して選択される。さらなる実施形態において、Ｒ２０ａ、Ｒ２０ｂ、Ｒ２０ｃ、及びＲ２０ｄはそれぞれ、水素、Ｆ、－Ｃｌ、－ＣＮ、－ＮＨ２、－ＯＨ、－ＮＯ２、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、エテニル、プロペニル、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２Ｃｌ、－ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｃｌ、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、－ＣＨ２ＣＮ、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＮ、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソプロポキシ、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＨ２Ｆ、－ＯＣＨ２ＣＨ２Ｆ、－ＯＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｆ、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、－ＯＣＣｌ３、－ＯＣＨＣｌ２、－ＯＣＨ２Ｃｌ、－ＯＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、－ＯＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｃｌ、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、－ＮＨＣＨ３、－ＮＨＣＨ２ＣＨ３、－ＮＨＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ３、－ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ３、及び－Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３から独立して選択される。なおもさらなる実施形態において、Ｒ２０ａ、Ｒ２０ｂ、Ｒ２０ｃ、及びＲ２０ｄはそれぞれ、水素、Ｆ、－Ｃｌ、－ＣＮ、－ＮＨ２、－ＯＨ、－ＮＯ２、メチル、エチル、エテニル、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２Ｃｌ、－ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、－ＣＨ２ＣＮ、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、メトキシ、エトキシ、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＨ２Ｆ、－ＯＣＨ２ＣＨ２Ｆ、－ＯＣＣｌ３、－ＯＣＨＣｌ２、－ＯＣＨ２Ｃｌ、－ＯＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、－ＮＨＣＨ３、－ＮＨＣＨ２ＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、及び－Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３から独立して選択される。なおもさらなる実施形態において、Ｒ２０ａ、Ｒ２０ｂ、Ｒ２０ｃ、及びＲ２０ｄはそれぞれ、水素、Ｆ、－Ｃｌ、－ＣＮ、－ＮＨ２、－ＯＨ、－ＮＯ２、メチル、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２Ｃｌ、－ＣＨ２ＣＮ、－ＣＨ２ＯＨ、メトキシ、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＨ２Ｆ、－ＯＣＣｌ３、－ＯＣＨＣｌ２、－ＯＣＨ２Ｃｌ、－ＮＨＣＨ３、及び－Ｎ（ＣＨ３）２から独立して選択される。
さらなる実施形態において、Ｒ２０ａ、Ｒ２０ｂ、Ｒ２０ｃ、及びＲ２０ｄはそれぞれ、水素である。
様々な実施形態において、Ｒ２０ａ、Ｒ２０ｂ、Ｒ２０ｃ、及びＲ２０ｄはそれぞれ、水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＨ２、－ＯＨ、－ＮＯ２、Ｃ１～Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１～Ｃ４アルコキシから独立して選択される。さらなる実施形態において、Ｒ２０ａ、Ｒ２０ｂ、Ｒ２０ｃ、及びＲ２０ｄはそれぞれ、水素、Ｆ、－Ｃｌ、－ＣＮ、－ＮＨ２、－ＯＨ、－ＮＯ２、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソプロポキシ、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＨ２Ｆ、－ＯＣＨ２ＣＨ２Ｆ、－ＯＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｆ、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、－ＯＣＣｌ３、－ＯＣＨＣｌ２、－ＯＣＨ２Ｃｌ、－ＯＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、－ＯＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｃｌ、及び－ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌから独立して選択される。なおもさらなる実施形態において、Ｒ２０ａ、Ｒ２０ｂ、Ｒ２０ｃ、及びＲ２０ｄはそれぞれ、水素、Ｆ、－Ｃｌ、－ＣＮ、－ＮＨ２、－ＯＨ、－ＮＯ２、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、メトキシ、エトキシ、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＨ２Ｆ、－ＯＣＨ２ＣＨ２Ｆ、－ＯＣＣｌ３、－ＯＣＨＣｌ２、－ＯＣＨ２Ｃｌ、及び－ＯＣＨ２ＣＨ２Ｃｌから独立して選択される。なおもさらなる実施形態において、Ｒ２０ａ、Ｒ２０ｂ、Ｒ２０ｃ、及びＲ２０ｄはそれぞれ、水素、Ｆ、－Ｃｌ、－ＣＮ、－ＮＨ２、－ＯＨ、－ＮＯ２、－ＣＨ２ＯＨ、メトキシ、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＨ２Ｆ、－ＯＣＣｌ３、－ＯＣＨＣｌ２、及び－ＯＣＨ２Ｃｌから独立して選択される。
様々な実施形態において、Ｒ２０ａ、Ｒ２０ｂ、Ｒ２０ｃ、及びＲ２０ｄはそれぞれ、水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＨ２、－ＯＨ、－ＮＯ２、Ｃ１～Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１～Ｃ４）（Ｃ１～Ｃ４）ジアルキルアミノから独立して選択される。さらなる実施形態において、Ｒ２０ａ、Ｒ２０ｂ、Ｒ２０ｃ、及びＲ２０ｄはそれぞれ、水素、Ｆ、－Ｃｌ、－ＣＮ、－ＮＨ２、－ＯＨ、－ＮＯ２、－ＮＨＣＨ３、－ＮＨＣＨ２ＣＨ３、－ＮＨＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ３、－ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ３、及び－Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３から独立して選択される。なおもさらなる実施形態において、Ｒ２０ａ、Ｒ２０ｂ、Ｒ２０ｃ、及びＲ２０ｄはそれぞれ、水素、Ｆ、－Ｃｌ、－ＣＮ、－ＮＨ２、－ＯＨ、－ＮＯ２、－ＮＨＣＨ３、－ＮＨＣＨ２ＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、及び－Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３から独立して選択される。なおもさらなる実施形態において、Ｒ２０ａ、Ｒ２０ｂ、Ｒ２０ｃ、及びＲ２０ｄはそれぞれ、水素、Ｆ、－Ｃｌ、－ＣＮ、－ＮＨ２、－ＯＨ、－ＮＯ２、－ＮＨＣＨ３、及び－Ｎ（ＣＨ３）２から独立して選択される。
様々な実施形態において、Ｒ２０ａ、Ｒ２０ｂ、Ｒ２０ｃ、及びＲ２０ｄはそれぞれ、水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＨ２、－ＯＨ、－ＮＯ２、Ｃ１～Ｃ４ハロアルキル、及びＣ１～Ｃ４シアノアルキルから独立して選択される。さらなる実施形態において、Ｒ２０ａ、Ｒ２０ｂ、Ｒ２０ｃ、及びＲ２０ｄはそれぞれ、水素、Ｆ、－Ｃｌ、－ＣＮ、－ＮＨ２、－ＯＨ、－ＮＯ２、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２Ｃｌ、－ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｃｌ、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、－ＣＨ２ＣＮ、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＮ、及び－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＮから独立して選択される。なおもさらなる実施形態において、Ｒ２０ａ、Ｒ２０ｂ、Ｒ２０ｃ、及びＲ２０ｄはそれぞれ、水素、Ｆ、－Ｃｌ、－ＣＮ、－ＮＨ２、－ＯＨ、－ＮＯ２、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２Ｃｌ、－ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、－ＣＨ２ＣＮ、及び－ＣＨ２ＣＨ２ＣＮから独立して選択される。なおもさらなる実施形態において、Ｒ２０ａ、Ｒ２０ｂ、Ｒ２０ｃ、及びＲ２０ｄはそれぞれ、水素、Ｆ、－Ｃｌ、－ＣＮ、－ＮＨ２、－ＯＨ、－ＮＯ２、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２Ｃｌ、及び－ＣＨ２ＣＮから独立して選択される。
様々な実施形態において、Ｒ２０ａ、Ｒ２０ｂ、Ｒ２０ｃ、及びＲ２０ｄはそれぞれ、水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＨ２、－ＯＨ、－ＮＯ２、Ｃ１～Ｃ４アルキル、及びＣ２～Ｃ４アルケニルから独立して選択される。さらなる実施形態において、Ｒ２０ａ、Ｒ２０ｂ、Ｒ２０ｃ、及びＲ２０ｄはそれぞれ、水素、Ｆ、－Ｃｌ、－ＣＮ、－ＮＨ２、－ＯＨ、－ＮＯ２、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、エテニル、及びプロペニルから独立して選択される。なおもさらなる実施形態において、Ｒ２０ａ、Ｒ２０ｂ、Ｒ２０ｃ、及びＲ２０ｄはそれぞれ、水素、Ｆ、－Ｃｌ、－ＣＮ、－ＮＨ２、－ＯＨ、－ＮＯ２、メチル、エチル、及びエテニルから独立して選択される。なおもさらなる実施形態において、Ｒ２０ａ、Ｒ２０ｂ、Ｒ２０ｃ、及びＲ２０ｄはそれぞれ、水素、Ｆ、－Ｃｌ、－ＣＮ、－ＮＨ２、－ＯＨ、－ＮＯ２、及びメチルから独立して選択される。
様々な実施形態において、Ｒ２０ａ、Ｒ２０ｂ、Ｒ２０ｃ、及びＲ２０ｄはそれぞれ、水素及びＣ１～Ｃ４アルキルから独立して選択される。さらなる実施形態において、Ｒ２０ａ、Ｒ２０ｂ、Ｒ２０ｃ、及びＲ２０ｄはそれぞれ、水素、メチル、エチル、ｎ－プロピル、及びイソプロピルから独立して選択される。なおもさらなる実施形態において、Ｒ２０ａ、Ｒ２０ｂ、Ｒ２０ｃ、及びＲ２０ｄはそれぞれ、水素、メチル、及びエチルから独立して選択される。なおもさらなる実施形態において、Ｒ２０ａ、Ｒ２０ｂ、Ｒ２０ｃ、及びＲ２０ｄはそれぞれ、水素及びメチルから独立して選択される。
様々な実施形態において、Ｒ２０ａ、Ｒ２０ｂ、Ｒ２０ｃ、及びＲ２０ｄはそれぞれ、水素及びハロゲンから独立して選択される。さらなる実施形態において、Ｒ２０ａ、Ｒ２０ｂ、Ｒ２０ｃ、及びＲ２０ｄはそれぞれ、水素、Ｆ、－Ｃｌ、及び－Ｂｒから独立して選択される。なおもさらなる実施形態において、Ｒ２０ａ、Ｒ２０ｂ、Ｒ２０ｃ、及びＲ２０ｄはそれぞれ、水素、Ｆ、及び－Ｃｌから独立して選択される。なおもさらなる実施形態において、Ｒ２０ａ、Ｒ２０ｂ、Ｒ２０ｃ、及びＲ２０ｄはそれぞれ、水素及び－Ｃｌから独立して選択される。なおもさらなる実施形態において、Ｒ２０ａ、Ｒ２０ｂ、Ｒ２０ｃ、及びＲ２０ｄはそれぞれ、水素及び－Ｆから独立して選択される。
ｍ．Ｒ２１基
いくつかの実施形態において、Ｒ２１は、水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＨ２、－ＯＨ、－ＮＯ２、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ４アルキル）、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ２～Ｃ４アルケニル、Ｃ１～Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ４シアノアルキル、Ｃ１～Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、Ｃ１～Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１～Ｃ４）（Ｃ１～Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される。さらなる実施形態において、Ｒ２１は、水素、Ｆ、－Ｃｌ、－ＣＮ、－ＮＨ２、－ＯＨ、－ＮＯ２、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ３、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、エテニル、プロペニル、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２Ｃｌ、－ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｃｌ、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、－ＣＨ２ＣＮ、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＮ、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソプロポキシ、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＨ２Ｆ、－ＯＣＨ２ＣＨ２Ｆ、－ＯＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｆ、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、－ＯＣＣｌ３、－ＯＣＨＣｌ２、－ＯＣＨ２Ｃｌ、－ＯＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、－ＯＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｃｌ、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、－ＮＨＣＨ３、－ＮＨＣＨ２ＣＨ３、－ＮＨＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ３、－ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ３、及び－Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３から選択される。なおもさらなる実施形態において、ｅＲ２１は、水素、Ｆ、－Ｃｌ、－ＣＮ、－ＮＨ２、－ＯＨ、－ＮＯ２、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、メチル、エチル、エテニル、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２Ｃｌ、－ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、－ＣＨ２ＣＮ、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、メトキシ、エトキシ、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＨ２Ｆ、－ＯＣＨ２ＣＨ２Ｆ、－ＯＣＣｌ３、－ＯＣＨＣｌ２、－ＯＣＨ２Ｃｌ、－ＯＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、－ＮＨＣＨ３、－ＮＨＣＨ２ＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、及び－Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３から選択される。なおもさらなる実施形態において、Ｒ２１は、水素、Ｆ、－Ｃｌ、－ＣＮ、－ＮＨ２、－ＯＨ、－ＮＯ２、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、メチル、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２Ｃｌ、－ＣＨ２ＣＮ、－ＣＨ２ＯＨ、メトキシ、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＨ２Ｆ、－ＯＣＣｌ３、－ＯＣＨＣｌ２、－ＯＣＨ２Ｃｌ、－ＮＨＣＨ３、及び－Ｎ（ＣＨ３）２から選択される。
いくつかの実施形態において、Ｒ２１は、水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＨ２、－ＯＨ、－ＮＯ２、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ２～Ｃ４アルケニル、Ｃ１～Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ４シアノアルキル、Ｃ１～Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、Ｃ１～Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１～Ｃ４）（Ｃ１～Ｃ４）ジアルキルアミノから独立して選択される。さらなる実施形態において、Ｒ２１は、水素、Ｆ、－Ｃｌ、－ＣＮ、－ＮＨ２、－ＯＨ、－ＮＯ２、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、エテニル、プロペニル、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２Ｃｌ、－ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｃｌ、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、－ＣＨ２ＣＮ、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＮ、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソプロポキシ、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＨ２Ｆ、－ＯＣＨ２ＣＨ２Ｆ、－ＯＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｆ、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、－ＯＣＣｌ３、－ＯＣＨＣｌ２、－ＯＣＨ２Ｃｌ、－ＯＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、－ＯＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｃｌ、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、－ＮＨＣＨ３、－ＮＨＣＨ２ＣＨ３、－ＮＨＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ３、－ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ３、及び－Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３から独立して選択される。なおもさらなる実施形態において、Ｒ２１は、水素、Ｆ、－Ｃｌ、－ＣＮ、－ＮＨ２、－ＯＨ、－ＮＯ２、メチル、エチル、エテニル、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２Ｃｌ、－ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、－ＣＨ２ＣＮ、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、メトキシ、エトキシ、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＨ２Ｆ、－ＯＣＨ２ＣＨ２Ｆ、－ＯＣＣｌ３、－ＯＣＨＣｌ２、－ＯＣＨ２Ｃｌ、－ＯＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、－ＮＨＣＨ３、－ＮＨＣＨ２ＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、及び－Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３から独立して選択される。なおもさらなる実施形態において、Ｒ２１は、水素、Ｆ、－Ｃｌ、－ＣＮ、－ＮＨ２、－ＯＨ、－ＮＯ２、メチル、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２Ｃｌ、－ＣＨ２ＣＮ、－ＣＨ２ＯＨ、メトキシ、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＨ２Ｆ、－ＯＣＣｌ３、－ＯＣＨＣｌ２、－ＯＣＨ２Ｃｌ、－ＮＨＣＨ３、及び－Ｎ（ＣＨ３）２から選択される。
さらなる実施形態において、Ｒ２１は水素である。
様々な実施形態において、Ｒ２１は、水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＨ２、－ＯＨ、－ＮＯ２、Ｃ１～Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１～Ｃ４アルコキシから選択される。さらなる実施形態において、Ｒ２１は、水素、Ｆ、－Ｃｌ、－ＣＮ、－ＮＨ２、－ＯＨ、－ＮＯ２、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソプロポキシ、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＨ２Ｆ、－ＯＣＨ２ＣＨ２Ｆ、－ＯＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｆ、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、－ＯＣＣｌ３、－ＯＣＨＣｌ２、－ＯＣＨ２Ｃｌ、－ＯＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、－ＯＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｃｌ、及び－ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌから選択される。なおもさらなる実施形態において、Ｒ２１は、水素、Ｆ、－Ｃｌ、－ＣＮ、－ＮＨ２、－ＯＨ、－ＮＯ２、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、メトキシ、エトキシ、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＨ２Ｆ、－ＯＣＨ２ＣＨ２Ｆ、－ＯＣＣｌ３、－ＯＣＨＣｌ２、－ＯＣＨ２Ｃｌ、及び－ＯＣＨ２ＣＨ２Ｃｌから選択される。なおもさらなる実施形態において、Ｒ２１は、水素、Ｆ、－Ｃｌ、－ＣＮ、－ＮＨ２、－ＯＨ、－ＮＯ２、－ＣＨ２ＯＨ、メトキシ、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＨ２Ｆ、－ＯＣＣｌ３、－ＯＣＨＣｌ２、及び－ＯＣＨ２Ｃｌから選択される。
様々な実施形態において、Ｒ２１は、水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＨ２、－ＯＨ、－ＮＯ２、Ｃ１～Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１～Ｃ４）（Ｃ１～Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される。さらなる実施形態において、Ｒ２１は、水素、Ｆ、－Ｃｌ、－ＣＮ、－ＮＨ２、－ＯＨ、－ＮＯ２、－ＮＨＣＨ３、－ＮＨＣＨ２ＣＨ３、－ＮＨＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ３、－ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ３、及び－Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３から選択される。なおもさらなる実施形態において、Ｒ２１は、水素、Ｆ、－Ｃｌ、－ＣＮ、－ＮＨ２、－ＯＨ、－ＮＯ２、－ＮＨＣＨ３、－ＮＨＣＨ２ＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、及び－Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３から選択される。なおもさらなる実施形態において、Ｒ２１は、水素、Ｆ、－Ｃｌ、－ＣＮ、－ＮＨ２、－ＯＨ、－ＮＯ２、－ＮＨＣＨ３、及び－Ｎ（ＣＨ３）２から選択される。
様々な実施形態において、Ｒ２１は、水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＨ２、－ＯＨ、－ＮＯ２、Ｃ１～Ｃ４ハロアルキル、及びＣ１～Ｃ４シアノアルキルから選択される。さらなる実施形態において、Ｒ２１は、水素、Ｆ、－Ｃｌ、－ＣＮ、－ＮＨ２、－ＯＨ、－ＮＯ２、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２Ｃｌ、－ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｃｌ、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、－ＣＨ２ＣＮ、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＮ、及び－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＮから選択される。なおもさらなる実施形態において、Ｒ２１は、水素、Ｆ、－Ｃｌ、－ＣＮ、－ＮＨ２、－ＯＨ、－ＮＯ２、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２Ｃｌ、－ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、－ＣＨ２ＣＮ、及び－ＣＨ２ＣＨ２ＣＮから選択される。なおもさらなる実施形態において、Ｒ２１は、水素、Ｆ、－Ｃｌ、－ＣＮ、－ＮＨ２、－ＯＨ、－ＮＯ２、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２Ｃｌ、及び－ＣＨ２ＣＮから選択される。
様々な実施形態において、Ｒ２１は、水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＨ２、－ＯＨ、－ＮＯ２、Ｃ１～Ｃ４アルキル、及びＣ２～Ｃ４アルケニルから選択される。さらなる実施形態において、Ｒ２１は、水素、Ｆ、－Ｃｌ、－ＣＮ、－ＮＨ２、－ＯＨ、－ＮＯ２、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、エテニル、及びプロペニルから選択される。なおもさらなる実施形態において、Ｒ２１は、水素、Ｆ、－Ｃｌ、－ＣＮ、－ＮＨ２、－ＯＨ、－ＮＯ２、メチル、エチル、及びエテニルから選択される。なおもさらなる実施形態において、Ｒ２１は、水素、Ｆ、－Ｃｌ、－ＣＮ、－ＮＨ２、－ＯＨ、－ＮＯ２、及びメチルから選択される。
様々な実施形態において、Ｒ２１は、水素及びＣ１～Ｃ４アルキルから選択される。さらなる実施形態において、Ｒ２１は、水素、メチル、エチル、ｎ－プロピル、及びイソプロピルから選択される。なおもさらなる実施形態において、Ｒ２１は、水素、メチル、及びエチルから選択される。なおもさらなる実施形態において、Ｒ２１は、水素及びメチルから選択される。
様々な実施形態において、Ｒ２１は、水素及びハロゲンから選択される。さらなる実施形態において、Ｒ２１は、水素、Ｆ、－Ｃｌ、及び－Ｂｒから選択される。なおもさらなる実施形態において、Ｒ２１は、水素、Ｆ、及び－Ｃｌから選択される。なおもさらなる実施形態において、Ｒ２１は、水素及び－Ｃｌから選択される。なおもさらなる実施形態において、Ｒ２１は、水素及び－Ｆから選択される。
ｎ．Ｒ３０基
いくつかの実施形態において、Ｒ３０は、存在する場合、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ４アルキル）、Ｃ１～Ｃ４アルキル、及びＣ２～Ｃ４アルケニルから選択される。さらなる実施形態において、Ｒ３０は、存在する場合、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ３、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、エテニル、及びプロペニルから選択される。なおもさらなる実施形態において、Ｒ３０は、存在する場合、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、メチル、エチル、及びエテニルから選択される。なおもさらなる実施形態において、Ｒ３０は、存在する場合、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ３及びメチルから選択される。
いくつかの実施形態において、Ｒ３０は、存在する場合、Ｃ１～Ｃ４アルキル及びＣ２～Ｃ４アルケニルから選択される。さらなる実施形態において、Ｒ３０は、存在する場合、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、エテニル、及びプロペニルから選択される。なおもさらなる実施形態において、Ｒ３０は、存在する場合、メチル、エチル、及びエテニルから選択される。なおもさらなる実施形態において、Ｒ３０は、存在する場合、メチルである。
いくつかの実施形態において、Ｒ３０は、存在する場合、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ４アルキル）である。さらなる実施形態において、Ｒ３０は、存在する場合、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ３、及び－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３から選択される。なおもさらなる実施形態において、Ｒ３０は、存在する場合、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ３及び－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３から選択される。なおもさらなる実施形態において、Ｒ３０は、存在する場合、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ３である。
ｏ．Ｃｙ１基
いくつかの実施形態において、Ｃｙ１は、存在する場合、３～１０員炭素環、３～１０員複素環、６～１０員アリール、及び６～１０員ヘテロアリールから選択され、且つハロゲン、－ＣＮ、－ＮＨ２、－ＯＨ、－ＮＯ２、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ４アルキル）、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ２～Ｃ４アルケニル、Ｃ１～Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ４シアノアルキル、Ｃ１～Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、Ｃ１～Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１～Ｃ４）（Ｃ１～Ｃ４）ジアルキルアミノから独立して選択される０、１、２、３、または４個の基で置換されている。さらなる実施形態において、Ｃｙ１は、存在する場合、３～１０員炭素環、３～１０員複素環、６～１０員アリール、及び６～１０員ヘテロアリールから選択され、且つハロゲン、－ＣＮ、－ＮＨ２、－ＯＨ、－ＮＯ２、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ４アルキル）、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ２～Ｃ４アルケニル、Ｃ１～Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ４シアノアルキル、Ｃ１～Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、Ｃ１～Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１～Ｃ４）（Ｃ１～Ｃ４）ジアルキルアミノから独立して選択される０、１、２、または３個の基で置換されている。なおもさらなる実施形態において、Ｃｙ１は、存在する場合、３～１０員炭素環、３～１０員複素環、６～１０員アリール、及び６～１０員ヘテロアリールから選択され、且つハロゲン、－ＣＮ、－ＮＨ２、－ＯＨ、－ＮＯ２、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ４アルキル）、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ２～Ｃ４アルケニル、Ｃ１～Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ４シアノアルキル、Ｃ１～Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、Ｃ１～Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１～Ｃ４）（Ｃ１～Ｃ４）ジアルキルアミノから独立して選択される０、１、または２個の基で置換されている。なおもさらなる実施形態において、Ｃｙ１は、存在する場合、３～１０員炭素環、３～１０員複素環、６～１０員アリール、及び６～１０員ヘテロアリールから選択され、且つハロゲン、－ＣＮ、－ＮＨ２、－ＯＨ、－ＮＯ２、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ４アルキル）、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ２～Ｃ４アルケニル、Ｃ１～Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ４シアノアルキル、Ｃ１～Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、Ｃ１～Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１～Ｃ４）（Ｃ１～Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される０個または１個の基で置換されている。なおもさらなる実施形態において、Ｃｙ１は、存在する場合、３～１０員炭素環、３～１０員複素環、６～１０員アリール、及び６～１０員ヘテロアリールから選択され、且つハロゲン、－ＣＮ、－ＮＨ２、－ＯＨ、－ＮＯ２、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ４アルキル）、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ２～Ｃ４アルケニル、Ｃ１～Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ４シアノアルキル、Ｃ１～Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、Ｃ１～Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１～Ｃ４）（Ｃ１～Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される基で一置換されている。
いくつかの実施形態において、Ｃｙ１は、存在する場合、３～１０員炭素環、３～１０員複素環、６～１０員アリール、及び６～１０員ヘテロアリールから選択され、且つハロゲン、－ＣＮ、－ＮＨ２、－ＯＨ、－ＮＯ２、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ２～Ｃ４アルケニル、Ｃ１～Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ４シアノアルキル、Ｃ１～Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、Ｃ１～Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１～Ｃ４）（Ｃ１～Ｃ４）ジアルキルアミノから独立して選択される０、１、２、３、または４個の基で置換されている。さらなる実施形態において、Ｃｙ１は、存在する場合、３～１０員炭素環、３～１０員複素環、６～１０員アリール、及び６～１０員ヘテロアリールから選択され、且つハロゲン、－ＣＮ、－ＮＨ２、－ＯＨ、－ＮＯ２、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ２～Ｃ４アルケニル、Ｃ１～Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ４シアノアルキル、Ｃ１～Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、Ｃ１～Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１～Ｃ４）（Ｃ１～Ｃ４）ジアルキルアミノから独立して選択される０、１、２、または３個の基で置換されている。なおもさらなる実施形態において、Ｃｙ１は、存在する場合、３～１０員炭素環、３～１０員複素環、６～１０員アリール、及び６～１０員ヘテロアリールから選択され、且つハロゲン、－ＣＮ、－ＮＨ２、－ＯＨ、－ＮＯ２、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ２～Ｃ４アルケニル、Ｃ１～Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ４シアノアルキル、Ｃ１～Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、Ｃ１～Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１～Ｃ４）（Ｃ１～Ｃ４）ジアルキルアミノから独立して選択される０、１、または２個の基で置換されている。なおもさらなる実施形態において、Ｃｙ１は、存在する場合、３～１０員炭素環、３～１０員複素環、６～１０員アリール、及び６～１０員ヘテロアリールから選択され、且つハロゲン、－ＣＮ、－ＮＨ２、－ＯＨ、－ＮＯ２、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ２～Ｃ４アルケニル、Ｃ１～Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ４シアノアルキル、Ｃ１～Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、Ｃ１～Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１～Ｃ４）（Ｃ１～Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される０個または１個の基で置換されている。なおもさらなる実施形態において、Ｃｙ１は、存在する場合、３～１０員炭素環、３～１０員複素環、６～１０員アリール、及び６～１０員ヘテロアリールから選択され、且つハロゲン、－ＣＮ、－ＮＨ２、－ＯＨ、－ＮＯ２、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ２～Ｃ４アルケニル、Ｃ１～Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ４シアノアルキル、Ｃ１～Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、Ｃ１～Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１～Ｃ４）（Ｃ１～Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される基で一置換されている。なおもさらなる実施形態において、Ｃｙ１は、存在する場合、３～１０員炭素環、３～１０員複素環、６～１０員アリール、及び６～１０員ヘテロアリールから選択され、無置換である。
様々な実施形態において、Ｃｙ１は、存在する場合、３～１０員炭素環及び３～１０員複素環から選択され、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＨ２、－ＯＨ、－ＮＯ２、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ２～Ｃ４アルケニル、Ｃ１～Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ４シアノアルキル、Ｃ１～Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、Ｃ１～Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１～Ｃ４）（Ｃ１～Ｃ４）ジアルキルアミノから独立して選択される０、１、２、３、または４個の基で置換されている。さらなる実施形態において、Ｃｙ１は、存在する場合、３～１０員炭素環及び３～１０員複素環から選択され、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＨ２、－ＯＨ、－ＮＯ２、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ２～Ｃ４アルケニル、Ｃ１～Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ４シアノアルキル、Ｃ１～Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、Ｃ１～Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１～Ｃ４）（Ｃ１～Ｃ４）ジアルキルアミノから独立して選択される０、１、２、または３個の基で置換されている。なおもさらなる実施形態において、Ｃｙ１は、存在する場合、３～１０員炭素環及び３～１０員複素環から選択され、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＨ２、－ＯＨ、－ＮＯ２、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ２～Ｃ４アルケニル、Ｃ１～Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ４シアノアルキル、Ｃ１～Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、Ｃ１～Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１～Ｃ４）（Ｃ１～Ｃ４）ジアルキルアミノから独立して選択される０、１、または２個の基で置換されている。なおもさらなる実施形態において、Ｃｙ１は、存在する場合、３～１０員炭素環及び３～１０員複素環から選択され、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＨ２、－ＯＨ、－ＮＯ２、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ２～Ｃ４アルケニル、Ｃ１～Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ４シアノアルキル、Ｃ１～Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、Ｃ１～Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１～Ｃ４）（Ｃ１～Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される０個または１個の基で置換されている。なおもさらなる実施形態において、Ｃｙ１は、存在する場合、３～１０員炭素環及び３～１０員複素環から選択され、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＨ２、－ＯＨ、－ＮＯ２、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ２～Ｃ４アルケニル、Ｃ１～Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ４シアノアルキル、Ｃ１～Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、Ｃ１～Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１～Ｃ４）（Ｃ１～Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される基で一置換されている。なおもさらなる実施形態において、Ｃｙ１は、存在する場合、３～１０員炭素環及び３～１０員複素環から選択され、無置換である。
様々な実施形態において、Ｃｙ１は、存在する場合、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＨ２、－ＯＨ、－ＮＯ２、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ２～Ｃ４アルケニル、Ｃ１～Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ４シアノアルキル、Ｃ１～Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、Ｃ１～Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１～Ｃ４）（Ｃ１～Ｃ４）ジアルキルアミノから独立して選択される０、１、２、３、または４個の基で置換された３～１０員炭素環である。さらなる実施形態において、Ｃｙ１は、存在する場合、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＨ２、－ＯＨ、－ＮＯ２、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ２～Ｃ４アルケニル、Ｃ１～Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ４シアノアルキル、Ｃ１～Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、Ｃ１～Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１～Ｃ４）（Ｃ１～Ｃ４）ジアルキルアミノから独立して選択される０、１、２、または３個の基で置換された３～１０員炭素環である。なおもさらなる実施形態において、Ｃｙ１は、存在する場合、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＨ２、－ＯＨ、－ＮＯ２、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ２～Ｃ４アルケニル、Ｃ１～Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ４シアノアルキル、Ｃ１～Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、Ｃ１～Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１～Ｃ４）（Ｃ１～Ｃ４）ジアルキルアミノから独立して選択される０、１、または２個の基で置換された３～１０員炭素環である。なおもさらなる実施形態において、Ｃｙ１は、存在する場合、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＨ２、－ＯＨ、－ＮＯ２、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ２～Ｃ４アルケニル、Ｃ１～Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ４シアノアルキル、Ｃ１～Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、Ｃ１～Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１～Ｃ４）（Ｃ１～Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される０個または１個の基で置換された３～１０員炭素環である。なおもさらなる実施形態において、Ｃｙ１は、存在する場合、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＨ２、－ＯＨ、－ＮＯ２、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ２～Ｃ４アルケニル、Ｃ１～Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ４シアノアルキル、Ｃ１～Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、Ｃ１～Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１～Ｃ４）（Ｃ１～Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される基で一置換された３～１０員炭素環である。なおもさらなる実施形態において、Ｃｙ１は、存在する場合、無置換の３～１０員炭素環である。
