JP6851825B2 - 非アポトーシス性の制御された細胞死の阻害剤としてのスピロキノキサリン誘導体 - Google Patents
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Description
本発明は、非アポトーシス性の制御された細胞死の阻害剤である化合物及びそのような化合物を含む医薬組成物に関する。更に、本発明は、治療における、特に、非アポトーシス性の制御された細胞死によって特徴付けられるか、又は、非アポトーシス性の制御された細胞死が本質的な役割を果たしている可能性が高いか若しくは果たしている状態、障害又は疾患の処置における、そのような化合物及び医薬組成物の使用に関する。本明細書に記載の化合物及び医薬組成物はまた、酸化的ストレスによって特徴付けられるか、若しくは、酸化的ストレスが本質的な役割を果たしている可能性が高いか若しくは果たしている状態、障害若しくは疾患、並びに/又は、(1)ネクロソームの1つ以上の要素;(2)デスドメイン受容体(death domain receptors);及び/若しくは(3)Toll様受容体(Toll-like receptors);及び/若しくは(4)フェロトーシス性/フェロトーシス(ferroptotic/ferroptosis)シグナル伝達におけるプレイヤー(players)の活性化によって特徴付けられるか、若しくは、(1)〜(3)のいずれか及び/若しくは(4)の活性化が本質的な役割を果たしている可能性が高いか若しくは果たしている状態、障害若しくは疾患の処置において有用である。
多くの消耗性の状態、障害及び疾患、特にアルツハイマー病、パーキンソン病、心筋梗塞、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、臓器移植及び卒中の発生は、高齢化社会において継続的に増加しており、よってこれは単に主要な健康上の問題というだけではなく、増大する社会経済上の負担でもある。しかも、そしてとりわけ、これらの疾患と戦うための処置戦略は不十分であるか、又は完全に存在するに至っていない。多くのそのような状態、障害及び疾患の1つの主要な基礎的要素は、非アポトーシス性の制御された細胞死の役割と、それに関連する、最終的には細胞死を招く異常な細胞プロセスの多様性である。
第1の態様において、本発明は、(i)非アポトーシス性の制御された細胞死によって特徴付けられるか、又は、非アポトーシス性の制御された細胞死が本質的な役割を果たしている可能性が高いか若しくは果たしている状態、障害又は疾患;(ii)酸化的ストレスによって特徴付けられるか、又は、酸化的ストレスが本質的な役割を果たしている可能性が高いか若しくは果たしている状態、障害又は疾患;(iii)(1)ネクロソームの1つ以上の要素;(2)デスドメイン受容体;及び/若しくは(3)Toll様受容体;及び/若しくは(4)フェロトーシス性/フェロトーシスシグナル伝達におけるプレイヤーの活性化によって特徴付けられるか、又は、(1)〜(3)のいずれか及び/若しくは(4)の活性化が本質的な役割を果たしている可能性が高いか若しくは果たしている状態、障害又は疾患;(iv)中枢又は末梢神経系の神経変性疾患、筋肉の消耗(muscle wasting)、筋ジストロフィー、虚血、筋区画症候群(compartment syndrome)、壊疽、褥瘡、敗血症、変性性関節炎、網膜壊死、心臓疾患、肝臓、胃腸又は膵疾患、虚血壊死、糖尿病、鎌状赤血球病、血管の変化、癌化学/放射線治療で誘発される細胞死及び中毒からなる群より選択される状態、障害若しくは疾患、又は、前記のいずれかの結果である、前記のいずれかに起因する、若しくは前記のいずれかに関連する状態、障害若しくは疾患;及び/又は、(v)ウィルス、細菌、真菌又はその他の微生物の感染の形態;細胞増殖、細胞分化における変化又は細胞内シグナル伝達の減少;望ましくない炎症;網膜神経細胞、心筋細胞若しくは免疫系の細胞の細胞死又は腎不全に関連する細胞死;新生児呼吸窮迫、呼吸停止、嵌頓ヘルニア、胎盤梗塞、鉄負荷合併症(iron-load complications)、子宮内膜症、先天性疾患;頭部外傷/外傷性脳損傷、肝損傷;環境放射線からの損傷;やけど(burns);凍傷;機械的損傷及び減圧症からなる群より選択される状況(circumstance)の結果であるか、それに起因するか、又はそれに関連する状態、障害又は疾患を処置する方法における使用のための、下記一般式(I):
[式中、R1〜R5、環A、E、L及びGは、請求項1において特定される通りである]
を有するスピロキノキサリン誘導体、並びにその溶媒和物、塩、錯体、多形体、結晶形態、ラセミ混合物、ジアステレオマー、エナンチオマー、互変異性体、同位体標識形態、プロドラッグ及びそれらの組み合わせからなる群より選択される化合物を提供する。
[式中、R1〜R5、環A、E、L及びGは、請求項2において特定される通りであり、ただし、環Aが単環式4〜10員N−ヘテロシクロアルキレンであるとき、該個体は、癌である状態、障害若しくは疾患、及び/又は、癌の結果であるか、癌に起因するか、若しくは癌に関連するそれをかかえていない]
を有するスピロキノキサリン誘導体、並びにその溶媒和物、塩、錯体、多形体、結晶形態、ラセミ混合物、ジアステレオマー、エナンチオマー、互変異性体、同位体標識形態、プロドラッグ及びそれらの組み合わせからなる群より選択される化合物を投与することを含む方法を提供する。
[式中、R1〜R5、環A、E、L及びGは、請求項3において特定される通りである]
を有するスピロキノキサリン誘導体、並びにその溶媒和物、塩、錯体、多形体、結晶形態、ラセミ混合物、ジアステレオマー、エナンチオマー、互変異性体、同位体標識形態、プロドラッグ及びそれらの組み合わせからなる群より選択される化合物を提供する。
[式中、R1〜R5、環A、E、L及びGは、請求項4において特定される通りである]
を有するスピロキノキサリン誘導体、並びにその溶媒和物、塩、錯体、多形体、結晶形態、ラセミ混合物、ジアステレオマー、エナンチオマー、互変異性体、同位体標識形態、プロドラッグ及びそれらの組み合わせからなる群より選択される化合物を提供する。
本発明の更なる態様は、本明細書において開示される。
以降、本発明を更に詳細に記載するが、この発明は、本明細書において記載されている特定の方法論、プロトコール及び試薬に限定されるものではなく、これらが変わってもよいと理解されるものとする。また、本明細書において用いられる用語は、特定の実施態様を記載することのみを目的とするものであり、 本発明の範囲を限定することを意図するものではなく、そして本発明の範囲は、添付する特許請求の範囲及び本明細書における他の開示によってのみ限定されると理解されるものとする。本明細書において用いられる全ての技術用語及び科学用語は、別途定義されない限り、当技術分野において通常の技術を有するものにより共通して理解される通りの意味を有する。
である環Aは、(1)両方のR9基が、本明細書において特定される特定の部分(例えば、メチル、−Cl、−OH又は−C(O)CH3))より独立に選択される1価基である可能性のみならず、(2)2個のR9基が一緒になって2価基=Xを形成し、下記式:
[式中、Xは、O、S又はN(R14)である]を有する環Aをもたらす可能性をも包含する。「シクロアルキル又はヘテロシクリル基の同一の炭素原子と結合している任意の2個のR30は、一緒になって=X1を形成していてもよい」等の、本明細書で使用する類似の用語は、同様に解釈される。
R71、R72及びR73は、独立に、−H、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、3〜7員シクロアルキル、5又は6員アリール、5又は6員ヘテロアリール及び3〜7員ヘテロシクリルからなる群より選択され、ここで、該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリル基は各々、場合により、C1−3アルキル、ハロゲン、−CF3、−CN、アジド、−NO2、−OH、−O(C1−3アルキル)、−S(C1−3アルキル)、−NH2、−NH(C1−3アルキル)、−N(C1−3アルキル)2、−NHS(O)2(C1−3アルキル)、−S(O)2NH2−z(C1−3アルキル)z、−C(=O)OH、−C(=O)O(C1−3アルキル)、−C(=O)NH2−z(C1−3アルキル)z、−NHC(=O)(C1−3アルキル)、−NHC(=NH)NHz−2(C1−3アルキル)z及び−N(C1−3アルキル)C(=NH)NH2−z(C1−3アルキル)z(zは、0、1又は2であり、C1−3アルキルは、メチル、エチル、プロピル又はイソプロピルである)からなる群より選択される1個、2個又は3個の置換基で置換されており;
又は、R72及びR73は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、場合により、C1−3アルキル、ハロゲン、−CF3、−CN、アジド、−NO2、−OH、−O(C1−3アルキル)、−S(C1−3アルキル)、−NH2、−NH(C1−3アルキル)、−N(C1−3アルキル)2、−NHS(O)2(C1−3アルキル)、−S(O)2NH2−z(C1−3アルキル)z、−C(=O)OH、−C(=O)O(C1−3アルキル)、−C(=O)NH2−z(C1−3アルキル)z、−NHC(=O)(C1−3アルキル)、−NHC(=NH)NHz−2(C1−3アルキル)z及び−N(C1−3アルキル)C(=NH)NH2−z(C1−3アルキル)z(zは、0、1又は2であり、C1−3アルキルは、メチル、エチル、プロピル又はイソプロピルである)からなる群より選択される1個、2個又は3個の置換基で置換されている5又は6員環を形成していてもよく;
R81、R82及びR83は、独立に、−H、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、3〜6員シクロアルキル、5又は6員アリール、5又は6員ヘテロアリール及び3〜6員ヘテロシクリルからなる群より選択され、ここで、該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリル基は各々、場合により、C1−3アルキル、ハロゲン、−CF3、−CN、アジド、−NO2、−OH、−O(C1−3アルキル)、−S(C1−3アルキル)、−NH2、−NH(C1−3アルキル)、−N(C1−3アルキル)2、−NHS(O)2(C1−3アルキル)、−S(O)2NH2−z(C1−3アルキル)z、−C(=O)OH、−C(=O)O(C1−3アルキル)、−C(=O)NH2−z(C1−3アルキル)z、−NHC(=O)(C1−3アルキル)、−NHC(=NH)NHz−2(C1−3アルキル)z及び−N(C1−3アルキル)C(=NH)NH2−z(C1−3アルキル)z(zは、0、1又は2であり、C1−3アルキルは、メチル、エチル、プロピル又はイソプロピルである)からなる群より選択される1個、2個又は3個の置換基で置換されており;
又は、R82及びR83は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、場合により、C1−3アルキル、ハロゲン、−CF3、−CN、アジド、−NO2、−OH、−O(C1−3アルキル)、−S(C1−3アルキル)、−NH2、−NH(C1−3アルキル)、−N(C1−3アルキル)2、−NHS(O)2(C1−3アルキル)、−S(O)2NH2−z(C1−3アルキル)z、−C(=O)OH、−C(=O)O(C1−3アルキル)、−C(=O)NH2−z(C1−3アルキル)z、−NHC(=O)(C1−3アルキル)、−NHC(=NH)NHz−2(C1−3アルキル)z及び−N(C1−3アルキル)C(=NH)NH2−z(C1−3アルキル)z(zは、0、1又は2であり、C1−3アルキルは、メチル、エチル、プロピル又はイソプロピルである)からなる群より選択される1個、2個又は3個の置換基で置換されている5又は6員環を形成していてもよく;
X1及びX2は、独立に、O、S及びNR84(R84は、−H又はC1−3アルキルである)より選択されることを示す。
である式(I)の化合物は、両方の異性体、即ち、下記式(B1)を有する異性体及び下記式(B2)を有する異性体:
を包含する。
・溶媒効果(極性溶媒中と非極性溶媒中では、結晶の充填が異なり得る);
・成長パターンを阻害し準安定多形体の成長に有利な何らかの不純物;
・物質を結晶化した際の過飽和の程度(概して、溶解度を超えて濃度が高いほど、準安定な形態の可能性が高まる);
・結晶化を行った温度;
・共有結合の幾何学(差異が立体構造の多形をもたらす);
・攪拌条件の変化。
1つの態様において、本発明は、下記一般式(I):
[式中、
Eは、−N(R6)−であり;
Lは、C1−10アルキレン、C2−10アルケニレン、C2−10アルキニレン、1,1−(CH2)a−シクロプロピレン−(CH2)b−(式中、a及びbは、各々独立に、0と3の間の整数より選択される)及び−(CH2)m−[Y−(CH2)n]o−(式中、mは、1と6の間の整数であり、nは、0と3の間の整数であり、oは、1と3の間の整数であり、nが0であるとき、oは1であり、Yは、独立にO、S及び−N(R7)−より選択される)からなる群より選択され、ここで、該C1−10アルキレン、C2−10アルケニレン、C2−10アルキニレン、1,1−シクロプロピレン、−(CH2)m−及び−(CH2)n−基は各々、場合により、1個以上(例えば、1〜該C1−10アルキレン、C2−10アルケニレン、C2−10アルキニレン、1,1−シクロプロピレン、−(CH2)m−又は−(CH2)n−基と結合する水素原子の最大数、例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9又は10まで、例えば、1〜5、1〜4若しくは1〜3の間、又は1若しくは2)の独立に選択されたR30で置換されており;
Gは、場合により、1個、2個、3個、4個又は5個の独立に選択されたR8で置換されているフェニルであり;
環Aは、単環式4〜10員N−ヘテロシクロアルキレン、単環式4〜10員O/S−ヘテロシクロアルキレン、又は単環式3〜10員シクロアルキレンであり、ここで、該N−ヘテロシクロアルキレン、O/S−ヘテロシクロアルキレン及びシクロアルキレン基は各々、場合により、1個以上(例えば、1〜環Aと結合する水素原子の最大数、例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9又は10まで、例えば、1〜5、1〜4若しくは1〜3の間、又は1若しくは2)の独立に選択されたR9で置換されており;
R1は、Hであり;
R2、R3、R4及びR5は、独立に、−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ハロゲン、−CN、アジド、−NO2、−OR11、−N(R12)(R13)、−N(R11)(OR11)、−S(O)0−2R11、−S(O)1−2OR11、−OS(O)1−2R11、−OS(O)1−2OR11、−S(O)1−2N(R12)(R13)、−OS(O)1−2N(R12)(R13)、−N(R11)S(O)1−2R11、−NR11S(O)1−2OR11、−NR11S(O)1−2N(R12)(R13)、−C(=X)R11、−C(=X)XR11、−XC(=X)R11及び−XC(=X)XR11からなる群より選択され、ここで該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクリル基は各々、場合により、1個以上(例えば、1〜該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクリル基と結合する水素原子の最大数、例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9又は10まで、例えば、1〜5、1〜4若しくは1〜3の間、又は1若しくは2)の独立に選択されたR30で置換されているか、又は;
R2及びR3は、それらが結合している原子と一緒になって、場合により、1個以上(例えば、1〜該環と結合する水素原子の最大数、例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9又は10まで、例えば、1〜5、1〜4若しくは1〜3の間、又は1若しくは2)の独立に選択されたR30で置換されている環を形成していてもよく;R3及びR4は、それらが結合している原子と一緒になって、場合により、1個以上(例えば、1〜該環と結合する水素原子の最大数、例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9又は10まで、例えば、1〜5、1〜4若しくは1〜3の間、又は1若しくは2)の独立に選択されたR30で置換されている環を形成していてもよく、及び/又は、R4及びR5は、それらが結合している原子と一緒になって、場合により、1個以上(例えば、1〜該環と結合する水素原子の最大数、例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9又は10まで、例えば、1〜5、1〜4若しくは1〜3の間、又は1若しくは2)の独立に選択されたR30で置換されている環を形成していてもよく;
R6は、Hであり;
R7は、−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−OR11及び−NHR20からなる群より選択され、ここで、該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリル基は各々、場合により、1個以上(例えば、1〜該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクリル基と結合する水素原子の最大数、例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9又は10まで、例えば、1〜5、1〜4若しくは1〜3の間、又は1若しくは2)の独立に選択されたR30で置換されており;
R8は、いずれの場合も、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ハロゲン、−CN、アジド、−NO2、−OR11、−N(R12)(R13)、−N(R11)(OR11)、−S(O)0−2R11、−S(O)1−2OR11、−OS(O)1−2R11、−OS(O)1−2OR11、−S(O)1−2N(R12)(R13)、−OS(O)1−2N(R12)(R13)、−N(R11)S(O)1−2R11、−NR11S(O)1−2OR11、−NR11S(O)1−2N(R12)(R13)、−C(=X)R11、−C(=X)XR11、−XC(=X)R11及び−XC(=X)XR11からなる群より選択され、ここで、該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクリル基は各々、場合により、1個以上(例えば、1〜該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクリル基と結合する水素原子の最大数、例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9又は10まで、例えば、1〜5、1〜4若しくは1〜3の間、又は1若しくは2)の独立に選択されたR30で置換されており;
R9は、環炭素原子と結合する水素原子を置換している場合、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ハロゲン、−CN、アジド、−NO2、−OR11、−N(R12)(R13)、−S(O)0−2R11、−S(O)1−2OR11、−OS(O)1−2R11、−OS(O)1−2OR11、−S(O)1−2N(R12)(R13)、−OS(O)1−2N(R12)(R13)、−N(R11)S(O)1−2R11、−NR11S(O)1−2OR11、−NR11S(O)1−2N(R12)(R13)、−C(=X)R11、−C(=X)XR11、−XC(=X)R11及び−XC(=X)XR11からなる群より独立に選択され、ここで、該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクリル基は各々、場合により、1個以上(例えば、1〜該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクリル基と結合する水素原子の最大数、例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9又は10まで、例えば、1〜5、1〜4若しくは1〜3の間、又は1若しくは2)の独立に選択されたR30で置換されており、及び/若しくは、環Aの同一の炭素原子と結合している任意の2個のR9は、一緒になって=Xを形成していてもよく;又は、R9は、環窒素原子と結合する水素原子を置換している場合、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、−OR11、−N(R12)(R13)、−S(O)1−2R11、−S(O)1−2OR11、−S(O)1−2N(R12)(R13)、−N(R11)S(O)1−2R11、−NR11S(O)1−2OR11、−NR11S(O)1−2N(R12)(R13)、−C(=X)R11、−C(=X)XR11、−N(R14)C(=X)R11及び−N(R14)C(=X)XR11からなる群より独立に選択され、ここで、該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクリル基は各々、場合により、1個以上(例えば、1〜該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクリル基と結合する水素原子の最大数、例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9又は10まで、例えば、1〜5、1〜4若しくは1〜3の間、又は1若しくは2)の独立に選択されたR30で置換されており、又は、R9は、環Aの環硫黄原子と結合している場合、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、−OR11及び=Oからなる群より独立に選択され、ここで、該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクリル基は各々、場合により、1個以上の独立に選択されたR30で置換されており;
Xは、O、S及びN(R14)より独立に選択され;
R11は、いずれの場合も、−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルからなる群より選択され、ここで、該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリル基は各々、場合により、1個以上(例えば、1〜該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリル基と結合する水素原子の最大数、例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9又は10まで、例えば、1〜5、1〜4若しくは1〜3の間、又は1若しくは2)の独立に選択されたR30で置換されており;
R12及びR13は、いずれの場合も、独立に、−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルからなる群より選択され、又は、R12及びR13は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、基−N=CR15R16を形成していてもよく、ここで、該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリル基は各々、場合により、1個以上(例えば、1〜該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリル基と結合する水素原子の最大数、例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9又は10まで、例えば、1〜5、1〜4若しくは1〜3の間、又は1若しくは2)の独立に選択されたR30で置換されており;
R14は、独立に、−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル及び−OR11からなる群より選択され、ここで、該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリル基は各々、場合により、1個以上(例えば、1〜該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリル基と結合する水素原子の最大数、例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9又は10まで、例えば、1〜5、1〜4若しくは1〜3の間、又は1若しくは2)の独立に選択されたR30で置換されており;
R15及びR16は、独立に、−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル及び−NHyR20 2−yからなる群より選択され、又は、R15及びR16は、それらが結合している原子と一緒になって、場合により、1個以上(例えば、1〜該環と結合する水素原子の最大数、例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9又は10まで、例えば、1〜5、1〜4若しくは1〜3の間、又は1若しくは2)の独立に選択されたR30で置換されている環を形成していてもよく、ここで、該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリル基は各々、場合により、1個以上(例えば、1〜該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリル基と結合する水素原子の最大数、例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9又は10まで、例えば、1〜5、1〜4若しくは1〜3の間、又は1若しくは2)の独立に選択されたR30で置換されており;
yは、0〜2の整数であり;
R20は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルからなる群より選択され、ここで、該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリル基は各々、場合により、1個以上(例えば、1〜該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリル基と結合する水素原子の最大数、例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9又は10まで、例えば、1〜5、1〜4若しくは1〜3の間、又は1若しくは2)の独立に選択されたR30で置換されており;
R30は、第1レベル置換基であって、いずれの場合も、独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ハロゲン、−CN、アジド、−NO2、−OR71、−N(R72)(R73)、−S(O)0−2R71、−S(O)1−2OR71、−OS(O)1−2R71、−OS(O)1−2OR71、−S(O)1−2N(R72)(R73)、−OS(O)1−2N(R72)(R73)、−N(R71)S(O)1−2R71、−NR71S(O)1−2OR71、−NR71S(O)1−2N(R72)(R73)、−C(=X1)R71、−C(=X1)X1R71、−X1C(=X1)R71及び−X1C(=X1)X1R71からなる群より選択され、及び/又は、シクロアルキル若しくはヘテロシクリル基の同一の炭素原子と結合している任意の2個のR30は、一緒になって=X1を形成していてもよく、ここで、第1レベル置換基である該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクリル基は各々、場合により、1個以上(例えば、1〜第1レベル置換基である該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクリル基と結合する水素原子の最大数、例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9又は10まで、例えば、1〜5、1〜4若しくは1〜3の間、又は1若しくは2)の第2レベル置換基で置換されており、該第2レベル置換基は、いずれの場合も、独立に、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、3〜14員アリール、3〜14員ヘテロアリール、3〜14員シクロアルキル、3〜14員ヘテロシクリル、ハロゲン、−CF3、−CN、アジド、−NO2、−OR81、−N(R82)(R83)、−S(O)0−2R81、−S(O)1−2OR81、−OS(O)1−2R81、−OS(O)1−2OR81、−S(O)1−2N(R82)(R83)、−OS(O)1−2N(R82)(R83)、−N(R81)S(O)1−2R81、−NR81S(O)1−2OR81、−NR81S(O)1−2N(R82)(R83)、−C(=X2)R81、−C(=X2)X2R81、−X2C(=X2)R81及び−X2C(=X2)X2R81からなる群より選択され、及び/又は、第1レベル置換基であるシクロアルキル若しくはヘテロシクリル基の同一の炭素原子と結合している任意の2個の第2レベル置換基は、一緒になって=X2を形成していてもよく、ここで、第2レベル置換基である該C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、3〜14員アリール、3〜14員ヘテロアリール、3〜14員シクロアルキル及び3〜14員ヘテロシクリル基は各々、場合により、1個以上(例えば、1〜第2レベル置換基である該C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、3〜14員アリール、3〜14員ヘテロアリール、3〜14員シクロアルキル又は3〜14員ヘテロシクリル基と結合する水素原子の最大数、例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9又は10まで、例えば、1〜5、1〜4若しくは1〜3の間、又は1若しくは2)の第3レベル置換基で置換されており、該第3レベル置換基は、いずれの場合も、独立に、C1−3アルキル、ハロゲン、−CF3、−CN、アジド、−NO2、−OH、−O(C1−3アルキル)、−OCF3、−S(C1−3アルキル)、−NH2、−NH(C1−3アルキル)、−N(C1−3アルキル)2、−NHS(O)2(C1−3アルキル)、−S(O)2NH2−z(C1−3アルキル)z、−C(=O)OH、−C(=O)O(C1−3アルキル)、−C(=O)NH2−z(C1−3アルキル)z、−NHC(=O)(C1−3アルキル)、−NHC(=NH)NHz−2(C1−3アルキル)z及び−N(C1−3アルキル)C(=NH)NH2−z(C1−3アルキル)zからなる群より選択され、ここで、zは、0、1若しくは2であり、C1−3アルキルは、メチル、エチル、プロピル若しくはイソプロピルであり、及び/又は、第2レベル置換基である3〜14員シクロアルキル若しくはヘテロシクリル基の同一の炭素原子と結合している任意の2個の第3レベル置換基は、一緒になって=O、=S、=NH若しくは=N(C1−3アルキル)を形成していてもよく;
