JPS609709B2 - オキサニル酸誘導体 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はオキサニル酸誘導体、さらに詳しくは、抗アレ
ルギー作用を有する２−シアノー３一または４一（置換
アミノ）オキサニル酸誘導体に関する。

アトピー性アレルギー性反応は、ツベルクリン過敏症、
移植拒絶、接触皮膚炎などを包含する遅延過敏症反応と
逆の即時過敏症型の反応である。

少なくとも一部分がアトピー性即時過敏症反応によるも
のとして知られる一般に認められた臨床状態には季節的
および一年中のアレルギー性鼻炎（枯草熱）および端息
、アナフィラキシー、じんま疹、結膜炎、血管浮腫、湿
疹、種々の食物および薬剤の反応、虫さされの反応など
が包含される。吸収したりしていまいまアトピー性アレ
ルギー反応の原因となる物質には花粉、動物の羽根およ
び隣肩、塵、ミルク、小麦がある。アトピー性過敏症は
、人および犬等の動物に見られるものであが、例外的に
下等動物でも見られる。アトピー性（即時過敏症）反応
はその免疫病理学的機構によって特徴づけられ、その原
理は、‘１１特定の免疫グロブリン（抗体：人における
１餌またはラットにおける同種細胞親和性抗体）が生成
され；■それが標的細胞の表面に固定され；｛３｝抗原
またはアレルギンが該抗体結合細胞と結合し；【４｝そ
れが薬理作用を有する１またはそれ以上のメジェターの
放出を遊発し；‘５１ついで血管透過性の増加、平滑筋
の収縮、粘液線の過剰分泌、白皿球走性（特に好酸性球
走性）、感覚神経終末の刺激のような臨床徴候を誘発さ
せることである。

抗原一１ｇＥ反応を干渉して肥満細胞からのメジェター
の放出を防ぐか、あるいはメジェターの放出のない非生
産性の抗原−抗体反応を可能にする化合物はアトピー性
アレルギー性反応を抑制し、起りうる病気の徴候をさげ
るために必要である。アトピー性反応を伴なつた抗体の
存在する患者の血清を健康な者の皮内に注射して受動感
作を与え、２岬時間後、同じ部位に抗原を注射すると局
部的なじんま疹を起す。これを一般にプラオズニッッー
クストナー反応（Ｐ−Ｋ反応）という。アトピー性過敏
症の抗体は特有の性質を有し、そのいかなる形の抗原で
も沈澱せず、胎盤を通して母体から胎児に受けつがれず
、皮膚に対して特に親和性を有し、種々の抗原因子で感
作された固体における個体抗原に対する特異性をいまい
ま欠き、通常、約５がｏ、２時間で不安定となる。ラツ
トに見られる、または誘発される同種細胞親和性抗体は
作用機序および反応が人間に見れる免疫グロブリン（レ
アギンまたは１ｇＥ）と類似する。ラットにおける同種
細胞親和性抗体と人間における１ｇＥとの間のこの相関
関係は、これらの抗体を有する両者における化学反応、
免疫反応および薬剤反応の一般的な影響から立証されて
いる。人間において、レアギンはアトピー性即時過敏症
反応の原因となる抗体であり「 ラットにおいて、同種
細胞親和性抗体はアトピー性即時過敏症反応の原因とな
る。理論的には、レアギンは抗原と反応して肥満細胞の
細胞膜に影響を及ぼし、肥満細胞中で反応を開始し、究
極的にブラディキニン、ＳＲＳ一Ａ（遅作用性物質一Ａ
）、ヒスタミンおよび他の未知物質のようなメジェター
を放出する。

このメジェターは周囲の細胞壁の透過性を変化こせ、細
胞からのメジェターの流出または分泌を急激に変化させ
てアレルギー性発作を引き起す。通常、アレルギー性発
作を和らげるために採用される種々の方法は、（１’抗
原の攻撃を除く、‘２｝免疫抑制剤で抗体の生成を制御
する、‘３ー抗ヒスタミン剤、抗５ーヒドロキシートリ
プタミン（５−ＨＴ）または抗炎症剤を投与して攻撃を
受けている細胞上でのメジヱターの作用を抑制する、ま
たは【小ｓｏｐｒｅｌ（登録商標）またはキサンチンの
ような気管支拡張剤の作用で攻撃を受けている細胞を刺
激し、メジェターの作用を打ち消すものであるが、いず
れも完全に受け入れられるものではない。主として、肥
満細胞における反応を抑制してメジェターの生成および
放出を防ぐことにより抗アレルギー薬として作用する現
在知られている唯一の市販化合物はクロモグリク酸二ナ
トリウム〔ｄｉｓｏｄｉｍｍｃｒｏｍｏｇｙｃａに（登
録商標ＩＮＴＡＬ）〕である。

クロモグリク酸二ナトリウムおよび同種の化合物は、予
防的なもので、これらはアレルギー性発作が起る前に感
作動物に投与しなければならない。

これらは肥満細胞からメジェ夕−が放出された後は有効
ではない。したがって、これらの機能はメジェターの放
出および／または生産性の抗体−抗原反応を予防するこ
とにある。しかして、、ラットＰＣＡテスト（受動皮膚
ァナフィラキシーテスト、メジェター放出の影響の測定
）はメジェター放出値の減少を動物のアレルギー性反応
の減少として示すので、ある化合物の全てのアトピーに
対する効力を示すために用いることができる。ラットＰ
ＣＡテストはゲッ歯動物の皮膚に存在する肥満細胞から
のメジェター放出の程度を、対照動物に対するテスト動
物の皮膚に及ぼす影響減少の因子として示す。ラットＰ
ＣＡテストは、抗原抗体反応およびメジェターの放出に
よるる標準的なテスト動物の反応に関するＩＮＴＡＬの
ような薬剤の効力を評価するための古典的な方法である
。

