KR101304003B1 - 단일―반응용기 3―성분 축합반응을 이용하는 ３，４―디하이드로퀴녹살린―２―아민 유도체의 친환경적 제조방법 - Google Patents

단일―반응용기 3―성분 축합반응을 이용하는 ３，４―디하이드로퀴녹살린―２―아민 유도체의 친환경적 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 단일-반응용기 3-성분 축합반응을 이용하는 3,4-디하이드로퀴녹살린-2-아민 유도체의 제조방법에 관한 것으로, 브뢴스테드 산 촉매 하의 수용액 조건에서 친환경적으로 용이하게 대규모로 높은 반응 수율로 3,4-디하이드로퀴녹살린-2-아민 유도체를 합성하는데 유용하게 이용될 수 있다. 특히, 구조적으로 특이한 스라이로사이클 화합물의 분류에 해당하는 3,4-디하이드로퀴녹살린-2-아민 유도체를 효과적으로 합성할 수 있는 방법을 제공할 수 있다.

Description

단일―반응용기 3―성분 축합반응을 이용하는 ３，４―디하이드로퀴녹살린―２―아민 유도체의 친환경적 제조방법{Eco―friendly method of manufacturing for ３，４―dihydroquinoxaline―２―amine derivative using a three―component coupling of one―pot condensation reaction}
본 발명은 3,4-디하이드로퀴녹살린-2-아민 유도체의 친환경적 제조방법에 관한 것으로, 보다 상세하게는 브뢴스테드 산 촉매 하에서 물을 용매로 사용하여 단일-반응용기 3-성분 축합반응을 통한 3,4-디하이드로퀴녹살린-2-아민 유도체의 친환경적 제조방법에 관한 것이다.
질소를 포함한 헤테로사이클 화합물의 다양한 분류 중에서, 퀴녹살린(quinoxaline)은 폭넓은 생물학적 활성을 보여준다. 퀴녹살린은 수많은 이치노마이신(echinomycin), 악티노마이신(actinomycin), 및 레보마이신(levomycin)과 같은 항생제(antibiotics), 그람-양성 박테리아의 성장의 억제력 및 다양한 이식암에 대한 활성을 갖는 화합물을 디자인하기 위한 기본 골격으로 중요한 역할을 가진다. 게다가, 퀴녹살린 유도체는 매우 흥미로운 생물학적 활성(항균, 항바이러스, 항암, 항진균, 구충, 살충)을 보여준다. 그럼에도 불구하고, 퀴녹살린의 합성하기 위한 효과적인 방법의 개발은 중요한 과제로 남아있다. 따라서, 항균, 항바이러스, 항암, 항진균, 구충, 살충 등의 생물학적 활성을 갖는 치환된 퀴녹살린을 효과적으로 합성할 수 있는 방법의 개발하는 것이 매우 중요하다.
본 발명의 목적은 3,4-디하이드로퀴녹살린-2-아민 유도체를 효율성 있고 간단한 공정을 이용하여 친환경적으로 생산할 수 있는 방법을 제공하는 데에 있다.
이에, 본 발명자는 브뢴스테드 산 촉매인 에틸렌디아민 테트라 아세트산(EDTA) 존재 하의 수용액 조건에서 방향족 아민(aromatic amine), 카르보닐 화합물 및 이소시아나이드를 단일-반응용기(one-pot), 3-성분 축합(three-component condenstion) 반응을 수행함으로써, 3,4-디하이드로퀴녹살린-2-아민 유도체 (3,4-dihydroquinoxaline-2-amine derivative)를 성공적으로 합성할 수 있음을 발견함으로써 본 발명을 완성하였다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 화학식 1의 o-페닐렌디아민, 화학식 2의 카르보닐 화합물 및 화학식 3의 이소시아나이드 유도체를 브뢴스테드 촉매 존재 하의 수용액 조건에서 단일-반응용기 3-성분 축합 반응시켜 화학식 4의 3,4-디하이드로퀴녹살린-2-아민 유도체를 합성하는 3,4-디하이드로퀴녹살린-2-아민 유도체의 제조방법을 제공한다.
[화학식 1]
Figure 112011019131618-pat00001
[화학식 2]
Figure 112011019131618-pat00002
[화학식 3]
Figure 112011019131618-pat00003
[화학식 4]
Figure 112011019131618-pat00004
상기 카르보닐 화합물은 상기 화학식 2에서 R1 및 R2가 각각 독립적으로 H 또는 탄소수 1 내지 8의 알킬기인 알데히드 또는 알카논 및 탄소수 5 내지 7인 사이클로알카논로 이루어진 군에서 선택되는 화합물이며, 상기 화학식 3에서 R3는 탄소수 1 내지 12의 알킬기, 탄소수 탄소수 5 내지 7인 사이클로알킬기 및 치환되거나 치환되지 않은 벤질기로 이루어진 군에서 선택될 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따르면, 상기 브뢴스테드 산 촉매는 에틸렌디아민 디하이드로클로라이드, 에틸렌디아민 디아세테이트, o,o-디페닐메틸암모늄 아세트산, o,o-디페닐메틸암모늄 트리플루오로 아세트산, 암모늄 아세테이트, 아세트산 및 에틸렌디아민 테트라 아세트산으로 이루어진 군에서 선택될 수 있다.
바람직하게는, 에틸렌디아민 테트라 아세트산을 브뢴스테드 산 촉매로 이용할 수 있다. 에틸렌디아민 테트라 아세트산을 이용할 경우, 3,4-디하이드로퀴녹살린-2-아민 유도체를 높은 수율로 합성할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따르면, 상기 화학식 2의 카르보닐 화합물은 아세톤, 2-부타논, 사이클로펜타논, 사이클로헥사논 및 사이클로헵타논로 이루어진 군에서 선택된 하나일 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따르면, 상기 화학식 3의 이소시아나이드 유도체는 터트-부틸 이소시아나이드, 사이클로헥실 이소시아나이드, 1,1,3,3-테트라메틸 부틸 이소시아나이드 및 벤질 이소시아나이드로 이루어진 군에서 선택된 하나일 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따르면, 상기 반응온도는 상온 내지 80℃일 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따르면, 상기 화학식 2의 카르보닐 화합물은 사이클로펜타논, 사이클로헥사논 및 사이클로헵타논로 이루어진 군에서 선택된 하나이며, 상기 화학식 3의 이소시아나이드 유도체는 터트-부틸 이소시아나이드, 사이클로헥실 이소시아나이드, 1,1,3,3-테트라메틸 부틸 이소시아나이드 및 벤질 이소시아나이드로 이루어진 군에서 선택된 하나일 수 있다. 상기 화합물로 3-성분 축합반응을 수행할 경우, 스파이로사이클릭(spirocyclic) 유사체를 갖는 화합물을 높은 수율로 생성시킬 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따르면, 상기 화학식 2의 카르보닐 화합물은 아세톤 또는 사이클로헥사논에서 선택된 어느 하나이며, 상기 화학식 3의 이소시아나이드 유도체는 벤질 이소시아나이드일 수 있다. 이 때는 상온 조건으로도 3,4-디하이드로퀴녹살린-2-아민 유도체를 높은 수율로 수득할 수 있다.
이하, 본 발명을 보다 상세하게 설명한다.
최근에, 브뢴스테드(Bronsted) 산 및 염기는 유기화학의 합성적으로 유용한 다양한 반응에서 활성촉매(active catalyst)로서의 가능성이 입증되고 있다. 보다 상세하게는, 본 발명자들은 효과적인 브뢴스테드(Bronsted) 산 및 염기로 에틸렌디아민 디아세테이트(ethylenediamine diacetate; EDDA)를 이용하여 다양한 벤조피란의 합성하는 새롭고 유용한 방법을 개발하였다.
본 발명자들은 수용액에서 몇몇 브뢴스테드 산 및 염기 촉매를 이용하여 o-페닐렌디아민(화합물 1)과 아세톤(화합물 2a), 및 터트-부틸 이소시아나이드(tert-butyl isocyanide; 화합물 3a)를 반응시켜 각 촉매의 합성효율 등을 실험함으로써 본 발명의 일 특징을 완성하였다.
[반응식 1]
Figure 112011019131618-pat00005
하기 반응식 1은 몇몇 촉매 하에서 o-페닐렌디아민과 아세톤, 및 터트-부틸 이소시아나이드의 축합반응(촉매는 20 ㏖%, 80℃, 수용액 조건)의 반응식을 나타낸다. 하기 표 1은 몇몇 촉매a 하에서 o-페닐렌디아민과 아세톤, 및 터트-부틸 이소시아나이드의 축합반응(촉매는 20 ㏖%, 80℃, 수용액 조건)에 있어서의 촉매별 반응 시간 및 반응수율(칼럼 크로마토그래프 후 생성물인 화합물 4a의 수율)을 나타낸다.
촉매(catalyst) 반응시간(Time, 시간) 반응수율b(%)
1 - 12 0
2
Figure 112011019131618-pat00006