R71、R72及びR73は、独立に、−H、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、3〜7員シクロアルキル、5又は6員アリール、5又は6員ヘテロアリール及び3〜7員ヘテロシクリルからなる群より選択され、ここで、該C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、3〜7員シクロアルキル、5又は6員アリール、5又は6員ヘテロアリール及び3〜7員ヘテロシクリル基は各々、場合により、C1−3アルキル、ハロゲン、−CF3、−CN、アジド、−NO2、−OH、−O(C1−3アルキル)、−OCF3、=O、−S(C1−3アルキル)、−NH2、−NH(C1−3アルキル)、−N(C1−3アルキル)2、−NHS(O)2(C1−3アルキル)、−S(O)2NH2−z(C1−3アルキル)z、−C(=O)(C1−3アルキル)、−C(=O)OH、−C(=O)O(C1−3アルキル)、−C(=O)NH2−z(C1−3アルキル)z、−NHC(=O)(C1−3アルキル)、−NHC(=NH)NHz−2(C1−3アルキル)z及び−N(C1−3アルキル)C(=NH)NH2−z(C1−3アルキル)z(zは、0、1又は2であり、C1−3アルキルは、メチル、エチル、プロピル又はイソプロピルである)からなる群より選択される1個、2個又は3個の置換基で置換されており;
R81、R82及びR83は、独立に、−H、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、3〜6員シクロアルキル、5又は6員アリール、5又は6員ヘテロアリール及び3〜6員ヘテロシクリルからなる群より選択され、ここで、該C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、3〜6員シクロアルキル、5又は6員アリール、5又は6員ヘテロアリール及び3〜6員ヘテロシクリル基は各々、場合により、C1−3アルキル、ハロゲン、−CF3、−CN、アジド、−NO2、−OH、−O(C1−3アルキル)、−OCF3、=O、−S(C1−3アルキル)、−NH2、−NH(C1−3アルキル)、−N(C1−3アルキル)2、−NHS(O)2(C1−3アルキル)、−S(O)2NH2−z(C1−3アルキル)z、−C(=O)(C1−3アルキル)、−C(=O)OH、−C(=O)O(C1−3アルキル)、−C(=O)NH2−z(C1−3アルキル)z、−NHC(=O)(C1−3アルキル)、−NHC(=NH)NHz−2(C1−3アルキル)z及び−N(C1−3アルキル)C(=NH)NH2−z(C1−3アルキル)z(zは、0、1又は2であり、C1−3アルキルは、メチル、エチル、プロピル又はイソプロピルである)からなる群より選択される1個、2個又は3個の置換基で置換されており;
X1及びX2は、独立に、O、S及びN(R84)(R84は、−H又はC1−3アルキルである)より選択される]
を有するスピロキノキサリン誘導体、並びにその溶媒和物、塩、錯体、多形体、結晶形態、ラセミ混合物、ジアステレオマー、エナンチオマー、互変異性体、同位体標識形態、プロドラッグ及びそれらの組み合わせからなる群より選択される化合物を提供する。
[式中、
R1〜R5、E、L及びGは上記又は下記と同義であり、環Aは、
(i)N−ヘテロシクロアルキレンであって、ここで、N−ヘテロシクロアルキレンは、1個の環窒素原子を含み、かつ4〜8員(好ましくは5、6又は7員、より好ましくは6又は7員)であるか、又は2若しくは3個の環窒素原子を含み、かつ5〜8員、好ましくは5、6又は7員、より好ましくは6又は7員であるか;
(ii)O/S−ヘテロシクロアルキレンであって、ここで、O/S−ヘテロシクロアルキレンは、1個の環酸素若しくは硫黄原子を含み、かつ4〜8員(好ましくは5、6又は7員、より好ましくは6又は7員)であるか、又は酸素及び硫黄より選択される2個の環ヘテロ原子を含み、かつ5〜8員、好ましくは5、6又は7員、より好ましくは6又は7員であるか;又は
(iii)シクロアルキレンであって、ここで、シクロアルキレンは、3〜8員、好ましくは4、5、6又は7員、より好ましくは6又は7員である]
を有する。式(II)のスピロキノキサリン誘導体の一つの実施態様において、環Aそれ自体は、不飽和である(即ち、環Aのメンバーは、1個、2個又は3個(好ましくは1個又は2個、最も好ましくは1個)の二重結合を環内に構成する)が、芳香族ではない。式(II)のスピロキノキサリン誘導体の別の実施態様において、環Aは飽和である(即ち、環Aそれ自体は、環内に不飽和がない);ただし、環Aが1個以上(例えば、1〜環Aと結合する水素原子の最大数、例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9又は10まで、例えば、1〜5、1〜4若しくは1〜3の間、又は1若しくは2)のR9で置換されている場合、R9は不飽和であってもよい(即ち、二重及び/若しくは三重結合並びに/又は1個以上(例えば、1個、2個又は3個)の芳香族環を含んでいてもよい)。式(II)のスピロキノキサリン誘導体の上記いずれかの実施態様において、環Aの環窒素、酸素及び/又は硫黄原子(好ましくは、環Aの全ての環ヘテロ原子)は、スピロ炭素原子に対してアルファの位置に存在しない(即ち、この実施態様において、好ましくは、環Aのスピロ炭素原子に対してアルファの位置にある2個の原子は、炭素原子である)。式(II)のスピロキノキサリン誘導体の上記いずれかの実施態様において、環Aは、各々場合により1個以上(例えば、1〜環Aと結合する水素原子の最大数、例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9又は10まで、例えば、1〜5、1〜4若しくは1〜3の間、又は1若しくは2)の独立に選択されたR9で置換されている、ピペリジニレン、アゼパニレン(例えば、ホモピペリジニレン)、アゼチジニレン、ピロリジニレン、アゾカニレン、ピラゾリジニレン、ヘキサヒドロピリダジニレン、ヘキサヒドロピリミジニレン、ジアゼパニレン(例えば、ホモピペラジニレン)、ジアゾカニレン、トリアゼパニレン、トリアゾカニレン、ジ及びテトラヒドロピラニレン、ジ及びテトラヒドロチオピラニレン、オキセパニレン、チエパニレン、オキセタニレン、チエタニレン、ジ及びテトラヒドロフラニレン、ジ及びテトラヒドロチエニレン、オキソカニレン、チオカニレン、ジチオラニレン、オキサチオラニレン、ジオキサニレン、ジチアニレン、オキサチアニレン、ジオキセパニレン、ジチエパニレン、オキサチエパニレン、ジオキソカニレン、ジチオカニレン、オキサチオカニレン、シクロヘキシレン、シクロヘプチレン、シクロプロピレン、シクロブチレン、シクロペンチレン、シクロオクチレン、シクロヘキセニレン、シクロヘプテニレン、シクロペンテニレン、シクロオクテニレン及びそれらの位置異性体からなる群より選択されてもよい。式(II)のスピロキノキサリン誘導体の一つの実施態様において、環Aは、各々場合により1個以上(例えば、1〜環Aと結合する水素原子の最大数、例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9又は10まで、例えば、1〜5、1〜4若しくは1〜3の間、又は1若しくは2)の独立に選択されたR9で置換されている、3−及び4−ピペリジニレン(Nはスピロ炭素原子に対し3又は4位);3−及び4−アゼパニレン、3−アゼチジニレン、3−ピロリジニレン、3−、4−及び5−アゾカニレン、3,4−ピラゾリジニレン、3,4−ヘキサヒドロピリダジニレン、3,5−ヘキサヒドロピリミジニレン、3,4−、3,5−、3,6−及び4,5−ジアゼパニレン、3,4−、3,5−、3,6−、3,7−、4,5−、4,6−ジアゾカニレン、3−及び4−テトラヒドロピラニレン(Oはスピロ炭素原子に対し3又は4位);3−及び4−テトラヒドロチオピラニレン;3−及び4−オキセパニレン;3−及び4−チエパニレン;3−オキセタニレン;3−チエタニレン;3−テトラヒドロフラニレン;3−テトラヒドロチエニレン;3−、4−及び5−オキソカニレン;3−、4−及び5−チオカニレン;3,4−ジチオラニレン;3,4−オキサチオラニレン;3,5−ジオキサニレン;3,4−及び3,5−ジチアニレン;3,4−、3,5−及び4,3−オキサチアニレン;3,5−及び3,6−ジオキセパニレン;3,4−、3,5−、3,6−及び4,5−ジチエパニレン;3,4−、3,5−、3,6−、4,5−、4,3−及び4,2−オキサチエパニレン;3,5−、3,6−、3,7−及び4,6−ジオキソカニレン;3,3−、3,4−、3,5−、3,6、3,7−、4,5−及び4,6−ジチオカニレン;並びに3,4−、3,5−、3,6−、3,7−、4,5−、4,6−、4,7−、4,3−、5,4−及び5,3−オキサチオカニレン、シクロヘキシレン、シクロヘプチレン、シクロプロピレン、シクロブチレン、シクロペンチレン並びにシクロオクチレンからなる群より選択される。式(II)のスピロキノキサリン誘導体の一つの実施態様において、環Aは、各々場合により1個以上(例えば、1〜環Aと結合する水素原子の最大数、例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9又は10まで、例えば、1〜5、1〜4若しくは1〜3の間、又は1若しくは2)の独立に選択されたR9で置換されている、4−ピペリジニレン、3−ピペリジニレン、3−アゼチジニレン、3−ピロリジニレン、4−アゼパニレン、3−アゼパニレン、5−アゾカニレン、4−アゾカニレン、3−アゾカニレン、3,6−ジアゼパニレン(例えば、4−ピペリジニレン、3−ピペリジニレン、4−アゼパニレン及び3−アゼパニレン)、4−テトラヒドロピラニレン、4−テトラヒドロチオピラニレン、3−テトラヒドロピラニレン、3−テトラヒドロチオピラニレン、4−オキセパニレン、4−チエパニレン、3−オキセパニレン、3−チエパニレン、3−オキセタニレン、3−チエタニレン、3−テトラヒドロフラニレン、3−テトラヒドロチエニレン、5−オキソカニレン、5−チオカニレン、4−オキソカニレン、4−チオカニレン(例えば、−テトラヒドロピラニレン、4−テトラヒドロチオピラニレン、3−テトラヒドロピラニレン、3−テトラヒドロチオピラニレン、4−オキセパニレン、4−チエパニレン、3−オキセパニレン及び3−チエパニレン)、シクロヘキシレン、シクロヘプチレン、シクロペンチレン及びシクロオクチレンからなる群より選択される。
一つの実施態様において、R9は、環Aの環炭素原子と結合する水素原子を置換しているとき、各々独立に、C1−4アルキル;−OH、−O(C1−3アルキル)、−NH2−z(CH3)z、モルホリニル(例えば、4−モルホリニル)、ピペラジニル(例えば、1−ピペラジニル)及びN−メチルピペラジニル(例えば、4−メチルピペラジン−1−イル)からなる群より選択される1個の置換基で置換されているC1−4アルキル;−CF3、−CH2CF3、−CH2CHF2又は−CH2CH2Fのような、1個、2個又は3個のハロゲン(好ましくはF)で置換されているC1−4アルキル;−OCF3、−OCH2CF3、−OCH2CHF2又は−OCH2CH2Fのような、−O(1個、2個又は3個のハロゲン(好ましくはF)で置換されているC1−4アルキル);シクロプロピル;4−モルホリニル;ホモモルホリニル;4−ピペリジニル;ホモピペリジニル;4−ピペラジニル;ホモピペラジニル;4−メチル−ピペラジン−1−イル;N−メチル−ホモピペラジニル;ハロゲン;−CN;−OH;=O;−O(場合により−NH2−z(CH3)zで置換されているC1−3アルキル);−NH2;−NH(C1−3アルキル);−N(C1−3アルキル)2;−S(C1−3アルキル);−S(O)2(場合により−NH2−z(CH3)zで置換されているC1−3アルキル);−S(O)2NH2−z(C1−3アルキル)z;−NHS(O)2(場合により−NH2−z(CH3)zで置換されているC1−3アルキル);−C(=O)(場合により−NH2−z(CH3)zで置換されているC1−3アルキル);−C(=O)OH;−C(=O)O(C1−3アルキル);−C(=O)NH2−z(C1−3アルキル)z;−NHC(=O)(場合により−NH2−z(CH3)zで置換されているC1−3アルキル);−NHC(=O)NH2−z(CH3)z;−NHC(=NH)NHz−2(C1−3アルキル)z;及び−N(C1−3アルキル)C(=NH)NH2−z(C1−3アルキル)z(zは、0、1又は2であり、C1−3アルキルは、メチル、エチル、プロピル又はイソプロピルである)からなる群より選択される。一つの実施態様において、R9は、環Aの環炭素原子と結合する水素原子を置換しているとき、各々独立に、メチル;エチル;イソプロピル;tert−ブチル;シクロプロピル;−(CH2)d−NH2−z(CH3)z;−O(CH2)d−NH2−z(CH3)z;−(CH2)d−O(CH3);−CF3;−CH2CF3;−CH2CHF2;−CH2CH2F;−(CH2)d−(4−モルホリニル);−(CH2)d−(1−ピペラジニル);−(CH2)d−(4−メチルピペラジン−1−イル);4−モルホリニル;4−ピペラジニル;4−メチル−ピペラジン−1−イル;ハロゲン(特に、−F、−Cl、−Br);−NHC(=O)(場合により−NH2−z(CH3)zで置換されているC1−3アルキル);−NHC(=O)NH2−z(CH3)z;−NHS(O)2(場合により−NH2−z(CH3)zで置換されているC1−3アルキル);−C(=O)CH3;−C(=O)CH2NH2−z(CH3)z;−C(=O)NH2−z(C1−3アルキル)z;−S(O)2(C1−3アルキル);−S(O)2(CH2)dNH2−z(CH3)z;−OH;及び−O(C1−3アルキル)(zは、0、1又は2であり;dは、1、2又は3であり;C1−3アルキルは、メチル、エチル、プロピル又はイソプロピルである)からなる群より選択される。
一つの実施態様において、R9は、環Aの環炭素原子と結合する水素原子を置換しているとき、各々独立に、メチル;エチル;イソプロピル;シクロプロピル;−(CH2)d−NH2−z(CH3)z;−(CH2)d−O(CH3);−CF3;−CH2CF3;−CH2CHF2;−CH2CH2F;−NH2;−NH(C1−3アルキル);−N(C1−3アルキル)2;ハロゲン(特に、−F、−Cl、−Br);−C(=O)CH3;−C(=O)CH2NH2−z(CH3)z;−C(=O)NH2−z(C1−3アルキル)z;−S(O)2(C1−3アルキル);−S(O)2(CH2)dNH2−z(CH3)z;−OH;及び−O(C1−3アルキル)(zは、0、1又は2であり;dは、1、2又は3であり;C1−3アルキルは、メチル、エチル、プロピル又はイソプロピルである)からなる群より選択される。一つの実施態様において、R9は、環Aの環炭素原子と結合する水素原子を置換しているとき、各々独立に、メチル;エチル;イソプロピル;シクロプロピル;−(CH2)d−NH2−z(CH3)z;−(CH2)d−O(CH3);−CF3;−CH2CF3;−CH2CHF2;−CH2CH2F;ハロゲン(特に、−F、−Cl、−Br);−C(=O)CH3;−C(=O)CH2NH2−z(CH3)z;−C(=O)NH2−z(C1−3アルキル)z;−S(O)2(C1−3アルキル);−S(O)2(CH2)dNH2−z(CH3)z;−OH;及び−O(C1−3アルキル)(zは、0、1又は2であり;dは、1、2又は3であり;C1−3アルキルは、メチル、エチル、プロピル又はイソプロピルである)からなる群より選択される。一つの実施態様において、環Aの環炭素原子は非置換であるか、又は、環炭素原子と結合する水素原子を置換しているR9は、各々独立に、C1−4アルキル(特にメチル)、−N(R12)(R13)(特にNH2)及び−N(R14)C(=O)R11(特にNHC(O)CH3)からなる群より選択される。一つの実施態様において、環Aの環炭素原子は非置換であるか、又は、環Aの1個の環炭素原子が、NH2若しくはCH3である1個のR9、又はCH3である2個のR9で置換されている。
[式中、
R1〜R5、環A、E及びGは上記(特に、式(I)及び(II)についての)又は下記と同義であり、
Lは、C1−6アルキレン、C2−6アルケニレン、C2−6アルキニレン、−(CH2)a−シクロプロピレン−(CH2)b−(式中、a及びbは、各々独立に、0と3の間の整数より選択される)及び−(CH2)m−[Y−(CH2)n]o−(式中、mは、1、2又は3であり、nは、0、1又は2であり、oは、1、2又は3であり、nが0であるとき、oは1であり、Yは、独立にO、S及び−N(R7’)−(R7’は、−H、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、3〜7員シクロアルキル、5又は6員アリール、5又は6員ヘテロアリール、3〜7員ヘテロシクリル、−OR11及び−NHR20からなる群より選択される)より選択される)からなる群より選択され、ここで、該C1−6アルキレン、C2−6アルケニレン、C2−6アルキニレン、1,1−シクロプロピレン、−(CH2)m−、−(CH2)n−、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、3〜7員シクロアルキル、5又は6員アリール、5又は6員ヘテロアリール及び3〜7員ヘテロシクリル基は各々、場合により、1個以上(例えば、1〜該C1−6アルキレン、C2−6アルケニレン、C2−6アルキニレン、1,1−シクロプロピレン、−(CH2)m−、−(CH2)n−、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、3〜7員シクロアルキル、5若しくは6員アリール、5若しくは6員ヘテロアリール又は3〜7員ヘテロシクリル基と結合する水素原子の最大数、例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9又は10まで、例えば、1〜5、1〜4若しくは1〜3の間、又は1若しくは2)の独立に選択されたR30で置換されている]
を有する。式(III)のスピロキノキサリン誘導体の一つの実施態様において、R1〜R5、環A、E及びGは上記(特に、式(I)及び(II)についての)又は下記と同義であり、Lは、C1−4アルキレン、C2−4アルケニレン、C2−4アルキニレン、−(CH2)a−1,1−シクロプロピレン−(CH2)b−(式中、a及びbは、各々独立に、0、1及び2より選択される)及び−(CH2)m−[Y−(CH2)n]o−(式中、mは、1、2又は3であり、nは、0、1又は2であり、oは、1、2又は3であり、nが0であるとき、oは1であり、Yは、独立にO、S及び−N(R7’)−(R7’は、−H、C1−3アルキル、3、5、6又は7員シクロアルキル、6員アリール、5又は6員ヘテロアリール、3、5、6又は7員ヘテロシクリル、−O(C1−3アルキル)及び−NHR20からなる群より選択される)より選択される)からなる群より選択され、ここで、該C1−4アルキレン、C2−4アルケニレン、C2−4アルキニレン、1,1−シクロプロピレン、−(CH2)m−、−(CH2)n−、C1−3アルキル、3、5、6又は7員シクロアルキル、6員アリール、5又は6員ヘテロアリール及び3、5、6又は7員ヘテロシクリル基は各々、場合により、1個、2個又は3個の独立に選択されたR30で置換されている。式(III)のスピロキノキサリン誘導体の一つの実施態様において、R1〜R5、環A、E及びGは上記(特に、式(I)及び(II)についての)又は下記と同義であり、Lは、C1−3アルキレン、−(CH2)a−1,1−シクロプロピレン−(CH2)b−(式中、a及びbは、各々独立に、0及び1より選択される)及び−(CH2)m−[Y−(CH2)n]o−(式中、mは、1又は2であり、nは、0、1又は2であり、oは、1又は2であり、nが0であるとき、oは1であり、Yは、Oである)からなる群より選択され、ここで、該C1−3アルキレン、1,1−シクロプロピレン、−(CH2)m−及び−(CH2)n−基は各々、場合により、1個、2個又は3個の独立に選択されたR30で置換されている。式(III)のスピロキノキサリン誘導体の一つの実施態様において、R1〜R5、環A、E及びGは上記(特に、式(I)及び(II)についての)又は下記と同義であり、Lは、メチレン;1,1−エチレン;1,2−エチレン(場合により、2位において1個のR30(例えば、フェニル)で置換されている);トリメチレン(−(CH2)3−);2,2−プロピレン(−C(CH3)2−);2,4−ブタンジイル;−1,1−シクロプロピレン−;−(CH2)−1,1−シクロプロピレン;−1,1−シクロプロピレン−(CH2)−;−(CH2)−1,1−シクロプロピレン−(CH2)−;−CH2O−;−(CH2)2O−;及び−(CH2)3O−(例えば、メチレン;1,1−エチレン;1,2−エチレン;トリメチレン(−(CH2)3−);2,2−プロピレン(−C(CH3)2−);1,1−シクロプロピレン;及び−(CH2)2O−、特にメチレン)からなる群より選択される。式(III)のスピロキノキサリン誘導体の一つの実施態様において、R1〜R5、環A、E及びGは上記(特に、式(I)及び(II)についての)又は下記と同義であり、Lは、メチレン;1,1−エチレン;1,2−エチレン;トリメチレン(−(CH2)3−);2,2−プロピレン(−C(CH3)2−);−1,1−シクロプロピレン−;−(CH2)−1,1−シクロプロピレン;−1,1−シクロプロピレン−(CH2)−;−(CH2)−1,1−シクロプロピレン−(CH2)−;−CH2O−;−(CH2)2O−;及び−(CH2)3O−(例えば、メチレン;1,1−エチレン;1,2−エチレン;トリメチレン(−(CH2)3−);2,2−プロピレン(−C(CH3)2−);1,1−シクロプロピレン;及び−(CH2)2O−、特にメチレン)からなる群より選択される。式(III)のスピロキノキサリン誘導体の一つの実施態様において、R1〜R5、環A、E及びGは上記(特に、式(I)及び(II)についての)又は下記と同義であり、Lは、各々場合により、1個のR30で置換されている、C1アルキレン、C2アルキレン(特に1,2−エチレン又は1,1−エチレン)、C3アルキレン(特にトリメチレン)及びC4アルキレン(特にテトラメチレン又は2,4−ブタンジイル)からなる群より選択される。式(III)のスピロキノキサリン誘導体の一つの実施態様において、R1〜R5、環A、E及びGは上記(特に、式(I)及び(II)についての)又は下記と同義であり、Lは、メチレン、1,1−エチレン、1,2−エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、2,4−ブタンジイル及び2−フェニル−1,2−エチレン(−CH2−CH(C6H5)−)からなる群より選択される。式(III)のスピロキノキサリン誘導体の一つの実施態様において、R1〜R5、環A、E及びGは上記(特に、式(I)及び(II)についての)又は下記と同義であり、Lは、メチレン及び2−フェニル−1,2−エチレン(−CH2−CH(C6H5)−)からなる群より選択される。
[式中、
R1〜R5、環A、E及びLは上記(特に、式(I)、(II)及び(III)についての)又は下記と同義であり、
Gは、非置換であるか、又は、1個、2個、3個、4個若しくは5個(例えば、1〜4若しくは1〜3の間、又は1若しくは2)の独立に選択されたR8で置換されているフェニルである]
を有する。Gが置換されている、上記いずれかの実施態様(式(I)〜(III)のそれらを含む)においては、R8は、いずれの場合も、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、5又は6員アリール、5又は6員ヘテロアリール、3〜7員シクロアルキル、3〜7員ヘテロシクリル、ハロゲン、−CN、−OR11、−N(R12)(R13)、−S(O)0−2R11、−S(O)1−2N(R12)(R13)、−N(R11)S(O)1−2R11、−NR11S(O)1−2N(R12)(R13)、−C(=X)R11、−C(=X)XR11、−XC(=X)R11及び−XC(=X)XR11からなる群より選択されるものであってよく、ここで、該C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、5又は6員アリール、5又は6員ヘテロアリール、3〜7員シクロアルキル及び3〜7員ヘテロシクリル基は各々、場合により、1個以上(例えば、1〜該C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、5若しくは6員アリール、5若しくは6員ヘテロアリール、3〜7員シクロアルキル又は3〜7員ヘテロシクリル基と結合する水素原子の最大数、例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9又は10まで、例えば、1〜5、1〜4若しくは1〜3の間、又は1若しくは2)の独立に選択されたR30で置換されている。式(IV)のスピロキノキサリン誘導体の一つの実施態様において、R1〜R5、環A、E及びLは上記(特に、式(I)、(II)及び(III)についての)又は下記と同義であり、R8は、いずれの場合も、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、6員アリール、5又は6員ヘテロアリール、3、5、6又は7員シクロアルキル、3、5、6又は7員ヘテロシクリル、ハロゲン、−CN、−OR11、−N(R12)(R13)、−S(O)0−2R11、−S(O)1−2N(R12)(R13)、−N(R11)S(O)1−2R11、−NR11S(O)1−2N(R12)(R13)、−C(=O)R11、−C(=O)OR11、−C(=O)SR11、−C(=O)N(R14)(R11)、−C(=S)OR11、−N(R14)C(=O)R11、−OC(=O)R11、−OC(=S)R11、−N(R14)C(=O)N(R14)(R11)及び−N(R14)C(=N(R14))N(R14)(R11)からなる群より選択され、ここで、該C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、6員アリール、5又は6員ヘテロアリール、3、5、6又は7員シクロアルキル及び3、5、6又は7員ヘテロシクリル基は各々、場合により、1個、2個又は3個の独立に選択されたR30で置換されている。
式(IV)のスピロキノキサリン誘導体の一つの実施態様において、R1〜R5、環A、E及びLは上記(特に、式(I)、(II)及び(III)についての)又は下記と同義であり、R8は、いずれの場合も、C1−4アルキル;−OH、−O(C1−3アルキル)及び−NH2−z(CH3)zからなる群より選択される1個の置換基で置換されているC1−4アルキル;−CF3、−CH2CF3、−CH2CHF2又は−CH2CH2Fのような、1個、2個又は3個のハロゲン(好ましくはF)で置換されているC1−4アルキル;フェニル;シクロプロピル;5員ヘテロシクリル(例えば、ピロリジニル);4−モルホリニル;ホモモルホリニル;4−ピペリジニル;ホモピペリジニル;4−ピペラジニル;ホモピペラジニル;N−メチル−ピペラジン−4−イル;N−メチル−ホモピペラジニル;ハロゲン;−CN;−OH;−O(C1−3アルキル);−OCF3、−OCH2CF3、−OCH2CHF2又は−OCH2CH2Fのような、−O(1個、2個又は3個のハロゲン(好ましくはF)で置換されているC1−4アルキル);−O−フェニル;−NH2;−NH(C1−3アルキル);−N(C1−3アルキル)2;−S(C1−3アルキル);−S(O)2(場合により−NH2−z(CH3)zで置換されているC1−3アルキル);−S(O)2NH2−z(C1−3アルキル)z;−NHS(O)2(C1−3アルキル);−C(=O)(場合により−NH2−z(CH3)zで置換されているC1−3アルキル);−C(=O)OH;−C(=O)O(C1−3アルキル);−C(=O)NH2−z(C1−3アルキル)z;−NHC(=O)(C1−3アルキル);−NHC(=NH)NHz−2(C1−3アルキル)z;及び−N(C1−3アルキル)C(=NH)NH2−z(C1−3アルキル)z(zは、0、1又は2であり、C1−3アルキルは、メチル、エチル、プロピル又はイソプロピルである)からなる群より選択され、該フェニル、シクロプロピル、5員ヘテロシクリル(例えば、ピロリジニル)、4−モルホリニル、ホモモルホリニル、4−ピペリジニル、ホモピペリジニル、4−ピペラジニル、ホモピペラジニル、N−メチル−ピペラジン−4−イル、N−メチル−ホモピペラジニル及び−O−フェニル基は各々、場合により、C1−3アルキル、ハロゲン、−CF3、−OCF3、−OH、−OCH3、−SCH3、−NH2−z(CH3)z、−C(=O)OH及び−C(=O)OCH3(zは、0、1又は2である)からなる群より独立に選択された1個、2個又は3個の置換基で置換されている。一つの実施態様において、R8は、各々独立に、メチル;エチル;イソプロピル;tert−ブチル;フェニル;シクロプロピル;ピロリジニル(例えば、4−ピロリジニル);−(CH2)d−NH2−z(CH3)z;−(CH2)d−O(CH3);−CF3;−OCF3;−O−フェニル;−CH2CF3;−CH2CHF2;−CH2CH2F;ハロゲン(特に−F、−Cl、−Br);−CN;−NH2;−NH(C1−3アルキル);−N(C1−3アルキル)2;−C(=O)CH3;−C(=O)CH2NH2−z(CH3)z;−C(=O)OH;−C(=O)O(C1−3アルキル);−C(=O)NH2−z(C1−3アルキル)z;−NHC(=O)(C1−3アルキル);−S(O)2(C1−3アルキル);−S(O)2(CH2)dNH2−z(CH3)z;−OH;及び−O(C1−3アルキル)(zは、0、1又は2であり、dは、1、2又は3であり、C1−3アルキルは、メチル、エチル、プロピル又はイソプロピルである)からなる群より選択される。
