WO2009115333A1 - Neue synthesen von praziquantel - Google Patents

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WO2009115333A1
WO2009115333A1 PCT/EP2009/002042 EP2009002042W WO2009115333A1 WO 2009115333 A1 WO2009115333 A1 WO 2009115333A1 EP 2009002042 W EP2009002042 W EP 2009002042W WO 2009115333 A1 WO2009115333 A1 WO 2009115333A1
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WO
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acid
reaction
praziquantel
product
iii
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PCT/EP2009/002042
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English (en)
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Inventor
Alexander Dömling
Original Assignee
Doemling Alexander
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/10—Anthelmintics
    • A61P33/12—Schistosomicides

Definitions

  • the present invention relates to a new and efficient method for the preparation of praziquantel as a medicament for the treatment of worm diseases.
  • the new process is characterized by a reduced number of synthetic steps, the use of inexpensive starting materials and less environmentally hazardous conditions.
  • worm infestations Worldwide, over 200 million people are exposed to diseases caused by worm infestations. Examples of such worms are S. mansoni, S. intercalatum, S. japonicum, S. mekongi, and S. haematobium.
  • Praziquantel is the drug of choice for treating the worm disease Schistosomiasis. It is effective and safe. It can also be used to treat worm infested pregnant women and children. Large economic damage is also caused by worm infestation of domestic and farm animals.
  • Pathogens of schistosomiasis are so-called parental flukes. They cause life-threatening symptoms such as fever, chills, cough, headache and enlargement of the liver, lymph nodes and spleen. Depending on the affected organ, the further course of the disease differs. Within a few weeks, the symptoms return, but occasionally there are also deaths. Failure to treat the disease can lead to chronic infection, with life-threatening disease progression occurring at all stages of the disease. Schistosomiasis is a disease that primarily breaks out in third world countries. Due to the socioeconomic conditions in the epidemic areas, medicines must be produced and distributed very cheaply.
  • the object of the present invention was therefore to provide a novel, short and thus inexpensive production method of praziquantel.
  • the present invention relates to a process for the preparation of a compound of the formula (I),
  • radicals R are independently a substituted or unsubstituted alkyl group or the two radicals R together form a substituted or unsubstituted alkylene group.
  • alkyl refers to a saturated, straight or branched hydrocarbon group having 1 to 20 carbon atoms, preferably 1 to 12 carbon atoms, more preferably 1 to 6 carbon atoms, e.g. the methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, n-pentyl, n-hexyl, 2, 2-dimethylbutyl or n-octyl group.
  • alkylene group refers to an alkyl group bonded through two bonding sites (e.g., to compound (V)).
  • the process according to the invention preferably comprises the following process steps (stages) (variant 1):
  • the method comprises the following method steps (steps) (variant 2):
  • R 2 is a hydrogen atom or CF 3 .
  • the method comprises the following method steps (steps) (variant 3): Step 1:
  • R are particularly preferably independently of one another methyl, ethyl or together a group of the formula -CH 2 CH 2 -. Most preferably, R is a CH 3 group.
  • Preferred reaction conditions for Step 1 are the known preferred reaction conditions of a Ugi reaction (e.g., Isonitrile Chemistry, (I. Ugi Editor) Academic Press 1971, A. Dömling, I. Ugi, Angew Chem 2000, 112, 3300-3344).
  • a Ugi reaction e.g., Isonitrile Chemistry, (I. Ugi Editor) Academic Press 1971, A. Dömling, I. Ugi, Angew Chem 2000, 112, 3300-3344.
  • step 1 the following solvents are preferred: methanol, ethanol; Water; Dichloromethane, chloroform, benzene, toluene, dimethylformamide, HMPT, and mixtures thereof; Particularly preferred are methanol, ethanol, water, ethanol / water and methanol / water mixtures.
  • the preferred reaction temperature for step 1 is -20 0 C to 75 ° C; the most preferred reaction temperature is 0 0 C to 40 0 C.
  • the reaction mixture is extracted following stage 1.
  • CH 2 O (VI) is preferably used as aqueous formaldehyde, paraformaldehyde or trioxane.
  • Preferred reaction conditions for Step 2 are the known preferred reaction conditions of a Pictet-Spengler reaction (Whaley, WM; Govindachari, TR Org. React., 1951, 6, 74; Eric D. Cox, James M. Cook Chem. Rev., 1995; 95 (6), pp. 1797-1842.).
  • Step 2 is preferably carried out in the presence of an acidic catalyst.
  • Acid catalysts may be: sulfuric acid, hydrochloric acid, phosphoric acid, polyphosphoric acid, molybdic acid, ZnCl 2 , silica sulfuric acid, B (OMe) 3 , BF 3 , Sc (triflate) 3 / Yb (triflate) 3 , InCl 3 , methanesulfonic acid, p- Toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, trifluoromethylic acid, formic acid, acetic acid, heteropolyacid, polymer-bound acids or other Bronstedt or Lewis acids. Preference is given to methanesulfonic acid, sulfuric acid, polyphosphoric acid, hydrochloric acid and p-toluenesulfonic acid.
  • step 2 the following solvents are preferred: dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethylene, toluene, benzene.
  • the acylation in step 3 is with an acid chloride, bromide, fluoride or carbonate or other per se known acylating agent of the cyclohexanecarboxylic acid in the presence of a base such as K 2 CO 3 , CaCO 3 or NaOH.
  • a base such as K 2 CO 3 , CaCO 3 or NaOH.
  • Cyclohexanecarboxylic acid chloride is particularly preferred.
  • step 3 the following solvents are preferred: methanol, ethanol, dichloromethane, chloroform.
  • the preferred reaction temperature for stage 3 is 0-35 0 C.
  • the reaction in step 1 preferably follows a Ugi reaction which in its variants leads in several ways to the desired product praziquantel.
  • the different reaction paths to the target product praziquantel are shown in FIGS. 1 and 2.
  • the three cheap components phenylethyl isocyanide (III), formaldehyde (VI) and protected aminoacetaldehyde (V) govern in the sense of a Ugi three or four-component reaction (Isonitrile Chemistry, (I. Ugi Editor) Academic Press 1971; A. Dömling, I. Ugi, Angew. Chem.
  • the isocyanide can be prepared by known methods, for example according to the Hoffmann method starting from phenylethylamine and dichloro carbene. Alternatively, the isocyanide may be prepared from phenylethyamine N-formamide. Phenylethy- amine-N-formamide, in turn, can be prepared from phenylethylamine by formylation using formic acid or its esters.
  • Formaldehyde reacts in all forms, as an aqueous formalin solution, as polymeric paraformaldehyde or as a cyclic trioxane. The Ugi reaction can be carried out in various solvents or solvent-free and at different temperatures. The addition of Lewis or Bronsted acids can be beneficial to the course of
  • the tricyclic tetrahydroisoquinoline derivative (IX) can then be prepared, for example, by acid-catalyzed Pictet-Slipper reaction.
  • Acid catalysts may be sulfuric acid, hydrochloric acid, phosphoric acid, polyphosphoric acid, molybdic acid, ZnCl 2 ,
  • silica-sulfuric acid BF 3 , Sc (triflate) 3 , Yb (triflate) 3 , InCl 3 , methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, benzene sulfonic acid, trifluoromethylic acid, formic acid, acetic acid, heteropolyacid, polymer-bound acids or other Bronstedt or Lewis acids.
  • the tricyclic tetrahydroisoquinoline derivative (IX) can also be prepared directly in situ during the Ugi reaction by using formic acid as the acid component in the Ugir reaction under excess and / or elevated temperature conditions.
  • the tricyclic tetrahydroisoquinoline derivative (IX) can then be acylated by known methods with cyclohexanecarboxylic acid chloride or related acylating agents and in the presence of a base to the praziquantel (I).
  • the ⁇ -acylaminocarbonamide (VIII) can be prepared directly from the four inexpensive components phenylethyl isocyanide (III), formaldehyde (VI), protected aminoacetaldehyde (V) and cyclohexanecarboxylic acid (VII) (Isonitrile Chemistry, (I. Ugi Editor) Academic Press 1971 ).
  • the reaction can be carried out according to known conditions in various solvents: alcohols, chlorinated hydrocarbons or aromatic solvents.
  • water or mixtures of various solvents are possible, eg, water / ethanol or water / methanol are suitable solvents. Ugi reactions are advantageously highly concentrated or even performed under solvent-free conditions.
  • FIG. 1 A first figure.
  • the three reactants are phenylethyl isocyanide (III), formaldehyde
  • the present invention thus relates to the improved preparation of praziquantel for the treatment of worm diseases of humans and livestock, in particular Schistosomiasis.
  • the formate thus obtained is taken up in dichloromethane and admixed with 3 equivalents of triethylamine.
  • the mixture is cooled to 0 0 C and slowly added with 1 equivalent of phosphorus oxychloride.
  • the mixture is stirred at 0 ° C. for 2 h and at room temperature for a further 3 h.
  • the reaction is quenched by addition of water and the mixture is brought by slow addition of NaHCO 3 to pH 8.
  • the organic phase is separated and the aqueous phase is extracted several times with dichloromethane.
  • the combined organic phases are dried and concentrated by rotary evaporation.
  • the resulting 2-phenylethyl isocyanide is pure enough and can be used in the next step.
  • the 2-phenylethyl isocyanide may be distilled under vacuum. Yield 65%.