様々な実施形態において、Ｃｙ１は、存在する場合、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＨ２、－ＯＨ、－ＮＯ２、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ２～Ｃ４アルケニル、Ｃ１～Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ４シアノアルキル、Ｃ１～Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、Ｃ１～Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１～Ｃ４）（Ｃ１～Ｃ４）ジアルキルアミノから独立して選択される０、１、２、３、または４個の基で置換された９～１０員炭素環である。さらなる実施形態において、Ｃｙ１は、存在する場合、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＨ２、－ＯＨ、－ＮＯ２、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ２～Ｃ４アルケニル、Ｃ１～Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ４シアノアルキル、Ｃ１～Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、Ｃ１～Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１～Ｃ４）（Ｃ１～Ｃ４）ジアルキルアミノから独立して選択される０、１、２、または３個の基で置換された９～１０員炭素環である。なおもさらなる実施形態において、Ｃｙ１は、存在する場合、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＨ２、－ＯＨ、－ＮＯ２、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ２～Ｃ４アルケニル、Ｃ１～Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ４シアノアルキル、Ｃ１～Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、Ｃ１～Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１～Ｃ４）（Ｃ１～Ｃ４）ジアルキルアミノから独立して選択される０、１、または２個の基で置換された９～１０員炭素環である。なおもさらなる実施形態において、Ｃｙ１は、存在する場合、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＨ２、－ＯＨ、－ＮＯ２、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ２～Ｃ４アルケニル、Ｃ１～Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ４シアノアルキル、Ｃ１～Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、Ｃ１～Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１～Ｃ４）（Ｃ１～Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される０個または１個の基で置換された９～１０員炭素環である。なおもさらなる実施形態において、Ｃｙ１は、存在する場合、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＨ２、－ＯＨ、－ＮＯ２、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ２～Ｃ４アルケニル、Ｃ１～Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ４シアノアルキル、Ｃ１～Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、Ｃ１～Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１～Ｃ４）（Ｃ１～Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される基で一置換された９～１０員炭素環である。なおもさらなる実施形態において、Ｃｙ１は、存在する場合、無置換の９～１０員炭素環である。
様々な実施形態において、Ｃｙ１は、存在する場合、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＨ２、－ＯＨ、－ＮＯ２、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ２～Ｃ４アルケニル、Ｃ１～Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ４シアノアルキル、Ｃ１～Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、Ｃ１～Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１～Ｃ４）（Ｃ１～Ｃ４）ジアルキルアミノから独立して選択される０、１、２、３、または４個の基で置換された３～１０員複素環である。さらなる実施形態において、Ｃｙ１は、存在する場合、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＨ２、－ＯＨ、－ＮＯ２、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ２～Ｃ４アルケニル、Ｃ１～Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ４シアノアルキル、Ｃ１～Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、Ｃ１～Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１～Ｃ４）（Ｃ１～Ｃ４）ジアルキルアミノから独立して選択される０、１、２、または３個の基で置換された３～１０員複素環である。なおもさらなる実施形態において、Ｃｙ１は、存在する場合、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＨ２、－ＯＨ、－ＮＯ２、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ２～Ｃ４アルケニル、Ｃ１～Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ４シアノアルキル、Ｃ１～Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、Ｃ１～Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１～Ｃ４）（Ｃ１～Ｃ４）ジアルキルアミノから独立して選択される０、１、または２個の基で置換された３～１０員複素環である。なおもさらなる実施形態において、Ｃｙ１は、存在する場合、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＨ２、－ＯＨ、－ＮＯ２、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ２～Ｃ４アルケニル、Ｃ１～Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ４シアノアルキル、Ｃ１～Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、Ｃ１～Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１～Ｃ４）（Ｃ１～Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される０個または１個の基で置換された３～１０員複素環である。なおもさらなる実施形態において、Ｃｙ１は、存在する場合、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＨ２、－ＯＨ、－ＮＯ２、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ２～Ｃ４アルケニル、Ｃ１～Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ４シアノアルキル、Ｃ１～Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、Ｃ１～Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１～Ｃ４）（Ｃ１～Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される基で一置換された３～１０員複素環である。なおもさらなる実施形態において、Ｃｙ１は、存在する場合、無置換の３～１０員複素環である。
様々な実施形態において、Ｃｙ１は、存在する場合、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＨ２、－ＯＨ、－ＮＯ２、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ２～Ｃ４アルケニル、Ｃ１～Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ４シアノアルキル、Ｃ１～Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、Ｃ１～Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１～Ｃ４）（Ｃ１～Ｃ４）ジアルキルアミノから独立して選択される０、１、２、３、または４個の基で置換された９～１０員複素環である。さらなる実施形態において、Ｃｙ１は、存在する場合、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＨ２、－ＯＨ、－ＮＯ２、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ２～Ｃ４アルケニル、Ｃ１～Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ４シアノアルキル、Ｃ１～Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、Ｃ１～Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１～Ｃ４）（Ｃ１～Ｃ４）ジアルキルアミノから独立して選択される０、１、２、または３個の基で置換された９～１０員複素環である。なおもさらなる実施形態において、Ｃｙ１は、存在する場合、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＨ２、－ＯＨ、－ＮＯ２、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ２～Ｃ４アルケニル、Ｃ１～Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ４シアノアルキル、Ｃ１～Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、Ｃ１～Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１～Ｃ４）（Ｃ１～Ｃ４）ジアルキルアミノから独立して選択される０、１、または２個の基で置換された９～１０員複素環である。なおもさらなる実施形態において、Ｃｙ１は、存在する場合、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＨ２、－ＯＨ、－ＮＯ２、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ２～Ｃ４アルケニル、Ｃ１～Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ４シアノアルキル、Ｃ１～Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、Ｃ１～Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１～Ｃ４）（Ｃ１～Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される０個または１個の基で置換された９～１０員複素環である。なおもさらなる実施形態において、Ｃｙ１は、存在する場合、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＨ２、－ＯＨ、－ＮＯ２、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ２～Ｃ４アルケニル、Ｃ１～Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ４シアノアルキル、Ｃ１～Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、Ｃ１～Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１～Ｃ４）（Ｃ１～Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される基で一置換された９～１０員複素環である。なおもさらなる実施形態において、Ｃｙ１は、存在する場合、無置換の９～１０員複素環である。
様々な実施形態において、Ｃｙ１は、存在する場合、６～１０員アリール及び６～１０員ヘテロアリールから選択され、且つハロゲン、－ＣＮ、－ＮＨ２、－ＯＨ、－ＮＯ２、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ２～Ｃ４アルケニル、Ｃ１～Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ４シアノアルキル、Ｃ１～Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、Ｃ１～Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１～Ｃ４）（Ｃ１～Ｃ４）ジアルキルアミノから独立して選択される０、１、２、３、または４個の基で置換されている。さらなる実施形態において、Ｃｙ１は、存在する場合、６～１０員アリール及び６～１０員ヘテロアリールから選択され、且つハロゲン、－ＣＮ、－ＮＨ２、－ＯＨ、－ＮＯ２、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ２～Ｃ４アルケニル、Ｃ１～Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ４シアノアルキル、Ｃ１～Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、Ｃ１～Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１～Ｃ４）（Ｃ１～Ｃ４）ジアルキルアミノから独立して選択される０、１、２、または３個の基で置換されている。なおもさらなる実施形態において、Ｃｙ１は、存在する場合、６～１０員アリール及び６～１０員ヘテロアリールから選択され、且つハロゲン、－ＣＮ、－ＮＨ２、－ＯＨ、－ＮＯ２、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ２～Ｃ４アルケニル、Ｃ１～Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ４シアノアルキル、Ｃ１～Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、Ｃ１～Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１～Ｃ４）（Ｃ１～Ｃ４）ジアルキルアミノから独立して選択される０、１、または２個の基で置換されている。なおもさらなる実施形態において、Ｃｙ１は、存在する場合、６～１０員アリール及び６～１０員ヘテロアリールから選択され、且つハロゲン、－ＣＮ、－ＮＨ２、－ＯＨ、－ＮＯ２、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ２～Ｃ４アルケニル、Ｃ１～Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ４シアノアルキル、Ｃ１～Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、Ｃ１～Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１～Ｃ４）（Ｃ１～Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される０個または１個の基で置換されている。なおもさらなる実施形態において、Ｃｙ１は、存在する場合、６～１０員アリール及び６～１０員ヘテロアリールから選択され、且つハロゲン、－ＣＮ、－ＮＨ２、－ＯＨ、－ＮＯ２、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ２～Ｃ４アルケニル、Ｃ１～Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ４シアノアルキル、Ｃ１～Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、Ｃ１～Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１～Ｃ４）（Ｃ１～Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される基で一置換されている。なおもさらなる実施形態において、Ｃｙ１は、存在する場合、６～１０員アリール及び６～１０員ヘテロアリールから選択され、無置換である。
様々な実施形態において、Ｃｙ１は、存在する場合、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＨ２、－ＯＨ、－ＮＯ２、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ２～Ｃ４アルケニル、Ｃ１～Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ４シアノアルキル、Ｃ１～Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、Ｃ１～Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１～Ｃ４）（Ｃ１～Ｃ４）ジアルキルアミノから独立して選択される０、１、２、３、または４個の基で置換された６～１０員アリールである。６～１０員アリールの例としては、フェニル及びナフチルが挙げられるが、これらに限定されない。さらなる実施形態において、Ｃｙ１は、存在する場合、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＨ２、－ＯＨ、－ＮＯ２、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ２～Ｃ４アルケニル、Ｃ１～Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ４シアノアルキル、Ｃ１～Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、Ｃ１～Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１～Ｃ４）（Ｃ１～Ｃ４）ジアルキルアミノから独立して選択される０、１、２、または３個の基で置換された６～１０員アリールである。なおもさらなる実施形態において、Ｃｙ１は、存在する場合、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＨ２、－ＯＨ、－ＮＯ２、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ２～Ｃ４アルケニル、Ｃ１～Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ４シアノアルキル、Ｃ１～Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、Ｃ１～Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１～Ｃ４）（Ｃ１～Ｃ４）ジアルキルアミノから独立して選択される０、１、または２個の基で置換された６～１０員アリールである。なおもさらなる実施形態において、Ｃｙ１は、存在する場合、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＨ２、－ＯＨ、－ＮＯ２、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ２～Ｃ４アルケニル、Ｃ１～Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ４シアノアルキル、Ｃ１～Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、Ｃ１～Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１～Ｃ４）（Ｃ１～Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される０個または１個の基で置換された６～１０員アリールである。なおもさらなる実施形態において、Ｃｙ１は、存在する場合、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＨ２、－ＯＨ、－ＮＯ２、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ２～Ｃ４アルケニル、Ｃ１～Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ４シアノアルキル、Ｃ１～Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、Ｃ１～Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１～Ｃ４）（Ｃ１～Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される基で一置換された６～１０員アリールである。なおもさらなる実施形態において、Ｃｙ１は、存在する場合、無置換の６～１０員アリールである。
様々な実施形態において、Ｃｙ１は、存在する場合、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＨ２、－ＯＨ、－ＮＯ２、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ２～Ｃ４アルケニル、Ｃ１～Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ４シアノアルキル、Ｃ１～Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、Ｃ１～Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１～Ｃ４）（Ｃ１～Ｃ４）ジアルキルアミノから独立して選択される０、１、２、３、または４個の基で置換された６員アリールである。さらなる実施形態において、Ｃｙ１は、存在する場合、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＨ２、－ＯＨ、－ＮＯ２、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ２～Ｃ４アルケニル、Ｃ１～Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ４シアノアルキル、Ｃ１～Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、Ｃ１～Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１～Ｃ４）（Ｃ１～Ｃ４）ジアルキルアミノから独立して選択される０、１、２、または３個の基で置換された６員アリールである。なおもさらなる実施形態において、Ｃｙ１は、存在する場合、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＨ２、－ＯＨ、－ＮＯ２、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ２～Ｃ４アルケニル、Ｃ１～Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ４シアノアルキル、Ｃ１～Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、Ｃ１～Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１～Ｃ４）（Ｃ１～Ｃ４）ジアルキルアミノから独立して選択される０、１、または２個の基で置換された６員アリールである。なおもさらなる実施形態において、Ｃｙ１は、存在する場合、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＨ２、－ＯＨ、－ＮＯ２、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ２～Ｃ４アルケニル、Ｃ１～Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ４シアノアルキル、Ｃ１～Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、Ｃ１～Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１～Ｃ４）（Ｃ１～Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される０個または１個の基で置換された６員アリールである。なおもさらなる実施形態において、Ｃｙ１は、存在する場合、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＨ２、－ＯＨ、－ＮＯ２、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ２～Ｃ４アルケニル、Ｃ１～Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ４シアノアルキル、Ｃ１～Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、Ｃ１～Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１～Ｃ４）（Ｃ１～Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される基で一置換された６員アリールである。なおもさらなる実施形態において、Ｃｙ１は、存在する場合、無置換の６員アリールである。
様々な実施形態において、Ｃｙ１は、存在する場合、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＨ２、－ＯＨ、－ＮＯ２、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ２～Ｃ４アルケニル、Ｃ１～Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ４シアノアルキル、Ｃ１～Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、Ｃ１～Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１～Ｃ４）（Ｃ１～Ｃ４）ジアルキルアミノから独立して選択される０、１、２、３、または４個の基で置換された６～１０員ヘテロアリールである。６～１０員ヘテロアリールの例としては、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、トリアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、キノリニル、及びイソキノリニルが挙げられるが、これらに限定されない。さらなる実施形態において、Ｃｙ１は、存在する場合、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＨ２、－ＯＨ、－ＮＯ２、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ２～Ｃ４アルケニル、Ｃ１～Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ４シアノアルキル、Ｃ１～Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、Ｃ１～Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１～Ｃ４）（Ｃ１～Ｃ４）ジアルキルアミノから独立して選択される０、１、２、または３個の基で置換された６～１０員ヘテロアリールである。なおもさらなる実施形態において、Ｃｙ１は、存在する場合、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＨ２、－ＯＨ、－ＮＯ２、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ２～Ｃ４アルケニル、Ｃ１～Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ４シアノアルキル、Ｃ１～Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、Ｃ１～Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１～Ｃ４）（Ｃ１～Ｃ４）ジアルキルアミノから独立して選択される０、１、または２個の基で置換された６～１０員ヘテロアリールである。なおもさらなる実施形態において、Ｃｙ１は、存在する場合、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＨ２、－ＯＨ、－ＮＯ２、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ２～Ｃ４アルケニル、Ｃ１～Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ４シアノアルキル、Ｃ１～Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、Ｃ１～Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１～Ｃ４）（Ｃ１～Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される０個または１個の基で置換された６～１０員ヘテロアリールである。なおもさらなる実施形態において、Ｃｙ１は、存在する場合、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＨ２、－ＯＨ、－ＮＯ２、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ２～Ｃ４アルケニル、Ｃ１～Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ４シアノアルキル、Ｃ１～Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、Ｃ１～Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１～Ｃ４）（Ｃ１～Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される基で一置換された６～１０員ヘテロアリールである。なおもさらなる実施形態において、Ｃｙ１は、存在する場合、無置換の６～１０員ヘテロアリールである。
さらなる実施形態において、Ｃｙ１は、存在する場合、
Figure 2022527025000074
から選択される式によって表される構造であり、
式中、Ｚは、Ｏ、ＣＨ２、またはＮＲ３０であり、Ｒ３０は、存在する場合、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ４アルキル）、Ｃ１～Ｃ４アルキル、及びＣ２～Ｃ４アルケニルから選択され、ｎは０または１であり、Ｒ２０ａ、Ｒ２０ｂ、Ｒ２０ｃ、及びＲ２０ｄはそれぞれ、水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＨ２、－ＯＨ、－ＮＯ２、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ４アルキル）、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ２～Ｃ４アルケニル、Ｃ１～Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ４シアノアルキル、Ｃ１～Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、Ｃ１～Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１～Ｃ４）（Ｃ１～Ｃ４）ジアルキルアミノから独立して選択される。
さらなる実施形態において、Ｃｙ１は、存在する場合、
Figure 2022527025000075
から選択される式によって表される構造であり、
式中、Ｚは、ＯまたはＣＨ２であり、ｎは０または１であり、Ｒ２０ａ、Ｒ２０ｂ、Ｒ２０ｃ、及びＲ２０ｄはそれぞれ、水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＨ２、－ＯＨ、－ＮＯ２、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ２～Ｃ４アルケニル、Ｃ１～Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ４シアノアルキル、Ｃ１～Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、Ｃ１～Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１～Ｃ４）（Ｃ１～Ｃ４）ジアルキルアミノから独立して選択される。
したがって、いくつかの実施形態において、ｎは０または１である。さらなる実施形態において、ｎは０である。なおもさらなる実施形態において、ｎは１である。
さらなる実施形態において、Ｃｙ１は、存在する場合、式：
Figure 2022527025000076
によって表される構造である。
さらなる実施形態において、Ｃｙ１は、存在する場合、
Figure 2022527025000077
から選択される式によって表される構造である。
さらなる実施形態において、Ｃｙ１は、存在する場合、式：
Figure 2022527025000078
によって表される構造である。
さらなる実施形態において、Ｃｙ１は、存在する場合、
Figure 2022527025000079
から選択される式によって表される構造である。
さらなる実施形態において、Ｃｙ１は、存在する場合、
Figure 2022527025000080
から選択される式によって表される構造である。
さらなる実施形態において、Ｃｙ１は、存在する場合、
Figure 2022527025000081
から選択される式によって表される構造である。
さらなる実施形態において、Ｃｙ１は、存在する場合、
Figure 2022527025000082
から選択される式によって表される構造である。
さらなる実施形態において、Ｃｙ１は、存在する場合、
Figure 2022527025000083
から選択される式によって表される構造である。
２．化合物例
いくつかの実施形態において、化合物は、以下の構造：
Figure 2022527025000084
Figure 2022527025000085
Figure 2022527025000086
のうちの１つまたは複数、またはその薬学上許容される塩として存在することができる。
いくつかの実施形態において、化合物は、以下の構造：
Figure 2022527025000087
Figure 2022527025000088
Figure 2022527025000089
のうちの１つまたは複数、またはその薬学上許容される塩として存在することができる。
いくつかの実施形態において、化合物は、以下の構造：
Figure 2022527025000090
のうちの１つまたは複数、またはその薬学上許容される塩として存在することができる。
いくつかの実施形態において、化合物は、以下の構造：
Figure 2022527025000091
のうちの１つまたは複数、またはその薬学上許容される塩として存在することができる。
いくつかの実施形態において、化合物は、以下の構造：
Figure 2022527025000092
Figure 2022527025000093
のうちの１つまたは複数、またはその薬学上許容される塩として存在することができる。
いくつかの実施形態において、化合物は、以下の構造：
Figure 2022527025000094
Figure 2022527025000095
のうちの１つまたは複数、またはその薬学上許容される塩として存在することができる。
いくつかの実施形態において、化合物は、以下の構造：
Figure 2022527025000096
Figure 2022527025000097
のうちの１つまたは複数、またはその薬学上許容される塩として存在することができる。
いくつかの実施形態において、化合物は、以下の構造：
Figure 2022527025000098
のうちの１つまたは複数、またはその薬学上許容される塩として存在することができる。
いくつかの実施形態において、化合物は、以下の構造：
Figure 2022527025000099
のうちの１つまたは複数、またはその薬学上許容される塩として存在することができる。
いくつかの実施形態において、化合物は、以下の構造：
Figure 2022527025000100
のうちの１つまたは複数、またはその薬学上許容される塩として存在することができる。
いくつかの実施形態において、化合物は、以下の構造：
Figure 2022527025000101
のうちの１つまたは複数、またはその薬学上許容される塩として存在することができる。
いくつかの実施形態において、化合物は、以下の構造：
Figure 2022527025000102
のうちの１つまたは複数、またはその薬学上許容される塩として存在することができる。
いくつかの実施形態において、化合物は、以下の構造：
Figure 2022527025000103
のうちの１つまたは複数、またはその薬学上許容される塩として存在することができる。
いくつかの実施形態において、化合物は、以下の構造：
Figure 2022527025000104
Figure 2022527025000105
Figure 2022527025000106
のうちの１つまたは複数、またはその薬学上許容される塩として存在することができる。
いくつかの実施形態において、化合物は、
Figure 2022527025000107
として存在することができる：
いくつかの実施形態において、化合物は、
Figure 2022527025000108
Figure 2022527025000109
Figure 2022527025000110
として存在することができる：
Ｃ．医薬組成物
本明細書で同じく提供されるのは、開示される化合物、またはその薬学上許容される塩、及び薬学上許容されるキャリアを含む、医薬組成物である。したがって、様々な実施形態において開示されるのは、治療上有効量の少なくとも１つの開示される化合物及び薬学上許容されるキャリアを含む、医薬組成物である。さらなる実施形態において、治療上有効量の少なくとも１つの開示される化合物を含む医薬組成物の提供が可能である。なおもさらなる実施形態において、予防上有効量の少なくとも１つの開示される化合物を含む医薬組成物の提供が可能である。なおもさらなる実施形態において、本発明は、薬学上許容されるキャリア及び化合物を含む医薬組成物であって、化合物が有効量で存在する医薬組成物に関する。
したがって、様々な実施形態において、本明細書で提供されるのは、治療上有効量の、式：
Figure 2022527025000111
［式中、Ｑ１は、ＮもしくはＣＨであり、且つＲ３は、３～６員シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシ、もしくはＣ１～Ｃ６ハロヒドロキシアルキルであるか、または、Ｑ１はＣＲ１であり、且つＲ３は水素であり、Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１～Ｃ６ハロヒドロキシアルキル、または式：
Figure 2022527025000112
（式中、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、及びＲ１０ｃはそれぞれ、存在する場合、水素及びＣ１～Ｃ４アルキルから独立して選択される）
によって表される構造であり、Ｑ２は、ＣＨまたはＮであり、Ｑ３は、ＣＨ２またはＮＨであり、Ｒ２は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＣＲ１１ａＲ１１ｂＣｙ１、またはＣｙ１
（式中、Ｒ１１ａ及びＲ１１ｂはそれぞれ、存在する場合、水素、Ｃ１～Ｃ５アルキル、及びＣ１～Ｃ４ヒドロキシアルキルから独立して選択されるか、または、Ｒ１１ａ及びＲ１１ｂのそれぞれは、存在する場合、一緒に、３員シクロアルキルを構成し、Ｃｙ１は、存在する場合、３～１０員炭素環、３～１０員複素環、６～１０員アリール、及び６～１０員ヘテロアリールから選択され、且つハロゲン、－ＣＮ、－ＮＨ２、－ＯＨ、－ＮＯ２、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ４アルキル）、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ２～Ｃ４アルケニル、Ｃ１～Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ４シアノアルキル、Ｃ１～Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、Ｃ１～Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１～Ｃ４）（Ｃ１～Ｃ４）ジアルキルアミノから独立して選択される０、１、２、３、または４個の基で置換されている）
であるが、但し、Ｒ１がＣ１～Ｃ６ハロアルキルであり且つＲ２がＣｙ１であるとき、Ｃｙ１は６員炭素環でも９員ヘテロアリールでもないことを条件とし、且つＲ２が－ＣＲ１１ａＲ１１ｂＣｙ１またはＣｙ１であり、Ｒ１１ａ及びＲ１１ｂの一方または両方が、存在する場合、水素であり、Ｃｙ１が６員アリールまたはフラニルであるとき、Ｑ１はＣＨであり、Ｒ３はＣ１～Ｃ６ハロアルキルではないことを条件とする］
によって表される構造を有する化合物、またはその薬学上許容される塩、及び薬学上許容されるキャリアを含む、医薬組成物である。
本明細書で同じく提供されるのは、治療上有効量の、構造：
Figure 2022527025000113
を有する化合物、またはその薬学上許容される塩、及び薬学上許容されるキャリアを含む、医薬組成物である。
本明細書で同じく提供されるのは、治療上有効量の、式：
Figure 2022527025000114
［式中、Ｑ１は、ＮもしくはＣＨであり、且つＲ３は、３～６員シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ４シアノアルキル、Ｃ１～Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ４ハロアルコキシ、ＣＦ３、ＣＢｒ３もしくはＣＣｌ３であるか、または、Ｑ１はＣＲ１であり、且つＲ３は水素であり、Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１～Ｃ６ハロヒドロキシ、または式：
Figure 2022527025000115
（式中、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、及びＲ１０ｃはそれぞれ、存在する場合、水素及びＣ１～Ｃ４アルキルから独立して選択される）
によって表される構造であり、Ｑ２は、ＣＨまたはＮであり、Ｑ３は、ＣＨ２またはＮＨであり、Ｒ２は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＣＲ１１ａＲ１１ｂＣｙ１、またはＣｙ１
（式中、Ｒ１１ａ及びＲ１１ｂはそれぞれ、存在する場合、水素、Ｃ１～Ｃ５アルキル、及びＣ１～Ｃ５ヒドロキシアルキルから独立して選択されるか、または、Ｒ１１ａ及びＲ１１ｂのそれぞれは一緒に、３員シクロアルキルを構成し、Ｃｙ１は、存在する場合、３～１０員炭素環、３～１０員複素環、６～１０員アリール、及び６～１０員ヘテロアリールから選択され、且つハロゲン、－ＣＮ、－ＮＨ２、－ＯＨ、－ＮＯ２、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ２～Ｃ４アルケニル、Ｃ１～Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ４シアノアルキル、Ｃ１～Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、Ｃ１～Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１～Ｃ４）（Ｃ１～Ｃ４）ジアルキルアミノから独立して選択される０、１、２、３、または４個の基で置換されている）
であるが、但し、Ｒ１がＣ１～Ｃ６ハロアルキルであり且つＲ２がＣｙ１であるとき、Ｃｙ１は６員炭素環でも９員ヘテロアリールでもないことを条件とする］
によって表される構造を有する化合物、またはその薬学上許容される塩、及び薬学上許容されるキャリアを含む、医薬組成物である。
本明細書で同じく提供されるのは、治療上有効量の、
Figure 2022527025000116
から選択される化合物、またはその薬学上許容される塩、及び薬学上許容されるキャリアを含む、医薬組成物である。
本明細書で同じく提供されるのは、治療上有効量の、
Figure 2022527025000117
から選択される化合物、またはその薬学上許容される塩、及び薬学上許容されるキャリアを含む、医薬組成物である。
本明細書で同じく提供されるのは、治療上有効量の、
Figure 2022527025000118
から選択される化合物、またはその薬学上許容される塩、及び薬学上許容されるキャリアを含む、医薬組成物である。
本明細書で同じく提供されるのは、治療上有効量の、式Ｉ：
Figure 2022527025000119
によって表される構造を有する化合物、またはその薬学上許容される塩、及び薬学上許容されるキャリアを含む、医薬組成物であり
式中、Ｑ１は、ＮもしくはＣＨであり、且つＲ３は、３～６員シクロアルキルもしくはＣ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１～Ｃ６ハロヒドロキシル、ＣＦ３、ＣＣｌ３、ＣＢｒ３であるか、または、Ｑ１はＣＲ１であり、且つＲ３は水素であり、Ｑ２は、ＣＨまたはＮであり、Ｑ３は、ＣＨ２またはＮＨであり、Ｒ１は、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシ、５員もしくは６員ヘテロアリール、またはフェニルであり、前記Ｃ１－Ｃ６アルキル及びハロ（Ｃ１－Ｃ４）アルキルはそれぞれ、任意選択で且つ独立して、ＯＲａ基で置換されており、前記フェニル及び５員もしくは６員ヘテロアリールはそれぞれ、任意選択で且つ独立して、Ｒｂから独立して選択される１～３個の基で置換されており、Ｒａは、存在する場合、Ｈ、（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、または（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシであり、Ｒｂの各事例は、存在する場合、独立してハロ、ハロ（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシ、またはハロ（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシであり、Ｒ２は、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、９員酸素含有縮合複素環、または９～１０員炭素環であり、前記（Ｃ１－Ｃ６）アルキルは、Ｒｃから独立して選択される１個または２個の基で任意選択で置換されており、前記９員酸素含有縮合複素環及び９～１０員炭素環はそれぞれ、任意選択で且つ独立して、Ｒｄから独立して選択される１～３個の基で置換されており、Ｒｃの各事例は、存在する場合、フェニル、３員もしくは４員シクロアルキル、または５員もしくは６員ヘテロアリールであり、前記フェニル及び５員もしくは６員ヘテロアリールはそれぞれ、任意選択で且つ独立して、Ｒｅから独立して選択される１～３個の基で置換されており、Ｒｄ及びＲｅの各事例は、存在する場合、独立してハロ、ハロ（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシ、またはハロ（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシであり、Ｒ３は、水素、ハロゲン、（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、または３～６員シクロアルキルである。