一つの実施態様において、R8は、各々独立に、メチル;エチル;イソプロピル;フェニル;シクロプロピル;ピロリジニル(例えば、4−ピロリジニル);−(CH2)d−NH2−z(CH3)z;−(CH2)d−O(CH3);−CF3;−OCF3;−O−フェニル;−CH2CF3;−CH2CHF2;−CH2CH2F;ハロゲン(特に−F、−Cl、−Br);−CN;−NH2;−NH(C1−3アルキル);−N(C1−3アルキル)2;−C(=O)CH3;−C(=O)CH2NH2−z(CH3)z;−C(=O)OH;−C(=O)O(C1−3アルキル);−C(=O)NH2−z(C1−3アルキル)z;−NHC(=O)(C1−3アルキル);−S(O)2(C1−3アルキル);−S(O)2(CH2)dNH2−z(CH3)z;−OH;及び−O(C1−3アルキル)(zは、0、1又は2であり、dは、1、2又は3であり、C1−3アルキルは、メチル、エチル、プロピル又はイソプロピルである)からなる群より選択される。式(IV)のスピロキノキサリン誘導体の一つの実施態様において、R1〜R5、環A、E及びLは上記(特に、式(I)、(II)及び(III)についての)又は下記と同義であり、Gは、非置換であるか、又は、1個、2個若しくは3個のR8で置換されており、ここで、R8は、いずれの場合も、C1−4アルキル(特にメチル又はtert−ブチル);ハロゲン(特にF又はCl);−OR11(特に−OCH3);及び1個、2個又は3個の独立に選択されたR30で置換されているC1−4アルキル(特に−CF3)からなる群より選択される。式(IV)のスピロキノキサリン誘導体の一つの実施態様において、R1〜R5、環A、E及びLは上記(特に、式(I)、(II)及び(III)についての)又は下記と同義であり、Gは、非置換であるか、又は、メチル、F、Cl、−OCH3及び−CF3からなる群より各々独立に選択された1個若しくは2個のR8で置換されている。式(IV)のスピロキノキサリン誘導体の一つの実施態様において、R1〜R5、環A、E及びLは上記(特に、式(I)、(II)及び(III)についての)又は下記と同義であり、Gは、非置換フェニル、フルオロフェニル(特に3−フルオロフェニル)、クロロフェニル(特に2−、3−又は4−クロロフェニル)、メチルフェニル(特に2−又は3−メチルフェニル)、tert−ブチルフェニル(特に4−tert−ブチルフェニル)、メトキシフェニル(特に3−メトキシフェニル)、(トリフルオロメチル)フェニル(特に3−又は4−(トリフルオロメチル)フェニル)、ジフルオロフェニル(特に2,4−又は2,6−ジフルオロフェニル)、ジクロロフェニル(特に2,4−又は3,4−ジクロロフェニル)、クロロフルオロフェニル(特に4−クロロ−2−フルオロフェニル)及びジメチルフェニル(特に3,5−ジメチルフェニル)からなる群より選択される。式(IV)のスピロキノキサリン誘導体の一つの実施態様において、R1〜R5、環A、E及びLは上記(特に、式(I)、(II)及び(III)についての)又は下記と同義であり、Gは、非置換フェニル、2−クロロフェニル、3−クロロフェニル、4−クロロフェニル、3−メチルフェニル、3−(トリフルオロメチル)フェニル、2,6−ジフルオロフェニル、3,4−ジクロロフェニル、4−クロロ−2−フルオロフェニル及び3,5−ジメチルフェニルからなる群より選択される。
[式中、
R1、環A、E、L及びGは上記(特に、式(I)、(II)、(III)及び(IV)についての)又は下記と同義であり、
R2、R3、R4及びR5は、各々Hである]
を有する。式(V)のスピロキノキサリン誘導体の一つの実施態様において、R1、環A、E、L及びGは上記(特に、式(I)、(II)、(III)及び(IV)についての)又は下記と同義であり、R2、R3、R4及びR5の少なくとも1つは、Hとは異なる。例えば、一つの実施態様において、R2はHとは異なり、R3、R4及びR5は、各々Hであるか;又は、R3はHとは異なり、R2、R4及びR5は、各々Hであるか;又は、R4はHとは異なり、R2、R3及びR5は、各々Hであるか;又は、R5はHとは異なり、R2、R3及びR4は、各々Hであるか;又は、R2及びR3の両者はHとは異なり、R4及びR5の両者はHであるか;又は、R2及びR4の両者はHとは異なり、R3及びR5の両者はHであるか;又は、R2及びR5の両者はHとは異なり(好ましくは、この実施態様では、R2とR5が同一である)、R3及びR4の両者はHであるか;又は、R3及びR4の両者はHとは異なり(好ましくは、この実施態様では、R3とR4が同一である)、R2及びR5の両者はHであるか;又は、R2、R3及びR4は、各々Hとは異なり、R5はHであるか;又は、R2、R3及びR5は、各々Hとは異なり、R4はHであるか;又は、R2、R4及びR5は、各々Hとは異なり、R3はHであるか;又は、R3、R4及びR5は、各々Hとは異なり、R2はHであるか;又は、R2、R3、R4及びR5は、各々Hとは異なる。上記いずれかの実施態様においては、R2とR5が同一である、及び/又は、R3とR4が同一であることが好ましい。
[式中、
Eは、−N(R6)−であり;
Lは、C1−10アルキレン、C2−10アルケニレン、C2−10アルキニレン、1,1−(CH2)a−シクロプロピレン−(CH2)b−(式中、a及びbは、各々独立に、0と3の間の整数より選択される)及び−(CH2)m−[Y−(CH2)n]o−(式中、mは、1と6の間の整数であり、nは、0と3の間の整数であり、oは、1と3の間の整数であり、nが0であるとき、oは1であり、Yは、独立にO、S及び−N(R7)−より選択される)からなる群より選択され、該C1−10アルキレン、C2−10アルケニレン、C2−10アルキニレン、1,1−シクロプロピレン、−(CH2)m−及び−(CH2)n−基は各々、場合により、1個以上(例えば、1〜該C1−10アルキレン、C2−10アルケニレン、C2−10アルキニレン、1,1−シクロプロピレン、−(CH2)m−又は−(CH2)n基と結合する水素原子の最大数、例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9又は10まで、例えば、1〜5、1〜4若しくは1〜3の間、又は1若しくは2)の独立に選択されたR30で置換されており;
Gは、場合により、1個、2個、3個、4個又は5個の独立に選択されたR8で置換されているフェニルであり;
環Aは、場合により、1個以上(例えば、1〜環Aと結合する水素原子の最大数、例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9又は10まで、例えば、1〜5、1〜4若しくは1〜3の間、又は1若しくは2)の独立に選択されたR9で置換されている単環式4〜10員N−ヘテロシクロアルキレンであり;
R1は、Hであり;
R2、R3、R4及びR5は、独立に、−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ハロゲン、−CN、アジド、−NO2、−OR11、−N(R12)(R13)、−N(R11)(OR11)、−S(O)0−2R11、−S(O)1−2OR11、−OS(O)1−2R11、−OS(O)1−2OR11、−S(O)1−2N(R12)(R13)、−OS(O)1−2N(R12)(R13)、−N(R11)S(O)1−2R11、−NR11S(O)1−2OR11、−NR11S(O)1−2N(R12)(R13)、−C(=X)R11、−C(=X)XR11、−XC(=X)R11及び−XC(=X)XR11からなる群より選択され、ここで、該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクリル基は各々、場合により、1個以上(例えば、1〜該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクリル基と結合する水素原子の最大数、例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9又は10まで、例えば、1〜5、1〜4若しくは1〜3の間、又は1若しくは2)の独立に選択されたR30で置換されているか、又は;
R2及びR3は、それらが結合している原子と一緒になって、場合により、1個以上(例えば、1〜該環と結合する水素原子の最大数、例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9又は10まで、例えば、1〜5、1〜4若しくは1〜3の間、又は1若しくは2)の独立に選択されたR30で置換されている環を形成していてもよく;R3及びR4は、それらが結合している原子と一緒になって、場合により、1個以上(例えば、1〜該環と結合する水素原子の最大数、例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9又は10まで、例えば、1〜5、1〜4若しくは1〜3の間、又は1若しくは2)の独立に選択されたR30で置換されている環を形成していてもよく;及び/又は、R4及びR5は、それらが結合している原子と一緒になって、場合により、1個以上(例えば、1〜該環と結合する水素原子の最大数、例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9又は10まで、例えば、1〜5、1〜4若しくは1〜3の間、又は1若しくは2)の独立に選択されたR30で置換されている環を形成していてもよく;
R6は、Hであり;
R7は、−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−OR11及び−NHR20からなる群より選択され、ここで、該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリル基は各々、場合により、1個以上(例えば、1〜該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクリル基と結合する水素原子の最大数、例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9又は10まで、例えば、1〜5、1〜4若しくは1〜3の間、又は1若しくは2)の独立に選択されたR30で置換されており;
R8は、いずれの場合も、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ハロゲン、−CN、アジド、−NO2、−OR11、−N(R12)(R13)、−N(R11)(OR11)、−S(O)0−2R11、−S(O)1−2OR11、−OS(O)1−2R11、−OS(O)1−2OR11、−S(O)1−2N(R12)(R13)、−OS(O)1−2N(R12)(R13)、−N(R11)S(O)1−2R11、−NR11S(O)1−2OR11、−NR11S(O)1−2N(R12)(R13)、−C(=X)R11、−C(=X)XR11、−XC(=X)R11及び−XC(=X)XR11からなる群より選択され、ここで、該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクリル基は各々、場合により、1個以上(例えば、1〜該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクリル基と結合する水素原子の最大数、例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9又は10まで、例えば、1〜5、1〜4若しくは1〜3の間、又は1若しくは2)の独立に選択されたR30で置換されており;
R9は、環炭素原子と結合する水素原子を置換している場合、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ハロゲン、−CN、アジド、−NO2、−OR11、−N(R12)(R13)、−S(O)0−2R11、−S(O)1−2OR11、−OS(O)1−2R11、−OS(O)1−2OR11、−S(O)1−2N(R12)(R13)、−OS(O)1−2N(R12)(R13)、−N(R11)S(O)1−2R11、−NR11S(O)1−2OR11、−NR11S(O)1−2N(R12)(R13)、−C(=X)R11、−C(=X)XR11、−XC(=X)R11及び−XC(=X)XR11からなる群より独立に選択され、ここで、該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクリル基は各々、場合により、1個以上(例えば、1〜該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクリル基と結合する水素原子の最大数、例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9又は10まで、例えば、1〜5、1〜4若しくは1〜3の間、又は1若しくは2)の独立に選択されたR30で置換されており、及び/若しくは、環Aの同一の炭素原子と結合している任意の2個のR9は、一緒になって=Xを形成していてもよく;又は、R9は、環窒素原子と結合する水素原子を置換している場合、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、−OR11、−N(R12)(R13)、−S(O)1−2R11、−S(O)1−2OR11、−S(O)1−2N(R12)(R13)、−N(R11)S(O)1−2R11、−NR11S(O)1−2OR11、−NR11S(O)1−2N(R12)(R13)、−C(=X)R11、−C(=X)XR11、−N(R14)C(=X)R11及び−N(R14)C(=X)XR11からなる群より独立に選択され、ここで、該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクリル基は各々、場合により、1個以上(例えば、1〜該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクリル基と結合する水素原子の最大数、例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9又は10まで、例えば、1〜5、1〜4若しくは1〜3の間、又は1若しくは2)の独立に選択されたR30で置換されており;
Xは、O、S及びN(R14)より独立に選択され;
R11は、いずれの場合も、−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルからなる群より選択され、ここで、該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリル基は各々、場合により、1個以上(例えば、1〜該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリル基と結合する水素原子の最大数、例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9又は10まで、例えば、1〜5、1〜4若しくは1〜3の間、又は1若しくは2)の独立に選択されたR30で置換されており;
R12及びR13は、いずれの場合も、独立に、−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルからなる群より選択され、又は、R12及びR13は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、基−N=CR15R16を形成していてもよく、ここで、該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリル基は各々、場合により、1個以上(例えば、1〜該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリル基と結合する水素原子の最大数、例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9又は10まで、例えば、1〜5、1〜4若しくは1〜3の間、又は1若しくは2)の独立に選択されたR30で置換されており;
R14は、独立に、−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル及び−OR11からなる群より選択され、ここで、該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリル基は各々、場合により、1個以上(例えば、1〜該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリル基と結合する水素原子の最大数、例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9又は10まで、例えば、1〜5、1〜4若しくは1〜3の間、又は1若しくは2)の独立に選択されたR30で置換されており;
R15及びR16は、独立に、−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル及び−NHyR20 2−yからなる群より選択され、又は、R15及びR16は、それらが結合している原子と一緒になって、場合により、1個以上(例えば、1〜該環と結合する水素原子の最大数、例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9又は10まで、例えば、1〜5、1〜4若しくは1〜3の間、又は1若しくは2)の独立に選択されたR30で置換されている環を形成していてもよく、ここで、該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリル基は各々、場合により、1個以上(例えば、1〜該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリル基と結合する水素原子の最大数、例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9又は10まで、例えば、1〜5、1〜4若しくは1〜3の間、又は1若しくは2)の独立に選択されたR30で置換されており;
yは、0〜2の整数であり;
R20は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルからなる群より選択され、ここで、該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリル基は各々、場合により、1個以上(例えば、1〜該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリル基と結合する水素原子の最大数、例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9又は10まで、例えば、1〜5、1〜4若しくは1〜3の間、又は1若しくは2)の独立に選択されたR30で置換されており;
R30は、第1レベル置換基であって、いずれの場合も、独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ハロゲン、−CN、アジド、−NO2、−OR71、−N(R72)(R73)、−S(O)0−2R71、−S(O)1−2OR71、−OS(O)1−2R71、−OS(O)1−2OR71、−S(O)1−2N(R72)(R73)、−OS(O)1−2N(R72)(R73)、−N(R71)S(O)1−2R71、−NR71S(O)1−2OR71、−NR71S(O)1−2N(R72)(R73)、−C(=X1)R71、−C(=X1)X1R71、−X1C(=X1)R71及び−X1C(=X1)X1R71からなる群より選択され、及び/又は、シクロアルキル若しくはヘテロシクリル基の同一の炭素原子と結合している任意の2個のR30は、一緒になって=X1を形成していてもよく、ここで、第1レベル置換基である該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクリル基は各々、場合により、1個以上(例えば、1〜第1レベル置換基である該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクリル基と結合する水素原子の最大数、例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9又は10まで、例えば、1〜5、1〜4若しくは1〜3の間、又は1若しくは2)の第2レベル置換基で置換されており、該第2レベル置換基は、いずれの場合も、独立に、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、3〜14員アリール、3〜14員ヘテロアリール、3〜14員シクロアルキル、3〜14員ヘテロシクリル、ハロゲン、−CF3、−CN、アジド、−NO2、−OR81、−N(R82)(R83)、−S(O)0−2R81、−S(O)1−2OR81、−OS(O)1−2R81、−OS(O)1−2OR81、−S(O)1−2N(R82)(R83)、−OS(O)1−2N(R82)(R83)、−N(R81)S(O)1−2R81、−NR81S(O)1−2OR81、−NR81S(O)1−2N(R82)(R83)、−C(=X2)R81、−C(=X2)X2R81、−X2C(=X2)R81及び−X2C(=X2)X2R81からなる群より選択され、及び/又は、第1レベル置換基であるシクロアルキル若しくはヘテロシクリル基の同一の炭素原子と結合している任意の2個の第2レベル置換基は、一緒になって=X2を形成していてもよく、ここで、第2レベル置換基である該C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、3〜14員アリール、3〜14員ヘテロアリール、3〜14員シクロアルキル及び3〜14員ヘテロシクリル基は各々、場合により、1個以上(例えば、1〜第2レベル置換基である該C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、3〜14員アリール、3〜14員ヘテロアリール、3〜14員シクロアルキル又は3〜14員ヘテロシクリル基と結合する水素原子の最大数、例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9又は10まで、例えば、1〜5、1〜4若しくは1〜3の間、又は1若しくは2)の第3レベル置換基で置換されており、該第3レベル置換基は、いずれの場合も、独立に、C1−3アルキル、ハロゲン、−CF3、−CN、アジド、−NO2、−OH、−O(C1−3アルキル)、−OCF3、−S(C1−3アルキル)、−NH2、−NH(C1−3アルキル)、−N(C1−3アルキル)2、−NHS(O)2(C1−3アルキル)、−S(O)2NH2−z(C1−3アルキル)z、−C(=O)OH、−C(=O)O(C1−3アルキル)、−C(=O)NH2−z(C1−3アルキル)z、−NHC(=O)(C1−3アルキル)、−NHC(=NH)NHz−2(C1−3アルキル)z及び−N(C1−3アルキル)C(=NH)NH2−z(C1−3アルキル)zからなる群より選択され、ここで、zは、0、1若しくは2であり、C1−3アルキルは、メチル、エチル、プロピル若しくはイソプロピルであり、及び/又は、第2レベル置換基である3〜14員シクロアルキル若しくはヘテロシクリル基の同一の炭素原子と結合している任意の2個の第3レベル置換基は、一緒になって=O、=S、=NH若しくは=N(C1−3アルキル)を形成していてもよく;
R71、R72及びR73は、独立に、−H、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、3〜7員シクロアルキル、5又は6員アリール、5又は6員ヘテロアリール及び3〜7員ヘテロシクリルからなる群より選択され、ここで、該C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、3〜7員シクロアルキル、5又は6員アリール、5又は6員ヘテロアリール及び3〜7員ヘテロシクリル基は各々、場合により、C1−3アルキル、ハロゲン、−CF3、−CN、アジド、−NO2、−OH、−O(C1−3アルキル)、−OCF3、=O、−S(C1−3アルキル)、−NH2、−NH(C1−3アルキル)、−N(C1−3アルキル)2、−NHS(O)2(C1−3アルキル)、−S(O)2NH2−z(C1−3アルキル)z、−C(=O)(C1−3アルキル)、−C(=O)OH、−C(=O)O(C1−3アルキル)、−C(=O)NH2−z(C1−3アルキル)z、−NHC(=O)(C1−3アルキル)、−NHC(=NH)NHz−2(C1−3アルキル)z及び−N(C1−3アルキル)C(=NH)NH2−z(C1−3アルキル)z(zは、0、1又は2であり、C1−3アルキルは、メチル、エチル、プロピル又はイソプロピルである)からなる群より選択される1個、2個又は3個の置換基で置換されており;
R81、R82及びR83は、独立に、−H、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、3〜6員シクロアルキル、5又は6員アリール、5又は6員ヘテロアリール及び3〜6員ヘテロシクリルからなる群より選択され、ここで、該C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、3〜6員シクロアルキル、5又は6員アリール、5又は6員ヘテロアリール及び3〜6員ヘテロシクリル基は各々、場合により、C1−3アルキル、ハロゲン、−CF3、−CN、アジド、−NO2、−OH、−O(C1−3アルキル)、−OCF3、=O、−S(C1−3アルキル)、−NH2、−NH(C1−3アルキル)、−N(C1−3アルキル)2、−NHS(O)2(C1−3アルキル)、−S(O)2NH2−z(C1−3アルキル)z、−C(=O)(C1−3アルキル)、−C(=O)OH、−C(=O)O(C1−3アルキル)、−C(=O)NH2−z(C1−3アルキル)z、−NHC(=O)(C1−3アルキル)、−NHC(=NH)NHz−2(C1−3アルキル)z及び−N(C1−3アルキル)C(=NH)NH2−z(C1−3アルキル)z(zは、0、1又は2であり、C1−3アルキルは、メチル、エチル、プロピル又はイソプロピルである)からなる群より選択される1個、2個又は3個の置換基で置換されており;
X1及びX2は、独立に、O、S及びN(R84)(R84は、−H又はC1−3アルキルである)より選択される]
並びにその溶媒和物、塩、錯体、多形体、結晶形態、ラセミ混合物、ジアステレオマー、エナンチオマー、互変異性体、同位体標識形態、プロドラッグ及びそれらの組み合わせを有する。
[式中、R1〜R5、E、L及びGは上記又は下記と同義であり、場合により置換されている単環式4〜10員N−ヘテロシクロアルキレン環Aは、1個の環窒素原子を含み、かつ4〜8員(好ましくは5、6又は7員、より好ましくは6又は7員)であるか、又は、該環Aは、2若しくは3個の環窒素原子を含み、かつ5〜8員、好ましくは5、6又は7員、より好ましくは6又は7員である]を有する。式(N−II)のスピロキノキサリン誘導体の一つの実施態様において、環Aそれ自体は、不飽和である(即ち、4〜10個の環Aのメンバーは、1個、2個又は3個(好ましくは1個又は2個、最も好ましくは1個)の二重結合を環内に構成する)が、芳香族ではない。式(N−II)のスピロキノキサリン誘導体の別の実施態様において、環Aは飽和である(即ち、環Aそれ自体は、環内に不飽和がない);ただし、環Aが1個以上(例えば、1〜環Aと結合する水素原子の最大数、例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9又は10まで、例えば、1〜5、1〜4若しくは1〜3の間、又は1若しくは2)のR9で置換されている場合、R9は不飽和であってもよい(即ち、二重及び/若しくは三重結合並びに/又は1個以上(例えば、1個、2個又は3個)の芳香族環を含んでいてもよい)。式(N−II)のスピロキノキサリン誘導体の上記いずれかの実施態様において、環Aの環窒素原子(好ましくは、環Aの全ての環ヘテロ原子)は、スピロ炭素原子に対してアルファの位置に存在しない(即ち、この実施態様において、好ましくは、環Aのスピロ炭素原子に対してアルファの位置にある2個の原子は、炭素原子である)。式(N−II)のスピロキノキサリン誘導体の上記いずれかの実施態様において、環Aは、各々場合により1個以上(例えば、1〜環Aと結合する水素原子の最大数、例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9又は10まで、例えば、1〜5、1〜4若しくは1〜3の間、又は1若しくは2)の独立に選択されたR9で置換されている、ピペリジニレン、アゼパニレン(例えば、ホモピペリジニレン)、アゼチジニレン、ピロリジニレン、アゾカニレン、ピラゾリジニレン、ヘキサヒドロピリダジニレン、ヘキサヒドロピリミジニレン、ジアゼパニレン(例えば、ホモピペラジニレン)、ジアゾカニレン、トリアゼパニレン、トリアゾカニレン及びそれらの位置異性体からなる群より選択されるものであってよい。式(N−II)のスピロキノキサリン誘導体の一つの実施態様において、環Aは、各々場合により1個以上(例えば、1〜環Aと結合する水素原子の最大数、例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9又は10まで、例えば、1〜5、1〜4若しくは1〜3の間、又は1若しくは2)の独立に選択されたR9で置換されている、3−及び4−ピペリジニレン(Nはスピロ炭素原子に対し3又は4位);3−及び4−アゼパニレン、3−アゼチジニレン、3−ピロリジニレン、3−、4−及び5−アゾカニレン、3,4−ピラゾリジニレン、3,4−ヘキサヒドロピリダジニレン、3,5−ヘキサヒドロピリミジニレン、3,4−、3,5−、3,6−及び4,5−ジアゼパニレン、3,4−、3,5−、3,6−、3,7−、4,5−及び4,6−ジアゾカニレンからなる群より選択される。式(N−II)のスピロキノキサリン誘導体の一つの実施態様において、環Aは、各々場合により1個以上(例えば、1〜環Aと結合する水素原子の最大数、例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9又は10まで、例えば、1〜5、1〜4若しくは1〜3の間、又は1若しくは2)の独立に選択されたR9で置換されている、4−ピペリジニレン、3−ピペリジニレン、3−アゼチジニレン、3−ピロリジニレン、4−アゼパニレン、3−アゼパニレン、5−アゾカニレン、4−アゾカニレン、3−アゾカニレン及び3,6−ジアゼパニレン(例えば、4−ピペリジニレン、3−ピペリジニレン、4−アゼパニレン及び3−アゼパニレン)からなる群より選択される。
