DE102008015250A1

DE102008015250A1 - Neue Medikamenten Synthese

Info

Publication number: DE102008015250A1
Application number: DE102008015250A
Authority: DE
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2008-03-20
Filing date: 2008-03-20
Publication date: 2009-09-24
Also published as: WO2009115333A1

Abstract

Die vorliegende Erfindung beschreibt eine neue und effiziente Synthese von Praziquantel (I). $F1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues und effizientes Verfahren zur Herstellung von Praziquantel als Medikament zur Behandlung von Wurmkrankheiten. Diese Verbindung zeichnet sich durch eine hohe Wirksamkeit gegenueber Würmern aus die Menschen und Haustiere befallen.
Weltweit sind über 200 Millionen Krankheiten ausgesetzt, die durch Wurmbefall verursacht werden. Beispiele solcher Würmer sind S. Mansoni, S. Intercalatum, S. Japonicum, S. Mekongi, und S. Haematobium. Praziquantel ist das Medikament der Wahl zur Behandlung von Schistosomiasis. Es ist wirksam und sicher. Es kann auch zur Behandlung von Wurm befallenen schwangeren Frauen und Kindern eingesetzt werden. Grosser wirtschaftlicher Schaden wird auch durch Wurmbefall von Haus- und Nutztierenen verursacht.
Krankheitserreger sind so genannte Pärchenegel. Sie verursachen lebensbedrohliche Symptome wie Fieber, Schüttelfrost, Husten, Kopfschmerzen und eine Vergroesserung der Leber, Lymphknoten und Milz. Je nach befallenem Organ unterscheidet sich der weitere Krankheitsverlauf. Innerhalb weniger Wochen bilden sich die Symptome zurück, vereinzelt kommt es jedoch auch zu Todesfällen. Wenn die Erkrankung nicht behandelt wird, kann dies zu einer chronischen Infektion führen, wobei lebensbedrohliche Krankheitsverläufe in allen Stadien der Erkrankung auftreten können.
Schistosomiasis ist eine Krankheit die vornehmlich in Ländern der dritten Welt ausbricht. Aufgrund der sozioökonomischen Bedingungen in den Epidemiegebieten müssen Medikamente sehr kostengünstig produziert und vertrieben werden.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung war die Bereitstellung eines neuartigen, kurzen und damit kostengünstigen Herstellungsverfahren der Substanz 1.
Die erfindungsgemässe Synthese umfasst die folgenden Stufen: Stufe 1:
Stufe 2:
Stufe 3:
Bevorzugt ist R eine substiuierte oder unsubstituierte Alkyl Gruppe.
Besonders bevorzugt ist R eine CH₃ oder eine CH₂CH₃ Gruppe.
Bevorzugte Reaktionsbedingungen sind:
Für Stufe 1: CH₂Cl₂, H₂O, CHCl₃, Kaliumhydroxid, Natriumhydroxid, Benzyltriethylammoniumchlorid, Raumtemperatur und Reflux;
Für Stufe 2: Methanol, Ethanol; Wasser; anschliessend Extraktion; beides bei Raumtemperatur;
Für Stufe 3: Saure Katalyse;
Die vorliegende Erfindung betrifft somit die verbesserte Herstellung von Praziquantel zur Behandlung von Wurmkrankheiten von Mensch und Nutztier insbesondere von Schistosomiasis.
Beispiele
2-Phenylethylisocyanid
Ein Aequivalent Phenylethylamin wir in Methylenchlorid bei Raumtemperatur mit 1.5 Aequivalenten Chloroform, 1– 20 mol% Benzyltriethylammoniumchlorid und mehreren Äquivalenten Natriumhydroxyd versetzt und mehrere Stunden unter Rückfluss erhitzt. Anschliessend wir noch 12 Stunden bei Raumtemperature intensiv gerührt. Die Mischung wird mit Wasser verdünnt und das Produkt wird mit einem orgnaischen Solvent (Dichlormethan, Toluol, Tertbutylmethylketon) extrahiert. Die organische Phase wird mit K₂CO₃ oder MgSO₄ getrocknet, filtriert und konzentriert unter vemindertem Druck. Das resultierende 61 wird durch Silika filtriert (Hexan/Ethylacetat) und gibt nach Konzentrieren das Produkt.
N-(Dimethoxymethyl)-N-(2-oxo-2-(phenethylamino)ethyl)cyclohexancarboxamid
Je ein Äquivalent Formaldehyde, 2,2-Dimethoxyethylamine, Cyclohxancarbonsäure werden in Methanol gemischt und langsam mit einem Äquivalent 2-Phenylethylisocyanid versetzt. Die Mischung wird bei Raumtemperatur 24 Stunden gerührt und mit Wasser verdünnt. Das ausgefallene Produkt wird abfiltriert und mit kaltem Diethylether gewaschen. Weiteres Reaktionsprodukt kann durch Extraktion der methanolisch/wässrigen Lösung gewonnen werden.
2-(cyclohexanecarbonyl)-2,3,6,7-tetrahydro-1H-pyrazino[2,1-a]isoquinolin-4(11bH)-on
Eine Äquivalent N-(Dimethoxymethyl)-N-(2-oxo-2-(phenethylamino)ethyl)-cyclohexancarboxamid wird in einem geeigneten Loesungmittel aufgenommen (Dichlormethano, THF o. ä.) und mit einem sauren Katalysator (z. B. p- Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure, Salzsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Schwefelsäure auf Silica) bei Raumtemperature oder unter Rückfluss versetzt. Nach Beendigung der Reaktion wird der Katalysator durch Filtration oder wässrige Extraktion entfernt. Das Produkt wir eingeengt und im Kühlschrank zur Kristallisation gebracht. Alternative kann das eingeengte Produkt auf Eiswasser geschüttet werden und mit Tert-butylmethylketon extrahiert werden. Wiederum wird das Produkt nach Einengen kristallin erhalten.

Claims

Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I),
wobei R eine AlkylGruppe ist, dadurch gekennzeichnet, dass es folgende Schritte umfasst, Stufe 1:
Stufe 2:
Stufe 3: