DE2641291A1

DE2641291A1 - 2-cyano-3- oder 4-(substituiertes amino)-oxanilsaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel

Info

Publication number: DE2641291A1
Application number: DE19762641291
Authority: DE
Inventors: Charles J Guinosso; Dieter H Klaubert; John H Sellstedt
Original assignee: American Home Products Corp
Current assignee: Wyeth LLC
Priority date: 1975-10-03
Filing date: 1976-09-14
Publication date: 1977-04-07
Also published as: FR2326180A1; GB1553299A; CA1061356A; AU1819976A; NL7610915A; AU500980B2; FR2326180B1; CH618963A5; JPS5246040A; DE2641291C2; JPS609709B2

Description

PROF. DR. DR. J. REHSTÖTTER DR.-ING. WOLFRAM BUNTE DR. WERNER KINZEBACH

D-8OOO MÜNCHEN AO, BAUERSTRASSE 22 - FERNRUF (OSO) 37 08 B3 - TELEX Β2102Οβ^φ 4j | £ *3 | POSTANSCHRIFT: POSTFACH 78O. D-βΟΟΟ MÜNCHEN 43

München, den 14. September 1976 M/17 202

AMERICAN HOME PRODUCTS CORPORATION

685, Third Avenue New York, N.Y. 10017, U.S.A.

2-Cyano-3- oder 4-(substituiertes amino)-oxanilsäure-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel

Atopische allergische Reaktionen gehören den unmittelbaren Hypersensibilitätstyp an und stehen in Gegensatz zu den verzögerten Hypersensibilitätsreaktionen, die beispielsweise bei der Tuberkulinsensibilität, der Transplantations-Abstossung, der Kontaktdermatitis und dergleichen eine Rolle spielen. Allgemein bekannte klinische Zustände, von denen zumindest teilweise bekannt ist, dass sie auf atopische unmittelbare Hypersensibilitätsreaktionen zurückzuführen sind, umfassen die jahreszeitlich bedingte und ständige allergische Rhinitis (Heufieber) und Asthma, Anaphylaxie, Urticaria, Conjunctivitis, Angioödeme, Ekzeme, verschiedene Nahrungsmittel- und Arzneimittelreaktionen sowie Reaktionen auf Insektenstiche, Die Substanzen, die am häufigsten für atopische allergische -Reaktionen verantwortlich sind, sind Pflanzenpollen, tierische Federn und Schuppen, Staub, Milch und Weizen, die entweder inhaliert oder eingenommen werden. Die atopische Hypersensibilität tritt beim Menschen, beim Hund und bei anderen Lebewesen auf, jedoch wird sie nur selten bei niedrigeren Tieren beobachtet.

.INSPECTED

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κ/17202 -^T- 2841291

fr

Atopische Reaktionen (unmittelbare Hypersensibilität) sind durch den immunopathologischen Mechanismus mit den folgenden Elementen charakterisiert: 1. Es wird ein spezifisches Imraunoglobulin erzeugt (Antikörper: IgE beim Menschen oder homocytotroper Antikörper der Ratte); 2. es wird an die Oberfläche einer Fänger- bzw. Target-Zelle fixiert; 3. ein Antigen oder Allergin verbindet sich mit dem an die Zelle gebundenen Antikörper, was 4. die Freisetzung eines oder mehrerer pharmakologischer Vermittler induziert, wodurch 5. klinische Erkrankungssymptome induziert werden, wie eine gesteigerte vaskuläre Permeabilität, die Kontraktion der glatten Muskulatur, die Hypersekretion muköser Drüsen, Leukotaxis (insbesondere Eosinophilotaxis) und die Reizung der sensorischen Nervenenden.

Eine Verbindung, die in die Antigen-IgE-Reaktion eingreift, um die Freisetzung der Vermittler aus der Mastzelle zu verhindern oder eine nicht-produktive Antigen-Antikörper-Reaktion ohne die Freisetzung von Vermittlern zu ermöglichen, blockiert notwendigerweise die atopische allergische Reaktion, wodurch die resultierenden, für die Erkrankung symptomatischen Veränderungen verhindert werden.

Die Anwesenheit von Antikörpern in Verbindung mit atopischen Reaktionen im Serum des Wirtes wird durch die passive Sensibilisierung der Haut eines normalen Empfängers nach Injektion des Serums eines sensibilisierten Wirtes in eine Hautstelle bewiesen, worauf 24 Stunden später in die gleiche Hautfläche Antigen injiziert wird, was zu einer lokalen Nesselbildung führt. Dies wird gewöhnlich als Prausnitz-Kustner (P-K)-Reaktion bezeichnet.

Der in Verbindung mit einer atopischen Hypersensibilität auftretende Antikörper besitzt charakteristische Merkmale, die darin bestehen, dass .er nicht in allen Formen mit seinem Antigen ausgefällt wird, nicht von der Plazenta der Mutter auf den Foetus übertritt, eine spezielle Affinität für die Haut aufweist, häufig nicht spezifisch gegenüber einem individuellen Antigen eines In-

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dividuums ist, das durch eine Vielzahl von antigenen Faktoren sensibilisiert wurde und gewöhnlich bei etwa 56⁰C nach zwei Stunden labil ist.

Der homocytotrope Antikörper, den man bei der Ratte findet oder induziert, ist in seiner Funktion und Reaktion dem Immunoglobulin E (Reagin oder IgE) verwandt, das beim Menschen gefunden wird. Die Korrelation zwischen dem homocytotropen Antikörper der Ratte und dem menschlichen IgS wurde durch die üblichen Effekte festgestellt, die man bei chemischen Reaktionen, immunologischen Reaktionen sowie bei der Reaktion auf Arzneimittel der beiden Species erhält, die Wirte dieser Antikörper sind. Beim Menschen ist das Reagin der für die sofortigen atopischen Hypersensibilitätsreaktionen verantwortliche Antikörper. Bei der Ratte ist der homocytotrope Antikörper für die sofortigen atopischen Hypersensibilitätsreaktionen verantwortlich.

Theoretisch beeinflusst das Reagin die Zellmembran einer Kastzelle durch Reaktion mit einem Antigen, wobei die Reaktion(en) innerhalb der Mastzelle initiiert werden, die schliesslich einen Vermittler wie Bradykinin, SRS-A (langsam reagierende Substanz A), Histamin und andere unbekannte Substanzen freisetzt. Der Vermittler bewirkt eine Veränderung der Permeabilität der umgebenden Zellwand, was eine rasche Änderung des Fliessens oder der Ausscheidung des bzw. der Vermittler(s) aus den Zellen ermöglicht, was zu einem allergischen Krankheitssymptom führt. Gewöhnlich werden verschiedene Methoden zur Erleichterung der Symptome allergischer Erkrankungen angewendet, von denen jedoch keine völlig zufriedenstellend ist. Diese Methoden bestehen darin, 1. den Angriff durch das Antigen zu verhindern, 2. die Produktion von Antikörpern mit einem Immuno-unterdrückenden Kittel zu blockieren, 3. die Wirkung der Vermittler auf die angegriffene Zelle durch Verabreichen von Antihistaminika, Anti-5-hydroxy-tryptarain (5-HT) oder entzündungswidrigeibzw. antiinflammatorischen Mitteln zu • blockieren oder 4. die angegriffene Zelle durch die Einwirkung von Bronchodilatatoren wie Isoprel'^R' oder einem Xanthin dahinge-

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hend zu stimulieren, dass sie nicht auf die Wirkung des Vermittlers anspricht.