いくつかの実施形態において、開示される医薬組成物は、本明細書に列挙される式を有する化合物を含有することができ、この化合物は、約０．０１μＭ～約５．０μＭ、約０．０１μＭ～約４．０μＭ、約μＭ～約３．０μＭ、約０．０１μＭ～約２．０μＭ、約０．０１μＭ～約１．０μＭ、約０．０１μＭ～約０．５μＭ、約０．１μＭ～約５．０μＭ、約０．５μＭ～約５．０μＭ、約１．０μＭ～約５．０μＭ、約２．０μＭ～約５．０μＭ、約３．０μＭ～約５．０μＭ、約４．０μＭ～約５．０μＭ、約０．１μＭ～約４．０μＭ、約０．１μＭ～約３．０μＭ、約０．１μＭ～約２．０μＭ、約０．１μＭ～約１．０μＭ、約０．１μＭ～約０．５μＭ、または約０．２μＭ～約０．５μＭのＥＣ５０を有する。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の化合物は、薬学上許容される塩の形態で存在してもよい。医薬において使用される場合、本明細書に記載の化合物の塩は、無毒の「薬学上許容される塩」を示す。薬学上許容される塩形態には、薬学上許容される酸性／アニオン性または塩基性／カチオン性の塩が含まれる。本明細書に記載の化合物の適切な薬学上許容される酸付加塩として、例えば、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、及び硫酸）、及び有機酸（例えば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、メタンスルホン酸、及びｐ－トルエンスルホン酸）の塩が挙げられる。薬学上許容される塩基付加塩の例としては、例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アミノ、またはマグネシウムの塩が挙げられる。「薬学上許容されるキャリア」という用語は、共に配合される化合物の薬理学的活性を無効にすることのない無毒のキャリア、アジュバント、またはビヒクルを示す。本明細書に記載の組成物に使用してもよい薬学上許容される担体、アジュバントまたはビヒクルとしては、限定するものではないが、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ヒト血清アルブミンなどの血清タンパク質、リン酸塩などの緩衝物質、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、硫酸プロタミンなどの飽和植物脂肪酸、水、塩または電解質の部分グリセリド混合物、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン－ポリオキシプロピレン－ブロックポリマー、ポリエチレングリコール及び羊毛脂が挙げられる。いくつかの実施形態において、「薬学上許容されるキャリア」には、所望される特定の剤形に適した、あらゆる溶媒、分散媒、希釈剤、または他の液体ビヒクル、分散補助剤または懸濁補助剤、表面活性作用剤、等張化剤、増粘剤または乳化剤、保存剤、固体結合剤、潤滑剤などが含まれる。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１ｓｔ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ，（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，Ｍｄ．，２００６）は、医薬組成物を配合するのに使用される様々な賦形剤及びその調製のための公知技術を開示している。いずれかの従来の賦形剤が、何らかの望ましくない生物学的作用をもたらす、ないしは別様に医薬組成物のいずれかの他の成分（複数可）と有害な様式で相互作用することなどにより、物質またはその誘導体と不適合である場合を除き、その使用は、本発明の範囲内にあると企図される。いくつかの実施形態において、薬学上許容される賦形剤またはキャリアは、少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％純粋である。いくつかの実施形態において、賦形剤は、ヒトにおける使用及び獣医学的使用について承認されている。いくつかの実施形態において、賦形剤は、米国食品医薬品局によって承認されている。いくつかの実施形態において、賦形剤は医薬品グレードである。いくつかの実施形態において、賦形剤は、米国薬局方（ＵＳＰ）、欧州薬局方（ＥＰ）、英国薬局方、及び／または国際薬局方の基準を満たす。医薬組成物の製造において使用される薬学上許容される賦形剤としては、不活性希釈剤、分散剤及び／または造粒剤、表面活性作用剤及び／または乳化剤、崩壊剤、結合剤、保存剤、緩衝剤、潤滑剤、及び／または油が挙げられるが、これらに限定されない。かかる賦形剤は、本発明の配合物に任意選択で含まれ得る。組成物には、製剤者の判断により、カカオバター及び坐剤ワックスなどの賦形剤、着色剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤、ならびに芳香剤が存在してもよい。例示的な希釈剤としては、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、リン酸ナトリウムラクトース、スクロース、セルロース、結晶セルロース、カオリン、マンニトール、ソルビトール、イノシトール、塩化ナトリウム、乾燥デンプン、コーンデンプン、粉糖など、及びそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。例示的な造粒剤及び／または分散剤としては、ジャガイモデンプン、コーンデンプン、タピオカデンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、クレイ、アルギン酸、グアーガム、シトラスパルプ、寒天、ベントナイト、セルロース及び木製品、天然海綿、カチオン交換樹脂、炭酸カルシウム、ケイ酸塩、炭酸ナトリウム、架橋ポリ（ビニル－ピロリドン）、（クロスポビドン）、カルボキシメチルナトリウムデンプン（デンプングリコール酸ナトリウム）、カルボキシメチルセルロース、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム（クロスカルメロース）、メチルセルロース、アルファ化デンプン（スターチ１５００）、結晶性デンプン、非水溶性デンプン、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ケイ酸アルミウニムマグネシウム（Ｖｅｅｇｕｍ）、ラウリル硫酸ナトリウム、第四級アンモニウム化合物など、ならびにそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。例示的な表面活性作用剤及び／または乳化剤としては、天然の乳化剤（例えばアカシア、寒天、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、トラガカント、コンドラックス（ｃｈｏｎｄｒｕｘ）、コレステロール、キサンタン、ペクチン、ゼラチン、卵黄、カゼイン、羊毛脂、コレステロール、ワックス、及びレシチン）、コロイド状クレイ（例えばベントナイト［ケイ酸アルミニウム］及びＶｅｅｇｕｍ［ケイ酸アルミウニムマグネシウム］）、長鎖アミノ酸誘導体、高分子量アルコール（例えばステアリルアルコール、セチルアルコール、オレイルアルコール、モノステアリン酸トリアセチン、ジステアリン酸エチレングリコール、モノステアリン酸グリセリル、及びモノステアリン酸プロピレングリコール、ポリビニルアルコール）、カルボマー（例えばカルボキシポリメチレン、ポリアクリル酸、アクリル酸ポリマー、及びカルボキシビニルポリマー）、カラゲナン、セルロース誘導体（例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、粉末セルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース）、ソルビタン脂肪酸エステル（例えばモノラウリン酸ポリオキシエチレンソルビタン［Ｔｗｅｅｎ ２０］、ポリオキシエチレンソルビタン［Ｔｗｅｅｎ ６０］、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン［Ｔｗｅｅｎ ８０］、モノパルミチン酸ソルビタン［Ｓｐａｎ ４０］、モノステアリン酸ソルビタン［Ｓｐａｎ ６０］、トリステアリン酸ソルビタン［Ｓｐａｎ ６５］、モノオレイン酸グリセリル、モノオレイン酸ソルビタン［Ｓｐａｎ ８０］）、ポリオキシエチレンエステル（例えばモノステアリン酸ポリオキシエチレン［Ｍｙｒｊ ４５］、ポリオキシエチレン水添ヒマシ油、ポリエトキシル化ヒマシ油、ステアリン酸ポリオキシメチレン、及びＳｏｌｕｔｏｌ）、スクロース脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル（例えばＣｒｅｍｏｐｈｏｒ）、ポリオキシエチレンエーテル（例えばポリオキシエチレンラウリルエーテル［Ｂｒｉｊ ３０］）、ポリ（ビニル－ピロリドン）、モノラウリン酸ジエチレングリコール、オレイン酸トリエタノールアミン、オレイン酸ナトリウム、オレイン酸カリウム、オレイン酸エチル、オレイン酸、ラウリン酸エチル、ラウリル硫酸ナトリウム、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ ６８、ポロクサマー１８８、臭化セトリモニウム、塩化セチルピリジニウム、塩化ベンザルコニウム、ドキュセートナトリウムなど、及び／またはそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。例示的な結合剤としては、デンプン（例えばコーンデンプン及びデンプンペースト）；ゼラチン；糖（例えばスクロース、グルコース、ブドウ糖、デキストリン、糖蜜、ラクトース、ラクチトール、マンニトール）；天然及び合成のガム（例えばアカシア、アルギン酸ナトリウム、アイルランドゴケの抽出物、パンワール（ｐａｎｗａｒ）ガム、ガッチガム、イサポール（ｉｓａｐｏｌ）外皮の粘液、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、結晶セルロース、酢酸セルロース、ポリ（ビニル－ピロリドン）、ケイ酸アルミウニムマグネシウム（Ｖｅｅｇｕｍ）、及びカラマツアラボガラクタン）；アルギン酸塩；ポリエチレンオキシド；ポリエチレングリコール；無機カルシウム塩；ケイ酸；ポリメタクリル酸；ワックス；水、アルコールなど、ならびにそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
化合物の薬学上許容される塩は、化合物の生物学的有効性及び特性を保持しており、適切な無毒の有機酸もしくは無機酸または有機塩基もしくは無機塩基から形成される、従来の酸付加塩または塩基付加塩である。酸付加塩の例として、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、スルファミド酸、リン酸、及び硝酸などの無機酸、ならびにｐ－トルエンスルホン酸、サリチル酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、コハク酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸などの有機酸に由来するものが挙げられる。塩基付加塩の例として、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、及び第四級アンモニウム水酸化物、例えば、水酸化テトラメチルアンモニウムなどに由来するものが挙げられる。医薬化合物を化学修飾して塩にすることは、化合物の物理的及び化学的な安定性、吸湿性、流動性、ならびに溶解性を改善する公知技術である。例えば、Ｈ．Ａｎｓｅｌ ｅｔ ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ（６ｔｈ Ｅｄ．１９９５）のｐｐ．１９６及び１４５６－１４５７を参照のこと。
医薬組成物は、薬学上許容されるキャリア中に化合物を含む。薬学上許容されるキャリアは、滅菌の水性または非水性の、溶液、懸濁液、または乳濁液、ならびに使用直前に滅菌注射液または分散剤へと再構築するための滅菌粉末を示す。適切な水性及び非水性の、キャリア、希釈剤、溶媒、またはビヒクルの例として、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）、カルボキシメチルセルロース及びそれらの適切な混合物、植物油（例えば、オリーブ油など）、ならびにオレイン酸エチルなどの注射用有機エステルが挙げられる。化合物は、薬学上許容されるキャリアまたは希釈剤、ならびに任意の他の公知のアジュバント及び賦形剤とともに、従来技術、例えばＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，１９ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｇｅｎｎａｒｏ，Ｅｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９９５に開示されるものに従って、配合することができる。
さらなる実施形態において、医薬組成物は、哺乳動物に投与される。なおもさらなる実施形態において、哺乳動物はヒトである。なおもさらなる実施形態において、ヒトは、患者である。
さらなる実施形態において、医薬組成物は、ＰＩＮＫ１キナーゼ活性に関連する障害の治療を必要とする哺乳動物の同定後に投与される。なおもさらなる実施形態において、哺乳動物は、投与工程の前に、ＰＩＮＫ１キナーゼ活性に関連する障害の治療が必要であると診断されている。
様々な実施形態において、開示される医薬組成物は、活性成分としての開示される化合物（その薬学上許容される塩（複数可）を含む）、薬学上許容されるキャリア、及び任意選択で、他の治療成分またはアジュバントを含む。本発明の組成物は、経口、直腸、局所、及び非経口（皮下、筋肉内、及び静脈内を含む）投与に適切なものを含むが、どのような症例であれ、最適な経路は、その特定宿主、ならびに活性成分の投与理由である状態の性質及び重篤度に依存することになる。医薬組成物は、都合よく単位剤形で存在させることができ、薬学分野で周知である任意の方法により製剤することができる。
キャリアの選択は、部分的には、組成物の投与に使用される特定方法により決定されることになる。したがって、本発明の医薬組成物には多種多様な適切な配合物が存在する。以下の、経口、エーロゾル、非経口、皮下、静脈内、動脈内、筋肉内、腹腔内、くも膜下腔内、直腸、及び膣投与用配合物は、例示にすぎず、いかなるやり方でも制限をかけない。
経口投与に適した配合物は、（ａ）液剤、例えば、有効量の化合物が、希釈剤、例えば、水、生理食塩水、またはオレンジジュースに溶解したものなど；（ｂ）カプセル剤、サシェ剤、錠剤、ロゼンジ剤、及びトローチ剤、これらはそれぞれ、固体または顆粒として、所定量の活性成分を含有する；（ｃ）散剤；（ｄ）適切な液体に加えた懸濁剤；ならびに（ｅ）適切な乳濁剤、からなることが可能である。液状配合物は、希釈剤、例えば、水、シクロデキストリン、ジメチルスルホキシド、及びアルコール、例えば、エタノール、ベンジルアルコール、プロピレングリコール、グリセリン、及びポリエチレングリコールを含むポリエチレンアルコールなどを、薬学上許容される界面活性剤、懸濁化剤、または乳化剤の添加の有無に関わらず、含むことができる。カプセル剤形は、例えば、界面活性剤、潤滑剤、及び不活性充填材、例えば、ラクトース、スクロース、リン酸カルシウム、及びコーンデンプンを含有する一般的な硬または軟ゼラチン殻型のものであることが可能である。錠剤形は、以下のうちの１種または複数を含むことができる：ラクトース、スクロース、マンニトール、コーンデンプン、ジャガイモデンプン、アルギン酸、結晶セルロース、アカシア、ゼラチン、グアーガム、コロイド状二酸化ケイ素、クロスカルメロースナトリウム、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸、及び他の賦形剤、着色剤、希釈剤、緩衝剤、崩壊剤、湿潤剤、保存剤、香味剤、及び薬理学的に混和性のキャリア。ロゼンジ剤形は、風味剤、通常はスクロースとアカシアまたはトラガカントとの中に活性成分を含むことができ、ならびにトローチ剤は、不活性基材、例えば、ゼラチン及びグリセリン、またはスクロース及びアカシア中に活性成分を含み、ならびにゲル剤は、不活性基材、例えば、ゼラチン及びグリセリン、またはスクロース及びアカシア中に活性成分を加えて含有し、ならびにゲル剤は、活性成分の他に、当該分野で既知であるキャリアなどを含有する。
本開示の化合物は、単独でまたは他の適切な成分と組み合わせて、吸入を介して投与するためのエーロゾル配合物にすることができる。こうしたエーロゾル配合物は、加圧された許容される噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、プロパン、及び窒素など中に入れることができる。これらは、例えば、ネブライザーまたはアトマイザーに入った非加圧製剤用の医薬として、配合することもできる。
非経口投与に適した配合物として、水性及び非水性の等張性滅菌注射液ならびに水性及び非水性の滅菌懸濁剤が挙げられ、注射液は、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、及び配合物を目的のレシピエントの血液と等張性にする溶質を含有することができ、懸濁剤は、懸濁化剤、可溶化剤、増粘剤、安定剤、及び保存剤を含有することができる。化合物は、滅菌液体または液体混合物などの薬学的キャリア中の生理学的に許容される希釈剤に入れられて投与することができ、液体として、例えば、水、生理食塩水、ブドウ糖水溶液及び関連糖水溶液、アルコール、例えば、エタノール、イソプロパノール、またはヘキサデシルアルコールなど、グリコール、例えば、プロピレングリコールまたはポリ（エチレングリコール）４００などのポリエチレングリコールなど、グリセロールケタール、例えば、２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－メタノールなど、エーテル、油、脂肪酸、脂肪酸エステルまたはグリセリド、またはアセチル化脂肪酸グリセリドが挙げられ、これらは、薬学上許容される界面活性剤、例えば、石鹸または洗剤など、懸濁化剤、例えば、ペクチン、カルボマー、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、またはカルボキシメチルセルロースなど、あるいは乳化剤、及び他の薬学的アジュバントの添加の有無を問わない。
非経口配合物に使用可能な油として、石油、動物油、植物油、または合成油が挙げられる。油の具体例として、ピーナッツ油、ダイズ油、ゴマ油、綿実油、コーン油、オリーブ油、石油、及び鉱油が挙げられる。非経口配合物における使用に適切な脂肪酸としては、オレイン酸、ステアリン酸、及びイソステアリン酸が挙げられる。オレイン酸エチル及びミリスチン酸イソプロピルは、適切な脂肪酸エステルの例である。非経口配合物で使用するのに適した石鹸として、脂肪アルカリ金属、アンモニウム、及びトリエタノールアミン塩が挙げられ、適切な界面活性剤として、（ａ）カチオン性界面活性剤、例えば、ジメチルジアルキルアンモニウムハライド、及びアルキルピリジニウムハライドなど、（ｂ）アニオン性界面活性剤、例えば、アルキル、アリール、及びオレフィンスルホン酸塩、アルキルオレフィン、エーテル、及びモノグリセリド硫酸塩、ならびにスルホコハク酸塩など（ｃ）非イオン性界面活性剤、例えば、脂肪アミンオキシド、脂肪酸アルカノールアミド、及びポリオキシエチレンポリプロピレン共重合体など、（ｄ）両性界面活性剤、例えば、β－アミノプロピオン酸アルキル、及び２－アルキルイミダゾリン第四級アンモニウム塩など、ならびに（ｅ）それらの混合物が挙げられる。
非経口配合物は、典型的には、約０．５重量％～約２５重量％の活性成分を溶液中に含有する。適切な保存剤及び緩衝剤を、そのような配合物に使用することができる。注射部位での刺激を最小限に抑えるまたは排除する目的で、そのような組成物は、親水性親油性バランス（ＨＬＢ）が約１２～約１７である非イオン性界面活性剤を１種または複数含有することができる。そのような配合物中の界面活性剤の量は、約５重量％～約１５重量％の範囲である。適切な界面活性剤として、ポリエチレンソルビタン脂肪酸エステル、例えば、モノオレイン酸ソルビタンなど、及びプロピレンオキシドとプロピレングリコールの縮合により形成される、エチレンオキシドと疎水性塩基の高分子量付加体が挙げられる。
薬学上許容される賦形剤も、当業者に周知である。賦形剤の選択は、部分的には、特定化合物により、ならびに組成物を投与するのに使用される特定方法により決定されることになる。したがって、本発明の医薬組成物には多種多様な適切な配合物が存在する。以下の方法及び賦形剤は、例示にすぎず、いかなるやり方でも制限をかけない。薬学上許容される賦形剤は、好ましくは、活性成分の作用を邪魔せず、かつ有害副作用を引き起こさない。適切なキャリア及び賦形剤として、溶媒、例えば、水、アルコール、及びプロピレングリコールなど、固形吸収剤及び希釈剤、表面活性作用剤、懸濁化剤、錠剤結合剤、潤滑剤、香味剤、及び着色剤が挙げられる。
配合物は、アンプル及びバイアルなどの単位用量または複数用量の密閉容器に入れて提供することができ、また、使用直前に、注射用の滅菌液状賦形剤、例えば、水を加えるだけでいい凍結乾燥（ｌｙｏｐｈｉｌｉｚｅｄ）条件で貯蔵することができる。即時注射液及び懸濁剤は、滅菌粉末、顆粒、及び錠剤から調製することができる。注射用組成物に有効な薬学的キャリアの必要条件は、当業者に周知である。Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｙ Ｐｒａｃｔｉｃｅ， Ｊ． Ｂ． Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｃｏ．， Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ， ＰＡ， Ｂａｎｋｅｒ ａｎｄ Ｃｈａｌｍｅｒｓ， Ｅｄｓ．， ２３８－２５０ （１９８２）及びＡＳＨＰ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｎ Ｉｎｊｅｃｔａｂｌｅ Ｄｒｕｇｓ， Ｔｏｉｓｓｅｌ， ４ｔｈ ｅｄ．， ６２２－６３０（１９８６）を参照。
局所投与に適した配合物として、活性成分を香味剤、通常はスクロース及びアカシアまたはトラガカントの中に含む、ロゼンジ剤；活性成分を、不活性基材、例えば、ゼラチン及びグリセリン、またはスクロース及びアカシア中に含む、トローチ剤；ならびに活性成分を適切な液状キャリア中に含む、洗口液；ならびに、活性成分の他に、当該分野で既知であるキャリアを含有する、クリーム剤、乳濁剤、及びゲル剤が挙げられる。
さらに、直腸投与に適した配合物は、様々な基材、例えば、乳化基材または水溶性基材などと混合することにより、坐剤として提供することができる。膣投与に適した配合物は、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォーム、またはスプレー配合物として提供することができ、そのような配合物は、活性成分の他に、当該分野で適切であると既知であるキャリアを含有する。
当業者には、動物に本開示の化合物を体外から投与する適切な方法が利用可能であり、特定化合物を投与するのに複数の経路を利用可能であるものの、ある特定の経路は、別の経路よりも即時的且つ有効な反応をもたらし得ることが理解されよう。
これらの用途に関して、本発明の方法は、動物、特定すると哺乳動物、より特定するとヒトに、ＰＩＮＫ１キナーゼ活性に関連する障害の処置（例えば、予防または治療）に有効な化合物を治療上有効量で投与する工程を含む。本方法は、ＰＩＮＫ１キナーゼ活性に関連する障害に罹患する素因を有する患者の治療のために、治療上有効量の化合物を投与することも含む。本発明との関連で、動物、特定するとヒトに投与される用量は、合理的な時間枠にわたり動物において治療応答をもたらすのに十分であるべきである。当業者には、投薬量が、動物の状態、動物の体重、ならびに障害の重篤度及び段階をはじめとする様々な要因に依存することが理解されよう。
典型的な治療で投与される本開示の化合物の合計量は、一日量あたり、好ましくはマウスの場合で約５ｍｇ／体重ｋｇ～約８０ｍｇ／体重ｋｇ、５ｍｇ／体重ｋｇ～約７０ｍｇ／体重ｋｇ、５ｍｇ／体重ｋｇ～約６０ｍｇ／体重ｋｇ、５ｍｇ／体重ｋｇ～約５０ｍｇ／体重ｋｇ、５ｍｇ／体重ｋｇ～約４０ｍｇ／体重ｋｇ、５ｍｇ／体重ｋｇ～約３０ｍｇ／体重ｋｇ、５ｍｇ／体重ｋｇ～約２０ｍｇ／体重ｋｇ、５ｍｇ／体重ｋｇ～約１０ｍｇ／体重ｋｇ、１０ｍｇ／体重ｋｇ～約８０ｍｇ／体重ｋｇ、２０ｍｇ／体重ｋｇ～約８０ｍｇ／体重ｋｇ、３０ｍｇ／体重ｋｇ～約８０ｍｇ／体重ｋｇ、４０ｍｇ／体重ｋｇ～約８０ｍｇ／体重ｋｇ、５０ｍｇ／体重ｋｇ～約８０ｍｇ／体重ｋｇ、６０ｍｇ／体重ｋｇ～約８０ｍｇ／体重ｋｇ、または７０ｍｇ／体重ｋｇ～約８０ｍｇ／体重、及びヒトの場合で約０．５ｍｇ／体重ｋｇ～約２０ｍｇ／体重ｋｇ、０．５ｍｇ／体重ｋｇ～約１５ｍｇ／体重ｋｇ、０．５ｍｇ／体重ｋｇ～約１０ｍｇ／体重ｋｇ、０．５ｍｇ／体重ｋｇ～約５ｍｇ／体重ｋｇ、０．５ｍｇ／体重ｋｇ～約１ｍｇ／体重ｋｇ、１ｍｇ／体重ｋｇ～約２０ｍｇ／体重ｋｇ、５ｍｇ／体重ｋｇ～約２０ｍｇ／体重ｋｇ、１０ｍｇ／体重ｋｇ～約２０ｍｇ／体重ｋｇ、または１５ｍｇ／体重ｋｇ～約２０ｍｇ／体重ｋｇである。この合計量は、典型的には、疾患の持続期間にわたって継続する、約１日１回～約１日３回の一定期間にわたる一連の用量として投与されるが、必ずしもそうである必要はない。
用量の規模も、投与の経路、タイミング、及び頻度、ならびに化合物の投与に付随する可能性がある任意の有害副作用の存在、性質、及び程度、ならびに所望の生理効果により決定されることになる。当業者には理解されるであろうが、様々な状態または病状、特に慢性の状態または病状は、複数回の投与が関与する長期治療を必要とする可能性がある。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の組成物は、かかる組成物を必要とする患者に投与するために配合される。本明細書に記載の組成物は、経口的に、非経口的に、吸入噴霧によって、局所的に、直腸的に、経鼻的に、頬側に、膣に、または植え込みリザーバを介して投与され得る。本明細書で使用する場合、「非経口」という用語は、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑液内、胸骨内、くも膜下腔内、肝内、病巣内、及び頭蓋内の注射または注入技術を含む。いくつかの実施形態において、組成物は、経口的に、腹腔内に、または静脈内に投与される。本明細書に記載の組成物の滅菌注射用形態は、水性または油性の懸濁液であってもよい。これらの懸濁液は、適切な分散剤または湿潤剤及び懸濁化剤を使用して、当該技術分野で知られる技術に従って配合され得る。
任意の特定患者に対する具体的な投薬量及び治療レジメンは、各種要因に依存することとなり、そのような要因として、用いられる特定の化合物の活性、年齢、体重、全体的な健康状態、性別、食事、投与時間、排出速度、薬物の組み合わせ、及び治療する医師の判断、及び治療される特定疾患の重篤度などが挙げられる。組成物における本明細書に記載の化合物の量はまた、組成物中の特定の化合物に依存することになる。
本明細書に記載の化合物は、単独で投与されてもよく、または追加の治療剤と共に投与されてもよい。したがって、調製物は、所望であれば、他の活性物質と（例えば、代謝分解を低減させるために）組み合わせることもできる。追加の治療剤としては、疾患関連神経変性の治療において有用であると知られている他の活性作用剤（例えば、パーキンソン病治療薬、例えばレボドパ）、ドーパミンアゴニスト（例えば、ブロモクリプチン、ペルゴリド、プラミペキソール、ロピニロール、ピリベジル、カベルゴリン、アポモルヒネ、リスリド）、ＭＡＯ－Ｂ阻害剤（例えば、セレギリンまたはラサギリン）、アマンタジン、抗コリン作用薬、統合失調症治療薬（例えば、クロザピン）、コリンエステラーゼ阻害剤、モダフィニル、または非ステロイド系抗炎症薬）、アンギオテンシン変換酵素阻害剤（例えば、エナリプリル、リシノプリル）、アンギオテンシン受容体遮断薬（例えば、ロサルタン、バルサルタン）、ベータ遮断薬（例えば、ロプレッサー、トプロール－ＸＬ）、ジゴキシン、または利尿薬が挙げられるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の化合物は、小胞、特にリポソームにおいて送達され得る（Ｌａｎｇｅｒ，Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９９０，２４９，１５２７－１５３３；Ｔｒｅａｔ ｅｔ ａｌ．，ｉｎ Ｌｉｐｏｓｏｍｅｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｔｈｅｒａｐｙ ｏｆ Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ Ｄｉｓｅａｓｅ ａｎｄ Ｃａｎｃｅｒ，Ｌｏｐｅｚ－Ｂｅｒｅｓｔｅｉｎ ａｎｄ Ｆｉｄｌｅｒ（ｅｄｓ．），Ｌｉｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ｐｐ．３５３－３６５ （１９８９）；Ｌｏｐｅｚ－Ｂｅｒｅｓｔｅｉｎ、同書、ｐｐ．３１７－３２７を参照のこと；同書を全般的に参照のこと）。
適切な組成物としては、経口非吸収組成物が挙げられるが、これらに限定されない。適切な組成物としては、生理食塩水、水、シクロデキストリン溶液、及びｐＨ３～９の緩衝液も挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩は、多数の賦形剤と配合することができ、賦形剤としては、精製水、プロピレングリコール、ＰＥＧ４００、グリセリン、ＤＭＡ、エタノール、ベンジルアルコール、クエン酸／クエン酸ナトリウム（ｐＨ３）、クエン酸／クエン酸ナトリウム（ｐＨ５）、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンＨＣｌ（ｐＨ７．０）、０．９％生理食塩水、及び１．２％生理食塩水、ならびにそれらの任意の組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、賦形剤は、プロピレングリコール、精製水、及びグリセリンから選択される。
いくつかの実施形態において、配合物は、固体へと凍結乾燥され、使用前に例えば水で再構成されてもよい。
哺乳動物に（例えば、獣医学的使用のために動物に、または臨床的使用のためにヒトに）投与されるとき、化合物は、単離形態で投与されてもよい。
ヒトに投与されるとき、化合物は無菌であり得る。水は、式Ｉの化合物を静脈内投与するときに適切なキャリアである。生理食塩水ならびにブドウ糖水溶液及びグリセロール水溶液を、特に注射液のための液体キャリアとして用いることもできる。適切な薬学的キャリアには、賦形剤、例えばデンプン、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、コメ、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、タルク、塩化ナトリウム、乾燥スキムミルク、グリセロール、プロピレン、グリコール、水、エタノールなども含まれる。本発明の組成物は、所望であれば、少量の湿潤剤もしくは乳化剤、またはｐＨ緩衝剤を含有することもできる。
本明細書に記載の組成物は、溶液、懸濁液、乳濁液、錠剤、丸剤、ペレット、カプセル剤、液体含有カプセル剤、粉末、持続放出配合物、坐剤、エーロゾル、スプレー、または使用に適切な任意の他の形態をとることができる。適切な薬学的キャリアの例は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ（Ｅｄｉｔｏｒ）Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏに記載されている。
いくつかの実施形態において、化合物は、常法の手順に従い、ヒトへの投与に適合した医薬組成物として配合される。典型的には、化合物は、滅菌等張性水性緩衝液中の溶液である。必要な場合、組成物は可溶化剤を含むこともできる。静脈内投与用の組成物は、注射部位における疼痛を緩和するために、リドカインなどの局所麻酔剤を任意選択で含み得る。概して、成分は、単位剤形で、例えば、活性作用剤の量を示すアンプルもしくはサシェなどの気密封止容器内に、乾燥した凍結乾燥粉末または水不含濃縮物として、別々に供給されるか、あるいは一緒に混合されて供給される。化合物が注入によって投与される場合、例えば、無菌の医薬品グレードの水または生理食塩水を含有する注入ボトルを用いて、それを分注することができる。化合物が注射によって投与される場合、成分が投与前に混合され得るように、注射用の滅菌水または生理食塩水のアンプルが提供されてもよい。
医薬組成物は、単位剤形にあってもよい。かかる形態において、組成物は、適切な量の活性成分を含有する単位用量に分割され得る。単位剤形は、パッケージングされた調製物で、パッケージが個別量の調製物を含有するもの、例えば、小分けになった錠剤、カプセル剤、及びバイアルまたはアンプル内の粉末であり得る。単位剤形は、カプセル剤、カシェー、もしくは錠剤そのものであってもよく、または、適切な数の、これらのパッケージ形態のうちのいずれかであってもよい。
いくつかの実施形態において、本開示の組成物は液体形態にあり、活性作用剤は、溶解して、懸濁して、乳濁液として、または溶液／懸濁液として存在する。いくつかの実施形態において、液体組成物はゲルの形態にある。他の実施形態において、液体組成物は水性である。他の実施形態において、組成物は軟膏の形態にある。
いくつかの実施形態において、組成物は固体物品の形態にある。例えば、いくつかの実施形態において、眼用組成物は、例えば、米国特許第３，８６３，６３３号、米国特許第３，８６７，５１９号、米国特許第３，８６８，４４５号、米国特許第３，９６０，１５０号、米国特許第３，９６３，０２５号、米国特許第４，１８６，１８４号、米国特許第４，３０３，６３７号、米国特許第５，４４３，５０５号、及び米国特許第５，８６９，０７９号に記載されるように、目の適切な位置、例えば目とまぶたとの間、または結膜嚢内に挿入されて活性作用剤を放出することのできる、固体物品である。かかる物品からの放出は、通常、角膜に対するものであり、角膜の表面を浸す涙液を介して放出されるか、または固体物品が概して密着している角膜自体に直接放出されるかのいずれかである。そのような様式で目に植え込むのに適切な固体物品は、一般に、ポリマーから主に構成され、生体分解可能であっても生体分解不可能であってもよい。本明細書に記載の化合物のうちの１つまたは複数を有する眼内インプラントを本開示に従って調製するのに使用することのできる生体分解可能ポリマーとしては、ポリ（グリコリド）、ポリ（ラクチド）、ポリ（イプシロン－カプロラクトン）、ポリ－（ヒドロキシブチラート）及びポリ（ヒドロキシバレラート）、ポリアミノ酸、ポリオルトエステル、ポリ酸無水物、脂肪族ポリカーボネート及びポリエーテルラクトンのポリマー及びコポリマーなどの脂肪族ポリエステルが挙げられるが、これらに限定されない。適切な生体分解不可能ポリマーとしては、シリコーンエラストマーが挙げられる。
本明細書に記載の組成物は、保存剤を含有し得る。適切な保存剤としては、フェニル水銀塩（例えば、酢酸フェニル水銀、ホウ酸フェニル水銀、及び硝酸フェニル水銀）及びチメロサールなどの水銀含有物質；安定化二酸化塩素；塩化ベンザルコニウム、臭化セチルトリメチルアンモニウム、及び塩化セチルピリジニウムなどの第四級アンモニウム化合物；イミダゾリジニル尿素；メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン及びブチルパラベンなどのパラベン類、ならびにそれらの塩；フェノキシエタノール；クロロフェノキシエタノール；フェノキシプロパノール；クロロブタノール；クロロクレゾール；フェニルエチルアルコール；ＥＤＴＡ二ナトリウム；ならびにソルビン酸及びその塩が挙げられるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態において、本明細書で開示される化合物を含む、化合物もしくは医薬組成物、または本明細書における薬学上許容される塩は、例えば以下の化合物：
Figure 2022527025000120
Figure 2022527025000121
などのＰＩＮＫ１のネオ基質である
いくつかの実施形態において、ネオ基質は、カイネチンではない。いくつかの実施形態において、ネオ基質は、カイネチンリボシドではない。いくつかの実施形態において、ネオ基質は、カイネチンリボシド５’モノホスファートではない。いくつかの実施形態において、ネオ基質は、カイネチンリボシド５’ジホスファートではない。いくつかの実施形態において、ネオ基質は、カイネチンリボシド５’トリホスファートではない。いくつかの実施形態において、ネオ基質は、カイネチン、カイネチンリボシド、カイネチンリボシド５’モノホスファート、カイネチンリボシド５’ジホスファート、またはカイネチンリボシド５’トリホスファートの誘導体（例えば、プロドラッグ）ではない。いくつかの実施形態において、ネオ基質は、Ｎ６－（デルタ２－イソペンテニル）－アデニンではない。いくつかの実施形態において、ネオ基質は、Ｎ６－（デルタ２－イソペンテニル）－アデノシン、Ｎ６－（デルタ２－イソペンテニル）－アデノシン５’モノホスファート、Ｎ６－（デルタ２－イソペンテニル）－アデノシン５’ジホスファート、Ｎ６－（デルタ２－イソペンテニル）－アデノシン５’トリホスファート、またはそれらの誘導体（例えば、プロドラッグ）ではない。いくつかの実施形態において、ネオ基質は、サイトカイニンではない。いくつかの実施形態において、ネオ基質は、サイトカイニンリボシド、サイトカイニンリボシド５’モノホスファート、サイトカイニンリボシド５’ジホスファート、サイトカイニンリボシド５’トリホスファート、またはそれらの誘導体（例えば、プロドラッグ）ではない。
同じく提供されるのは、上述の組成物のうちの１つまたは複数を、循環器障害及び／またはミトコンドリア障害の治療のための他の薬物と組み合わせて投与することにより、任意の心筋症、線維症またはミトコンドリア障害を治療する方法である。これらの他の薬物としては、ドネペジル（Ａｒｉｃｅｐｔ）、ガランタミン（Ｒａｚａｄｙｎｅ）及びリバスチグミン（Ｅｘｅｌｏｎ）などのコリンエステラーゼ阻害剤、またはそれらの類似体；メマンチン（Ｎａｍｅｎｄａ）；ならびにシタロプラム（Ｃｅｌｅｘａ）、エスシタロプラム（Ｌｅｘａｐｒｏ）；フルオキセチン（Ｐｒｏｚａｃ、Ｓａｒａｆｅｍ、Ｓｅｌｆｅｍｒａ、Ｐｒｏｚａｃ Ｗｅｅｋｌｙ）；フルボキサミン（Ｌｕｖｏｘ）；パロキセチン（Ｐａｘｉｌ、Ｐａｘｉｌ ＣＲ、Ｐｅｘｅｖａ）；セルトラリン（Ｚｏｌｏｆｔ）；ボルチオキセチン（Ｔｒｉｎｔｅｌｌｉｘ、旧称Ｂｒｉｎｔｅｌｌｉｘ）及びビラゾドン（Ｖｉｉｂｒｙｄ）などの抗うつ薬が挙げられる。併用療法では、循環器障害及び／またはミトコンドリア障害の治療の効力を増加させ、これらの治療薬の高用量に関連する副作用を低減させるために、１つまたは複数の化合物または組成物が、循環器障害及び／またはミトコンドリア障害の治療のための１つまたは複数の薬物と共投与される。上述の併用療法は、相乗的及び加算的な治療効果を有する。相乗作用とは、２種以上の薬剤の合わさった作用がそれらの個別の作用の和よりも高くなるような相互作用と定義される。例えば、疾患の治療における薬物Ａ単独の作用は２５％であり、疾患の治療における薬物Ｂ単独の作用は２５％であるが、２種の薬物を合わせると疾患の治療における作用が７５％である場合、ＡとＢの作用は相乗的である。加算性とは、２種以上の薬剤の合わさった効果がそれらの個別の効果の和と同じであるような相互作用と定義される。例えば、疾患の治療における薬物Ａ単独の作用は２５％であり、疾患の治療における薬物Ｂ単独の作用は２５％であるが、２種の薬物を合わせると疾患の治療における作用が５０％である場合、ＡとＢの作用は加算的である。薬物治療レジメンの改善は、２種以上の薬剤の合わさった作用が、併用療法で使用される一方または両方の薬剤の有害事象（ＡＥ）の発生率を低減させるような相互作用と説明することができる。こうした有害作用の発生率の低減は、例えば、併用療法で使用される一方または両方の薬剤をより低い投薬量で投与することの結果であり得る。例えば、薬物Ａ単独の作用は２５％であり、有害事象発生率は指示用量で４５％であり、薬物Ｂ単独の作用は２５％であり、有害事象発生率は指示用量で３０％であるが、２種の薬物をそれぞれの指示用量より低い用量で合わせたときに、全体的作用が３５％であり（改善ではあるが、相乗的でも加算的でもない）、有害事象発生率が２０％である場合、薬物治療レジメンの改善がある。
いくつかの実施形態によれば、有効量の１つまたは複数の本発明の化合物（複数可）を、例えば、薬学上許容される希釈剤、保存剤、可溶化剤、乳化剤、アジュバント及び／または他のキャリアと一緒に含む、医薬組成物が提供される。かかる組成物は、様々な緩衝剤内容（例えば、ＴＲＩＳまたは他のアミン、炭酸塩、リン酸塩、アミノ酸、例えば、グリシンアミド塩酸塩（特に生理学的ｐＨ範囲のもの）、Ｎ－グリシルグリシン、リン酸ナトリウムまたはリン酸カリウム（二塩基性、三塩基性）など、またはＴＲＩＳ－ＨＣｌもしくは酢酸塩）、ｐＨ及びイオン強度の希釈剤；界面活性剤及び可溶化剤などの添加物（例えば、Ｐｌｕｒｏｎｉｃｓ、Ｔｗｅｅｎ ２０、Ｔｗｅｅｎ ８０（Ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ ８０）、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ、ポリオール、例えばポリエチレングリコール、プロピレングリコールなどのような界面活性剤）、抗酸化剤（例えば、アスコルビン酸、メタ重亜硫酸ナトリウム）、保存剤（例えば、Ｔｈｉｍｅｒｓｏｌ、ベンジルアルコール、パラベンなど）及び増量物質（例えば、スクロース、ラクトース、マンニトールのような糖、ポリビニルピロリドンまたはデキストランのようなポリマーなど）；及び／またはポリ乳酸、ポリグリコール酸などのポリマー化合物の微粒子調製物中にもしくはリポソーム中に組み込まれた物質を含む。ヒアルロン酸を使用してもよい。かかる組成物は、本発明の化合物の物理的状態、安定性、インビボ放出の速度、及びインビボクリアランスの速度に影響を与えるために用いられ得る。例えば、本明細書に参照として援用されるＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ Ｅｄ．（１９９０，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．１８０４２）ｐａｇｅｓ １４３５－１７１２を参照のこと。組成物は、例えば、液体形態で調製されてもよく、または凍結乾燥形態などの乾燥粉末状であってもよい。かかる組成物を投与する特定の方法を以下に記載する。緩衝剤が本発明の配合物に含まれる場合、緩衝剤は、酢酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、クエン酸、グリシルグリシン、ヒスチジン、グリシン、リジン、アルギニン、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸ナトリウム、及びトリス（ヒドロキシメチル）－アミノメタン、またはそれらの混合物からなる群から選択される。これらの具体的な緩衝剤はそれぞれ、本発明の代替的な実施形態を構成する。本発明の好ましい実施形態において、緩衝剤はグリシルグリシン、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸ナトリウムまたはそれらの混合物である。薬学上許容される保存剤が本発明の配合物に含まれる場合、保存剤は、フェノール、ｍ－クレゾール、ｐ－ヒドロキシ安息香酸メチル、ｐ－ヒドロキシ安息香酸プロピル、２－フェノキシエタノール、ｐ－ヒドロキシ安息香酸ブチル、２－フェニルエタノール、ベンジルアルコール、クロロブタノール、及びチオメロサール、またはそれらの混合物からなる群から選択される。これらの具体的な保存剤はそれぞれ、本発明の代替的な実施形態を構成する。本発明の好ましい実施形態において、保存剤はフェノールまたはｍ－クレゾールである。
本発明のさらなる実施形態において、保存剤は、約０．１ｍｇ／ｍｌ～約５０ｍｇ／ｍｌの濃度、より好ましくは約０．１ｍｇ／ｍｌ～約２５ｍｇ／ｍｌの濃度、最も好ましくは約０．１ｍｇ／ｍｌ～約１０ｍｇ／ｍｌの濃度で存在する。医薬組成物における保存剤の使用については、当業者には周知である。便宜上、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，１９ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，１９９５を参照する。本発明のさらなる実施形態において、配合物はキレート剤をさらに含んでもよく、キレート剤は、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、クエン酸、及びアスパラギン酸の各種塩、ならびにそれらの混合物から選択され得る。これらの具体的なキレート剤はそれぞれ、本発明の代替的な実施形態を構成する。
本発明のさらなる実施形態において、キレート剤は、０．１ｍｇ／ｍｌ～５ｍｇ／ｍｌの濃度で存在する。本発明のさらなる実施形態において、キレート剤は、０．１ｍｇ／ｍｌ～２ｍｇ／ｍｌの濃度で存在する。本発明のさらなる実施形態において、キレート剤は、２ｍｇ／ｍｌ～５ｍｇ／ｍｌの濃度で存在する。
医薬組成物におけるキレート剤の使用については、当業者には周知である。便宜上、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，１９ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，１９９５を参照する。
本発明のさらなる実施形態において、配合物は、高分子量ポリマーまたは低分子化合物の群から選択される安定剤をさらに含んでもよく、かかる安定剤としては、ポリエチレングリコール（例えばＰＥＧ ３３５０）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロース、各種塩（例えば塩化ナトリウム）、Ｌ－グリシン、Ｌ－ヒスチジン、イミダゾール、アルギニン、リジン、イソロイシン、アスパラギン酸、トリプトファン、トレオニン及びそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。これらの具体的な安定剤はそれぞれ、本発明の代替的な実施形態を構成する。本発明の好ましい実施形態において、安定剤は、Ｌ－ヒスチジン、イミダゾール及びアルギニンからなる群から選択される。
本発明のさらなる実施形態において、高分子量ポリマーは、０．１ｍｇ／ｍｌ～５０ｍｇ／ｍｌの濃度で存在する。本発明のさらなる実施形態において、高分子量ポリマーは、０．１ｍｇ／ｍｌ～５ｍｇ／ｍｌの濃度で存在する。本発明のさらなる実施形態において、高分子量ポリマーは、５ｍｇ／ｍｌ～１０ｍｇ／ｍｌの濃度で存在する。本発明のさらなる実施形態において、高分子量ポリマーは、１０ｍｇ／ｍｌ～２０ｍｇ／ｍｌの濃度で存在する。本発明のさらなる実施形態において、高分子量ポリマーは、２０ｍｇ／ｍｌ～３０ｍｇ／ｍｌの濃度で存在する。本発明のさらなる実施形態において、高分子量ポリマーは、３０ｍｇ／ｍｌ～５０ｍｇ／ｍｌの濃度で存在する。
本発明のさらなる実施形態において、低分子量化合物は、０．１ｍｇ／ｍｌ～５０ｍｇ／ｍｌの濃度で存在する。本発明のさらなる実施形態において、低分子量化合物は、０．１ｍｇ／ｍｌ～５ｍｇ／ｍｌの濃度で存在する。本発明のさらなる実施形態において、低分子量化合物は、５ｍｇ／ｍｌ～１０ｍｇ／ｍｌの濃度で存在する。本発明のさらなる実施形態において、低分子量化合物は、１０ｍｇ／ｍｌ～２０ｍｇ／ｍｌの濃度で存在する。本発明のさらなる実施形態において、低分子量化合物は、２０ｍｇ／ｍｌ～３０ｍｇ／ｍｌの濃度で存在する。本発明のさらなる実施形態において、低分子量化合物は、３０ｍｇ／ｍｌ～５０ｍｇ／ｍｌの濃度で存在する。
医薬組成物における安定剤の使用については、当業者には周知である。便宜上、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，１９ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，１９９５を参照する。
本発明のさらなる実施形態において、本発明の配合物は界面活性剤をさらに含んでもよく、界面活性剤は、洗剤、エトキシル化ヒマシ油、ポリグリコール化グリセリド、アセチル化モノグリセリド、ソルビタン脂肪酸エステル、ポロクサマー、例えば１８８及び４０７、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、アルキル化誘導体及びアルコキシル化誘導体などのポリオキシエチレン誘導体（Ｔｗｅｅｎ類、例えばＴｗｅｅｎ－２０、またはＴｗｅｅｎ－８０）、モノグリセリドまたはそのエトキシル化誘導体、ジグリセリドまたはそのポリオキシエチレン誘導体、グリセロール、コール酸またはその誘導体、レシチン、アルコール及びリン脂質、グリセロリン脂質（レシチン、ケファリン、ホスファチジルセリン）、グリセロ糖脂質（ガラクトピラノシド）、スフィンゴリン脂質（スフィンゴミエリン）、及びスフィンゴ糖脂質（セラミド、ガングリオシド）、ＤＳＳ（ドキュセートナトリウム、ドキュセートカルシウム、ドキュセートカリウム、ＳＤＳ（ドデシル硫酸ナトリウムまたはラウリル硫酸ナトリウム）、ジパルミトイルホスファチジン酸、カプリル酸ナトリウム、胆汁酸及びその塩ならびにグリシンまたはタウリンコンジュゲート、ウルソデオキシコール酸、コール酸ナトリウム、デオキシコール酸ナトリウム、タウロコール酸ナトリウム、グリココール酸ナトリウム、Ｎ－ヘキサデシル－Ｎ，Ｎ－ジメチル－３－アンモニオ－１－プロパンスルホナート、アニオン性（アルキル－アリール－スルホナート）一価界面活性剤、パルミトイルリゾホスファチジル－Ｌ－セリン、リゾリン脂質（例えば、エタノールアミン、コリン、セリンまたはトレオニンの１－アシル－ｓｎ－グリセロ－３－リン酸エステル）、リゾホスファチジル及びホスファチジルコリンのアルキル誘導体、アルコキシル（アルキルエステル）誘導体、アルコキシ（アルキルエーテル）誘導体、例えばリゾホスファチジルコリン、ジパルミトイルホスファチジルコリンのラウロイル誘導体及びミリストイル誘導体、ならびにコリン、エタノールアミン、ホスファチジン酸、セリン、トレオニン、グリセロール、イノシトール、及び正に帯電したＤＯＤＡＣ、ＤＯＴＭＡ、ＤＣＰ、ＢＩＳＨＯＰ、リゾホスファチジルセリン及びリゾホスファチジルトレオニンである極性頭部の修飾形態、双性イオン性界面活性剤（例えばＮ－アルキル－Ｎ，Ｎ－ジメチルアンモニオ－１－プロパンスルホナート、３－コールアミド－１－プロピルジメチルアンモニオ－１－プロパンスルホナート、ドデシルホスホコリン、ミリストイルリゾホスファチジルコリン、鶏卵リゾレシチン）、カチオン性界面活性剤（第四級アンモニウム塩基）（例えば臭化セチルトリメチルアンモニウム、塩化セチルピリジニウム）、非イオン性界面活性剤、ポリエチレンオキシド／ポリプロピレンオキシドブロックコポリマー（Ｐｌｕｒｏｎｉｃｓ／Ｔｅｔｒｏｎｉｃｓ、Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ－１００、ドデシルβ－Ｄ－グルコピラノシド）またはポリマー界面活性剤（Ｔｗｅｅｎ－４０、Ｔｗｅｅｎ－８０、Ｂｒｉｊ－３５）、フシジン酸誘導体（例えばタウロ－ジヒドロフシジン酸ナトリウムなど）、Ｃ６～Ｃ１２長鎖脂肪酸及びその塩（例えばオレイン酸及びカプリル酸）、アシルカルニチン及び誘導体、リジン、アルギニンもしくはヒスチジンのＮα－アシル化誘導体、またはリジンもしくはアルギニンの側鎖アシル化誘導体、リジン、アルギニンまたはヒスチジン及び中性または酸性のアミノ酸の任意の組み合わせを含むジペプチドのＮα－アシル化誘導体、中性アミノ酸及び２つの荷電アミノ酸の任意の組み合わせを含むトリペプチドのＮα－アシル化誘導体から選択されてもよく、あるいは界面活性剤は、イミダゾリン誘導体、またはそれらの混合物の群から選択されてもよい。これらの具体的な界面活性剤はそれぞれ、本開示の代替的な実施形態を構成する。
医薬組成物における界面活性剤の使用については、当業者には周知である。便宜上、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，１９ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，１９９５を参照する。薬学上許容される甘味剤は、好ましくは少なくとも１つの強力な甘味剤、例えばサッカリン、サッカリンナトリウムもしくはサッカリンカルシウム、アスパルテーム、アセスルファムカリウム、シクラミン酸ナトリウム、アリターム、ジヒドロカルコン甘味剤、モネリン、ステビオシドまたはスクラロース（４、１’，６’－トリクロロ－４，１’，６’－トリデオキシガラクトスクロース）、好ましくはサッカリン、サッカリンナトリウムもしくはサッカリンカルシウム、及び任意選択で、ソルビトール、マンニトール、フルクトース、スクロース、マルトース、イソマルト、グルコース、水添グルコースシロップ、キシリトール、カラメルまたはハチミツなどのバルク甘味剤を含む。
いくつかの実施形態において、本開示は、ミトコンドリア病の治療のための、（ｉ）治療上有効量の、本明細書で開示される１つまたは複数の化合物、及び（ｉｉ）薬学上許容されるキャリアを含む、医薬組成物に関する。
当然ながら、開示される組成物は、開示される化合物から調製することができる。同じく当然ながら、開示される組成物は、開示される使用法で使用することができる。
Ｄ．化合物を作製する方法
様々な実施形態において、本発明は、ＰＩＮＫ１キナーゼ活性に関連する障害を治療するのに有用な化合物を作製する方法に関する。したがって、いくつかの実施形態において、開示される化合物を作製する方法が開示される。
本開示による化合物は、例えば、以下に概略を示す複数の方法により調製可能である。当業者なら、保護基の適切な使用［Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｗｕｔｓ， Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓを参照］及び有機合成の標準方法を使用した文献に見つかる既知化合物の調製がわかるだろう。推奨される合成工程の順序を再配置する必要が時折生じるかもしれないが、有機合成の分野の当該化学者の判断により明らかとなるだろう。以下の例は、本発明がより十分に理解され得るように提供されるものであり、例示にすぎず、限定として解釈されるべきではない。
いくつかの実施形態において、開示される化合物は、本明細書に記載される合成法の生成物を含む。さらなる実施形態において、開示される化合物は、本明細書に記載される合成法によって生成される化合物を含む。なおもさらなる実施形態において、本発明は、開示される方法の生成物を治療上有効量で含み、薬学上許容されるキャリアを含む、医薬組成物を含む。なおもさらなる実施形態において、本発明は、医薬を製造する方法を含み、本方法は、任意の開示される化合物のうち少なくとも１つの化合物または開示される方法の少なくとも１つの生成物を、薬学上許容されるキャリアまたは希釈剤と組み合わせることを含む。
１．経路Ｉ
いくつかの実施形態において、Ｎ含有ヘテロアリール類似体は、以下に示すように調製され得る。
スキーム１Ａ．
Figure 2022527025000122
化合物は一般形で表されており、式中、Ｘはハロゲンであり、ＰＧはアミン保護基であり、置換基は、本明細書中いずれかの箇所での化合物の説明に記載されるとおりである。より具体的な例を、以下に示す。
スキーム１Ｂ．
Figure 2022527025000123