一つの実施態様において、R9は、環Aの環炭素原子と結合する水素原子を置換しているとき、各々独立に、C1−4アルキル;−OH、−O(C1−3アルキル)、−NH2−z(CH3)z、モルホリニル(例えば、4−モルホリニル)、ピペラジニル(例えば、1−ピペラジニル)及びN−メチルピペラジニル(例えば、4−メチルピペラジン−1−イル)からなる群より選択される1個の置換基で置換されているC1−4アルキル;−CF3、−CH2CF3、−CH2CHF2又は−CH2CH2Fのような、1個、2個又は3個のハロゲン(好ましくはF)で置換されているC1−4アルキル;−OCF3、−OCH2CF3、−OCH2CHF2又は−OCH2CH2Fのような、−O(1個、2個又は3個のハロゲン(好ましくはF)で置換されているC1−4アルキル);シクロプロピル;4−モルホリニル;ホモモルホリニル;4−ピペリジニル;ホモピペリジニル;4−ピペラジニル;ホモピペラジニル;4−メチル−ピペラジン−1−イル;N−メチル−ホモピペラジニル;ハロゲン;−CN;−OH;=O;−O(場合により−NH2−z(CH3)zで置換されているC1−3アルキル);−NH2;−NH(C1−3アルキル);−N(C1−3アルキル)2;−S(C1−3アルキル);−S(O)2(場合により−NH2−z(CH3)zで置換されているC1−3アルキル);−S(O)2−NH2−z(C1−3アルキル)z;−NHS(O)2(場合により−NH2−z(CH3)zで置換されているC1−3アルキル);−C(=O)(場合により−NH2−z(CH3)zで置換されているC1−3アルキル);−C(=O)OH;−C(=O)O(C1−3アルキル);−C(=O)NH2−z(C1−3アルキル)z;−NHC(=O)(場合により−NH2−z(CH3)zで置換されているC1−3アルキル);−NHC(=O)NH2−z(CH3)z;−NHC(=NH)NHz−2(C1−3アルキル)z;及び−N(C1−3アルキル)C(=NH)NH2−z(C1−3アルキル)z(zは、0、1又は2であり、C1−3アルキルは、メチル、エチル、プロピル又はイソプロピルである)からなる群より選択される。一つの実施態様において、R9は、環Aの環炭素原子と結合する水素原子を置換しているとき、各々独立に、メチル;エチル;イソプロピル;tert−ブチル;シクロプロピル;−(CH2)d−NH2−z(CH3)z;−O(CH2)d−NH2−z(CH3)z;−(CH2)d−O(CH3);−CF3;−CH2CF3;−CH2CHF2;−CH2CH2F;−(CH2)d−(4−モルホリニル);−(CH2)d−(1−ピペラジニル);−(CH2)d−(4−メチルピペラジン−1−イル);4−モルホリニル;4−ピペラジニル;4−メチル−ピペラジン−1−イル;ハロゲン(特に、−F、−Cl、−Br);−NHC(=O)(場合により−NH2−z(CH3)zで置換されているC1−3アルキル);−NHC(=O)NH2−z(CH3)z;−NHS(O)2(場合により−NH2−z(CH3)zで置換されているC1−3アルキル);−C(=O)CH3;−C(=O)CH2NH2−z(CH3)z;−C(=O)NH2−z(C1−3アルキル)z;−S(O)2(C1−3アルキル);−S(O)2(CH2)dNH2−z(CH3)z;−OH;及び−O(C1−3アルキル)(zは、0、1又は2であり;dは、1、2又は3であり;C1−3アルキルは、メチル、エチル、プロピル又はイソプロピルである)からなる群より選択される。
一つの実施態様において、R9は、環Aの環炭素原子と結合する水素原子を置換しているとき、各々独立に、メチル;エチル;イソプロピル;シクロプロピル;−(CH2)d−NH2−z(CH3)z;−(CH2)d−O(CH3);−CF3;−CH2CF3;−CH2CHF2;−CH2CH2F;−NH2;−NH(C1−3アルキル);−N(C1−3アルキル)2;ハロゲン(特に、−F、−Cl、−Br);−C(=O)CH3;−C(=O)CH2NH2−z(CH3)z;−C(=O)NH2−z(C1−3アルキル)z;−S(O)2(C1−3アルキル);−S(O)2(CH2)dNH2−z(CH3)z;−OH;及び−O(C1−3アルキル)(zは、0、1又は2であり;dは、1、2又は3であり;C1−3アルキルは、メチル、エチル、プロピル又はイソプロピルである)からなる群より選択される。一つの実施態様において、R9は、環Aの環炭素原子と結合する水素原子を置換しているとき、各々独立に、メチル;エチル;イソプロピル;シクロプロピル;−(CH2)d−NH2−z(CH3)z;−(CH2)d−O(CH3);−CF3;−CH2CF3;−CH2CHF2;−CH2CH2F;ハロゲン(特に、−F、−Cl、−Br);−C(=O)CH3;−C(=O)CH2NH2−z(CH3)z;−C(=O)NH2−z(C1−3アルキル)z;−S(O)2(C1−3アルキル);−S(O)2(CH2)dNH2−z(CH3)z;−OH;及び−O(C1−3アルキル)(zは、0、1又は2であり;dは、1、2又は3であり;C1−3アルキルは、メチル、エチル、プロピル又はイソプロピルである)からなる群より選択される。一つの実施態様において、環Aの環炭素原子は非置換であるか、又は、環炭素原子と結合する水素原子を置換しているR9は、各々独立に、C1−4アルキル(特にメチル)、−N(R12)(R13)(特にNH2)及び−N(R14)C(=O)R11(特にNHC(O)CH3)からなる群より選択される。一つの実施態様において、環Aの環炭素原子は非置換であるか、又は、環Aの1個の環炭素原子が、NH2若しくはCH3である1個のR9、又はCH3である2個のR9で置換されている。
[式中、
R1〜R5、環A、E及びGは上記(特に、式(N−I)及び(N−II)についての)又は下記と同義であり、
Lは、C1−6アルキレン、C2−6アルケニレン、C2−6アルキニレン、−(CH2)a−シクロプロピレン−(CH2)b−(式中、a及びbは、各々独立に、0と3の間の整数より選択される)及び−(CH2)m−[Y−(CH2)n]o−(式中、mは、1、2又は3であり、nは、0、1又は2であり、oは、1、2又は3であり、nが0であるとき、oは1であり、Yは、独立にO、S及び−N(R7’)−(R7’は、−H、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、3〜7員シクロアルキル、5又は6員アリール、5又は6員ヘテロアリール、3〜7員ヘテロシクリル、−OR11及び−NHR20からなる群より選択される)より選択される)からなる群より選択され、ここで、該C1−6アルキレン、C2−6アルケニレン、C2−6アルキニレン、1,1−シクロプロピレン、−(CH2)m−、−(CH2)n−、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、3〜7員シクロアルキル、5又は6員アリール、5又は6員ヘテロアリール及び3〜7員ヘテロシクリル基は各々、場合により、1個以上(例えば、1〜該C1−6アルキレン、C2−6アルケニレン、C2−6アルキニレン、1,1−シクロプロピレン、−(CH2)m−、−(CH2)n−、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、3〜7員シクロアルキル、5若しくは6員アリール、5若しくは6員ヘテロアリール又は3〜7員ヘテロシクリル基と結合する水素原子の最大数、例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9又は10まで、例えば、1〜5、1〜4若しくは1〜3の間、又は1若しくは2)の独立に選択されたR30で置換されている]
を有する。式(N−III)のスピロキノキサリン誘導体の一つの実施態様において、R1〜R5、環A、E及びGは上記(特に、式(N−I)及び(N−II)についての)又は下記と同義であり、Lは、C1−4アルキレン、C2−4アルケニレン、C2−4アルキニレン、−(CH2)a−1,1−シクロプロピレン−(CH2)b−(式中、a及びbは、各々独立に、0、1及び2より選択される)及び−(CH2)m−[Y−(CH2)n]o−(式中、mは、1、2又は3であり、nは、0、1又は2であり、oは、1、2又は3であり、nが0であるとき、oは1であり、Yは、独立にO、S及び−N(R7’)−(R7’は、−H、C1−3アルキル、3、5、6又は7員シクロアルキル、6員アリール、5又は6員ヘテロアリール、3、5、6又は7員ヘテロシクリル、−O(C1−3アルキル)及び−NHR20からなる群より選択される)より選択される)からなる群より選択され、ここで、該C1−4アルキレン、C2−4アルケニレン、C2−4アルキニレン、1,1−シクロプロピレン、−(CH2)m−、−(CH2)n−、C1−3アルキル、3、5、6又は7員シクロアルキル、6員アリール、5又は6員ヘテロアリール及び3、5、6又は7員ヘテロシクリル基は各々、場合により、1個、2個又は3個の独立に選択されたR30で置換されている。式(N−III)のスピロキノキサリン誘導体の一つの実施態様において、R1〜R5、環A、E及びGは上記(特に、式(N−I)及び(N−II)についての)又は下記と同義であり、Lは、C1−3アルキレン、−(CH2)a−1,1−シクロプロピレン−(CH2)b−(式中、a及びbは、各々独立に、0及び1より選択される)及び−(CH2)m−[Y−(CH2)n]o−(式中、mは、1又は2であり、nは、0、1又は2であり、oは、1又は2であり、nが0であるとき、oは1であり、Yは、Oである)からなる群より選択され、ここで、該C1−3アルキレン、1,1−シクロプロピレン、−(CH2)m−及び−(CH2)n−基は各々、場合により、1個、2個又は3個の独立に選択されたR30で置換されている。式(N−III)のスピロキノキサリン誘導体の一つの実施態様において、R1〜R5、環A、E及びGは上記(特に、式(N−I)及び(N−II)についての)又は下記と同義であり、Lは、メチレン;1,1−エチレン;1,2−エチレン(場合により、2位において1個のR30(例えば、フェニル)で置換されている);トリメチレン(−(CH2)3−);2,2−プロピレン(−C(CH3)2−);2,4−ブタンジイル;−1,1−シクロプロピレン−;−(CH2)−1,1−シクロプロピレン;−1,1−シクロプロピレン−(CH2)−;−(CH2)−1,1−シクロプロピレン−(CH2)−;−CH2O−;−(CH2)2O−;及び−(CH2)3O−(例えば、メチレン;1,1−エチレン;1,2−エチレン;トリメチレン(−(CH2)3−);2,2−プロピレン(−C(CH3)2−);1,1−シクロプロピレン;及び−(CH2)2O−、特にメチレン)からなる群より選択される。式(N−III)のスピロキノキサリン誘導体の一つの実施態様において、R1〜R5、環A、E及びGは上記(特に、式(N−I)及び(N−II)についての)又は下記と同義であり、Lは、メチレン;1,1−エチレン;1,2−エチレン;トリメチレン(−(CH2)3−);2,2−プロピレン(−C(CH3)2−);−1,1−シクロプロピレン−;−(CH2)−1,1−シクロプロピレン;−1,1−シクロプロピレン−(CH2)−;−(CH2)−1,1−シクロプロピレン−(CH2)−;−CH2O−;−(CH2)2O−;及び−(CH2)3O−(例えば、メチレン;1,1−エチレン;1,2−エチレン;トリメチレン(−(CH2)3−);2,2−プロピレン(−C(CH3)2−);1,1−シクロプロピレン;及び−(CH2)2O−、特にメチレン)からなる群より選択される。式(N−III)のスピロキノキサリン誘導体の一つの実施態様において、R1〜R5、環A、E及びGは上記(特に、式(N−I)及び(N−II)についての)又は下記と同義であり、Lは、各々場合により、1個のR30で置換されている、C1アルキレン、C2アルキレン(特に1,2−エチレン又は1,1−エチレン)、C3アルキレン(特にトリメチレン)及びC4アルキレン(特にテトラメチレン又は2,4−ブタンジイル)からなる群より選択される。式(N−III)のスピロキノキサリン誘導体の一つの実施態様において、R1〜R5、環A、E及びGは上記(特に、式(N−I)及び(N−II)についての)又は下記と同義であり、Lは、メチレン、1,1−エチレン、1,2−エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、2,4−ブタンジイル及び2−フェニル−1,2−エチレン(−CH2−CH(C6H5)−)からなる群より選択される。式(N−III)のスピロキノキサリン誘導体の一つの実施態様において、R1〜R5、環A、E及びGは上記(特に、式(N−I)及び(N−II)についての)又は下記と同義であり、Lは、メチレン及び2−フェニル−1,2−エチレン(−CH2−CH(C6H5)−)からなる群より選択される。
[式中、
R1〜R5、環A、E及びLは上記(特に、式(N−I)、(N−II)及び(N−III)についての)又は下記と同義であり、
Gは、非置換であるか、又は、1個、2個、3個、4個若しくは5個(例えば、1〜4若しくは1〜3の間、又は1若しくは2)の独立に選択されたR8で置換されているフェニルである]
を有する。Gが置換されている、上記いずれかの実施態様(式(N−I)〜(N−III)のそれらを含む)においては、R8は、いずれの場合も、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、5又は6員アリール、5又は6員ヘテロアリール、3〜7員シクロアルキル、3〜7員ヘテロシクリル、ハロゲン、−CN、−OR11、−N(R12)(R13)、−S(O)0−2R11、−S(O)1−2N(R12)(R13)、−N(R11)S(O)1−2R11、−NR11S(O)1−2N(R12)(R13)、−C(=X)R11、−C(=X)XR11、−XC(=X)R11及び−XC(=X)XR11からなる群より選択されるものであってよく、ここで、該C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、5又は6員アリール、5又は6員ヘテロアリール、3〜7員シクロアルキル及び3〜7員ヘテロシクリル基は各々、場合により、1個以上(例えば、1〜該C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、5若しくは6員アリール、5若しくは6員ヘテロアリール、3〜7員シクロアルキル又は3〜7員ヘテロシクリル基と結合する水素原子の最大数、例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9又は10まで、例えば、1〜5、1〜4若しくは1〜3の間、又は1若しくは2)の独立に選択されたR30で置換されている。式(N−IV)のスピロキノキサリン誘導体の一つの実施態様において、R1〜R5、環A、E及びLは上記(特に、式(N−I)、(N−II)及び(N−III)についての)又は下記と同義であり、R8は、いずれの場合も、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、6員アリール、5又は6員ヘテロアリール、3、5、6又は7員シクロアルキル、3、5、6又は7員ヘテロシクリル、ハロゲン、−CN、−OR11、−N(R12)(R13)、−S(O)0−2R11、−S(O)1−2N(R12)(R13)、−N(R11)S(O)1−2R11、−NR11S(O)1−2N(R12)(R13)、−C(=O)R11、−C(=O)OR11、−C(=O)SR11、−C(=O)N(R14)(R11)、−C(=S)OR11、−N(R14)C(=O)R11、−OC(=O)R11、−OC(=S)R11、−N(R14)C(=O)N(R14)(R11)及び−N(R14)C(=N(R14))N(R14)(R11)からなる群より選択され、ここで、該C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、6員アリール、5又は6員ヘテロアリール、3、5、6又は7員シクロアルキル及び3、5、6又は7員ヘテロシクリル基は各々、場合により、1個、2個又は3個の独立に選択されたR30で置換されている。
式(N−IV)のスピロキノキサリン誘導体の一つの実施態様において、R1〜R5、環A、E及びLは上記(特に、式(N−I)、(N−II)及び(N−III)についての)又は下記と同義であり、R8は、いずれの場合も、C1−4アルキル;−OH、−O(C1−3アルキル)及び−NH2−z(CH3)zからなる群より選択される1個の置換基で置換されているC1−4アルキル;−CF3、−CH2CF3、−CH2CHF2又は−CH2CH2Fのような、1個、2個又は3個のハロゲン(好ましくはF)で置換されているC1−4アルキル;フェニル;シクロプロピル;5員ヘテロシクリル(例えば、ピロリジニル);4−モルホリニル;ホモモルホリニル;4−ピペリジニル;ホモピペリジニル;4−ピペラジニル;ホモピペラジニル;N−メチル−ピペラジン−4−イル;N−メチル−ホモピペラジニル;ハロゲン;−CN;−OH;−O(C1−3アルキル);−OCF3、−OCH2CF3、−OCH2CHF2又は−OCH2CH2Fのような、−O(1個、2個又は3個のハロゲン(好ましくはF)で置換されているC1−4アルキル);−O−フェニル;−NH2;−NH(C1−3アルキル);−N(C1−3アルキル)2;−S(C1−3アルキル);−S(O)2(場合により−NH2−z(CH3)zで置換されているC1−3アルキル);−S(O)2NH2−z(C1−3アルキル)z;−NHS(O)2(C1−3アルキル);−C(=O)(場合により−NH2−z(CH3)zで置換されているC1−3アルキル);−C(=O)OH;−C(=O)O(C1−3アルキル);−C(=O)NH2−z(C1−3アルキル)z;−NHC(=O)(C1−3アルキル);−NHC(=NH)NHz−2(C1−3アルキル)z;及び−N(C1−3アルキル)C(=NH)NH2−z(C1−3アルキル)z(zは、0、1又は2であり、C1−3アルキルは、メチル、エチル、プロピル又はイソプロピルである)からなる群より選択され、該フェニル、シクロプロピル、5員ヘテロシクリル(例えば、ピロリジニル)、4−モルホリニル、ホモモルホリニル、4−ピペリジニル、ホモピペリジニル、4−ピペラジニル、ホモピペラジニル、N−メチル−ピペラジン−4−イル、N−メチル−ホモピペラジニル及び−O−フェニル基は各々、場合により、C1−3アルキル、ハロゲン、−CF3、−OCF3、−OH、−OCH3、−SCH3、−NH2−z(CH3)z、−C(=O)OH及び−C(=O)OCH3(zは、0、1又は2である)からなる群より独立に選択された1個、2個又は3個の置換基で置換されている。一つの実施態様において、R8は、各々独立に、メチル;エチル;イソプロピル;tert−ブチル;フェニル;シクロプロピル;ピロリジニル(例えば、4−ピロリジニル);−(CH2)d−NH2−z(CH3)z;−(CH2)d−O(CH3);−CF3;−OCF3;−O−フェニル;−CH2CF3;−CH2CHF2;−CH2CH2F;ハロゲン(特に−F、−Cl、−Br);−CN;−NH2;−NH(C1−3アルキル);−N(C1−3アルキル)2;−C(=O)CH3;−C(=O)CH2NH2−z(CH3)z;−C(=O)OH;−C(=O)O(C1−3アルキル);−C(=O)NH2−z(C1−3アルキル)z;−NHC(=O)(C1−3アルキル);−S(O)2(C1−3アルキル);−S(O)2(CH2)dNH2−z(CH3)z;−OH;及び−O(C1−3アルキル)(zは、0、1又は2であり、dは、1、2又は3であり、C1−3アルキルは、メチル、エチル、プロピル又はイソプロピルである)からなる群より選択される。
一つの実施態様において、R8は、各々独立に、メチル;エチル;イソプロピル;フェニル;シクロプロピル;ピロリジニル(例えば、4−ピロリジニル);−(CH2)d−NH2−z(CH3)z;−(CH2)d−O(CH3);−CF3;−OCF3;−O−フェニル;−CH2CF3;−CH2CHF2;−CH2CH2F;ハロゲン(特に−F、−Cl、−Br);−CN;−NH2;−NH(C1−3アルキル);−N(C1−3アルキル)2;−C(=O)CH3;−C(=O)CH2NH2−z(CH3)z;−C(=O)OH;−C(=O)O(C1−3アルキル);−C(=O)NH2−z(C1−3アルキル)z;−NHC(=O)(C1−3アルキル);−S(O)2(C1−3アルキル);−S(O)2(CH2)dNH2−z(CH3)z;−OH;及び−O(C1−3アルキル)(zは、0、1又は2であり、dは、1、2又は3であり、C1−3アルキルは、メチル、エチル、プロピル又はイソプロピルである)からなる群より選択される。式(N−IV)のスピロキノキサリン誘導体の一つの実施態様において、R1〜R5、環A、E及びLは上記(特に、式(N−I)、(N−II)及び(N−III)についての)又は下記と同義であり、Gは、非置換であるか、又は、1個、2個若しくは3個のR8で置換されており、ここで、R8は、いずれの場合も、C1−4アルキル(特にメチル又はtert−ブチル);ハロゲン(特にF又はCl);−OR11(特に−OCH3);及び1個、2個又は3個の独立に選択されたR30で置換されているC1−4アルキル(特に−CF3)からなる群より選択される。式(N−IV)のスピロキノキサリン誘導体の一つの実施態様において、R1〜R5、環A、E及びLは上記(特に、式(N−I)、(N−II)及び(N−III)についての)又は下記と同義であり、Gは、非置換であるか、又は、メチル、F、Cl、−OCH3及び−CF3からなる群より各々独立に選択された1個若しくは2個のR8で置換されている。式(N−IV)のスピロキノキサリン誘導体の一つの実施態様において、R1〜R5、環A、E及びLは上記(特に、式(N−I)、(N−II)及び(N−III)についての)又は下記と同義であり、Gは、非置換フェニル、フルオロフェニル(特に3−フルオロフェニル)、クロロフェニル(特に2−、3−又は4−クロロフェニル)、メチルフェニル(特に2−又は3−メチルフェニル)、tert−ブチルフェニル(特に4−tert−ブチルフェニル)、メトキシフェニル(特に3−メトキシフェニル)、(トリフルオロメチル)フェニル(特に3−又は4−(トリフルオロメチル)フェニル)、ジフルオロフェニル(特に2,4−又は2,6−ジフルオロフェニル)、ジクロロフェニル(特に2,4−又は3,4−ジクロロフェニル)、クロロフルオロフェニル(特に4−クロロ−2−フルオロフェニル)及びジメチルフェニル(特に3,5−ジメチルフェニル)からなる群より選択される。式(N−IV)のスピロキノキサリン誘導体の一つの実施態様において、R1〜R5、環A、E及びLは上記(特に、式(N−I)、(N−II)及び(N−III)についての)又は下記と同義であり、Gは、非置換フェニル、2−クロロフェニル、3−クロロフェニル、4−クロロフェニル、3−メチルフェニル、3−(トリフルオロメチル)フェニル、2,6−ジフルオロフェニル、3,4−ジクロロフェニル、4−クロロ−2−フルオロフェニル及び3,5−ジメチルフェニルからなる群より選択される。
[式中、
R1、環A、E、L及びGは上記(特に、式(N−I)、(N−II)、(N−III)及び(N−IV)についての)又は下記と同義であり、
R2、R3、R4及びR5は、各々Hである]
を有する。式(N−V)のスピロキノキサリン誘導体の一つの実施態様において、R1、環A、E、L及びGは上記(特に、式(N−I)、(N−II)、(N−III)及び(N−IV)についての)又は下記と同義であり、R2、R3、R4及びR5の少なくとも1つは、Hとは異なる。例えば、一つの実施態様において、R2はHとは異なり、R3、R4及びR5は、各々Hであるか;又は、R3はHとは異なり、R2、R4及びR5は、各々Hであるか;又は、R4はHとは異なり、R2、R3及びR5は、各々Hであるか;又は、R5はHとは異なり、R2、R3及びR4は、各々Hであるか;又は、R2及びR3の両者はHとは異なり、R4及びR5の両者はHであるか;又は、R2及びR4の両者はHとは異なり、R3及びR5の両者はHであるか;又は、R2及びR5の両者はHとは異なり(好ましくは、この実施態様では、R2とR5が同一である)、R3及びR4の両者はHであるか;又は、R3及びR4の両者はHとは異なり(好ましくは、この実施態様では、R3とR4が同一である)、R2及びR5の両者はHであるか;又は、R2、R3及びR4は、各々Hとは異なり、R5はHであるか;又は、R2、R3及びR5は、各々Hとは異なり、R4はHであるか;又は、R2、R4及びR5は、各々Hとは異なり、R3はHであるか;又は、R3、R4及びR5は、各々Hとは異なり、R2はHであるか;又は、R2、R3、R4及びR5は、各々Hとは異なる。上記いずれかの実施態様においては、R2とR5が同一である、及び/又は、R3とR4が同一であることが好ましい。
[式中、
Eは、−N(R6)−であり;
Lは、C1−10アルキレン、C2−10アルケニレン、C2−10アルキニレン、1,1−(CH2)a−シクロプロピレン−(CH2)b−(式中、a及びbは、各々独立に、0と3の間の整数より選択される)及び−(CH2)m−[Y−(CH2)n]o−(式中、mは、1と6の間の整数であり、nは、0と3の間の整数であり、oは、1と3の間の整数であり、nが0であるとき、oは1であり、Yは、独立にO、S及び−N(R7)−より選択される)からなる群より選択され;該C1−10アルキレン、C2−10アルケニレン、C2−10アルキニレン、1,1−シクロプロピレン、−(CH2)m−及び−(CH2)n−基は各々、場合により、1個以上(例えば、1〜該C1−10アルキレン、C2−10アルケニレン、C2−10アルキニレン、1,1−シクロプロピレン、−(CH2)m−又は−(CH2)n−基と結合する水素原子の最大数、例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9又は10まで、例えば、1〜5、1〜4若しくは1〜3の間、又は1若しくは2)の独立に選択されたR30で置換されており;
Gは、場合により、1個、2個、3個、4個又は5個の独立に選択されたR8で置換されているフェニルであり;
環Aは、場合により、1個以上(例えば、1〜環Aと結合する水素原子の最大数、例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9又は10まで、例えば、1〜5、1〜4若しくは1〜3の間、又は1若しくは2)の独立に選択されたR9で置換されている単環式4〜10員O/S−ヘテロシクロアルキレンであり;
R1は、Hであり;
R2、R3、R4及びR5は、独立に、−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ハロゲン、−CN、アジド、−NO2、−OR11、−N(R12)(R13)、−N(R11)(OR11)、−S(O)0−2R11、−S(O)1−2OR11、−OS(O)1−2R11、−OS(O)1−2OR11、−S(O)1−2N(R12)(R13)、−OS(O)1−2N(R12)(R13)、−N(R11)S(O)1−2R11、−NR11S(O)1−2OR11、−NR11S(O)1−2N(R12)(R13)、−C(=X)R11、−C(=X)XR11、−XC(=X)R11及び−XC(=X)XR11からなる群より選択され、ここで該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクリル基は各々、場合により、1個以上(例えば、1〜該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクリル基と結合する水素原子の最大数、例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9又は10まで、例えば、1〜5、1〜4若しくは1〜3の間、又は1若しくは2)の独立に選択されたR30で置換されているか、又は;
R2及びR3は、それらが結合している原子と一緒になって、場合により、1個以上(例えば、1〜該環と結合する水素原子の最大数、例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9又は10まで、例えば、1〜5、1〜4若しくは1〜3の間、又は1若しくは2)の独立に選択されたR30で置換されている環を形成していてもよく;R3及びR4は、それらが結合している原子と一緒になって、場合により、1個以上(例えば、1〜該環と結合する水素原子の最大数、例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9又は10まで、例えば、1〜5、1〜4若しくは1〜3の間、又は1若しくは2)の独立に選択されたR30で置換されている環を形成していてもよく;及び/又は、R4及びR5は、それらが結合している原子と一緒になって、場合により、1個以上(例えば、1〜該環と結合する水素原子の最大数、例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9又は10まで、例えば、1〜5、1〜4若しくは1〜3の間、又は1若しくは2)の独立に選択されたR30で置換されている環を形成していてもよく;
R6は、Hであり;
R7は、−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−OR11及び−NHR20からなる群より選択され、ここで、該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリル基は各々、場合により、1個以上(例えば、1〜該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクリル基と結合する水素原子の最大数、例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9又は10まで、例えば、1〜5、1〜4若しくは1〜3の間、又は1若しくは2)の独立に選択されたR30で置換されており;
R8は、いずれの場合も、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ハロゲン、−CN、アジド、−NO2、−OR11、−N(R12)(R13)、−N(R11)(OR11)、−S(O)0−2R11、−S(O)1−2OR11、−OS(O)1−2R11、−OS(O)1−2OR11、−S(O)1−2N(R12)(R13)、−OS(O)1−2N(R12)(R13)、−N(R11)S(O)1−2R11、−NR11S(O)1−2OR11、−NR11S(O)1−2N(R12)(R13)、−C(=X)R11、−C(=X)XR11、−XC(=X)R11及び−XC(=X)XR11からなる群より選択され、ここで、該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクリル基は各々、場合により、1個以上(例えば、1〜該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクリル基と結合する水素原子の最大数、例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9又は10まで、例えば、1〜5、1〜4若しくは1〜3の間、又は1若しくは2)の独立に選択されたR30で置換されており;