ラットの同種細胞親和性抗体についての効果を人のレァ
ギン性抗体（１ｇＥ）の効果に外挿することは、両方の
抗体の間の関係が充分立証されているので正しいことで
ある。抗原抗体反応の結果生成する化学的メジェ夕−を
遮断するＩＮＴＡＬの作用機構についての知識人間の即
時過敏症反応の調節または予防におけるｍＴＡＬの種々
の確認された活性ならびにラットの同種細胞親和性抗体
と人の１述との間の密接な関係から「 ラットＰＣＡテ
ストによって新しい抗アレルギー化合物のアトピー性ア
レルギー性反応に対する効力を評価する場合に、現在Ｉ
ＮＴＡＬが標準として用いられている事実と相まって、
ラットＰＣＡテストにおいて活性な化合物を、人、犬な
どにおいて活性な抗アレルギー薬と考えることはきわめ
て妥当なことである。

ＩＮＴＡＬの人間における活性およびラツトＰＣＡテス
トにおける活性は公知であり、新規な抗アレルギー薬が
開発された場合、その活性はＩＮＴＡＬの活性を標準と
して示される〔Ｐｆｉｓｔｅｒｅｔａｌ、ＪＭｅｄ．Ｃ
ｈｅｍ、１５巻、１０号、１０３２〜１０３５頁（１９
７２年）：ＢｒｏｕかりｎｅｔａｌへＮａｔｍｅ、２５
１巻、６５０〜６５２頁（１９７１年１０月１８日）；
ＡＳＳｃｍｅｔａｌ．、ＢｒｉｔｉｓｈＭｅｄ．Ｊｏｍ
雌１、９３〜９５頁（１９７山王３月１３日）参照〕。

本発明はアトピー性アレルギー性反応が関与する身体的
徴候の発生を抑制するために有用な式：〔式中、Ｒは水
素、アルカリ金属、Ｎ町または炭素数１〜６のアルキル
：ＲＩは水素または炭素数１〜９のアルキル：Ｒ２は水
素または炭素数１〜９のアルキルを意味し、ＲＩおよび
Ｒ２はそれらが結合する窒素原子と共にピロリジニル、
ピベリジニル、ピベラジニル、４−低級アルキルピベラ
ジニルまたはモノホリノを形成してもよい（ただし、基
３位または４位に位置する）〕 で示される化合物およびその医薬上許容される駿付加塩
を提供するものである。

前記式中、Ｒ基のアルカリ金属としてはナトリウム、カ
リウムまたはリチウムが挙げられる。

炭素数１〜６のアルキルには、メチル、エチル、ｎープ
ロピル、ｉープロピル、ｎーブチル、ｓｅｃ−ブチル、
ｔーブチル、ベンチル、ヘキシルのようなアルキル基が
包含される。ＲＩおよびＲ２で示される基は各々、炭素
数１〜９のノルマルまたは第２級アルキルでよい。ＲＩ
およびＲ２が式中の窒素原子と共に環を形成する場合、
これらは、テトラメチレン、ベンタメチレンまたは、３
ーオキサもしくはアザーベンタメチレン基（オキシまた
はイミ／ジェチレン）として表わされる。ＲＩおよびＲ
２が含窒素異頃環基の場合、分離または回収のため、該
化合物はその非議性の医薬上許容される酸付加塩の形で
製造することが好ましい。同様に、ＲＩおよび／または
Ｒ２が水素の場合、該アミ／基は後記の活性シュウ酸半
ェステルとの反応中保護し、最後に保護基を離脱させる
。この目的にはいずれの公知の標準的な保護基を用いる
ことができ、ことに、トリメチルシリル基は代表的な基
である。「医薬上許容される酸付加塩」なる表現は、塩
酸、臭化水素酸、硫黄、リン酸、メタンスルホン酸、硝
酸、ｐ−トルェンスルホン酸、酢酸、クエン酸、マレイ
ン酸、コハク酸などのような有機または無機酸との非議
性の酸付加塩を意味する。

効力的に好ましい化合物はＲＩおよびＲ２が共に水素ま
たはＲＩが低級アルキルでＲ２が水素の化合物で、アミ
ノ基、が３位にあるもので ある。

本発明の３一または４−置換−２−シアノオキサニル酸
化合物は、一般に、３位または４位が適宜置換された２
ーシァノアニリン（置換基はアミノ、炭素数１〜９のア
ルキルアミノ、いずれかのアルキル基も炭素数１〜９の
アルキルであるジアルキルアミノ、ピロリジニル、ピベ
リジニル、ピベラジニル、４一低級アルキルピベラジニ
ルまたはモルホリノである）と活性シュウ酸半ェステル
を縮合させて製造される。