  • 2-dimethoxyethylamines, cyclohexanecarboxylic acid are added with the addition of a Lewis acid such as ZnCl 2 , BF 3 , Sc (triflate) 3 or InCl 3 in methanol, and slowly mixed with one equivalent of 2-phenylethyl isocyanide.
  • a Lewis acid such as ZnCl 2 , BF 3 , Sc (triflate) 3 or InCl 3
  • the mixture is stirred at room temperature for 24 hours and optionally heated to 60 0 C, then diluted with water.
  • the precipitated product is filtered off and washed with cold diethyl ether. Further reaction product can be obtained by extraction of the methanolic / aqueous solution.
  • Example 7 2- (N- (2, 2-dimethoxyethyl) formamido) -N-phenethylacetamide
  • paraformaldehyde or aqueous formaldehyde or trioxane
  • aminoacetaldehyde dimethyl acetal are reacted with cyclohexanecarboxylic acid in methanol.
  • the product of the Ugi reaction is isolated by chromatography. Yield 78%
  • Praziquantel can be prepared by acylation of 2,3,6,7-tetrahydro-lH-pyrazino [2, 1-a] isoquinoline-4 (HbH) -one (Example 8) with cyclohexanecarboxylic acid chloride in dichloromethane with the addition of K 2 CO 3 in> 90% yield can be obtained.
  • Example 3-5 N- (dimethoxymethyl) -N- (2-OXO-2- (phenethylamino) ethyl) -cyclohexanecarboxamide is refluxed in toluene along with silica sulfuric acid (Gawande, Manoj B. Silica-sulphuric acid: a versatile reagent, Research Journal of Chemistry and Environment (2006), 10 (3), 93-94.). After concentration of the solvent, the product can be obtained in the cold in 79% yield by crystallization.
  • One equivalent each of 2- (aminomethyl) -1,3-diethylacetal, phenylethyl isocyanide, cyclohexanecarboxylic acid and one or more equivalents of formaldehyde, paraformaldehyde or trioxane are mixed solvent-free or in a suitable solvent and reacted.
  • the product can be recovered by crystallization or extraction.
  • Example 13 N- ((1,3-dioxolan-2-yl) -ethyl) -N- (2-oxo-2- (phenethylamino) ethyl) cyclohexanecarboxamide
  • 2- (aminomethyl) -1,3-dioxolane, phenylethyl isocyanide, cyclohexanecarboxylic acid and one or more equivalents of formaldehyde, paraformaldehyde or trioxane are mixed without solvent or in a suitable solvent and reacted.
  • the product can be recovered by crystallization or extraction.

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Abstract

Die vorliegende Erfindung beschreibt eine neue und effiziente Synthese von Praziquantel (I).

Description

NEUE SYNTHESEN VON PRAZIQUANTEL .
Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues und effizientes Verfahren zur Herstellung von Praziquantel als Medikament zur Behandlung von Wurmkrankheiten. Das neue Verfahren zeichnet sich durch eine verringerte Anzahl synthetischer Schritte, die Verwendung wohlfeiler Startmaterialien und weniger umweltgefährdende Bedingungen aus .
Weltweit sind über 200 Millionen Menschen Krankheiten ausgesetzt, die durch Wurmbefall verursacht werden. Beispiele solcher Würmer sind S. mansoni , S. intercalatum, S. japonicum, S. mekongi , und S. haematobium. Praziquantel ist das Medikament der Wahl zur Behandlung der Wurmkrankheit Schistosomiasis. Es ist wirksam und sicher. Es kann auch zur Behandlung von Wurm befallenen schwangeren Frauen und Kindern eingesetzt werden. Grosser wirtschaftlicher Schaden wird auch durch Wurmbefall von Haus- und Nutztieren verursacht.
Krankheitserreger der Schistosomiasis sind so genannte Pärchenegel. Sie verursachen lebensbedrohliche Symptome wie Fieber, Schüttelfrost, Husten, Kopfschmerzen und eine Vergrösserung der Leber, Lymphknoten und Milz. Je nach befallenem Organ unterscheidet sich der weitere Krankheitsverlauf. Innerhalb weniger Wochen bilden sich die Symptome zurück, vereinzelt kommt es jedoch auch zu Todesfällen. Wenn die Erkrankung nicht behandelt wird, kann dies zu einer chronischen Infektion führen, wobei lebensbedrohliche Krankheitsverläufe in allen Stadien der Erkrankung auftreten können. Schistosomiasis ist eine Krankheit, die vornehmlich in Ländern der dritten Welt ausbricht. Aufgrund der sozioökonomischen Bedingungen in den Epidemiegebieten müssen Medikamente sehr kostengünstig produziert und vertrieben werden.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung war daher die Bereitstellung eines neuartigen, kurzen und damit kostengünstigen Herstellungsverfahrens von Praziquantel .