R9は、環炭素原子と結合する水素原子を置換している場合、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ハロゲン、−CN、アジド、−NO2、−OR11、−N(R12)(R13)、−S(O)0−2R11、−S(O)1−2OR11、−OS(O)1−2R11、−OS(O)1−2OR11、−S(O)1−2N(R12)(R13)、−OS(O)1−2N(R12)(R13)、−N(R11)S(O)1−2R11、−NR11S(O)1−2OR11、−NR11S(O)1−2N(R12)(R13)、−C(=X)R11、−C(=X)XR11、−XC(=X)R11及び−XC(=X)XR11からなる群より独立に選択され、ここで、該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクリル基は各々、場合により、1個以上(例えば、1〜該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクリル基と結合する水素原子の最大数、例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9又は10まで、例えば、1〜5、1〜4若しくは1〜3の間、又は1若しくは2)の独立に選択されたR30で置換されており、及び/若しくは、環Aの同一の炭素原子と結合している任意の2個のR9は、一緒になって=Xを形成していてもよく;又は、R9は、環Aの環硫黄原子と結合している場合、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、−OR11及び=Oからなる群より独立に選択され、ここで、該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクリル基は各々、場合により、1個以上(例えば、1〜該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクリル基と結合する水素原子の最大数、例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9又は10まで、例えば、1〜5、1〜4若しくは1〜3の間、又は1若しくは2)の独立に選択されたR30で置換されており;
Xは、O、S及びN(R14)より独立に選択され;
R11は、いずれの場合も、−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルからなる群より選択され、ここで、該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリル基は各々、場合により、1個以上(例えば、1〜該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリル基と結合する水素原子の最大数、例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9又は10まで、例えば、1〜5、1〜4若しくは1〜3の間、又は1若しくは2)の独立に選択されたR30で置換されており;
R12及びR13は、いずれの場合も、独立に、−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルからなる群より選択され、又は、R12及びR13は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、基−N=CR15R16を形成していてもよく、ここで、該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリル基は各々、場合により、1個以上(例えば、1〜該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリル基と結合する水素原子の最大数、例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9又は10まで、例えば、1〜5、1〜4若しくは1〜3の間、又は1若しくは2)の独立に選択されたR30で置換されており;
R14は、独立に、−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル及び−OR11からなる群より選択され、ここで、該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリル基は各々、場合により、1個以上(例えば、1〜該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリル基と結合する水素原子の最大数、例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9又は10まで、例えば、1〜5、1〜4若しくは1〜3の間、又は1若しくは2)の独立に選択されたR30で置換されており;
R15及びR16は、独立に、−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル及び−NHyR20 2−yからなる群より選択され、又は、R15及びR16は、それらが結合している原子と一緒になって、場合により、1個以上(例えば、1〜該環と結合する水素原子の最大数、例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9又は10まで、例えば、1〜5、1〜4若しくは1〜3の間、又は1若しくは2)の独立に選択されたR30で置換されている環を形成していてもよく、ここで、該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリル基は各々、場合により、1個以上(例えば、1〜該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリル基と結合する水素原子の最大数、例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9又は10まで、例えば、1〜5、1〜4若しくは1〜3の間、又は1若しくは2)の独立に選択されたR30で置換されており;
yは、0〜2の整数であり;
R20は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルからなる群より選択され、ここで、該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリル基は各々、場合により、1個以上(例えば、1〜該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリル基と結合する水素原子の最大数、例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9又は10まで、例えば、1〜5、1〜4若しくは1〜3の間、又は1若しくは2)の独立に選択されたR30で置換されており;
R30は、第1レベル置換基であって、いずれの場合も、独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ハロゲン、−CN、アジド、−NO2、−OR71、−N(R72)(R73)、−S(O)0−2R71、−S(O)1−2OR71、−OS(O)1−2R71、−OS(O)1−2OR71、−S(O)1−2N(R72)(R73)、−OS(O)1−2N(R72)(R73)、−N(R71)S(O)1−2R71、−NR71S(O)1−2OR71、−NR71S(O)1−2N(R72)(R73)、−C(=X1)R71、−C(=X1)X1R71、−X1C(=X1)R71及び−X1C(=X1)X1R71からなる群より選択され、及び/又は、シクロアルキル若しくはヘテロシクリル基の同一の炭素原子と結合している任意の2個のR30は、一緒になって=X1を形成していてもよく、ここで、第1レベル置換基である該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクリル基は各々、場合により、1個以上(例えば、1〜第1レベル置換基である該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクリル基と結合する水素原子の最大数、例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9又は10まで、例えば、1〜5、1〜4若しくは1〜3の間、又は1若しくは2)の第2レベル置換基で置換されており、該第2レベル置換基は、いずれの場合も、独立に、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、3〜14員アリール、3〜14員ヘテロアリール、3〜14員シクロアルキル、3〜14員ヘテロシクリル、ハロゲン、−CF3、−CN、アジド、−NO2、−OR81、−N(R82)(R83)、−S(O)0−2R81、−S(O)1−2OR81、−OS(O)1−2R81、−OS(O)1−2OR81、−S(O)1−2N(R82)(R83)、−OS(O)1−2N(R82)(R83)、−N(R81)S(O)1−2R81、−NR81S(O)1−2OR81、−NR81S(O)1−2N(R82)(R83)、−C(=X2)R81、−C(=X2)X2R81、−X2C(=X2)R81及び−X2C(=X2)X2R81からなる群より選択され、及び/又は、第1レベル置換基であるシクロアルキル若しくはヘテロシクリル基の同一の炭素原子と結合している任意の2個の第2レベル置換基は、一緒になって=X2を形成していてもよく、ここで、第2レベル置換基である該C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、3〜14員アリール、3〜14員ヘテロアリール、3〜14員シクロアルキル及び3〜14員ヘテロシクリル基は各々、場合により、1個以上(例えば、1〜第2レベル置換基である該C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、3〜14員アリール、3〜14員ヘテロアリール、3〜14員シクロアルキル又は3〜14員ヘテロシクリル基と結合する水素原子の最大数、例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9又は10まで、例えば、1〜5、1〜4若しくは1〜3の間、又は1若しくは2)の第3レベル置換基で置換されており、該第3レベル置換基は、いずれの場合も、独立に、C1−3アルキル、ハロゲン、−CF3、−CN、アジド、−NO2、−OH、−O(C1−3アルキル)、−OCF3、−S(C1−3アルキル)、−NH2、−NH(C1−3アルキル)、−N(C1−3アルキル)2、−NHS(O)2(C1−3アルキル)、−S(O)2NH2−z(C1−3アルキル)z、−C(=O)OH、−C(=O)O(C1−3アルキル)、−C(=O)NH2−z(C1−3アルキル)z、−NHC(=O)(C1−3アルキル)、−NHC(=NH)NHz−2(C1−3アルキル)z及び−N(C1−3アルキル)C(=NH)NH2−z(C1−3アルキル)zからなる群より選択され、ここで、zは、0、1若しくは2であり、C1−3アルキルは、メチル、エチル、プロピル若しくはイソプロピルであり、及び/又は、第2レベル置換基である3〜14員シクロアルキル若しくはヘテロシクリル基の同一の炭素原子と結合している任意の2個の第3レベル置換基は、一緒になって=O、=S、=NH若しくは=N(C1−3アルキル)を形成していてもよく;
R71、R72及びR73は、独立に、−H、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、3〜7員シクロアルキル、5又は6員アリール、5又は6員ヘテロアリール及び3〜7員ヘテロシクリルからなる群より選択され、ここで、該C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、3〜7員シクロアルキル、5又は6員アリール、5又は6員ヘテロアリール及び3〜7員ヘテロシクリル基は各々、場合により、C1−3アルキル、ハロゲン、−CF3、−CN、アジド、−NO2、−OH、−O(C1−3アルキル)、−OCF3、=O、−S(C1−3アルキル)、−NH2、−NH(C1−3アルキル)、−N(C1−3アルキル)2、−NHS(O)2(C1−3アルキル)、−S(O)2NH2−z(C1−3アルキル)z、−C(=O)(C1−3アルキル)、−C(=O)OH、−C(=O)O(C1−3アルキル)、−C(=O)NH2−z(C1−3アルキル)z、−NHC(=O)(C1−3アルキル)、−NHC(=NH)NHz−2(C1−3アルキル)z及び−N(C1−3アルキル)C(=NH)NH2−z(C1−3アルキル)z(zは、0、1又は2であり、C1−3アルキルは、メチル、エチル、プロピル又はイソプロピルである)からなる群より選択される1個、2個又は3個の置換基で置換されており;
R81、R82及びR83は、独立に、−H、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、3〜6員シクロアルキル、5又は6員アリール、5又は6員ヘテロアリール及び3〜6員ヘテロシクリルからなる群より選択され、ここで、該C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、3〜6員シクロアルキル、5又は6員アリール、5又は6員ヘテロアリール及び3〜6員ヘテロシクリル基は各々、場合により、C1−3アルキル、ハロゲン、−CF3、−CN、アジド、−NO2、−OH、−O(C1−3アルキル)、−OCF3、=O、−S(C1−3アルキル)、−NH2、−NH(C1−3アルキル)、−N(C1−3アルキル)2、−NHS(O)2(C1−3アルキル)、−S(O)2NH2−z(C1−3アルキル)z、−C(=O)(C1−3アルキル)、−C(=O)OH、−C(=O)O(C1−3アルキル)、−C(=O)NH2−z(C1−3アルキル)z、−NHC(=O)(C1−3アルキル)、−NHC(=NH)NHz−2(C1−3アルキル)z及び−N(C1−3アルキル)C(=NH)NH2−z(C1−3アルキル)z(zは、0、1又は2であり、C1−3アルキルは、メチル、エチル、プロピル又はイソプロピルである)からなる群より選択される1個、2個又は3個の置換基で置換されており;
X1及びX2は、独立に、O、S及びN(R84)(R84は、−H又はC1−3アルキルである)より選択される]
並びにその溶媒和物、塩、錯体、多形体、結晶形態、ラセミ混合物、ジアステレオマー、エナンチオマー、互変異性体、同位体標識形態、プロドラッグ及びそれらの組み合わせを有する。
[式中、R1〜R5、E、L及びGは上記又は下記と同義であり、場合により置換されている単環式4〜10員O/S−ヘテロシクロアルキレン環Aは、1個の環酸素若しくは硫黄原子を含み、かつ4〜8員(好ましくは5、6又は7員、より好ましくは6又は7員)であるか、又は、該環Aは、酸素及び硫黄より選択される2個の環ヘテロ原子を含み、かつ5〜8員、好ましくは5、6又は7員、より好ましくは6又は7員である]
を有する。式(O/S−II)のスピロキノキサリン誘導体の一つの実施態様において、環Aそれ自体は、不飽和である(即ち、4〜10個の環Aのメンバーは、1個、2個又は3個(好ましくは1個又は2個、最も好ましくは1個)の二重結合を環内に構成する)が、芳香族ではない。式(O/S−II)のスピロキノキサリン誘導体の別の実施態様において、環Aは飽和である(即ち、環Aそれ自体は、環内に不飽和がない);ただし、環Aが1個以上(例えば、1〜環Aと結合する水素原子の最大数、例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9又は10まで、例えば、1〜5、1〜4若しくは1〜3の間、又は1若しくは2)のR9で置換されている場合、R9は不飽和であってもよい(即ち、二重及び/若しくは三重結合並びに/又は1個以上(例えば、1個、2個又は3個)の芳香族環を含んでいてもよい)。式(O/S−II)のスピロキノキサリン誘導体の上記いずれかの実施態様において、環Aの環酸素又は硫黄原子(好ましくは、環Aの全ての環ヘテロ原子)は、スピロ炭素原子に対してアルファの位置に存在しない(即ち、この実施態様において、好ましくは、環Aのスピロ炭素原子に対してアルファの位置にある2個の原子は、炭素原子である)。式(O/S−II)のスピロキノキサリン誘導体の上記いずれかの実施態様において、環Aは、各々場合により1個以上(例えば、1〜環Aと結合する水素原子の最大数、例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9又は10まで、例えば、1〜5、1〜4若しくは1〜3の間、又は1若しくは2)の独立に選択されたR9で置換されている、ジ及びテトラヒドロピラニレン、ジ及びテトラヒドロチオピラニレン、オキセパニレン、チエパニレン、オキセタニレン、チエタニレン、ジ及びテトラヒドロフラニレン、ジ及びテトラヒドロチエニレン、オキソカニレン、チオカニレン、ジチオラニレン、オキサチオラニレン、ジオキサニレン、ジチアニレン、オキサチアニレン、ジオキセパニレン、ジチエパニレン、オキサチエパニレン、ジオキソカニレン、ジチオカニレン、オキサチオカニレン並びにそれらの位置異性体からなる群より選択されるものであってよい。式(O/S−II)のスピロキノキサリン誘導体の一つの実施態様において、環Aは、各々場合により1個以上(例えば、1〜環Aと結合する水素原子の最大数、例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9又は10まで、例えば、1〜5、1〜4若しくは1〜3の間、又は1若しくは2)の独立に選択されたR9で置換されている、3−及び4−テトラヒドロピラニレン(Oはスピロ炭素原子に対し3又は4位);3−及び4−テトラヒドロチオピラニレン;3−及び4−オキセパニレン;3−及び4−チエパニレン;3−オキセタニレン;3−チエタニレン;3−テトラヒドロフラニレン;3−テトラヒドロチエニレン;3−、4−及び5−オキソカニレン;3−、4−及び5−チオカニレン;3,4−ジチオラニレン;3,4−オキサチオラニレン;3,5−ジオキサニレン;3,4−及び3,5−ジチアニレン;3,4−、3,5−及び4,3−オキサチアニレン;3,5−及び3,6−ジオキセパニレン;3,4−、3,5−、3,6−及び4,5−ジチエパニレン;3,4−、3,5−、3,6−、4,5−、4,3−及び4,2−オキサチエパニレン;3,5−、3,6−、3,7−及び4,6−ジオキソカニレン;3,3−、3,4−、3,5−、3,6−、3,7−、4,5−及び4,6−ジチオカニレン;並びに3,4−、3,5−、3,6−、3,7−、4,5−、4,6−、4,7−、4,3−、5,4−及び5,3−オキサチオカニレンからなる群より選択される。式(O/S−II)のスピロキノキサリン誘導体の一つの実施態様において、環Aは、各々場合により1個以上(例えば、1〜環Aと結合する水素原子の最大数、例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9又は10まで、例えば、1〜5、1〜4若しくは1〜3の間、又は1若しくは2)の独立に選択されたR9で置換されている、4−テトラヒドロピラニレン、4−テトラヒドロチオピラニレン、3−テトラヒドロピラニレン、3−テトラヒドロチオピラニレン、4−オキセパニレン、4−チエパニレン、3−オキセパニレン、3−チエパニレン、3−オキセタニレン、3−チエタニレン、3−テトラヒドロフラニレン、3−テトラヒドロチエニレン、5−オキソカニレン、5−チオカニレン、4−オキソカニレン及び4−チオカニレン(例えば、−テトラヒドロピラニレン、4−テトラヒドロチオピラニレン、3−テトラヒドロピラニレン、3−テトラヒドロチオピラニレン、4−オキセパニレン、4−チエパニレン、3−オキセパニレン及び3−チエパニレン)からなる群より選択される。
一つの実施態様において、R9は、環Aの環炭素原子と結合する水素原子を置換しているとき、各々独立に、C1−4アルキル;−OH、−O(C1−3アルキル)、−NH2−z(CH3)z、モルホリニル(例えば、4−モルホリニル)、ピペラジニル(例えば、1−ピペラジニル)及びN−メチルピペラジニル(例えば、4−メチルピペラジン−1−イル)からなる群より選択される1個の置換基で置換されているC1−4アルキル;−CF3、−CH2CF3、−CH2CHF2又は−CH2CH2Fのような、1個、2個又は3個のハロゲン(好ましくはF)で置換されているC1−4アルキル;−OCF3、−OCH2CF3、−OCH2CHF2又は−OCH2CH2Fのような、−O(1個、2個又は3個のハロゲン(好ましくはF)で置換されているC1−4アルキル);シクロプロピル;4−モルホリニル;ホモモルホリニル;4−ピペリジニル;ホモピペリジニル;4−ピペラジニル;ホモピペラジニル;4−メチル−ピペラジン−1−イル;N−メチル−ホモピペラジニル;ハロゲン;−CN;−OH;=O;−O(場合により−NH2−z(CH3)zで置換されているC1−3アルキル);−NH2;−NH(C1−3アルキル);−N(C1−3アルキル)2;−S(C1−3アルキル);−S(O)2(場合により−NH2−z(CH3)zで置換されているC1−3アルキル);−S(O)2NH2−z(C1−3アルキル)z;−NHS(O)2(場合により−NH2−z(CH3)zで置換されているC1−3アルキル);−C(=O)(場合により−NH2−z(CH3)zで置換されているC1−3アルキル);−C(=O)OH;−C(=O)O(C1−3アルキル);−C(=O)NH2−z(C1−3アルキル)z;−NHC(=O)(場合により−NH2−z(CH3)zで置換されているC1−3アルキル);−NHC(=O)NH2−z(CH3)z;−NHC(=NH)NHz−2(C1−3アルキル)z;及び−N(C1−3アルキル)C(=NH)NH2−z(C1−3アルキル)z(zは、0、1又は2であり、C1−3アルキルは、メチル、エチル、プロピル又はイソプロピルである)からなる群より選択される。一つの実施態様において、R9は、環Aの環炭素原子と結合する水素原子を置換しているとき、各々独立に、メチル;エチル;イソプロピル;tert−ブチル;シクロプロピル;−(CH2)d−NH2−z(CH3)z;−O(CH2)d−NH2−z(CH3)z;−(CH2)d−O(CH3);−CF3;−CH2CF3;−CH2CHF2;−CH2CH2F;−(CH2)d−(4−モルホリニル);−(CH2)d−(1−ピペラジニル);−(CH2)d−(4−メチルピペラジン−1−イル);4−モルホリニル;4−ピペラジニル;4−メチル−ピペラジン−1−イル;ハロゲン(特に、−F、−Cl、−Br);−NHC(=O)(場合により−NH2−z(CH3)zで置換されているC1−3アルキル);−NHC(=O)NH2−z(CH3)z;−NHS(O)2(場合により−NH2−z(CH3)zで置換されているC1−3アルキル);−C(=O)CH3;−C(=O)CH2NH2−z(CH3)z;−C(=O)NH2−z(C1−3アルキル)z;−S(O)2(C1−3アルキル);−S(O)2(CH2)dNH2−z(CH3)z;−OH;及び−O(C1−3アルキル)(zは、0、1又は2であり;dは、1、2又は3であり;C1−3アルキルは、メチル、エチル、プロピル又はイソプロピルである)からなる群より選択される。
一つの実施態様において、R9は、環Aの環炭素原子と結合する水素原子を置換しているとき、各々独立に、メチル;エチル;イソプロピル;シクロプロピル;−(CH2)d−NH2−z(CH3)z;−(CH2)d−O(CH3);−CF3;−CH2CF3;−CH2CHF2;−CH2CH2F;−NH2;−NH(C1−3アルキル);−N(C1−3アルキル)2;ハロゲン(特に、−F、−Cl、−Br);−C(=O)CH3;−C(=O)CH2NH2−z(CH3)z;−C(=O)NH2−z(C1−3アルキル)z;−S(O)2(C1−3アルキル);−S(O)2(CH2)dNH2−z(CH3)z;−OH;及び−O(C1−3アルキル)(zは、0、1又は2であり;dは、1、2又は3であり;C1−3アルキルは、メチル、エチル、プロピル又はイソプロピルである)からなる群より選択される。一つの実施態様において、R9は、環Aの環炭素原子と結合する水素原子を置換しているとき、各々独立に、メチル;エチル;イソプロピル;シクロプロピル;−(CH2)d−NH2−z(CH3)z;−(CH2)d−O(CH3);−CF3;−CH2CF3;−CH2CHF2;−CH2CH2F;ハロゲン(特に、−F、−Cl、−Br);−C(=O)CH3;−C(=O)CH2NH2−z(CH3)z;−C(=O)NH2−z(C1−3アルキル)z;−S(O)2(C1−3アルキル);−S(O)2(CH2)dNH2−z(CH3)z;−OH;及び−O(C1−3アルキル)(zは、0、1又は2であり;dは、1、2又は3であり;C1−3アルキルは、メチル、エチル、プロピル又はイソプロピルである)からなる群より選択される。一つの実施態様において、環Aの環炭素原子は非置換であるか、又は、環炭素原子と結合する水素原子を置換しているR9は、各々独立に、C1−4アルキル(特にメチル)、−N(R12)(R13)(特にNH2)及び−N(R14)C(=O)R11(特にNHC(O)CH3)からなる群より選択される。一つの実施態様において、環Aの環炭素原子は非置換であるか、又は、環Aの1個の環炭素原子が、NH2若しくはCH3である1個のR9、又はCH3である2個のR9で置換されている。
[式中、
R1〜R5、環A、E及びGは上記(特に、式(O/S−I)及び(O/S−II)についての)又は下記と同義であり、
Lは、C1−6アルキレン、C2−6アルケニレン、C2−6アルキニレン、−(CH2)a−シクロプロピレン−(CH2)b−(式中、a及びbは、各々独立に、0と3の間の整数より選択される)及び−(CH2)m−[Y−(CH2)n]o−(式中、mは、1、2又は3であり、nは、0、1又は2であり、oは、1、2又は3であり、nが0であるとき、oは1であり、Yは、独立にO、S及び−N(R7’)−(R7’は、−H、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、3〜7員シクロアルキル、5又は6員アリール、5又は6員ヘテロアリール、3〜7員ヘテロシクリル、−OR11及び−NHR20からなる群より選択される)より選択される)からなる群より選択され、ここで、該C1−6アルキレン、C2−6アルケニレン、C2−6アルキニレン、1,1−シクロプロピレン、−(CH2)m−、−(CH2)n−、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、3〜7員シクロアルキル、5又は6員アリール、5又は6員ヘテロアリール及び3〜7員ヘテロシクリル基は各々、場合により、1個以上(例えば、1〜該C1−6アルキレン、C2−6アルケニレン、C2−6アルキニレン、1,1−シクロプロピレン、−(CH2)m−、−(CH2)n−、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、3〜7員シクロアルキル、5若しくは6員アリール、5若しくは6員ヘテロアリール又は3〜7員ヘテロシクリル基と結合する水素原子の最大数、例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9又は10まで、例えば、1〜5、1〜4若しくは1〜3の間、又は1若しくは2)の独立に選択されたR30で置換されている]
を有する。式(O/S−III)のスピロキノキサリン誘導体の一つの実施態様において、R1〜R5、環A、E及びGは上記(特に、式(O/S−I)及び(O/S−II)についての)又は下記と同義であり、Lは、C1−4アルキレン、C2−4アルケニレン、C2−4アルキニレン、−(CH2)a−1,1−シクロプロピレン−(CH2)b−(式中、a及びbは、各々独立に、0、1及び2より選択される)及び−(CH2)m−[Y−(CH2)n]o−(式中、mは、1、2又は3であり、nは、0、1又は2であり、oは、1、2又は3であり、nが0であるとき、oは1であり、Yは、独立にO、S及び−N(R7’)(R7’は、−H、C1−3アルキル、3、5、6又は7員シクロアルキル、6員アリール、5又は6員ヘテロアリール、3、5、6又は7員ヘテロシクリル、−O(C1−3アルキル)及び−NHR20からなる群より選択される)より選択される)からなる群より選択され、ここで、該C1−4アルキレン、C2−4アルケニレン、C2−4アルキニレン、1,1−シクロプロピレン、−(CH2)m−、−(CH2)n−、C1−3アルキル、3、5、6又は7員シクロアルキル、6員アリール、5又は6員ヘテロアリール及び3、5、6又は7員ヘテロシクリル基は各々、場合により、1個、2個又は3個の独立に選択されたR30で置換されている。式(O/S−III)のスピロキノキサリン誘導体の一つの実施態様において、R1〜R5、環A、E及びGは上記(特に、式(O/S−I)及び(O/S−II)についての)又は下記と同義であり、Lは、C1−3アルキレン、−(CH2)a−1,1−シクロプロピレン−(CH2)b−(式中、a及びbは、各々独立に、0及び1より選択される)及び−(CH2)m−[Y−(CH2)n]o−(式中、mは、1又は2であり、nは、0、1又は2であり、oは、1又は2であり、nが0であるとき、oは1であり、Yは、Oである)からなる群より選択され、ここで、該C1−3アルキレン、1,1−シクロプロピレン、−(CH2)m−及び−(CH2)n−基は各々、場合により、1個、2個又は3個の独立に選択されたR30で置換されている。式(O/S−III)のスピロキノキサリン誘導体の一つの実施態様において、R1〜R5、環A、E及びGは上記(特に、式(O/S−I)及び(O/S−II)についての)又は下記と同義であり、Lは、メチレン;1,1−エチレン;1,2−エチレン(場合により、2位において1個のR30(例えば、フェニル)で置換されている);トリメチレン(−(CH2)3−);2,2−プロピレン(−C(CH3)2−);2,4−ブタンジイル;−1,1−シクロプロピレン−;−(CH2)−1,1−シクロプロピレン;−1,1−シクロプロピレン−(CH2)−;−(CH2)−1,1−シクロプロピレン−(CH2)−;−CH2O−;−(CH2)2O−;及び−(CH2)3O−(例えば、メチレン;1,1−エチレン;1,2−エチレン;トリメチレン(−(CH2)3−);2,2−プロピレン(−C(CH3)2−);1,1−シクロプロピレン;及び−(CH2)2O−、特にメチレン)からなる群より選択される。式(O/S−III)のスピロキノキサリン誘導体の一つの実施態様において、R1〜R5、環A、E及びGは上記(特に、式(O/S−I)及び(O/S−II)についての)又は下記と同義であり、Lは、メチレン;1,1−エチレン;1,2−エチレン;トリメチレン(−(CH2)3−);2,2−プロピレン(−C(CH3)2−);−1,1−シクロプロピレン−;−(CH2)−1,1−シクロプロピレン;−1,1−シクロプロピレン−(CH2)−;−(CH2)−1,1−シクロプロピレン−(CH2)−;−CH2O−;−(CH2)2O−;及び−(CH2)3O−(例えば、メチレン;1,1−エチレン;1,2−エチレン;トリメチレン(−(CH2)3−);2,2−プロピレン(−C(CH3)2−);1,1−シクロプロピレン;及び−(CH2)2O−、特にメチレン)からなる群より選択される。式(O/S−III)のスピロキノキサリン誘導体の一つの実施態様において、R1〜R5、環A、E及びGは上記(特に、式(O/S−I)及び(O/S−II)についての)又は下記と同義であり、Lは、各々場合により、1個のR30で置換されている、C1アルキレン、C2アルキレン(特に1,2−エチレン又は1,1−エチレン)、C3アルキレン(特にトリメチレン)及びC4アルキレン(特にテトラメチレン又は2,4−ブタンジイル)からなる群より選択される。式(O/S−III)のスピロキノキサリン誘導体の一つの実施態様において、R1〜R5、環A、E及びGは上記(特に、式(O/S−I)及び(O/S−II)についての)又は下記と同義であり、Lは、メチレン、1,1−エチレン、1,2−エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、2,4−ブタンジイル及び2−フェニル−1,2−エチレン(−CH2−CH(C6H5)−)からなる群より選択される。式(O/S−III)のスピロキノキサリン誘導体の一つの実施態様において、R1〜R5、環A、E及びGは上記(特に、式(O/S−I)及び(O/S−II)についての)又は下記と同義であり、Lは、メチレン及び2−フェニル−1,2−エチレン(−CH2−CH(C6H5)−)からなる群より選択される。