(에틸렌디아민; ethylenediamine)		 12 0
3
Figure 112011019131618-pat00007

(에틸렌디아민 디하이드로클로라이드; ethylenediamine dihydrochloride)		 4 66
4
Figure 112011019131618-pat00008

(에틸렌디아민 디아세테이트; ethylenediamine diacetate)		 6 74
5
Figure 112011019131618-pat00009

(o,o-디페닐메틸암모늄 아세트산; o,o-dipheylmethylammonium acetic acid)		 6 70
6
Figure 112011019131618-pat00010

(o,o-디페닐메틸암모늄 트리플루오로 아세트산; o,o-dipheylmethylammonium trifluoroacetic acid)		 6 76
7 NH4OAc(암모늄 아세테이트; ammonium acetate) 5 57
8 AcOH(아세트산; acetic acid) 3 86
9
Figure 112011019131618-pat00011
(EDTA)		 4 95
상기 표 1에서 a모든 반응은 물에서 80℃, 20 ㏖% 촉매 조건 하에서 반응 시켰으며, 반응수율b(칼럼 크로마토그래프 후 생성물인 화합물 4a의 수율)을 나타낸다.
표 1을 참조하면, 촉매를 사용하지 않은 경우 및 에틸렌디아민를 이용하여 3-성분 축합반응을 수용액, 80℃에서 12시간 동안 반응시킬 경우, 어떠한 부가 생성물도 생성되지 않아 반응이 진행되지 않았다. 에틸렌디아민 디하이드로클로라이드 및 에틸렌디아민 디아세테이트를 사용할 경우, 반응 수율은 각각 66 및 74%로 나타났다. o,o-디페닐메틸암모늄 아세트산 및 o,o-디페닐메틸암모늄 트리플루오로 아세트산를 사용할 경우, 반응 수율은 각각 70 및 76%로 나타났다. 암모늄 아세테이트 및 아세트산을 사용할 경우, 반응 수율은 각각 57 및 86%로 나타났다. 상기 3-성분 축합반응에서 가장 좋은 효율을 보인 것은 20 ㏖% EDTA 촉매 존재 하에서 반응시키는 경우로, 95%의 반응수율을 나타내어, 상기 3-성분 축합반응을 수행하는 데에는 EDTA 촉매를 사용하는 것이 가장 우수한 효율을 가질 수 있음을 확인할 수 있었다.
하기 반응식 2는 80℃ 또는 실온 (room temperature; r.t)에서 수용액 매질 에서 촉매량의 에틸렌디아민 테트라 아세트산(ethylenediaminetetraaceticacid; EDTA) 존재 하에서 o-페닐렌디아민 (o-phenylenediamine), 화합물 2의 케톤(ketone), 및 화합물 3의 이소시아나이드 (isocyanide)의 3-성분 축합반응(three-component condensation)을 통해 화합물 4의 3,4-디하이드로퀴녹살린-2-아민 유도체 (3,4-dihydroquinoxaline-2-amine derivative)를 합성하는 방법을 보여준다.
[반응식 2]
Figure 112011019131618-pat00012
화합물 1과 케톤 및 이소아나이드의 축합 반응을 20 ㏖%의 EDTA 촉매 존재 하의 수용액 조건에서 수행하였다. 하기 표 2 내지 표 4는 o-페닐렌디아민과 몇몇 케톤 및 이소아나이드의 축합 반응 시간 및 반응수율을 나타낸다(20 ㏖%의 EDTA 촉매 존재 하의 수용액 조건). 하기 표 2 내지 표 4에서 모든 신규 화합물은 1H 및 13C NMR, HRMS 및 IR 스펙트럼으로 구별되었고, 분리된 생성물의 반응수율b, 반응 중 윗 첨자 c로 표시한 반응은 상온에서 수행되었다.
디아민 케톤 이소시아나이드 반응시간 (시간) 생성물 수율a, b(%)
1
Figure 112011019131618-pat00013

; 화합물 1
Figure 112011019131618-pat00014

; 화합물 2b
Figure 112011019131618-pat00015

; 화합물 3a		 1
Figure 112011019131618-pat00016

; 화합물 4b		 86
2 화합물 1
Figure 112011019131618-pat00017

; 화합물 2c		 화합물 3a 1
Figure 112011019131618-pat00018

; 화합물 4c		 82
3 화합물 1
Figure 112011019131618-pat00019

; 화합물 2d		 화합물 3a 2
Figure 112011019131618-pat00020

; 화합물 4d		 81
4 화합물 1
Figure 112011019131618-pat00021

; 화합물 2e		 화합물 3a 3
Figure 112011019131618-pat00022

; 화합물 4e		 77
5 화합물 1
Figure 112011019131618-pat00023

; 화합물 2f		 화합물 3a 12
Figure 112011019131618-pat00024

;화합물 4f		 20c
6 화합물 1
Figure 112011019131618-pat00025

; 화합물 2g		 화합물 3a 2
Figure 112011019131618-pat00026

; 화합물 4g		 0
7 화합물 1 화합물 2a
Figure 112011019131618-pat00027

; 화합물 3b		 4
Figure 112011019131618-pat00028

; 화합물 4h		 92
디아민 케톤 이소시아나이드 반응시간 (시간) 생성물 수율a, b(%)
8 화합물 1 화합물 2b 화합물 3b 4
Figure 112011019131618-pat00029