いくつかの実施形態において、タイプ１．５の化合物、及び同様の化合物は、上記の反応スキーム１Ｂに従って調製することができる。したがって、適切なアデニン類似体、例えば、上記に示す１．６のハロゲン化反応により、タイプ１．７の化合物を調製することができる。適切なアデニン類似体は、市販されているか、そうでなければ、当業者に公知の方法により調製される。ハロゲン化反応は、適切なハロゲン化物源、例えばヨード、及び適切な塩基、例えばリチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）の存在下で、適切な温度、例えば－７８℃で行われる。タイプ１．９の化合物は、適切なハロゲン化物、例えば、上記に示す１．７と、適切なボロン酸、例えば、上記に示す１．８とのカップリング反応によって調製することができる。適切なボロン酸は、市販されているか、そうでなければ、当業者に公知の方法により調製される。カップリング反応は、適切な溶媒、例えば１，４－ジオキサン中、適切な触媒、例えば［１，１′－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、及び適切なリガンド、例えば三塩基性リン酸カリウムの存在下で、適切な温度、例えば１５０℃で行われる。適切な保護アミン、例えば、上記に示す１．９の脱保護により、タイプ１．１０の化合物を調製することができる。脱保護は、適切な脱保護剤、例えばフッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＦ）の存在下で行われる。当業者ならわかるとおり、上記の反応は、一般化されたアプローチの例を提供し、ここでは、上記の特定反応体に構造が類似した化合物（タイプ１．１、１．２、１．３、及び１．４の化合物に類似した化合物）を、反応中に置換することにより、式１．５に類似した置換Ｎ含有ヘテロアリール類似体を得ることができる。
２．経路ＩＩ
いくつかの実施形態において、Ｎ含有ヘテロアリール類似体は、以下に示すように調製され得る。
スキーム２Ａ．
Figure 2022527025000124
化合物は一般形で表されており、式中、Ｘはハロゲンであり、置換基は、本明細書中いずれかの箇所での化合物の説明に記載されるとおりである。より具体的な例を、以下に示す。
スキーム２Ｂ．
Figure 2022527025000125
いくつかの実施形態において、タイプ２．５の化合物、及び同様の化合物は、上記の反応スキーム２Ｂに従って調製することができる。したがって、適切なジアミン、例えば、上記に示す２．６と、適切なカルボン酸、例えば、上記に示す２．７との環化反応により、タイプ２．８の化合物を調製することができる。適切なジアミン及び適切なカルボン酸は、市販されているか、そうでなければ、当業者に公知の方法により調製される。環化反応は、適切な酸化剤、例えばオキシ塩化リン、及び適切な塩基、例えば塩化アンモニウムの存在下で、適切な温度、例えば１１０℃で行われる。タイプ２．１０の化合物は、適切なハロゲン化物、例えば、上記に示す２．８と、適切なアミン、例えば、上記に示す２．９とのカップリング反応によって調製することができる。適切なアミンは、市販されているか、そうでなければ、当業者に公知の方法により調製される。カップリング反応は、適切な溶媒、例えばエタノール中、適切な塩基、例えばジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）の存在下で、適切な温度、例えば１４０℃で行われる。当業者ならわかるとおり、上記の反応は、一般化されたアプローチの例を提供し、ここでは、上記の特定反応体に構造が類似した化合物（タイプ２．１、２．２、２．３、及び２．４の化合物に類似した化合物）を、反応中に置換することにより、式２．５に類似した置換Ｎ含有ヘテロアリール類似体を得ることができる。
３．経路ＩＩＩ
いくつかの実施形態において、Ｎ含有ヘテロアリール類似体は、以下に示すように調製され得る。
スキーム３Ａ．
Figure 2022527025000126
化合物は一般形で表されており、式中、Ｚはハロゲンであり、置換基は、本明細書中いずれかの箇所での化合物の説明に記載されるとおりである。より具体的な例を、以下に示す。
スキーム３Ｂ．
Figure 2022527025000127
いくつかの実施形態において、Ｎ含有ヘテロアリール類似体は、以下に示すように調製され得る。
スキーム３Ａ．
Figure 2022527025000128
化合物は一般形で表されており、式中、Ｚはハロゲンであり、置換基は、本明細書中いずれかの箇所での化合物の説明に記載されるとおりである。より具体的な例を、以下に示す。
スキーム３Ｂ．
Figure 2022527025000129
いくつかの実施形態において、タイプ３．５の化合物、及び同様の化合物は、上記の反応スキーム３Ｂに従って調製することができる。したがって、適切なアデニン類似体、例えば、上記に示す３．６と、適切なスルホン酸、例えば、上記に示す３．７との間の置換反応により、タイプ３．３の化合物を調製することができる。適切なアデニン類似体及び適切なスルホン酸は、市販されているか、そうでなければ、当業者に公知の方法により調製される。置換反応は、適切な溶媒、例えばジクロロメタン（ＤＣＭ）中、適切な塩、例えばナトリウム塩、及び適切な過酸化物、例えば過酸化水素ｔｅｒｔ－ブチルの存在下で行われる。タイプ３．１０の化合物は、適切なハロゲン化物、例えば、上記に示す３．８と、適切なアミン、例えば、上記に示す３．９とのカップリング反応によって調製することができる。適切なアミンは、市販されているか、そうでなければ、当業者に公知の方法により調製される。カップリング反応は、適切な溶媒、例えばエタノール中、適切な塩基、例えばジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）の存在下で、適切な温度、例えば１１０℃で行われる。当業者ならわかるとおり、上記の反応は、一般化されたアプローチの例を提供し、ここでは、上記の特定反応体に構造が類似した化合物（タイプ３．１、３．２、３．３、及び３．４の化合物に類似した化合物）を、反応中に置換することにより、式３．５に類似した置換Ｎ含有ヘテロアリール類似体を得ることができる。
本明細書に記載の化合物及び組成物は、概して、ＰＩＮＫ１の活性を調整するのに有用である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の化合物及び組成物は、ＰＩＮＫ１の活性を阻害する。
Ｅ．化合物を使用する方法
本発明の化合物及び医薬組成物は、ＰＩＮＫ１キナーゼ活性に関連する障害を治療またはコントロールするのに有用である。障害を治療またはコントロールするため、化合物及び化合物を含む医薬組成物は、それを必要とする対象、例えば、脊椎動物、例えば、哺乳動物、魚、鳥、爬虫類、または両生類などに投与される。対象は、ヒト、非ヒト霊長類、ウマ、ブタ、ウサギ、イヌ、ヒツジ、ヤギ、ウシ、ネコ、モルモット、または齧歯類であることが可能である。この用語は、特定の年齢または性別を示さない。すなわち、成人及び新生児対象、ならびに胎児が、男性女性を問わず、包含されることを意図する。対象は、好ましくは、ヒトなどの哺乳動物である。対象は、化合物または組成物の投与の前に、ＰＩＮＫ１キナーゼ活性に関連する障害の治療が必要であると診断されている場合がある。
化合物または組成物は、任意の方法に従って、対象に投与され得る。そのような方法は、当業者に周知であり、そのようなものとして、経口投与、経皮投与、吸入による投与、経鼻投与、局所投与、膣内投与、点眼、耳内投与、脳内投与、直腸投与、舌下投与、頬側投与、ならびに静脈内投与、動脈内投与、筋肉内投与、及び皮下投与などの注射を含む非経口投与が挙げられるが、これらに限定されない。投与は、連続的でも断続的でも可能である。調製物は、治療的に投与することができる；すなわち、既存の疾患または状態を処置するために投与される。調製物は、予防的に投与することもできる；すなわち、疾患または状態の防止のために投与される。
化合物の治療上有効量または投薬量は、広範囲の限度内で変更可能である。そのような投薬量は、各特定症例の個別の必要条件に合わせて調節され、そのような条件として、投与される特定化合物（複数可）、投与経路、治療される症状、ならびに治療される患者が挙げられる。一般に、体重約７０Ｋｇ以上の成人に対する経口または非経口投与の場合、約１０ｍｇ～約１０，０００ｍｇ、好ましくは約２００ｍｇ～約１，０００ｍｇという１日投薬量が適切であるに違いないが、上限を超える可能性はある。１日投薬量は、単回用量として、または分割用量で、あるいは非経口投与の場合、持続点滴として、投与することができる。単回用量組成物は、まとめて一日量となるような化合物または組成物の量、またはその分割量を含有することができる。投薬量は、任意の禁忌事象において、個別の医師により調節可能である。投薬量は変更可能であり、毎日の１回または複数の用量の投与において、１日間または数日間の間、投与される。
１．治療方法
本明細書で開示される化合物は、ＰＩＮＫ１キナーゼ活性に関連する障害を治療またはコントロールするのに有用である。したがって、開示される化合物を含む組成物を治療上有効量で対象に投与する工程を含む方法が提供される。
したがって、いくつかの実施形態において、本開示は、本明細書に記載の化合物のうちのいずれか１つの、１つまたは複数の化合物、またはその薬学上許容される塩、あるいは、本明細書に記載の化合物のうちの１つもしくは複数またはその薬学上許容される塩を含む医薬組成物を投与する工程を含む、対象のパーキンソン病を治療または防止する方法を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、本明細書に記載の化合物のうちのいずれか１つの、１つまたは複数の化合物、またはその薬学上許容される塩、あるいは、本明細書に記載の化合物のうちの１つもしくは複数またはその薬学上許容される塩を含む医薬組成物を投与する工程を含む、対象のリー病を治療または防止する方法を提供する。いくつかの実施形態において、パーキンソン病またはリー病の治療は、ＰＩＮＫ１または突然変異型ＰＩＮＫ１を刺激することによって症状を寛解させることを含む。
いくつかの実施形態において、対象における以下のミトコンドリア病のうちの１つまたは複数を治療する方法が提供される：ＬＨＯＮ、ＭＥＬＡＳ、及びシャルコー・マリー・トゥース。いくつかの実施形態において、本方法は、本明細書に記載の１つまたは複数の化合物、またはその薬学上許容される塩、あるいは本明細書に記載の１つまたは複数の化合物またはその薬学上許容される塩を含む医薬組成物を対象に投与する工程を含む。いくつかの実施形態において、本方法は、ＰＩＮＫ１基質として機能する化合物またはその薬学上許容される塩を、本明細書に記載の１つまたは複数の化合物、またはその薬学上許容される塩、あるいは本明細書に記載の１つまたは複数の化合物またはその薬学上許容される塩を含む医薬組成物とともに対象に投与する工程を含む。いくつかの実施形態において、コレステロール治療薬はナイアシンまたはアシフランである。いくつかの実施形態において、対象は、それを必要とする対象である。
いくつかの実施形態において、本開示は、１つまたは複数の：（ｉ）本明細書で開示される化合物；または（ｉｉ）本明細書で開示される化合物を含む組成物もしくは医薬組成物を、１つまたは複数の細胞と接触させる工程を含む、ミトコンドリア凝集を阻害する方法に関する。いくつかの実施形態において、本方法は、１つまたは複数の化合物を含む化合物、組成物または医薬組成物を、細胞におけるミトコンドリア凝集を阻害するのに十分な期間及び条件で、細胞と相互作用または接触させることをさらに含む。
組成物は、ＰＩＮＫ１阻害剤に良好に応答する任意のミトコンドリア障害（例えば、神経変性疾患、心筋症または線維症を治療するのに有用である。静脈内注射は、急性ミトコンドリア障害を治療する非限定的な方法の１つである。かかる方法は、治療上有効量の１つまたは複数の化合物を、対象またはそれを必要とする対象に投与する工程を含むことになる。ミトコンドリア障害の例として、心筋症、アルツハイマー病、バトン病、リー病、急性側索硬化症、及びＨｕｎｔｉｎｇｄｏｎ病が挙げられるが、これらに限定されない。
本開示は、治療上有効量の１つまたは複数の化合物を、対象またはそれを必要とする対象に投与する工程を含む、ミトコンドリア病を治療及び／または防止する方法にも関する。本開示は、ミトコンドリア病の治療のための本明細書で開示されるいずれか１つまたは複数の化合物を含む医薬を製造する方法に関する。
ａ．ＰＩＮＫ１活性に関連する障害の治療
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の化合物及び組成物は、ＰＩＮＫ１機能に関連する障害を治療するのに有用である。したがって、本明細書で提供されるのは、治療上有効量の、本明細書に記載の化合物、もしくはその薬学上許容される塩、または開示される化合物もしくはその薬学上許容される塩を含む組成物を、それを必要とする対象に投与する工程を含む、ＰＩＮＫ１機能に関連する障害を治療する方法である。本発明の化合物及び組成物によって治療可能な障害としては、例えば、神経変性疾患、ミトコンドリア病、線維症、または心筋症が挙げられる。
したがって、様々な実施形態において開示されるのは、障害の治療をそれを必要とする対象において行う方法であって、それを必要とする対象に、有効量の、式：
Figure 2022527025000130
［式中、Ｑ１は、ＮもしくはＣＨであり、且つＲ３は、３～６員シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシ、もしくはＣ１～Ｃ６ハロヒドロキシアルキルであるか、または、Ｑ１はＣＲ１であり、且つＲ３は水素であり、Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１～Ｃ６ハロヒドロキシアルキル、または式：
Figure 2022527025000131
（式中、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、及びＲ１０ｃはそれぞれ、存在する場合、水素及びＣ１～Ｃ４アルキルから独立して選択される）
によって表される構造であり、Ｑ２は、ＣＨまたはＮであり、Ｑ３は、ＣＨ２またはＮＨであり、Ｒ２は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＣＲ１１ａＲ１１ｂＣｙ１、またはＣｙ１である
（式中、Ｒ１１ａ及びＲ１１ｂはそれぞれ、存在する場合、水素、Ｃ１～Ｃ５アルキル、及びＣ１～Ｃ４ヒドロキシアルキルから独立して選択されるか、または、Ｒ１１ａ及びＲ１１ｂのそれぞれは、存在する場合、一緒に、３員シクロアルキルを構成し、Ｃｙ１は、存在する場合、３～１０員炭素環、３～１０員複素環、６～１０員アリール、及び６～１０員ヘテロアリールから選択され、且つハロゲン、－ＣＮ、－ＮＨ２、－ＯＨ、－ＮＯ２、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ４アルキル）、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ２～Ｃ４アルケニル、Ｃ１～Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ４シアノアルキル、Ｃ１～Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、Ｃ１～Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１～Ｃ４）（Ｃ１～Ｃ４）ジアルキルアミノから独立して選択される０、１、２、３、または４個の基で置換されている）］
によって表される構造を有する化合物、またはその薬学上許容される塩を投与する工程を含み、当該障害は、神経変性障害、ミトコンドリア障害、線維症、または心筋症である方法である。
様々な実施形態において開示されるのは、障害の治療をそれを必要とする対象において行う方法であって、それを必要とする対象に、有効量の、式：
Figure 2022527025000132
［式中、Ｑ１は、ＮもしくはＣＨであり、且つＲ３は、３～６員シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ４シアノアルキル、Ｃ１～Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ４ハロアルコキシ、ＣＦ３、ＣＢｒ３もしくはＣＣｌ３であるか、または、Ｑ１はＣＲ１であり、且つＲ３は水素であり、Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１～Ｃ６ハロヒドロキシ、または式：
Figure 2022527025000133
（式中、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、及びＲ１０ｃはそれぞれ、存在する場合、水素及びＣ１～Ｃ４アルキルから独立して選択される）
によって表される構造であり、Ｑ２は、ＣＨまたはＮであり、Ｑ３は、ＣＨ２またはＮＨであり、Ｒ２は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＣＲ１１ａＲ１１ｂＣｙ１、またはＣｙ１
（式中、Ｒ１１ａ及びＲ１１ｂはそれぞれ、存在する場合、水素、Ｃ１～Ｃ５アルキル、及びＣ１～Ｃ５ヒドロキシアルキルから独立して選択されるか、または、Ｒ１１ａ及びＲ１１ｂのそれぞれは一緒に、３員シクロアルキルを構成し、Ｃｙ１は、存在する場合、３～１０員炭素環、３～１０員複素環、６～１０員アリール、及び６～１０員ヘテロアリールから選択され、且つハロゲン、－ＣＮ、－ＮＨ２、－ＯＨ、－ＮＯ２、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ２～Ｃ４アルケニル、Ｃ１～Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ４シアノアルキル、Ｃ１～Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、Ｃ１～Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１～Ｃ４）（Ｃ１～Ｃ４）ジアルキルアミノから独立して選択される０、１、２、３、または４個の基で置換されている）
であるが、但し、Ｒ１がＣ１～Ｃ６ハロアルキルであり且つＲ２がＣｙ１であるとき、Ｃｙ１は６員炭素環でも９員ヘテロアリールでもないことを条件とする］
によって表される構造を有する化合物、またはその薬学上許容される塩を投与する工程を含み、当該障害は、神経変性障害、ミトコンドリア障害、線維症、または心筋症である方法である。
様々な実施形態において開示されるのは、障害の治療をそれを必要とする対象において行う方法であって、それを必要とする対象に、有効量の、
Figure 2022527025000134
から選択される化合物、またはその薬学上許容される塩を投与する工程を含み、当該障害は、神経変性障害、ミトコンドリア障害、線維症、または心筋症である方法である。
様々な実施形態において開示されるのは、障害の治療をそれを必要とする対象において行う方法であって、それを必要とする対象に、有効量の、
Figure 2022527025000135
から選択される化合物、またはその薬学上許容される塩を投与する工程を含み、当該障害は、神経変性障害、ミトコンドリア障害、線維症、または心筋症である方法である。
様々な実施形態において開示されるのは、障害の治療をそれを必要とする対象において行う方法であって、それを必要とする対象に、有効量の、
Figure 2022527025000136
Figure 2022527025000137
から選択される化合物、またはその薬学上許容される塩を投与する工程を含み、当該障害は、神経変性障害、ミトコンドリア障害、線維症、または心筋症である方法である。
様々な実施形態において開示されるのは、対象におけるＰＩＮＫ１キナーゼ活性に関連する障害を治療する方法であって、有効量の、式Ｉ：
Figure 2022527025000138
によって表される構造を有する化合物、またはその薬学上許容される塩を投与する工程を含む方法であり、
式中、Ｑ１は、ＮもしくはＣＨであり、且つＲ３は、３～６員シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ４シアノアルキル、Ｃ１～Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ４ハロアルコキシ、ＣＦ３、ＣＢｒ３、もしくはＣＣｌ３であるか、または、Ｑ１はＣＲ１であり、且つＲ３は水素であり、Ｑ２は、ＣＨまたはＮであり、Ｑ３は、ＣＨ２またはＮＨであり、Ｒ１は、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシ、５員もしくは６員ヘテロアリール、またはフェニルであり、前記Ｃ１－Ｃ６アルキル及びハロ（Ｃ１－Ｃ４）アルキルはそれぞれ、任意選択で且つ独立して、ＯＲａ基で置換されており、前記フェニル及び５員もしくは６員ヘテロアリールはそれぞれ、任意選択で且つ独立して、Ｒｂから独立して選択される１～３個の基で置換されており、Ｒａは、存在する場合、Ｈ、（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、または（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシであり、Ｒｂの各事例は、存在する場合、独立してハロ、ハロ（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシ、またはハロ（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシであり、Ｒ２は、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、９員酸素含有縮合複素環、または９～１０員炭素環であり、前記（Ｃ１－Ｃ６）アルキルは、Ｒｃから独立して選択される１個または２個の基で任意選択で置換されており、前記９員酸素含有縮合複素環及び９～１０員炭素環はそれぞれ、任意選択で且つ独立して、Ｒｄから独立して選択される１～３個の基で置換されており、Ｒｃの各事例は、存在する場合、フェニル、３員もしくは４員シクロアルキル、または５員もしくは６員ヘテロアリールであり、前記フェニル及び５員もしくは６員ヘテロアリールはそれぞれ、任意選択で且つ独立して、Ｒｅから独立して選択される１～３個の基で置換されており、Ｒｄ及びＲｅの各事例は、存在する場合、独立してハロ、ハロ（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシ、またはハロ（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシであり、Ｒ３は、水素、ハロゲン、（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、または３～６員シクロアルキルである。
本明細書に記載の化合物または組成物を用いて治療することのできる神経変性疾患の例としては、アレキサンダー病、アルパーズ病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、毛細管拡張性運動失調、バッテン病（別名Ｓｐｉｅｌｍｅｙｅｒ－Ｖｏｇｔ－Ｓｊｏｇｒｅｎ－Ｂａｔｔｅｎ病）、ウシ海綿状脳症（ＢＳＥ）、カナヴァン病、コケイン症候群、皮質基底核変性、クロイツフェルトヤコブ病、てんかん、フリートライヒ運動失調、前頭側頭型認知症、ゲルストマン・シュトロイスラー・シャインカー症候群、ハンチントン病、ＨＩＶ関連認知症、ケネディ病、クラッベ病、クールー、リー病（リー症候群）、レビー小体認知症、マシャド・ジョセフ病（脊髄小脳失調症３型）、多発性硬化症、多系統萎縮症、ナルコレプシー、神経ボレリア症、パーキンソン病、ペリツェーウス・メルツバッハー病、ピック病、原発性側索硬化症、プリオン病、レフサム病、サンドホフ病、シルダー病、シャイ・ドレーガー症候群、悪性貧血に続発する脊髄の亜急性連合性変性、統合失調症、脊髄小脳失調症（特徴の異なる複数の型）、脊髄性筋萎縮症、スチール・リチャードソン・オルゼウスキー病、脊髄ろう、薬剤性パーキンソニズム、進行性核上性麻痺、皮質基底核変性、多系統萎縮症、特発性パーキンソン病、常染色体優性パーキンソン病、家族性パーキンソン病１型（ＰＡＲＫ１）、常染色体優性レビー小体パーキンソン病３型（ＰＡＲＫ３）、常染色体優性レビー小体パーキンソン病４型（ＰＡＲＫ４）、パーキンソン病５型（ＰＡＲＫ５）、常染色体劣性早期発症パーキンソン病６型（ＰＡＲＫ６）、常染色体劣性若年性パーキンソン病２型（ＰＡＲＫ２）、常染色体劣性早期発症パーキンソン病７型（ＰＡＲＫ７）、パーキンソン病８型（ＰＡＲＫ８）、パーキンソン病９型（ＰＡＲＫ９）、パーキンソン病１０型（ＰＡＲＫ１０）、パーキンソン病１１型（ＰＡＲＫ１１）、パーキンソン病１２型（ＰＡＲＫ１２）、パーキンソン病１３型（ＰＡＲＫ１３）、またはミトコンドリアパーキンソン病が挙げられる。いくつかの実施形態において、自律神経障害は、神経変性疾患ではない。
本明細書に記載の化合物または組成物を用いて治療することのできるミトコンドリア病の例としては、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、アスペルガー障害、自閉性障害、双極性障害、がん、心筋症、シャルコー・マリー・トゥース病（２ｂ型及び２ｂ型ＣＭＴなどの様々なサブタイプを含むＣＭＴ）、小児期崩壊性障害（ＣＤＤ）、糖尿病、糖尿病性腎症、てんかん、フリートライヒ運動失調（ＦＡ）、遺伝性運動感覚ニューロパチー（ＨＭＳＮ）、ハンチントン病、カーンズ・セイヤー症候群（ＫＳＳ）、レーベル遺伝性視神経症（ＬＨＯＮ、別称レーベル病、レーベル視神経萎縮症（ＬＯＡ）、またはレーベル視神経症（ＬＯＮ））、リー病またはリー症候群、黄斑変性、ＭＥＬＡＳ（ミトコンドリア性筋障害、ラクトアシドーシス、及び脳卒中）、ミトコンドリア神経性胃腸管系脳筋症（ＭＮＧＩＥ）、運動ニューロン疾患、赤色ぼろ線維を伴うミオクローヌスてんかん（ＭＥＲＲＦ）、ＮＡＲＰ（ニューロパチー、運動失調、網膜色素変性症、及び眼瞼下垂）、パーキンソン病、腓骨筋萎縮症（ＰＭＡ）、特定不能の広汎性発達障害（ＰＤＤ－ＮＯＳ）、尿細管性アシドーシス、レット障害、統合失調症、及び各種脳卒中が挙げられる。
心筋症とは、心臓細胞組織に有害な影響を及ぼし、心筋機能（例えば、収縮機能、拡張機能）の測定可能な悪化をもたらす病態を示す。拡張型心筋症は、収縮機能不全を伴い、肥大を伴わない心室腔拡大によって特徴付けられる。肥大型心筋症は、常染色体優性形質として伝わる遺伝疾患である。肥大型心筋症は、拡張はなく肥大した左心室によって形態学的に特徴付けられる。拘束型心筋症は、拡張も肥大もない形態だが、心室容積の減少により心室充満障害をきたすことによって特徴付けられる。不整脈原性右室心筋症は、心筋の電気的不安定性によって特徴付けられる遺伝性心疾患である。分類不能型心筋症は、他の型のいずれの特徴にも一致しない心筋症のカテゴリーである。分類不能型心筋症は、複数の型の特徴を有するか、または例えば、線維弾性症、心筋緻密化障害、もしくは収縮機能不全の特徴を有し、拡張はごくわずかである場合がある。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の化合物及び組成物は、レビー小体の産生を減少させること、アルファ－シヌクレインの蓄積を減少させること、細胞死を減少させること、ドーパミン生成細胞の喪失を減少させること、黒質の細胞の喪失を減少させること、ドーパミン産生の喪失を減少させること、パーキンソン病の症状を減少させること、運動機能の喪失を減少させること、ふるえを減少させる、もしくはふるえ（振戦）の増加を緩徐化すること、硬直もしくは硬直の増加を減少させること、動きの緩慢さ（動作緩慢）もしくは動きの緩徐化を減少させること、感覚症状を減少させること、不眠症を減少させること、眠気を減少させること、精神衛生を高めること、精神機能を高めること、精神機能の減少を緩徐化すること、認知症を減少させること、認知症の発症を遅延させること、認知スキルを改善すること、認知スキルの喪失を減少させること、記憶を改善すること、記憶の劣化を減少させること、または生存期間を延長させることにより、パーキンソン病を治療するために使用され得る。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の化合物及び組成物は、心機能を高めること、運動耐性を改善すること、心不全を防止すること、血中酸素含有量を増加させること、または呼吸機能を改善することにより、心筋症を治療するために使用され得る。
いくつかの実施形態において、開示される化合物または組成物によって治療される疾患は、ＰＩＮＫ１レベルの低下によって特徴付けられるものである。いくつかの実施形態において、疾患は、ドーパミン産生細胞の喪失によって特徴付けられるもの（例えば、パーキンソン病）である。いくつかの実施形態において、疾患は、神経変性によって特徴付けられるものである。いくつかの実施形態において、疾患は、神経細胞の死によって特徴付けられるものである。いくつかの実施形態において、疾患は、ＰＩＮＫ１活性レベルの低下によって特徴付けられるものである。いくつかの実施形態において、疾患はパーキンソン病である。いくつかの実施形態において、疾患は神経変性疾患である。いくつかの実施形態において、疾患は心筋症である。
さらなる実施形態において、神経変性障害は、パーキンソン病、ハンチントン病、または筋萎縮性側索硬化症である。
さらなる実施形態において、対象は、投与工程の前に、ＰＩＮＫ１キナーゼ活性に関連する障害の治療が必要であると診断されている。
さらなる実施形態において、対象は哺乳動物である。なおもさらなる実施形態において、哺乳動物はヒトである。
さらなる実施形態において、本方法は、ＰＩＮＫ１キナーゼ活性に関連する障害の治療を必要とする対象を同定する工程をさらに含む。
さらなる実施形態において、投与は、経口投与、非経口投与、舌下投与、経皮投与、直腸投与、経粘膜投与、局所投与、吸入、頬側投与、胸膜内投与、静脈内投与、動脈内投与、腹腔内投与、皮下投与、筋肉内投与、鼻腔内投与、くも膜下腔内投与、及び関節内投与、またはそれらの組み合わせによって達成される。
さらなる実施形態において、投与は、本明細書で開示される化合物を約１～約２０００ミリグラム投与することを含む。なおもさらなる実施形態において、投与は、本明細書で開示される化合物を約１～約１５００ミリグラム投与することを含む。なおもさらなる実施形態において、投与は、本明細書で開示される化合物を約１～約１０００ミリグラム投与することを含む。なおもさらなる実施形態において、投与は、本明細書で開示される化合物を約１～約５００ミリグラム投与することを含む。なおもさらなる実施形態において、投与は、本明細書で開示される化合物を約５００～約２０００ミリグラム投与することを含む。なおもさらなる実施形態において、投与は、本明細書で開示される化合物を約１０００～約２０００ミリグラム投与することを含む。なおもさらなる実施形態において、投与は、本明細書で開示される化合物を約１５００～約２０００ミリグラム投与することを含む。
２．哺乳動物におけるＰＩＮＫ１キナーゼ活性を調整する方法
いくつかの実施形態において開示されるのは、哺乳動物におけるＰＩＮＫ１キナーゼ活性を調整する方法であって、哺乳動物に、少なくとも１つの開示される化合物、またはその薬学上許容される塩を治療上有効量で投与する工程を含む方法である。
したがって、様々な実施形態において開示されるのは、ＰＩＮＫ１キナーゼ活性の調整をそれを必要とする対象において行う方法であって、それを必要とする対象に、有効量の、式：
Figure 2022527025000139
［式中、Ｑ１は、ＮもしくはＣＨであり、且つＲ３は、３～６員シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシ、もしくはＣ１～Ｃ６ハロヒドロキシアルキルであるか、または、Ｑ１はＣＲ１であり、且つＲ３は水素であり、Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１～Ｃ６ハロヒドロキシアルキル、または式：
Figure 2022527025000140
（式中、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、及びＲ１０ｃはそれぞれ、存在する場合、水素及びＣ１～Ｃ４アルキルから独立して選択される）
によって表される構造であり、Ｑ２は、ＣＨまたはＮであり、Ｑ３は、ＣＨ２またはＮＨであり、Ｒ２は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＣＲ１１ａＲ１１ｂＣｙ１、またはＣｙ１である
（式中、Ｒ１１ａ及びＲ１１ｂはそれぞれ、存在する場合、水素、Ｃ１～Ｃ５アルキル、及びＣ１～Ｃ４ヒドロキシアルキルから独立して選択されるか、または、Ｒ１１ａ及びＲ１１ｂのそれぞれは、存在する場合、一緒に、３員シクロアルキルを構成し、Ｃｙ１は、存在する場合、３～１０員炭素環、３～１０員複素環、６～１０員アリール、及び６～１０員ヘテロアリールから選択され、且つハロゲン、－ＣＮ、－ＮＨ２、－ＯＨ、－ＮＯ２、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ４アルキル）、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ２～Ｃ４アルケニル、Ｃ１～Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ４シアノアルキル、Ｃ１～Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、Ｃ１～Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１～Ｃ４）（Ｃ１～Ｃ４）ジアルキルアミノから独立して選択される０、１、２、３、または４個の基で置換されている）］
によって表される構造を有する化合物、またはその薬学上許容される塩を投与する工程を含む方法である。
様々な実施形態において開示されるのは、ＰＩＮＫ１キナーゼ活性の調整をそれを必要とする対象において行う方法であって、それを必要とする対象に、有効量の、式：
Figure 2022527025000141
［式中、Ｑ１は、ＮもしくはＣＨであり、且つＲ３は、３～６員シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ４シアノアルキル、Ｃ１～Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ４ハロアルコキシ、ＣＦ３、ＣＢｒ３もしくはＣＣｌ３であるか、または、Ｑ１はＣＲ１であり、且つＲ３は水素であり、Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１～Ｃ６ハロヒドロキシ、または式：
Figure 2022527025000142
（式中、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、及びＲ１０ｃはそれぞれ、存在する場合、水素及びＣ１～Ｃ４アルキルから独立して選択される）
によって表される構造であり、Ｑ２は、ＣＨまたはＮであり、Ｑ３は、ＣＨ２またはＮＨであり、Ｒ２は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＣＲ１１ａＲ１１ｂＣｙ１、またはＣｙ１
（式中、Ｒ１１ａ及びＲ１１ｂはそれぞれ、存在する場合、水素、Ｃ１～Ｃ５アルキル、及びＣ１～Ｃ５ヒドロキシアルキルから独立して選択されるか、または、Ｒ１１ａ及びＲ１１ｂのそれぞれは一緒に、３員シクロアルキルを構成し、Ｃｙ１は、存在する場合、３～１０員炭素環、３～１０員複素環、６～１０員アリール、及び６～１０員ヘテロアリールから選択され、且つハロゲン、－ＣＮ、－ＮＨ２、－ＯＨ、－ＮＯ２、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ２～Ｃ４アルケニル、Ｃ１～Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ４シアノアルキル、Ｃ１～Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、Ｃ１～Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１～Ｃ４）（Ｃ１～Ｃ４）ジアルキルアミノから独立して選択される０、１、２、３、または４個の基で置換されている）
であるが、但し、Ｒ１がＣ１～Ｃ６ハロアルキルであり且つＲ２がＣｙ１であるとき、Ｃｙ１は６員炭素環でも９員ヘテロアリールでもないことを条件とする］
によって表される構造を有する化合物、またはその薬学上許容される塩を投与する工程を含む方法である。
様々な実施形態において開示されるのは、ＰＩＮＫ１キナーゼ活性の調整をそれを必要とする対象において行う方法であって、それを必要とする対象に、有効量の、
Figure 2022527025000143
から選択される化合物、またはその薬学上許容される塩を投与する工程を含む方法である。
様々な実施形態において開示されるのは、ＰＩＮＫ１キナーゼ活性の調整をそれを必要とする対象において行う方法であって、それを必要とする対象に、有効量の、
Figure 2022527025000144
から選択される化合物、またはその薬学上許容される塩を投与する工程を含む方法である。
様々な実施形態において開示されるのは、ＰＩＮＫ１キナーゼ活性の調整をそれを必要とする対象において行う方法であって、それを必要とする対象に、有効量の、
Figure 2022527025000145
Figure 2022527025000146
から選択される化合物、またはその薬学上許容される塩を投与する工程を含む方法である。
様々な実施形態において開示されるのは、哺乳動物におけるＰＩＮＫ１キナーゼ活性を調整する方法であって、哺乳動物に、有効量の、式Ｉ：
Figure 2022527025000147
によって表される構造を有する化合物、またはその薬学上許容される塩を投与する工程を含む方法であり、
式中、Ｑ１は、ＮもしくはＣＨであり、且つＲ３は、３～６員シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ４シアノアルキル、Ｃ１～Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ４ハロアルコキシ、ＣＦ３、ＣＢｒ３、もしくはＣＣｌ３であるか、または、Ｑ１はＣＲ１であり、且つＲ３は水素であり、Ｑ２は、ＣＨまたはＮであり、Ｑ３は、ＣＨ２またはＮＨであり、Ｒ１は、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシ、５員もしくは６員ヘテロアリール、またはフェニルであり、前記Ｃ１－Ｃ６アルキル及びハロ（Ｃ１－Ｃ４）アルキルはそれぞれ、任意選択で且つ独立して、ＯＲａ基で置換されており、前記フェニル及び５員もしくは６員ヘテロアリールはそれぞれ、任意選択で且つ独立して、Ｒｂから独立して選択される１～３個の基で置換されており、Ｒａは、存在する場合、Ｈ、（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、または（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシであり、Ｒｂの各事例は、存在する場合、独立してハロ、ハロ（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシ、またはハロ（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシであり、Ｒ２は、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、９員酸素含有縮合複素環、または９～１０員炭素環であり、前記（Ｃ１－Ｃ６）アルキルは、Ｒｃから独立して選択される１個または２個の基で任意選択で置換されており、前記９員酸素含有縮合複素環及び９～１０員炭素環はそれぞれ、任意選択で且つ独立して、Ｒｄから独立して選択される１～３個の基で置換されており、Ｒｃの各事例は、存在する場合、フェニル、３員もしくは４員シクロアルキル、または５員もしくは６員ヘテロアリールであり、前記フェニル及び５員もしくは６員ヘテロアリールはそれぞれ、任意選択で且つ独立して、Ｒｅから独立して選択される１～３個の基で置換されており、Ｒｄ及びＲｅの各事例は、存在する場合、独立してハロ、ハロ（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシ、またはハロ（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシであり、Ｒ３は、水素、ハロゲン、（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、または３～６員シクロアルキルである。
本明細書で使用する場合、「調整」は、特定の活性の阻害または増強のいずれかを示し得る。例えば、ＰＩＮＫ１活性の調整は、パーキンの動員の減少または増加など、ＰＩＮＫ１依存性活性の阻害及び／または活性化を示し得る。いくつかの実施形態において、調整は、パーキンの動員の阻害または活性化を示す。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の化合物は、ＰＩＮＫ１活性を約１％～約５０％の率で活性化させる。ＰＩＮＫ１の活性は、本明細書に記載の方法を含むがこれらに限定されない任意の方法によって測定することができる。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の化合物は、例えば以下の化合物：
Figure 2022527025000148
Figure 2022527025000149
などのＰＩＮＫ１のネオ基質であり得る。
理論に束縛されることを望むものではないが、ＰＩＮＫ１活性を刺激または阻害する化合物の能力は、パーキンの動員もしくはＰＩＮＫ１リン酸化、またはそのようなシグナル伝達／活性の非存在を検出するために使用される、当該技術分野で知られる任意のアッセイを使用して測定することができる。「ＰＩＮＫ１活性」とは、任意の基質をリン酸化するＰＩＮＫ１の能力を示す。かかる活性は、例えば、細胞（複数可）において、突然変異体ＰＩＮＫ１を発現させ、本明細書で開示される化合物を投与し、突然変異体ＰＩＮＫ１を発現する細胞が、野生型ＰＩＮＫ１を発現する細胞（複数可）と比較して、酵素的に活性な基質をどの程度リン酸化できたかを測定することにより、測定することができる。
ＰＩＮＫ１活性は、基質の５０％を動員するのに必要な時間（「Ｒ５０」）の変化によって測定してもよい。いくつかの実施形態において、化合物は、Ｒ５０を約２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、２１％、２２％、２３％、２４％、２５％、２６％、２７％、２８％、２９％、３０％、３１％、３２％、３３％、３４％、３５％、３６％、３７％、３８％、３９％、４０％、４１％、４２％、４３％、４４％、４５％、４６％、４７％、４８％、４９％、または５０％の率で低減させる。いくつかの実施形態において、化合物は、Ｒ５０を約１％～約５０％の率で低減させる。いくつかの実施形態において、化合物は、Ｒ５０を約２％～約５０％の率で低減させる。いくつかの実施形態において、化合物は、Ｒ５０を約３％～約５０％の率で低減させる。いくつかの実施形態において、化合物は、Ｒ５０を約４％～約５０％の率で低減させる。いくつかの実施形態において、化合物は、Ｒ５０を約５％～約５０％の率で低減させる。いくつかの実施形態において、化合物は、Ｒ５０を約６％～約５０％の率で低減させる。いくつかの実施形態において、化合物は、Ｒ５０を約７％～約５０％の率で低減させる。いくつかの実施形態において、化合物は、Ｒ５０を約８％～約５０％の率で低減させる。いくつかの実施形態において、化合物は、Ｒ５０を約９％～約５０％の率で低減させる。いくつかの実施形態において、化合物は、Ｒ５０を約１０％～約５０％の率で低減させる。いくつかの実施形態において、化合物は、Ｒ５０を約１５％～約５０％の率で低減させる。いくつかの実施形態において、化合物は、Ｒ５０を約２０％～約５０％の率で低減させる。いくつかの実施形態において、化合物は、Ｒ５０を約２５％～約５０％の率で低減させる。いくつかの実施形態において、化合物は、Ｒ５０を約３０％～約５０％の率で低減させる。いくつかの実施形態において、化合物は、Ｒ５０を約３５％～約５０％の率で低減させる。いくつかの実施形態において、化合物は、Ｒ５０を約４０％～約５０％の率で低減させる。いくつかの実施形態において、化合物は、Ｒ５０を約４５％～約５０％の率で低減させる。いくつかの実施形態において、化合物は、Ｒ５０を約１０％～約４０％の率で低減させる。いくつかの実施形態において、化合物は、Ｒ５０を約１０％～約３０％の率で低減させる。いくつかの実施形態において、化合物は、Ｒ５０を約１０％～約２０％の率で低減させる。
ＰＩＮＫ１を発現するプラスミドを単離細胞にトランスフェクトし、単離細胞において発現させ、細胞に由来する膜において発現させ、組織において、または動物において発現させてもよい。例えば、神経細胞、免疫系細胞、形質転換細胞、または膜を使用して、上述のＰＩＮＫ１活性を試験することができる。調整は、本明細書に記載のインビトロアッセイまたはインビボアッセイのうちの１つを使用して試験される。一般に知られている他のアッセイを使用して化合物を試験することもできる。シグナル伝達は、溶解状態または固相での反応を用い、異種シグナル伝達ドメインに共有結合した受容体の細胞外ドメイン、あるいは受容体の膜貫通ドメイン及びまたは細胞質ドメインに共有結合した異種細胞外ドメインなどのキメラ分子を使用して、インビトロで調べることもできる。さらに、目的のタンパク質のリガンド結合ドメインをインビトロの溶解状態または固相での反応において使用して、リガンド結合についてアッセイすることもできる。
リガンド結合は、溶液中で、二分子膜中で、固相に結合させて、脂質単分子層中で、または小胞中で行うことができる。例えば、アッセイにおいて、天然リガンドのその受容体に対する結合は、本明細書に記載の化合物などの候補調整因子の存在下で測定される。あるいは、候補調整因子の結合を天然リガンドの存在下で測定してもよい。多くの場合、天然リガンドの受容体に対する結合と競合する化合物の能力を測定する競合アッセイが使用される。結合は、例えば、分光学的特性（例えば、蛍光、吸光、屈折率）の変化、水力学的（例えば、形状）変化、またはクロマトグラフィーもしくは溶解特性の変化を測定することによって試験することができる。
いくつかの実施形態において、ＰＩＮＫ１を活性化させる化合物の活性は、パーキンの動員が関わるアッセイを使用して測定することもできる。パーキンは、ミトコンドリアの質をコントロールする制御性タンパク質であり、健康なミトコンドリアを有し活性ＰＩＮＫ１を有しない細胞の細胞質全体に分布している。ミトコンドリア損傷が生じると、損傷したミトコンドリアにパーキンがＰＩＮＫ１活性によって動員される。したがって、ＰＩＮＫ１化合物治療がミトコンドリア表面へのパーキンの動員に及ぼす影響を測定することは、ＰＩＮＫ１の活性を上昇させる化合物の能力を測定することになる。いくつかの実施形態において、これは、標識されたパーキン融合タンパク質（例えば、パーキン－黄色蛍光タンパク質（ＹＦＰ））を細胞にトランスフェクトし、共焦点顕微鏡を使用してパーキンの分布をモニタリングすることによって行われる（例えば、Ｎａｒｅｎｄｒａ ｅｔ ａｌ．，ＰＬＯＳ Ｂｉｏｌ．２０１０ ８（１）：ｅ１０００２９８を参照のこと。さらに他の実施形態において、ＹＦＰパーキンを発現する細胞を安定トランスフェクション及びＧ４１８（Ｇｅｎｅｔｉｃｉｎ）またはピューロマイシンでの選択によって細胞に導入してもよく、安定発現細胞を使用してパーキンの動員レベルを数量化してもよい。ＰＩＮＫ１活性化化合物の適用後、ミトコンドリア上のＹＦＰ－パーキンのレベルによってＰＩＮＫ１のレベルが読み取られる。
細胞中のＰＩＮＫ１活性を評価するために使用され得る別の技術は、ホスホ－ユビキチン酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）である。ＰＩＮＫ１が活性化すると、ミトコンドリア上のホスホ－セリン６５（ｐＳ６５）ユビキチンのレベルが劇的に上昇する。いくつかの実施形態において、これは、当業者が熟知している従来のウエスタンブロッティング技術を使用して行われる。いくつかの実施形態において、ｐＳ６５ユビキチン捕捉抗体により、目的の化合物で処理した細胞の細胞溶解物からホスホ－ユビキチンを沈降させる。洗浄後、検出抗体を適用してシグナルを読み取る。Ｈｏｕ ｅｔ ａｌ Ａｕｔｏｐｈａｇｙ ２０１８，１４，ＮＯ．８，１４０４－１４１８に記載の方法を使用してＥＬＩＳＡをデザインし作製して、ＰＩＮＫ１活性を調整する化合物の効果を測定してもよい。化合物での処理後にｐ６５ユビキチンの増加がウエスタンブロットまたはＥＬＩＳＡのいずれかで認められれば、その化合物がＰＩＮＫ１活性を増加させたことが示される。
別の実施形態において、転写レベルを測定して、ＰＩＮＫ１活性化に対する試験化合物の効果を評価することができる。目的のタンパク質を含有する宿主細胞をミトコンドリア損傷因子の存在下で試験化合物によって処理し、次いで遺伝子発現のレベルを測定する。いくつかの実施形態において、試験遺伝子は、ＧＤＦ１５、ＴＮＦＲＳＦ１２ａ、ＰＬＫ３、ＰＩＮＫ１、ＰＡＲＫＩＮ、及び／またはＡＴＦ３である。かかる相互作用を生じるまでの時間量は、例えば、時間経過を観察し、転写のレベルを時間の関数として測定することにより、経験的に決定することができる。転写量は、適切であることが当業者に知られている任意の方法を使用して測定することができる。例えば、定量的ＰＣＲアッセイを使用して目的のタンパク質のｍＲＮＡ発現を検出してもよいし、またはイムノアッセイを使用してそのポリペプチド産物を同定してもよい。あるいは、本明細書に参照として援用される米国特許第５，４３６，１２８号に記載されているように、レポーター遺伝子を使用した転写ベースのアッセイを使用してもよい。レポーター遺伝子の例としては、クロラムフェニコールアセチルトランスフェラーゼ、ホタルルシフェラーゼ、細菌ルシフェラーゼ、β－ガラクトシダーゼ、及びアルカリホスファターゼが挙げられる。さらに、目的のタンパク質を緑色蛍光タンパク質などの第２のレポーターへの結合を介して間接的レポーターとして使用してもよい（例えば、Ｍｉｓｔｉｌｉ＆Ｓｐｅｃｔｏｒ，Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ １５：９６１ ９６４（１９９７）を参照のこと）。次いで、その転写量を、試験化合物非存在下の同じ細胞における転写量と比較するか、あるいは目的のタンパク質を欠く実質的に同一の細胞における転写量と比較してもよい。実質的に同一の細胞は、組換え細胞の調製源となった細胞と同じだが異種ＤＮＡの導入によって修飾されていない細胞に由来し得る。転写量に差があれば、試験化合物が何らかのかたちで目的のタンパク質の発現レベルを変化させたことが示される。
さらなるアッセイを使用することもできる。例えば、化合物の活性は、ミトコンドリアと、マイトファジーの指標であるリソソームとの共局在を測定し得る、細胞ベースのアッセイにおいて測定可能である。例えば、受入番号ＡＢ２０９９６９などのｍＫｅｉｍａをコードする核酸分子を発現ベクターに組み込み、細胞にトランスフェクトするか、または形質転換してもよい。いくつかの実施形態において、発現ベクターは、プラスミドまたはウイルスである。いくつかの実施形態において、核酸分子の発現は、ミトコンドリアの局在化を確実にするために、ミトコンドリア局在化配列に作動可能に連結している。プロモーターは、構成的であってもよいし、または、発現がコントロールされ得るように薬物もしくは他の応答要素に応答してもよい。発現ベクターのタイプは重要ではなく、細胞型に適切な任意の発現ベクターを使用することができる。いくつかの実施形態において、細胞は、ＡＴＣＣ ＣＣＬ－２またはＳＫＯＶ３ ＨＴＢ－７７から入手可能な哺乳動物細胞様ＨｅＬａ細胞である。レポータータンパク質の発現は、安定細胞株が選択され得るように、安定していてよい。安定に発現するレポーター細胞株の選択は、Ｇ４１８（Ｇｅｎｅｔｉｃｉｎ）またはピューロマイシン下での発現の選択のように、常法に従って行うことができる。レポータータンパク質の発現は、一過性であってもよい。