Die einzige handelsübliche Verbindung, von der bekannt ist, dass sie als Antiallergikum dadurch wirkt, dass sie zunächst die Reaktion bzw. Reaktionen in den Mastzellen blockiert, wodurch die Bildung und Freisetzung von Vermittlern verhindert wird, ist das Dinatrium-cromoglycat (INTAL* ').

Das Dinatrium-cromoglycat und Verbindungen dieser Klasse müssen, um eine Schutzwirkung aufzuweisen, vor der Auswirkung des allergischen Angriffs auf das sensibilisierte Tier verabreicht werden. Sie sind nicht wirksam, wenn die Vermittler aus den Hastzellen freigesetzt wurden. Ihre Funktion liegt daher darin, die Freisetzung von Vermittlern und/oder eine Antikörper-Antigen-bildende Reaktion zu verhindern. Zum Nachweis, ob eine Verbindung für alle Atopien wirksam ist, kann der Ratten-PCA-Test (die Messung der Auswirkung der Freisetzung des Vermittlers) verwendet werden, da er durch die Verringerung der allergischen Reaktion des Tieres die Werte für die verringerte Freisetzung von Vermittlern liefert. Der PCA-Test an der Ratte ergibt das Ausmass der Vermittlerfreisetzung aus Mastzellen, die sich in der Haut von Nagetieren befinden, als einen Faktor der verringerten Auswirkung auf die Haut des untersuchten Tieres in Bezug auf Kontrolltiere an.

Der PCA-Test der Ratte (passive kutane Anaphylaxie) stellt eine klassische Verfahrensweise zur Bewertung der Wirksamkeit von Arzneimitteln der INTAL-Klasse, bezogen auf die Reaktion von Standardtesttieren auf die Einwirkung von Antigen-Antikörpern und die Freisetzung von Vermittlern dar. Eine Extrapolation der Wirkung auf den homocytotropen Antikörper der Ratte auf die Wirkung auf den Reaginantikörper (IgE) des Menschen ist möglich, da die Beziehung zwischen diesen Antikörpern erwiesen ist»

Der Mechanismus der Wirkung von INTAL bei der Blockierung der Bildung von chemischen Vermittlern, die von einer Antigen-Anti-

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körper-Reaktion resultieren, sowie eine Vielzahl von bestätigten Wirkungen von iNTAL bei der Kontrolle oder Verhinderung von sofortigen Hypersensibilitätsreaktionen beim Menschen ist bekannt. Darüberhinaus kennt man die enge Beziehung zwischen dem homocytotropen Antikörper der Ratte und dem IgE des Menschen. Da darüberhinaus INTAL heute als Standard auf dem Gebiet der Bewertung der Wirksamkeit neuer antiallergischer Verbindungen für atopische allergische Reaktionen beim PCA-Test an der Ratte verwendet wird, muss der praktische Schluss gezogen werden, dass Verbindungen, die beim PCA-Test der Ratte wirksam sind, mit grosser Sicherheit als antiallergische Kittel beim Menschen, Hund usw. angesehen werden können.

Der Wirkungsmechanismus neu entwickelter Antiallergika wird auf INTAL als Standard bezogen, da dessen Wirksamkeit beim Menschen und Wirksamkeit beim Ratten-PCÄ-Test bekannt ist. Vgl.hierzu Pfister et al., J-.Med.Chera., Band 15, Nr. 10, Seiten 1032-1035 (1972); Broughton et al., Nature, Band 251, Seiten 650-652, vom 18.Oktober 1971; und Assem et al., British Med.Journal vom 13.April 1974, Seiten 93-95.

Durch die vorliegende Erfindung wird eine Gruppe chemischer Verbindungen geschaffen, die zur Inhibierung der Entwicklung von physischen Symptomen geeignet sind, die mit einer atopischen allergischen Reaktion einhergehen. Die neuen Verbindungen weisen die folgende Formel auf:

NHCOCO₂R

/R¹
worin die Gruppe -N «2 in der angegebenen 3- oder 4-Stellung vorliegt und

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M/17202 - J6 -

R = -H; ein Alkalimetall; NH^⁺; Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen; Aralkyl mit 7 oder 8 Kohlenstoffatomen; Cycloalkyl mit 5 oder 6 Kohlenstoffatomen;

R = -H oder Alkyl mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen;

2
R = -H, Alkyl mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen;

1 2

oder R und R , zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, Aziridinyl, Azetidinyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, 4-niedrig-Alkyl-piperazinyl, Morpholino oder Thiomorpholino bedeuten.

Die Erfindung umfasst auch die pharmazeutisch brauchbaren Säureadditionssalze der vorstehenden Verbindungen.

In der vorstehenden Formel können die durch die Gruppe R dargestellten Alkalimetalle Natrium, Kalium oder Lithium sein. Der Ausdruck "Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen" umfasst Alkylgruppen wie Methyl, Äthyl, n-Propyl, i-Propyl, η-Butyl,sec-Butyl, tert-Butyl, Pentyl und Hexyl. Der Ausdruck "Aralkyl mit 7 oder Kohlenstoffatomen" soll Benzyl- und Phenyläthyl-Reste umfassen.

Die Cycloalkyl-Gruppen mit 5 oder 6 Kohlenstoffatomen umfassen

12 Cyclopentyl sowie Cyclohexyl. Die durch R und R dargestellten Gruppen können normale oder sekundäre Alkylgruppen mit jeweils

1 2 1 bis 9 Kohlenstoffatomen sein. Stellen R und R mit dem in der Strukturformel aufgezeigten Stickstoffatom eine cyclische Gruppe dar, so werden sie als Dimethylen-, Trimethylen-, Tetramethylen-, Pentamethylen- oder als 3-Oxa-, -Aza- oder -Thia-pentamethylen-Reste (Oxy-, Thio- oder Imino-Diäthylen) bezeichnet. Stellen R

2
und R eine Stickstoff-enthaltende heterocyclische Gruppe dar, so stellt man die Verbindungen vorzugsweise in Form ihrer nichttoxischen, pharmazeutisch brauchbaren Säureadditionssalze zum Zwecke der Abtrennung und der Gewinnung her. Stellen R und/oder

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R Wasserstoff dar, so wird die Aminogruppe während der Reaktion mit Chloroxalsäureester geschützt, worauf die Schutzgruppe zuletzt entfernt wird. Zu diesem Zweck kann jede bekannte übliche Schutzgruppe verwendet werden. Ein Beispiel für die Art von Schutzgruppen, die für diesen Zweck besonders geeignet sind, stellt die Trimethylsilylgruppe dar.

Der Ausdruck "pharmazeutisch brauchbare Säureadditionssalze" soll nicht-toxische Säure additions salze umfassen, die entweder mit organischen oder anorganischen Säuren gebildet werden können, wie beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Kethansulfonsäure, Salpetersäure, p-Toluolsulfonsäure, Essigsäure, Zitronensäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure und dergleichen.

Vom Gesichtspunkt der Wirksamkeit her sind Verbindungen bevor-

12 1

zugt, worin R und R Wasserstoff sind oder R niedrig-Alkyl

und R Wasserstoff ist und die Aminogruppe

•<p2 -sich in der 3-Stellung befindet.

Die 3- oder 4-substituierten-2-Cyanooxanilsäure-Verbindungen gemäss der Erfindung werden im allgemeinen durch Kondensieren eines entsprechend substituierten2-CyanoanLlin mit einem aktivierten Oxalsäurehalbester hergestellt, worin der Substituent in der 3- oder ^-Stellung die Bedeutung von Amino, Alkylamino mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen, Dialkylamino mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen in jedem Alkylrest, Cycloalkylamino mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Aziridinyl, Azetidinyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, 4-niedrig-Alkyl-piperazinyl, Korpholino oder Thiomorpholino hat. Unter einem aktivierten Oxalsäurehalbester sollen Säurehalogenide, gemischte Anhydride, Azide und ähnliche Gruppen verstanden werden, die bei der Herstellung von Amidbindungen verwendet werden.

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Die 2-Cyano-Gruppe kann gegebenenfalls durch Dehydratisieren eines entsprechenden 2-Carbarayl-substituierten Vorläufers gebildet werden. Darüberhinaus kann eine freie Arainogruppe in der 3- oder 4-Stellung durch Reduktion eines Nitrosubstituenten nach Kondensation mit dem aktivierten Oxalsäurehalbester gebildet werden. Die freie Aninogruppe kann anschliessend mit Gruppen mono- oder dialkyliert werden, die gegebenenfalls cyclisierbar sind. Das Esterendprodukt wird auch mit einer entsprechenden Base zur Bildung eines Alkalimetall- oder Ammoniumsalzes verseift.

Es hat sich gezeigt, dass die erfindungsgemässen Verbindungen bei intraperitonealer und/oder oraler Verabreichung an sensibilisierte Ratten allergische Symptome erleichtern.

Die Technik zur Feststellung der anti allergischen Wirksamkeit der erfindungsgemässen Verbindungen ist in Immunology, Band 16, Seiten 749-760 (1969) beschrieben. Es werden vier männliche Charles River-Ratten von 200 bis 250 g Körpergewicht je Gruppe verwendet, so dass man ein Kontrolltier, ein Tier zur Verabreichung einer antiallergischen Standardverbindung (Dinatrium-cromoglycat) und Tiere für die zu untersuchende Verbindung hat. Den Ratten werden intrakutan auf ihrem rasierten Rücken Seren von mit Ei-Albunin und Keuchhusten-Vakzine immunisierten Platten injiziert. 24 Stunden nach den ersten Injektionen wird die zu untersuchende Verbindung intraperitoneal oder oral in einer maximalen Dosierung von 200 mg pro kg Körpergewicht verabreicht. Fünf Minuten später werden 1 ml einer 0,5#igen Lösung des Farbstoffs Evans blue und 8 mg Ei-Albumin intravenös injiziert. Nach 40 Minuten wird das Tier getötet und'die Pustelgrösse auf dem Rücken wird gemessen. Die mittlere Pustel- bzw. Bläschengrösse der Tiere, an die die zu untersuchende Verbindung verabreicht wurde, wird berechnet und die prozentuale Inhibierung wird durch Vergleich mit dem Kontrolltier bestimmt.

Obwohl der Funktionsmechanismus der erfindungsgemässen Verbin-

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düngen nicht völlig geklärt ist, hat es sich gezeigt, dass die erfindungsgemässen Verbindungen ähnlich der Funktion von INTAL die Reaktion bzw. Reaktionen in der Mastzelle blockieren, die zur Erzeugung und Freisetzung von Vermittlern führen. Die erfindungsgemässen Verbindungen ermöglichen das Auftreten einer nicht-produktiven Antigen-Antikörper-Wechselwirkung durch wirksame Blockierung der Reaktion vom IgE-Typ. Zusammenfassend blokkieren die erfindungsgemässen Verbindungen die Freisetzung von Vermittlern, die gewöhnlich aus der Antigen-Antikörper-Reaktion resultieren, was in einem passiven kutanen Anaphylaxietest (PCA) veranschaulicht wird, bei dem homocytotrope Rattenantikörper verwendet werden, die bekanntlich im Zusammenhang mit dem menschlichen Reaginantikörper stehen.

Analog zu dem Dinatrium-cromoglycat und seiner Y/irksamkeitsbeziehung zwischen Standardtest-Tieren, Haustieren und Menschen erwiesen sich die erfindungsgemässen Verbindungen als antiallergische Kittel, die für die Verwendung zur Inhalation oder zur oralen oder parenteralen Verabreichung geeignet sind.

So sind die erfindungsgemässen Verbindungen geeignet zur Unterdrückung allergischer Symptome der atopischen sofortigen Sensibilität von Warmblütern, Menschen und Tieren, wobei letztere domestizierte Tiere wie Mäuse, Ratten, Hamster, V/üsten- bzw. Rennmäuse, Hunde, Katzen, Schafe, Ziegen, Pferde, Kühe und dergleichen umfassen. Dabei wird eine oder mehrere der erfindungsgemässen Verbindungen in einer wirksamen Menge oral,topisch, intraperitoneal, intramuskulär oder intravenös verabreicht. Die erfindungsgemässen Verbindungen können zusammen mit bekannten Verbindungen verabreicht werden, die Antihistamini-Reaktionen anti-hypertensive, analgetische, ZNS-beruhigende, immunosubpressive Reaktionen,Anti-Serotonin-Reaktionen, Anti-Bradykinin-Reaktionen oder endokrinologische Reaktionen bewirken. Darüberhinaus können die üblichen bekannten Zusätze mit den erfindungsgemässen Antiallergika unter Bildung von Zusammensetzungen und Lösungen zur Verabreichung kombiniert werden. Jedoch ist es wünschens-

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wert und möglich, die Antiallergika als solche bzw. reine Verbindungen ohne Zusätze, die sich von solchen unterscheiden, die lediglich zur Schaffung einer geeigneten pharmazeutischen Lösung oder flüssigen oder dampfförmigen Suspension verwendet werden, einzusetzen.