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I),
Figure imgf000003_0001
welches dadurch gekennzeichnet ist, dass in einem Verfahrensschritt Verbindungen der Formeln (III) , (V) und (VI) miteinander umgesetzt werden,
Figure imgf000003_0002
(III) (V) (VI) wobei die Reste R unabhängig voneinander eine substituierte oder unsubstituierte Alkylgruppe sind oder die beiden Reste R zusammen eine substituierte oder unsubstituierte Alkylengruppe bilden.
Der Ausdruck Alkyl bezieht sich auf eine gesättigte, geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffgruppe, die 1 bis 20 Kohlenstoffatome, vorzugsweise 1 bis 12 Kohlenstoffatome, besonders bevorzugt 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, z.B. die Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, tert-Butyl-, n- Pentyl-, n-Hexyl-, 2 , 2-Dimethylbutyl- oder n-Octyl- Gruppe .
Der Ausdruck Alkylengruppe bezieht sich auf eine Alkylgruppe, die über zwei Bindungsstellen (z.B. an die Verbindung (V) ) gebunden ist .
Der Ausdruck "substituiert" bezieht sich auf Gruppen, in denen ein oder mehrere Wasserstoffatome durch Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatome oder OH, =0, SH, =S, NH2, =NH oder NO2-Gruppen ersetzt sind.
Bevorzugt weist das erfindungsgemäße Verfahren die folgenden Verfahrensschritte (Stufen) auf (Variante 1) :
Stufe 1:
Figure imgf000005_0001
(Hl) (V) (VI) (VN)
Figure imgf000005_0002
Stufe 2 :
Figure imgf000005_0003
Weiter bevorzugt weist das Verfahren die folgenden Verfahrensschritte (Stufen) auf (Variante 2) :
Stufe 1:
Figure imgf000006_0001
(IM) (V) (VI) (IV)
Figure imgf000006_0002
Stufe 2 :
Figure imgf000006_0003
(Villa)
Figure imgf000006_0004
Stufe 3 :
Figure imgf000006_0005
wobei R2 ein Wasserstoffatom oder CF3 ist.
Weiter bevorzugt weist das Verfahren die folgenden Verfahrensschritte (Stufen) auf (Variante 3) : Stufe 1:
Figure imgf000007_0001
(III) (V) (VI)
Figure imgf000007_0002
Stufe 2 :
Figure imgf000007_0003
Stufe 3:
Figure imgf000007_0004
Besonders bevorzugt sind die Reste R unabhängig voneinander Methyl, Ethyl oder zusammen eine Gruppe der Formel -CH2CH2-. Insbesondere bevorzugt ist R eine CH3 Gruppe.
Bevorzugte Reaktionsbedingungen für Stufe 1 sind die bekannten bevorzugten Reaktionsbedingungen einer Ugi Reaktion (z.B. Isonitrile Chemistry, (I. Ugi Editor) Academic Press 1971; A. Dömling , I. Ugi, Angew. Chem. 2000, 112, 3300-3344) .
Für Stufe 1 sind folgende Lösungsmittel bevorzugt: Methanol, Ethanol ; Wasser; Dichlormethan, Chloroform, Benzol, Toluol, Dimethylformamid, HMPT, und deren Mischungen; besonders bevorzugt sind Methanol, Ethanol, Wasser, Ethanol/Wasser- und Methanol/Wasser-Mischungen.
Die bevorzugte Reaktionstemperatur für Stufe 1 ist -20 0C bis 75°C; die besonders bevorzugte Reaktionstemperatur ist 0 0C bis 400C.
Vorzugsweise wird die Reaktionsmischung im Anschluss an Stufe 1 extrahiert.
CH2O (VI) wird vorzugsweise als wässriger Formaldehyd, Paraformaldehyd oder Trioxan eingesetzt.
Bevorzugte Reaktionsbedingungen für Stufe 2 sind die bekannten bevorzugten Reaktionsbedingungen einer Pictet- Spengler Reaktion (Whaley, W. M. ; Govindachari , T. R. Org. React . , 1951, 6, 74; Eric D. Cox, James M. Cook Chem. Rev., 1995, 95 (6), pp 1797-1842.). Stufe 2 wird vorzugsweise in Gegenwart eines sauren Katalysators durchgeführt . Saure Katalysatoren können sein: Schwefelsäure, Salzsäure, Phosphorsäure, Polyphosphorsäure, Molybdatsäure, ZnCl2, Silicaschwefel- säure, B(OMe)3, BF3, Sc (Triflat) 3/ Yb (Triflat ) 3, InCl3, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Benzolsulfon- säure, Trifluormethylsäure, Ameisensäure, Essigsäure, Heteropolysäure, polymer gebundene Säuren oder andere Broenstedt- oder Lewissäuren. Bevorzugt sind Methansulfonsäure, Schwefelsäure, Polyphosphorsäure, Salzsäure und p-Toluolsulfonsäure .