リソソーム局在化レポーター「ｍＫｅｉｍａ」が細胞で発現された後、この細胞を適切な細胞プレート内の適切な培地で増殖させることができる。細胞は、例えば５０００～１００００細胞／ウェルで３８４ウェルプレートにプレーティングすることができる。いくつかの実施形態において、細胞は、約１０００、２０００、３０００、４０００、５０００、６０００、７０００、８０００、９０００、または１００００細胞／ウェルでプレーティングされる。プレートは任意の数のウェルを有していてよく、細胞数はこれに従って変更してよい。次いで、細胞を本特許に記載の化合物とミトコンドリア毒素で処理した後、当業者に公知の技術によって分析することができる。いくつかの実施形態において、細胞をトリプシン処理し、蛍光活性化細胞分取によって分析してもよい。他の実施形態において、細胞を顕微鏡で分析して、ミトコンドリアのレポータータンパク質の位置及び細胞内区画のｐＨを可視化してもよい。化合物での処理により誘導されたリソソームにおけるミトコンドリア局在化の増加は、マイトファジーのレベルの上昇を示すことになる。
別の実施形態は、マウス由来の一次ニューロンにおいて、α－シヌクレイン分子（複数可）（例えばａ－シヌクレインのモノマー、小凝集体、オリゴマー、または原線維）の凝集を阻害（防止、停止）する方法である。この実施形態において、事前形成α－シヌクレイン原線維などの凝集したα－シヌクレイン分子を、有効量のＰＩＮＫ１増強化合物とともに一次海馬ニューロンに適用する。α－シヌクレイン分子は、溶液中にあってもよく、または培養物もしくは対象における細胞内にあってもよい。一実施形態において、オリゴマーまたは小凝集体であるα－シヌクレイン分子の接触により、本明細書に記載の化合物の医薬組成物によって遮断され得るα－シヌクレイン分子の高度に凝集した形態（オリゴマー化、さらなるオリゴマー化、及び／または原線維形成）が生じる。いくつかの実施形態において、次いで細胞を固定し、回収し、処理して、リン酸化した病原性α－シヌクレインのレベルを分析してもよい。いくつかの実施形態において、α－シヌクレインのレベルをイムノブロッティングによって評価してもよい。他の実施形態において、α－シヌクレインのレベルを免疫蛍光によって評価してもよい。さらに他の実施形態において、α－シヌクレインのレベルをＥＬＩＳＡによって評価してもよい。
別の実施形態は、医薬品形態の本発明の化合物を注射したマウスの脳において、α－シヌクレイン分子（複数可）（例えばａ－シヌクレインのモノマー、小凝集体、オリゴマー、または原線維）の凝集を阻害（防止、停止）する方法である。この実施形態において、事前形成α－シヌクレイン原線維などの凝集したα－シヌクレイン分子をマウスの線条体に注射し、このマウスを有効量の本発明の医薬組成物の経口投与によって処置する。α－シヌクレイン分子は、マウスに注射するとき、溶液中にあってもよい。一実施形態において、オリゴマーまたは小凝集体であるα－シヌクレイン分子の接触により、本明細書に記載の化合物の医薬組成物によって遮断され得るα－シヌクレイン分子の高度に凝集した形態（オリゴマー化、さらなるオリゴマー化、及び／または原線維形成）が生じる。いくつかの実施形態において、次いで脳を回収し、処理して、病原性のリン酸化したα－シヌクレインのレベルを分析してもよい。いくつかの実施形態において、α－シヌクレインのレベルをイムノブロッティングによって評価してもよい。他の実施形態において、α－シヌクレインのレベルを免疫蛍光によって評価してもよい。さらに他の実施形態において、α－シヌクレインのレベルをＥＬＩＳＡによって評価してもよい。
いくつかの実施形態において、ＰＩＮＫ１の調整に対する化合物の効果は、突然変異体及び野生型のＰＩＮＫ１を発現する細胞を使用して測定される。ＰＩＮＫ１については一般に知られている。いくつかの実施形態において、酵素レスキューを測定する。酵素レスキュー実験とは、酵素活性が低減または欠損した突然変異型のＰＩＮＫ１を発現する細胞を本発明の化合物と接触させ、突然変異型ＰＩＮＫ１酵素活性を再活性化させることを可能にする実験である。ＰＩＮＫ１分子については公知である。いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、以下のアミノ酸配列を有するヒトＰＩＮＫ１（受入番号ＮＭ＿０３２４０９．３、この全体は参照として援用される）を酵素的にレスキューすることができる：
MAVRQALGRGLQLGRALLLRFAPKPGPVSGWGKPGPGAAWGRGERPGRVSSPGAQPRPLGLPLPDRYRFFRQSVAGLAARIQRQFVVRARGGAGPCGRAVFLAFGLGLGLIEEKQAESRRAASACQEIQAIFTQKNKQVSDPLDTRRWQGFRLEDYLIGQAIGKGCNAAVYEATMPTLPQHLEKAKHLGLLGKGPDVVSKGADGEQAPGAPAFPFAIKMMWNISAGSSSEAILSKMSQELVPASRMALDGEYGAVTYRRSRDGPKQLAPHPNIIRVFRAFTSSVPLLPGALADYPDMLPPHYYPEGLGHGRTLFLVMKNYPCTLRQYLEEQTPSSRLATMMTLQLLEGVDHLVQQGIAHRDLKSDNILVEWDSDGCPWLVISDFGCCLADERVGLQLPFNSSSVERGGNGSLMAPEVSTAHSGPHAVIDYSKADTWAVGAIAYEIFGLANPFYGQGSAHLESRSYQEAQLPEMPKSVPPETRQLVRSLLQREANKRPSARIAANVLHLSLWGEHLLALKNLKLDKMIAWLLQQSAATLLADRLREKSCVETKLQMLFLANLECEALCQAALLLSSWRAAP（配列番号１）。
ある実施形態において、本発明の化合物は、以下のアミノ酸配列を有するマウスＰＩＮＫ１（受入番号ＮＭ＿０２６８８０．２、この全体は参照として援用される）を酵素的にレスキューすることができる：
MAVRQALGRGLQLGRALLLRFAPKPGPLFGWGKPGPAAAWGRGERPGQVVSPGAQPRPVGLPLPDRYRFFRQSVAGLAARIQRQFMVRARGGAGPCGRAVFLAFGLGLGLIEEKQAEGRRAASACQEIQAIFTQKTKRVSDPLDTRCWQGFRLEDYLIGQAIGKGCNAAVYEATMPTLPQHLEKAKHLGLIGKGPDVVLKGADGEQAPGTPTFPFAIKMMWNISAGSSSEAILSKMSQELVPASRVALAGEYGAVTYRRSRDGPKQLAPHPNIIRVFRAFTSSVPLLPGALADYPDMLPPHYYPEGLGHGRTLFLVMKNYPCTLRQYLEEQTPSSRLATMMTLQLLEGVDHLVQQGIAHRDLKSDNILVEWDSDGCPWLVISDFGCCLADQHVGLRLPFNSSSVERGGNGSLMAPEVSTAHSGPSAVIDYSKADTWAVGAIAYEIFGLANPFYGQGSAHLESRSYQEAQLPEMPESVPPEARRLVRSLLQREASKRPSARLAANVLHLSLWGEHLLALKNLKLDKMIAWLLQQSAATLLADRLREKSCVETKLQMLFLANLECEALCQAALLLSSWRAAP（配列番号２）。
いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、以下のアミノ酸配列を有するラットＰＩＮＫ１（受入番号ＢＣ１６９０４７．１、この全体は参照として援用される）を酵素的にレスキューすることができる：
MAVRQALGRGLQLGRALLLRFAPKPGPVSGWGKPGPGAAWGRGERPGRVSSPGAQPRPLGLPLPDRYRFFRQSVAGLAARIQRQFVVRARGGAGPCGRAVFLAFGLGLGLIEEKQAESRRAASACQEIQAIFTQKNKQVSDPLDTRRWQGFRLEDYLIGQAIGKGCNAAVYEATMPTLPQHLEKAKHLGLLGKGPDVVSKGADGEQAPGAPAFPFAIKMMWNISAGSSSEAILSKMSQELVPASRMALDGEYGAVTYRRSRDGPKQLAPHPNIIRVFRAFTSSVPLLPGALADYPDMLPPHYYPEGLGHGRTLFLVMKNYPCTLRQYLEEQTPSSRLATMMTLQLLEGVDHLVQQGIAHRDLKSDNILVEWDSDGCPWLVISDFGCCLADERVGLQLPFNSSSVERGGNGSLMAPEVSTAHSGPHAVIDYSKADTWAVGAIAYEIFGLANPFYGQGSAHLESRSYQEAQLPEMPKSVPPETRQLVRSLLQREANKRPSARIAANVLHLSLWGEHLLALKNLKLDKMIAWLLQQSAATLLADRLREKSCVETKLQMLFLANLECEALCQAALLLSSWRAAP（配列番号３）。
さらなる実施形態において、調整は阻害である。なおもさらなる実施形態において、調整は減少である。
さらなる実施形態において、化合物は、約３０μＭ未満のＩＣ５０でＰＩＮＫ１キナーゼ活性の阻害を呈する。なおもさらなる実施形態において、化合物は、約２５μＭ未満のＩＣ５０でＰＩＮＫ１キナーゼ活性の阻害を呈する。なおもさらなる実施形態において、化合物は、約２０μＭ未満のＩＣ５０でＰＩＮＫ１キナーゼ活性の阻害を呈する。なおもさらなる実施形態において、化合物は、約１５μＭ未満のＩＣ５０でＰＩＮＫ１キナーゼ活性の阻害を呈する。なおもさらなる実施形態において、化合物は、約１０μＭ未満のＩＣ５０でＰＩＮＫ１キナーゼ活性の阻害を呈する。なおもさらなる実施形態において、化合物は、約５μＭ未満のＩＣ５０でＰＩＮＫ１キナーゼ活性の阻害を呈する。なおもさらなる実施形態において、化合物は、約１μＭ未満のＩＣ５０でＰＩＮＫ１キナーゼ活性の阻害を呈する。なおもさらなる実施形態において、化合物は、約０．５μＭ未満のＩＣ５０でＰＩＮＫ１キナーゼ活性の阻害を呈する。
さらなる実施形態において、調整は活性化である。なおもさらなる実施形態において、調整は増加である。さらなる実施形態において、化合物は、約３０μＭ未満のＥＣ５０でＰＩＮＫ１キナーゼ活性の活性化を呈する。なおもさらなる実施形態において、化合物は、約２５μＭ未満のＥＣ５０でＰＩＮＫ１キナーゼ活性の活性化を呈する。なおもさらなる実施形態において、化合物は、約２０μＭ未満のＥＣ５０でＰＩＮＫ１キナーゼ活性の活性化を呈する。なおもさらなる実施形態において、化合物は、約１５μＭ未満のＥＣ５０でＰＩＮＫ１キナーゼ活性の活性化を呈する。なおもさらなる実施形態において、化合物は、約１０μＭ未満のＥＣ５０でＰＩＮＫ１キナーゼ活性の活性化を呈する。なおもさらなる実施形態において、化合物は、約５μＭ未満のＥＣ５０でＰＩＮＫ１キナーゼ活性の活性化を呈する。なおもさらなる実施形態において、化合物は、約１μＭ未満のＥＣ５０でＰＩＮＫ１キナーゼ活性の活性化を呈する。なおもさらなる実施形態において、化合物は、約０．５μＭ未満のＥＣ５０でＰＩＮＫ１キナーゼ活性の活性化を呈する。さらなる実施形態において、対象は哺乳動物である。なおもさらなる実施形態において、対象はヒトである。
さらなる実施形態において、対象は、投与工程の前に、ＰＩＮＫ１キナーゼ機能不全に関連する障害の治療が必要であると診断されている。なおもさらなる実施形態において、本方法は、障害の治療の前に、ＰＩＮＫ１キナーゼ機能不全に関連する障害に感染するリスクのある対象を同定する工程をさらに含む。
３．少なくとも１つの細胞におけるＰＩＮＫ１キナーゼ活性を調整する方法
いくつかの実施形態において開示されるのは、少なくとも１つの細胞におけるＰＩＮＫ１キナーゼ活性を調整する方法であって、少なくとも１つの細胞を、有効量の少なくとも１つの開示される化合物またはその薬学上許容される塩と接触させる工程を含む方法である。したがって、様々な実施形態において開示されるのは、少なくとも１つの細胞におけるＰＩＮＫ１キナーゼ活性を調整する方法であって、有効量の、式：
Figure 2022527025000150
［式中、Ｑ１は、ＮもしくはＣＨであり、且つＲ３は、３～６員シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシ、もしくはＣ１～Ｃ６ハロヒドロキシアルキルであるか、または、Ｑ１はＣＲ１であり、且つＲ３は水素であり、Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１～Ｃ６ハロヒドロキシアルキル、または式：
Figure 2022527025000151
（式中、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、及びＲ１０ｃはそれぞれ、存在する場合、水素及びＣ１～Ｃ４アルキルから独立して選択される）
によって表される構造であり、Ｑ２は、ＣＨまたはＮであり、Ｑ３は、ＣＨ２またはＮＨであり、Ｒ２は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＣＲ１１ａＲ１１ｂＣｙ１、またはＣｙ１である
（式中、Ｒ１１ａ及びＲ１１ｂはそれぞれ、存在する場合、水素、Ｃ１～Ｃ５アルキル、及びＣ１～Ｃ４ヒドロキシアルキルから独立して選択されるか、または、Ｒ１１ａ及びＲ１１ｂのそれぞれは、存在する場合、一緒に、３員シクロアルキルを構成し、Ｃｙ１は、存在する場合、３～１０員炭素環、３～１０員複素環、６～１０員アリール、及び６～１０員ヘテロアリールから選択され、且つハロゲン、－ＣＮ、－ＮＨ２、－ＯＨ、－ＮＯ２、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ４アルキル）、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ２～Ｃ４アルケニル、Ｃ１～Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ４シアノアルキル、Ｃ１～Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、Ｃ１～Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１～Ｃ４）（Ｃ１～Ｃ４）ジアルキルアミノから独立して選択される０、１、２、３、または４個の基で置換されている）］
によって表される構造を有する化合物、またはその薬学上許容される塩と細胞を接触させる工程を含む方法である。
様々な実施形態において開示されるのは、少なくとも１つの細胞におけるＰＩＮＫ１キナーゼ活性を調整する方法であって、有効量の、式：
Figure 2022527025000152
［式中、Ｑ１は、ＮもしくはＣＨであり、且つＲ３は、３～６員シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ４シアノアルキル、Ｃ１～Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ４ハロアルコキシ、ＣＦ３、ＣＢｒ３もしくはＣＣｌ３であるか、または、Ｑ１はＣＲ１であり、且つＲ３は水素であり、Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１～Ｃ６ハロヒドロキシ、または式：
Figure 2022527025000153
（式中、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、及びＲ１０ｃはそれぞれ、存在する場合、水素及びＣ１～Ｃ４アルキルから独立して選択される）
によって表される構造であり、Ｑ２は、ＣＨまたはＮであり、Ｑ３は、ＣＨ２またはＮＨであり、Ｒ２は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＣＲ１１ａＲ１１ｂＣｙ１、またはＣｙ１
（式中、Ｒ１１ａ及びＲ１１ｂはそれぞれ、存在する場合、水素、Ｃ１～Ｃ５アルキル、及びＣ１～Ｃ５ヒドロキシアルキルから独立して選択されるか、または、Ｒ１１ａ及びＲ１１ｂのそれぞれは一緒に、３員シクロアルキルを構成し、Ｃｙ１は、存在する場合、３～１０員炭素環、３～１０員複素環、６～１０員アリール、及び６～１０員ヘテロアリールから選択され、且つハロゲン、－ＣＮ、－ＮＨ２、－ＯＨ、－ＮＯ２、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ２～Ｃ４アルケニル、Ｃ１～Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ４シアノアルキル、Ｃ１～Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、Ｃ１～Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１～Ｃ４）（Ｃ１～Ｃ４）ジアルキルアミノから独立して選択される０、１、２、３、または４個の基で置換されている）
であるが、但し、Ｒ１がＣ１～Ｃ６ハロアルキルであり且つＲ２がＣｙ１であるとき、Ｃｙ１は６員炭素環でも９員ヘテロアリールでもないことを条件とする］
によって表される構造を有する化合物、またはその薬学上許容される塩と細胞を接触させる工程を含む方法である。
いくつかの実施形態において、Ｑ１はＮまたはＣＨである。
様々な実施形態において開示されるのは、少なくとも１つの細胞におけるＰＩＮＫ１キナーゼ活性を調整する方法であって、有効量の、
Figure 2022527025000154
から選択される化合物、またはその薬学上許容される塩と細胞を接触させる工程を含む方法である。
様々な実施形態において開示されるのは、少なくとも１つの細胞におけるＰＩＮＫ１キナーゼ活性を調整する方法であって、有効量の、
Figure 2022527025000155
から選択される化合物、またはその薬学上許容される塩と細胞を接触させる工程を含む方法である。
様々な実施形態において開示されるのは、少なくとも１つの細胞におけるＰＩＮＫ１キナーゼ活性を調整する方法であって、有効量の、
Figure 2022527025000156
Figure 2022527025000157
から選択される化合物、またはその薬学上許容される塩と細胞を接触させる工程を含む方法である。
様々な実施形態において開示されるのは、少なくとも１つの細胞におけるＰＩＮＫ１キナーゼ活性に関連する障害を治療する方法であって、少なくとも１つの細胞を、有効量の、式Ｉ：
Figure 2022527025000158
によって表される構造を有する化合物、またはその薬学上許容される塩と接触させる工程を含む方法であり、
式中、Ｑ１は、ＮまたはＣＨであり、Ｒ３は、３～６員シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ４シアノアルキル、Ｃ１～Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ４ハロアルコキシ、ＣＦ３、ＣＢｒ３またはＣＣｌ３であり、Ｑ２は、ＣＨまたはＮであり、Ｑ３は、ＣＨ２またはＮＨであり、Ｒ１は、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシ、５員もしくは６員ヘテロアリール、またはフェニルであり、前記Ｃ１－Ｃ６アルキル及びハロ（Ｃ１－Ｃ４）アルキルはそれぞれ、任意選択で且つ独立して、ＯＲａ基で置換されており、前記フェニル及び５員もしくは６員ヘテロアリールはそれぞれ、任意選択で且つ独立して、Ｒｂから独立して選択される１～３個の基で置換されており、Ｒａは、存在する場合、Ｈ、（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、または（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシであり、Ｒｂの各事例は、存在する場合、独立してハロ、ハロ（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシ、またはハロ（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシであり、Ｒ２は、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、９員酸素含有縮合複素環、または９～１０員炭素環であり、前記（Ｃ１－Ｃ６）アルキルは、Ｒｃから独立して選択される１個または２個の基で任意選択で置換されており、前記９員酸素含有縮合複素環及び９～１０員炭素環はそれぞれ、任意選択で且つ独立して、Ｒｄから独立して選択される１～３個の基で置換されており、Ｒｃの各事例は、存在する場合、フェニル、３員もしくは４員シクロアルキル、または５員もしくは６員ヘテロアリールであり、前記フェニル及び５員もしくは６員ヘテロアリールはそれぞれ、任意選択で且つ独立して、Ｒｅから独立して選択される１～３個の基で置換されており、Ｒｄ及びＲｅの各事例は、存在する場合、独立してハロ、ハロ（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシ、またはハロ（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシであり、Ｒ３は、水素、ハロゲン、（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、または３～６員シクロアルキルである。
様々な実施形態において開示されるのは、少なくとも１つの細胞におけるＰＩＮＫ１キナーゼ活性に関連する障害を治療する方法であって、少なくとも１つの細胞を、有効量の、式Ｉ：
Figure 2022527025000159
によって表される構造を有する化合物、またはその薬学上許容される塩と接触させる工程を含む方法であり、
式中、Ｑ１は、ＮもしくはＣＨであり、且つＲ３は、３～６員シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ４シアノアルキル、Ｃ１～Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ４ハロアルコキシ、ＣＦ３、ＣＢｒ３、もしくはＣＣｌ３であるか、または、Ｑ１はＣＲ１であり、且つＲ３は水素であり、Ｑ２は、ＣＨまたはＮであり、Ｑ３は、ＣＨ２またはＮＨであり、Ｒ１は、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシ、５員もしくは６員ヘテロアリール、またはフェニルであり、前記Ｃ１－Ｃ６アルキル及びハロ（Ｃ１－Ｃ４）アルキルはそれぞれ、任意選択で且つ独立して、ＯＲａ基で置換されており、前記フェニル及び５員もしくは６員ヘテロアリールはそれぞれ、任意選択で且つ独立して、Ｒｂから独立して選択される１～３個の基で置換されており、Ｒａは、存在する場合、Ｈ、（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、または（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシであり、Ｒｂの各事例は、存在する場合、独立してハロ、ハロ（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシ、またはハロ（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシであり、Ｒ２は、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、９員酸素含有縮合複素環、または９～１０員炭素環であり、前記（Ｃ１－Ｃ６）アルキルは、Ｒｃから独立して選択される１個または２個の基で任意選択で置換されており、前記９員酸素含有縮合複素環及び９～１０員炭素環はそれぞれ、任意選択で且つ独立して、Ｒｄから独立して選択される１～３個の基で置換されており、Ｒｃの各事例は、存在する場合、フェニル、３員もしくは４員シクロアルキル、または５員もしくは６員ヘテロアリールであり、前記フェニル及び５員もしくは６員ヘテロアリールはそれぞれ、任意選択で且つ独立して、Ｒｅから独立して選択される１～３個の基で置換されており、Ｒｄ及びＲｅの各事例は、存在する場合、独立してハロ、ハロ（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシ、またはハロ（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシであり、Ｒ３は、水素、ハロゲン、（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、または３～６員シクロアルキルである。
さらなる実施形態において、細胞は、哺乳動物細胞である。なおもさらなる実施形態において、細胞は、ヒト細胞である。なおもさらなる実施形態において、細胞は、接触工程の前に哺乳動物から単離されたものである。さらなる実施形態において、調整は阻害である。なおもさらなる実施形態において、調整は減少である。さらなる実施形態において、調整は活性化である。なおもさらなる実施形態において、調整は増加である。さらなる実施形態において、接触は、哺乳動物への投与を介する。さらなる実施形態において、接触の工程は、インビトロで行われる。
４．化合物の使用
本明細書で同じく提供されるのは、本明細書に記載の障害を治療する医薬を製造するための、本明細書に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩、または開示される化合物もしくはその薬学上許容される塩を含む組成物の使用である。同じく提供されるのは、本明細書に記載の障害を治療するのに使用される、本明細書に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩、または開示される化合物もしくはその薬学上許容される塩を含む組成物である。
したがって、いくつかの実施形態において、本発明は、開示される化合物または開示される方法の生成物の使用に関する。さらなる実施形態において、使用は、哺乳動物におけるＰＩＮＫ１キナーゼ活性に関連する障害を治療するための医薬の製造に関する。
同じく提供されるのは、開示される化合物及び生成物の使用である。いくつかの実施形態において、本発明は、少なくとも１つの開示される化合物、またはその薬学上許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは多形体の使用に関する。さらなる実施形態において、使用される化合物は、開示される作製方法の生成物である。
さらなる実施形態において、使用は、医薬として使用するための、開示される化合物または開示される作製方法の生成物、あるいはその薬学上許容される塩、溶媒和物、または多形体を治療上有効量で含む、医薬組成物の調製プロセスに関する。さらなる実施形態において、使用は、開示される化合物または開示される作製方法の生成物、あるいはその薬学上許容される塩、溶媒和物、または多形体を治療上有効量で含む、医薬組成物の調製プロセスであって、薬学上許容されるキャリアが、治療上有効量の化合物または開示される作製方法の生成物と密接に混合される、調製プロセスに関する。
様々な実施形態において、使用は、哺乳動物におけるＰＩＮＫ１キナーゼ活性に関連する障害の治療に関する。いくつかの実施形態において、使用は、哺乳動物がヒトであることを特徴とする。いくつかの実施形態において、使用は、ＰＩＮＫ１キナーゼ活性に関連する障害が神経変性疾患、ミトコンドリア病、線維症、及び／または心筋症であることを特徴とする。
さらなる実施形態において、使用は、哺乳動物におけるＰＩＮＫ１キナーゼ活性に関連する障害を治療するための医薬の製造に関する。当然のことながら、開示される使用は、開示される化合物、開示される作製方法の生成物、方法、組成物、及びキットとの関連で用いられ得る。さらなる実施形態において、本発明は、哺乳動物におけるＰＩＮＫ１キナーゼ活性に関連する障害を治療するための医薬の製造における、開示される化合物または開示される生成物の使用に関する。
５．医薬の製造
いくつかの実施形態において、本発明は、哺乳動物におけるＰＩＮＫ１キナーゼ活性に関連する障害を治療するための医薬の製造方法に関し、本方法は、治療上有効量の開示される化合物または開示される方法の生成物を、薬学上許容されるキャリアまたは希釈剤と組み合わせることを含む。いくつかの実施形態において、本発明は、哺乳動物におけるミトコンドリア病を治療するための医薬の製造方法に関し、本方法は、治療上有効量の開示される化合物または開示される方法の生成物を、薬学上許容されるキャリアまたは希釈剤と組み合わせることを含む。
これらの用途に関して、本発明の方法は、治療を必要とする動物または対象、特定すると哺乳動物、より特定するとヒトに、ＰＩＮＫ１キナーゼ活性に関連する障害の治療において有効な化合物を治療上有効量で投与する工程を含む。本発明との関連で、動物、特にヒトに投与される用量は、合理的な時間枠にわたり動物において治療応答をもたらすのに十分であるべきである。当業者なら、投薬量が、動物の状態及び動物の体重をはじめとする様々な要因に依存するとわかるだろう。
典型的な治療で投与される本開示の化合物の合計量は、一日量あたり、好ましくはマウスの場合で約１０ｍｇ／体重ｋｇ～約１０００ｍｇ／体重ｋｇ、ならびにヒトの場合は約１００ｍｇ／体重ｋｇ～約５００ｍｇ／体重ｋｇ、及びより好ましくは２００ｍｇ／体重ｋｇ～約４００ｍｇ／体重ｋｇである。この合計量は、典型的には、約２４ヶ月間にわたり約１日１回～約１日３回、好ましくは約１２ヶ月間にわたり１日２回、一連のより少ない用量として投与されるが、必ずしもそうである必要はない。
用量の規模も、投与の経路、タイミング、及び頻度、ならびに化合物の投与に付随する可能性がある任意の有害副作用の存在、性質、及び程度、ならびに所望の生理効果により決定されることになる。当業者には理解されるであろうが、様々な状態または病状、特に慢性の状態または病状は、複数回の投与が関与する長期治療を必要とする可能性がある。
本明細書に記載の用途に用いられる任意の医薬を、上述の組成物との併用療法、共投与、または合剤に使用することができる。かかる追加の医薬としては、コレステロールに対する医薬、例えば、限定するものではないがナイアシン、アシフラン、スタチン、例えば、限定するものではないがロバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、ピタバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチンなどが挙げられる。他の追加の医薬としては、エゼチミブ、Ｔｒｉｌｉｐｉｘ（フェノフィブリン酸）などが挙げられるが、これらに限定されない。他の医薬及び組成物としては、魚油、紅麹、オメガ脂肪酸などが挙げられるが、これらに限定されない。
追加の医薬は、本明細書に記載の化合物のうちの１つまたは複数との併用療法（合剤を含む）において投与され得る。
いくつかの実施形態において、治療に対する疾患または障害の応答をモニタリングし、かかるモニタリングを考慮して必要であれば治療レジメンを調節する。
投与の頻度は、典型的には、投与間隔、例えば、覚醒時間中の、ある投与と次の投与との間の時間が、約２～約１２時間、約３～約８時間、または約４～約６時間となるようにする。当業者には理解されるであろうが、適切な投与間隔は、選択された組成物が対象及び／または標的組織において化合物（複数可）の濃度（例えば、ＥＣ５０超（受容体の活性を９０％調整する化合物の最低濃度）を維持することができる時間の長さにある程度依存する。濃度は、投与間隔の少なくとも１００％にわたってＥＣ５０超の状態を保つのが理想的である。これが達成できない場合は、濃度は、投与間隔の少なくとも約６０％にわたってＥＣ５０超の状態を保つか、または投与間隔の少なくとも約４０％にわたってＥＣ５０超の状態を保つのが望ましい。
したがって、いくつかの実施形態において、本発明は、開示される化合物または開示される作製方法の生成物、あるいはその薬学上許容される塩、溶媒和物、または多形体を、薬学上許容されるキャリアまたは希釈剤と組み合わせることを含む、医薬の製造に関する。
６．キット
いくつかの実施形態において開示されるのは、式：
Figure 2022527025000160
［式中、Ｑ１は、ＮもしくはＣＨであり、且つＲ３は、３～６員シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシ、もしくはＣ１～Ｃ６ハロヒドロキシアルキルであるか、または、Ｑ１はＣＲ１であり、且つＲ３は水素であり、Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１～Ｃ６ハロヒドロキシアルキル、または式：
Figure 2022527025000161
（式中、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、及びＲ１０ｃはそれぞれ、存在する場合、水素及びＣ１～Ｃ４アルキルから独立して選択される）
によって表される構造であり、Ｑ２は、ＣＨまたはＮであり、Ｑ３は、ＣＨ２またはＮＨであり、Ｒ２は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＣＲ１１ａＲ１１ｂＣｙ１、またはＣｙ１である
（式中、Ｒ１１ａ及びＲ１１ｂはそれぞれ、存在する場合、水素、Ｃ１～Ｃ５アルキル、及びＣ１～Ｃ４ヒドロキシアルキルから独立して選択されるか、または、Ｒ１１ａ及びＲ１１ｂのそれぞれは、存在する場合、一緒に、３員シクロアルキルを構成し、Ｃｙ１は、存在する場合、３～１０員炭素環、３～１０員複素環、６～１０員アリール、及び６～１０員ヘテロアリールから選択され、且つハロゲン、－ＣＮ、－ＮＨ２、－ＯＨ、－ＮＯ２、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ４アルキル）、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ２～Ｃ４アルケニル、Ｃ１～Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ４シアノアルキル、Ｃ１～Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、Ｃ１～Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１～Ｃ４）（Ｃ１～Ｃ４）ジアルキルアミノから独立して選択される０、１、２、３、または４個の基で置換されている）］
によって表される構造を有する化合物、またはその薬学上許容される塩と、（ａ）神経変性障害、ミトコンドリア障害、線維症、及び心筋症の治療で知られている少なくとも１つの薬剤、（ｂ）神経変性障害、ミトコンドリア障害、線維症、もしくは心筋症に関連して化合物を投与するための説明書、ならびに／または（ｃ）障害を治療するための説明書、のうちの１つまたは複数とを含む、キットである。
いくつかの実施形態において開示されるのは、式：
Figure 2022527025000162
［式中、Ｑ１は、ＮもしくはＣＨであり、且つＲ３は、３～６員シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ４シアノアルキル、Ｃ１～Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ４ハロアルコキシ、ＣＦ３、ＣＢｒ３もしくはＣＣｌ３であるか、または、Ｑ１はＣＲ１であり、且つＲ３は水素であり、Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１～Ｃ６ハロヒドロキシ、または式：
Figure 2022527025000163
（式中、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、及びＲ１０ｃはそれぞれ、存在する場合、水素及びＣ１～Ｃ４アルキルから独立して選択される）
によって表される構造であり、Ｑ２は、ＣＨまたはＮであり、Ｑ３は、ＣＨ２またはＮＨであり、Ｒ２は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＣＲ１１ａＲ１１ｂＣｙ１、またはＣｙ１
（式中、Ｒ１１ａ及びＲ１１ｂはそれぞれ、存在する場合、水素、Ｃ１～Ｃ５アルキル、及びＣ１～Ｃ５ヒドロキシアルキルから独立して選択されるか、または、Ｒ１１ａ及びＲ１１ｂのそれぞれは一緒に、３員シクロアルキルを構成し、Ｃｙ１は、存在する場合、３～１０員炭素環、３～１０員複素環、６～１０員アリール、及び６～１０員ヘテロアリールから選択され、且つハロゲン、－ＣＮ、－ＮＨ２、－ＯＨ、－ＮＯ２、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ２～Ｃ４アルケニル、Ｃ１～Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ４シアノアルキル、Ｃ１～Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、Ｃ１～Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１～Ｃ４）（Ｃ１～Ｃ４）ジアルキルアミノから独立して選択される０、１、２、３、または４個の基で置換されている）
であるが、但し、Ｒ１がＣ１～Ｃ６ハロアルキルであり且つＲ２がＣｙ１であるとき、Ｃｙ１は６員炭素環でも９員ヘテロアリールでもないことを条件とする］
によって表される構造を有する化合物、またはその薬学上許容される塩と、（ａ）神経変性障害、ミトコンドリア障害、線維症、及び心筋症の治療で知られている少なくとも１つの薬剤、（ｂ）神経変性障害、ミトコンドリア障害、線維症、もしくは心筋症に関連して化合物を投与するための説明書、ならびに／または（ｃ）障害を治療するための説明書、のうちの１つまたは複数とを含む、キットである。
いくつかの実施形態において開示されるのは、
Figure 2022527025000164
から選択される化合物、またはその薬学上許容される塩と、（ａ）神経変性障害、ミトコンドリア障害、線維症、及び心筋症の治療で知られている少なくとも１つの薬剤、（ｂ）神経変性障害、ミトコンドリア障害、線維症、もしくは心筋症に関連して化合物を投与するための説明書、ならびに／または（ｃ）障害を治療するための説明書、のうちの１つまたは複数とを含む、キットである。
いくつかの実施形態において開示されるのは、
Figure 2022527025000165
から選択される化合物、またはその薬学上許容される塩と、（ａ）神経変性障害、ミトコンドリア障害、線維症、及び心筋症の治療で知られている少なくとも１つの薬剤、（ｂ）神経変性障害、ミトコンドリア障害、線維症、もしくは心筋症に関連して化合物を投与するための説明書、ならびに／または（ｃ）障害を治療するための説明書、のうちの１つまたは複数とを含む、キットである。
いくつかの実施形態において開示されるのは、
Figure 2022527025000166
から選択される化合物、またはその薬学上許容される塩と、（ａ）神経変性障害、ミトコンドリア障害、線維症、及び心筋症の治療で知られている少なくとも１つの薬剤、（ｂ）神経変性障害、ミトコンドリア障害、線維症、もしくは心筋症に関連して化合物を投与するための説明書、ならびに／または（ｃ）障害を治療するための説明書、のうちの１つまたは複数とを含む、キットである。
いくつかの実施形態において開示されるのは、式Ｉ：
Figure 2022527025000167
によって表される構造を有する化合物
［式中、Ｑ１は、ＮまたはＣＨであり、Ｒ３は、３～６員シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ４シアノアルキル、Ｃ１～Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ４ハロアルコキシ、ＣＦ３、ＣＢｒ３またはＣＣｌ３であり、Ｑ２は、ＣＨまたはＮであり、Ｑ３は、ＣＨ２またはＮＨであり、Ｒ１は、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシ、５員もしくは６員ヘテロアリール、またはフェニルであり、前記Ｃ１－Ｃ６アルキル及びハロ（Ｃ１－Ｃ４）アルキルはそれぞれ、任意選択で且つ独立して、ＯＲａ基で置換されており、前記フェニル及び５員もしくは６員ヘテロアリールはそれぞれ、任意選択で且つ独立して、Ｒｂから独立して選択される１～３個の基で置換されており、Ｒａは、存在する場合、Ｈ、（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、または（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシであり、Ｒｂの各事例は、存在する場合、独立してハロ、ハロ（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシ、またはハロ（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシであり、Ｒ２は、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、９員酸素含有縮合複素環、または９～１０員炭素環であり、前記（Ｃ１－Ｃ６）アルキルは、Ｒｃから独立して選択される１個または２個の基で任意選択で置換されており、前記９員酸素含有縮合複素環及び９～１０員炭素環はそれぞれ、任意選択で且つ独立して、Ｒｄから独立して選択される１～３個の基で置換されており、Ｒｃの各事例は、存在する場合、フェニル、３員もしくは４員シクロアルキル、または５員もしくは６員ヘテロアリールであり、前記フェニル及び５員もしくは６員ヘテロアリールはそれぞれ、任意選択で且つ独立して、Ｒｅから独立して選択される１～３個の基で置換されており、Ｒｄ及びＲｅの各事例は、存在する場合、独立してハロ、ハロ（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシ、またはハロ（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシであり、Ｒ３は、水素、ハロゲン、（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、または３～６員シクロアルキルである］、またはその薬学上許容される塩と、（ａ）神経変性疾患、ミトコンドリア病、線維症、及び／または心筋症の治療で知られている少なくとも１つの薬剤、（ｂ）神経変性疾患、ミトコンドリア病、線維症、及び／または心筋症の治療に関連して化合物を投与するための説明書、及び（ｃ）神経変性疾患、ミトコンドリア病、線維症、及び／または心筋症を治療するための説明書、のうちの１つまたは複数とを含む、キットである。
さらなる実施形態において、薬剤は、神経変性障害の治療で知られているものである。神経変性障害の治療で知られている薬剤の例として、コリンエステラーゼ阻害剤、抗うつ薬、メマンチン、リルテック、ラジカヴァ、レボドパ、カルビドパ、ドーパミンアゴニスト、ＭＡＯ－Ｂ阻害剤、カテコール－Ｏ－メチルトランスフェラーゼ阻害剤、抗コリン作用薬、スピンラザ、テトラベナンジン、抗精神病剤、レベチラセタム、クロナゼパム、抗精神病剤、精神安定剤、及びアマンタジンが挙げられるが、これらに限定されない。
さらなる実施形態において、薬剤は、ミトコンドリア病の治療で知られているものである。ミトコンドリア病の治療で知られている薬剤の例として、補酵素Ｑ１０、ビタミンＢ複合体（例えば、チアミン（Ｂ１）及びリボフラビン（Ｂ２））、アルファリポ酸、Ｌ－カルニチン（Ｃａｒｎｉｔｏｒ）、クレアチン、及びＬ－アルギニンなどのビタミン類及びサプリメントが挙げられるが、これらに限定されない。
さらなる実施形態において、薬剤は、線維症、例えば、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＳＨ）、肝線維症、心線維症、縦隔線維症、骨髄線維症、後腹膜腔線維症、及び腎線維症などの治療で知られているものである。線維症の治療で知られている薬剤の例として、ピルフェニドン、ニンテダニブ、プロスタグランジン、例えばラタノプロスト及びビマトプロストなど、ベータ遮断薬、例えばチモロール及びベタキソロールなど、アルファアドレナリンアゴニスト、例えばアプラクロニジン及びブリモニジンなど、炭酸脱水酵素阻害剤、例えばドルゾラミド及びブリンゾラミドなど、縮瞳薬またはコリン作用薬、例えばピロカルピンなど、利尿薬、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬、抗炎症剤、ならびに抗線維化剤が挙げられるが、これらに限定されない。
さらなる実施形態において、薬剤は、心筋症の治療で知られているものである。心筋症の治療で知られている薬剤の例として、ＡＣＥ阻害剤、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬、ベータ遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬、ジゴキシン、及び抗不整脈薬が挙げられるが、これらに限定されない。様々な実施形態において、心筋症の治療で知られている薬剤は、例えば、植え込み式電気除細動器（ＩＣＤ）、補助心臓装置（ＶＡＤ）、またはペースメーカーなどの医療デバイスである。さらなる実施形態において、少なくとも１つの化合物及び少なくとも１つの薬剤は、合剤化される。さらなる実施形態において、少なくとも１つの化合物及び少なくとも１つの薬剤は、同一パッケージに入れられる。
さらなる実施形態において、化合物及び薬剤は、連続して投与される。なおもさらなる実施形態において、化合物及び薬剤は、同時に投与される。
キットは、他の成分とともに同一パッケージに入れられた、合剤化された、及び／または共送達される化合物及び／または生成物を含むこともできる。例えば、製薬企業、薬品販売業者、医師、調剤薬局、または薬剤師は、開示される化合物及び／または生成物、ならびに患者に送達するための別の要素を含むキットを提供することができる。
当然ながら、開示されるキットは、開示される化合物、生成物、及び医薬組成物から調製することができる。同じく当然ながら、開示されるキットは、開示される使用法に関連して使用することができる。
上記の説明は、本開示を例示及び説明する。また、本開示は、好適な実施形態のみを示し説明しているが、上記のとおり、当然のことながら、様々な他の組み合わせ、修飾、及び環境で使用することが可能であり、上記の教示及び／または関連分野の技術または知識に相応して、本明細書中表現されるとおりの本発明の概念の範囲内で変更または修飾することが可能である。本明細書中上記に記載される実施形態は、さらに、本出願者が知るかぎりの最適な態様を説明すること、及び他の当業者がそのような実施形態または他の実施形態において、その特定の応用または用途によって必要となる様々な修飾とともに本開示を利用することを可能にすることを意図する。したがって、本説明は、本明細書中開示される形式に本発明を限定することを意図しない。また、添付の特許請求の範囲は、代替的な実施形態を含むように解釈されることを意図する。
本明細書に引用されるすべての刊行物及び特許出願は、その全体において、且つありとあらゆる目的で、各個別の刊行物または特許出願が参照により援用されることが具体的且つ個別に記載されているのと同程度に、本明細書に参照として援用される。本開示と、本明細書に参照として援用される刊行物または特許出願のいずれかとの間に矛盾が存在する場合、本開示が優先する。
Ｆ．実施例
開示される化合物の代表例を、以下の非限定的な方法、スキーム、及び実施例に例示する。
１．一般的実験方法
使用した一般的な出発物質は、特に記載がない限り、商業的供給源から得たか、または他の実施例で調製した。すべての温度はセ氏温度（℃）であり、補正されていない。試薬グレードの化学物質及び無水溶媒は商業的供給源から購入したものであり、特に記載がない限り、さらなる精製を行わずに使用した。生成物の名称は、Ｂｉｏｖｉａ電子実験ノートに含まれていた名称決定ソフトウェアを使用して決定した。シリカゲルクロマトグラフィーは、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ機器を用いてパッケージング済みの使い捨てＳｉＯ２固定相カラムを使用して行い、溶離液流速範囲は１５～２００ｍＬ／分とし、ＵＶ検出（２５４及び２８０ｎｍ）を用いた。逆相分取ＨＰＬＣは、Ｃ１８カラム、ＵＶ検出（２１４及び２５４ｎｍ）を使用して行い、ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．０３％（ＮＨ４）２ＣＯ３／０．３７５％ ＮＨ４ＯＨ、高ｐＨ）またはＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ ＨＣＯＯＨ、低ｐＨ）のグラジエントで溶出した。分析的ＨＰＬＣクロマトグラムは、Ａｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズ機器をＤＡＤ検出器（１９０ｎｍ～３００ｎｍ）とともに使用して行った。質量スペクトルはＷａｔｅｒｓ Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＱ検出器を用いて１３０℃で記録した。質量分析計は、陽イオンモードで操作されるエレクトロスプレーイオン源（ＥＳＩ）を備えており、ｍ／ｚ １５０～７５０、０．３秒のスキャン時間でスキャンするように設定されていた。生成物及び中間体は、１．８ｍＬ／分にて２．５分間で５％から１００％のＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．０３％（ＮＨ４）２ＣＯ３／０．３７５％ ＮＨ４ＯＨ）の高ｐＨ緩衝液グラジエントを使用したＧｅｍｉｎｉ－ＮＸ（５μＭ、２．０×３０ｍｍ）による実行時間３．５分のＨＰＬＣ／ＭＳ（Ｂ０５）、及び２．２ｍＬ／分にて２．５分間で５％から１００％のＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ ＨＣＯＯＨ）の低ｐＨ緩衝液グラジエントを使用したＥＶＯ Ｃ１８（５μＭ、３．０×５０ｍｍ）による実行時間３．５分のＨＰＬＣ／ＭＳ（Ａ０５）によって分析した。１Ｈ ＮＭＲスペクトルはＢｒｕｋｅｒ ＵｌｔｒａＳｈｉｅｌｄ ５００ＭＨｚ／５４ｍｍ機器（ＢＺＨ ４３／５００／７０Ｂ、Ｄ２２１／５４－３２０９）で記録した。化学シフトは溶媒ピークを基準にしており、１Ｈ ＮＭＲの溶媒ピークは、ＣＤＣｌ３では７．２６ｐｐｍ、ＤＭＳＯ－ｄ６では２．５０、ＣＤ３ＯＤでは３．３１ｐｐｍで現れる。
以下の略語は、示される意味を有する。
ａｑ． 水溶液
（Ｂｐｉｎ）２ ビス（ピナコラト）ジボロン
Ｃｏｍｉｎｓ試薬 Ｎ－ビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）
ＤＢＤＭＨ １，３－ジブロモ－５，５－ジメチルヒダントイン
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
Ｅｔ２Ｏ ジエチルエーテル
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＥｔＯＨ エタノール
ｅｑ．またはｅｑｕｉｖ． 当量
ｈ 時間（複数可）
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー
ＬＣＭＳ 液体クロマトグラフィー質量分析
ＬｉＨＭＤＳ リチウムビス（トリメチルシリル）アミド
ＭｅＯＨ メタノール
ｍ 分（複数可）
ＭＳ 質量分析
ＮａＨＭＤＳ ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド
ＮＭＰ Ｎ－メチルピロリドン
ＮＭＲ 核磁気共鳴
２３℃ 室温
ｓａｔ． 飽和
ＳＦＣ 超臨界流体クロマトグラフィー
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＯＴｆ トリフルオロメタンスルホナート。
２．Ｎ－ブチル－８－シクロプロピル－９Ｈ－プリン－６－アミン（ＥＰ－００３４８８６）の合成
Figure 2022527025000168
ａ．工程１：Ｎ－ブチル－８－ヨード－９－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）プリン－６－アミン
Figure 2022527025000169
Ｎ－ブチル－９－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）プリン－６－アミン（１５０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（７．５０ｍＬ）に溶解させ、窒素雰囲気下で－７８℃まで冷却した後、リチウムジイソプロピルアミド（ＴＨＦ中１．００Ｍ、２．３３ｍＬ、２．３３ｍｍｏｌ）を滴加した。この混合物を－７８℃で１時間攪拌した。ヨウ素（０．２２ｇ、０．８６ｍｏｌ）を含むＴＨＦ（２．００ｍＬ）を滴加し、この溶液を－７８℃で１６時間攪拌した。この溶液を飽和ＮＨ４Ｃｌ（１５．０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３×２０．０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（５０．０ｍＬ）、ブライン（５０．０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。この残留物を、ヘキサン及びＥｔＯＡｃ（０－６０％）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィー（１２ｇカートリッジ）によって精製して、標題化合物（４８ｍｇ、２３％）を油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．３２ （ｓ， １Ｈ）， ５．６７ （ｓ， １Ｈ）， ５．５１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６９ － ３．５９ （ｍ， ４Ｈ）， １．７０ － １．６２ （ｍ， ２Ｈ）， １．４５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．１， ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．００ － ０．９０ （ｍ， ５Ｈ）， －０．０２ － －０．０５ （ｍ， ９Ｈ）；ｍ／ｚ （ＥＳ＋）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ４４７．３；ＨＰＬＣ （Ｂ０５） ｔＲ ＝ ２．１４ ｍ．