Der wirksame Dosisbereich erwies sich bei Testtieren als etwa 0,01 mg pro kg bis zu einer Dosierung von 200 mg pro kg Körpergewicht oder darunter, die zu einer im wesentlichen 100%igen Verhinderung der allergischen Reaktion führt.

Als Inhalationsmittel liegt die Dosierung bei 2 mg oder darunter, verabreicht, falls notwendig, vor einem Anfall. So liegt die Dosierung, die für den Menschen vorgesehen ist, bei oraler oder intraperitonealer Anwendung je nach der Wirksamkeit der verabreichten Verbindung bei etwa 1 mg bis 2 g, vorzugsweise 5 mg bis etwa 1,5 g in Dosiseinheitsform, die nötigenfalls und je nach dem Ausmass der gewünschten Reaktion in einer Einzeldosis oder in mehreren Dosierungen unter der Anleitung eines Arztes zu verabreichen ist.

Hinsichtlich der bei der Behandlung einer speziellen atopischen allergischen Reaktion zu verabreichenden Dosierung sind die subjektiven Beobachtungen des behandelnden Arztes ausschlaggebend. Die Dosis für den Menschen hängt wie die Dosis für den Hund von der speziellen zu behandelnden Allergie, der Grosse, dem Alter, der Art der Reaktion und der Stärke der bekannten allergischen Reizung des speziellen Patienten ab. Für die Ermittlung der günstigsten Dosierung und Verhaltensweise eines speziellen Patienten sind keine unüblichen» Massnahmen zu treffen, da das Verschwinden bzw. die Unterdrückung der Symptome sowohl vom Patienten als auch vom Arzt festgestellt werden können. Die wirksame Menge der zu verabreichenden antiallergischen Verbindung wird subjektiv empirisch ermittelt.

Beispiele für erfindungsgemässe Verbindungen, die oral wirksam

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sind, sind 2-Cyano-3-(dimethylamine))-oxanilsäure-äthylester, .der eine orale Wirksamkeit entsprechend einer 54#igen Inhibierung bei 5 mg pro kg Körpergewicht aufweist; eine 67%ige Inhibierung bei 25 mg pro kg Körpergewicht und 73#ige Inhibierung bei 100 mg pro kg Körpergewicht aufweist; sowie 2-Cyano-3-(4-methyl-1-piperazinyl)-oxanilsäure-äthylester-Hydrochlorid, das eine 77#ige Inhibierung bei oraler Verabreichung von 25 mg pro kg Körpergewicht aufweist. Ein Beispiel für die erfindungsgemässen Verbindungen mit antiallergischer Wirkung bei intraperitoneal^r Verabreichung ist der 2-Cyano-3-(1-piperidinyl)-oxanilsäure-äthylester, der eine 93#ige Inhibierung bei 200 mg pro kg Körpergewicht ergibt. Die beiden vorstehend erwähnten Verbindungen ergeben eine 93%ige Inhibierung bei 200 mg pro kg Körpergewicht bzw. eine 88#ige Inhibierung bei 200 mg pro kg Körpergewicht. Vie bereits erwähnt, sind solche Verbindungen bevorzugt, in denen die Aminogruppe in der 3-Stellung als freie Aminogruppe oder niedrig-Alkylamino-Gruppe auftritt. Diese Verbindungen zeigen eine 100%ige Inhibierung bei niedrigen Dosierungen wie 0,10 mg pro kg bei Verabreichung auf intravenösem Wege, wie das Natriunsalz der /2-Cyano-3-(methylamino)-phenylamino.7-oxoessigsäure.

Beispiel 1

/2-Cyano-3-(dimethylamine)-phenylamino7-oxoessifisäure-äthylester

Zu einer Lösung von 9,7 g 2,6-Dinitrobenzonitril und 6,1 g Dimethylamin-hydrochlorid in 100 ml Dimethylformamid fügt man 6 g Kaiiumhydroxid in 20 ml Wasser. Die Lösung wird vier Stunden gerührt, in Eiswasser gegossen und das Produkt 2-Dimethylamino-6-nitrobenzonitril wird filtriert und getrocknet; F = 112-116⁰C

Analyse:	C₉H₉N₃O₂	C	-	56	,54;	H	4	,75;	N	21	,98
	ber.:	C	56	,28;	H	4	,77;	N	21	,77
	gef. j

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M/17202 -ti- ZD^IZyi

Zu einer Suspension von 5,7 g 2-Dimethylamino-6- nitrobenzo-^%nitril in 20 ml Methanol und 17 ml konzentrierter Chlorwasserstoff säure fügt man portionsweise 5,3 g Eisenpulver. Die Mischung wird eine halbe Stunde gerührt, mit 200 ml Wasser verdünnt und mit Kethylenchlorid extrahiert, das getrocknet und im Vakuum verdampft wird, wobei man rohes 2-Amino-6-dimethylamino-benzonitril erhält.

Zu einer Lösung von 3,4 g rohem 2-Amino-6-dimethylamino-benzonitril und 1,6 g Pyridin in 50 ml Kethylenchlorid von O^ werden tropfenweise 2,7 g Athyloxalylchlorid in 25 ml Methylenchlorid gefügt. Die Lösung wird drei Stunden bei O⁰C gerührt, auf Raumtemperatur erwärmt und mit Wasser versetzt. Die organische Phase wird abgetrennt, getrocknet und verdampft, wobei man einen gelben Feststoff erhält, der aus Benzol-Hexan umkristallisiert, wobei man 3,2 g der Titelverbindung vom F = 124-126°C erhält.

Analyse:	^C1	3H₁₅N₃O₃	C	59	,76;	H	5	,79;	N	1	6	,08
		ber.:	C	59	,47;	H	5	,47;	N	1	6	,08
		gef.:

Beispiel 2 /2-Cvano-3-(1-piperidinyl)-phenvlamino7-oxoessip:säure-äthvlester

Zu einer Lösung von 19,3 g- 2,6-Dinitrobenzonitril in 300 ml Dimethylformamid fügt man 25,5 g Piperidin und erwärmt die erhaltene Lösung auf 85 C. Man hält bei "dieser Temperatur bis zur Beendigung der Umsetzung. Die Reaktionsmischung wird in Wasser gegossen, das Produkt 2-Nitro-6-(1-piperidinyl)-benzonitril wird filtriert und getrocknet; F = 119-121⁰C.

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Analyse:

ber.:	C	62,	32;	H	5	,67;	N	18,	17
gef.:	C	62,	32;	H	5	,82;	N	18,	26

Das vorstehend hergestellte 2-Nitro-6-(1-piperidinyl)-benzonitril wird durch Reduktion mit Eisen nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 in das 2-Amino-6-(1-piperidinyl)-benzonitril umgewandelt.

Die Titelverbindung erhält man durch Umsetzen des 2-Amino-6-(1-piperidinyl)-benzoriitrils rait Athyloxalylchlorid; F « 98-100⁰C.