; 화합물 4i		 85
9 화합물 1 화합물 2c 화합물 3b 2
Figure 112011019131618-pat00030

; 화합물 4j		 90
10 화합물 1 화합물 2d 화합물 3b 2
Figure 112011019131618-pat00031

; 화합물 4k		 95
11 화합물 1 화합물 2e 화합물 3b 12
Figure 112011019131618-pat00032

; 화합물 4l		 74c
12 화합물 1 화합물 2a
Figure 112011019131618-pat00033

; 화합물 3c		 3
Figure 112011019131618-pat00034

;화합물 4m		 93
13 화합물 1 화합물 2b 화합물 3c 2
Figure 112011019131618-pat00035

; 화합물 4n		 82
14 화합물 1 화합물 2c 화합물 3c 2
Figure 112011019131618-pat00036

; 화합물 4o		 80
디아민 케톤 이소시아나이드 반응시간 (시간) 생성물 수율a, b(%)
15 화합물 1 화합물 2d 화합물 3c 1
Figure 112011019131618-pat00037

; 화합물 4p		 86
16 화합물 1 화합물 2e 화합물 3c 2
Figure 112011019131618-pat00038

; 화합물 4q		 72
17 화합물 1 화합물 2a
Figure 112011019131618-pat00039

; 화합물 3d		 2
Figure 112011019131618-pat00040

; 화합물 4r		 92c
18 화합물 1 화합물 2d 화합물 3d 3
Figure 112011019131618-pat00041

; 화합물 4s		 82c
모든 반응은 높은 다른 부반응(side reactions) 없이 높은 위치선택성(regioselective)을 보여주었다. 예를 들면, 화합물 4b의 1H NMR은 δ 1.61-4-1.46 (m) 및 0.90 (t, J = 6.6 Hz)에서 메틸렌(methylene) 및 메틸기의 특징적 피크(peak)가 나타났다. 다른 메틸 피크는 단일선(singlet)으로 δ 1.45 및 1.27에서 나타났다. 본 고리화 첨가반응 (cycloaddition)의 범위 및 제한 사항을 조사하기 위하여, 벤즈알데하이드 및 아세토페논에 대하여도 3-성분 축합반응을 수행하였다. 화합물 1과 화합물 2f 및 화합물 3a를 처리할 경우, 화합물 4f는 20% 수율로 생성되었으며, 화합물 1과 화합물 2g 및 화합물 3a를 처리할 경우, 반응이 진행되지 않음이 확인되었다.
본 발명에 따른 실시예에 따라, 3-성분 축합반응을 수행할 경우, 스파이로사이클릭(spirocyclic) 유사체를 갖는 화합물을 높은 수율로 생성시킬 수 있음을 확인할 수 있었다. 예외적으로 화합물 4e, 4l 및 4q의 경우 사이클로헵타논의 입체장애(steric hindrance)로 인하여 상대적으로 다른 화합물에 비하면 낮은 수율로 얻어졌다.
벤질 이소시아나이드와의 3-성분 결합 반응(Three-component coupling reaction)은 상온에서도 효과적으로 수행될 수 있음을 확인할 수 있었다. 예를 들어, 화합물 1과 아세톤 (화합물 2a) 및 벤질 이소시아나이드 (화합물 3d)의 반응시키면, 92%의 수율로 화합물 4r을 수득할 수 있었고, 화합물 1과 사이클로헥사논 (화합물 2d) 및 벤질 이소시아나이드 (화합물 3d)를 반응시키면 82%의 수율로 4s를 수득할 수 있었다.
본 발명자는 EDTA가 본 발명의 반응에 있어서, 브뢴스테드 산 및 염기로 작용할 수 있음을 알아내었다. 도 1을 참조하면, EDTA는 카보닐기를 양자를 가해(protonation) 이미늄 양이온(Iminium cation) 의 형성을 용이하게 만들 수 있으며, 화학식 3의 이소시아나이드의 친핵성 첨가(nucleophile addition)에 이은 분자내 고리화 (intramolecular cyclization) 반응으로 중간체(intermediate)로 화합물 7을 형성한 후 최종 생성물인 화합물 4로 이성화(isomerization)될 수 있다.
방향족 아민(aromatic amine), 카르보닐 화합물 및 이소시아나이드의 단일-반응용기(one-pot), 3-성분 축합(three-component condenstion) 반응을 적용하여 3,4-디하이드로퀴녹살린-2-아민 유도체 (3,4-dihydroquinoxaline-2-amine derivative)를 성공적으로 합성하였다. 본 발명에 따른 방법은 구조적으로 특이한 스라이로사이클 화합물의 분류에 해당하는 화합물을 효과적으로 합성할 수 있는 방법을 제공한다. 또한, 높은 반응 수율, 합성 방법의 용이함, 친환경적 성격, 대규모 합성 가능성을 포함하는 이점을 제공한다.
본 발명에 따르면, 친환경적으로 용이하게 대규모로 높은 반응 수율로 3,4-디하이드로퀴녹살린-2-아민 유도체를 합성하는데 유용하게 이용될 수 있다. 특히, 구조적으로 특이한 스라이로사이클 화합물의 분류에 해당하는 3,4-디하이드로퀴녹살린-2-아민 유도체를 효과적으로 합성할 수 있는 방법을 제공할 수 있다.
도 1은 본 발명에 따른 수용액 매질에서 촉매량의 에틸렌디아민 테트라 아세트산(EDTA) 존재 하에서 화합물 1의 o-페닐렌디아민 (o-phenylenediamine), 화합물 2의 케톤(ketone), 및 화합물 3의 이소시아나이드 (isocyanide)의 3-성분 축합반응(three-component condensation)을 통해 화합물 4의 3,4-디하이드로퀴녹살린-2-아민 유도체 (3,4-dihydroquinoxaline-2-amine derivative)를 합성 반응의 반응 메커니즘을 설명하는 화학반응식을 나타낸다.
이하, 하기 실시예를 통해 본 발명을 보다 상세하게 설명한다. 다만, 이러한 실시예에 의해 본 발명이 한정되는 것은 아니다.
각 실시예의 실험 방법
모든 실험은 수용액 층에서 수행되었다. 형광 지시약 (fluorescent indicator)을 갖는 Merck, 전-코팅된 실리카 겔 플레이트 (Art. 5554)가 분석용 박막 크로마토그래피 (analytical TLC)에 이용되었다. 실리카 겔 9385 (Merck)를 이용하여 플래시 칼럼 크로마토그래피 (Flash column chromatography)를 수행하였다. 모든 1H 및 13C NMR 스펙트럼은 화학적 이동 (chemical shift)의 용매로 CDCl3로 사용하여 Bruker Model ARX (각각 300 및 75 MHz) 분광계 (spectrometer)로 측정하였다. IR 스펙트럼 (적외선 스펙트럼)은 Jasco FTIR 5300 분광계로 측정하였다. 고분해능 질량분석 (HRMS)은 한국기초과학지원연구원 (Korea Basic Science Institute)에서 Jeol JMS-700 분광계로 측정하였다.
치환된 3,4- 디하이드로퀴녹살린 -2-아민 ( substituted 3,4-dihydroquinoxalin-2-amine)의 합성방법
5 ㎖ o-페닐렌디아민 (1 m㏖), 케톤 (2 m㏖), 및 이소시아나이드 (1 m㏖)의 수용액에 EDTA (20 ㏖%)를 첨가하였다. 상기 혼합물은 TLC (에틸 아세테이트 (ethyl acetate)/n-헥산 (n-hexane))에 의해 표시된 바와 같이 상기 반응이 완료될 때까지 80℃ 가열하거나 또는 상온으로 교반하였다. 에틸 아세테이트로 추출하고, 포화(satd) NaHCO3 이어서 식염수 (brine)로 세정하였다. 유기층은 Na2SO4 상에서 건조되고, 회전 증발기 (rotary evaporator)로 용매를 제거하고, 미정제 생성물 (crude product)을 전개액으로 에틸 아세테이트(EtOAc)/n-헥산을 이용하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다.
실시예 1. 화합물 4a 의 합성