Für Stufe 2 sind folgende Lösungsmittel bevorzugt : Dichlormethan, Chloroform, 1, 2-Dichlorethylen, Toluol, Benzol.
Die bevorzugte Reaktionstemperatur für Stufe 2 ist 20- 1000C.
Vorzugsweise erfolgt die Acylierung in Stufe 3 (optional) mit einem Säurechlorid, -bromid, -fluorid oder Carbonat oder einem anderen an sich bekannten Acylierungsmittel der Cyclohexancarbonsäure in der Gegenwart einer Base wie z.B. K2CO3, CaCO3 oder NaOH. Cyclohexancarbonsäurechlorid ist besonders bevorzugt.
Für Stufe 3 sind folgende Lösungsmittel bevorzugt : Methanol, Ethanol , Dichlormethan, Chloroform.
Die bevorzugte Reaktionstemperatur für Stufe 3 ist 0-350C. Die Umsetzung in Stufe 1 folgt vorzugsweise einer Ugi Reaktion, welche in ihren Varianten in mehrfacher Weise zu dem gewünschten Produkt Praziquantel führt . Die verschiedenen Reaktionspfade zum Zielprodukt Praziquantel sind in den Figuren 1 und 2 aufgezeigt. Die drei wohlfeilen Komponenten Phenylethylisocyanid (III), Formaldehyd (VI) und geschützter Aminoacetaldehyd (V) regieren im Sinne einer Ugi Drei bzw. Vierkomponentenreaktion (Isonitrile Chemistry, (I. Ugi Editor) Academic Press 1971; A. Dömling , I. Ugi, Angew. Chem. 2000, 112, 3300-3344) z.B. mit einer Carbonsäure (IV) zum α-Acylaminocarbonamid (Villa) . Das Isocyanid kann nach bekannten Methoden dargestellt werden, z.B. nach der Hoffmann Methode ausgehend vom Phenylethylamin und Dichlorcarben. Alternativ kann das Isocyanid aus Phenylethyamin-N-formamid dargestellt werden. Phenylethy- amin-N-formamid wiederum kann aus Phenylethylamin durch Formylierung mittels Ameisensäure oder deren Ester hergestellt werden. Formaldehyd reagiert in allen Formen, als wässrige Formalinlösung, als polymerer Paraformaldehyd oder als cylcisches Trioxan. Die Ugi- Reaktion kann in diversen Lösungsmittel oder lösungsmittelfrei und bei unterschiedlichen Temperaturen durchgeführt werden. Der Zusatz von Lewis- oder Broenstedtsäuren kann vorteilhaft für den Verlauf der
Ugireaktion sein. Das tricyclische Tetrahydroisochinolin- derivat (IX) kann dann z.B. durch säurekatalysierte Pictet -Spengler Reaktion dargestellt werden. Saure Katalysatoren können sein Schwefelsäure, Salzsäure, Phosphorsäure, Polyphosphorsäure, Molybdatsäure, ZnCl2,
Silicaschwefelsäure, BF3, Sc (Triflat) 3, Yb (Triflat) 3, InCl3, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Benzol- sulfonsäure, Trifluormethylsäure, Ameisensäure, Essigsäure, Heteropolysäure, polymer gebundene Säuren oder andere Broenstedt- oder Lewissäuren. Das tricyclische Tetrahydroisochinolinderivat (IX) kann auch direkt in situ während der Ugi-Reaktion hergestellt werden durch Verwendung von Ameisensäure als Säurekomponente in der Ugireaktion unter Bedignugen von Säureüberschuss und/oder erhöhten Temperaturen. Das tricyclische Tetrahydroisochinolinderivat (IX) kann dann nach bekannten Methoden mit Cyclohexancarbonsäurechlorid oder verwandten Acylierungsmitteln und in Anwesenheit einer Base zum Praziquantel (I) acyliert werden.
Auch kann das α-Acylaminocarbonamid (VIII) direkt aus den vier wohlfeilen Komponenten Phenylethylisocyanid (III), Formaldehyd (VI) , geschützter Aminoacetaldehyd (V) und Cyclohexancarbonsäure (VII) hergestellt werden (Isonitrile Chemistry, (I. Ugi Editor) Academic Press 1971) . Die Reaktion kann nach bekannten Bedingungen in verschiedenen Solventien durchgeführt werden: Alkohole, chlorierte Kohlenwasserstoffe oder aromatische Lösungsmittel. Auch Wasser oder Mischungen von verschiedenen Lösungsmitteln sind möglich, z.B. Wassser/Etanol oder Wasser/Methanol sind geeignete Lösungsmittel. Ugi Reaktionen werden vorteilhaft stark konzentriert oder sogar unter solventfreien Bedingugnen durchgeführt. Weiterhin werden Ugi Reaktionen vorteilhaft in der Anwesenheit von Lewis- oder komplementären Broenstedtsäuren durchgeführt. Saure Kalysatoren können sein B(OMe)3, ZnCl2, BF3, Yb (Triflat) 3 , Sc (Triflat) 3, InCl3, Methylsulfonsäure, Schwefelsäure, Trifluorsulfon- säure, Toluolsulfonsäure, Trifluoressigsäure oder andere Säuren.