Analyse: C₁^K₁9N₃O₃

ber.: C 63,77; H 6,36; N 13,94 gef.: C 63,76; H 6,37; N 13,76

Beispiel 3

/2-Cyano-3-(4-methyl-1-piperazinyl)-phenylamino7-oxoessigsäureäthylester-Hydrochlorid

Nach der Arbeitsweise des ersten Absatzes von Beispiel 2 unter Ersatz des Piperidine durch N-Methylpiperazin erhält man 2-(4-Methyl-1-piperazinyl)-6-nitrobenzonitril vom F = 126-129°C.

Analyse:	^C12	>	C	58	,52;	H	5	,73;	N	22	,75
		C	58	,65;	H	5	,87;	N	22	,78

>^H14^N4°;
ber.:
gef.:

Zu einer Lösung von 4,92 g 2-(4-Methyl-1-piperazinyl)-6-nitrobenzonitril in 11 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure fügt man 3,4 g Eisenpulver. Die Mischung wird 30 Minuten gerührt, in Eiswasser gegossen und der pH-Wert wird auf 12 eingestellt. Man fügt Methylenchlorid zu, filtriert die gesamte Mischung durch Celit, trennt das Methylenchlorid ab, trocknet und verdampft,

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wobei man einen Feststoff, nämlich das Rohprodukt 2-Amino-6- *(4-methyl-1-piperazinyl)-benzonitril erhält.

Eine Mischung von 3,96 g des rohen 2-(4-Kethyl-1-piperazinyl)-6-amino-benzonitrils mit 2,74 g Äthyloxalylchlorid wird zwei Stunden bei Raumtemperatur gerührt, in 1,68 g Natriumbicarbonat in 25 ml Wasser gegossen und fünf Minuten gerührt. Die organische Schicht wird abgetrennt, getrocknet und verdampft. Kan löst den Rückstand in Diäthyläther-Äthanol, fügt mit Chlorwasserstoff gesättigten Diäthyläther zu und lässt das Produkt kristallisieren, wobei man die Titelverbindung vom F = 204-206°C (Zers.) erhält.

Analyse:

^c16^H20^N4°3

*

C

HCl

56;

H

6

,00;

N

1

5

,88;

Cl

10

,05

ber.:

C

54,

53;

H

6

,31;

N

1

5

,90;

Cl

10

,08

gef.:

54,

Nach der allgemeinen Arbeitsweise der vorstehenden Beispiele

1 2 erhält man durch Variieren der Amin-Reaktionskomponente (HNR R ) bei der Verdrängungsreaktion mit 2,6-Dinitrobenzonitril, durch Reduzieren des verbleibenden Nitrosubstituenten zur Erzielung der reaktiven Aminogruppe und schliesslich Kuppeln des Produktes mit einem Oxalylchlorid-ester eine Familie von 2-Cyano-3- oder 4-(substituiertes amino)-oxanilsäureestern. Diese kann man direkt zu einem Salz verseifen oder leicht unter milden Bedingungen zu den entsprechenden Oxanilsäuren hydrolysieren, die ihrerseits bequem durch Reaktion mit einer gewünschten Base in die entsprechenden Salze umgewandelt werden können.

1 ρ Im folgenden sind verschiedene Amine HNR R , die zur Synthese der erfindungsgemässen antiallergischen Verbindungen verwendet wurden, und die Endprodukte angegeben, die in jedem Falle unter Anwendung von Äthyloxalylchlorid als Beispiel für einfache Oxalylester-Reaktionskomponenten hergestellt wurden:

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M/17202

-vs IS

1

KHR IT

; R

1. -H

2. -CH,

3. -CH,

4. -H

5. -CH₅CH

6. -K

2 R

-CH -CH -CH

CH

_CH

-CH₂CH

Athylester von

2-Cyano-3-(methylamino)-oxanil säure

2-Cyano-3-(dimethylainino)-oxanilsäure

2-Cyano-3-(isopropyl-niethylamino)-oxanilsäure

2-Cyano-3-(äthylamino)-oxanilsäure

-CH₅CH₅CH₅CH, 2-Cyano-3-(äthylbutylaraino)-

^ ^ * * oxanilsäure

CH, -CHCH₂CH₅ 2-Cyano-3-(sec-butylaiaino)-oxa nilsäure

7. -CH₅CH₅CH₅CH, -CH₅CH₅CH₅CH, 2-Cyano-3-(dibutylamino)-oxa- <l d. <l ζ <l ά <L > nilsäure

8. -H

9. -H

10. -H

Heptyl Hexyl

CH₃

-CH₂CH CH, 2-Cyano-3-(heptylamino)-oxanil säure

2-Cyano-3-(hexylamino)-oxanilsäure

2-Cyano-3-(isobutylamino)-oxanilsäure

11. 1-Pyrrolidinyl

12. 1-Piperidinyl

13. 4-Methyl-1-piperazinyl 2-Cyano-3-(1-pyrrolidinyl)-oxanilsäure

2-Cyano-3-(piperidino)-oxanilsäure

2-Cyano-(4-methyl-1-piperazinyl) · oxanilsäure

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M/17202

. 30

NH

14. Morpholino

15. Thiomorpholino

16. 1-Azetidin

17. 1-Aziridin

Äthvlester von

2-Cyano-3-(morpholino)-oxanilsäure

2-Cyano-3-(thiomorpholino)-oxanilsäure

2-Cyano-3-(1-azetidinyl)-oxanilsäure

2-Cyano-3-(1-aziridinyl)-oxanilsäure

Beispiel 4

/2-Cyano-4-(dimethylamino)-ühenvlamino7-oxoessi^säure-äthylester

Zu einer Lösung von 4,6 g /2-(Aminocarbonyl)-4-(dinethylamino)-phenvlaninoZ-oxoessigsäure-äthylester in 130 nil Chloroform fügt man bei O⁰C 2 ml Phosphoroxychlorid und 13 ml Triäthylamin. Die Mischung wird bei Raumtemperatur bis zu vollständiger Reaktion gerührt (etwa sechs Tage). Man fügt Wasser zu, stellt den pH-Wert auf etwa 5 ein und trennt die organische Schicht ab, trocknet und verdampft sie. D?_As Produkt kristallisiert man aus Äthanol um;

F = 150-1	52^V	'C.	°3	H	5	,79;	N	1	6	,08
Analyse:	C₁₂		,76;	H	6	,02;	N	1	5	,91
ber.	• •	■ C 59	,76;
gef.	• •	C 59

/2-(Aminocarbonyl)-4-(dimethylamine)-phenylaminoy-oxoessigsäure· äthylester· wird durch Oxalylieren von 2-Amino-5-dimethylaminobenzamid mit Äthyloxalylchlorid wie in Beispiel 1 hergestellt; F = 203-205⁰C.

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Analyse: Ο

ber.: C 55,90; H 6,1-4; N 15,05 gef.: C 56,12; H 6,23; N 15,08

2-Amino-5-dimethylaninobenzamid erhält man aus 5-Dimethylamino isatosäure-anhydrid-hydrochlorid mit 1n-Ammoniunhydroxid in analoger Weise zu R.P.Staizer. und S.C.Wagner, J.Org.Chem., 13, 347 (1948).