活性シュウ酸半ヱステルには、酸ハロゲン化物、混酸無
水物、アジドおよびアミド結合形成に用いられる同機な
化合物を包含する。該２ーシアノ基は、所望により、対
応する２ーカルバミル置換前駆体を脱水素して得ること
ができる。

さらに、３位または４位の遊離アミ／基は該活性シュウ
酸半ェステルとの縮合の後、ニトロ置換基を還元して得
られる。ついで、この遊離アミノ基は、ついでモノーま
たははジアルキル化でき、所望により環化することがで
きる。同様に、ェステル最終生成物を適当な塩基でケン
化し、アルカリ金属またはアンモニウム塩を得ることが
できる。本発明の化合物は感作ラットに腹腔内およびノ
または経口投与するとアレルギー性発作を和らげる。本
発明の化合物の抗アレルギー活性を証明するために用い
た方法はィムノロジィＪｍｍ肌ｏｌｏｇｙ、１母萱、７
４９〜７６０頁（１９６ｇ王）〕に記載されており、１
群当り４尾の雄のチヤールス・リバー・フット（体重２
００〜２５０ｋ９）からなる対照群、標準抗アレルギー
化合物（クロモグリク酸二ナトリウム）投与群およびテ
スト化合物投与群を用いる。

該ラットの毛をそった背中の皮内に、卵アルブミンおよ
び百日咳ワクチン免疫付与したラットの血清を注射する
。この注射２傘時間後、テスト化合物を最大用量２００
の夕／ｋ９で腹腔内または経口投与する。５分後、エバ
ンス青の０．５％溶液１の‘および卵アルブミン８の９
を静脈内に注射する。

４び分後「動物を殺し、その背中のブレブ（ｂｌｅｂ）
の大きさを測定する。

テスト化合物投与群の動物のブレブの大きさの平均を計
算し、対照群の動物と比較して阻止％を測定する。本発
明の化合物の作用機序は完全には判明していないが、本
発明者らは、該化合物がＩＮＴＡＬの作用と同様に、肥
満細胞におけるメジェターの生成および放出を引き起す
反応を抑制することを見出した。

本発明の化合物は１餌型反応を効果的に抑制することに
より非生産性の抗原抗体反応を起させる。総じて、本発
明の化合物は、人間のレアギン性抗体の公知の相関物で
あるラツトの同種細胞親和性抗体を用いるラツトＰＣＡ
テストにおけるような抗原抗体反応から通常生成される
メジェターの放出を抑制する。クロモグリク酸二ナトリ
ウムに類似することおよびその作用の標準的なテスト動
物、家畜および人間の間の相関から、本発明の化合物は
吸入、経口または非経口投与による使用に通した抗アレ
ルギー薬であることが判明した。

すなわち、本発明の化合物は、その１種以上の有効量を
経口、局所、腹腔内、筋肉内または静脈内投与すること
によって、人間や、マウス、ラット、ハムスター、ガー
ビル、犬、猫、羊、山羊、馬、牛などの溢血動物におけ
るアトピー性即時過敏症のアレルギー発作を抑制するの
に有用である。

本発明の化合物は、抗ヒスタミン薬、抗高圧薬、鎮痛薬
、中枢神経系抑制薬、免疫抑制薬、抗セロトニン薬、抗
ブラディキニン薬または内分泌反応薬として有効な公知
化合物と併用して投与することもできる。さらに、本発
明の抗アレルギー薬は投与用の組成物および溶液を得る
ために公知のアジュバントと合することもできるが、適
当な医薬溶液または液体もしくは気体懸濁液を得るため
以外の添加剤は用いることなく該抗アレルギー薬を純粋
な化合物として用いることが好ましい。テスト動物にお
ける有効用量は、約０．０１の９′ｋ９から、アレルギ
ー反応を実質的に１００％予防する２００の９／ｋ９も
しくはそれ以下の範囲である。吸入の場合の用量は、発
作前の必要なときに、２の９またはそれ以下を投与する
。人間の経口もしくは腹腔内投与用の用量は、該化合物
の効力に基づいて、約１の９〜２夕、好ましくは、５の
９〜約１．５夕で、単位投与形により、必要なときに、
所望の反応の程度により、医師の指示に従って１回また
は複数回投与する。アトピー性アレルギー性反応の治療
に用いる用量に関しては、医師の診断によって決定され
る。

人間の用量は、犬に対する用量も同様であるが、治療す
べきアレルギー「大きさ、年令、反応のパターンおよび
その患者における公知のアレルギー性発作の激しさもこ
よる。症状の減少または抑制はその患者と医師に明らか
であるので、その患者に最も通した用量および投薬を定
めるのに特別な方法はない。投与すべき談抗アレルギー
化合物の有効量は経験的に、主観的に定められる。本発
明の化合物の経口的に活性な化合物の例は、２ーシア／
−３一（ジメチルアミノ）オキサニル酸エチルェステル
で５の９／ｋ９の用量で５４％阻止し、、２５雌ノｋ９
の用量で６７％阻止を、１００の９／ｋ９の用量で７３
％阻止を示し、また、２ーシアノ−３−（４ーメチルー
１−ピベラジニル）オキサニル酸エチルェステル塩酸塩
も２５の９／ｋ９の用量で７７％阻止を示す。