[式中、
R1〜R5、環A、E及びLは上記(特に、式(O/S−I)、(O/S−II)及び(O/S−III)についての)又は下記と同義であり、
Gは、非置換であるか、又は、1個、2個、3個、4個若しくは5個(例えば、1〜4若しくは1〜3の間、又は1若しくは2)の独立に選択されたR8で置換されているフェニルである]
を有する。Gが置換されている、上記いずれかの実施態様(式(O/S−I)〜(O/S−III)のそれらを含む)においては、R8は、いずれの場合も、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、5又は6員アリール、5又は6員ヘテロアリール、3〜7員シクロアルキル、3〜7員ヘテロシクリル、ハロゲン、−CN、−OR11、−N(R12)(R13)、−S(O)0−2R11、−S(O)1−2N(R12)(R13)、−N(R11)S(O)1−2R11、−NR11S(O)1−2N(R12)(R13)、−C(=X)R11、−C(=X)XR11、−XC(=X)R11及び−XC(=X)XR11からなる群より選択されるものであってよく、ここで、該C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、5又は6員アリール、5又は6員ヘテロアリール、3〜7員シクロアルキル及び3〜7員ヘテロシクリル基は各々、場合により、1個以上(例えば、1〜該C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、5若しくは6員アリール、5若しくは6員ヘテロアリール、3〜7員シクロアルキル又は3〜7員ヘテロシクリル基と結合する水素原子の最大数、例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9又は10まで、例えば、1〜5、1〜4若しくは1〜3の間、又は1若しくは2)の独立に選択されたR30で置換されている。式(O/S−IV)のスピロキノキサリン誘導体の一つの実施態様において、R1〜R5、環A、E及びLは上記(特に、式(O/S−I)、(O/S−II)及び(O/S−III)についての)又は下記と同義であり、R8は、いずれの場合も、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、6員アリール、5又は6員ヘテロアリール、3、5、6又は7員シクロアルキル、3、5、6又は7員ヘテロシクリル、ハロゲン、−CN、−OR11、−N(R12)(R13)、−S(O)0−2R11、−S(O)1−2N(R12)(R13)、−N(R11)S(O)1−2R11、−NR11S(O)1−2N(R12)(R13)、−C(=O)R11、−C(=O)OR11、−C(=O)SR11、−C(=O)N(R14)(R11)、−C(=S)OR11、−N(R14)C(=O)R11、−OC(=O)R11、−OC(=S)R11、−N(R14)C(=O)N(R14)(R11)及び−N(R14)C(=N(R14))N(R14)(R11)からなる群より選択され、ここで、該C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、6員アリール、5又は6員ヘテロアリール、3、5、6又は7員シクロアルキル及び3、5、6又は7員ヘテロシクリル基は各々、場合により、1個、2個又は3個の独立に選択されたR30で置換されている。
式(O/S−IV)のスピロキノキサリン誘導体の一つの実施態様において、R1〜R5、環A、E及びLは上記(特に、式(O/S−I)、(O/S−II)及び(O/S−III)についての)又は下記と同義であり、R8は、いずれの場合も、C1−4アルキル;−OH、−O(C1−3アルキル)及び−NH2−z(CH3)zからなる群より選択される1個の置換基で置換されているC1−4アルキル;−CF3、−CH2CF3、−CH2CHF2又は−CH2CH2Fのような、1個、2個又は3個のハロゲン(好ましくはF)で置換されているC1−4アルキル;フェニル;シクロプロピル;5員ヘテロシクリル(例えば、ピロリジニル);4−モルホリニル;ホモモルホリニル;4−ピペリジニル;ホモピペリジニル;4−ピペラジニル;ホモピペラジニル;N−メチル−ピペラジン−4−イル;N−メチル−ホモピペラジニル;ハロゲン;−CN;−OH;−O(C1−3アルキル);−OCF3、−OCH2CF3、−OCH2CHF2又は−OCH2CH2Fのような、−O(1個、2個又は3個のハロゲン(好ましくはF)で置換されているC1−4アルキル);−O−フェニル;−NH2;−NH(C1−3アルキル);−N(C1−3アルキル)2;−S(C1−3アルキル);−S(O)2(場合により−NH2−z(CH3)zで置換されているC1−3アルキル);−S(O)2NH2−z(C1−3アルキル)z;−NHS(O)2(C1−3アルキル);−C(=O)(場合により−NH2−z(CH3)zで置換されているC1−3アルキル);−C(=O)OH;−C(=O)O(C1−3アルキル);−C(=O)NH2−z(C1−3アルキル)z;−NHC(=O)(C1−3アルキル);−NHC(=NH)NHz−2(C1−3アルキル)z;及び−N(C1−3アルキル)C(=NH)NH2−z(C1−3アルキル)z(zは、0、1又は2であり、C1−3アルキルは、メチル、エチル、プロピル又はイソプロピルである)からなる群より選択され、該フェニル、シクロプロピル、5員ヘテロシクリル(例えば、ピロリジニル)、4−モルホリニル、ホモモルホリニル、4−ピペリジニル、ホモピペリジニル、4−ピペラジニル、ホモピペラジニル、N−メチル−ピペラジン−4−イル、N−メチル−ホモピペラジニル及び−O−フェニル基は各々、場合により、C1−3アルキル、ハロゲン、−CF3、−OCF3、−OH、−OCH3、−SCH3、−NH2−z(CH3)z、−C(=O)OH及び−C(=O)OCH3(zは、0、1又は2である)からなる群より独立に選択された1個、2個又は3個の置換基で置換されている。一つの実施態様において、R8は、各々独立に、メチル;エチル;イソプロピル;tert−ブチル;フェニル;シクロプロピル;ピロリジニル(例えば、4−ピロリジニル);−(CH2)d−NH2−z(CH3)z;−(CH2)d−O(CH3);−CF3;−OCF3;−O−フェニル;−CH2CF3;−CH2CHF2;−CH2CH2F;ハロゲン(特に−F、−Cl、−Br);−CN;−NH2;−NH(C1−3アルキル);−N(C1−3アルキル)2;−C(=O)CH3;−C(=O)CH2NH2−z(CH3)z;−C(=O)OH;−C(=O)O(C1−3アルキル);−C(=O)NH2−z(C1−3アルキル)z;−NHC(=O)(C1−3アルキル);−S(O)2(C1−3アルキル);−S(O)2(CH2)dNH2−z(CH3)z;−OH;及び−O(C1−3アルキル)(zは、0、1又は2であり、dは、1、2又は3であり、C1−3アルキルは、メチル、エチル、プロピル又はイソプロピルである)からなる群より選択される。
一つの実施態様において、R8は、各々独立に、メチル;エチル;イソプロピル;フェニル;シクロプロピル;ピロリジニル(例えば、4−ピロリジニル);−(CH2)d−NH2−z(CH3)z;−(CH2)d−O(CH3);−CF3;−OCF3;−O−フェニル;−CH2CF3;−CH2CHF2;−CH2CH2F;ハロゲン(特に−F、−Cl、−Br);−CN;−NH2;−NH(C1−3アルキル);−N(C1−3アルキル)2;−C(=O)CH3;−C(=O)CH2NH2−z(CH3)z;−C(=O)OH;−C(=O)O(C1−3アルキル);−C(=O)NH2−z(C1−3アルキル)z;−NHC(=O)(C1−3アルキル);−S(O)2(C1−3アルキル);−S(O)2(CH2)dNH2−z(CH3)z;−OH;及び−O(C1−3アルキル)(zは、0、1又は2であり、dは、1、2又は3であり、C1−3アルキルは、メチル、エチル、プロピル又はイソプロピルである)からなる群より選択される。式(O/S−IV)のスピロキノキサリン誘導体の一つの実施態様において、R1〜R5、環A、E及びLは上記(特に、式(O/S−I)、(O/S−II)及び(O/S−III)についての)又は下記と同義であり、Gは、非置換であるか、又は、1個、2個若しくは3個のR8で置換されており、ここで、R8は、いずれの場合も、C1−4アルキル(特にメチル又はtert−ブチル);ハロゲン(特にF又はCl);−OR11(特に−OCH3);及び1個、2個又は3個の独立に選択されたR30で置換されているC1−4アルキル(特に−CF3)からなる群より選択される。式(O/S−IV)のスピロキノキサリン誘導体の一つの実施態様において、R1〜R5、環A、E及びLは上記(特に、式(O/S−I)、(O/S−II)及び(O/S−III)についての)又は下記と同義であり、Gは、非置換であるか、又は、メチル、F、Cl、−OCH3及び−CF3からなる群より各々独立に選択された1個若しくは2個のR8で置換されている。式(O/S−IV)のスピロキノキサリン誘導体の一つの実施態様において、R1〜R5、環A、E及びLは上記(特に、式(O/S−I)、(O/S−II)及び(O/S−III)についての)又は下記と同義であり、Gは、非置換フェニル、フルオロフェニル(特に3−フルオロフェニル)、クロロフェニル(特に2−、3−又は4−クロロフェニル)、メチルフェニル(特に2−又は3−メチルフェニル)、tert−ブチルフェニル(特に4−tert−ブチルフェニル)、メトキシフェニル(特に3−メトキシフェニル)、(トリフルオロメチル)フェニル(特に3−又は4−(トリフルオロメチル)フェニル)、ジフルオロフェニル(特に2,4−又は2,6−ジフルオロフェニル)、ジクロロフェニル(特に2,4−又は3,4−ジクロロフェニル)、クロロフルオロフェニル(特に4−クロロ−2−フルオロフェニル)及びジメチルフェニル(特に3,5−ジメチルフェニル)からなる群より選択される。式(O/S−IV)のスピロキノキサリン誘導体の一つの実施態様において、R1〜R5、環A、E及びLは上記(特に、式(O/S−I)、(O/S−II)及び(O/S−III)についての)又は下記と同義であり、Gは、非置換フェニル、2−クロロフェニル、3−クロロフェニル、4−クロロフェニル、3−メチルフェニル、3−(トリフルオロメチル)フェニル、2,6−ジフルオロフェニル、3,4−ジクロロフェニル、4−クロロ−2−フルオロフェニル及び3,5−ジメチルフェニルからなる群より選択される。
[式中、
R1、環A、E、L及びGは上記(特に、式(O/S−I)、(O/S−II)、(O/S−III)及び(O/S−IV)についての)又は下記と同義であり、
R2、R3、R4及びR5は、各々Hである]
を有する。式(O/S−V)のスピロキノキサリン誘導体の一つの実施態様において、R1、環A、E、L及びGは上記(特に、式(O/S−I)、(O/S−II)、(O/S−III)及び(O/S−IV)についての)又は下記と同義であり、R2、R3、R4及びR5の少なくとも1つは、Hとは異なる。例えば、一つの実施態様において、R2はHとは異なり、R3、R4及びR5は、各々Hであるか;又は、R3はHとは異なり、R2、R4及びR5は、各々Hであるか;又は、R4はHとは異なり、R2、R3及びR5は、各々Hであるか;又は、R5はHとは異なり、R2、R3及びR4は、各々Hであるか;又は、R2及びR3の両者はHとは異なり、R4及びR5の両者はHであるか;又は、R2及びR4の両者はHとは異なり、R3及びR5の両者はHであるか;又は、R2及びR5の両者はHとは異なり(好ましくは、この実施態様では、R2とR5が同一である)、R3及びR4の両者はHであるか;又は、R3及びR4の両者はHとは異なり(好ましくは、この実施態様では、R3とR4が同一である)、R2及びR5の両者はHであるか;又は、R2、R3及びR4は、各々Hとは異なり、R5はHであるか;又は、R2、R3及びR5は、各々Hとは異なり、R4はHであるか;又は、R2、R4及びR5は、各々Hとは異なり、R3はHであるか;又は、R3、R4及びR5は、各々Hとは異なり、R2はHであるか;又は、R2、R3、R4及びR5は、各々Hとは異なる。上記いずれかの実施態様においては、R2とR5が同一である、及び/又は、R3とR4が同一であることが好ましい。
[式中、
Eは、−N(R6)−であり;
Lは、C1−10アルキレン、C2−10アルケニレン、C2−10アルキニレン、1,1−(CH2)a−シクロプロピレン−(CH2)b−(式中、a及びbは、各々独立に、0と3の間の整数より選択される)及び−(CH2)m−[Y−(CH2)n]o−(式中、mは、1と6の間の整数であり、nは、0と3の間の整数であり、oは、1と3の間の整数であり、nが0であるとき、oは1であり、Yは、独立にO、S及び−N(R7)−より選択される)からなる群より選択され、ここで、該C1−10アルキレン、C2−10アルケニレン、C2−10アルキニレン、1,1−シクロプロピレン、−(CH2)m−及び−(CH2)n−基は各々、場合により、1個以上(例えば、1〜該C1−10アルキレン、C2−10アルケニレン、C2−10アルキニレン、1,1−シクロプロピレン、−(CH2)m−又は−(CH2)n−基と結合する水素原子の最大数、例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9又は10まで、例えば、1〜5、1〜4若しくは1〜3の間、又は1若しくは2)の独立に選択されたR30で置換されており;
Gは、場合により、1個、2個、3個、4個又は5個の独立に選択されたR8で置換されているフェニルであり;
環Aは、場合により、1個以上(例えば、1〜環Aと結合する水素原子の最大数、例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9又は10まで、例えば、1〜5、1〜4若しくは1〜3の間、又は1若しくは2)の独立に選択されたR9で置換されている単環式3〜10員シクロアルキレンであり;
R1は、Hであり;
R2、R3、R4及びR5は、独立に、−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ハロゲン、−CN、アジド、−NO2、−OR11、−N(R12)(R13)、−N(R11)(OR11)、−S(O)0−2R11、−S(O)1−2OR11、−OS(O)1−2R11、−OS(O)1−2OR11、−S(O)1−2N(R12)(R13)、−OS(O)1−2N(R12)(R13)、−N(R11)S(O)1−2R11、−NR11S(O)1−2OR11、−NR11S(O)1−2N(R12)(R13)、−C(=X)R11、−C(=X)XR11、−XC(=X)R11及び−XC(=X)XR11からなる群より選択され、ここで、該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクリル基は各々、場合により、1個以上(例えば、1〜該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクリル基と結合する水素原子の最大数、例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9又は10まで、例えば、1〜5、1〜4若しくは1〜3の間、又は1若しくは2)の独立に選択されたR30で置換されているか、又は;
R2及びR3は、それらが結合している原子と一緒になって、場合により、1個以上(例えば、1〜該環と結合する水素原子の最大数、例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9又は10まで、例えば、1〜5、1〜4若しくは1〜3の間、又は1若しくは2)の独立に選択されたR30で置換されている環を形成していてもよく;R3及びR4は、それらが結合している原子と一緒になって、場合により、1個以上(例えば、1〜該環と結合する水素原子の最大数、例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9又は10まで、例えば、1〜5、1〜4若しくは1〜3の間、又は1若しくは2)の独立に選択されたR30で置換されている環を形成していてもよく、及び/又は、R4及びR5は、それらが結合している原子と一緒になって、場合により、1個以上(例えば、1〜該環と結合する水素原子の最大数、例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9又は10まで、例えば、1〜5、1〜4若しくは1〜3の間、又は1若しくは2)の独立に選択されたR30で置換されている環を形成していてもよく;
R6は、Hであり;
R7は、−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−OR11及び−NHR20からなる群より選択され、ここで、該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリル基は各々、場合により、1個以上(例えば、1〜該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクリル基と結合する水素原子の最大数、例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9又は10まで、例えば、1〜5、1〜4若しくは1〜3の間、又は1若しくは2)の独立に選択されたR30で置換されており;
R8は、いずれの場合も、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ハロゲン、−CN、アジド、−NO2、−OR11、−N(R12)(R13)、−N(R11)(OR11)、−S(O)0−2R11、−S(O)1−2OR11、−OS(O)1−2R11、−OS(O)1−2OR11、−S(O)1−2N(R12)(R13)、−OS(O)1−2N(R12)(R13)、−N(R11)S(O)1−2R11、−NR11S(O)1−2OR11、−NR11S(O)1−2N(R12)(R13)、−C(=X)R11、−C(=X)XR11、−XC(=X)R11及び−XC(=X)XR11からなる群より選択され、ここで、該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクリル基は各々、場合により、1個以上(例えば、1〜該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクリル基と結合する水素原子の最大数、例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9又は10まで、例えば、1〜5、1〜4若しくは1〜3の間、又は1若しくは2)の独立に選択されたR30で置換されており;
R9は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ハロゲン、−CN、アジド、−NO2、−OR11、−N(R12)(R13)、−S(O)0−2R11、−S(O)1−2OR11、−OS(O)1−2R11、−OS(O)1−2OR11、−S(O)1−2N(R12)(R13)、−OS(O)1−2N(R12)(R13)、−N(R11)S(O)1−2R11、−NR11S(O)1−2OR11、−NR11S(O)1−2N(R12)(R13)、−C(=X)R11、−C(=X)XR11、−XC(=X)R11及び−XC(=X)XR11からなる群より独立に選択され、ここで、該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクリル基は各々、場合により、1個以上(例えば、1〜該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクリル基と結合する水素原子の最大数、例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9又は10まで、例えば、1〜5、1〜4若しくは1〜3の間、又は1若しくは2)の独立に選択されたR30で置換されており、及び/又は、環Aの同一の炭素原子と結合している任意の2個のR9は、一緒になって=Xを形成していてもよく;
Xは、O、S及びN(R14)より独立に選択され;
R11は、いずれの場合も、−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルからなる群より選択され、ここで、該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリル基は各々、場合により、1個以上(例えば、1〜該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリル基と結合する水素原子の最大数、例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9又は10まで、例えば、1〜5、1〜4若しくは1〜3の間、又は1若しくは2)の独立に選択されたR30で置換されており;
R12及びR13は、いずれの場合も、独立に、−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルからなる群より選択され、又は、R12及びR13は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、基−N=CR15R16を形成していてもよく、ここで、該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリル基は各々、場合により、1個以上(例えば、1〜該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリル基と結合する水素原子の最大数、例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9又は10まで、例えば、1〜5、1〜4若しくは1〜3の間、又は1若しくは2)の独立に選択されたR30で置換されており;
R14は、独立に、−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル及び−OR11からなる群より選択され、ここで、該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリル基は各々、場合により、1個以上(例えば、1〜該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリル基と結合する水素原子の最大数、例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9又は10まで、例えば、1〜5、1〜4若しくは1〜3の間、又は1若しくは2)の独立に選択されたR30で置換されており;
R15及びR16は、独立に、−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル及び−NHyR20 2−yからなる群より選択され、又は、R15及びR16は、それらが結合している原子と一緒になって、場合により、1個以上(例えば、1〜該環と結合する水素原子の最大数、例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9又は10まで、例えば、1〜5、1〜4若しくは1〜3の間、又は1若しくは2)の独立に選択されたR30で置換されている環を形成していてもよく、ここで、該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリル基は各々、場合により、1個以上(例えば、1〜該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリル基と結合する水素原子の最大数、例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9又は10まで、例えば、1〜5、1〜4若しくは1〜3の間、又は1若しくは2)の独立に選択されたR30で置換されており;
yは、0〜2の整数であり;
R20は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルからなる群より選択され、ここで、該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリル基は各々、場合により、1個以上(例えば、1〜該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリル基と結合する水素原子の最大数、例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9又は10まで、例えば、1〜5、1〜4若しくは1〜3の間、又は1若しくは2)の独立に選択されたR30で置換されており;
R30は、第1レベル置換基であって、いずれの場合も、独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ハロゲン、−CN、アジド、−NO2、−OR71、−N(R72)(R73)、−S(O)0−2R71、−S(O)1−2OR71、−OS(O)1−2R71、−OS(O)1−2OR71、−S(O)1−2N(R72)(R73)、−OS(O)1−2N(R72)(R73)、−N(R71)S(O)1−2R71、−NR71S(O)1−2OR71、−NR71S(O)1−2N(R72)(R73)、−C(=X1)R71、−C(=X1)X1R71、−X1C(=X1)R71及び−X1C(=X1)X1R71からなる群より選択され、及び/又は、シクロアルキル若しくはヘテロシクリル基の同一の炭素原子と結合している任意の2個のR30は、一緒になって=X1を形成していてもよく、ここで、第1レベル置換基である該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクリル基は各々、場合により、1個以上(例えば、1〜第1レベル置換基である該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクリル基と結合する水素原子の最大数、例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9又は10まで、例えば、1〜5、1〜4若しくは1〜3の間、又は1若しくは2)の第2レベル置換基で置換されており、該第2レベル置換基は、いずれの場合も、独立に、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、3〜14員アリール、3〜14員ヘテロアリール、3〜14員シクロアルキル、3〜14員ヘテロシクリル、ハロゲン、−CF3、−CN、アジド、−NO2、−OR81、−N(R82)(R83)、−S(O)0−2R81、−S(O)1−2OR81、−OS(O)1−2R81、−OS(O)1−2OR81、−S(O)1−2N(R82)(R83)、−OS(O)1−2N(R82)(R83)、−N(R81)S(O)1−2R81、−NR81S(O)1−2OR81、−NR81S(O)1−2N(R82)(R83)、−C(=X2)R81、−C(=X2)X2R81、−X2C(=X2)R81及び−X2C(=X2)X2R81からなる群より選択され、及び/又は、第1レベル置換基であるシクロアルキル若しくはヘテロシクリル基の同一の炭素原子と結合している任意の2個の第2レベル置換基は、一緒になって=X2を形成していてもよく、ここで、第2レベル置換基である該C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、3〜14員アリール、3〜14員ヘテロアリール、3〜14員シクロアルキル及び3〜14員ヘテロシクリル基は各々、場合により、1個以上(例えば、1〜第2レベル置換基である該C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、3〜14員アリール、3〜14員ヘテロアリール、3〜14員シクロアルキル又は3〜14員ヘテロシクリル基と結合する水素原子の最大数、例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9又は10まで、例えば、1〜5、1〜4若しくは1〜3の間、又は1若しくは2)の第3レベル置換基で置換されており、該第3レベル置換基は、いずれの場合も、独立に、C1−3アルキル、ハロゲン、−CF3、−CN、アジド、−NO2、−OH、−O(C1−3アルキル)、−OCF3、−S(C1−3アルキル)、−NH2、−NH(C1−3アルキル)、−N(C1−3アルキル)2、−NHS(O)2(C1−3アルキル)、−S(O)2NH2−z(C1−3アルキル)z、−C(=O)OH、−C(=O)O(C1−3アルキル)、−C(=O)NH2−z(C1−3アルキル)z、−NHC(=O)(C1−3アルキル)、−NHC(=NH)NHz−2(C1−3アルキル)z及び−N(C1−3アルキル)C(=NH)NH2−z(C1−3アルキル)zからなる群より選択され、ここで、zは、0、1若しくは2であり、C1−3アルキルは、メチル、エチル、プロピル若しくはイソプロピルであり、及び/又は、第2レベル置換基である3〜14員シクロアルキル若しくはヘテロシクリル基の同一の炭素原子と結合している任意の2個の第3レベル置換基は、一緒になって=O、=S、=NH若しくは=N(C1−3アルキル)を形成していてもよく;