Das S-Dimethylamino-isatosäureanhydrid-hydrochlorid erhält man durch Behandeln der entsprechenden Anthranilsäure mit Phosgen nach der Methode von J.H.Sellstedt et al., J.Ked.Chem. 18, 926 (1975) für 3,5-Diraethyl-anthranilsäure; F = 256-258⁰C,(Zers.).

Analyse: C₁₀H₁₀N₂O, . HCl

ber.: C 49,49; H 4,57; N 11,55; Cl 14,61 gef.: C 49,15; H 4,54; N 11,10; Cl 14.57

Die 5-Dimethylamino-anthranilsäure ist bekannt,; R.A.Rossi und H. E.Bertorello, An.Assoc.Quim.Argent., 55, 227 (1967).

Beispiel 5 /^-Amino^-cyanophenvlamino^-oxoessiKsäure-äthylester

Man stellt die Titelverbindung durch Reduktion von (3->Nitro-2-cyano-phenylamino)-oxoessigsäure-öthylester mit 10Ji Pd auf Kohle bzw. Aktivkohle und mit Cyclohexen in Äthanol nach der Arbeitsweise von I.D.Entwistle und R.A.W.Johnstone, J.Chem.Soc., Perkin I, 1300 (1975) her. Das Rohprodukt wird auf SiliciumdioxÄdgel mit Chloroform chromatographiert und aus Äthanol umkristfillisiert; F = 133-136°C.

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COPY

*3

Analyse: C

ber.: C 58,29; H 5,30; N 17,00 gef.: C 58,13; H 5,32; N 16,94

Das 2-Amino-6-methylaminobenzonitril stellt man durch Eisenreduktion von 2-Methylamino-6-nitrobenzonitril wie in Beispiel 1 her.

Das 2-Methylamino-6-nitrobenzonitril stellt man wie folgt her:

Zu 19,3 g 2,6-Dinitrobenzonitril in 150 ml Dimethylformamid fügt man bei 85°C 25 ml 40#iges wässriges Methylamin. Die Mischung wird eine Stunde erwärmt, in Eiswasser gegossen und das Produkt abfiltriert; F = 203-206⁰C.

Analyse: CqE,N,0₂

ber.: C 54,23; H 3,99; N 23,72 gef.: C 54,24; H 3,70; N 24,02

Beispiel 7 /2-Cyano-3-(äthylamino)-phenylamino7-oxoessip:säure-äthvlester

Man oxalyliert rohes 2-Amino-6-äthylaminobenzonitril wie in Beispiel 1 und erhält die Titelverbindung vom F « 99-102°C.

Analyse: C^ ,H-j ςΝ,Ο-ζ

ber.: C 59,76; H 4,79; N 16,08 gef.: C 59,35; H 5,89; N 15,88

Rohes 2-Amino-6-äthylaminobenzonitril stellt man durch Eisenreduktion von 2-Äthylamino-6-nitrobenzonitril wie in Beispiel 1 her.

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M/17202 - "Ver-

Analyse: C

ber.: C 56,64; H 4,76; N 18,02 gef.: C 56,58; H 4,64; N 18.20

(3-Nitro-2-cyanophenylamino)-oxoessigsäure-äthylester wird durch Behandeln von 2-Amino-6-nitrobenzonitril mit Äthyloxalylchlorid wie in Beispiel 1 hergestellt; F = 111-113⁰C.

Analyse: C₁₁HnN₅Oc

ber.: C 50,19; H 3,45; N 15,97 gef.: C 50,11; H 3,44; N 15,99

Das 2-Amino-6-nitrobenzonitril stellt man wie folgt her:

19,3 g 2,6-Dinitrobenzonitril löst man in 400 ml Methanol und 250 ml Dioxan unter Rückfluss. Hierzu fügt man 60 ml konzentrierte Chlorwasserstoffsäure und anschliessend portionsweise 18 g Eisenpulver. Man hält die Mischung eine Stunde unter Rückfluss und verdampft zur Trockne. Man fügt Wasser zu, filtriert den resultierenden Feststoff ab, trocknet und extrahiert mit heissem

-el Produkt kristallisieren; F = 196-198⁰C.

Äthylacetat. Nach dem Filtrieren durch Celite^ ' lässt man das

Analyse:	C₇H₅N₃	°2	,54;	H	3	,09;	N	25	,76
ber.	C	51	,39;	H	5	.01;	N	25	,68
gef.	: C	51

Beispiel 6 /3-(Methvlamino)-2-cvanophenvlamino7-oxoessigsäure-äthylester

Durch Oxalylieren von 2-Amino-6-methylaminobenzonitril wie in Beispiel 1 erhält man die Titelverbindung vom F a 137-139⁰C.

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Das 2-üthylamino-6-nitrobenzonitril erhält man durch Umsetzung von 2,6-Dinitrobenzonitril mit Äthylamin wie in Beispiel 6; F = 114-116⁰C.

Analyse: C₉HgN^O₂

ber.: C 56,54; H 4,75; N 21,98 gef.: C 56,73; H 4,75; N 21,73

Beispiel 8

/3- (Butylamino) -2-cyanophenvlaiaino7-oxoessip:säure--äthvlester

Man stellt diese Verbindung nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 durch Oxalylieren von 2-Amino-6-butylaminobenzonitril her; F = 101-105⁰C.

Analyse: C^H^N^C^

ber.: C 62,26; H 6,62; N 14,52 gef.: C 62,03; H 6,42; N 14,55

Das 2-Amino-6-butylaminobenzonitril erhält man durch Reduktion mit Eisen wie in Beispiel 1.

Das 2-Butylamino-6-nitrobenzonitril erhält man durch übliche Verdrängungsreaktion unter Anwendung von Butylamin; F « 72-74⁰C.

Analyse: C-,^H₁3N3O3

ber.: C 60,26; H 5,98; N 19,15 gef.: C 60,38; H 6,09; N 19,06

Beispiel 9

/3- (A'thylmethylamino)- 2-cvancphenvlaInlno7-oxoessjgsäure-äthvlester

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K/17202

Durch Behandeln von 2-Amino-6-(äthylniethylamino)-benzonitril mit Oxalylchlorid wie in Beispiel 1 erhält man die Verbindung vom F = 75-78⁰C.

AIIdLJ-yOt^ · \s* Λ*Μ ¹T*^ TE ^ TC

ber.: C 61,08; H 6,22; N 15,26 gef.: C 60,77; H 6,21; N 15,34

Das Amin erhält man -durch die übliche Eisenreduktion. Das 2-(Äthylmethylamin)-6-nitrobenzonitril erhält man durch Umsetzen mit A'thylmethylamin; F a 6O-63°C.