5 ㎖ 화합물 1 o-페닐렌디아민 (108 ㎎, 1 m㏖), 화합물 2a 아세톤 (acetone) (120 ㎎, 2 m㏖), 및 화합물 3a 터트-부틸 이소시아나이드 (83 ㎎, 1 m㏖)의 수용액에 20 ㏖%의 EDTA (58.5 ㎎)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 가열하였다. 상기 반응 완료 후에, 상기 미정제 혼합물을 에틸 아세테이트 (2× 25 ㎖)로 추출하고, 포화(satd) NaHCO3 (5㎖) 이어서 식염수 (brine)로 세정하였다. Na2SO4 로 건조시키고, 회전 증발기로 용매를 제거하고, 헥산/에틸 아세테이트 (9 : 1)를 이용하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 고체인 화합물 4a (220 ㎎, 95%)를 수득하였다.
녹는점(Mp) 88-90℃; 1H NMR (300 MHz): δ 7.03 (1H, m), 6.80-6.70 (2H, m), 6.52 (1H, m), 4.18 (1H, br s), 3.42 (1H, br s), 1.46 (9H, s) 1.25 (6H, s); 13C NMR (75 MHz): δ 157.4, 135.4, 134.7, 123.8, 122.5, 119.3, 113.4, 51.5, 50.4, 28.9, 26.0; IR (KBr): ν 3438, 3370, 3047, 2869, 1619, 1585, 1511, 1229, 748 ㎝-1; HRMS (EI)C14H21N3에 대한 계산치: 231.1735. 확인: 231.1736.
실시예 2. 화합물 4b의 합성
5 ㎖ 화합물 1 o-페닐렌디아민 (108 ㎎, 1 m㏖), 화합물 2b 2-부타논 (2-butanone) (150 ㎎, 2 m㏖), 및 화합물 3a 터트-부틸 이소시아나이드 (83 ㎎, 1 m㏖)의 수용액에 20 ㏖%의 EDTA (58.5 ㎎)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 가열하였다. 상기 반응 완료 후에, 상기 미정제 혼합물을 에틸 아세테이트 (2× 25 ㎖)로 추출하고, 포화(satd) NaHCO3 (5㎖) 이어서 식염수 (brine)로 세정하였다. Na2SO4 로 건조시키고, 회전 증발기로 용매를 제거하고, 헥산/에틸 아세테이트 (9.4 : 0.6)를 이용하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 고체인 화합물 4b (211 ㎎, 86%)를 수득하였다.
녹는점(Mp) 96-98 ℃; 1H NMR (300 MHz): δ 7.00 (1H, m), 6.80-6.67 (2H, m), 6.49 (1H, m), 4.14 (1H, br s), 3.47 (1H, br s), 1.61-1.46 (2H, m), 1.45 (9H, s), 1.27 (3H, s) 및 0.90 (3H, t, J = 6.6 Hz); 13C NMR (75 MHz): δ 156.6, 135.0, 134.7, 123.7, 122.5, 118.9, 112.9, 53.5, 51.5, 31.2, 29.0, 24.1, 7.8; IR (KBr): ν 3751, 3451, 3349, 2965, 1613, 1514, 1267, 748 ㎝-1; HRMS (EI) C15H23N3에 대한 계산치: 245.1892. 확인: 245.1896.
실시예 3. 화합물 4c의 합성
5 ㎖ 화합물 1 o-페닐렌디아민 (108 ㎎, 1 m㏖), 화합물 2c 사이클로펜타논 (cyclopentanone) (170 ㎎, 2 m㏖), 및 화합물 3a 터트-부틸 이소시아나이드 (83 ㎎, 1 m㏖)의 수용액에 20 ㏖%의 EDTA (58.5 ㎎)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 가열하였다. 상기 반응 완료 후에, 상기 미정제 혼합물을 에틸 아세테이트 (2× 25 ㎖)로 추출하고, 포화(satd) NaHCO3 (5㎖) 이어서 식염수 (brine)로 세정하였다. Na2SO4 로 건조시키고, 회전 증발기로 용매를 제거하고, 헥산/에틸 아세테이트 (9.4 : 0.6)를 이용하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 고체인 화합물 4c (211 ㎎, 82%)를 수득하였다.
녹는점(Mp) 105-107 ℃; 1H NMR (300 MHz): δ 7.00 (1H, m), 6.80-6.74 (2H, m), 6.50 (1H, m), 4.16 (1H, br s), 3.61 (1H, br s), 1.80-1.68 (8H, m) 1.46 (9H, s); 13C NMR (75 MHz): δ 157.1, 136.0, 135.0, 123.7, 122.2, 119.4, 113.6, 61.5, 51.4, 36.8, 28.9, 24.0; IR (KBr): ν 3461, 3298, 2959, 1591, 1516, 1216, 744 ㎝-1; HRMS (EI) C16H23N3에 대한 계산치: 257.1892. 확인: 257.1895.
실시예 4. 화합물 4d의 합성
5 ㎖ 화합물 1 o-페닐렌디아민 (108 ㎎, 1 m㏖), 화합물 2d 사이클로헥사논 (cyclohexanone) (200 ㎎, 2 m㏖), 및 화합물 3a 터트-부틸 이소시아나이드 (83 ㎎, 1 m㏖)의 수용액에 20 ㏖%의 EDTA (58.5 ㎎)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 가열하였다. 상기 반응 완료 후에, 상기 미정제 혼합물을 에틸 아세테이트 (2× 25 ㎖)로 추출하고, 포화(satd) NaHCO3 (5㎖) 이어서 식염수 (brine)로 세정하였다. Na2SO4 로 건조시키고, 회전 증발기로 용매를 제거하고, 헥산/에틸 아세테이트 (9.4 : 0.6)를 이용하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 고체인 화합물 4d (220 ㎎, 81%)를 수득하였다.
녹는점(Mp) 106-108 ℃; 1H NMR (300 MHz): δ 7.01 (1H, m), 6.81-6.71 (2H, m), 6.59 (1H, m), 4.32 (1H, br s), 4.10 (1H, br s), 1.82e1.78 (2H, m), 1.63-1.55 (4H, m), 1.45 (9H, s) 1.40-1.18 (4H, m); 13C NMR (75 MHz): δ 157.4, 135.5, 133.9, 123.6, 122.2, 119.3, 113.6, 51.5, 51.4, 31.6, 28.9, 25.0, 20.7; IR (KBr): ν 3435, 2928, 2859, 1612, 1574, 1512, 1219, 741 ㎝-1; HRMS (EI) C17H25N3에 대한 계산치: 271.2048. 확인: 271.2046.
실시예 5. 화합물 4e의 합성
5 ㎖ 화합물 1 o-페닐렌디아민 (108 ㎎, 1 m㏖), 화합물 2e 사이클로헵타논 (cycloheptanone) (225 ㎎, 2 m㏖), 및 화합물 3a 터트-부틸 이소시아나이드 (83 ㎎, 1 m㏖)의 수용액에 20 ㏖%의 EDTA (58.5 ㎎)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 가열하였다. 상기 반응 완료 후에, 상기 미정제 혼합물을 에틸 아세테이트 (2× 25 ㎖)로 추출하고, 포화(satd) NaHCO3 (5㎖) 이어서 식염수 (brine)로 세정하였다. Na2SO4 로 건조시키고, 회전 증발기로 용매를 제거하고, 헥산/에틸 아세테이트 (9.4 : 0.6)를 이용하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 고체인 화합물 4e (220 ㎎, 77%)를 수득하였다.
녹는점(Mp) 113-115 ℃; 1H NMR (300 MHz): δ 7.01 (1H, m), 6.80-6.69 (2H, m), 6.53 (1H, m), 4.25 (1H, br s), 3.77 (1H, br s), 1.77-1.70 (4H, m), 1.58-1.52 (8H, m), 1.45 (9H, s); 13C NMR (75 MHz): δ 158.9, 135.8, 134.6, 123.9, 122.6, 119.5, 113.9, 56.1, 51.7, 36.4, 30.8, 29.2, 23.1; IR (KBr): ν 3761, 3466, 2924, 1603, 1510, 1220, 1115, 745 ㎝-1; HRMS (EI) C18H27N3에 대한 계산치: 285.2205. 확인: 285.2201.