ｂ．工程２：Ｎ－ブチル－８－シクロプロピル－９－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）プリン－６－アミン
Figure 2022527025000170
Ｎ－ブチル－８－ヨード－９－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）プリン－６－アミン（４８．０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を、２ｍＬマイクロウェーブバイアル中で１，４－ジオキサン（１．００ｍＬ）に溶解させ、シクロプロピルボロン酸（１８．７μＬ、０．１６ｍｍｏｌ）、三塩基性リン酸カリウム（６８．３ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３．９３ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液をＮ２で１５分間脱気してから、マイクロウェーブにおいて１５０℃まで２時間にわたり輻射加熱した。この溶液を飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０．０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３×１０．０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０．０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。この残留物を、ヘキサン及びＥｔＯＡｃ（０－７０％）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィー（４ｇカートリッジ）によって精製して、標題化合物（２４ｍｇ、６２％）を油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．２９ （ｓ， １Ｈ）， ５．６４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６４ － ３．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１７ （ｔｔ， Ｊ ＝ ８．２， ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７２ － １．６３ （ｍ， ２Ｈ）， １．４５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．０， ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．２２ － １．０９ （ｍ， ４Ｈ）， ０．９５ （ｄｔ， Ｊ ＝ １６．４， ７．７ Ｈｚ， ５Ｈ）， －０．０２ － －０．０６ （ｍ， ９Ｈ）；ｍ／ｚ （ＥＳ＋）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ３６１．６；ＨＰＬＣ （Ａ０５） ｔＲ ＝ １．９０ ｍ．
ｃ．工程３：Ｎ－ブチル－８－シクロプロピル－９Ｈ－プリン－６－アミン（ＥＰ－００３４８８６）
Figure 2022527025000171
Ｎ－ブチル－８－シクロプロピル－９－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）プリン－６－アミン（２４．０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（０．５０ｍＬ）に溶解させ、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１．００Ｍ、７９．７μＬ、０．０８ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を窒素雰囲気下７５℃で４時間攪拌した。この溶液を水（５．００ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３×１０．０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０．０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。この残留物を、ヘキサン及びＥｔＯＡｃ（０－１００％）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィー（４ｇカートリッジ）によって精製して、標題化合物（５．０ｍｇ、３３％）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ８．２３ （ｓ， １Ｈ）， ３．６１ （ｓ， ２Ｈ）， ２．２１ － ２．１３ （ｍ， １Ｈ）， １．７５ － １．６４ （ｍ， ２Ｈ）， １．４８ （ｄｑ， Ｊ ＝ １４．８， ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．２３ － １．１５ （ｍ， ２Ｈ）， １．１３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．７， ２．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．００ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ３Ｈ）；ｍ／ｚ （ＥＳ＋）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ２３１．７；ＨＰＬＣ （Ｂ０５） ｔＲ ＝ １．５６ ｍ．
３．８－シクロブチル－Ｎ－（２－フリルメチル）－９Ｈ－プリン－６－アミン（ＥＰ－００３５３３８）の合成
Figure 2022527025000172
ａ．工程１：６－クロロ－８－シクロブチル－９Ｈ－プリン
Figure 2022527025000173
６－クロロピリミジン－４，５－ジアミン（３４５ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ）のＰＯＣｌ３溶液（９．２０ｍＬ）に、ＮＨ４Ｃｌ（７６６ｍｇ、１４．３ｍｍｏｌ）及びシクロブタンカルボン酸（２３９ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を、１１０℃で１６時間攪拌した。この溶液を水（２００ｍＬ）及び飽和Ｋ２ＣＯ３（１００ｍＬ）で希釈した。水層をＤＣＭ（４×５０．０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。この残留物を、ＤＣＭ及びＭｅＯＨ（０－１０％）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇシリカカートリッジ）によって精製して、標題化合物（４３０ｍｇ、８６％）を固体として得た。ｍ／ｚ （ＥＳＩ＋）： ［Ｍ＋Ｈ］＋＝ ２０９．３；ＨＰＬＣ （Ａ０５） ｔＲ ＝ １．９２ ｍ．
ｂ．工程２：８－シクロブチル－Ｎ－（２－フリルメチル）－９Ｈ－プリン－６－アミン（ＥＰ－００３５３３８）
Figure 2022527025000174
６－クロロ－８－シクロブチル－９Ｈ－プリン（３５．０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を、２ｍＬマイクロウェーブバイアル中でＥｔＯＨ（１．５０ｍＬ）に溶解させ、その後、２－フリルメチルアミン（０．０２ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．０４ｍＬ、０．２２ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を、マイクロウェーブにおいて１４０℃で１．２時間にわたり輻射加熱した。この混合物を減圧下で濃縮し、この残留物を、ＤＣＭ及びＭｅＯＨ（０－１０％）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィー（１２ｇシリカカートリッジ）によって精製して、標題化合物を固体として得た（１７．０ｍｇ、３８％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．６８ （ｓ， １Ｈ）， ８．１４ （ｓ， １Ｈ）， ７．８６ （ｓ， １Ｈ）， ７．５３ （ｓ， １Ｈ）， ６．３５ （ｓ， １Ｈ）， ６．２２ （ｓ， １Ｈ）， ４．６９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６６ （ｐ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４４ － ２．２６ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１０ － １．９７ （ｍ， １Ｈ）， １．９４ － １．８３ （ｍ， １Ｈ）；ｍ／ｚ （ＥＳ＋）： ［Ｍ＋Ｈ］＋＝ ２７０．２；ＨＰＬＣ （Ａ０５） ｔＲ ＝ ２．０６ ｍ．
４．Ｎ－ブチル－８－シクロブチル－９Ｈ－プリン－６－アミン（ＥＰ－００３５３３９）
Figure 2022527025000175
６－クロロ－８－シクロブチル－９Ｈ－プリン（２８．０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１．５０ｍＬ）に溶解させ、ｎ－ブチルアミン（１９．９μＬ、０．２０ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３０．４μＬ、０．１７ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を、マイクロウェーブにおいて１２０℃で１．２時間にわたり輻射加熱した。この混合物を減圧下で濃縮し、この残留物を、ＤＣＭ及びＭｅＯＨ（０－１０％）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィー（１２ｇシリカカートリッジ）によって精製して、標題化合物を固体として得た（１７．０ｍｇ、５２％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．５８ （ｓ， １Ｈ）， ８．１０ （ｓ， １Ｈ）， ７．３７ （ｓ， １Ｈ）， ３．６４ （ｐ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４６ （ｓ， ２Ｈ）， ２．４４ － ２．２３ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１４ － １．９３ （ｍ， １Ｈ）， １．９３ － １．７７ （ｍ， １Ｈ）， １．６７ － １．４８ （ｍ， ２Ｈ）， １．４０ － １．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ３Ｈ）；ｍ／ｚ （ＥＳ＋）： ［Ｍ＋Ｈ］＋＝ ２４５．９；ＨＰＬＣ （Ａ０５） ｔＲ ＝ ２．１４ ｍ．
５．Ｎ－ブチル－５－（トリフルオロメチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（ＥＰ－００３５５０７）の合成
Figure 2022527025000176
ａ．工程１：４－クロロ－５－（トリフルオロメチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン
Figure 2022527025000177
４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（１１．０ｇ、７１．６ｍｍｏｌ）及びトリフルオロメタンスルフィン酸ナトリウム塩（３３．５ｇ、２１５ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（２５０ｍＬ）と水（１００ｍＬ）の混合溶液に、０℃のｔｅｒｔ－ブチルヒドロペルオキシド（４６．１ｍＬ、３５８ｍｍｏｌ）を１７ｍＬ／時の速度で加えた。この溶液を、この温度で１時間攪拌し、室温まで９６時間温めた。この混合物を飽和炭酸水素ナトリウム（１００ｍＬ）で希釈し、水相をＤＣＭ（３×７０．０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。この混合物を、ヘキサン及びＥｔＯＡｃ（０－５０％）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィー（１２０ｇシリカカートリッジ）によって精製して、標題化合物（４．８５ｇ、３１％）を固体として得た。ｍ／ｚ （ＥＳ＋）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ２２２．７；ＨＰＬＣ （Ａ０５） ｔＲ ＝ ２．３０ ｍ．
ｂ．工程２：Ｎ－ブチル－５－（トリフルオロメチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（ＥＰ－００３５５０７）
Figure 2022527025000178
２ｍＬマイクロウェーブバイアルにおいて、４－クロロ－５－（トリフルオロメチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（１６．０ｍｇ、７２．２μｍｏｌ）のＥｔＯＨ溶液（１．５０ｍＬ）に、ｎ－ブチルアミン（１０．７μＬ、０．１１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３１．６μＬ、０．１８ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を１１０℃で１４時間攪拌した。この溶液を減圧下で濃縮し、この残留物を、ＤＣＭ及びＭｅＯＨ（０－１０％）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィー（１２ｇシリカカートリッジ）によって精製して、標題化合物を固体として得た（１１．０ｍｇ、５９％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．６９ （ｓ， １Ｈ）， ８．２０ （ｓ， １Ｈ）， ７．７５ （ｓ， １Ｈ）， ７．１３ （ｓ， １Ｈ）， ３．５７ － ３．３９ （ｍ， ２Ｈ）， １．６９ － １．４５ （ｍ， ２Ｈ）， １．４６ － １．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ３Ｈ）；ｍ／ｚ （ＥＳ＋）： ［Ｍ＋Ｈ］＋＝ ２５９．７；ＨＰＬＣ （Ａ０５） ｔＲ ＝ ２．３１ ｍ．
６．Ｎ－ベンジル－５－（トリフルオロメチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（ＥＰ－００３５６４０）
Figure 2022527025000179
４－クロロ－５－（トリフルオロメチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（３０．０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（０．４８ｍＬ）に溶解させ、ベンジルアミン（１６．３ｍＬ、０．１４９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．０５ｍＬ、０．２７ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を１５０℃で１６時間加熱した。この溶液を減圧下で濃縮し、この残留物を、ＤＣＭ及びＭｅＯＨ（０－６％）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィー（１２ｇカートリッジ）によって精製して、標題化合物（２３．９ｍｇ、６０％）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １２．７８ （ｓ， １Ｈ）， ８．３５ （ｔ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２３ （ｓ， １Ｈ）， ７．３９ － ７．２８ （ｍ， ４Ｈ）， ７．２４ （ｄｔ， Ｊ ＝ ９．２， ４．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１９ （ｓ， １Ｈ）， ４．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）；ｍ／ｚ （ＥＳ＋）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ２９３．７；ＨＰＬＣ （Ｂ０５） ｔＲ ＝ ２．４３ 分．
７．Ｎ－［（２－メトキシフェニル）メチル］－５－（トリフルオロメチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（ＥＰ－００３５７６４）
Figure 2022527025000180
４－クロロ－５－（トリフルオロメチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（３０．０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（０．４８ｍＬ）に溶解させ、（２－メトキシフェニル）メタンアミン（０．０２ｍＬ、０．１４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．０５ｍＬ、０．２７ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を１５０℃で１６時間加熱した。この溶液を減圧下で濃縮し、この残留物を、ＤＣＭ及びＭｅＯＨ（０－６％）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィー（１２ｇカートリッジ）によって精製して、標題化合物（２２．５ｍｇ、５２％）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．７１ （ｓ， １Ｈ）， ８．２０ （ｓ， １Ｈ）， ８．１７ （ｔ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２７ － ７．１８ （ｍ， ３Ｈ）， ７．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８７ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．４， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８３ （ｓ， ３Ｈ）；ｍ／ｚ （ＥＳ＋）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ３２３．５；ＨＰＬＣ （Ｂ０５） ｔＲ ＝ ２．４９ 分．
８．Ｎ－（１－フェニルシクロプロピル）－５－（トリフルオロメチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（ＥＰ－００３５７８８）
Figure 2022527025000181
４－クロロ－５－（トリフルオロメチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（３０．０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（０．４８ｍＬ）に溶解させ、テトラリン－１－アミン（０．０２ｍＬ、０．１４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．０５ｍＬ、０．２７ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を１５０℃で１６時間加熱した。この溶液を減圧下で濃縮し、この残留物を、ＤＣＭ及びＭｅＯＨ（０－６％）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィー（１２ｇカートリッジ）によって精製して、標題化合物（２０．４ｍｇ、４５％）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．７３ （ｓ， １Ｈ）， ８．２７ （ｓ， １Ｈ）， ８．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２７ － ７．０８ （ｍ， ５Ｈ）， ５．６６ － ５．５６ （ｍ， １Ｈ）， ２．９０ － ２．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１１ － １．９０ （ｍ， ２Ｈ）， １．８９ － １．７３ （ｍ， ２Ｈ）；ｍ／ｚ （ＥＳ＋）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ３３３．９；ＨＰＬＣ （Ｂ０５） ｔＲ ＝ ２．７５ 分．
９．Ｎ－［（２，６－ジメトキシフェニル）メチル］－５－（トリフルオロメチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（ＥＰ－００３５８５５）
Figure 2022527025000182
４－クロロ－５－（トリフルオロメチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（１６．０ｍｇ、７２．２μｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１．５０ｍＬ）に溶解させ、（２，６－ジメトキシフェニル）メタンアミン（１２．１ｍｇ、７２．２μｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３１．６μＬ、０．１８ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を１１０℃で１５時間攪拌した。この溶液を減圧下で濃縮し、この残留物を、ＤＣＭ及びＭｅＯＨ（０－１０％）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィー（１２ｇシリカカートリッジ）によって精製して、標題化合物を固体として得た（１５．０ｍｇ、５９％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．６４ （ｓ， １Ｈ）， ８．２７ （ｓ， １Ｈ）， ７．５０ （ｓ， １Ｈ）， ７．３８ － ７．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ４．１ Ｈｚ， ２Ｈ）；ｍ／ｚ （ＥＳ＋）： ［Ｍ＋Ｈ］＋＝ ２５３．９；ＨＰＬＣ （Ａ０５） ｔＲ ＝ ２．４９ ｍ．
１０．Ｎ－（ピリミジン－５－イルメチル）－５－（トリフルオロメチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（ＥＰ－００３５９１０）
Figure 2022527025000183
４－クロロ－５－（トリフルオロメチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（３０．０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（０．４８ｍＬ）に溶解させ、ピリミジン－５－イルメタンアミン（０．０２ｍＬ、０．１６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．０５ｍＬ、０．２７ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を１５０℃で１６時間加熱した。この溶液を減圧下で濃縮し、この残留物を、ＤＣＭ及びＭｅＯＨ（０－６％）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィー（１２ｇカートリッジ）によって精製して、標題化合物（２８．１ｍｇ、７１％）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．８５ （ｓ， １Ｈ）， ９．０８ （ｓ， １Ｈ）， ８．８１ （ｓ， ２Ｈ）， ８．４５ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２６ （ｓ， １Ｈ）， ７．１４ （ｄ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）；ｍ／ｚ （ＥＳ＋）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ２９５．２；ＨＰＬＣ （Ｂ０５） ｔＲ ＝ ２．０５ 分．
１１．Ｎ－クロマン－４－イル－５－（トリフルオロメチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（ＥＰ－００３５９８７）
Figure 2022527025000184
４－クロロ－５－（トリフルオロメチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（３０．０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（０．４８ｍＬ）に溶解させ、クロマン－４－アミン（０．０２ｍＬ、０．１６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．０５ｍＬ、０．２７ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を１５０℃で１６時間加熱した。この溶液を減圧下で濃縮し、この残留物を、ＤＣＭ及びＭｅＯＨ（０－６％）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィー（１２ｇカートリッジ）によって精製して、標題化合物（１９．５ｍｇ、４３％）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．７９ （ｓ， １Ｈ）， ８．３０ （ｓ， １Ｈ）， ８．２２ （ｓ， １Ｈ）， ７．１８ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １１．２， ９．６， ４．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， ６．８６ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １４．２， １０．２， ４．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．５９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．３， ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３１ － ４．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１７ （ｄｑ， Ｊ ＝ １８．９， ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０９ － ２．０１ （ｍ， １Ｈ）；ｍ／ｚ （ＥＳ＋）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ３３５．２；ＨＰＬＣ （Ｂ０５） ｔＲ ＝ ２．４６ 分．
１２．Ｎ－イソクロマン－４－イル－５－（トリフルオロメチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（ＥＰ－００３６０２３）
Figure 2022527025000185
４－クロロ－５－（トリフルオロメチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（３０．０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（０．４８ｍＬ）に溶解させ、イソクロマン－４－イル塩化アンモニウム（３０．０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．０５ｍＬ、０．２７ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を１５０℃で１６時間加熱した。この溶液を減圧下で濃縮し、この残留物を、ＤＣＭ及びＭｅＯＨ（０－６％）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィー（１２ｇカートリッジ）によって精製して、標題化合物（３０．５ｍｇ、６７％）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．７３ （ｓ， １Ｈ）， ８．２６ （ｓ， １Ｈ）， ８．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３２ － ７．１６ （ｍ， ４Ｈ）， ７．１４ － ７．０３ （ｍ， １Ｈ）， ５．５５ － ５．４９ （ｍ， １Ｈ）， ４．７４ （ｑ， Ｊ ＝ １５．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．４， ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．４， ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）；ｍ／ｚ （ＥＳ＋）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ３３５．４；ＨＰＬＣ （Ｂ０５） ｔＲ ＝ ２．４１ 分．
１３．８－シクロプロピル－Ｎ－［（２－メトキシ－４－ピリジル）メチル］－９Ｈ－プリン－６－アミン（ＥＰ－００３６０３２）の合成
Figure 2022527025000186
ａ．工程１：８－ヨード－Ｎ－（ピリミジン－５－イルメチル）－９－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）プリン－６－アミン
Figure 2022527025000187
２－［（６－クロロ－８－ヨード－プリン－９－イル）メトキシ］エチル－トリメチル－シラン（６１０ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）、ピリミジン－５－イルメタンアミン（２５９ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（０．６５ｍＬ、３．７４ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１０．０ｍＬ）に溶解させた。この混合物を１１０℃まで加熱し、１６時間攪拌した。この混合物を減圧下で濃縮し、この残留物を、ヘキサン及びＥｔＯＡｃ（０－１００％）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィー（２５ｇシリカカートリッジ）によって精製して、標題化合物を固体として得た（６４５ｍｇ、９０％）。ｍ／ｚ （ＥＳ＋）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ４８４．２ ＨＰＬＣ；（Ａ０５） ｔＲ ＝ ２．２５ ｍ．
ｂ．工程２：８－シクロプロピル－Ｎ－（ピリミジン－５－イルメチル）－９－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）プリン－６－アミン
Figure 2022527025000188
８－ヨード－Ｎ－（ピリミジン－５－イルメチル）－９－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）プリン－６－アミン（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（３．００ｍＬ）に溶解させ、シクロプロピルボロン酸（３５．５ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、リン酸三カリウム（６６．０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７．５７ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物をＮ２で１５分間排気及びバックフィルしてから、マイクロウェーブにおいて１５０℃まで２時間にわたり輻射加熱した。この溶液を飽和ＮＨ４Ｃｌ（５．００ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３×１０．０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０．０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。この残留物を、ＤＣＭ及びＭｅＯＨ（０－１０％）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィー（１２ｇシリカカートリッジ）によって精製して、標題化合物を油状物として得た（５０．０ｍｇ、６１％）。ｍ／ｚ （ＥＳ＋）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ３９８．４；ＨＰＬＣ （Ａ０５） ｔＲ ＝ ２．３８ ｍ．
ｃ．工程３：ＥＰ－００３６０３２、８－シクロプロピル－Ｎ－［（２－メトキシ－４－ピリジル）メチル］－９Ｈ－プリン－６－アミン
Figure 2022527025000189
ＴＦＡ（３．００ｍＬ）を、８－シクロプロピル－Ｎ－［（２－メトキシ－４－ピリジル）メチル］－９－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）プリン－６－アミン（１２０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ溶液（２．００ｍＬ）に加えた。この溶液を室温で１６時間、Ｎ２下で攪拌した。この溶液をＮａＯＨ（２．５Ｍ、２０．０ｍＬ）で希釈し、水相をＥｔＯＡｃ（３×１５．０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を減圧下で濃縮し、この残留物を、ヘキサン及びＥｔＯＡｃ（０－１００％）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィー（２５ｇシリカカートリッジ）と、水及びＭｅＯＨ（０－８０％）で溶出する逆相クロマトグラフィー（２５ｇ Ｃ１８カートリッジ）によって精製して、標題化合物を固体として得た（３５．５ｍｇ、４３％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．６９ （ｓ， １Ｈ）， ８．０８ － ８．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ８．００ （ｓ， １Ｈ）， ６．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６６ （ｓ， １Ｈ）， ４．６３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０７ （ｓ， １Ｈ）， １．１１ － ０．９６ （ｍ， ４Ｈ）；ｍ／ｚ （ＥＳ＋）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ２９７．２；ＨＰＬＣ （Ａ０５） ｔＲ ＝ ２．００ ｍ．
１４．８－シクロプロピル－Ｎ－（ピリミジン－５－イルメチル）－９Ｈ－プリン－６－アミン（ＥＰ－００３６０５０）の合成
Figure 2022527025000190
ａ．工程１：８－ヨード－Ｎ－（ピリミジン－５－イルメチル）－９－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）プリン－６－アミン
Figure 2022527025000191
２－［（６－クロロ－８－ヨード－プリン－９－イル）メトキシ］エチル－トリメチル－シラン（６１０ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）、ピリミジン－５－イルメタンアミン（２５９ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（０．６５ｍＬ、３．７４ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１０．０ｍＬ）に溶解させた。この混合物を１１０℃まで加熱し、１６時間攪拌した。この溶液を減圧下で濃縮し、この残留物を、ヘキサン及びＥｔＯＡｃ（０－１００％）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィー（２５ｇシリカカートリッジ）によって精製して、標題化合物を固体として得た（６４５ｍｇ、９０％）。ｍ／ｚ （ＥＳ＋）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ４８４．２；ＨＰＬＣ （Ａ０５） ｔＲ ＝ ２．２５ ｍ．
ｂ．工程２：８－シクロプロピル－Ｎ－（ピリミジン－５－イルメチル）－９－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）プリン－６－アミン
Figure 2022527025000192
８－ヨード－Ｎ－（ピリミジン－５－イルメチル）－９－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）プリン－６－アミン（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（３．００ｍＬ）に溶解させ、シクロプロピルボロン酸（３５．５ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、リン酸三カリウム（６５．９ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７．５７ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物をＮ２で１５分間排気及びバックフィルしてから、マイクロウェーブにおいて１５０℃で２時間にわたり輻射加熱した。この溶液を飽和ＮＨ４Ｃｌ（５．００ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３×１０．０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０．０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。この残留物を、ＤＣＭ及びＭｅＯＨ（０－１０％）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィー（１２ｇシリカカートリッジ）によって精製して、標題化合物を油状物として得た（５０．０ｍｇ、６１％）。ｍ／ｚ （ＥＳ＋）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ３９８．４；ＨＰＬＣ （Ａ０５） ｔＲ ＝ ２．３８ ｍ．
ｃ．工程３：８－シクロプロピル－Ｎ－（ピリミジン－５－イルメチル）－９Ｈ－プリン－６－アミン（ＥＰ－００３６０５０）
Figure 2022527025000193
８－シクロプロピル－Ｎ－（ピリミジン－５－イルメチル）－９－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）プリン－６－アミン（中間体５）（５０．０ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）を無水ＤＣＭ（２．００ｍＬ）に溶解させた溶液に、ＴＦＡ（３．００ｍＬ）を加えた。この溶液を室温で１６時間、Ｎ２下で攪拌した。この混合物をＮａＯＨ（２．５Ｍ、５．００ｍＬ）で希釈し、水相をＥｔＯＡｃ（３×５．００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を減圧下で濃縮し、この残留物を、水及びＭｅＯＨ（０－８０％）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィー（２５ｇ Ｃ１８カートリッジ）によって精製して、標題化合物を固体として得た（１２．０ｍｇ、３６％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－Ｄ６） δ １２．６３ （ｓ， １Ｈ）， ９．０４ （ｓ， １Ｈ）， ８．７７ （ｓ， ２Ｈ）， ８．１１ （ｓ， １Ｈ）， ８．０４ （ｓ， １Ｈ）， ４．６９ （ｓ， ２Ｈ）， ２．０７ （ｍ， １Ｈ）， １．０９ － ０．９６ （ｍ， ４Ｈ）．ｍ／ｚ （ＥＳ＋）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ２６８．１；ＨＰＬＣ （Ａ０５） ｔＲ ＝ １．８２ ｍ．
１５．Ｎ－（ピリミジン－５－イルメチル）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－４－アミン（ＥＰ－００３６０６１）の合成
Figure 2022527025000194
ａ．工程１：４－クロロ－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン：
Figure 2022527025000195
Ｔｅｒｔブチルヒドロペルオキシド（３．８０ｍＬ、２９．５ｍｍｏｌ）を、０℃の４－クロロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン（９００ｍｇ、５．９０ｍｍｏｌ）及びトリフルオロメタンスルフィン酸ナトリウム塩（３．１５ｇ、２０．２ｍｍｏｌ）のＴＰＧＳ－７５０－Ｍ溶液（３０．０ｍＬ、２重量％溶液）に加えた。この溶液を３０分間攪拌し、室温まで９６時間温めた。この混合物を飽和炭酸水素ナトリウム（５０．０ｍＬ）で希釈し、水相をＤＣＭ（３×５０．０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。この残留物を、ヘキサン及びＥｔＯＡｃ（０－５０％）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物（１９０ｍｇ、１２％）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １３．２１ （ｓ， １Ｈ）， ８．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．８， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２２ － ７．１５ （ｍ， １Ｈ）；ｍ／ｚ （ＥＳ＋）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ２２１．０；ＨＰＬＣ （Ａ０５） ｔＲ ＝ ２．０２ ｍ．
ｂ．工程２：Ｎ－（ピリミジン－５－イルメチル）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－４－アミン（ＥＰ－００３６０６１）
Figure 2022527025000196
４－クロロ－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン（３３．０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ピリミジン－５－イルメタンアミン（２２．１ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（６６．２ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を含む無水の脱気した１，４－ジオキサン溶液（２．００ｍＬ）に、Ｘｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（１５．２ｍｇ、１８．０μｍｏｌ）を加えた。この溶液を窒素下１００℃で１５時間攪拌した。この混合物をＤＣＭ（１０．０ｍＬ）ですすぎながらセライトで濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。この残留物を、水（１％ギ酸アンモニウム）及びＡＣＮ（０－１００％）で溶出する逆相カラムクロマトグラフィー、続いて分取ＨＰＬＣ（ＢＥＨ Ｃ１８ ３０×１５０ｍｍ ＡｍＢｉｃａｒｂ及びＡＣＮ２５－４５％）によって精製して、標題化合物を固体として得た（３．５０ｍｇ、８％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．３７ （ｓ， １Ｈ）， ９．０４ （ｓ， １Ｈ）， ８．７８ （ｓ， ２Ｈ）， ７．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８ （ｓ， １Ｈ）， ７．２１ （ｓ， １Ｈ）， ６．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）；ｍ／ｚ （ＥＳ＋）： ［Ｍ＋Ｈ］＋＝ ２９４．１；ＨＰＬＣ （Ａ０５） ｔＲ ＝ １．５７ ｍ．
１６．化合物の代替的な合成
Figure 2022527025000197
ａ．工程１：２－［（４－クロロ－５－ヨード－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メトキシ］エチル－トリメチル－シラン
Figure 2022527025000198
４－クロロ－５－ヨード－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（７．０８ｇ、２５．３ｍｍｏｌ）を含む無水ＤＭＦ（１００ｍＬ）に、Ｎ２下で０℃のＮａＨ（１．１１ｇ、２７．９ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を３０分間攪拌した後、２－（クロロメトキシ）エチル－トリメチル－シラン（６．７３ｍＬ、３８．０ｍｍｏｌ）を加え、この溶液を室温で１６時間攪拌した。この混合物をＮａＯＨ（１Ｍ、１００ｍＬ）で希釈し、濾過し、得られた固体を減圧下で乾燥させて標題生成物（１０．０ｇ、８９％）を得た。ｍ／ｚ （ＥＳ＋）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ４１０．１；ＨＰＬＣ （Ａ０５） ｔＲ＝ ２．７３ ｍ．
ｂ．工程２：２－［（４－クロロ－５－フェニル－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メトキシ］エチル－トリメチル－シラン
Figure 2022527025000199
マイクロウェーブバイアルにおいて、２－［（４－クロロ－５－ヨード－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メトキシ］エチル－トリメチル－シラン（７００ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）の無水１，４－ジオキサン溶液（１５．０ｍＬ）に、Ｋ２ＣＯ３（７０８ｍｇ、５．１３ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（２２９ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１５０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を脱気し、Ｎ２でバックフィルした。この溶液を９０℃で１６時間攪拌した。この混合物をＭｅＯＨ（１５．０ｍＬ）ですすぎながらセライトで濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、ヘキサン及びＥｔＯＡｃ（０－８０％）で溶出するフラッシュクロマトグラフィー（２５ｇシリカカートリッジ）によって精製して、標題生成物（４７５ｍｇ、７７％）を固体として得た。ｍ／ｚ （ＥＳ＋）： ［Ｍ＋Ｈ］＋＝ ３６０．９；ＨＰＬＣ （Ａ０５） ｔＲ ＝ ２．９２ ｍ．
ｃ．工程３：４－クロロ－５－フェニル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン
Figure 2022527025000200
２－［（４－クロロ－５－フェニル－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メトキシ］エチル－トリメチル－シラン（３７０ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を無水ＤＣＭ（５．００ｍＬ）に溶解させた溶液に、ＴＦＡ（５．００ｍＬ）を加えた。この溶液を室温で１６時間、Ｎ２下で攪拌した。この溶液を減圧下で濃縮し、この残留物をＭｅＯＨ（５．００ｍＬ）及びＮＨ４ＯＨ（３．００ｍＬ）に溶解させた。この溶液を室温で６時間攪拌し、次いで減圧下で濃縮して、標題生成物を固体として得た（４３ｍｇ）。ｍ／ｚ （ＥＳ＋）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ２３０．７；ＨＰＬＣ （Ａ０５） ｔＲ ＝ ２．４２ ｍ．
ｄ．工程４：ＥＰ－００３５７８５、Ｎ－ブチル－５－フェニル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン
Figure 2022527025000201
４－クロロ－５－フェニル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（４３．０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を、５ｍＬマイクロウェーブバイアル中でＥｔＯＨ（１．５０ｍＬ）に溶解させ、その後、ブタン－１－アミン（１３．７ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（８２．０μＬ、０．４７ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液に蓋をし、１１０℃で１５時間攪拌した。この溶液を減圧下で濃縮し、この残留物を、ＤＣＭ及びＭｅＯＨ（０－１０％）で溶出するフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇシリカカートリッジ）によって精製して、標題生成物を固体として得た（１２．０ｍｇ、２４％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．７９ （ｓ， １Ｈ）， ８．１８ （ｓ， １Ｈ）， ７．５５ － ７．４２ （ｍ， ４Ｈ）， ７．４２ － ７．３０ （ｍ， １Ｈ）， ７．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２３ （ｔ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４７ － ３．３９ （ｍ， ２Ｈ）， １．５４ － １．４０ （ｍ， ２Ｈ）， １．３４ － １．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ３Ｈ）；ｍ／ｚ （ＥＳ＋）： ［Ｍ＋Ｈ］＋＝ ２６７．８；ＨＰＬＣ （Ａ０５） ｔＲ ＝ ２．４９ ｍ．
１７．Ｎ－ベンジル－５－フェニル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（ＥＰ－００３５７８６）
Figure 2022527025000202