腹腔内投与で活性な化合物の例は２−シアノー３−（１
−べリジニル）オキサニル酸エチルェステルで、２００
の９′ｋ９の用量で９３％阻止を示し、前記２つの化合
物は２００の９／ｋ９の用量で、各々、９３％および８
８％阻止を示す。前記のように、好ましい化合物は、該
ァミノ基が３位の遊離アミノ基または低級アルキルアミ
ノ基のものである。これらの化合物は非常に効果的であ
り、〔２ーシアノー３−（メチルアミノ）フエニルアミ
ノ〕オキソ酢酸のナトリウム塩は０．１０雌／ｋ９もの
低用量の静脈内投与で１００％阻止を示す。つぎに実施
例を挙げて本発明をさらに詳しく説明する。実施例 １ 〔２−シアノー３一（ジメチルアミノ）フエニルアミノ
〕オキソ酢酸エチルェステル２・６ージニトロベンゾニ
トリル９．７夕およびジメチルアミン塩酸塩６．１夕の
ジメチルホルムアミド１００必中溶液に水酸化カリウム
６夕の水２０舷中溶液を加える。

この溶液を４時間擬拝し、氷水に注ぎ、生成物、２−ジ
メチルアミノ−６−ニトロベンゾニトリルを炉取し、乾
燥する。融点１１２〜１１６００元素分析、Ｃ９母Ｎ３
０２として、 計算値（％）：Ｃ．５６．５４：日．４．７５；Ｎ．２
１．９８実測値（％）：Ｃ．５６．２８；日．４．７７
：Ｎ．２１．７７２−ジメチルアミノ−６ーニトロベン
ゾニトリル５．７夕のメタノール２０の‘および濃塩酸
１７の上中懸濁液に鉄粉５．３夕を少しづっ加える。

この混合液を０．虫時間燈梓し、水２００の【で稀釈し
「塩化メチレンで抽出し、真空下で蒸発させて粗２ーア
ミノー６−ジメチルアミノベンゾニトリルを得る。粗２
ーアミノー６ージメチルアミノベンゾニトリル３．４夕
およびピリジン１．６夕の塩化メチレン５０の【中溶液
（０℃）に塩化オキサリルェチルヱステル２．７夕の塩
化メチレン２５Ｍ中溶液を滴下する。この溶液を０℃で
３時間櫨拝し、室温まで加溢し、水を加える。有機層を
分取し、乾燥し、蒸発させて黄色の固体を得、ベンゼン
−へキサンから再結晶させて表記の化合物３．２夕を得
る。融点１２４〜１２６００元素分析、Ｃ，３日，５Ｎ
３０３として、計算値（％）：Ｃ．５９．７６；日．５
．７９：Ｎ．１６．０８実測値（％）：Ｃ．５９．４７
：日．５．４７；Ｎ．１６．０８実施例 ２〔２ーシア
ノ−３−（１−ピベリジニル）フエニルアミノ〕オキソ
酢酸エチルヱステル２・６ージニトロベンゾニトリル１
９．３夕のジメチルホルムアミド３００机中溶液にピベ
リジン２５．５を加え、得られた溶液を８５００に加溢
し、反応が完結するまでこの温度を保持する。

反応混合液を水に注ぎ、生成物、２ーニトロ−６−（１
−ピベリジニル）ペンゾニトリルを炉取し、乾燥する。
融点１１９〜１２１００元素分析、Ｃ，２日，３Ｎ３０
２として、計算値（％）：Ｃ．６２．３２；日．５．６
７：Ｎ．１８．１７実測値（％）：Ｃ．６２．３２；日
．５．８２；Ｎ．１８．２６前記実施例１の方法に従っ
て、得られた２ーニトロー６一（１−ピベリジニル）ペ
ンゾニトリルを鉄で還元して２ーアミノー６一（１−ピ
ベリジニル）ペンゾニトリルに変える。

２−アミノ−６−（１−ピベリジニル）ペンゾニトリル
を塩化オキサリルェチルェステルと反応させて表記の化
合物を得る。

融点９８〜１０００Ｃ元素分析、Ｃ，６日，６Ｎ３０３
として、計算値（％）：Ｃ．６３．７７：日．６．３６
：Ｎ．１３．９４実測値（％）：Ｃ．６３．７６；日．
６．３７：Ｎ．１３．７６実施例 ３〔２ーシアノ−３
−（４ーメチル−１ーピベラジニル）フェニルアミノ〕
オキソ酢酸エチルェステル塩酸塩前記実施例２の方法に
おいて、ピベリジンの代りに２−メチルピベラジンを用
いて２一（４ーメチルー１ーピベラジニル）−６一ニト
ロベンゾニトリルを得る。

融点１２６〜１２９午Ｃ元素分析、Ｃ，２日，４Ｎ４０
２として、計算値（％）：Ｃ．５８．５２：日．５．７
３；Ｎ．２２．７５実測値（％）：Ｃ．５８．６５：日
．５．８７；Ｎ．２２．７８２一（４−メチル−１ーピ
ベラジニル）−６一ニトロベンゾニトリル４．９２夕の
濃塩酸４．９２夕の濃塩酸１１の‘中溶液に鉄粉３．４
夕を加える。