실시예 6. 화합물 4f의 합성
5 ㎖ 화합물 1 o-페닐렌디아민 (108 ㎎, 1 m㏖), 화합물 2f 벤즈알데히드 (benzaldehyde) (106 ㎎, 1 m㏖), 및 화합물 3a 터트-부틸 이소시아나이드 (83 ㎎, 1 m㏖)의 수용액에 20 ㏖%의 EDTA (58.5 ㎎)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 상온에서 3시간 동안 교반하였다. 상기 반응 완료 후에, 상기 미정제 혼합물을 에틸 아세테이트 (2× 25 ㎖)로 추출하고, 포화(satd) NaHCO3 (5㎖) 이어서 식염수 (brine)로 세정하였다. Na2SO4 로 건조시키고, 회전 증발기로 용매를 제거하고, 헥산/에틸 아세테이트 (9 : 1)를 이용하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 고체인 화합물 4f (56 ㎎, 20%)를 수득하였다.
녹는점(Mp) 118-120 ℃; 1H NMR (300 MHz): δ 7.37-7.30 (5H, m), 7.09 (1H, m), 6.81-6.72 (2H, m), 6.49 (1H, m), 4.66 (1H, s), 3.99 (1H, br s), 3.73 (1H, br s), 1.35 (9H, s); 13C NMR (75 MHz): δ 153.1, 139.9, 135.1, 134.8, 129.2, 128.8, 128.1, 124.5, 123.0, 119.7, 113.2, 57.6, 52.0, 29.0; IR (KBr): ν 3434, 3059, 2965, 1689, 1566, 1518, 1452, 1325, 1219, 1018, 761 ㎝-1; FAB-HRMS m/z [M+H]+ C18H22N3에 대한 계산치: 280.1814. 확인: 280.1817.
실시예 7. 화합물 4 h 4c 의 합성
5 ㎖ 화합물 1 o-페닐렌디아민 (108 ㎎, 1 m㏖), 화합물 2a 아세톤 (120 ㎎, 2 m㏖), 및 화합물 3b 사이클로헥실 이소시아나이드 (cyclohexyl isocyanide) (110 ㎎, 1 m㏖)의 수용액에 20 ㏖%의 EDTA (58.5 ㎎)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 가열하였다. 상기 반응 완료 후에, 상기 미정제 혼합물을 에틸 아세테이트 (2× 25 ㎖)로 추출하고, 포화(satd) NaHCO3 (5㎖) 이어서 식염수 (brine)로 세정하였다. Na2SO4 로 건조시키고, 회전 증발기로 용매를 제거하고, 헥산/에틸 아세테이트 (8.5 : 1.5)를 이용하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 고체인 화합물 4h (237 ㎎, 92%)를 수득하였다.
녹는점(Mp) 82-84 ℃; 1H NMR (300 MHz): δ 7.06 (1H, d, J = 7.2 Hz), 6.82-6.72 (2H, m), 6.54 (1H, m), 4.28 (1H, br s), 4.04 (1H, m), 3.46 (1H, br s), 2.07-2.04 (2H, m), 1.72-1.60 (4H, m), 1.50-1.38 (2H, m), 1.28 (6H, s), 1.20-1.09 (2H, m); 13C NMR (75 MHz): δ 158.0, 135.3, 134.7, 123.5, 122.6, 119.5, 113.5, 50.6, 48.3, 33.0, 25.9, 25.8, 24.7; IR (KBr): ν 3758, 3396, 2931, 2851, 2355, 1529, 1418, 1211, 743 ㎝-1.
실시예 8. 화합물 4i의 합성
5 ㎖ 화합물 1 o-페닐렌디아민 (108 ㎎, 1 m㏖), 화합물 2b 2-부타논 (150 ㎎, 2 m㏖), 및 화합물 3b 사이클로헥실 이소시아나이드 (110 ㎎, 1 m㏖)의 수용액에 20 ㏖%의 EDTA (58.5 ㎎)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 가열하였다. 상기 반응 완료 후에, 상기 미정제 혼합물을 에틸 아세테이트 (2× 25 ㎖)로 추출하고, 포화(satd) NaHCO3 (5㎖) 이어서 식염수 (brine)로 세정하였다. Na2SO4 로 건조시키고, 회전 증발기로 용매를 제거하고, 헥산/에틸 아세테이트 (8.5 : 1.5)를 이용하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 액체인 화합물 4i (231 ㎎, 85%)를 수득하였다.
1H NMR (300 MHz): δ 7.02 (1H, d, J = 7.2 Hz), 6.80-6.68 (2H, m), 6.50 (1H, d, J = 7.2 Hz), 4.23 (1H, br s), 4.05 (1H, m), 3.51 (1H, br s), 2.08-2.00 (2H, m), 1.70-1.37 (8H, m), 1.30 (3H, s), 1.24-1.10 (2H, m), 0.90 (3H, t, J = 7.5 Hz); 13C NMR (75 MHz): δ 157.5, 135.1, 134.9, 123.5, 122.8, 119.2, 113.2, 53.9, 48.5, 33.2, 31.1, 25.9, 24.9, 24.0, 7.9; IR (Neat): ν 3455, 3363, 2927, 2852, 2353, 1612, 1578, 1515, 1453, 1196, 746 ㎝-1; HRMS (EI) C17H25N3에 대한 계산치: 271.2048. 확인: 271.2052.
실시예 9. 화합물 4j의 합성
5 ㎖ 화합물 1 o-페닐렌디아민 (108 ㎎, 1 m㏖), 화합물 2c 사이클로펜타논 (170 ㎎, 2 m㏖), 및 화합물 3b 사이클로헥실 이소시아나이드 (110 ㎎, 1 m㏖)의 수용액에 20 ㏖%의 EDTA (58.5 ㎎)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 가열하였다. 상기 반응 완료 후에, 상기 미정제 혼합물을 에틸 아세테이트 (2× 25 ㎖)로 추출하고, 포화(satd) NaHCO3 (5㎖) 이어서 식염수 (brine)로 세정하였다. Na2SO4 로 건조시키고, 회전 증발기로 용매를 제거하고, 헥산/에틸 아세테이트 (4 : 1)를 이용하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 고체인 화합물 4j (255 ㎎, 90%)를 수득하였다.
녹는점(Mp) 148-150 ℃; 1H NMR (300 MHz): δ 7.05 (1H, m), 6.80-6.72 (2H, m), 6.53 (1H, m), 4.24 (1H, m), 4.06 (1H, m), 3.64 (1H, br s), 2.06-2.02 (2H, m), 1.78-1.61 (10H, m), 1.50-1.38 (2H, m), 1.25-1.08 (4H, m); 13C NMR (75 MHz): δ 157.8, 136.1, 135.1, 123.5, 122.4, 119.6, 113.7, 61.7, 48.3, 36.8, 33.0, 25.8, 24.7, 23.9; IR (KBr): ν 3429, 3264, 2931, 2855, 2354, 1568, 1511, 1311, 1200, 742 ㎝-1; HRMS (EI) C18H25N3에 대한 계산치: 283.2048. 확인: 283.2050.
실시예 10. 화합물 4k의 합성