R71、R72及びR73は、独立に、−H、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、3〜7員シクロアルキル、5又は6員アリール、5又は6員ヘテロアリール及び3〜7員ヘテロシクリルからなる群より選択され、ここで、該C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、3〜7員シクロアルキル、5又は6員アリール、5又は6員ヘテロアリール及び3〜7員ヘテロシクリル基は各々、場合により、C1−3アルキル、ハロゲン、−CF3、−CN、アジド、−NO2、−OH、−O(C1−3アルキル)、−OCF3、=O、−S(C1−3アルキル)、−NH2、−NH(C1−3アルキル)、−N(C1−3アルキル)2、−NHS(O)2(C1−3アルキル)、−S(O)2NH2−z(C1−3アルキル)z、−C(=O)(C1−3アルキル)、−C(=O)OH、−C(=O)O(C1−3アルキル)、−C(=O)NH2−z(C1−3アルキル)z、−NHC(=O)(C1−3アルキル)、−NHC(=NH)NHz−2(C1−3アルキル)z及び−N(C1−3アルキル)C(=NH)NH2−z(C1−3アルキル)z(zは、0、1又は2であり、C1−3アルキルは、メチル、エチル、プロピル又はイソプロピルである)からなる群より選択される1個、2個又は3個の置換基で置換されており;
R81、R82及びR83は、独立に、−H、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、3〜6員シクロアルキル、5又は6員アリール、5又は6員ヘテロアリール及び3〜6員ヘテロシクリルからなる群より選択され、ここで、該C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、3〜6員シクロアルキル、5又は6員アリール、5又は6員ヘテロアリール及び3〜6員ヘテロシクリル基は各々、場合により、C1−3アルキル、ハロゲン、−CF3、−CN、アジド、−NO2、−OH、−O(C1−3アルキル)、−OCF3、=O、−S(C1−3アルキル)、−NH2、−NH(C1−3アルキル)、−N(C1−3アルキル)2、−NHS(O)2(C1−3アルキル)、−S(O)2NH2−z(C1−3アルキル)z、−C(=O)(C1−3アルキル)、−C(=O)OH、−C(=O)O(C1−3アルキル)、−C(=O)NH2−z(C1−3アルキル)z、−NHC(=O)(C1−3アルキル)、−NHC(=NH)NHz−2(C1−3アルキル)z及び−N(C1−3アルキル)C(=NH)NH2−z(C1−3アルキル)z(zは、0、1又は2であり、C1−3アルキルは、メチル、エチル、プロピル又はイソプロピルである)からなる群より選択される1個、2個又は3個の置換基で置換されており;
X1及びX2は、独立に、O、S及びN(R84)(R84は、−H又はC1−3アルキルである)より選択される]
並びにその溶媒和物、塩、錯体、多形体、結晶形態、ラセミ混合物、ジアステレオマー、エナンチオマー、互変異性体、同位体標識形態、プロドラッグ及びそれらの組み合わせを有する。
[式中、
R1〜R5、E、L及びGは上記又は下記と同義であり、場合により置換されている単環式環Aは、3〜8員、好ましくは4、5、6又は7員、より好ましくは6又は7員である]
を有する。式(C−II)のスピロキノキサリン誘導体の一つの実施態様において、環Aそれ自体は、不飽和である(即ち、3〜10個の環Aのメンバーは、1個、2個又は3個(好ましくは1個又は2個、最も好ましくは1個)の二重結合を環内に構成する)が、芳香族ではない。式(C−II)のスピロキノキサリン誘導体の別の実施態様において、環Aは飽和である(即ち、環Aそれ自体は、環内に不飽和がない);ただし、環Aが1個以上(例えば、1〜環Aと結合する水素原子の最大数、例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9又は10まで、例えば、1〜5、1〜4若しくは1〜3の間、又は1若しくは2)のR9で置換されている場合、R9は不飽和であってもよい(即ち、二重及び/若しくは三重結合並びに/又は1個以上(例えば、1個、2個又は3個)の芳香族環を含んでいてもよい)。式(C−II)のスピロキノキサリン誘導体の上記いずれかの実施態様において、環Aは、各々場合により1個以上(例えば、1〜環Aと結合する水素原子の最大数、例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9又は10まで、例えば、1〜5、1〜4若しくは1〜3の間、又は1若しくは2)の独立に選択されたR9で置換されている、シクロヘキシレン、シクロヘプチレン、シクロプロピレン、シクロブチレン、シクロペンチレン、シクロオクチレン、シクロヘキセニレン、シクロヘプテニレン、シクロペンテニレン、シクロオクテニレン及びそれらの位置異性体からなる群より選択されるものであってよい。式(C−II)のスピロキノキサリン誘導体の一つの実施態様において、環Aは、各々場合により1個以上(例えば、1〜環Aと結合する水素原子の最大数、例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9又は10まで、例えば、1〜5、1〜4若しくは1〜3の間、又は1若しくは2)の独立に選択されたR9で置換されている、シクロヘキシレン、シクロヘプチレン、シクロプロピレン、シクロブチレン、シクロペンチレン及びシクロオクチレンからなる群より選択される。式(C−II)のスピロキノキサリン誘導体の一つの実施態様において、環Aは、各々場合により1個以上(例えば、1〜環Aと結合する水素原子の最大数、例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9又は10まで、例えば、1〜5、1〜4若しくは1〜3の間、又は1若しくは2)の独立に選択されたR9で置換されている、シクロヘキシレン、シクロヘプチレン、シクロペンチレン及びシクロオクチレンからなる群より選択される。
=O)R11(特にNHC(O)CH3)からなる群より選択される。一つの実施態様において、環Aの環炭素原子は非置換であるか、又は、環Aの1個の環炭素原子が、NH2若しくはCH3である1個のR9、又はCH3である2個のR9で置換されている。
[式中、
R1〜R5、環A、E及びGは上記(特に、式(C−I)及び(C−II)についての)又は下記と同義であり、
Lは、C1−6アルキレン、C2−6アルケニレン、C2−6アルキニレン、−(CH2)a−シクロプロピレン−(CH2)b−(式中、a及びbは、各々独立に、0と3の間の整数より選択される)及び−(CH2)m−[Y−(CH2)n]o−(式中、mは、1、2又は3であり、nは、0、1又は2であり、oは、1、2又は3であり、nが0であるとき、oは1であり、Yは、独立にO、S及び−N(R7’)−(R7’は、−H、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、3〜7員シクロアルキル、5又は6員アリール、5又は6員ヘテロアリール、3〜7員ヘテロシクリル、−OR11及び−NHR20からなる群より選択される)−より選択される)からなる群より選択され、ここで、該C1−6アルキレン、C2−6アルケニレン、C2−6アルキニレン、1,1−シクロプロピレン、−(CH2)m−、−(CH2)n−、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、3〜7員シクロアルキル、5又は6員アリール、5又は6員ヘテロアリール及び3〜7員ヘテロシクリル基は各々、場合により、1個以上(例えば、1〜該C1−6アルキレン、C2−6アルケニレン、C2−6アルキニレン、1,1−シクロプロピレン、−(CH2)m−、−(CH2)n−、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、3〜7員シクロアルキル、5若しくは6員アリール、5若しくは6員ヘテロアリール又は3〜7員ヘテロシクリル基と結合する水素原子の最大数、例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9又は10まで、例えば、1〜5、1〜4若しくは1〜3の間、又は1若しくは2)の独立に選択されたR30で置換されている]
を有する。式(C−III)のスピロキノキサリン誘導体の一つの実施態様において、R1〜R5、環A、E及びGは上記(特に、式(C−I)及び(C−II)についての)又は下記と同義であり、Lは、C1−4アルキレン、C2−4アルケニレン、C2−4アルキニレン、−(CH2)a−1,1−シクロプロピレン−(CH2)b−(式中、a及びbは、各々独立に、0、1及び2より選択される)及び−(CH2)m−[Y−(CH2)n]o−(式中、mは、1、2又は3であり、nは、0、1又は2であり、oは、1、2又は3であり、nが0であるとき、oは1であり、Yは、独立にO、S及び−N(R7’)−(R7’は、−H、C1−3アルキル、3、5、6又は7員シクロアルキル、6員アリール、5又は6員ヘテロアリール、3、5、6又は7員ヘテロシクリル、−O(C1−3アルキル)及び−NHR20からなる群より選択される)より選択される)からなる群より選択され、ここで、該C1−4アルキレン、C2−4アルケニレン、C2−4アルキニレン、1,1−シクロプロピレン、−(CH2)m−、−(CH2)n−、C1−3アルキル、3、5、6又は7員シクロアルキル、6員アリール、5又は6員ヘテロアリール及び3、5、6又は7員ヘテロシクリル基は各々、場合により、1個、2個又は3個の独立に選択されたR30で置換されている。式(C−III)のスピロキノキサリン誘導体の一つの実施態様において、R1〜R5、環A、E及びGは上記(特に、式(C−I)及び(C−II)についての)又は下記と同義であり、Lは、C1−3アルキレン、−(CH2)a−1,1−シクロプロピレン−(CH2)b−(式中、a及びbは、各々独立に、0及び1より選択される)及び−(CH2)m−[Y−(CH2)n]o−(式中、mは、1又は2であり、nは、0、1又は2であり、oは、1又は2であり、nが0であるとき、oは1であり、Yは、Oである)からなる群より選択され、ここで、該C1−3アルキレン、1,1−シクロプロピレン、−(CH2)m−及び−(CH2)n−基は各々、場合により、1個、2個又は3個の独立に選択されたR30で置換されている。式(C−III)のスピロキノキサリン誘導体の一つの実施態様において、R1〜R5、環A、E及びGは上記(特に、式(C−I)及び(C−II)についての)又は下記と同義であり、Lは、メチレン;1,1−エチレン;1,2−エチレン(場合により、2位において1個のR30(例えば、フェニル)で置換されている);トリメチレン(−(CH2)3−);2,2−プロピレン(−C(CH3)2−);2,4−ブタンジイル;−1,1−シクロプロピレン−;−(CH2)−1,1−シクロプロピレン;−1,1−シクロプロピレン−(CH2)−;−(CH2)−1,1−シクロプロピレン−(CH2)−;−CH2O−;−(CH2)2O−;及び−(CH2)3O−(例えば、メチレン;1,1−エチレン;1,2−エチレン;トリメチレン(−(CH2)3−);2,2−プロピレン(−C(CH3)2−);1,1−シクロプロピレン;及び−(CH2)2O−、特にメチレン)からなる群より選択される。式(C−III)のスピロキノキサリン誘導体の一つの実施態様において、R1〜R5、環A、E及びGは上記(特に、式(C−I)及び(C−II)についての)又は下記と同義であり、Lは、メチレン;1,1−エチレン;1,2−エチレン;トリメチレン(−(CH2)3−);2,2−プロピレン(−C(CH3)2−);−1,1−シクロプロピレン−;−(CH2)−1,1−シクロプロピレン;−1,1−シクロプロピレン−(CH2)−;−(CH2)−1,1−シクロプロピレン−(CH2)−;−CH2O−;−(CH2)2O−;及び−(CH2)3O−(例えば、メチレン;1,1−エチレン;1,2−エチレン;トリメチレン(−(CH2)3−);2,2−プロピレン(−C(CH3)2−);1,1−シクロプロピレン;及び−(CH2)2O−、特にメチレン)からなる群より選択される。式(C−III)のスピロキノキサリン誘導体の一つの実施態様において、R1〜R5、環A、E及びGは上記(特に、式(C−I)及び(C−II)についての)又は下記と同義であり、Lは、各々場合により、1個のR30で置換されている、C1アルキレン、C2アルキレン(特に1,2−エチレン又は1,1−エチレン)、C3アルキレン(特にトリメチレン)及びC4アルキレン(特にテトラメチレン又は2,4−ブタンジイル)からなる群より選択される。式(C−III)のスピロキノキサリン誘導体の一つの実施態様において、R1〜R5、環A、E及びGは上記(特に、式(C−I)及び(C−II)についての)又は下記と同義であり、Lは、メチレン、1,1−エチレン、1,2−エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、2,4−ブタンジイル及び2−フェニル−1,2−エチレン(−CH2−CH(C6H5)−)からなる群より選択される。式(C−III)のスピロキノキサリン誘導体の一つの実施態様において、R1〜R5、環A、E及びGは上記(特に、式(C−I)及び(C−II)についての)又は下記と同義であり、Lは、メチレン及び2−フェニル−1,2−エチレン(−CH2−CH(C6H5)−)からなる群より選択される。
[式中、
R1〜R5、環A、E及びLは上記(特に、式(C−I)、(C−II)及び(C−III)についての)又は下記と同義であり、
Gは、非置換であるか、又は、1個、2個、3個、4個若しくは5個(例えば、1〜4若しくは1〜3の間、又は1若しくは2)の独立に選択されたR8で置換されているフェニルである]
を有する。Gが置換されている、上記いずれかの実施態様(式(C−I)〜(C−III)のそれらを含む)においては、R8は、いずれの場合も、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、5又は6員アリール、5又は6員ヘテロアリール、3〜7員シクロアルキル、3〜7員ヘテロシクリル、ハロゲン、−CN、−OR11、−N(R12)(R13)、−S(O)0−2R11、−S(O)1−2N(R12)(R13)、−N(R11)S(O)1−2R11、−NR11S(O)1−2N(R12)(R13)、−C(=X)R11、−C(=X)XR11、−XC(=X)R11及び−XC(=X)XR11からなる群より選択されるものであってよく、ここで、該C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、5又は6員アリール、5又は6員ヘテロアリール、3〜7員シクロアルキル及び3〜7員ヘテロシクリル基は各々、場合により、1個以上(例えば、1〜該C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、5若しくは6員アリール、5若しくは6員ヘテロアリール、3〜7員シクロアルキル又は3〜7員ヘテロシクリル基と結合する水素原子の最大数、例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9又は10まで、例えば、1〜5、1〜4若しくは1〜3の間、又は1若しくは2)の独立に選択されたR30で置換されている。式(C−IV)のスピロキノキサリン誘導体の一つの実施態様において、R1〜R5、環A、E及びLは上記(特に、式(C−I)、(C−II)及び(C−III)についての)又は下記と同義であり、R8は、いずれの場合も、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、6員アリール、5又は6員ヘテロアリール、3、5、6又は7員シクロアルキル、3、5、6又は7員ヘテロシクリル、ハロゲン、−CN、−OR11、−N(R12)(R13)、−S(O)0−2R11、−S(O)1−2N(R12)(R13)、−N(R11)S(O)1−2R11、−NR11S(O)1−2N(R12)(R13)、−C(=O)R11、−C(=O)OR11、−C(=O)SR11、−C(=O)N(R14)(R11)、−C(=S)OR11、−N(R14)C(=O)R11、−OC(=O)R11、−OC(=S)R11、−N(R14)C(=O)N(R14)(R11)及び−N(R14)C(=N(R14))N(R14)(R11)からなる群より選択され、ここで、該C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、6員アリール、5又は6員ヘテロアリール、3、5、6又は7員シクロアルキル及び3、5、6又は7員ヘテロシクリル基は各々、場合により、1個、2個又は3個の独立に選択されたR30で置換されている。
式(C−IV)のスピロキノキサリン誘導体の一つの実施態様において、R1〜R5、環A、E及びLは上記(特に、式(C−I)、(C−II)及び(C−III)についての)又は下記と同義であり、R8は、いずれの場合も、C1−4アルキル;−OH、−O(C1−3アルキル)及び−NH2−z(CH3)zからなる群より選択される1個の置換基で置換されているC1−4アルキル;−CF3、−CH2CF3、−CH2CHF2又は−CH2CH2Fのような、1個、2個又は3個のハロゲン(好ましくはF)で置換されているC1−4アルキル;フェニル;シクロプロピル;5員ヘテロシクリル(例えば、ピロリジニル);4−モルホリニル;ホモモルホリニル;4−ピペリジニル;ホモピペリジニル;4−ピペラジニル;ホモピペラジニル;N−メチル−ピペラジン−4−イル;N−メチル−ホモピペラジニル;ハロゲン;−CN;−OH;−O(C1−3アルキル);−OCF3、−OCH2CF3、−OCH2CHF2又は−OCH2CH2Fのような、−O(1個、2個又は3個のハロゲン(好ましくはF)で置換されているC1−4アルキル);−O−フェニル;−NH2;−NH(C1−3アルキル);−N(C1−3アルキル)2;−S(C1−3アルキル);−S(O)2(場合により−NH2−z(CH3)zで置換されているC1−3アルキル);−S(O)2NH2−z(C1−3アルキル)z;−NHS(O)2(C1−3アルキル);−C(=O)(場合により−NH2−z(CH3)zで置換されているC1−3アルキル);−C(=O)OH;−C(=O)O(C1−3アルキル);−C(=O)NH2−z(C1−3アルキル)z;−NHC(=O)(C1−3アルキル);−NHC(=NH)NHz−2(C1−3アルキル)z;及び−N(C1−3アルキル)C(=NH)NH2−z(C1−3アルキル)z(zは、0、1又は2であり、C1−3アルキルは、メチル、エチル、プロピル又はイソプロピルである)からなる群より選択され、該フェニル、シクロプロピル、5員ヘテロシクリル(例えば、ピロリジニル)、4−モルホリニル、ホモモルホリニル、4−ピペリジニル、ホモピペリジニル、4−ピペラジニル、ホモピペラジニル、N−メチル−ピペラジン−4−イル、N−メチル−ホモピペラジニル及び−O−フェニル基は各々、場合により、C1−3アルキル、ハロゲン、−CF3、−OCF3、−OH、−OCH3、−SCH3、−NH2−z(CH3)z、−C(=O)OH及び−C(=O)OCH3(zは、0、1又は2である)からなる群より独立に選択された1個、2個又は3個の置換基で置換されている。
一つの実施態様において、R8は、各々独立に、メチル;エチル;イソプロピル;tert−ブチル;フェニル;シクロプロピル;ピロリジニル(例えば、4−ピロリジニル);−(CH2)d−NH2−z(CH3)z;−(CH2)d−O(CH3);−CF3;−OCF3;−O−フェニル;−CH2CF3;−CH2CHF2;−CH2CH2F;ハロゲン(特に−F、−Cl、−Br);−CN;−NH2;−NH(C1−3アルキル);−N(C1−3アルキル)2;−C(=O)CH3;−C(=O)CH2NH2−z(CH3)z;−C(=O)OH;−C(=O)O(C1−3アルキル);−C(=O)NH2−z(C1−3アルキル)z;−NHC(=O)(C1−3アルキル);−S(O)2(C1−3アルキル);−S(O)2(CH2)dNH2−z(CH3)z;−OH;及び−O(C1−3アルキル)(zは、0、1又は2であり、dは、1、2又は3であり、C1−3アルキルは、メチル、エチル、プロピル又はイソプロピルである)からなる群より選択される。一つの実施態様において、R8は、各々独立に、メチル;エチル;イソプロピル;フェニル;シクロプロピル;ピロリジニル(例えば、4−ピロリジニル);−(CH2)d−NH2−z(CH3)z;−(CH2)d−O(CH3);−CF3;−OCF3;−O−フェニル;−CH2CF3;−CH2CHF2;−CH2CH2F;ハロゲン(特に−F、−Cl、−Br);−CN;−NH2;−NH(C1−3アルキル);−N(C1−3アルキル)2;−C(=O)CH3;−C(=O)CH2NH2−z(CH3)z;−C(=O)OH;−C(=O)O(C1−3アルキル);−C(=O)NH2−z(C1−3アルキル)z;−NHC(=O)(C1−3アルキル);−S(O)2(C1−3アルキル);−S(O)2(CH2)dNH2−z(CH3)z;−OH;及び−O(C1−3アルキル)(zは、0、1又は2であり、dは、1、2又は3であり、C1−3アルキルは、メチル、エチル、プロピル又はイソプロピルである)からなる群より選択される。式(C−IV)のスピロキノキサリン誘導体の一つの実施態様において、R1〜R5、環A、E及びLは上記(特に、式(C−I)、(C−II)及び(C−III)についての)又は下記と同義であり、Gは、非置換であるか、又は、1個、2個若しくは3個のR8で置換されており、ここで、R8は、いずれの場合も、C1−4アルキル(特にメチル又はtert−ブチル);ハロゲン(特にF又はCl);−OR11(特に−OCH3);及び1個、2個又は3個の独立に選択されたR30で置換されているC1−4アルキル(特に−CF3)からなる群より選択される。式(C−IV)のスピロキノキサリン誘導体の一つの実施態様において、R1〜R5、環A、E及びLは上記(特に、式(C−I)、(C−II)及び(C−III)についての)又は下記と同義であり、Gは、非置換であるか、又は、メチル、F、Cl、−OCH3及び−CF3からなる群より各々独立に選択された1個若しくは2個のR8で置換されている。式(C−IV)のスピロキノキサリン誘導体の一つの実施態様において、R1〜R5、環A、E及びLは上記(特に、式(C−I)、(C−II)及び(C−III)についての)又は下記と同義であり、Gは、非置換フェニル、フルオロフェニル(特に3−フルオロフェニル)、クロロフェニル(特に2−、3−又は4−クロロフェニル)、メチルフェニル(特に2−又は3−メチルフェニル)、tert−ブチルフェニル(特に4−tert−ブチルフェニル)、メトキシフェニル(特に3−メトキシフェニル)、(トリフルオロメチル)フェニル(特に3−又は4−(トリフルオロメチル)フェニル)、ジフルオロフェニル(特に2,4−又は2,6−ジフルオロフェニル)、ジクロロフェニル(特に2,4−又は3,4−ジクロロフェニル)、クロロフルオロフェニル(特に4−クロロ−2−フルオロフェニル)及びジメチルフェニル(特に3,5−ジメチルフェニル)からなる群より選択される。式(C−IV)のスピロキノキサリン誘導体の一つの実施態様において、R1〜R5、環A、E及びLは上記(特に、式(C−I)、(C−II)及び(C−III)についての)又は下記と同義であり、Gは、非置換フェニル、2−クロロフェニル、3−クロロフェニル、4−クロロフェニル、3−メチルフェニル、3−(トリフルオロメチル)フェニル、2,6−ジフルオロフェニル、3,4−ジクロロフェニル、4−クロロ−2−フルオロフェニル及び3,5−ジメチルフェニルからなる群より選択される。
[式中、
R1、環A、E、L及びGは上記(特に、式(C−I)、(C−II)、(C−III)及び(C−IV)についての)又は下記と同義であり、
R2、R3、R4及びR5は、各々Hである]
を有する。式(C−V)のスピロキノキサリン誘導体の一つの実施態様において、R1、環A、E、L及びGは上記(特に、式(C−I)、(C−II)、(C−III)及び(C−IV)についての)又は下記と同義であり、R2、R3、R4及びR5の少なくとも1つは、Hとは異なる。例えば、一つの実施態様において、R2はHとは異なり、R3、R4及びR5は、各々Hであるか;又は、R3はHとは異なり、R2、R4及びR5は、各々Hであるか;又は、R4はHとは異なり、R2、R3及びR5は、各々Hであるか;又は、R5はHとは異なり、R2、R3及びR4は、各々Hであるか;又は、R2及びR3の両者はHとは異なり、R4及びR5の両者はHであるか;又は、R2及びR4の両者はHとは異なり、R3及びR5の両者はHであるか;又は、R2及びR5の両者はHとは異なり(好ましくは、この実施態様では、R2とR5が同一である)、R3及びR4の両者はHであるか;又は、R3及びR4の両者はHとは異なり(好ましくは、この実施態様では、R3とR4が同一である)、R2及びR5の両者はHであるか;又は、R2、R3及びR4は、各々Hとは異なり、R5はHであるか;又は、R2、R3及びR5は、各々Hとは異なり、R4はHであるか;又は、R2、R4及びR5は、各々Hとは異なり、R3はHであるか;又は、R3、R4及びR5は、各々Hとは異なり、R2はHであるか;又は、R2、R3、R4及びR5は、各々Hとは異なる。上記いずれかの実施態様においては、R2とR5が同一である、及び/又は、R3とR4が同一であることが好ましい。
(1)R2〜R5が各々Hであり、Lが−CH2−であり、かつ、
(i)Gが非置換フェニルであり、環Aが、下記式:
[式中、R9は、−S(O)2N(CH3)2、(シクロプロピル)スルホニル若しくは(3−ピリジニル)スルホニルであるか、又は、R9は、−C(O)Zである(ここで、Zは、メチル、tert−ブチル、メトキシメチル、2−メトキシエチル、−CH2NHC(O)CH3、2−メトキシエチルアミノ、モルホリン−4−イルメチル、2−フラニルメチルアミノ、(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)メチル、2−フラニル、3−フラニル、ピリジン−2−イル、ピリジン−3−イル、ピリジン−4−イル、ピラジン−2−イル、1−エチル−1H−ピラゾール−3−イル又は1−エチル−1H−ピラゾール−5−イルである)]
であるか;
(ii)Gが非置換フェニルであり、環Aが、下記式:
[式中、R9は、(1,3,5−トリメチル−1H−ピラゾール−4−イル)スルホニル又は−C(O)Zである(ここで、Zは、2−メトキシエチルアミノ、メトキシカルボニルメチルアミノ、(2−トリフルオロメチルフェニル)アミノ、5−クロロ−1H−インドール−2−イル、4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル又は3−(2−チエニル)−1H−ピラゾール−5−イルである)]
であるか;
(iii)Gが、2−クロロフェニル、3−クロロフェニル、4−クロロフェニル、3−フルオロフェニル、4−フルオロフェニル、2−メチルフェニル、3−メチルフェニル、4−メチルフェニル、3−メトキシフェニル又は4−メトキシフェニルであり、環Aが、下記式:
であるか;
(iv)Gが3−メトキシフェニルであり、環Aが、下記式:
[式中、R9は、(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)スルホニルである]
であるか;
(v)Gが4−フルオロフェニルであり、環Aが、下記式:
[式中、R9は−C(O)Zである(ここで、Zは、6−メトキシ−1H−インドール−2−イル又は3,4−ジメトキシフェニルである)]
であるか;又は
(vi)Gが4−クロロフェニルであり、環Aが、下記式:
[式中、R9は−C(O)Zである(ここで、Zは、1−メチル−2−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)エチルである)]
である;
(2)環Aが、下記式:
であり、R2及びR5の両者がHであり、Lが−CH2−であり、かつ
(i)R3及びR4の両者がHであり、Gが、3−メチルフェニル、3−メトキシフェニル、4−クロロフェニル又は4−フルオロフェニルであるか;又は
(ii)R3及びR4の両者がメチルであり、Gが4−フルオロフェニルである;
(3)R2及びR5の両者がHであり、Lが−CH2−であり、かつ、
(i)R3及びR4の両者がHであり、環Aが、下記式:
であり、Gが、非置換フェニル、4−メチルフェニル、3−メトキシフェニル又は4−メトキシフェニルであるか;
(ii)R3及びR4の両者がHであり、環Aが、下記式:
であり、Gが、4−メチルフェニル、4−フルオロフェニル、3,5−ジフルオロフェニル又は3−メトキシフェニルであるか;
(iii)R3及びR4の両者がHであり、環Aが、下記式:
であり、Gが、非置換フェニル、3−メチルフェニル、4−フルオロフェニル、2−クロロフェニル、4−クロロフェニル、3−クロロ−4−フルオロフェニル、3,5−ジフルオロフェニル又は4−トリフルオロメチルフェニルであるか;
(iv)R3及びR4の両者がHであり、環Aが、下記式:
であり、Gが3−メトキシフェニルであるか;
(v)R3及びR4の両者がHであり、環Aが、下記式:
であり、Gが、非置換フェニル、2−メチルフェニル、3−メチルフェニル、4−メチルフェニル、3−フルオロフェニル、4−フルオロフェニル、2−クロロフェニル、3,5−ジフルオロフェニル、3−メトキシフェニル、4−メトキシフェニル又は4−トリフルオロメチルフェニルであるか;
(vi)R3及びR4の両者がメチルであり、環Aが、下記式:
であり、Gが、3−フルオロフェニル又は3,5−ジフルオロフェニルであるか;
(vii)R3及びR4の両者がメチルであり、環Aが、下記式:
であり、Gが、3−フルオロフェニル又は3−メトキシフェニルであるか;又は
(viii)R3及びR4の両者がメチルであり、環Aが、下記式:
であり、Gが、非置換フェニル、2−メチルフェニル、2−フルオロフェニル、3−フルオロフェニル、4−フルオロフェニル又は3−メトキシフェニルである。
(i)Gが非置換フェニルであり、環Aが、下記式:
[式中、R9は、−S(O)2N(CH3)2、(シクロプロピル)スルホニル若しくは(3−ピリジニル)スルホニルであるか、又は、R9は、−C(O)Zである(ここで、Zは、メチル、tert−ブチル、メトキシメチル、2−メトキシエチル、−CH2NHC(O)CH3、2−メトキシエチルアミノ、モルホリン−4−イルメチル、2−フラニルメチルアミノ、(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)メチル、2−フラニル、3−フラニル、ピリジン−2−イル、ピリジン−3−イル、ピリジン−4−イル、ピラジン−2−イル、1−エチル−1H−ピラゾール−3−イル又は1−エチル−1H−ピラゾール−5−イルである)]