この混合液を３０分間燈拝し、氷水に注ぎｐＨを１２に
調整する。塩化メチレンを加え、全混合液をセラィトで
炉過し、塩化メチレンン層を分取し、乾燥し、蒸発させ
て固体の粗生成物、２ーアミノー６一（４−メチル−１
ーピベラジニル）ペンゾニトリルを得る。粗２一（４−
メチル−１−ピベラジニル）−６一アミノベンゾニトリ
ル３．９６夕および塩化オキサリェチルェステル２．７
４夕を混合し、室温で２時間鷹拝し、重炭酸ナトリウム
１．６８夕の水２５の【中溶液に注ぎ、５分間縄拝する
。

有機層を分取し、乾燥し、蒸発させる。残澄をジェチル
ヱーテルーェタノールに溶解し、塩化水素飽和ジェチル
ェーテルを加え、生成物を結晶させて純粋な表記化合物
を得る。融点２０４〜２０６００（分解）元素分析、Ｃ
，６日２ぶ４０３・ＨＣＩとして、計算値（％）：Ｃ．
５４．５６：日．６．００：Ｎ．１５．８８：ＣＩ．１
０．０５実測値（％）：Ｃ．５４．５３；日．６．３１
；Ｎ．１５．９０：ＣＩ．１０．０８前記実施例に示し
た方法に従い、２・６ージニトロベンゾニトリルとの置
換反応に用いるアミン反応体（ＨＮＲＩＲ２）を種々変
え、残ったニトロ置換基を還元して反応性アミノ基とし
、最後にこの生成物を塩化オキシルェステルとカップリ
ングさせて種々の２ーシアノー３−または４−（置換ア
ミ／）オキサニル酸ェステルを得る。

これらは、直接ケン化して塩とすることができ、あるい
は、温和な条件下で容易に加水分解して対応するオキサ
ニル酸とし、ついで、所望の塩基と反応させて容易に対
応する塩に変えることができる。実施例 ４ 〔２ーシアノー４−（ジメチルアミノ）フエニルアミノ
〕オキソ酢酸エチルェステル〔２一（アミ／力ルボニル
）−４−（ジメチルアミノ）フェニルアミノ〕オキソ酢
酸エチルェステル４．６夕のクロロホルム１３０の【中
溶液（０００）にオキシ塩化リン２の‘およびトリェチ
ルアミン１３の【を加える。

反応混合液を室温で反応が完結するまで鷹拝する（約６
日間）。水を加えて、ｐＨを約５に調整し、有機層を分
取し、乾燥し、蒸発させる。表記の生成物をエタノール
から再結晶させる。融点１５０〜１５ぞ○元素分析、Ｃ
，３日，５Ｎ３０３として、計算値（％）：Ｃ．５９．
７６；日．５．７９：Ｎ．１６．０８実測値（％）：Ｃ
．５９．７６；日．６．０２：日．１５．９１〔２−（
アミノカルボニル）一４一（ジメチルアミノ）フヱニル
アミノ〕オキソ酢酸エチルェステルは、前記実施例１と
同様に、２−アミノ−５ージメチルアミノベンズアミド
を塩化オキサリルェチルェステルと反応させて得られる
。

融点２０３〜２０５００元素分析、Ｃ，３日，７Ｎ３０
４として、計算値（％）：Ｃ．５５．９０：日．６．１
４：Ｎ．１５．０５実測値（％）：Ｃ．５６．１２；日
．６．２３：Ｎ．１５．０８２ｍアミノー５−ジメチル
アミノベンズアミドは、アール。

ピイ・スタイザーおよびイー・シイ・ワグナー〔Ｒ．Ｐ
．ＳねｉｚｅｒおよびＥ．Ｃ．Ｗａｇｎｅｒ、Ｊ．○て
ｇ．Ｃｈｅｍ、１鏡登、３４７頁（１９４８年）〕の方
法と同様にして５一ジメチルアミノィサト酸無水物塩酸
塩をＩＮ水酸化アンミニゥムで処理して得られる。５一
ジメチルアミノィサト酸無水物塩酸塩は、ジエ．イ・エ
イチ。

セルステットら〔Ｊ．日．Ｓｅｌｉｓにｄｔｅｔａｌ。
、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１８巻、９２６頁（１９７
５年）〕の３・５一ジメチルアントラニル酸についての
方法と同様に、対応するアントラニル酸をホスゲンで処
理して得られる。融点２５６〜２５８ｑ○（分解）元素
分析、Ｃ，虹，ぶ２０３・ＨＣＩとして、計算値（％）
：Ｃ．４９．４９：日．４．５７；Ｎ．１１．５５：Ｃ
Ｉ．１４．６１実測値（％）：Ｃ．４９．１５；日．４
．５４；Ｎ．１１．１０：ＣＩ．１４ ５７５ージメチ
ルアミノァントラニル酸は公知である〔Ｒ．ＡＲｏｓｓ
ｉおよび日．Ｅ．茂ｒｔｏｒｅｌｌｏ、Ａｎ．船ｓｏｃ
Ｑｕｊｍ．Ａｒ袋ｎｔ．、５５筈、２２刀頁（１９６７
年）〕。

実施例 ５〔３ーアミノ−２−シアノフエニルアミノ〕
オキソ酢酸エチルェステルアイ・デイ・エントウイツト
ルおよびアール・エイ・ダブりユウ・ジヨンストン〔１
．Ｄ．ＥｎｔｗｊｓｔｌｅおよびＲ．ＡＷ．Ｊｏｈｎｓ
ｔｏｎｅ、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、Ｐｅｒｋｉｎ ｌ
、１３００頁（１９７５年）〕の方法に従い、〔３ーニ
トロー２一シアノフエニルアミノ〕オキソ酢酸エチルェ
ステルを１０％パラジウム−炭素およびエタノール中「
シクロヘキセンで還元して表記の化合物を得る。