5 ㎖ 화합물 1 o-페닐렌디아민 (108 ㎎, 1 m㏖), 화합물 2d 사이클로헥사논 (200 ㎎, 2 m㏖), 및 화합물 3b 사이클로헥실 이소시아나이드 (110 ㎎, 1 m㏖)의 수용액에 20 ㏖%의 EDTA (58.5 ㎎)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 가열하였다. 상기 반응 완료 후에, 상기 미정제 혼합물을 에틸 아세테이트 (2× 25 ㎖)로 추출하고, 포화(satd) NaHCO3 (5㎖) 이어서 식염수 (brine)로 세정하였다. Na2SO4 로 건조시키고, 회전 증발기로 용매를 제거하고, 헥산/에틸 아세테이트 (4 : 1)를 이용하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 고체인 화합물 4k (282 ㎎, 95%)를 수득하였다.
녹는점(Mp) 103-105 ℃; 1H NMR (300 MHz): δ 7.03 (1H, m), 6.82-6.72 (2H, m), 6.61 (1H, m), 4.40 (1H, m), 4.13 (1H, br s), 4.05 (1H, m), 2.06-2.02 (2H, m), 1.83-1.80 (2H, m), 1.72-1.60 (8H, m), 1.49-1.39 (4H, m); 1.25-1.09 (4H, m); 13C NMR (75 MHz): δ 158.2, 135.6, 134.0, 123.4, 122.4, 119.6, 113.7, 51.8, 48.4, 33.0, 31.6, 25.8, 25.1, 24.8, 20.8; IR (KBr): ν 3396, 2927, 2853, 2352, 1511, 1295, 1168, 739 ㎝-1; HRMS (EI) C19H27N3에 대한 계산치: 297.2205. 확인: 297.2202.
실시예 11. 화합물 4l의 합성
5 ㎖ 화합물 1 o-페닐렌디아민 (108 ㎎, 1 m㏖), 화합물 2e 사이클로헵타논 (225 ㎎, 2 m㏖), 및 화합물 3b 사이클로헥실 이소시아나이드 (110 ㎎, 1 m㏖)의 수용액에 20 ㏖%의 EDTA (58.5 ㎎)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 상온에서 12시간 동안 교반하였다. 상기 반응 완료 후에, 상기 미정제 혼합물을 에틸 아세테이트 (2× 25 ㎖)로 추출하고, 포화(satd) NaHCO3 (5㎖) 이어서 식염수 (brine)로 세정하였다. Na2SO4 로 건조시키고, 회전 증발기로 용매를 제거하고, 헥산/에틸 아세테이트 (4 : 1)를 이용하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 고체인 화합물 4l (230 ㎎, 74%)을 수득하였다.
녹는점(Mp) 42-46 ℃; 1H NMR (300 MHz): δ 7.02 (1H, d, J = 7.2 Hz), 6.81-6.70 (2H, m), 6.55 (1H, dd, J = 7.2 및 1.5), 4.34 (1H, m), 4.03 (1H, m), 3.82 (1H, br s), 2.04-2.01 (2H, m), 1.76-1.71 (4H, m), 1.57-1.41 (12H, m), 1.26-1.11 (4H, m); 13C NMR (75 MHz): δ 159.4, 134.4, 123.3, 122.5, 119.5, 113.7, 56.0, 48.1, 36.1, 32.9, 30.5, 25.8, 24.6, 22.8; IR (Neat): ν 3454, 3046, 2922, 2855, 2347, 1578, 1506, 1189, 1096, 741 ㎝-1; HRMS (EI) C20H29N3에 대한 계산치: 311.2361. 확인: 311.2359.
실시예 12. 화합물 4m 4a 의 합성
5 ㎖ 화합물 1 o-페닐렌디아민 (108 ㎎, 1 m㏖), 화합물 2a 아세톤 (120 ㎎, 2 m㏖), 및 화합물 3c 1,1,3,3-테트라메틸 부틸 이소시아나이드 (1,1,3,3-tetramethyl butyl isocyanide) (140 ㎎, 1 m㏖)의 수용액에 20 ㏖%의 EDTA (58.5 ㎎)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 가열하였다. 상기 반응 완료 후에, 상기 미정제 혼합물을 에틸 아세테이트 (2× 25 ㎖)로 추출하고, 포화(satd) NaHCO3 (5㎖) 이어서 식염수 (brine)로 세정하였다. Na2SO4 로 건조시키고, 회전 증발기로 용매를 제거하고, 헥산/에틸 아세테이트 (9.4 : 0.6)를 이용하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 고체인 화합물 4m (267 ㎎, 93%)을 수득하였다.
녹는점(Mp) 56-58 ℃; 1H NMR (300 MHz): δ 7.02 (1H, m), 6.80-6.70 (2H, m), 6.52 (1H, m), 4.23 (1H, br s), 3.41 (1H, br s), 1.88 (2H, s), 1.51 (6H, s), 1.24 (6H, s), 1.01 (9H, s); 13C NMR (75 MHz): δ 157.1, 135.8, 134.9, 124.0, 122.5, 119.5, 113.7, 55.8, 52.3, 50.6, 32.0, 31.8, 29.3, 26.3; IR (KBr): ν 3756, 3459, 3364, 2956, 2364, 1609, 1509, 1223, 739 ㎝-1.
실시예 13. 화합물 4n의 합성
5 ㎖ 화합물 1 o-페닐렌디아민 (108 ㎎, 1 m㏖), 화합물 2b 2-부타논 (150 ㎎, 2 m㏖), 및 화합물 3c 1,1,3,3-테트라메틸 부틸 이소시아나이드 (140 ㎎, 1 m㏖)의 수용액에 20 ㏖%의 EDTA (58.5 ㎎)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 가열하였다. 상기 반응 완료 후에, 상기 미정제 혼합물을 에틸 아세테이트 (2× 25 ㎖)로 추출하고, 포화(satd) NaHCO3 (5㎖) 이어서 식염수 (brine)로 세정하였다. Na2SO4 로 건조시키고, 회전 증발기로 용매를 제거하고, 헥산/에틸 아세테이트 (19 : 1)를 이용하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 고체인 화합물 4n (247 ㎎, 82%)을 수득하였다.
녹는점(Mp) 51-53 ℃; 1H NMR (300 MHz): δ 7.00 (1H, d, J = 7.2 Hz), 6.78-6.68 (2H, m), 6.50 (1H, d, J = 7.2 Hz), 4.21 (1H, br s), 3.48 (1H, br s), 1.55 (6H, s), 1.50 (2H, s), 1.26 (3H, s), 1.01 (9H, s), 0.96-0.86 (5H, m); 13C NMR (75 MHz): δ 151.9, 130.7, 130.2, 119.2, 118.0, 114.4, 108.5, 51.2, 49.0, 48.1, 27.2, 26.5, 24.5, 24.4, 19.5, 3.2; IR (KBr): ν 3462, 3354, 3046, 2955, 1616, 1512, 1224, 745 ㎝-1; HRMS (EI) C19H31N3에 대한 계산치: 301.2518. 확인: 301.2516.
실시예 14. 화합물 4o의 합성
5 ㎖ 화합물 1 o-페닐렌디아민 (108 ㎎, 1 m㏖), 화합물 2c 사이클로펜타논(170 ㎎, 2 m㏖), 및 화합물 3c 1,1,3,3-테트라메틸 부틸 이소시아나이드 (140 ㎎, 1 m㏖)의 수용액에 20 ㏖%의 EDTA (58.5 ㎎)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 가열하였다. 상기 반응 완료 후에, 상기 미정제 혼합물을 에틸 아세테이트 (2× 25 ㎖)로 추출하고, 포화(satd) NaHCO3 (5㎖) 이어서 식염수 (brine)로 세정하였다. Na2SO4 로 건조시키고, 회전 증발기로 용매를 제거하고, 헥산/에틸 아세테이트 (19 : 1)를 이용하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 액체인 화합물 4o (251 ㎎, 80%)를 수득하였다.