であるか;
(ii)Gが非置換フェニルであり、環Aが、下記式:
[式中、R9は、(1,3,5−トリメチル−1H−ピラゾール−4−イル)スルホニル又は−C(O)Zである(ここで、Zは、2−メトキシエチルアミノ、メトキシカルボニルメチルアミノ、(2−トリフルオロメチルフェニル)アミノ、5−クロロ−1H−インドール−2−イル、4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル又は3−(2−チエニル)−1H−ピラゾール−5−イルである)]
であるか;
(iii)Gが、2−クロロフェニル、3−クロロフェニル、4−クロロフェニル、3−フルオロフェニル、4−フルオロフェニル、2−メチルフェニル、3−メチルフェニル、4−メチルフェニル、3−メトキシフェニル又は4−メトキシフェニルであり、環Aが、下記式:
であるか;
(iv)Gが3−メトキシフェニルであり、環Aが、下記式:
[式中、R9は、(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)スルホニルである]
であるか;
(v)Gが4−フルオロフェニルであり、環Aが、下記式:
[式中、R9は−C(O)Zである(ここで、Zは、6−メトキシ−1H−インドール−2−イル又は3,4−ジメトキシフェニルである)]
であるか;又は
(vi)Gが4−クロロフェニルであり、環Aが、下記式:
[式中、R9は−C(O)Zである(ここで、Zは、1−メチル−2−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)エチルである)]
である
ものは包含しない。
であり、R2及びR5の両者がHであり、Lが−CH2−であり、かつ、
(i)R3及びR4の両者がHであり、そしてGが、3−メチルフェニル、3−メトキシフェニル、4−クロロフェニル又は4−フルオロフェニルであるか;又は、
(ii)R3及びR4の両者がメチルであり、Gが、4−フルオロフェニルである
ものは包含しない。
(i)R3及びR4の両者がHであり、環Aが、下記式:
であり、Gが、非置換フェニル、4−メチルフェニル、3−メトキシフェニル又は4−メトキシフェニルであるか;
(ii)R3及びR4の両者がHであり、環Aが、下記式:
であり、Gが、4−メチルフェニル、4−フルオロフェニル、3,5−ジフルオロフェニル又は3−メトキシフェニルであるか;
(iii)R3及びR4の両者がHであり、環Aが、下記式:
であり、Gが、非置換フェニル、3−メチルフェニル、4−フルオロフェニル、2−クロロフェニル、4−クロロフェニル、3−クロロ−4−フルオロフェニル、3,5−ジフルオロフェニル又は4−トリフルオロメチルフェニルであるか;
(iv)R3及びR4の両者がHであり、環Aが、下記式:
であり、Gが3−メトキシフェニルであるか;
(v)R3及びR4の両者がHであり、環Aが、下記式:
であり、Gが、非置換フェニル、2−メチルフェニル、3−メチルフェニル、4−メチルフェニル、3−フルオロフェニル、4−フルオロフェニル、2−クロロフェニル、3,5−ジフルオロフェニル、3−メトキシフェニル、4−メトキシフェニル又は4−トリフルオロメチルフェニルであるか;
(vi)R3及びR4の両者がメチルであり、環Aが、下記式:
であり、Gが、3−フルオロフェニル又は3,5−ジフルオロフェニルであるか;
(vii)R3及びR4の両者がメチルであり、環Aが、下記式:
であり、Gが、3−フルオロフェニル又は3−メトキシフェニルであるか;又は
(viii)R3及びR4の両者がメチルであり、環Aが、下記式:
であり、Gが、非置換フェニル、2−メチルフェニル、2−フルオロフェニル、3−フルオロフェニル、4−フルオロフェニル又は3−メトキシフェニルである
ものは包含しない。
更なる態様において、本発明は、先に「化合物」の見出しの元に特定された化合物及び1つ以上の薬学的に許容し得る賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
更なる態様において、本願は、先に「化合物」の見出しの元に特定された化合物又は先に「医薬組成物」の見出しの元に特定された、治療における使用のための医薬組成物を提供する。
●非アポトーシス性の制御された細胞死(制御された壊死、ネクロトーシス又はフェロトーシスを含む)によって特徴付けられるか、又は、非アポトーシス性の制御された細胞死が、本質的な役割を果たしている可能性が高いか若しくは果たしている;
●酸化的ストレス(活性酸素種(ROS)の増加したレベルを含む)によって特徴付けられるか、又は、酸化的ストレスが、本質的な役割を果たしている可能性が高いか若しくは果たしている;及び/又は
●次の三者:
○RIP1及び/又はRIP3といった、ネクロソームの1つ以上の要素;
○TNFR1、TNFR2、Fas/CD95及び/又はTRAIL−Rといったデスドメイン受容体;及び/又は
○TLR3及び/又はTLR4といったToll様受容体
の活性化によって特徴付けられるか、又は、前記要素及び/若しくはレセプターのうちのいずれか1つの活性化が、本質的な役割を果たしている可能性が高いか若しくは果たしている
状態、障害又は疾患の処置(予防的処置を含む)に使用し得る。
・何らかの形態の神経変性により引き起こされる、中枢若しくは末梢神経系の神経変性疾患、状態又は障害;
・筋肉の消耗又は筋ジストロフィー;臓器虚血(例えば、卒中、心筋梗塞及び心臓、腸間膜、網膜、肝臓又は脳虚血障害)、虚血−再灌流障害(例えば、手術、特に固形臓器移植に関連する)、臓器保管の間の虚血障害、四肢(limb)又は臓器虚血障害(例えば、手術、止血帯の使用又は外傷に関連する);
・筋区画症候群、壊疽、褥瘡、敗血症(例えば、無菌壊死)、変性性関節炎;
・網膜壊死(例えば、視神経剥離により引き起こされるか、又はそれに関連する急性網膜壊死(ARN));
・卒中、冠動脈心疾患、心筋ミオパチーを含む心血管(心臓)疾患;
・肝臓、胃腸又は膵疾患(例えば、急性壊死性膵炎);
・虚血壊死(例えば、骨虚血壊死)、糖尿病、鎌状赤血球病、血管の変化(例えば、血管ジストロフィー又は脳血管疾患);
・癌化学/放射線治療で誘発される細胞死(例えば、粘膜炎又は化学治療誘発性脱毛(CIA));及び
・細胞、組織、臓器又は生体の中毒 (例えば、腎臓毒性)(例えば、薬物処置(例えば、ステロイド処置の合併症、シスプラチンからの腎毒性、ドキソルビシンからの心臓毒性又はゲンタマイシンからの難聴)、薬物の過剰投与(例えば、パラセタモールからの肝毒性)、急性中毒(例えば、アルコール、パラコート又は環境有害物質からのもの)又は造影剤誘発毒性の結果であるか、それに起因するか、又はそれに関連する);及び
・持続勃起症
からなる群より選択される状態、障害若しくは疾患、又は前記のいずれかの結果であるか、それに起因するか、若しくはそれに関連する状態、障害若しくは疾患の処置(予防的処置を含む)に使用し得る。
・ウィルス、細菌、真菌又はその他の微生物の感染の形態(例えば、敗血症性ショック、結核);
・細胞増殖、細胞分化における変化又は細胞内シグナル伝達の減少;
・免疫障害のような、望ましくない炎症;
・網膜神経細胞の細胞死、心筋細胞の細胞死、免疫系の細胞の細胞死、腎不全に関連する細胞死;
・新生児呼吸窮迫、呼吸停止、嵌頓ヘルニア、胎盤梗塞、鉄負荷合併症、子宮内膜症、先天性疾患(先天性ミトコンドリア病(例えば、チロシン血症、フェニルケトン尿症、アンダーソン病)を含む);
・頭部外傷/外傷性脳損傷、肝損傷;
・環境放射線からの損傷(例えば、UV暴露及び日焼け);
・やけど;
・凍傷(例えば、異常高熱)、機械的損傷(例えば、脳及び脊髄損傷);及び
・減圧症;
・ヘビ、サソリ又はクモの咬傷;及び
・医薬の副作用。
(i)下記(a)、(b)及び/又は(c):
(a)非アポトーシス性の制御された細胞死によって特徴付けられるか、又は、非アポトーシス性の制御された細胞死が本質的な役割を果たしている可能性が高いか若しくは果たしている状態、障害又は疾患
(b)酸化的ストレスによって特徴付けられるか、又は、酸化的ストレスが本質的な役割を果たしている可能性が高いか若しくは果たしている状態、障害又は疾患
(c)(1)ネクロソームの1つ以上の要素;(2)デスドメイン受容体;及び/若しくは(3)Toll様受容体;及び/若しくは(4)フェロトーシス性/フェロトーシスシグナル伝達におけるプレイヤーの活性化によって特徴付けられるか、又は、(1)〜(3)のいずれか及び/若しくは(4)の活性化が、本質的な役割を果たしている可能性が高いか若しくは果たしている状態、障害又は疾患
を処置する方法における使用のための、本発明の化合物(又は、そのような化合物を、場合により薬学的に許容し得る賦形剤と共に含む医薬組成物);及び
(ii)処置を必要とする個体を処置する方法であって、薬学的に有効な量の本発明の化合物、特に、式(I)、(N−I)、(O/S−I)、(C−I)、(II)、(N−II)、(O/S−II)、(C−II)、(III)、(N−III)、(O/S−III)、(C−III)、(IV)、(N−IV)、(O/S−IV)、(C−IV)、(V)、(N−V)、(O/S−V)及び(C−V)のいずれかについて先に特定されたもの(又は、そのような化合物を、場合により薬学的に許容し得る賦形剤と共に含む医薬組成物)を個体に投与することを含む方法
を提供する。一つの実施態様において、個体は、本明細書において開示される状態、障害又は疾患の1つ以上を抱えているか、その影響を受けやすいか、又は危険性がある。該状態、障害又は疾患は、中枢又は末梢神経系の神経変性疾患、筋肉の消耗、筋ジストロフィー、虚血、筋区画症候群、壊疽、褥瘡、敗血症、変性性関節炎、網膜壊死、心臓疾患、肝臓、胃腸又は膵疾患、虚血壊死、糖尿病、鎌状赤血球病、血管の変化、癌化学/放射線治療で誘発される細胞死及び中毒からなる群より選択されるものであってよく、又は、前記のいずれかの結果である、前記のいずれかに起因する、若しくは前記のいずれかに関連するものである。更なる実施態様において、該状態、障害又は疾患は、ウィルス、細菌、真菌又はその他の微生物の感染の形態;細胞増殖、細胞分化における変化又は細胞内シグナル伝達の減少;望ましくない炎症;網膜神経細胞、心筋細胞又は免疫系の細胞の細胞死;腎不全に関連する細胞死;新生児呼吸窮迫、呼吸停止、嵌頓ヘルニア、胎盤梗塞、鉄負荷合併症、子宮内膜症、先天性疾患;頭部外傷/外傷性脳損傷、肝損傷;環境放射線からの損傷;やけど;凍傷;機械的損傷及び減圧症からなる群より選択される状況の結果であるか、それに起因するか、又はそれに関連するものである。更に、個体は好ましくは哺乳類であり、より好ましくはヒトである。
・後遺症及び関連する病態生理学的反応によって特徴付けられる状態、障害又は疾患の処置(予防的処置を含む)(免疫学的損傷関連分子パターン分子(DAMPs)が含まれるが、これに限定されない);
・細胞及び組織の再生を改善すること(治療又はエクスビボ適用が含まれる);
・GPx4のようなフェロトーシス性/フェロトーシスシグナル伝達におけるプレイヤー、若しくはxc−アミノ酸輸送系のxCT(SLC7A11)の関与によって特徴付けられる、又は前記のものの寄与が本質的な役割を果たしている可能性が高いか若しくは果たしている状態、障害又は疾患の処置(予防的処置を含む);
・心血管(心臓)疾患、造影剤誘発毒性、持続勃起症、ライム病、ロッキー山紅班熱及び狂犬病からなる群より選択される状態、障害又は疾患の処置(予防的処置を含む);
・医薬の副作用、又はヘビ、サソリ若しくはクモの咬傷の結果であるか、それに起因するか、又はそれに関連する状態、障害又は疾患の処置(予防的処置を含む);
・非アポトーシス性細胞死を低減及び/又は遅延すること(治療又はエクスビボ適用が含まれる);及び/又は
・細胞死刺激に対する細胞抵抗性を増加すること(治療又はエクスビボ適用が含まれる)
について先に記載したような治療的又は他の適用において使用してよい。
本発明の化合物は、後述するようにして、又はそれと類似の方法により調製することができるが、これらは有機合成の当業者にとっては容易にわかり、かつ利用できるものである。
本発明の範囲内の、又は本発明の方法における使用のための化合物の選択を、表1−N、1−O/S及び1−Cに列挙する。表1−N、1−O/S及び1−Cの化合物は、実施例Aに従って合成され、そのような化合物の、実施例B.1〜B.3、B.4及びB.5に従って測定された、非アポトーシス性の制御された細胞死の細胞アッセイにおける驚くべき細胞死阻害活性は、各々表2、表3並びに図1(a)、(b)及び(c)、図2(a)、(b)及び(C)並びに図3並びに4に示される。そのような化合物の、ある医学的状態、障害及び疾患の動物モデルにおける使用は、実施例C.1〜C.8に記載され、1つ以上のそのような化合物を薬物として更に選択及び/又は開発するための手順は、実施例Dに記載される。
使用した分析装置
分析用LC/ESI−MS:Waters 2700 Autosampler。Waters 1525 Multisolvent Delivery System。5μL サンプルループ。カラム、Phenomenex Onyx Monolythic C18 50x2mm、ステンレス鋼2μm プレフィルター使用。溶離液A、H2O + 0.1% HCOOH;溶離液B、アセトニトリル。勾配、3.80分で5%B〜100%B、次に0.20分アイソクラティック、次に0.07分で5%Bに戻し、次に0.23分アイソクラティック;流量、0.6mL/分及び1.2mL/分。
Waters Micromass ZQ 4000 single quadrupol mass spectrometer(エレクトロスプレー源使用)。MSの方法、MS4_15minPM-80-800-35V;陽/陰イオンモード走査、0.5sでm/z 80-800;キャピラリー電圧、3.50kV;コーン電圧、50V;マルチプライヤー電圧、650V;ソースブロック及びデソルベーションガスの温度、各々120℃及び300℃。Waters 2487 Dual λ Absorbance Detector(254nmにセット)。ソフトウェア、Waters Masslynx V 4.0。
Waters Micromass LCZ Platform 4000 single quadrupol mass spectrometer(エレクトロスプレー源使用)。MSの方法、MS4_15minPM-80-800-35V;陽/陰イオンモード走査、1sでm/z 80-800;キャピラリー電圧、4.0kV;コーン電圧、30V;マルチプライヤー電圧、900V;ソースブロック及びデソルベーションガスの温度、各々120℃及び300℃。Waters 996 Photodiode Array Detector(200〜400nmにセット)。ソフトウェア、Waters Masslynx V4.0。
表3に示した[M+H]+の数値は、各々の化合物について、対応するLC/MSクロマトグラムで見出されるものである。これらの数値はいずれも、プロトン化時の化合物の計算された正確な質量に比して、+/−0.3単位の許容限界(tolerable margins)内であることが見出された。
分取薄層クロマトグラフィー (分取TLC):Merck PLC plates、シリカゲル 60 F254、0.5mm、1.0mm又は2.0mm。シリカゲル上の分取TLC又はカラムクロマトグラフィー(CC)用溶離液は、(1)溶離液N1:CH2Cl2/メタノール;溶離液N2:CH2Cl2/メタノール/NEt3(環AとしてN−ヘテロシクロアルキレンを有するスピロキノキサリン誘導体用);(2)溶離液O1:CH2Cl2/酢酸エチル/メタノール;溶離液O2:CH2Cl2/メタノール;溶離液O3:石油エーテル/酢酸エチル(環AとしてO/S−ヘテロシクロアルキレンを有するスピロキノキサリン誘導体用);又は(3)溶離液C1:CH2Cl2/酢酸エチル/メタノール;溶離液C2:CH2Cl2/メタノール;溶離液C3:石油エーテル/酢酸エチル;溶離液C4:CH2Cl2/メタノール/NEt3(環Aとしてシクロアルキレンを有するスピロキノキサリン誘導体用)であった。各々の溶離液に関し、前記の溶媒は、個々の化合物に依存して種々の比率で用いた。
分取HPLC−MS:Waters 2767 Autosampler、Waters 600 Multisolvent Delivery System(分析用ポンプヘッド(100μL)使用);Waters 600 Controller;Waters 2525 Binary Gradient Modul(分取用ポンプヘッド(500μL)使用)。At-Column-Dilution;溶媒1、アセトニトリル:H2O 70:30(v/v)、溶媒2、アセトニトリル:メタノール:ジメチルホルムアミド 80:15:5(v/v/v);流量、5mL/分。Autosampler 2767 (10mLシリンジ及び10mLサンプルループ使用)。カラム:6方バルブ Flom 401(Waters X-Terra RP18, 5 μm, 19x150 mm(X-Terra RP18 guard cartridge 5 μm, 19x10 mm使用)、流量20mL/minで使用;Waters SunFire Prep OBD 5 μm, 30x50 mm(SunFire RP18 guard cartridge 5 μm, 19x10 mm使用)、流量25mL/minで使用;Waters Atlantis Prep T3 OBD 5 μm, 30x50 mm(Atlantis guard cartridge使用)、流量50mL/minで使用;Waters X-Bridge Prep OBD 5 μm, 19x150 mm(X-Bridge RP18 guard cartridge 5 μm, 19x10mm使用)、流量20mL/minで使用;Waters Atlantis Prep T3 OBD 5 μm, 19x50 mm(Atlantis guard cartridge使用)、流量25mL/minで使用;及びYMC-Actus Hydrosphere C18 5 μm, 20x50 mm(Actus guard cartridge使用)、流量20mL/minで使用)。溶離液A、0.1%(v/v)HCO2H含有H2O又は0.1%(v/v)NEt3含有H2O;溶離液B、アセトニトリル。個々の試料に合わせた種々の線形勾配。注入量、試料によるが9mL。メイクアップ溶媒、メタノール−アセトニトリル−H2O−HCO2H 80:15:4.95:0.05(v/v/v/v)。メイクアップポンプ、Waters Reagent Manager、流量0.5mL/分。Waters ZQ single quadrupole mass spectrometer(エレクトロスプレー源使用)。陽又は陰イオンモード走査、1sでm/z 105-950;キャピラリー、3.6kV;コーン電圧、45V;マルチプライヤー電圧、700V;プローブ及びデソルベーションガスの温度、各々120℃及び250℃。Waters Fraction Collector 2767(質量又はUVトリガーフラクション回収を行う)。Waters 2487 Dual λ Absorbance Detector(254nmにセット)。ソフトウェア、Waters Masslynx V 4.0 SP4。
1H−NMRスペクトルは、Bruker Supraleitendes Fourier NMR Spektrometer, Avance(商標)300 MHzにて室温で記録した。化学シフトδは、ppm単位で記録した。あるシグナルの多重度(シングレット、ダブレット、トリプレット、カルテット、マルチプレット)は、それぞれの略号(それぞれs、d、t、q、m)で記録し、「sbr」は幅広いシングレット、「mC」は中心のあるマルチプレットを示す。溶媒の残留シグナルを内部標準として用いた:δ(CDCl3)=7.26、δ(d6−DMSO)=2.50、δ(CD3OD)=3.31、δ(d6−アセトン)=2.05。
本明細書において開示される化合物は、上記のスキーム1(上記「合成及び中間体」の章を参照)に従う合成シークエンスにより調製し得る。
本明細書において開示される化合物のインビトロ細胞活性が、以下により詳細に記載するものを含む1つ以上のアッセイにより示された。
BSO誘発非アポトーシス性細胞死の、本明細書において開示される化合物による阻害
表2に示すように、本発明者らは、本明細書において開示される化合物が、細胞膜を透過することができ(ると考えられ)、かつインビトロ増殖させたヒト神経芽腫細胞株SH−SY5Yの細胞において誘発させた非アポトーシス性細胞死の阻害剤としての活性を示すという驚くべき知見を観測した。
MW:分子量(理論値/HPLC/MSを用い、[M+H]+として測定された値)、詳細は実施例Aを参照;SY5Y/BSO:詳細は実施例B.1を参照;Ht22/GLU:詳細は実施例B.2を参照;Pfa1/TAM:詳細は実施例B.4を参照;TC50及び治療域:詳細は実施例B.5を参照;NT:試験せず
グルタミン酸塩誘発非アポトーシス性細胞死の、本発明の化合物による阻害
同じく表2に示すように、本発明者らは、本明細書において開示される化合物が、インビトロ増殖させたマウス海馬細胞株(Ht22)の細胞において誘発させた別のモデルの非アポトーシス性細胞死の阻害剤としての活性を示すという驚くべき知見を観測した。
本発明の化合物による、非アポトーシス性細胞死の阻害の特異性
図1に示すように、本発明者らは、非アポトーシス性細胞死の阻害剤としての活性を示す(上記の通り)本明細書において開示される化合物が、古典的アポトーシスについてのアッセイ(例えば: Alikhani et al., J. Cell Physiol. 201:341-8 (2004))においては、細胞死を阻害しないように見えるという驚くべき知見を観測した。
組み換え細胞株を用いる非アポトーシス性細胞死の、本明細書において開示される化合物による阻害
高い細胞内ROSレベルに対抗するため、哺乳類細胞は、細胞内にROS捕捉の複雑なネットワークを発達させたが、そこではチオレドキシン及びグルタチオン(GSH)依存系が優勢である。GSH系では、グルタチオンペルオキシダーゼ4(GPx4)が最も中心的なプレイヤーであり、これはマウスにおけるGPx4遺伝子の標的ノックアウトにより示されている。GPx4ノックアウトは、内因性GSH合成を欠損したマウスと同ステージにおける初期胚死亡をもたらすが、これはGPx4が、鍵となるROS制御酵素であることを示している。酸化的ストレスが、過酸化脂質生成及びアポトーシス誘発因子介在細胞死を引き起こす特定のシグナル伝達経路により、細胞死を引き起こすことを示すために、変性疾患を模倣するための内因性ROSのレベルの実験的操作を可能にする条件付きGPx4ノックアウトマウス(Seiler, A., et al, 2008; Cell Metab 8:237)が用いられた(Mannes et al, 2011; FASEB doi: 10.1096/fj.10-177147)。ニューロンにおけるGPx4のノックアウトは、皮質、小脳及び海馬ニューロンにおける重度の神経変性を引き起こすが、このことは、脳内のROS誘発細胞死シグナル伝達の高い関連性を強調している。簡潔に述べると、これらのマウスからの不死化繊維芽細胞に、両コピーのGPx4の機能的除去を触媒する、タモキシフェン誘導性であるCreERT2を含有させ、このことが、GPx4の完全ノックアウト、重度のROSバースト及び細胞培養物における細胞死をもたらす。これらの細胞(Pfa1細胞)を用いて、本発明の化合物の特徴づけを行い、このことにより、0日目(day 0)にタモキシフェン(TAM)が試験下の化合物と共に与えられ、72時間後に、AlamarBlueを用いて細胞生存が評価された。化合物の濃度範囲0.5pM〜100μM及びGraphPad Prismを用いて、各試験化合物のIC50を推定した。本明細書において開示されるある種の化合物について得られたそのようなIC50値を、表3に示す。
本発明の化合物の細胞毒性
実施例B.4に記載したのと同様(ただし、TAMの添加なし)のアッセイを用いて、本発明の化合物についての毒性の推定値を得た。化合物は、濃度範囲100nM〜100μMにわたって試験され、得られたTC50値は、GraphPad Prismを用いて推定された。本明細書において開示されるある種の化合物について得られたそのようなTC50値を、およその治療域(各TC50値を、実施例B.4から決定された対応するIC50値で除することにより推定される)と共に表3に示す。
本明細書において開示される化合物のインビボ活性が、以下に詳述するものを含む1つ以上の動物モデルにより示される。
本明細書において開示される化合物の、肝虚血−再灌流障害の処置についての有用性
本明細書において開示される化合物は、肝臓の虚血−再灌流障害(IRI)の処置において驚くべき有用性を有することが、そのような状態/障害/疾患のインビボマウスモデルを用いて見出される。
本明細書において開示される化合物の、腎虚血−再灌流障害の処置についての有用性
本明細書において開示される化合物を、腎臓の虚血−再灌流障害(IRI)の処置におけるその有用性について、そのような状態/障害/疾患のインビボマウスモデルを用いて調査する。
本明細書において開示される化合物の、パラセタモール(APAP)中毒の処置についての有用性
本明細書において開示される化合物を、APAP中毒の処置におけるその有用性について、そのような状態/障害/疾患のインビボマウスモデルを用いて調査する。
本明細書において開示される化合物の、シスプラチン中毒の処置についての有用性
本明細書において開示される化合物を、シスプラチン中毒の処置におけるその有用性について、そのような状態/障害/疾患のインビボマウスモデルを用いて調査する。
本明細書において開示される化合物の、外傷性脳損傷の処置についての有用性
本明細書において開示される化合物を、外傷性脳損傷の処置におけるその有用性について、そのような状態/障害/疾患のインビボマウスモデルを用いて調査する。
本明細書において開示される化合物の、関節リウマチ(RA)の処置についての有用性
本明細書において開示される化合物を、RAの処置におけるその有用性について、そのような状態/障害/疾患のインビボマウスモデルを用いて調査する。
本明細書において開示される化合物の、多発性硬化症(MS)の処置についての有用性
本明細書において開示される化合物を、MSの処置におけるその有用性について、そのような状態/障害/疾患のインビボマウスモデルを用いて調査する。
本明細書において開示される化合物の、リポ多糖(LPS)誘発エンドトキシンショックの処置についての有用性
本明細書において開示される化合物を、LPS誘発エンドトキシンショックの処置におけるその有用性について、そのような状態/障害/疾患のインビボマウスモデルを用いて調査する。
更なる実験に入り、1つ以上の状態、障害及び/又は疾患の処置のための治療/医薬組成物に用いるためのその適切さを評価するのに最も適切な化合物を選択するためには、更なるデータを集める。そのようなデータには、IC50で、又はその状態、障害及び/若しくは疾患の適切なインビボ動物モデルから測定される、インビトロでの非アポトーシス性細胞死の阻害、特にネクロトーシス又はフェロトーシスの阻害が含まれ得る。更に、そのような実験には、問題となる化合物の標的若しくは作用機序、又は問題となる化合物の標的プロファイル、並びに、その化合物の標的への結合親和性又は標的上の化合物の結合部位、及び薬理動態特性といった、問題となる化合物の他の特性の解明及び/又は決定が含まれ得る。そのような実験にはまた、薬物−標的相互作用の分子モデリング及び投与後に形成される代謝産物の同定が含まれ得る。
Claims (10)
- 下記一般式(I):
[式中、
Eは、−N(R6)−であり;
Lは、C1−4アルキレン、又はフェニル基で置換されたC 2 アルキレンであり;
Gは、場合によりクロロ、CF 3 、メチル、フルオロ、ターシャリーブチル及びメトキシから独立に選択された1個又は2個の基及び/又は原子で置換されているフェニルであり;
環Aは、4位でスピロ結合したピペリジニレン又はアゼパニレンであり、ここで、該ピペリジニレンは、場合により、1位がメチル、−(CH 2 ) 7 −CH 3 又は−(CH 2 ) 11 CH 3 で置換されているか、2位がメチルで置換されているか、又は1及び3位がメチルで置換されており;
R1は、Hであり;
R 2 及びR 5 は、独立に、−H、メチル、クロロ及び−CF3からなる群より選択され;
R 3 及びR 4 は、独立に、−H、メチル、クロロ、フルオロ及び−CF 3 からなる群より選択され;
R3及びR4は、それらが結合している原子と一緒になって、ジヒドロ−1,4−ジオキシン環を形成していてもよく;
R6は、Hであり;
ただし、
(1)R2〜R5が各々Hであり、Lが−CH2−であり、かつ、
(iii)Gが、2−クロロフェニル、3−クロロフェニル、4−クロロフェニル、3−フルオロフェニル、4−フルオロフェニル、2−メチルフェニル、3−メチルフェニル、4−メチルフェニル、3−メトキシフェニル又は4−メトキシフェニルである場合、環Aは、下記式:
ではない]
を有するスピロキノキサリン誘導体、並びにその溶媒和物、塩、ラセミ混合物、ジアステレオマー、エナンチオマー及び互変異性体からなる群より選択される化合物。 - 薬学的に許容し得る賦形剤、及び
請求項1記載の化合物
を含む医薬組成物。 - R2及びR5が、各々−Hであり;R3が、−H、メチル、F及びClからなる群より選択され;かつR4が、−H、メチル、F及びClからなる群より選択される、請求項1記載の化合物。
- Gが、非置換フェニル、2−クロロフェニル、3−クロロフェニル、4−クロロフェニル、3−メチルフェニル、3−(トリフルオロメチル)フェニル、2,6−ジフルオロフェニル、3,4−ジクロロフェニル、4−クロロ−2−フルオロフェニル及び3,5−ジメチルフェニルからなる群より選択される、請求項1記載の化合物。
- Lが、メチレン、1,1−エチレン、1,2−エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、1,3−ブタンジイル及び1−フェニル−1,2−エチレン(−CH2−CH(C6H5)−)からなる群より選択される、請求項1記載の化合物。
- 環Aの環窒素原子が非置換であるか、又は、環窒素原子と結合する水素原子を置換している基が、各々独立に、メチル、n−オクチル及びn−ドデシルからなる群より選択される、請求項1記載の化合物。
- 環Aの環窒素原子が非置換であるか、又は、メチルで置換されている、請求項7記載の化合物。
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