Analyse: C-jq^I^^

ber.: C 58,53; H 5,40; N 20,48 gef.: C 58,84; H 5,48; N 20,81

Beispiel 10

/2-Cyano-3-(methylisopropvlainino)-phenvlamino7-oxoessigsäureäthylester

Durch Oxalylieren von 2-Amino-6-(methylisopropylamino)-benzonitril wie in Beispiel 1 erhält man die Titelverbindung vom F = 64-67⁰C

Analyse: C-jcH-jgN^O^

ber.: C 62,26; H 6,62; N 14,52 gef.: C 62,30; H 6,65; N 14,53

Das 2-Amino-6-(methylisopropylamino)-benzonitril erhält man durch Reduktion mit Eisen wie in Beispiel

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Das 2-(Methylisopropylamino)-6-nitrobenzonitril erhält man durch übliche Substitution unter Anwendung von Methylisopropylamin; F = 70-72°C.

Analyse: C₁₁H₁₃N^O₂

ber.: C 60,26; H 5,98; N 19,15 gef.: C 60,21; H 5,93; N 19,19

Beispiel 11 /2-Cvano-3-(pvrrolidinvl)-phenvlarnino7-oxoessi^säure-äthylester

Durch Oxalylieren von 2-Amino-6-pyrrolidinyl-benzonitril wie in Beispiel 1 erhält man die Titelverbindung vom F = 138-141⁰C.

Analyse: C₁CH₁₇N^O,

ber.: C 62,70; H 5,96; N 14,63 gef.: C 62,81; H 5,98; N 14,61

Das 2-Amino-6-pyrrolidinyl-benzonitril stellt man durch Reduktion mit Eisen des entsprechenden Nitroderivats wie in Beispiel 1 her; F = 112-114°C.

Anylse: C₁₁H₁^N,

ber.: C 70,56; H 7,00; N 22,44 gef.: C 70,51; H 6,71; N 22,50

Das 2-Nitro-6-pyrrolidinyl-benzonitril erhält man durch übliche Verdrängungsreaktion (Beispiel 6) unter Anwendung von Pyrrolidin; F = 111-113⁰C.

Analyse: C₁

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a*

ber.: C 60,82; H 5,10; N 19,35 gef.: C 61,04; H 5,14; N 19,59

Beispiel 12 /2"Cyano-3-(morpholinyl)-phenylaniino7-oxoessigsäure-äthvlester

Diese Verbindung erhält man aus 2-Amino-6-morpholinyl-benzonitril und Äthyloxalylchlorid in der angegebenen Weise; F = 115-117⁰C.

Analyse: C₁₅H₁₇N₃O₁^ ber.: C 59,39; H 5,65; N 13,86 gef.: C 59,21; H 4,76; N 13,69

Das 2-Amino-6-morpholinyl-benzonitril stellt man durch Reduktion von 2-(4-Morpholinyl)-6-nitrobenzonitril wie in Beispiel 1 her; F = 157-16O°C.

Analyse: C₁₁H₁₃N₃O

ber.: C 65,00; H 6,45; N 20,68 gef.: C 64,81; H 6,35; N 20,79

Das 2-(4-Morpholinyl)-6-nitrobenzonitril erhält man durch Verdrängungsreaktion mit Korpholin wie in Beispiel 6; F = 152-155⁽

Analyse: C₁₁H₁₁N₃O₃

ber.: C 56,65; H 4,76*; N 18,02 gef.: C 56,95; H 4,82; N 18,35

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Beispiel 13

/2-Cyano-5-(^-niorpholinyl)-phenylaminoL/-oxoessipsäure-1-inethylpropyl-ester

Man stellt diese Verbindung wie in Beispiel 12 her unter Anwendung von see-Butyloxalylchlorid anstelle des Athyloxalylchlorids; F = 108-111⁰C.

Analyse: C^H^jN^O^

ber.: C 61,62; H 6,39; N 12,68 gef.: C 61,42; H 6,71; N 12,95

Die folgenden Natriucisalze stellt man alle nach der gleichen Arbeitsweise her:

Der Oxoessigsäureäthylester wird in Äthanol unter Rückfluss gelöst und man fügt genau 1 Äquivalent 5,9 η-Natriumhydroxid zu und lässt die Lösung abkühlen. Der resultierende Feststoff wird filtriert, mit Äthanol gewaschen und unter Bildung des Natriumsalzes getrocknet.

Beispiel

Natriumsalz der /2-Cvano-3-(nethvlaniino)-phenvlainino.7-oxoessig. säure. 2/5 Hydrat. 1/5 Äthanolat

F = 272-275°C (Zers.)

Analyse: C	'10^H£	3^N3	°3*	.1/5 EtoH ·	•	H	3,	2/5	H₂O	31
ber.:	C	48	.49	•	H	3,	N	16,	29
gef.:	C	48	.70	,91;	N	16,
,82;

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Beispiel 15

Natriumsalz von /2^Cyano~3-(äthylmethylamino)-phenylamino7 oxoessigsSure. 7/10 Hydrat

F==. 90-94⁰C

Analyse: C₁₂H₁₂N₃O₅Na . 7/10 H₂O ' ber.: C 51,14; H 4,79; N 14,91 gef.: C 51,01; H 4,65; N 14,99

Beispiel 16 Natriumsalz von /3-(Butylamino)-2-cyanophenylamino7--oxoessiKsäure

F = 252-254°C

Analyse: C₁,H^N₃O₃

ber.: C 55,12; H 4,98; N 14,83 gef.: C 54,82; H 4,80; N 14,59

BeiSOiel 17

Natriurnsalz von /2-Cyano-3-(4-morpholinyl)-phenylamino7-oxoessig säure. 4/10 Hydrat

F = 17O⁰C (Schrtimpfung), 240^C (Zers.) Analyse: C₁₃H₁₂N₃O^Na . 4/10 H₂O ber.: C 51,28; H 4,24; N 13,80 gef.: 0 51,35; H 4,28; N 13,91

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Beis-pjel 18 (4-Amino-2-cyanophenylamino)-oxoessifCsäure-äthvlester

5,0 g (2-Cyano-4-nitrophenylamino)-oxoessigsäure-äthylester in 150 ml Äthanol und 0,4 g 10% Pd/C werden bis zur Beendigung der Wasserstoffaufnähme hydriert. Die Reaktionsmischung wird durch Celite*· ' filtriert, zur Trockne verdampft und der Feststoff wird aus Äthanol umkristallisiert; 4,1 g, F = 137-139°C.

Analyse: C₁₁H₁₁N^O,

ber.: C 56,65; H 4,76; N 18,02 gef.: C 56,49; H 4,94; N 18,09

Der (2-Cyano-4-nitropheny!0-oxoessigsäure-äthylester wird durch die genannte Äthyloxalylierung von 2-Amino-5-nitrobenz.onitril wie in Beispiel 1 hergestellt; F = 137-319°C.