1H NMR (300 MHz): δ 7.02 (1H, m), 6.79-6.71 (2H, m), 6.51 (1H, m), 4.21 (1H, br s), 3.61 (1H, br s), 1.87 (2H, s), 1.75-1.68 (8H, m), 1.52 (6H, s), 1.01 (9H, s); 13C NMR (75 MHz): δ 156.8, 136.4, 135.1, 123.9, 122.2, 119.6, 113.8, 61.7, 55.7, 52.3, 36.9, 31.9, 31.8, 29.2, 24.1; IR (Neat): ν 3466, 3365, 2954, 2872, 2358, 1614, 1582, 1514, 1223, 745 ㎝-1; HRMS (EI) C20H31N3에 대한 계산치: 313.2518. 확인: 313.2517.
실시예 15. 화합물 4p의 합성
5 ㎖ 화합물 1 o-페닐렌디아민 (108 ㎎, 1 m㏖), 화합물 2d 사이클로헥사논 (200 ㎎, 2 m㏖), 및 화합물 3c 1,1,3,3-테트라메틸 부틸 이소시아나이드 (140 ㎎, 1 m㏖)의 수용액에 20 ㏖%의 EDTA (58.5 ㎎)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 가열하였다. 상기 반응 완료 후에, 상기 미정제 혼합물을 에틸 아세테이트 (2× 25 ㎖)로 추출하고, 포화(satd) NaHCO3 (5㎖) 이어서 식염수 (brine)로 세정하였다. Na2SO4 로 건조시키고, 회전 증발기로 용매를 제거하고, 헥산/에틸 아세테이트 (19 : 1)를 이용하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 액체인 화합물 4p (282 ㎎, 86%)를 수득하였다.
1H NMR (300 MHz): δ 7.00 (1H, m), 6.81-6.71 (2H, m), 6.59 (1H, m), 4.35 (1H, br s), 4.11 (1H, br s), 1.88 (2H, s), 1.81-1.58 (5H, m), 1.51 (6H, s), 1.42-1.21 (5H, m), 1.00 (9H, s); 13C NMR (75 MHz): δ 157.0, 135.8, 134.0, 123.6, 122.1, 119.4, 113.7, 55.5, 51.7, 51.5, 31.7, 31.6, 29.3, 25.1, 20.8; IR (Neat): ν 3470, 3404, 2936, 2864, 2355, 1613, 1580, 1515, 1359, 1222, 744 ㎝-1; HRMS (EI) C21H33N3에 대한 계산치: 327.2674. 확인: 327.2679.
실시예 16. 화합물 4q의 합성
5 ㎖ 화합물 1 o-페닐렌디아민 (108 ㎎, 1 m㏖), 화합물 2e 사이클로헵타논 (225 ㎎, 2 m㏖), 및 화합물 3c 1,1,3,3-테트라메틸 부틸 이소시아나이드 (140 ㎎, 1 m㏖)의 수용액에 20 ㏖%의 EDTA (58.5 ㎎)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 가열하였다. 상기 반응 완료 후에, 상기 미정제 혼합물을 에틸 아세테이트 (2× 25 ㎖)로 추출하고, 포화(satd) NaHCO3 (5㎖) 이어서 식염수 (brine)로 세정하였다. Na2SO4 로 건조시키고, 회전 증발기로 용매를 제거하고, 헥산/에틸 아세테이트 (19 : 1)를 이용하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 고체인 화합물 4q (246 ㎎, 72%)를 수득하였다.
녹는점(Mp) 78-80 ℃; 1H NMR (300 MHz): δ 7.00 (1H, m), 6.80-6.70 (2H, m), 6.54 (1H, m), 4.26 (1H, br s), 3.78 (1H, br s), 1.89 (2H, s), 1.78-1.70 (4H, m), 1.57-1.52 (8H, m), 1.50 (6H, s), 1.01 (9H, s); 13C NMR (75 MHz): δ 158.2, 135.8, 134.4, 123.7, 122.3, 119.3, 113.8, 55.8, 55.6, 52.1, 36.2, 31.7, 30.7, 29.2, 23.0; IR (KBr): ν 3465, 3371, 2919, 2363, 1613, 1511, 1366, 1211, 1074, 738 ㎝-1; HRMS (EI) C22H35N3에 대한 계산치: 341.2831. 확인 341.2828.
실시예 17. 화합물 4r의 합성
5 ㎖ 화합물 1 o-페닐렌디아민 (108 ㎎, 1 m㏖), 화합물 2a 아세톤 (116 ㎎, 2 m㏖), 및 화합물 3d 벤질 이소시아나이드 (benzyl isocyanide) (117 ㎎, 1 m㏖)의 수용액에 20 ㏖%의 EDTA (58.5 ㎎)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 반응 완료 후에, 상기 미정제 혼합물을 에틸 아세테이트 (2× 25 ㎖)로 추출하고, 포화(satd) NaHCO3 (5㎖) 이어서 식염수 (brine)로 세정하였다. Na2SO4 로 건조시키고, 회전 증발기로 용매를 제거하고, 헥산/에틸 아세테이트 (4 : 1)를 이용하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 고체인 화합물 4r (244 ㎎, 92%)을 수득하였다.
녹는점(Mp) 152-154 ℃; 1H NMR (300 MHz): δ 7.36-7.26 (5H, m), 7.09 (1H, d, J = 6.0 Hz), 6.85-6.74 (2H, m), 6.57 (1H, dd, J = 7.2 및 1.5 Hz), 4.63 (3H, br s), 3.52 (1H, br s), 1.31 (6H, s); 13C NMR (75 MHz): δ 158.9, 139.0, 135.1, 134.8, 128.8, 128.2, 127.6, 123.7, 123.3, 119.7, 113.8, 51.0, 45.3, 26.0; IR (KBr): ν 3340, 3292, 3026, 2964, 2920, 2370, 1606, 1568, 1528, 1486, 1210, 908, 747 ㎝-1; HRMS m/z (M+) C17H19N3에 대한 계산치: 265.1579. 확인: 265.1578.
실시예 18. 화합물 4s의 합성
5 ㎖ 화합물 1 o-페닐렌디아민 (108 ㎎, 1 m㏖), 화합물 2d 사이클로헥사논 (196 ㎎, 2 m㏖), 및 화합물 3d 벤질 이소시아나이드 (117 ㎎, 1 m㏖)의 수용액에 20 ㏖%의 EDTA (58.5 ㎎)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 상온에서 3시간 동안 교반하였다. 상기 반응 완료 후에, 상기 미정제 혼합물을 에틸 아세테이트 (2× 25 ㎖)로 추출하고, 포화(satd) NaHCO3 (5㎖) 이어서 식염수 (brine)로 세정하였다. Na2SO4 로 건조시키고, 회전 증발기로 용매를 제거하고, 헥산/에틸 아세테이트 (4 : 1)를 이용하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 고체인 화합물 4s (250 ㎎, 82%)를 수득하였다.
녹는점(Mp) 165-167 ℃; 1H NMR (300 MHz): δ 7.35-7.26 (5H, m), 7.08 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.87-6.75 (2H, m), 6.64 (1H, dd, J = 7.2 및 1.8 Hz), 4.75 (1H, br s), 4.62 (2H, s), 4.19 (1H, s), 1.89-1.86 (2H, d, J = 9.3 Hz), 1.73-1.55 (4H, m), 1.46-1.38 (3H, m), 1.24-1.17 (1H, m); 13C NMR (75 MHz): δ 159.0, 139.1, 135.3, 134.3, 128.8, 128.2, 127.6, 123.7, 123.1, 119.8, 114.0, 52.2, 45.6, 31.7, 25.2, 20.8; IR (KBr): ν 3448, 3399, 3019, 2933, 2856, 1610, 1574, 1524, 1485, 1294, 1242, 741 ㎝-1; HRMS m/z (M+) C20H23N3에 대한 계산치: 305.1892. 확인: 305.1889.

Claims (8)

  1. 에틸렌디아민 테트라 아세트산(EDTA) 존재 하에서 화학식 1의 o-페닐렌디아민, 화학식 2의 카르보닐 화합물 및 화학식 3의 이소시아나이드 유도체를 포함하는 수용액을 단일-반응용기 3-성분 축합 반응시켜 화학식 4의 3,4-디하이드로퀴녹살린-2-아민 유도체를 합성하는 3,4-디하이드로퀴녹살린-2-아민 유도체의 제조방법:
    [화학식 1]
    Figure 112013035050179-pat00042

    [화학식 2]
    Figure 112013035050179-pat00043

    [화학식 3]
    Figure 112013035050179-pat00044

    [화학식 4]
    Figure 112013035050179-pat00045

    상기 카르보닐 화합물은 상기 화학식 2에서 R1 및 R2가 각각 독립적으로 H 또는 탄소수 1 내지 8의 알킬기인 알데히드 또는 알카논 및 탄소수 5 내지 7인 사이클로알카논로 이루어진 군에서 선택되는 화합물이며, 상기 화학식 3에서 R3는 탄소수 1 내지 12의 알킬기, 탄소수 탄소수 5 내지 7인 사이클로알킬기 및 치환되거나 치환되지 않은 벤질기로 이루어진 군에서 선택됨.
  2. 삭제
  3. 청구항 1에 있어서, 상기 화학식 2의 카르보닐 화합물은 아세톤, 2-부타논, 사이클로펜타논, 사이클로헥사논 및 사이클로헵타논로 이루어진 군에서 선택된 하나인 것을 특징으로 하는 3,4-디하이드로퀴녹살린-2-아민 유도체의 제조방법.
  4. 청구항 1에 있어서, 상기 화학식 3의 이소시아나이드 유도체는 터트-부틸 이소시아나이드, 사이클로헥실 이소시아나이드, 1,1,3,3-테트라메틸 부틸 이소시아나이드 및 벤질 이소시아나이드로 이루어진 군에서 선택된 하나인 것을 특징으로 하는 3,4-디하이드로퀴녹살린-2-아민 유도체의 제조방법.
  5. 청구항 1에 있어서, 상기 축합 반응의 온도는 상온 내지 80℃인 것을 특징으로 하는 3,4-디하이드로퀴녹살린-2-아민 유도체의 제조방법.
  6. 청구항 1에 있어서, 상기 화학식 2의 카르보닐 화합물은 사이클로펜타논, 사이클로헥사논 및 사이클로헵타논로 이루어진 군에서 선택된 하나이며, 상기 화학식 3의 이소시아나이드 유도체는 터트-부틸 이소시아나이드, 사이클로헥실 이소시아나이드, 1,1,3,3-테트라메틸 부틸 이소시아나이드 및 벤질 이소시아나이드로 이루어진 군에서 선택된 하나인 것을 특징으로 하는 3,4-디하이드로퀴녹살린-2-아민 유도체의 제조방법.
  7. 청구항 1에 있어서, 상기 화학식 2의 카르보닐 화합물은 아세톤 또는 사이클로헥사논에서 선택된 어느 하나이며, 상기 화학식 3의 이소시아나이드 유도체는 벤질 이소시아나이드인 것을 특징으로 하는 3,4-디하이드로퀴녹살린-2-아민 유도체의 제조방법.
  8. 청구항 1에 있어서, 상기 축합 반응의 온도는 상온인 것을 특징으로 하는 3,4-디하이드로퀴녹살린-2-아민 유도체의 제조방법.
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