Figure imgf000012_0001
Figure imgf000012_0002
Figure imgf000012_0003
(VIII)
Figur 1
Weitere Reaktionspfade zum Zielprodukt Praziquantel (I) sind in Figur 2 aufgezeigt. In einer Ausführung werden die drei Edukte Phenylethylisocyanid (III) , Formaldehyd
(VI), Aminoacetaldehyd (V) im Sinne einer Ugi
Dreikomponentenreaktion zum tricyclischen Tetrahydroiso- chinolinderivat (IX) umgesetzt. Alternativ kann das direkte Ugi -Dreikomponentenprodukt (VIIIb) isoliert werden und unter Säurekatalyse zum Pictet-Spengler Produkt (IX) umgesetzt werden. α-Aminoacylamid (VIIIb) kann weiter mit Cyclohexancarbonsäurechlorid zum Produkt (I) acyliert und cylisiert werden. Das Intermediat der Acylierung (VIII) kann auch isoliert werden und in einem getrennten Schritt zum Produkt (I) säurekatalysiert umgesetzt werden.
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Figure imgf000013_0002
Figur 2
Die vorliegende Erfindung betrifft somit die verbesserte Herstellung von Praziquantel zur Behandlung von Wurmkrankheiten von Mensch und Nutztier insbesondere von Schistosomiasis .
Beispiele
Beispiel 1: 2-Phenylethylisocyanid
Ein Äquivalent Phenylethylamin wird in Methylenchlorid bei Raumtemperatur mit 1.5 Äquivalenten Chloroform, 1 - 20 mol-% Benzyltriethylammoniumchlorid und mehreren Äquivalenten Natriumhydroxid versetzt und mehrere Stunden unter Rückfluss erhitzt. Anschliessend wird noch 12 Stunden bei Raumtemperatur intensiv gerührt. Die Mischung wird mit Wasser verdünnt und das Produkt wird mit einem organischen Solvent (Dichlormethan, Toluol, Tertbutylmethylketon) extrahiert. Die organische Phase wird rasch mit wässriger Salzsäure mehrmals extrahiert, um nichtumgesetztes Phenylethylamin zu entfernen. Die organische Phase wird mit K2CO3 oder MgSO4 getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert. Das resultierende 2-Phenylethylisocyanid ist rein genug für die nächste Stufe. Das nicht umgesetzte Phenylethylamin kann aus der wässrig-sauren Phase zurückgewonnen werden. Derart konnten bei einem 10 mmol Ansatz 60%,
100 mmol Ansatz 68% und bei einem 500 mmol Ansatz 79% 2-Phenylethylisocyanid gewonnen werden .
Beispiel 2: 2-Phenylethylisocyanid
Phenylethylamin wird in Ethylformiat als Lösungsmittel mehrere Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel und das entstandene Ethanol werden abdestiliert und reines 2-Aminophenylethylformiat wird quantitiativ erhalten.
Das so erhaltene Formiat wird in Dichlormethan aufgenommen und mit 3 Äquivalenten Triethylamin versetzt. Die Mischung wird auf 0 0C gekühlt und langsam mit 1 Äquivalent Phosphoroxychlorid versetzt. Die Mischung wird bei 0 0C 2 h gerührt und weitere 3 h bei Raumtemperatur. Dann wird die Reaktion durch Zugabe von Wasser gequencht und die Mischung durch langsame Zugabe von NaHCO3 bis pH 8 gebracht . Die organische Phase wird abgetrennt und die wässrige Phase wird mehrmalig mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden getrocknet und einrotiert. Das resultierende 2- Phenylethylisocyanid ist rein genug und kann im nächsten Schritt eingesetzt werden. Alternativ kann das 2- Phenylethylisocyanid unter Vakuum destilliert werden. Ausbeute 65%.