この粗生成物をシリカゲル上、クロロホルムでクロマト
グラフィーに対し、エタノールから再結晶させる。融点
１３３〜１３６０○元素分析、Ｃ，．日，．Ｎ３０３と
して、計算値（％）：Ｃ．５６．６４三日．４．７６；
Ｎ．１８．０２実測値（％）：Ｃ．５６．５８；日．４
．６４；Ｎ．１８．２０〔３ーニトロ−２一シアノフヱ
ニルアミノ〕オキソ酢酸エチルェステルは前記実施例１
と同様に２ーアミノー６−ニトロベンゾニトリルを塩化
オキサリルェチルェステルで処理して得られる。

融点１１１〜１１ｙＯ元素分析、Ｃ，．日９Ｎ３Ｑとし
て、 計算値（％）：Ｃ．５０．１９：日．３．４５：Ｎ．１
５．９７実測値（％）：Ｃ．５０．１１：日．３．４４
；Ｎ．１５．９９２ーアミノ−６−ニトロベンゾニトリ
ルはつぎのようにして得られる。

２・６ージニトロベンゾニトリル１９．３夕を還流温度
でメタノール４００の【およびジオキサン２５０の‘に
溶解する。

これに濃塩酸６０ｍ‘、ついで鉄粉１８夕を少しづつ加
える。混合液を１時間還流させ、ついで蒸発乾固させる
。水を加え、生じた固体を炉去し、乾燥し、熱酢酸エチ
ルで抽出するセラィトで炉過後、生成物を結晶させる。
融点１９６〜１９８こ０元素分析、Ｃ７＆Ｎ３０２とし
て、計算値（％）：Ｃ．５１．５４：日．３．０９；Ｎ
．２５．７６実測値（％）：Ｃ．５１．３９：日．３．
０１；Ｎ．２５．６８実施例 ６〔３一（メチルアミノ
）一２−シアノフエニルアミノ〕オキソ酢酸エチルェス
テル前記実施例１と同様に、２−アミノー６ーメチルア
ミノベンゾニトリルを塩化オキサリルェチルェステルと
反応させて表記の化合物を得る。

融点１３７〜１３９００元素分析、Ｃ，２日，３Ｎ３０
３として、計算値（％）：Ｃ．５８．２９：日．５．３
０；Ｎ．１７．００実測値（％）：Ｃ．５８．１３：日
．５．３２；Ｎ．１６．９４２ーアミノ−６ーメチルア
ミノベンゾニトリルは前記実施例１と同様に２−メチル
アミノー６−ニトロベンゾニトリルを還元して得られる
。

２ーメチルアミノー６−ニトロベンゾニトリルはつぎの
ようにして得られる。

２・６ージニトロベンゾニトリル１９．３夕のジメチル
ホルムアミド１５０肌中溶液（８５００）に４０％水性
メチルアミン２５の上を加える。

この場合液を１時間加熱し、氷水に注ぎ、生成物を炉取
する。融点２０３〜２０６０〇元素分析、Ｃ８日７Ｎ３
０２として、 計算値（％）：Ｃ．５４．２３；日．３．９９：Ｎ．２
３．７２実測値（％）：Ｃ．５４．２４：日．３．７０
；Ｎ．２４．０２実施例 ７〔２ーシアノ−３一（エチ
ルアミノ）フエニルアミノ〕オキソ酢酸エチルェステル
前記実施例１と同様に、粗２ーアミノ−６−エチルアミ
ノベンゾニトリルを塩化オキサリルェチルェステルと反
応させて表記の化合物を得る。

融点９９〜１０〆○元素分析、Ｃ，３日，５Ｎ３０３と
して、計算値（％）：Ｃ．５９．７６；日．４，７９；
Ｎ．１６．０８実測値（％）：Ｃ．５９．３５：日．５
．８９；Ｎ．１５．８８組２−アミノ−６ーェチルアミ
ノベンゾニトリルは、前記実施例１と同様に、２−エチ
ルアミノ−６−ニトロベンゾニトリルを鉄で還元して得
られる。

２ーエチルアミノ−６−ニトロベンゾニトリルは、前記
実施例６と同様に、２・６−ジニトロベンゾニトリルを
エチルアミンで置換して得られる。

融点１１４〜１１が○元素分析、Ｃ９はＮ３０２として
、 計算値（％）：Ｃ．５６．５４；日．４．７５：Ｎ．２
１．９８実測値（％）：Ｃ．５６．７３；日．４．７５
：Ｎ．２１．７３実施例 ８〔３一（ブチルアミノ）−
２−ジアノフエニルアミノ〕オキソ酢酸エチルェステル
前記実施例１と同様に、２−アミノ−６−ブチルアミノ
ベンゾニトリルを塩化オキサリルェチルヱステルと反応
させて表記の化合物を得る。

融点１０１〜１０５ｑｏ元素分析、Ｃ，迅，ぶ３０３と
して、 計算値（％）：Ｃ．６２．２６：日．６．６２；Ｎ．１
４．５２実測値（％）；Ｃ．６２．０３：日．６．４２
：Ｎ．１４．５５２−アミノー６ーブチルアミノベンゾ
ニトリルは前記実施例１と同様に、２ーブチルアミノ−
６−ニトロベンゾニトリルを鉄で還元して得られる。