４－クロロ－５－フェニル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（４３．０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を、５ｍＬマイクロウェーブバイアル中でＥｔＯＨ（１．５０ｍＬ）に溶解させ、その後、フェニルメタンアミン（２０．１ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（８２．０μＬ、０．４７ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液に蓋をし、１１０℃で１５時間攪拌した。この溶液を減圧下で濃縮し、得られた固体をアセトニトリル（１５．０ｍＬ）で洗浄し、固体を濾過することによって残留物を精製して、標題生成物を固体として得た（１２．０ｍｇ、２１％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．８６ （ｓ， １Ｈ）， ８．１９ （ｓ， １Ｈ）， ７．５１ － ７．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４５ － ７．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３４ － ７．２８ （ｍ， ５Ｈ）， ７．２６ － ７．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ５．８０ － ５．７４ （ｍ， １Ｈ）， ４．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）；ｍ／ｚ （ＥＳ＋）： ［Ｍ＋Ｈ］＋＝ ３０１．３；ＨＰＬＣ （Ａ０５） ｔＲ ＝ ２．５０ ｍ．
１８．Ｎ－（２－フリルメチル）－５－フェニル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（ＥＰ－００３５７８７）
Figure 2022527025000203
４－クロロ－５－フェニル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（４７．０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を、５ｍＬマイクロウェーブバイアル中でＥｔＯＨ（１．５０ｍＬ）に溶解させ、その後、２－フリルメタンアミン（１９．９ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（８９．７μＬ、０．５２ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液に蓋をし、１１０℃で１５時間攪拌した。この溶液を減圧下で濃縮し、この残留物を、ＤＣＭ及びＭｅＯＨ（０－１０％）で溶出するフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇシリカカートリッジ）によって精製して、標題生成物を固体として得た（１６．０ｍｇ、２７％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．８９ （ｓ， １Ｈ）， ８．２３ （ｓ， １Ｈ）， ７．５６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．８， ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９ － ７．４３ （ｍ， ４Ｈ）， ７．３８ － ７．３０ （ｍ， １Ｈ）， ７．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．２， １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．２， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６４ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）；ｍ／ｚ （ＥＳ＋）： ［Ｍ＋Ｈ］＋＝ ２９１．１；ＨＰＬＣ （Ａ０５） ｔＲ ＝ ２．４４ ｍ．
１９．Ｎ－（１－フェニルシクロプロピル）－６－（トリフルオロメチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（ＥＰ－００３５７８８）
Figure 2022527025000204
４－クロロ－６－（トリフルオロメチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（３０．０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を、２ｍＬのマイクロウェーブバイアル中でＥｔＯＨ（０．４８ｍＬ）に溶解させ、その後、テトラリン－１－アミン（０．０２ｍＬ、０．１４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．０５ｍＬ、０．２７ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、この溶液を１５０℃で１６時間加熱した。この溶液を減圧下で濃縮し、この残留物を、ＤＣＭ及びＭｅＯＨ（０－６％）で溶出するフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇカートリッジ）によって精製して、標題生成物（２０．４ｍｇ、４５％）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．７３ （ｓ， １Ｈ）， ８．２７ （ｓ， １Ｈ）， ８．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２７ － ７．０８ （ｍ， ５Ｈ）， ５．６６ － ５．５６ （ｍ， １Ｈ）， ２．９０ － ２．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１１ － １．９０ （ｍ， ２Ｈ）， １．８９ － １．７３ （ｍ， ２Ｈ）；ｍ／ｚ （ＥＳ＋）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ３３３．９；ＨＰＬＣ （Ｂ０５） ｔＲ ＝ ２．７５ 分．
２０．Ｎ－（１－メチル－１－フェニル－エチル）－６－（トリフルオロメチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（ＥＰ－００３５８３６）
Figure 2022527025000205
４－クロロ－６－（トリフルオロメチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（３０．０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を、２ｍＬのマイクロウェーブバイアル中でＥｔＯＨ（０．４８ｍＬ）に溶解させ、その後、２－フェニルプロパン－２－アミン（０．０２ｍＬ、０．１６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．０５ｍＬ、０．２７ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、この溶液を１５０℃で１６時間加熱した。この溶液を減圧下で濃縮し、この残留物を、ＤＣＭ及びＭｅＯＨ（０－６％）で溶出するフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇカートリッジ）によって精製して、標題生成物（５．００ｍｇ、１２％）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．６６ （ｓ， １Ｈ）， ７．９５ （ｓ， １Ｈ）， ７．７５ （ｓ， １Ｈ）， ７．４０ （ｓ， １Ｈ）， ７．３５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， １．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．５， ５．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．３， ４．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７８ （ｓ， ６Ｈ）；ｍ／ｚ （ＥＳ＋）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ３２１．７；ＨＰＬＣ （Ｂ０５） ｔＲ ＝ ２．６３ 分．
２１．Ｎ－［（３，５－ジフルオロフェニル）メチル］－６－（トリフルオロメチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（ＥＰ－００３５８３７）
Figure 2022527025000206
４－クロロ－６－（トリフルオロメチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（３０．０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を、２ｍＬのマイクロウェーブバイアル中でＥｔＯＨ（０．４８ｍＬ）に溶解させ、その後、（３，５－ジフルオロフェニル）メタンアミン（０．０２ｍＬ、０．１４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．０５ｍＬ、０．２７ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、この溶液を１５０℃で１６時間加熱した。この溶液を減圧下で濃縮し、この残留物を、ＤＣＭ及びＭｅＯＨ（０－６％）で溶出するフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇカートリッジ）によって精製して、標題生成物（２８．６ｍｇ、６４％）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．６１ （ｓ， １Ｈ）， ８．４０ （ｓ， １Ｈ）， ８．２３ （ｓ， １Ｈ）， ７．１６ （ｓ， １Ｈ）， ７．１３ － ７．００ （ｍ， ３Ｈ）， ４．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）；ｍ／ｚ （ＥＳ＋）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ３２９．９；ＨＰＬＣ （Ｂ０５） ｔＲ ＝ ２．５７ 分．
２２．Ｎ－［（３，５－ジクロロフェニル）メチル］－６－（トリフルオロメチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（ＥＰ－００３５８３８）
Figure 2022527025000207
４－クロロ－６－（トリフルオロメチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（３０．０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を、２ｍＬのマイクロウェーブバイアル中でＥｔＯＨ（０．４８ｍＬ）に溶解させ、その後、（３，５－ジクロロフェニル）メタンアミン（０．０２ｍＬ、０．１４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．０５ｍＬ、０．２７ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、この溶液を１５０℃で１６時間加熱した。この溶液を減圧下で濃縮し、この残留物を、ＤＣＭ及びＭｅＯＨ（０－６％）で溶出するフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇカートリッジ）によって精製して、標題生成物（２３．１ｍｇ、６３％）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．３４ （ｓ， １Ｈ）， ８．４２ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２４ （ｓ， １Ｈ）， ７．４８ （ｔ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９ （ｔ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１７ （ｄ， Ｊ ＝ １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）；ｍ／ｚ （ＥＳ＋）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ３６１．８；ＨＰＬＣ （Ｂ０５） ｔＲ ＝ ２．７５ 分．
２３．Ｎ－（１－フェニルエチル）－６－（トリフルオロメチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（ＥＰ－００３５８３９）
Figure 2022527025000208
４－クロロ－６－（トリフルオロメチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（３０．０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を、２ｍＬのマイクロウェーブバイアル中でＥｔＯＨ（０．４８ｍＬ）に溶解させ、その後、１－フェニルエタンアミン（０．０２ｍＬ、０．１４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．０５ｍＬ、０．２７ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、この溶液を１５０℃で１６時間加熱した。この溶液を減圧下で濃縮し、この残留物を、ＤＣＭ及びＭｅＯＨ（０－６％）で溶出するフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇカートリッジ）によって精製して、標題生成物（８．９０ｍｇ、２２％）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．５６ （ｓ， １Ｈ）， ８．１７ （ｓ， １Ｈ）， ８．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３３ － ７．２７ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５５ － ５．４３ （ｍ， １Ｈ）， １．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）；ｍ／ｚ （ＥＳ＋）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ３０７．８；ＨＰＬＣ （Ｂ０５） ｔＲ ＝ ２．６０ 分．
２４．１－［４－（ブチルアミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル］－２，２，２－トリフルオロ－エタノール（ＥＰ－００３５８５１）
Figure 2022527025000209
１－［４－（ブチルアミノ）－７－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル］－２，２，２－トリフルオロ－エタノール（４０．０ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）を無水ＤＣＭ（５．００ｍＬ）に溶解させた溶液に、ＴＦＡ（５．００ｍＬ）を加えた。この溶液を室温で１５時間、Ｎ２下で攪拌した。この溶液を減圧下で濃縮し、この残留物をＭｅＯＨ（５．００ｍＬ）及びＮＨ４ＯＨ（５．００ｍＬ）に溶解させた。この溶液を室温で６時間攪拌し、次いで減圧下で濃縮し、この残留物を、ＤＣＭ及びＭｅＯＨ（０－１０％）で溶出するフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇシリカカートリッジ）によって精製して、標題生成物（８．００ｍｇ、５８％）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．６４ （ｓ， １Ｈ）， ８．１１ （ｓ， １Ｈ）， ７．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３７ （ｔ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４４ － ５．２４ （ｍ， １Ｈ）， ３．５９ － ３．３８ （ｍ， ２Ｈ）， １．６１ － １．４５ （ｍ， ２Ｈ）， １．４６ － １．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９８ － ０．８１ （ｍ， ３Ｈ）；ｍ／ｚ （ＥＳ＋）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ２８８．１；ＨＰＬＣ （Ａ０５） ｔＲ＝ ２．２３ ｍ ．
２５．Ｎ－［（１Ｒ）－テトラリン－１－イル］－６－（トリフルオロメチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミンの合成
Figure 2022527025000210
ａ．工程１：２－オキソ－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－３－カルボニトリル及び２－シアノ－５，５，５－トリフルオロ－４－ヒドロキシ－ペンタン酸エチル
Figure 2022527025000211
２－シアノ酢酸エチル（３２９ｍＬ、３．０９ｍｏｌ）を、不活性雰囲気下０℃で、ＬｉＨＭＤＳの溶液（ＴＨＦ中１Ｍ、３．０９Ｌ、３．０９ｍｏｌ）に滴加した。この混合物を３０分間攪拌し、２－（トリフルオロメチル）オキシラン（２６６ｍＬ、３．０９ｍｏｌ）を滴加した。この溶液を２３℃まで４時間温め、さらに２０時間攪拌した。この混合物を０℃まで冷却し、３Ｍ ＨＣｌ水溶液（２．００Ｌ）を２．５時間にわたりゆっくりと加えた。この混合物を２３℃まで温め、ＥｔＯＡｃ（２．５０Ｌ）を加えた。この混合物を１時間攪拌し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（２×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。この残留物をＭｅＯＨ（２５０ｍＬ）に溶解させ、減圧下で濃縮した。この手順を５回繰り返した。この残留物をさらに精製することなく次の反応で使用した（６１６ｇ）。
ｂ．工程２：［６－ヒドロキシ－５－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシ－プロピル）ピリミジン－４－イル］塩化アンモニウム
Figure 2022527025000212
２－オキソ－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－３－カルボニトリル（６１６ｇ、３．０９ｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２．１０Ｌ）に溶解させ、塩酸ホルムアミジン（２４９ｇ、３．０９ｍｏｌ）及びＮａＯＭｅ（１．０６Ｌ、３．０９ｍｏｌ）を加えた。この混合物を６０℃まで加熱し、２４時間攪拌した。この混合物を２３℃まで冷却し、ＳｉＯ２（５００ｇ）を加えた。この混合物を減圧下で濃縮乾固させた。この残留物をＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ ７／３（５．００Ｌ）の混合物中で攪拌し、５時間攪拌した。この混合物を濾過し、固体をＭｅＯＨ（５．００Ｌ）中で１６時間攪拌した。この混合物を濾過し、固体をＭｅＯＨ（２．００Ｌ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。固体をジオキサン（２．００Ｌ）に溶解させ、濾過した。ＨＣｌを含むジオキサン（４Ｍ、８００ｍＬ）を０℃で濾液にゆっくりと加えた。この混合物を減圧下で濃縮して１Ｌの体積にし、濾過した。固体をジオキサン（２００ｍＬ）で洗浄し、減圧下で４８時間４０℃で乾燥させて、標題化合物を固体として得た（１１８ｇ、２工程で１６％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） （ＯＨシグナル視認不可能） δ ８．２１ （ｓ， １Ｈ）， ７．１９ （ｂｒ， ３Ｈ）， ４．１６ － ４．０７ （ｍ， １Ｈ）， ２．６７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．２， ３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．２， ９．５ Ｈｚ， １Ｈ）． ｍ／ｚ： （ＥＳ＋） ［Ｍ－Ｈ］＋ ＝ ２２４．２；ＬＣＭＳ （Ａ０５）；ｔＲ ＝ ０．８７ ｍ．
ｃ．工程３：６－（トリフルオロメチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－オール
Figure 2022527025000213
三酸化硫黄ピリジン複合体（３３７ｇ、２．１２ｍｏｌ）を、［６－ヒドロキシ－５－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシ－プロピル）ピリミジン－４－イル］塩化アンモニウム（１１８ｇ、０．４５５ｍｏｌ）及び無水ＴＥＡ（０．３６９Ｌ、２．６５ｍｏｌ）の混合物を含む無水ＤＣＥ（１．５０Ｌ）及び無水ＤＭＳＯ（０．３７６Ｌ、５．２９ｍｏｌ）に、窒素下２２℃で加えた。この混合物を９０℃まで加熱し、２時間攪拌した。この混合物を水（６．８０Ｌ）で希釈した。水相をＤＣＭ（２×６．００Ｌ）で洗浄し、ＥｔＯＡｃ（３×３．４０Ｌ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。この残留物をブライン（８００ｍＬ）中で攪拌し、濾過し、固体を水（５００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、標題化合物を固体として得た（４６．４ｇ、５０．０％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １３．１６ （ｓ， １Ｈ）， １２．１１ （ｓ， １Ｈ）， ８．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ３．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０１ （ｓ， １Ｈ）． １９Ｆ ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ －５９．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ０．８ Ｈｚ）．ｍ／ｚ： （ＥＳ－） ［Ｍ－Ｈ］－ ＝ ２０２．０８；ＬＣＭＳ （Ａ０５）；ｔＲ ＝ １．８３ ｍ．
ｄ．工程４：４－クロロ－６－（トリフルオロメチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン
Figure 2022527025000214
ＰＯＣｌ３（６０．０ｍＬ、６５５ｍｍｏｌ）を、６－（トリフルオロメチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－オール（９５．０％、４５．９ｇ、２１５ｍｍｏｌ）を含む無水ジメチルホルムアミド（１．６６ｍＬ、２１．５ｍｍｏｌ）と無水トルエン（１．２０Ｌ）の混合物に、窒素下２２℃で加えた。この混合物を１２５℃まで加熱し、２４時間攪拌した。この混合物を２２℃まで冷却し、減圧下で濃縮した。この残留物をＥｔＯＡｃ（１．００Ｌ）で希釈し、混合物を勢いよく攪拌しながら氷／水浴に滴加した。この混合物を２時間攪拌し、層を分離した。水相をＥｔＯＡｃ（１．００Ｌ）で抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物を固体として得た（３７．９ｇ、６８％、８５％純度）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １３．９２ （ｓ， １Ｈ）， ８．８０ （ｓ， １Ｈ）， ７．３１ （ｓ， １Ｈ）． １９Ｆ ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ －６０．２３ （ｓ）．ｍ／ｚ： （ＥＳ＋） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ３３３．２０；ＬＣＭＳ （Ａ０５）；ｔＲ ＝ ２．５９ ｍ．
ｅ．工程５：Ｎ－［（１Ｒ）－テトラリン－１－イル］－６－（トリフルオロメチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン
Figure 2022527025000215
（１Ｒ）－テトラリン－１－アミン（９．５５ｇ、６４．９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１４．１ｍＬ、８２．６ｍｍｏｌ）を、４－クロロ－６－（トリフルオロメチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（１３．１ｇ、５９．０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ溶液（４９．０ｍＬ）に加えた。圧力容器を密閉し、混合物を１５０℃まで１６時間加熱した。この混合物を２３℃まで冷却し、減圧下で濃縮した。この残留物を高温のＭｅＯＨ（２７０ｍＬ）に溶解させた。活性炭（１３．０ｇ）を加え、この混合物を室温で２０分攪拌した。この混合物をセライトで濾過し、パッドをＥｔ２Ｏ（２．５Ｌ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、高温のＭｅＯＨ（２７０ｍＬ）に溶解させた。水（８１０ｍＬ）を滴加した。この懸濁液を濾過し、固体を高温のＭｅＯＨに溶解させ、濾過した。濾液を環境温度で取っておき、結晶を生じさせた。結晶を濾過し、取っておいた。濾液を濃縮し、この残留物を高温のＭｅＯＨに溶解させた。この混合物を環境温度で取っておき、結晶を生じさせた。これらの結晶を同様に収集し、この手順を最後に１回繰り返した。合わせた結晶を乳鉢及び乳棒で粉末にし、５０℃の真空オーブンで１６時間乾燥させて、標題生成物を固体として得た（１０．６ｇ、５３％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．７５ （ｓ， １Ｈ）， ８．２７ （ｓ， １Ｈ）， ８．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２３ （ｓ， １Ｈ）， ７．２２ － ７．０８ （ｍ， ４Ｈ）， ５．６０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ２．９１ － ２．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１０ － １．９０ （ｍ， ２Ｈ）， １．９０ － １．６９ （ｍ， ２Ｈ）．ｍ／ｚ （ＥＳ＋） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ３３３．１；ＨＰＬＣ （Ｃ１８ ５－１００％ ＡＣＮ／ＡｍＦｏｒｍ １０ ｍＭ ｐＨ４） ｔＲ ＝ １．７０ 分．
２６．Ｎ含有ヘテロアリール類似体のＰＩＮＫ１キナーゼ活性についての評価
（表１）
Figure 2022527025000216
＊効力は、マイトファジー活性化のEC50または6.3μM化合物処理におけるマイトファジー活性化％と定義する。
（表２）
Figure 2022527025000217
Figure 2022527025000218
＊効力は、マイトファジー活性化のEC50または1.6μM化合物処理におけるマイトファジー活性化％と定義する。
（表３）
Figure 2022527025000219
Figure 2022527025000220
Figure 2022527025000221
Figure 2022527025000222
Figure 2022527025000223
Figure 2022527025000224
Figure 2022527025000225
Figure 2022527025000226
Figure 2022527025000227
Figure 2022527025000228
Figure 2022527025000229
Figure 2022527025000230
Figure 2022527025000231
＊効力は、マイトファジー活性化のEC50または6.3μM化合物処理におけるマイトファジー活性化％と定義する。
（表３補足Ａ）
Figure 2022527025000232
Figure 2022527025000233
（表３補足Ｂ）
Figure 2022527025000234
（表３補足Ｂ（続き））
Figure 2022527025000235
*＋＝比率＜10；＋＋＝比率10＜x＜20；＋＋＋＝比率20＜x＜30；＋＋＋＋＝比率30＜
**比率＝化合物のEC50(μM)で割った、ミトコンドリア毒性が観察されない最も高い濃度(μM)
（表４）
Figure 2022527025000236
２７．結晶化及び円形細胞の検査
簡潔に述べると、Ｈｅｌａ ＭＫＹＰ（Ｍｉｔｏ－Ｋｅｉｍａ／ＹＦＰ－パーキン）細胞を１０Ｋ細胞／ウェルで播種した。ＥＰ／ＭＴＫ化合物を播種時に加えた（細胞は依然として懸濁状態にあった）。細胞をＥＰ／ＭＴＫ化合物とともに１６時間インキュベートし、次いで１μＭのＦＣＣＰ／オリゴマイシンを６時間にわたって加えた。回収する前に、結晶性もしくは凝集した化合物または円形細胞の有無について、２０倍の拡大下で目視により細胞のスコアリングを行った。
（表４）
Figure 2022527025000237
結晶化の目視検査に対応するデータ（１＝結晶あり、０＝結晶なし）を以下の表５Ａ～５Ｄに示す。
（表５Ａ）
Figure 2022527025000238
（表５Ｂ）
Figure 2022527025000239
（表５Ｃ）
Figure 2022527025000240
（表５Ｄ）
Figure 2022527025000241
円形細胞の検査に対応するデータ（１＝多くの円形細胞、０＝正常な量の円形細胞）を以下の表６Ａ～６Ｄに示す。
（表６Ａ）
Figure 2022527025000242
（表６Ｂ）
Figure 2022527025000243
（表６Ｃ）
Figure 2022527025000244
（表６Ｄ）
Figure 2022527025000245
２８．ヒトホスホ－ユビキチン（ｐＳ６５）ｕｂ２アッセイ
簡潔に述べると、ＨｅＬａ ＭＫＹＰ細胞を、１，３００，０００細胞／プレートで、１０ｃｍプレートにおいて、様々な濃度の化合物を含有する１０ｍＬの培地中にプレーティングした。１６時間のインキュベーション後、細胞を０．５ｕＭのＦＣＣＰ／オリゴマイシンで２時間処理し、次いで回収した。次いで、公開されているプロトコール（Ｏｒｄｕｒｅａｕ ｅｔ ａｌ，２０１４；ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０１６／ｊ．ｍｏｌｃｅｌ．２０１４．０９．００７）に従ってミトコンドリアを単離した。同量の試料を２６ウェルグラジエントゲル上にロードし、ｐｈｏをはじめとする様々なマーカーに対する市販の抗体を使用してウエスタンブロット分析を行った。インビトロのＰＩＮＫ１キナーゼアッセイの結果を示すウエスタンブロットを図１４Ａ及び図１４Ｂに示す。
２９．ヒトマイトファジーアッセイ
簡潔に述べると、ＨｅＬａ ＭＫＹＰ細胞を様々な濃度の化合物とともに１０，０００細胞／ウェルで９６ウェルプレートにプレーティングした。１６時間のインキュベーション後、細胞を１ｕＭのＦＣＣＰ／オリゴマイシンで６時間処理し、次いで、リソソーム中のミトコンドリアの存在（ｐＨ感応性ｍｔＫｅｉｍａタグからの発光スペクトル変化によって決定される）についてＦＡＣＳによって分析した。例を以下の図１～図１３に示す。
３０．リポ多糖（ＬＰＳ）アッセイ
簡潔に述べると、標準方法に従い、Ｐ０～Ｐ２マウスを屠殺し、その皮質組織を解剖し、プレーティングして、初代混合皮質培養物を得た。培養物を１４日間維持した。１５日目またはその前後にＭＴＫ化合物を加え、２４時間インキュベートさせた。化合物とのインキュベーション後、細胞に１００ｎｇ／ｍｌのＬＰＳを負荷した。負荷開始の２４時間後、細胞培地を収集して、ＥＬＩＳＡによってサイトカインレベルを分析した。ＩＬ－６、ＴＮＦ－α、及びＩＬ１－β用の市販のＥＬＩＳＡキットを使用した。ＬＰＳアッセイにおける例示的化合物の活性を図１５に示す。
３１．オルニチンカルバモイルトランスフェラーゼ（ｄＯＴＣ）アッセイ
ｄＯＴＣの欠失突然変異体の発現は、ミトコンドリア基質におけるＴｒｉｔｏｎ Ｘ－１００不溶性タンパク質凝集体をもたらす。このミスフォールディングタンパク質の発現は、内部ミトコンドリア膜を脱分極することなくＰＩＮＫ１／パーキンをミトコンドリアに動員することができる。したがって、理論に束縛されることを望むものではないが、これはＰＩＮＫ１安定化のより生理学的な機構を表し得る。
ここでは、ｄＯＴＣのドキシサイクリン誘導性発現物を含有する、ＹＦＰパーキンを安定に発現するＨｅＬａ細胞を得た。細胞を２００００細胞／ウェルでドキシサイクリン（１μｇ／ｍＬ）とＭＴＫとともに９６ウェルプレートに播種した。３日目に細胞の固定及び透過処理を行い、ＯＴＣ抗体と結合させた。ＤＡＰＩ及び細胞マスクを加えた。ドキシサイクリンの洗い落としはなかった。結果を４０倍、非共焦点でイメージングした。ウェル毎に８５～６００個の細胞を分析した。各条件につき１～３ウェルを用意した。
ｄＯＴＣアッセイの結果を図１６に示す。ＤＯＸ及び５０μＭのＥＰ－００３５９８５による３日間の処理の後、細胞数は低下したが、この効果は細胞死により推進されたものではないと考えられる。ＭＴＫはＯＴＣシグナルを低減させるのにきわめて効果的であったが、いくらかのｄＯＴＣが細胞に残存しているのが視認できたため、完全に消失したわけではない。
３２．ｐＳ６５ユビキチンＥＬＩＳＡアッセイ
ＨｅＬａ－ＭＫＹＰ細胞を様々な濃度の化合物とともに１０，０００細胞／ウェルで９６ウェルプレートにプレーティングした。１６時間のインキュベーション後、様々な用量の化合物と合わせた１μＭのＦＣＣＰ／オリゴマイシン（Ｆ／Ｏ）により細胞を２～３時間処理した。試験した各細胞型（ＨｅＬａ－ＭＫＹＰ ＷＴまたはＰＩＮＫ１ＫＯ）について、適切な対照を各プレート上に含めて、１０μＭのＦ／Ｏでの処理から最大シグナルを、Ｆ／ＯなしでＤＭＳＯにより処理した細胞から最小シグナルを得た。所望の時点で培地を除去し、細胞を溶解前に凍結した。細胞溶解物を煮沸により変性させた後、市販の抗体を使用した（抗ホスホ－ユビキチンを捕捉抗体として、抗総ユビキチンを検出抗体として使用した）特別なＥＬＩＳＡアッセイによって分析した。精製されたｐＳ６５ユビキチンを使用して標準曲線を生成し、ＥＬＩＳＡ反応展開のタイミングを決定した。代表的データを図１７Ａに示す。
ＰＩＮＫ１／パーキン経路がＦＣＣＰによって活性化されると、ＰＩＮＫ１がミトコンドリア膜上で安定化され、その活性により、パーキンがミトコンドリアに動員される（Ｎａｒｅｎｄｒａ ｅｔ ａｌ．，ＰＬｏＳ Ｂｉｏｌ ２０１０、Ｎａｒｅｎｄｒａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ ２００８、Ｖｉｖｅｓ－Ｂａｕｚａ ｅｔ ａｌ．，ＰＮＡＳ ２００９）。このアッセイの目的は、ＭＴＫ化合物がどのようにミトコンドリアへのパーキンの動員の速度に影響するかを試験することである。簡潔に述べると、ＨｅＬａ－ＭＫＹＰ細胞を様々な濃度の化合物とともに７，０００細胞／ウェルで９６ウェルプレートにプレーティングした。１６時間のインキュベーション後、フェノール不含培地において、様々な用量の化合物と合わせた１μＭのＦＣＣＰ／オリゴマイシン（Ｆ／Ｏ）により細胞を２～３時間処理した。新しい培地の添加直後、ハイコンテンツイメージング顕微鏡［Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ］内のＣＯ２及び温度が制御されたチャンバに細胞処理プレートを移して、処理の時間経過中、規則的な間隔で生細胞から画像を取得した。試験した各細胞型（ＨｅＬａ－ＭＫＹＰ ＷＴまたはＰＩＮＫ１ＫＯ）について、適切な対照を各プレート上に含めて、２μＭのＦ／Ｏでの処理から最大シグナルを、またはＦ／ＯなしでＤＭＳＯにより処理した細胞から最小シグナルを得た。ＭｅｔａＥｘｐｒｅｓｓ ６ソフトウェアパッケージを使用して画像を分析し、ＹＦＰ－パーキンシグナルと対照に基づく赤色ミトコンドリアシグナルとの間の重複を定義するように閾値を設定した後に自動的に処理した。図１８に示すように、ミトコンドリアへのパーキンの動員がある細胞の百分率を、各細胞型で試験したＭＴＫ－化合物の各用量について表してある。
３３．事前形成α－ｓｙｎアミロイド原線維（ＰＦＦ）の一次ニューロンモデル
簡潔に述べると、標準的プロトコールに従い、一次海馬ニューロンを誘導し、培養した。ＤＩＶ－７に培養物をＰＦＦで処理した。ＤＩＶ－１０に培養物のＭｉｔｏｋｉｎｉｎ化合物またはビヒクル対照による処理を開始し、かかる処理を実験の期間中継続した。ＤＩＶ－１４に培養物を固定し、アルファシヌクレイン、ＴＵＪ１、及びＭＡＰ２について染色し、ＩｍａｇｅＸｐｒｅｓｓ共焦点顕微鏡での偏りのないイメージングによって分析を行い、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ＤｅｖｉｃｅｓのＭｅｔａＸｐｒｅｓｓソフトウェアによって数量化した。
３４．事前形成α－ｓｙｎアミロイド原線維（ＰＦＦ）のマウスモデル
［動物］Ｃ５７ＢＬ６マウスをＪａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓから得た。
［注射材料及び定位注射］組換えα－シヌクレインタンパク質及びインビトロ原線維集合体の精製を、既報のとおり（Ｋ．Ｃ．Ｌｕｋ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔｒａｃｅｒｅｂｒａｌ ｉｎｏｃｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌ α－ｓｙｎｕｃｌｅｉｎ ｉｎｉｔｉａｔｅｓ ａ ｒａｐｉｄｌｙ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ α－ｓｙｎｕｃｌｅｉｎｏｐａｔｈｙ ｉｎ ｍｉｃｅ． Ｊ．Ｅｘｐ． Ｍｅｄ．２０９，９７５（２０１２））、完全長野生型マウスα－シヌクレイン（５ｍｇ／ｍＬ）から行った。集合反応物をＥｐｐｅｎｄｏｒｆオービタルミキサー（３７℃で１，０００ｒｐｍ）により攪拌し、α－シヌクレイン事前形成原線維（ＰＦＦ）を５日後に回収した。調製物を滅菌ＰＢＳ中に希釈し、注射前に手持ち式プローブ超音波処理器（Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃモデル１２０）で手短に超音波処理した。２～３ヶ月齢のマウスを塩酸ケタミン（１００ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．）及びキシラジン（１０ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．）で麻酔し、一方の半球の線条体にＰＦＦ（５μｇ）を定位注射した。対照動物には滅菌ＰＢＳを与えた。線条体を標的とするため、右前脳への一本の針の挿入（座標：ブレグマに対して＋１．０ｍｍ、正中線から＋２．０ｍｍ）を使用した（硬膜下＋２．６ｍｍ）。注射は、電動式注射器を使用し、０．２μＬ毎分の速度（１部位当たり合計２．５μＬ）で、針を各標的位置に５分超保って行った。動物を手術から回復させた後、定期的にモニタリングした。手術後７日目を起点として、ＥＰ－００３５９８５またはビヒクル対照の１日１回経口投与を行い、試験の期間中継続した。注射後３０日目にイソフルオランの過剰投与によって動物を屠殺し、ＰＢＳの経心腔的灌流を行った後に脳を取り出した。脳を線条体及び腹側中脳の切片に切断し、直ちに－８０℃で凍結させ使用まで保管した。
［生化学的分析］解剖した目的の脳領域を、Ｙｕｎ，Ｐ．Ｓ．，ｅｔ ａｌ Ｎａｔ Ｍｅｄ．２０１８ Ｊｕｌ；２４（７）：９３１－９３８に記載のように摘出した。簡潔に述べると、１０ｍＭのＴｒｉｓ－ＨＣｌ、ｐＨ７．４、１５０ｍＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＥＤＴＡ、０．５％のＩＧＥＰＡＬ（登録商標）ＣＡ－６３０（Ｎｏｎｉｄｅｔ Ｐ－４０）、１×Ｈａｌｔ（商標）Ｐｒｏｔｅａｓｅ ａｎｄ Ｐｈｏｓｐｈａｔａｓｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ Ｃｏｃｋｔａｉｌを含有する脳溶解緩衝液中で切片を均質化した。組織片一片当たり０．２ｍＬの緩衝液を使用した。乳鉢乳棒を使用して試料を均質化し、次いで０．３ｍＬの脳溶解緩衝液を加えた後、３００×ｇで３分間、４℃で清浄化した。次いで上清を新しい管に移し、２２，０００×ｇで２０分間、４℃で清浄化した。清浄化工程を繰り返す前には上清を移し、ペレットを０．３ｍＬの脳溶解緩衝液で洗浄するべきである。その後、試料毎に、１０ｍＭのＴｒｉｓ－ＨＣｌ、ｐＨ７．４、１５０ｍＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＥＤＴＡ、０．５％のＮｏｎｉｄｅｔ Ｐ－４０、１％のＳＤＳ、０．５％のデオキシコール酸ナトリウムを含有するＳＤＳ－脳溶解緩衝液０．２ｍＬ中で、ペレットをさらに均質化（氷上で２０秒、２０％の振幅で超音波処理）するべきである。ＢＣＡアッセイ（Ｐｉｅｒｃｅ）を使用してタンパク質濃度を決定し、試料（１０μｇの総タンパク質）をＳＤＳ－ポリアクリルアミドゲル（４－２０％グラジエント）で分離し、ニトロセルロース膜上に移した。ブロットをＴＢＳＴ中５％のＢＳＡでブロッキングし、様々な一次抗体を使用してプローブした。適切な赤外二次抗体とのインキュベーション後、Ｏｄｙｓｓｅｙ ＦＣスキャナ（ＬｉＣｏｒ）を使用して標的抗原を検出した。
３５．ＥＰ－００３５９８５のインビボ薬物動態特性
図２３及び以下の表７を参照すると、ＥＰ－００３５９８５のインビボ投与は良好なバイオアベイラビリティを示す。
（表７）
Figure 2022527025000246
３６．ＥＰ－００３５９８５のインビボ概要
以下の表８Ａ～Ｃを参照し、ＥＰ－００３５９８５のＩＶ １ｍｇ／ｋｇ（８Ａ）、ＰＯ １０ｍｇ／ｋｇ（８Ｂ）、及びマウスにおける組織分布（８Ｃ）のインビボ概要を以下に示す。
（表８Ａ）
Figure 2022527025000247
（表８Ｂ）
Figure 2022527025000248
（表８Ｃ）
Figure 2022527025000249
３７．ミトコンドリア機能不全のシスプラチンマウスモデル
シスプラチンは、ミトコンドリア損傷を誘導することが文献において報告されている化学療法剤である（Ｙａｎｇ，Ｚ．，ｅｔ ａｌ．“Ｃｉｓｐｌａｔｉｎ Ｐｒｅｆｅｒｅｎｔｉａｌｌｙ Ｂｉｎｄｓ Ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ ＤＮＡ ａｎｄ Ｖｏｌｔａｇｅ－Ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ Ａｎｉｏｎ Ｃｈａｎｎｅｌ Ｐｒｏｔｅｉｎ ｉｎ ｔｈｅ Ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ Ｍｅｍｂｒａｎｅ ｏｆ Ｈｅａｄ ａｎｄ Ｎｅｃｋ Ｓｑｕａｍｏｕｓ Ｃｅｌｌ Ｃａｒｃｉｎｏｍａ：Ｐｏｓｓｉｂｌｅ Ｒｏｌｅ ｉｎ Ａｐｏｐｔｏｓｉｓ．” Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ １２，ｎｏ．１９（２００６），５８１７－５８２５を参照のこと）。ＧＤＦ１５（Ｇｒｏｗｔｈ ａｎｄ Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ Ｆａｃｔｏｒ １５）は、ミトコンドリア病及び特定の神経変性疾患の確立されたバイオマーカーである（Ｍｏｎｔｅｒｏ，Ｒ，ｅｔ ａｌ．“ＧＤＦ－１５ Ｉｓ Ｅｌｅｖａｔｅｄ ｉｎ Ｃｈｉｌｄｒｅｎ ｗｉｔｈ Ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ Ｄｉｓｅａｓｅｓ ａｎｄ Ｉｓ Ｉｎｄｕｃｅｄ ｂｙ Ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ Ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ．”ＰＬＯＳ ＯＮＥ１１，ｎｏ．２（２０１６）、Ｎｏｈａｒａ，Ｓ，ｅｔ ａｌ．“ＧＤＦ－１５，ａ ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ ｄｉｓｅａｓｅ ｂｉｏｍａｒｋｅｒ，ｉｓ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｔｈｅ ｓｅｖｅｒｉｔｙ ｏｆ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ”，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｖｏｌ ４０５（２０１９）を参照のこと）。簡潔に述べると、約１０週齢のマウスにシスプラチン（１０ｍｇ／ｋｇ）の単回腹腔内用量を負荷し、次いで様々な用量の化合物３５９８５またはビヒクル対照のいずれかの強制経口投与によって１日１回処置した。７日目に動物を屠殺した。腎臓を取り出して均質化した。公開されている方法に従い、腎臓試料にｑＰＣＲを行ってＧＤＦ１５の発現レベルを決定した。
当業者には明らかなことながら、本発明の範囲及び趣旨から逸脱することなく様々な修飾及び改変を本発明に行うことが可能である。本発明の他の実施形態は、本明細書を考慮し、本明細書で開示される発明を実践することから、当業者には明らかとなろう。本明細書及び実施例は単なる例示と見なされることが意図されており、本発明の真の範囲及び趣旨は、次の特許請求の範囲によって示される。
関連出願の相互参照
本出願は、２０１９年４月３日に出願された米国出願第６２／８２８，９９５号、２０１９年７月２９日に出願された米国出願第６２／８７９，７９４号、及び２０１９年１１月１１日に出願された米国出願第６２／９３３，６３２号に基づく利益を主張し、これらの内容全体を本明細書に参照として援用するものである。
連邦政府による資金提供を受けた研究に関する声明：
本発明は、米国保健社会福祉省から授与された助成金no. 1R43NS108851-01に基づく政府の支援を受けて行われた。米国政府は、本発明に一定の権利を有する。
[本発明1001]
式：
Figure 2022527025000425
［式中、Ｑ 1 は、ＮもしくはＣＨであり、且つＲ 3 は、3～6員シクロアルキル、Ｃ1～Ｃ6ハロアルキル、Ｃ1～Ｃ6ハロアルコキシ、もしくはＣ1～Ｃ6ハロヒドロキシアルキルであるか、
または、Ｑ 1 はＣＲ 1 であり、且つＲ 3 は水素であり、
Ｒ 1 は、Ｃ1～Ｃ6ハロアルキル、Ｃ1～Ｃ6ハロアルコキシ、Ｃ1～Ｃ6ハロヒドロキシアルキル、または式：
Figure 2022527025000426
（式中、Ｒ 10ａ 、Ｒ 10ｂ 、及びＲ 10ｃ はそれぞれ、存在する場合、水素及びＣ1～Ｃ4アルキルから独立して選択される）
によって表される構造であり、
Ｑ 2 は、ＣＨまたはＮであり、
Ｑ 3 は、ＣＨ 2 またはＮＨであり、
Ｒ 2 は、Ｃ1～Ｃ6アルキル、－ＣＲ 11ａ Ｒ 11ｂ Ｃｙ 1 、またはＣｙ 1
（式中、Ｒ 11ａ 及びＲ 11ｂ はそれぞれ、存在する場合、水素、Ｃ1～Ｃ5アルキル、及びＣ1～Ｃ4ヒドロキシアルキルから独立して選択されるか、
または、Ｒ 11ａ 及びＲ 11ｂ のそれぞれは一緒に、3員シクロアルキルを構成し、
Ｃｙ 1 は、存在する場合、3～10員炭素環、3～10員複素環、6～10員アリール、及び6～10員ヘテロアリールから選択され、且つハロゲン、－ＣＮ、－ＮＨ 2 、－ＯＨ、－ＮＯ 2 、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ1～Ｃ4アルキル）、Ｃ1～Ｃ4アルキル、Ｃ2～Ｃ4アルケニル、Ｃ1～Ｃ4ハロアルキル、Ｃ1～Ｃ4シアノアルキル、Ｃ1～Ｃ4ヒドロキシアルキル、Ｃ1～Ｃ4ハロアルコキシ、Ｃ1～Ｃ4アルコキシ、Ｃ1～Ｃ4アルキルアミノ、及び（Ｃ1～Ｃ4）（Ｃ1～Ｃ4）ジアルキルアミノから独立して選択される0、1、2、3、または4個の基で置換されている）であるが、
但し、Ｒ 1 がＣ1～Ｃ6ハロアルキルであり且つＲ 2 がＣｙ 1 であるとき、Ｃｙ 1 は6員炭素環でも9員ヘテロアリールでもないことを条件とし、且つ
Ｒ 2 が－ＣＲ 11ａ Ｒ 11ｂ Ｃｙ 1 またはＣｙ 1 であり、Ｒ 11ａ 及びＲ 11ｂ の一方または両方が、存在する場合、水素であり、且つＣｙ 1 が6員アリールまたはフラニルであるとき、Ｑ 1 はＣＨであり、且つＲ 3 はＣ1～Ｃ6ハロアルキルではないことを条件とする］
によって表される構造を有する化合物、またはその薬学上許容される塩。
[本発明1002]
Ｑ 1 はＮであり、且つＲ 3 は3～6員シクロアルキルである、本発明1001の化合物。
[本発明1003]
Ｑ 1 はＮであり、且つＲ 3 はＣ1～Ｃ6ハロアルキル、Ｃ1～Ｃ6ハロアルコキシ、またはＣ1～Ｃ6ハロヒドロキシアルキルである、本発明1001の化合物。
[本発明1004]
Ｑ 1 はＮであり、且つＲ 3 はＣ1～Ｃ6ハロアルキルである、本発明1001の化合物。
[本発明1005]
Ｑ 1 はＣＨであり、且つＲ 3 はＣ1～Ｃ6ハロアルキル、Ｃ1～Ｃ6ハロアルコキシ、またはＣ1～Ｃ6ハロヒドロキシアルキルである、本発明1001の化合物。
[本発明1006]
Ｑ 1 はＣＨであり、且つＲ 3 はＣ1～Ｃ6ハロアルキルである、本発明1001の化合物。
[本発明1007]
Ｑ 1 はＣＲ 1 であり、且つＲ 3 は水素である、本発明1001の化合物。
[本発明1008]
Ｑ 2 はＮである、本発明1001の化合物。
[本発明1009]
Ｑ 3 はＮＨである、本発明1001の化合物。
[本発明1010]
Ｒ 2 はＣ1～Ｃ6アルキルである、本発明1001の化合物。
[本発明1011]
Ｒ 2 はブチルである、本発明1001の化合物。
[本発明1012]
Ｒ 2 は－ＣＲ 11ａ Ｒ 11ｂ Ｃｙ 1 またはＣｙ 1 である、本発明1001の化合物。
[本発明1013]
Ｒ 2 は－ＣＲ 11ａ Ｒ 11ｂ Ｃｙ 1 である、本発明1001の化合物。
[本発明1014]
Ｒ 2 はＣｙ 1 である、本発明1001の化合物。
[本発明1015]
Ｒ 11ａ 及びＲ 11ｂ はそれぞれ、存在する場合、水素である、本発明1001の化合物。
[本発明1016]
Ｒ 11ａ 及びＲ 11ｂ のそれぞれは一緒に、3員シクロアルキルを構成する、本発明1001の化合物。
[本発明1017]
Ｒ 11ａ は水素であり、Ｒ 11ｂ はＣ1～Ｃ5アルキルである、本発明1001の化合物。
[本発明1018]
Ｃｙ 1 は、存在する場合、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＨ 2 、－ＯＨ、－ＮＯ 2 、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ1～Ｃ4アルキル）、Ｃ1～Ｃ4アルキル、Ｃ2～Ｃ4アルケニル、Ｃ1～Ｃ4ハロアルキル、Ｃ1～Ｃ4シアノアルキル、Ｃ1～Ｃ4ヒドロキシアルキル、Ｃ1～Ｃ4ハロアルコキシ、Ｃ1～Ｃ4アルコキシ、Ｃ1～Ｃ4アルキルアミノ、及び（Ｃ1～Ｃ4）（Ｃ1～Ｃ4）ジアルキルアミノから独立して選択される0、1、2、3、または4個の基で置換された9～10員炭素環である、本発明1001の化合物。
[本発明1019]
Ｃｙ 1 は、存在する場合、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＨ 2 、－ＯＨ、－ＮＯ 2 、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ1～Ｃ4アルキル）、Ｃ1～Ｃ4アルキル、Ｃ2～Ｃ4アルケニル、Ｃ1～Ｃ4ハロアルキル、Ｃ1～Ｃ4シアノアルキル、Ｃ1～Ｃ4ヒドロキシアルキル、Ｃ1～Ｃ4ハロアルコキシ、Ｃ1～Ｃ4アルコキシ、Ｃ1～Ｃ4アルキルアミノ、及び（Ｃ1～Ｃ4）（Ｃ1～Ｃ4）ジアルキルアミノから独立して選択される0、1、2、3、または4個の基で置換された9～10員複素環である、本発明1001の化合物。
[本発明1020]