Beispiel 3: N- (Dirnethoxymethyl) -N- (2-oxo-2- (phenethyl- amino) ethyl) -cyclohexancarboxamid
Je ein Äquivalent Paraformaldehyd, 2 , 2-Dimethoxyethylamin und Cyclohexancarbonsäure werden in Methanol gemischt und langsam mit einem Äquivalent 2-Phenylethylisocyanid versetzt. Die Mischung wird bei Raumtemperatur 24 Stunden gerührt und mit Wasser verdünnt. Das ausgefallene Produkt wird abfiltriert und mit kaltem Diethylether gewaschen. Weiteres Reaktionsprodukt kann durch Extraktion der methanolisch/wässrigen Lösung gewonnen werden. Ausbeute (Ansatzgrösse) : 89% (5 mmol)
Beispiel 4 : N- (Dimethoxymethyl) -N- (2-oxo-2- (phenethyl- amino)ethyl) -cyclohexancarboxamid
Mehrere Äquivalente (1,1 - 10 fach) wässriger Formaldehyd, je ein Äquivalent 2 , 2-Dimethoxyethylamine, Cyclohexancarbonsäure werden in Methanol gemischt und langsam mit einem Äquivalent 2-Phenylethylisocyanid versetzt. Die Mischung wird bei Raumtemperatur 24 Stunden gerührt und mit Wasser verdünnt. Das ausgefallene Produkt wird abfiltriert und mit kaltem Diethylether gewaschen. Weiteres Reaktionsprodukt kann durch Extraktion der methanolisch/wässrigen Lösung gewonnen werden.
Ausbeuten (Ansatzgrösse, Konzentration in Methanol) : 74% (2 mmol, 0.3M) 71% (2 mmol, IM) 79% (50 mmol) 82% (1 mol)
Beispiel 5: N- (Dimethoxymethyl) -N- (2-oxo-2- (phenethyl- amino) ethyl) -cyclohexancarboxamid
Mehrere Äquivalente 1 , 3 , 5-Trioxane, und je ein Äquivalent
2 , 2-Dimethoxyethylamine, Cyclohexancarbonsäure werden unter Zugabe von einer Lewis Säure wie ZnCl2, BF3, Sc (triflat ) 3 oder InCl3 in Methanol gemischt, und langsam mit einem Äquivalent 2-Phenylethylisocyanid versetzt. Die Mischung wird bei Raumtemperatur 24 Stunden gerührt und gegebenenfallf auf 600C erhitzt, dann mit Wasser verdünnt. Das ausgefallene Produkt wird abfiltriert und mit kaltem Diethylether gewaschen. Weiteres Reaktionsprodukt kann durch Extraktion der methanolisch/wässrigen Lösung gewonnen werden.
Beispiel 6: 2- (Cyclohexancarbonyl) -2 , 3 , 6 , 7-tetrahydro-lH- pyrazino [2 , 1-a] isochinolin-4 (HbH) -on (Praziquantel) (I)
Ein Äquivalent N- (Dimethoxymethyl) -N- (2-oxo-2- (phenethyl- amino) ethyl) -cyclohexancarboxamid (Bespiele 3-5) wird in einem geeigneten Lösungmittel aufgenommen (Dichlormethan, THF o.a.) und mit einem sauren Katalysator (z.B. p- Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure, Salzsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Schwefelsäure auf Silica) bei Raumtemperatur oder unter Rückfluss versetzt. Nach Beendigung der Reaktion (TLC oder HPLC Kontrolle) wird der Katalysator durch Filtration oder wässrige Extraktion entfernt. Das Produkt wird eingeengt und in der Kälte zur Kristallisation gebracht. Alternativ kann das eingeengte Produkt auf Eiswasser geschüttet werden und mit tert- Butylmethylketon extrahiert werden. Das Produkt wird nach Einengen kristallin erhalten. Ausbeuten:
69% (3 mmol Ansätzgrösse, Methansulfonsäure/ Dichlorethan/MgS04)
Beispiel 7: 2- (N- (2 , 2-dimethoxyethyl) formamido) -N- phenethylacetamid Ameisensäure, Paraformaldehyd (oder wässriger Formaldehyd oder Trioxan) und Aminoacetaldehyddimethylacetal werden mit Cyclohexancarbonsäure in Methanol zur Reaktion gebracht. Das Produkt der Ugi-Reaktion wird durch Chromatographie isoliert. Ausbeute 78%
Beispiel 8: 2 , 3 , 6 , 7-Tetrahydro-lH-pyrazino [2 , 1-a] - isochinolin-4 (HbH) -on
2- (N- (2 , 2-Dimethoxyethyl) formamido) -N-phenethylacetamid (Bespiel 7) wird in Dichlorethan mit 3 Äquivalenten Methansulfonsäure und unter Zugabe von MgSO4 für 5 h bei 800C gehalten. Nach Entfernen des Lösungsmittels kann das Produkt in 68% Ausbeute isoliert werden.
Beispiel 9: 2- (Cyclohexanecarbonyl) -2 , 3 , 6, 7-tetrahydro- lH-pyrazino [2 , 1-a] isochinolin-4 (HbH) -on (Praziquantel) (I)
Praziquantel kann durch Acylierung von 2,3,6,7- Tetrahydro-lH-pyrazino [2 , 1-a] isochinolin-4 (HbH) -on (Beispiel 8) mit Cyclohexancarbonsäurechlorid in Dichlormethan unter Zugabe von K2CO3 in >90% Ausbeute erhalten werden.