２−ブチルアミノ−６−ニトロベンゾニトリルはブチル
アミンを用いる前記の置換反応により得られる。

融点７２〜７４ｑｏ元素分析、Ｃ，．日，３Ｎ３０３と
して、計算値（％）：Ｃ．６０．２６；日．５．９８：
Ｎ．１９．１５実測値（％）：Ｃ．６０．３８；日．６
．０９；Ｎ．１９．０６実施例 ９〔３−（エチルメチ
ルアミノ）一２−シアノフェニルアミノ〕オキソ酢酸エ
チルヱステル前記実施例１と同様に、２ーアミノー６一
（エチルメチルアミノ）ペンゾニリルを塩化オキサリル
ェチルェステルで処理して表記の生成物を得る。

融点７５〜７８午○元素分析、Ｃ，４日，７Ｎ３０３と
して、計算値（％）：Ｃ．６１．０８；日．６．２２：
Ｎ．１５．２６実測値（％）：Ｃ．６０．７７；日．６
．２１；Ｎ．１５．３４該アミンは２一（エチルメチル
アミノ）−６一ニトロベンゾニトリルを鉄で還元して得
られる。

２−（エチルメチルアミノ）一６一ニトロベンゾニトリ
ルはエチルメチルアミンを用いる前記の層換反応により
得られる。

融点６０〜６３午０元素分析、Ｃ，虹，．Ｎ３０２とし
て、計算値（％）：Ｃ．５８．５３：日．５．４０；Ｎ
．２０．４８実測値（％）：Ｃ．５８．８４；日．５．
４８；Ｎ．２０．８１実施例 １０〔２ーシアノ−３−
（メチルイソプロピルアミノ）フェニルアミノ〕オキソ
酢酸エチルェステノレ前記実施例１と同様に、２ーアミ
ノー６一（メチルプロピルアミノ）ペンゾニトリルを塩
化オキサリルェチルヱステルと反応させて表記の化合物
を得る。

融点６４〜６７０元素分析、Ｃ，５日，ぶ３０３として
「 計算値（％）：Ｃ．６２．２６：日６．６２；Ｎ．１４
．５２実測値（％）：Ｃ．６２．３０：日．６．６５；
Ｎ．１４．５３２−アミノ−６一（メチルイソプロピル
アミノ）ペンゾニトリルは前記実施例１と同様に「 ２
−（メチルイソブロピルアミノ）一６−ニトロベンゾニ
トリルを鉄で還元して得る。

２一（メチルイプロピルアミド）一６一ニトロベンゾニ
トリルはメチルイソプロピルアミンを用いる前記の置換
反応により得られる。

融点７０〜７２０○元素分析、Ｃ，．日，３Ｎ３０２と
して、計算値（％）：Ｃ．６０．２６：日．５．９８；
Ｎ．１９．１５実測値（％）：Ｃ．６０．２１：日．５
．９３；Ｎ．１９．１９実施例 １１〔２−シアノ−３
−（ピロリジニル）フヱニルアミノ〕オキソ酢酸エチル
ェステル前記実施例１と同様に、２−アミノ−６ーピロ
リジニルベンゾニトリルを塩化オキサリルェチルェステ
ルと反応させて表記の化合物を得る。

融点１３８〜１４１００元素分析、Ｃ，５日，７Ｎ３０
３としても計算値（％）三Ｃ．６２．７０：日５．９６
；Ｎ．１４．６３実測値（％）三Ｃ．６２．８１；日．
５．９８：Ｎ．１４．６１２ーアミノ−６−ピロリジニ
ルベンゾニトリルは前記実施例１と同様に、対応するニ
トロ誘導体を鉄で還元して得られる。

融点１１２〜１１４つ０元素分析、Ｃ，．日，３Ｎ３と
して、計算値（％）：Ｃ．７０．５６；日．７．００：
Ｎ．２２．４４実測値（％）：Ｃ．７０．５１：日．６
．７１：Ｎ．２２．５０２−ニトロ−６ーピロリジニル
ベンゾニトリルはピロリジンを用いる前記の置換反応（
前記実施例６）により得られる。

融点１１１〜１１３３ｏ元素分析、Ｃ，．日，．Ｎ３０
２として、計算値（％）：Ｃ．６０．８２；日．５．１
０；Ｎ．１９．３５実測値（％）三Ｃ．６１．０４；日
．５．１４：Ｎ．１９．５９実施例 １２〔２ーシアノ
−３−（モルホリニル）フエニルアミノ〕オキソ酢酸エ
チルェステル前記と同様に、２−アミノ−６−モルホリ
ニルベンゾニトリルと塩化オキサリルェチルェステルか
ら表記の化合物を得る。

融点１１５〜１１７００元素分析、Ｃ，５日，７Ｎ３０
４として、計算値（％）：Ｃ．５９．３９；日．５．６
５；Ｎ．１３．８６実測値（％）：Ｃ．５９．２１；日
．４．７６；Ｎ．１３．６９２−アミノ−６ーモルホリ
ニルベソゾニトリルは前記実施例１と同様に、２一（４
−モルホリニル）−６一ニトロベソゾニトリルを還元し
て得られる。