Analyse: C₁₁HqN^O,-

₁₁^

ber.: C 50,19; H 3,45; N 15,97 gef.: C 49,99; H 3,55; N 15,98

Der für die Synthese der erfindungsgemässen Verbindungen verwendete Oxalylchloridester ist vorzugsweise der Äthylester, der sec-Butylester oder der Cyclohexylester. Jedoch können in gleicher Weise andere einfache Ester verwendet werden, wodurch man die entsprechenden Esterprodukte mit unveränderter biologischer Aktivität erhält, wobei die Assimilation durch die zu behandelnde Species etwas variieren kann. So können die hergestellten Ester niedrig-Alkyl- (z.B.Methyl, Äthyl, Propyl, i.Propyl, Butyl, sec-Butyl, Ainyl, sec-Amyl, Hexyl usvt); Aralkyl- (z.B.Benzyl, Phenyläthyl usw.); oder Cycloalkyl- (z.B.Cyclopentyl, Cyclohexyl usw.) Ester sein.So umfassen die erfindungsgemäss hergestellten Ester,Ester, in denen der Kohlenwasserstoffrest des Alkohols Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Aralkyl bzw. Kohlenwasser-

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stoff-Aralkyl mit 7 oder 8 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 5 oder 6 Kohlenstoffatomen ist.

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Claims

Patent ansprüche

R = -H; ein Alkalimetall; NH₄ ⁺; Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen; Aralkyl mit 7 oder 8 Kohlenstoffatomen; oder Cycloalkyl mit 5 oder 6 Kohlenstoffatomen;

R = -H oder Alkyl mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen;

R = -H, Alkyl mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen;. -

1 2
oder worin R und R zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, Aziridinyl„. Azetidinyl, Pyrrolidinyl_f Piperidinyl, Piperazinyl_r 4-niedrig-Alkyl-piperazinyl, Morpholino oder Thiomorpholino bilden können;

sov/ie deren pharmazeutisch brauchbare Säure addi ti ons salze.

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2. Verbindungen gemäss Anspruch 1, worin sich die Gruppe -Ν_χ £ ^{in der} 3-Stellung befindet.

3. Verbindungen gemäss Anspruch 1, worin

R = Wasserstoff oder n-Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen; und

R = Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen;

oder deren pharmazeutisch brauchbare Säureadditionssalze.

1 2

4. Verbindungen gemäss Anspruch 1, worin R und R zusammen

mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine der folgenden Gruppen darstellen: Aziridinyl, Azetidinyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, 4-niedrig-Älkyl-piperazinyl, Horpholino oder Thiomorpholine, oder deren pharmazeutisch brauchbare Säureadditionssalze.

5. 2-Cyano-3-(diniethylamino)-oxanilsäure, ein Alkalimetallsalz, Ammoniumsalz oder ein Alkylester mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkoxyrest davon.

6. 2-Cyano-3-(1-piperidinyl)-oxanilsäure, ein Alkalimetallsalz, Ammoniumsalz oder ein Alkylester mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkoxyrest, davon.

7. 2-Cyano-3-(4-methyl-1-piperazinyl)-oxanilsäure, ein Alkalimetallsalz, Ammoniumsalz oder ein Alkylester mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkoxyrest davon.

8. /2-Cyano-4-( dimethyl amino )-phenylamino./-oxoessigsäure, ein

Alkalimetallsalz, Ammoniumsalz oder ein Alkylester mit 1 bis . 6 Kohlenstoffatomen im Alkoxyrest davon.

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9. /^-Air.ino-2~cy£nophenylaniinq7-oxoessigsäure, ein Alkalimetallsalz, Ammoniumsalζ oder ein Alkylester mit 1 bis 6 Kohlenstoff atomen in Alkoxyrest davon.

10. /5-(Methylair.ino)-2-cyanophenylaninq7-oxoessigsäure, ein Alkalinetallsalz, Annoniunsalz oder ein Alkylester mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkoxyrest davon.

11. /2-Cyanc-3-(äthylanino)-phenylaminoy-oxoessigsäure, ein Alkalime-callsalz, Arr.n-.cniur_;salz oder ein Alkylester mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in Alkoxyrest davon.

12. /3-(3utylar.ino)-2-cyanophenylarr_iinq7-oxoessigsäure, ein Alkalirr.etallsaz, An:ir.oniunsalz oder ein Alkylester mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkoxyrest davon.

13. /3- (Äthylraethylanino) -2-cyanophenylanino_/-oxoessigsäure, ein Alkalinetallsalz, Arr.ncr.iunsalz oder ein Alkylester niit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkoxyrest davon.

14. /2-Cyano-3~(nethylisopropylamino)-phenylaminqZ-oxoessigsäure, ein Alkalinetallsalz, Anmoniumsalz oder ein Alkylester mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkoxyrest davon.

15. /2-Cyaro -3-(pyrrolidinyl)-pheriylarninq/-oxoessigsäure, ein Alkalimetallsalz, Anrr.oniunsalz oder ein Alkylester mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkoxyrest davon.

15. /2-Cyano-3-(siorpholinyl)-phenylair.inq7-oxoessigsäxire, ein Alkalimetallsalz, Anmoniitosalz oder ein Alkylester mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkoxyrest davon.

•17. (4-Ai:iino-2-cyanophenylamno)-oxoessigsäure, ein Alkalimetallsalz, Arr_:nioniumsalz oder ein Alkylester mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkoxyrest davon.

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18. Verfahren zur Herstellung eines 3- oder 4-substituierten 2-Cyano-oxanilsäurederivats gemäss einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass man das entsprechend substituierte 2-Cyanoanilin mit einem aktivierten Oxalsäurehalbester umsetzt, wobei der Substituent in der 3- oder 4-Stellung Amino, Alkylamino mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen, Dialkylaraino mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen in jeder Alkylgruppe, Cycloalkylamino mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, Aziridinyl, Azetidinyl, Pyrrolidinyl, Piper!dinyl, Piperazinyl, 4-niedrig-Alkyl-piperazinyl, Horpholino oder Thiomorpholino ist.

19. Verfahren gemäss Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, dass man die 2-Cyano-Gruppe in dem Oxanilsäurederivat durch Dehydratisieren des entsprechenden 2-C.arbamylvorläufers herstellt.

20. Verfahren gemäss Anspruch 18 oder 19, dadurch gekennzeichnet, dass man das Esterendprodukt unter Bildung eines Alkalimetall- oder Amnoniumsalzes verseift.

21. Verfahren gemäss einem der Ansprüche 18 bis 20, dadurch gekennzeichnet, dass man eine freie Aininogruppe in der 3- oder 4-Stellung durch Reduktion eines Nitrosubstituenten nach der Kondensation mit dem aktivierten Oxalsäurehalbester herstellt.

22. Verfahren gemäss einem der Ansprüche 18 bis 21, dadurch gekennzeichnet, dass man die freie Aminogruppe mono- oder dialkyliert.

23. Arzneimittel enthaltend mindestens eine Verbindung gemäss den Ansprüchen 1 bis 17 in einem üblichen pharmazeutischen Träger und übliche Zusätze.

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