Ｃｙ 1 は、存在する場合、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＨ 2 、－ＯＨ、－ＮＯ 2 、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ1～Ｃ4アルキル）、Ｃ1～Ｃ4アルキル、Ｃ2～Ｃ4アルケニル、Ｃ1～Ｃ4ハロアルキル、Ｃ1～Ｃ4シアノアルキル、Ｃ1～Ｃ4ヒドロキシアルキル、Ｃ1～Ｃ4ハロアルコキシ、Ｃ1～Ｃ4アルコキシ、Ｃ1～Ｃ4アルキルアミノ、及び（Ｃ1～Ｃ4）（Ｃ1～Ｃ4）ジアルキルアミノから独立して選択される0、1、2、3、または4個の基で置換された6員アリールである、本発明1001の化合物。
[本発明1021]
Ｃｙ 1 は、存在する場合、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＨ 2 、－ＯＨ、－ＮＯ 2 、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ1～Ｃ4アルキル）、Ｃ1～Ｃ4アルキル、Ｃ2～Ｃ4アルケニル、Ｃ1～Ｃ4ハロアルキル、Ｃ1～Ｃ4シアノアルキル、Ｃ1～Ｃ4ヒドロキシアルキル、Ｃ1～Ｃ4ハロアルコキシ、Ｃ1～Ｃ4アルコキシ、Ｃ1～Ｃ4アルキルアミノ、及び（Ｃ1～Ｃ4）（Ｃ1～Ｃ4）ジアルキルアミノから独立して選択される0、1、2、3、または4個の基で置換された6～10員ヘテロアリールである、本発明1001の化合物。
[本発明1022]
Ｃｙ 1 は、存在する場合、
Figure 2022527025000427
から選択される式によって表される構造であり、
式中、Ｚは、Ｏ、ＣＨ 2 、またはＮＲ 30 であり、
Ｒ 30 は、存在する場合、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ1～Ｃ4アルキル）、Ｃ1～Ｃ4アルキル、及びＣ2～Ｃ4アルケニルから選択され、
ｎは0または1であり、
Ｒ 20ａ 、Ｒ 20ｂ 、Ｒ 20ｃ 、及びＲ 20ｄ はそれぞれ、水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＨ 2 、－ＯＨ、－ＮＯ 2 、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ1～Ｃ4アルキル）、Ｃ1～Ｃ4アルキル、Ｃ2～Ｃ4アルケニル、Ｃ1～Ｃ4ハロアルキル、Ｃ1～Ｃ4シアノアルキル、Ｃ1～Ｃ4ヒドロキシアルキル、Ｃ1～Ｃ4ハロアルコキシ、Ｃ1～Ｃ4アルコキシ、Ｃ1～Ｃ4アルキルアミノ、及び（Ｃ1～Ｃ4）（Ｃ1～Ｃ4）ジアルキルアミノから独立して選択される、本発明1001の化合物。
[本発明1023]
式：
Figure 2022527025000428
によって表される構造を有する、本発明1001の化合物。
[本発明1024]
Figure 2022527025000429
から選択される式によって表される構造を有する、本発明1001の化合物。
[本発明1025]
式：
Figure 2022527025000430
によって表される構造を有する、本発明1001の化合物。
[本発明1026]
式：
Figure 2022527025000431
によって表される構造を有する、本発明1001の化合物化合物。
[本発明1027]
式：
Figure 2022527025000432
［式中、Ｚは、Ｏ、ＣＨ 2 、またはＮＲ 30 であり、
Ｒ 30 は、存在する場合、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ1～Ｃ4アルキル）、Ｃ1～Ｃ4アルキル、及びＣ2～Ｃ4アルケニルから選択され、
ｎは0または1であり、
Ｒ 20ａ 、Ｒ 20ｂ 、Ｒ 20ｃ 、及びＲ 20ｄ はそれぞれ、水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＨ 2 、－ＯＨ、－ＮＯ 2 、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ1～Ｃ4アルキル）、Ｃ1～Ｃ4アルキル、Ｃ2～Ｃ4アルケニル、Ｃ1～Ｃ4ハロアルキル、Ｃ1～Ｃ4シアノアルキル、Ｃ1～Ｃ4ヒドロキシアルキル、Ｃ1～Ｃ4ハロアルコキシ、Ｃ1～Ｃ4アルコキシ、Ｃ1～Ｃ4アルキルアミノ、及び（Ｃ1～Ｃ4）（Ｃ1～Ｃ4）ジアルキルアミノから独立して選択され、
Ｒ 21 は、水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＨ 2 、－ＯＨ、－ＮＯ 2 、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ1～Ｃ4アルキル）、Ｃ1～Ｃ4アルキル、Ｃ2～Ｃ4アルケニル、Ｃ1～Ｃ4ハロアルキル、Ｃ1～Ｃ4シアノアルキル、Ｃ1～Ｃ4ヒドロキシアルキル、Ｃ1～Ｃ4ハロアルコキシ、Ｃ1～Ｃ4アルコキシ、Ｃ1～Ｃ4アルキルアミノ、及び（Ｃ1～Ｃ4）（Ｃ1～Ｃ4）ジアルキルアミノから選択される］
によって表される構造を有する、本発明1001の化合物。
[本発明1028]
Figure 2022527025000433
から選択される式によって表される構造を有する、本発明1027の化合物。
[本発明1029]
式：
Figure 2022527025000434
によって表される構造を有する、本発明1027の化合物。
[本発明1030]
Figure 2022527025000435
Figure 2022527025000436
Figure 2022527025000437
から選択される構造を有する、本発明1001の化合物。
[本発明1031]
Figure 2022527025000438
Figure 2022527025000439
Figure 2022527025000440
Figure 2022527025000441
から選択される構造を有する、本発明1001の化合物、またはその薬学上許容される塩。
[本発明1032]
Figure 2022527025000442
Figure 2022527025000443
Figure 2022527025000444
Figure 2022527025000445
から選択される構造を有する、本発明1001の化合物、またはその薬学上許容される塩。
[本発明1033]
Figure 2022527025000446
Figure 2022527025000447
から選択される構造を有する、本発明1001の化合物、またはその薬学上許容される塩。
[本発明1034]
Figure 2022527025000448
から選択される構造を有する、本発明1001の化合物、またはその薬学上許容される塩。
[本発明1035]
Figure 2022527025000449
から選択される構造を有する、本発明1001の化合物、またはその薬学上許容される塩。
[本発明1036]
Figure 2022527025000450
から選択される構造を有する、本発明1001の化合物、またはその薬学上許容される塩。
[本発明1037]
Figure 2022527025000451
から選択される構造を有する、本発明1001の化合物、またはその薬学上許容される塩。
[本発明1038]
Figure 2022527025000452
から選択される化合物、またはその薬学上許容される塩。
[本発明1039]
Figure 2022527025000453
Figure 2022527025000454
から選択される化合物、またはその薬学上許容される塩。
[本発明1040]
化合物：
Figure 2022527025000455
またはその薬学上許容される塩。
[本発明1041]
治療上有効量の本発明1001～1040のいずれかの化合物、及び薬学上許容されるキャリアを含む、医薬組成物。
[本発明1042]
ＰＩＮＫ1キナーゼ活性の調整をそれを必要とする対象において行う方法であって、それを必要とする前記対象に、有効量の本発明1001～1040のいずれかの化合物を投与する工程を含む、前記方法。
[本発明1043]
前記調整は活性化である、本発明1042の方法。
[本発明1044]
少なくとも1つの細胞におけるＰＩＮＫ1キナーゼ活性を調整する方法であって、有効量の本発明1001～1040のいずれかの化合物と前記細胞を接触させる工程を含む、前記方法。
[本発明1045]
前記細胞は哺乳動物細胞である、本発明1044の方法。
[本発明1046]
前記細胞は、前記接触させる工程の前に哺乳動物から単離されたものである、本発明1045の方法。
[本発明1047]
前記細胞は、機能不全ＰＩＮＫ1キナーゼ活性を含む、本発明1044の方法。
[本発明1048]
前記接触させる工程はインビトロで行われる、本発明1044の方法。
[本発明1049]
障害の治療をそれを必要とする対象において行う方法であって、それを必要とする前記対象に、有効量の本発明1001～1040のいずれかの化合物を投与する工程を含み、前記障害は、神経変性障害、ミトコンドリア障害、線維症、または心筋症である、前記方法。
[本発明1050]
前記対象は哺乳動物である、本発明1049の方法。
[本発明1051]
前記対象はヒトである、本発明1049の方法。
[本発明1052]
前記対象は、前記投与する工程の前に前記障害と診断されている、本発明1049の方法。
[本発明1053]
前記投与は、経口投与、非経口投与、舌下投与、経皮投与、直腸投与、経粘膜投与、局所投与、吸入、頬側投与、胸膜内投与、静脈内投与、動脈内投与、腹腔内投与、皮下投与、筋肉内投与、鼻腔内投与、くも膜下腔内投与、及び関節内投与、またはそれらの組み合わせによって達成される、本発明1049の方法。
[本発明1054]
前記投与する工程は、本明細書で開示される化合物を約1～約2000マイクログラム投与することを含む、本発明1049の方法。
[本発明1055]
前記神経変性障害は、パーキンソン病、ハンチントン病、または筋萎縮性側索硬化症である、本発明1049の方法。
[本発明1056]
本発明1001～1040のいずれかの化合物と、
（ａ）神経変性障害、ミトコンドリア障害、線維症、及び心筋症の治療で知られている少なくとも1つの薬剤、
（ｂ）前記神経変性障害、ミトコンドリア障害、線維症、もしくは心筋症に関連して前記化合物を投与するための説明書、ならびに／または、任意選択で、
（ｃ）前記障害を治療するための説明書
のうちの1つまたは複数とを含む、キット。
[本発明1057]
ＰＩＮＫ1キナーゼ活性の調整をそれを必要とする対象において行う方法であって、それを必要とする前記対象に、有効量の、式：
Figure 2022527025000456
［式中、Ｑ 1 は、ＮもしくはＣＨであり、且つＲ 3 は、3～6員シクロアルキル、Ｃ1～Ｃ6ハロアルキル、Ｃ1～Ｃ6ハロアルコキシ、もしくはＣ1～Ｃ6ハロヒドロキシアルキルであるか、
または、Ｑ 1 はＣＲ 1 であり、且つＲ 3 は水素であり、
Ｒ 1 は、Ｃ1～Ｃ6ハロアルキル、Ｃ1～Ｃ6ハロアルコキシ、Ｃ1～Ｃ6ハロヒドロキシアルキル、または式：
Figure 2022527025000457
（式中、Ｒ 10ａ 、Ｒ 10ｂ 、及びＲ 10ｃ はそれぞれ、存在する場合、水素及びＣ1～Ｃ4アルキルから独立して選択される）
によって表される構造であり、
Ｑ 2 は、ＣＨまたはＮであり、
Ｑ 3 は、ＣＨ 2 またはＮＨであり、
Ｒ 2 は、Ｃ1～Ｃ6アルキル、－ＣＲ 11ａ Ｒ 11ｂ Ｃｙ 1 、またはＣｙ 1 である
（式中、Ｒ 11ａ 及びＲ 11ｂ はそれぞれ、存在する場合、水素、Ｃ1～Ｃ5アルキル、及びＣ1～Ｃ4ヒドロキシアルキルから独立して選択されるか、
または、Ｒ 11ａ 及びＲ 11ｂ のそれぞれは、存在する場合、一緒に、3員シクロアルキルを構成し、
Ｃｙ 1 は、存在する場合、3～10員炭素環、3～10員複素環、6～10員アリール、及び6～10員ヘテロアリールから選択され、且つハロゲン、－ＣＮ、－ＮＨ 2 、－ＯＨ、－ＮＯ 2 、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ1～Ｃ4アルキル）、Ｃ1～Ｃ4アルキル、Ｃ2～Ｃ4アルケニル、Ｃ1～Ｃ4ハロアルキル、Ｃ1～Ｃ4シアノアルキル、Ｃ1～Ｃ4ヒドロキシアルキル、Ｃ1～Ｃ4ハロアルコキシ、Ｃ1～Ｃ4アルコキシ、Ｃ1～Ｃ4アルキルアミノ、及び（Ｃ1～Ｃ4）（Ｃ1～Ｃ4）ジアルキルアミノから独立して選択される0、1、2、3、または4個の基で置換されている）］
によって表される構造を有する化合物、またはその薬学上許容される塩を投与する工程を含む、前記方法。
[本発明1058]
前記調整は活性化である、本発明1057の方法。
[本発明1059]
少なくとも1つの細胞におけるＰＩＮＫ1キナーゼ活性を調整する方法であって、有効量の、式：
Figure 2022527025000458
［式中、Ｑ 1 は、ＮもしくはＣＨであり、且つＲ 3 は、3～6員シクロアルキル、Ｃ1～Ｃ6ハロアルキル、Ｃ1～Ｃ6ハロアルコキシ、もしくはＣ1～Ｃ6ハロヒドロキシアルキルであるか、
または、Ｑ 1 はＣＲ 1 であり、且つＲ 3 は水素であり、
Ｒ 1 は、Ｃ1～Ｃ6ハロアルキル、Ｃ1～Ｃ6ハロアルコキシ、Ｃ1～Ｃ6ハロヒドロキシアルキル、または式：
Figure 2022527025000459
（式中、Ｒ 10ａ 、Ｒ 10ｂ 、及びＲ 10ｃ はそれぞれ、存在する場合、水素及びＣ1～Ｃ4アルキルから独立して選択される）
によって表される構造であり、
Ｑ 2 は、ＣＨまたはＮであり、
Ｑ 3 は、ＣＨ 2 またはＮＨであり、
Ｒ 2 は、Ｃ1～Ｃ6アルキル、－ＣＲ 11ａ Ｒ 11ｂ Ｃｙ 1 、またはＣｙ 1 である
（式中、Ｒ 11ａ 及びＲ 11ｂ はそれぞれ、存在する場合、水素、Ｃ1～Ｃ5アルキル、及びＣ1～Ｃ4ヒドロキシアルキルから独立して選択されるか、
または、Ｒ 11ａ 及びＲ 11ｂ のそれぞれは、存在する場合、一緒に、3員シクロアルキルを構成し、
Ｃｙ 1 は、存在する場合、3～10員炭素環、3～10員複素環、6～10員アリール、及び6～10員ヘテロアリールから選択され、且つハロゲン、－ＣＮ、－ＮＨ 2 、－ＯＨ、－ＮＯ 2 、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ1～Ｃ4アルキル）、Ｃ1～Ｃ4アルキル、Ｃ2～Ｃ4アルケニル、Ｃ1～Ｃ4ハロアルキル、Ｃ1～Ｃ4シアノアルキル、Ｃ1～Ｃ4ヒドロキシアルキル、Ｃ1～Ｃ4ハロアルコキシ、Ｃ1～Ｃ4アルコキシ、Ｃ1～Ｃ4アルキルアミノ、及び（Ｃ1～Ｃ4）（Ｃ1～Ｃ4）ジアルキルアミノから独立して選択される0、1、2、3、または4個の基で置換されている）］
によって表される構造を有する化合物、またはその薬学上許容される塩と前記細胞を接触させる工程を含む、前記方法。
[本発明1060]
前記細胞は哺乳動物細胞である、本発明1059の方法。
[本発明1061]
前記細胞は、前記接触させる工程の前に哺乳動物から単離されたものである、本発明1060の方法。
[本発明1062]
前記細胞は、機能不全ＰＩＮＫ1キナーゼ活性を含む、本発明1059の方法。
[本発明1063]
前記接触させる工程はインビトロで行われる、本発明1059の方法。
[本発明1064]
障害の治療をそれを必要とする対象において行う方法であって、それを必要とする前記対象に、有効量の、式：
Figure 2022527025000460
［式中、Ｑ 1 は、ＮもしくはＣＨであり、且つＲ 3 は、3～6員シクロアルキル、Ｃ1～Ｃ6ハロアルキル、Ｃ1～Ｃ6ハロアルコキシ、もしくはＣ1～Ｃ6ハロヒドロキシアルキルであるか、
または、Ｑ 1 はＣＲ 1 であり、且つＲ 3 は水素であり、
Ｒ 1 は、Ｃ1～Ｃ6ハロアルキル、Ｃ1～Ｃ6ハロアルコキシ、Ｃ1～Ｃ6ハロヒドロキシアルキル、または式：
Figure 2022527025000461
（式中、Ｒ 10ａ 、Ｒ 10ｂ 、及びＲ 10ｃ はそれぞれ、存在する場合、水素及びＣ1～Ｃ4アルキルから独立して選択される）
によって表される構造であり、
Ｑ 2 は、ＣＨまたはＮであり、
Ｑ 3 は、ＣＨ 2 またはＮＨであり、
Ｒ 2 は、Ｃ1～Ｃ6アルキル、－ＣＲ 11ａ Ｒ 11ｂ Ｃｙ 1 、またはＣｙ 1 である
（式中、Ｒ 11ａ 及びＲ 11ｂ はそれぞれ、存在する場合、水素、Ｃ1～Ｃ5アルキル、及びＣ1～Ｃ4ヒドロキシアルキルから独立して選択されるか、
または、Ｒ 11ａ 及びＲ 11ｂ のそれぞれは、存在する場合、一緒に、3員シクロアルキルを構成し、
Ｃｙ 1 は、存在する場合、3～10員炭素環、3～10員複素環、6～10員アリール、及び6～10員ヘテロアリールから選択され、且つハロゲン、－ＣＮ、－ＮＨ 2 、－ＯＨ、－ＮＯ 2 、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ1～Ｃ4アルキル）、Ｃ1～Ｃ4アルキル、Ｃ2～Ｃ4アルケニル、Ｃ1～Ｃ4ハロアルキル、Ｃ1～Ｃ4シアノアルキル、Ｃ1～Ｃ4ヒドロキシアルキル、Ｃ1～Ｃ4ハロアルコキシ、Ｃ1～Ｃ4アルコキシ、Ｃ1～Ｃ4アルキルアミノ、及び（Ｃ1～Ｃ4）（Ｃ1～Ｃ4）ジアルキルアミノから独立して選択される0、1、2、3、または4個の基で置換されている）］
によって表される構造を有する化合物、またはその薬学上許容される塩を投与する工程を含み、前記障害は、神経変性障害、ミトコンドリア障害、線維症、または心筋症である、前記方法。
[本発明1065]
前記対象は哺乳動物である、本発明1064の方法。
[本発明1066]
前記対象はヒトである、本発明1064の方法。
[本発明1067]
前記対象は、前記投与する工程の前に前記障害と診断されている、本発明1064の方法。
[本発明1068]
前記投与は、経口投与、非経口投与、舌下投与、経皮投与、直腸投与、経粘膜投与、局所投与、吸入、頬側投与、胸膜内投与、静脈内投与、動脈内投与、腹腔内投与、皮下投与、筋肉内投与、鼻腔内投与、くも膜下腔内投与、及び関節内投与、またはそれらの組み合わせによって達成される、本発明1064の方法。
[本発明1069]
前記投与する工程は、本明細書で開示される化合物を約1～約2000マイクログラム投与することを含む、本発明1064の方法。
[本発明1070]
前記神経変性障害は、パーキンソン病、ハンチントン病、または筋萎縮性側索硬化症である、本発明1064の方法。
[本発明1071]
式：
Figure 2022527025000462
［式中、Ｑ 1 は、ＮもしくはＣＨであり、且つＲ 3 は、3～6員シクロアルキル、Ｃ1～Ｃ6ハロアルキル、Ｃ1～Ｃ6ハロアルコキシ、もしくはＣ1～Ｃ6ハロヒドロキシアルキルであるか、
または、Ｑ 1 はＣＲ 1 であり、且つＲ 3 は水素であり、
Ｒ 1 は、Ｃ1～Ｃ6ハロアルキル、Ｃ1～Ｃ6ハロアルコキシ、Ｃ1～Ｃ6ハロヒドロキシアルキル、または式：
Figure 2022527025000463
（式中、Ｒ 10ａ 、Ｒ 10ｂ 、及びＲ 10ｃ はそれぞれ、存在する場合、水素及びＣ1～Ｃ4アルキルから独立して選択される）
によって表される構造であり、
Ｑ 2 は、ＣＨまたはＮであり、
Ｑ 3 は、ＣＨ 2 またはＮＨであり、
Ｒ 2 は、Ｃ1～Ｃ6アルキル、－ＣＲ 11ａ Ｒ 11ｂ Ｃｙ 1 、またはＣｙ 1 である
（式中、Ｒ 11ａ 及びＲ 11ｂ はそれぞれ、存在する場合、水素、Ｃ1～Ｃ5アルキル、及びＣ1～Ｃ4ヒドロキシアルキルから独立して選択されるか、
または、Ｒ 11ａ 及びＲ 11ｂ のそれぞれは、存在する場合、一緒に、3員シクロアルキルを構成し、
Ｃｙ 1 は、存在する場合、3～10員炭素環、3～10員複素環、6～10員アリール、及び6～10員ヘテロアリールから選択され、且つハロゲン、－ＣＮ、－ＮＨ 2 、－ＯＨ、－ＮＯ 2 、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ1～Ｃ4アルキル）、Ｃ1～Ｃ4アルキル、Ｃ2～Ｃ4アルケニル、Ｃ1～Ｃ4ハロアルキル、Ｃ1～Ｃ4シアノアルキル、Ｃ1～Ｃ4ヒドロキシアルキル、Ｃ1～Ｃ4ハロアルコキシ、Ｃ1～Ｃ4アルコキシ、Ｃ1～Ｃ4アルキルアミノ、及び（Ｃ1～Ｃ4）（Ｃ1～Ｃ4）ジアルキルアミノから独立して選択される0、1、2、3、または4個の基で置換されている）］
によって表される構造を有する化合物、またはその薬学上許容される塩と、
（ａ）神経変性障害、ミトコンドリア障害、線維症、及び心筋症の治療で知られている少なくとも1つの薬剤、
（ｂ）前記神経変性障害、ミトコンドリア障害、線維症、もしくは心筋症に関連して前記化合物を投与するための説明書、ならびに／または
（ｃ）前記障害を治療するための説明書
のうちの1つまたは複数と
を含む、キット。
本開示のさらに他の目的及び利点は、以下の詳細な説明から当業者には容易に明らかとなるであろう。この説明では、好ましい実施形態のみが示され説明されるが、これは最適な態様の例示にすぎない。当然のことながら、本開示は、他の異なる実施形態の余地があり、その複数の詳細は、本開示から逸脱することなく、様々な明白な点で修飾の余地がある。したがって、説明は、本質的に例示と見なされるべきであり、限定するものではない。

Claims (71)

  1. 式：
    Figure 2022527025000250
    ［式中、Ｑ１は、ＮもしくはＣＨであり、且つＲ３は、３～６員シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシ、もしくはＣ１～Ｃ６ハロヒドロキシアルキルであるか、
    または、Ｑ１はＣＲ１であり、且つＲ３は水素であり、
    Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１～Ｃ６ハロヒドロキシアルキル、または式：
    Figure 2022527025000251
    （式中、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、及びＲ１０ｃはそれぞれ、存在する場合、水素及びＣ１～Ｃ４アルキルから独立して選択される）
    によって表される構造であり、
    Ｑ２は、ＣＨまたはＮであり、
    Ｑ３は、ＣＨ２またはＮＨであり、
    Ｒ２は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＣＲ１１ａＲ１１ｂＣｙ１、またはＣｙ１
    （式中、Ｒ１１ａ及びＲ１１ｂはそれぞれ、存在する場合、水素、Ｃ１～Ｃ５アルキル、及びＣ１～Ｃ４ヒドロキシアルキルから独立して選択されるか、
    または、Ｒ１１ａ及びＲ１１ｂのそれぞれは一緒に、３員シクロアルキルを構成し、
    Ｃｙ１は、存在する場合、３～１０員炭素環、３～１０員複素環、６～１０員アリール、及び６～１０員ヘテロアリールから選択され、且つハロゲン、－ＣＮ、－ＮＨ２、－ＯＨ、－ＮＯ２、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ４アルキル）、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ２～Ｃ４アルケニル、Ｃ１～Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ４シアノアルキル、Ｃ１～Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、Ｃ１～Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１～Ｃ４）（Ｃ１～Ｃ４）ジアルキルアミノから独立して選択される０、１、２、３、または４個の基で置換されている）であるが、
    但し、Ｒ１がＣ１～Ｃ６ハロアルキルであり且つＲ２がＣｙ１であるとき、Ｃｙ１は６員炭素環でも９員ヘテロアリールでもないことを条件とし、且つ
    Ｒ２が－ＣＲ１１ａＲ１１ｂＣｙ１またはＣｙ１であり、Ｒ１１ａ及びＲ１１ｂの一方または両方が、存在する場合、水素であり、且つＣｙ１が６員アリールまたはフラニルであるとき、Ｑ１はＣＨであり、且つＲ３はＣ１～Ｃ６ハロアルキルではないことを条件とする］
    によって表される構造を有する化合物、またはその薬学上許容される塩。
  2. Ｑ１はＮであり、且つＲ３は３～６員シクロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｑ１はＮであり、且つＲ３はＣ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシ、またはＣ１～Ｃ６ハロヒドロキシアルキルである、請求項１に記載の化合物。
  4. Ｑ１はＮであり、且つＲ３はＣ１～Ｃ６ハロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
  5. Ｑ１はＣＨであり、且つＲ３はＣ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシ、またはＣ１～Ｃ６ハロヒドロキシアルキルである、請求項１に記載の化合物。
  6. Ｑ１はＣＨであり、且つＲ３はＣ１～Ｃ６ハロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
  7. Ｑ１はＣＲ１であり、且つＲ３は水素である、請求項１に記載の化合物。
  8. Ｑ２はＮである、請求項１に記載の化合物。
  9. Ｑ３はＮＨである、請求項１に記載の化合物。
  10. Ｒ２はＣ１～Ｃ６アルキルである、請求項１に記載の化合物。
  11. Ｒ２はブチルである、請求項１に記載の化合物。
  12. Ｒ２は－ＣＲ１１ａＲ１１ｂＣｙ１またはＣｙ１である、請求項１に記載の化合物。
  13. Ｒ２は－ＣＲ１１ａＲ１１ｂＣｙ１である、請求項１に記載の化合物。
  14. Ｒ２はＣｙ１である、請求項１に記載の化合物。
  15. Ｒ１１ａ及びＲ１１ｂはそれぞれ、存在する場合、水素である、請求項１に記載の化合物。
  16. Ｒ１１ａ及びＲ１１ｂのそれぞれは一緒に、３員シクロアルキルを構成する、請求項１に記載の化合物。
  17. Ｒ１１ａは水素であり、Ｒ１１ｂはＣ１～Ｃ５アルキルである、請求項１に記載の化合物。
  18. Ｃｙ１は、存在する場合、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＨ２、－ＯＨ、－ＮＯ２、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ４アルキル）、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ２～Ｃ４アルケニル、Ｃ１～Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ４シアノアルキル、Ｃ１～Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、Ｃ１～Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１～Ｃ４）（Ｃ１～Ｃ４）ジアルキルアミノから独立して選択される０、１、２、３、または４個の基で置換された９～１０員炭素環である、請求項１に記載の化合物。
  19. Ｃｙ１は、存在する場合、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＨ２、－ＯＨ、－ＮＯ２、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ４アルキル）、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ２～Ｃ４アルケニル、Ｃ１～Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ４シアノアルキル、Ｃ１～Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、Ｃ１～Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１～Ｃ４）（Ｃ１～Ｃ４）ジアルキルアミノから独立して選択される０、１、２、３、または４個の基で置換された９～１０員複素環である、請求項１に記載の化合物。
  20. Ｃｙ１は、存在する場合、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＨ２、－ＯＨ、－ＮＯ２、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ４アルキル）、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ２～Ｃ４アルケニル、Ｃ１～Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ４シアノアルキル、Ｃ１～Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、Ｃ１～Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１～Ｃ４）（Ｃ１～Ｃ４）ジアルキルアミノから独立して選択される０、１、２、３、または４個の基で置換された６員アリールである、請求項１に記載の化合物。
  21. Ｃｙ１は、存在する場合、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＨ２、－ＯＨ、－ＮＯ２、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ４アルキル）、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ２～Ｃ４アルケニル、Ｃ１～Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ４シアノアルキル、Ｃ１～Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、Ｃ１～Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１～Ｃ４）（Ｃ１～Ｃ４）ジアルキルアミノから独立して選択される０、１、２、３、または４個の基で置換された６～１０員ヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
  22. Ｃｙ１は、存在する場合、
    Figure 2022527025000252
    から選択される式によって表される構造であり、
    式中、Ｚは、Ｏ、ＣＨ２、またはＮＲ３０であり、
    Ｒ３０は、存在する場合、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ４アルキル）、Ｃ１～Ｃ４アルキル、及びＣ２～Ｃ４アルケニルから選択され、
    ｎは０または１であり、
    Ｒ２０ａ、Ｒ２０ｂ、Ｒ２０ｃ、及びＲ２０ｄはそれぞれ、水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＨ２、－ＯＨ、－ＮＯ２、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ４アルキル）、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ２～Ｃ４アルケニル、Ｃ１～Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ４シアノアルキル、Ｃ１～Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、Ｃ１～Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１～Ｃ４）（Ｃ１～Ｃ４）ジアルキルアミノから独立して選択される、請求項１に記載の化合物。
  23. 式：
    Figure 2022527025000253
    によって表される構造を有する、請求項１に記載の化合物。
  24. Figure 2022527025000254
    から選択される式によって表される構造を有する、請求項１に記載の化合物。
  25. 式：
    Figure 2022527025000255
    によって表される構造を有する、請求項１に記載の化合物。
  26. 式：
    Figure 2022527025000256
    によって表される構造を有する、請求項１に記載の化合物化合物。
  27. 式：
    Figure 2022527025000257
    ［式中、Ｚは、Ｏ、ＣＨ２、またはＮＲ３０であり、
    Ｒ３０は、存在する場合、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ４アルキル）、Ｃ１～Ｃ４アルキル、及びＣ２～Ｃ４アルケニルから選択され、
    ｎは０または１であり、
    Ｒ２０ａ、Ｒ２０ｂ、Ｒ２０ｃ、及びＲ２０ｄはそれぞれ、水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＨ２、－ＯＨ、－ＮＯ２、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ４アルキル）、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ２～Ｃ４アルケニル、Ｃ１～Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ４シアノアルキル、Ｃ１～Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、Ｃ１～Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１～Ｃ４）（Ｃ１～Ｃ４）ジアルキルアミノから独立して選択され、
    Ｒ２１は、水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＨ２、－ＯＨ、－ＮＯ２、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ４アルキル）、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ２～Ｃ４アルケニル、Ｃ１～Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ４シアノアルキル、Ｃ１～Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、Ｃ１～Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１～Ｃ４）（Ｃ１～Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される］
    によって表される構造を有する、請求項１に記載の化合物。
  28. Figure 2022527025000258
    から選択される式によって表される構造を有する、請求項２７に記載の化合物。
  29. 式：
    Figure 2022527025000259
    によって表される構造を有する、請求項２７に記載の化合物。
  30. Figure 2022527025000260
    Figure 2022527025000261
    Figure 2022527025000262
    から選択される構造を有する、請求項１に記載の化合物。
  31. Figure 2022527025000263
    Figure 2022527025000264
    Figure 2022527025000265
    Figure 2022527025000266
    から選択される構造を有する、請求項１に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
  32. Figure 2022527025000267
    Figure 2022527025000268
    Figure 2022527025000269
    Figure 2022527025000270
    から選択される構造を有する、請求項１に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
  33. Figure 2022527025000271
    Figure 2022527025000272
    から選択される構造を有する、請求項１に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
  34. Figure 2022527025000273
    から選択される構造を有する、請求項１に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
  35. Figure 2022527025000274
    から選択される構造を有する、請求項１に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
  36. Figure 2022527025000275
    から選択される構造を有する、請求項１に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
  37. Figure 2022527025000276
    から選択される構造を有する、請求項１に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
  38. Figure 2022527025000277
    から選択される化合物、またはその薬学上許容される塩。
  39. Figure 2022527025000278
    Figure 2022527025000279
    から選択される化合物、またはその薬学上許容される塩。
  40. 化合物：
    Figure 2022527025000280
    またはその薬学上許容される塩。
  41. 治療上有効量の請求項１～４０のいずれか１項に記載の化合物、及び薬学上許容されるキャリアを含む、医薬組成物。
  42. ＰＩＮＫ１キナーゼ活性の調整をそれを必要とする対象において行う方法であって、それを必要とする前記対象に、有効量の請求項１～４０のいずれか１項に記載の化合物を投与する工程を含む、前記方法。
  43. 前記調整は活性化である、請求項４２に記載の方法。
  44. 少なくとも１つの細胞におけるＰＩＮＫ１キナーゼ活性を調整する方法であって、有効量の請求項１～４０のいずれか１項に記載の化合物と前記細胞を接触させる工程を含む、前記方法。
  45. 前記細胞は哺乳動物細胞である、請求項４４に記載の方法。
  46. 前記細胞は、前記接触させる工程の前に哺乳動物から単離されたものである、請求項４５に記載の方法。
  47. 前記細胞は、機能不全ＰＩＮＫ１キナーゼ活性を含む、請求項４４に記載の方法。
  48. 前記接触させる工程はインビトロで行われる、請求項４４に記載の方法。
  49. 障害の治療をそれを必要とする対象において行う方法であって、それを必要とする前記対象に、有効量の請求項１～４０のいずれか１項に記載の化合物を投与する工程を含み、前記障害は、神経変性障害、ミトコンドリア障害、線維症、または心筋症である、前記方法。
  50. 前記対象は哺乳動物である、請求項４９に記載の方法。
  51. 前記対象はヒトである、請求項４９に記載の方法。
  52. 前記対象は、前記投与する工程の前に前記障害と診断されている、請求項４９に記載の方法。
  53. 前記投与は、経口投与、非経口投与、舌下投与、経皮投与、直腸投与、経粘膜投与、局所投与、吸入、頬側投与、胸膜内投与、静脈内投与、動脈内投与、腹腔内投与、皮下投与、筋肉内投与、鼻腔内投与、くも膜下腔内投与、及び関節内投与、またはそれらの組み合わせによって達成される、請求項４９に記載の方法。
  54. 前記投与する工程は、本明細書で開示される化合物を約１～約２０００マイクログラム投与することを含む、請求項４９に記載の方法。
  55. 前記神経変性障害は、パーキンソン病、ハンチントン病、または筋萎縮性側索硬化症である、請求項４９に記載の方法。
  56. 請求項１～４０のいずれか１項に記載の化合物と、
    （ａ）神経変性障害、ミトコンドリア障害、線維症、及び心筋症の治療で知られている少なくとも１つの薬剤、
    （ｂ）前記神経変性障害、ミトコンドリア障害、線維症、もしくは心筋症に関連して前記化合物を投与するための説明書、ならびに／または、任意選択で、
    （ｃ）前記障害を治療するための説明書
    のうちの１つまたは複数とを含む、キット。
  57. ＰＩＮＫ１キナーゼ活性の調整をそれを必要とする対象において行う方法であって、それを必要とする前記対象に、有効量の、式：
    Figure 2022527025000281
    ［式中、Ｑ１は、ＮもしくはＣＨであり、且つＲ３は、３～６員シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシ、もしくはＣ１～Ｃ６ハロヒドロキシアルキルであるか、
    または、Ｑ１はＣＲ１であり、且つＲ３は水素であり、
    Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１～Ｃ６ハロヒドロキシアルキル、または式：
    Figure 2022527025000282
    （式中、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、及びＲ１０ｃはそれぞれ、存在する場合、水素及びＣ１～Ｃ４アルキルから独立して選択される）
    によって表される構造であり、
    Ｑ２は、ＣＨまたはＮであり、
    Ｑ３は、ＣＨ２またはＮＨであり、
    Ｒ２は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＣＲ１１ａＲ１１ｂＣｙ１、またはＣｙ１である
    （式中、Ｒ１１ａ及びＲ１１ｂはそれぞれ、存在する場合、水素、Ｃ１～Ｃ５アルキル、及びＣ１～Ｃ４ヒドロキシアルキルから独立して選択されるか、
    または、Ｒ１１ａ及びＲ１１ｂのそれぞれは、存在する場合、一緒に、３員シクロアルキルを構成し、
    Ｃｙ１は、存在する場合、３～１０員炭素環、３～１０員複素環、６～１０員アリール、及び６～１０員ヘテロアリールから選択され、且つハロゲン、－ＣＮ、－ＮＨ２、－ＯＨ、－ＮＯ２、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ４アルキル）、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ２～Ｃ４アルケニル、Ｃ１～Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ４シアノアルキル、Ｃ１～Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、Ｃ１～Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１～Ｃ４）（Ｃ１～Ｃ４）ジアルキルアミノから独立して選択される０、１、２、３、または４個の基で置換されている）］
    によって表される構造を有する化合物、またはその薬学上許容される塩を投与する工程を含む、前記方法。
  58. 前記調整は活性化である、請求項５７に記載の方法。
  59. 少なくとも１つの細胞におけるＰＩＮＫ１キナーゼ活性を調整する方法であって、有効量の、式：
    Figure 2022527025000283
    ［式中、Ｑ１は、ＮもしくはＣＨであり、且つＲ３は、３～６員シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシ、もしくはＣ１～Ｃ６ハロヒドロキシアルキルであるか、
    または、Ｑ１はＣＲ１であり、且つＲ３は水素であり、
    Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１～Ｃ６ハロヒドロキシアルキル、または式：
    Figure 2022527025000284
    （式中、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、及びＲ１０ｃはそれぞれ、存在する場合、水素及びＣ１～Ｃ４アルキルから独立して選択される）
    によって表される構造であり、
    Ｑ２は、ＣＨまたはＮであり、
    Ｑ３は、ＣＨ２またはＮＨであり、
    Ｒ２は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＣＲ１１ａＲ１１ｂＣｙ１、またはＣｙ１である
    （式中、Ｒ１１ａ及びＲ１１ｂはそれぞれ、存在する場合、水素、Ｃ１～Ｃ５アルキル、及びＣ１～Ｃ４ヒドロキシアルキルから独立して選択されるか、
    または、Ｒ１１ａ及びＲ１１ｂのそれぞれは、存在する場合、一緒に、３員シクロアルキルを構成し、
    Ｃｙ１は、存在する場合、３～１０員炭素環、３～１０員複素環、６～１０員アリール、及び６～１０員ヘテロアリールから選択され、且つハロゲン、－ＣＮ、－ＮＨ２、－ＯＨ、－ＮＯ２、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ４アルキル）、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ２～Ｃ４アルケニル、Ｃ１～Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ４シアノアルキル、Ｃ１～Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、Ｃ１～Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１～Ｃ４）（Ｃ１～Ｃ４）ジアルキルアミノから独立して選択される０、１、２、３、または４個の基で置換されている）］
    によって表される構造を有する化合物、またはその薬学上許容される塩と前記細胞を接触させる工程を含む、前記方法。
  60. 前記細胞は哺乳動物細胞である、請求項５９に記載の方法。
  61. 前記細胞は、前記接触させる工程の前に哺乳動物から単離されたものである、請求項６０に記載の方法。
  62. 前記細胞は、機能不全ＰＩＮＫ１キナーゼ活性を含む、請求項５９に記載の方法。
  63. 前記接触させる工程はインビトロで行われる、請求項５９に記載の方法。
  64. 障害の治療をそれを必要とする対象において行う方法であって、それを必要とする前記対象に、有効量の、式：
    Figure 2022527025000285
    ［式中、Ｑ１は、ＮもしくはＣＨであり、且つＲ３は、３～６員シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシ、もしくはＣ１～Ｃ６ハロヒドロキシアルキルであるか、
    または、Ｑ１はＣＲ１であり、且つＲ３は水素であり、
    Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１～Ｃ６ハロヒドロキシアルキル、または式：
    Figure 2022527025000286
    （式中、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、及びＲ１０ｃはそれぞれ、存在する場合、水素及びＣ１～Ｃ４アルキルから独立して選択される）
    によって表される構造であり、
    Ｑ２は、ＣＨまたはＮであり、
    Ｑ３は、ＣＨ２またはＮＨであり、
    Ｒ２は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＣＲ１１ａＲ１１ｂＣｙ１、またはＣｙ１である
    （式中、Ｒ１１ａ及びＲ１１ｂはそれぞれ、存在する場合、水素、Ｃ１～Ｃ５アルキル、及びＣ１～Ｃ４ヒドロキシアルキルから独立して選択されるか、
    または、Ｒ１１ａ及びＲ１１ｂのそれぞれは、存在する場合、一緒に、３員シクロアルキルを構成し、
    Ｃｙ１は、存在する場合、３～１０員炭素環、３～１０員複素環、６～１０員アリール、及び６～１０員ヘテロアリールから選択され、且つハロゲン、－ＣＮ、－ＮＨ２、－ＯＨ、－ＮＯ２、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ４アルキル）、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ２～Ｃ４アルケニル、Ｃ１～Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ４シアノアルキル、Ｃ１～Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、Ｃ１～Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１～Ｃ４）（Ｃ１～Ｃ４）ジアルキルアミノから独立して選択される０、１、２、３、または４個の基で置換されている）］
    によって表される構造を有する化合物、またはその薬学上許容される塩を投与する工程を含み、前記障害は、神経変性障害、ミトコンドリア障害、線維症、または心筋症である、前記方法。
  65. 前記対象は哺乳動物である、請求項６４に記載の方法。
  66. 前記対象はヒトである、請求項６４に記載の方法。
  67. 前記対象は、前記投与する工程の前に前記障害と診断されている、請求項６４に記載の方法。
  68. 前記投与は、経口投与、非経口投与、舌下投与、経皮投与、直腸投与、経粘膜投与、局所投与、吸入、頬側投与、胸膜内投与、静脈内投与、動脈内投与、腹腔内投与、皮下投与、筋肉内投与、鼻腔内投与、くも膜下腔内投与、及び関節内投与、またはそれらの組み合わせによって達成される、請求項６４に記載の方法。
  69. 前記投与する工程は、本明細書で開示される化合物を約１～約２０００マイクログラム投与することを含む、請求項６４に記載の方法。
  70. 前記神経変性障害は、パーキンソン病、ハンチントン病、または筋萎縮性側索硬化症である、請求項６４に記載の方法。
  71. 式：
    Figure 2022527025000287
    ［式中、Ｑ１は、ＮもしくはＣＨであり、且つＲ３は、３～６員シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシ、もしくはＣ１～Ｃ６ハロヒドロキシアルキルであるか、
    または、Ｑ１はＣＲ１であり、且つＲ３は水素であり、
    Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１～Ｃ６ハロヒドロキシアルキル、または式：
    Figure 2022527025000288
    （式中、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、及びＲ１０ｃはそれぞれ、存在する場合、水素及びＣ１～Ｃ４アルキルから独立して選択される）
    によって表される構造であり、
    Ｑ２は、ＣＨまたはＮであり、
    Ｑ３は、ＣＨ２またはＮＨであり、
    Ｒ２は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＣＲ１１ａＲ１１ｂＣｙ１、またはＣｙ１である
    （式中、Ｒ１１ａ及びＲ１１ｂはそれぞれ、存在する場合、水素、Ｃ１～Ｃ５アルキル、及びＣ１～Ｃ４ヒドロキシアルキルから独立して選択されるか、
    または、Ｒ１１ａ及びＲ１１ｂのそれぞれは、存在する場合、一緒に、３員シクロアルキルを構成し、
    Ｃｙ１は、存在する場合、３～１０員炭素環、３～１０員複素環、６～１０員アリール、及び６～１０員ヘテロアリールから選択され、且つハロゲン、－ＣＮ、－ＮＨ２、－ＯＨ、－ＮＯ２、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ４アルキル）、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ２～Ｃ４アルケニル、Ｃ１～Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ４シアノアルキル、Ｃ１～Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、Ｃ１～Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１～Ｃ４）（Ｃ１～Ｃ４）ジアルキルアミノから独立して選択される０、１、２、３、または４個の基で置換されている）］
    によって表される構造を有する化合物、またはその薬学上許容される塩と、
    （ａ）神経変性障害、ミトコンドリア障害、線維症、及び心筋症の治療で知られている少なくとも１つの薬剤、
    （ｂ）前記神経変性障害、ミトコンドリア障害、線維症、もしくは心筋症に関連して前記化合物を投与するための説明書、ならびに／または
    （ｃ）前記障害を治療するための説明書
    のうちの１つまたは複数と
    を含む、キット。
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