Beispiel 10: 4- (Cyclohexancarbonyl) -l-phenethyl-3 , 4- dihydropyrazin-2 (IH) -on
Die Verbindung aus Beispiel 3 - 5, N- (Dimethoxymethyl) -N- (2-OXO-2- (phenethyl-amino) ethyl) -cyclohexancarboxamid wird in Toluol zusammen mit Silicaschwefelsäure (Gawande, Manoj B. Silica-sulphuric acid: a versatile reagent . Research Journal of Chemistry and Environment (2006) , 10(3), 93-94.) refluxiert. Nach Einengen des Lösungsmittel kann das Produkt in der Kälte in 79% Ausbeute durch Kristallisation erhalten werden.
Beispiel 11: 4- (Cyclohexancarbonyl) -6-hydroxy-l- phenethylpiperazin-2 -on
4- (Cyclohexancarbonyl) -l-phenethyl-3 , 4-dihydropyrazin- 2 (IH) -on (Beispiel 11) wird in Methanol zusammen mit Methansulfonsäure erhitzt. Nach Abkühlen und Einengen des Solvent kann das Produkt in der Kälte durch Kristallisation oder alternativ durch Extraktion erhalten werden. Ausbeute 68%.
Beispiel 12: N- (2 , 2-Diethoxyethyl) -N- (2-oxo-2- (phenethylamino) ethyl) cyclohexancarboxamid
Je ein Äquivalent 2- (Aminomethyl) -1 , 3-diethylacetal , Phenylethylisocyanid, Cyclohexancarbonsäure und ein oder mehrere Äquivalente Formaldehyd, Paraformaldehyd oder Trioxan werden solventfrei oder in einem geeigneten Solvent vermischt und zur Reaktion gebracht. Das Produkt kann durch Kristallisation oder Extraktion gewonnen werden.
Beispiel 13: N- ( (1 , 3 -Dioxolan-2-yl) tnethyl) -N- (2-oxo-2- (phenethylamino) ethyl) cyclohexancarboxamid Je ein Äquivalent 2- (Aminomethyl) -1 , 3 -dioxolan, Phenylethylisocyanid, Cyclohexancarbonsäure und ein oder mehrere Äquivalente Formaldehyd, Paraformaldehyd oder Trioxan werden solventfrei oder in einem geeigneten Solvent vermischt und zur Reaktion gebracht. Das Produkt kann durch Kristallisation oder Extraktion gewonnen werden.
Beispiel 14: 2 , 3 , 6 , 7-Tetrahydro-lH-pyrazino [2 , 1- a] isochinolin-4 (HbH) -on
Überschuss Ameisensäure, Paraformaldehyd (oder wässriger Formaldehyd oder Trioxan) und Aminoacetaldehyddimethyl- acetal werden mit Cyclohexancarbonsäure in Ethanol (oder Trifluorethanol) unter Rückfluss zur Reaktion gebracht. Das tricylische Produkt der Ugi und Pictet-Spengler Reaktion wird durch Chromatographie oder Extraktion isoliert . Ausbeute 81%

Claims

Patentansprüche
1. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) ,
Figure imgf000021_0001
dadurch gekennzeichnet, dass Verbindungen der Formeln (III), (V) und (VI)
Figure imgf000021_0002
(III) (V) (VI) und optional eine Verbindung der Formel R2COOH (IV) oder der Formel (VII)
Figure imgf000021_0003
(VII)
miteinander umgesetzt werden und das Reaktionsprodukt zu einer Verbindung der Formel (I) umgesetzt wird, wobei die Reste R unabhängig voneinander eine substituierte oder unsubstituierte Alkylgruppe sind oder die beiden Reste R zusammen eine substituierte oder unsubstituierte Alkylengruppe bilden und R2 ein Wasserstoffatom oder CF3 ist.
Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass es folgende Stufen aufweist :
Stufe 1 :
Figure imgf000022_0001
(III) (V) (VI) (VII)
Figure imgf000022_0002
Stufe 2 :
Figure imgf000022_0003
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass es folgende Stufen aufweist: Stufe 1 :
Figure imgf000023_0001
(III) (V) (VI) (IV)
Figure imgf000023_0002
Stufe 2 :
Figure imgf000023_0003
Stufe 3 :
Figure imgf000023_0004
wobei R2 ein Wasserstoffatom oder CF3 ist.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass es folgende Stufen aufweist : Stufe 1 :
Figure imgf000024_0001
(III) (V) (VI)
Figure imgf000024_0002
Stufe 2 :
Figure imgf000024_0003
Stufe 3 :
Figure imgf000024_0004
Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Reste R unabhängig voneinander Methyl, Ethyl oder zusammen eine Gruppe der Formel -CH2CH2- sind.
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