融点１５７〜１６０００元素分析、Ｃ，．日，３Ｎ３０
として、 計算値（％）；６５．００；日．６．４５：Ｎ．２０，
６８実測値（％）：６４．８１：日．６．３５；Ｎ．２
０．７９２−（４ーモルホリニル）一６一ニトロベンゾ
ニトリルは前記実施例６と同様にモルホｌｊンの置換に
より得られる。

融点１５２〜１５５００元素分析、Ｃ，．日，．Ｎ３０
３として、計算値（％）三Ｃ．５６．６５；日．４．７
６；Ｎ。

１８．０２実測値（％）ミＣ．５６．９５；日．４．８
２；Ｎ．１８．３５実施例 １３〔２−シアノ−３−（
４ーモルホリニル）フエニルアミノ）オキソ酢酸１一メ
チルプロピルェステ′レ前記実施例１２の方法と同様に
、塩化オキサリルェチルェステルの代りに塩化オキサル
ｓｅｃ−ブチルェステルを用いて表記の化合物を得る。

融点１０３〜１１１℃元素分析、Ｃ，７日２，Ｎ３０４
として、計算値（％）：Ｃ．６１．６２；日．６．３９
；Ｎ．１２．６８実測値（％）：Ｃ．６１．４２；日．
６．７１：Ｎ．１２．９５以下のナトリウム塩は全てつ
ぎの方法により得られる。

オキソ酢酸エチルェステルを還流温度でエタノールに溶
解させ、正確に１当量の５．卵水酸化ナトリウムを加え
、この溶液を冷却する。

生じた固体を炉取し、エタノールで洗糠し、乾燥してナ
トリウム塩を得る。実施例 １４ 〔２−シアノー３一（メチルアミノ）フエニルアミノ〕
オキソ酢酸ナトリウム塩・２／５水化物・１／５ェタノ
レート融点２７２〜２７５ｏｏ（分解） 元素分析、Ｃ，ｏＨ８Ｎ３０３Ｎａ−１／５ＥｔＯＨ・
２′斑２０として、計算値（％）：Ｃ．４８．４９；日
．３．９１：Ｎ．１６．３１実測値（％）：Ｃ．４８．
７０；日．３．８２；Ｎ．１６．２９実施例 １５〔２
−シアノー３一（エチルメチルアミノ）フェニルアミノ
〕オキソ酢酸ナナトリウム塩・７′１功灯ヒ物融点：９
０〜９４ｑＯ 元素分析、Ｃ，２日，２Ｎ３０３Ｎａ・７／１皿２０と
して計算値（％）：Ｃ．５１．１４；日．４．７９；Ｎ
．１４．９１実測値（％）：Ｃ．５１．０１；日．４．
５６：Ｎ．１４．９９実施例 １６〔３−（ブチルアミ
ノ）一２−シアノフエニルアミノ〕オキソ酢酸ナトリウ
ム塩融点：２５２〜２５４ｑ○ 元素分析、Ｃ，８日，４Ｎ３０３Ｎａとして、計算値（
％）：Ｃ．５５．１２：日．４．９８；Ｎ．１４．８３
実測値（％）：Ｃ．５４．８２；日．４．８０：Ｎ．１
４．５９実施例 １７〔２−シアノー３一（４ーモルホ
リニル）フエニルアミノ〕オキソ酢酸ナトリウム塩・４
／１０ｋ化物融点：１７０００（収縮）、２４７０午○
（分解）元素分析、Ｃ，３日，２Ｎ３０４Ｎａ・４′１
０日２０として、計算値（％）：Ｃ．５１．２８：日．
４．２４；Ｎ．１３．８０実測値（％）：Ｃ．５１．３
５：日．４．２８；Ｎ．１３．９１実施例 １８（４−
アミノー２ーシアノフエニルアミ／）オキソ酢酸エチル
ェステルェタノール１５０凧【中、（２−シアノ−４−
ニトロフェニルアミノ）オキソ酢酸エチルェステル５．
０夕および１０％パラジウム−炭素０．４夕を水素のと
り込みがやむまで水素添加する。

反応混合液をセラィトで炉遇し、蒸発乾固させて固体を
エタノールから再結晶させる（４．１夕）。融点１３７
〜１３９つ０元素分析、Ｃ，．日，．Ｎ３０３として、
計算値（％）：Ｃ．５６．６５；日．４．７６：Ｎ．１
８．０２実測値（％）：Ｃ．５６．４９；日．４．９４
；Ｎ．１８．０９（２ーシアノ−４ーニトロフェニル）
オキソ酢酸エチルェステルは前記実施例１と同様に、２
−アミノー５一ニトロベンゾニトリルを塩化オキサリル
ヱチルェステルと反応させて得られる。

融点１３７〜１３９０○元素分析、Ｃ，．日９Ｎ３Ｑと
して、 計算値（％）：Ｃ．５０．１９；日．３．４５；Ｎ．１
５．９７実測値（％）：Ｃ．４９．９９：日．３．５５
：Ｎ．１５．９８本発明の化合物合成に用いる塩化オキ
サリルェステルは、好ましくは、エチルェステル、Ｓｅ
ｃ−ブチルエステルまたはシクロヘキシルエステルであ
る。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒは水素、アルカリ金属、ＮＨ＾＋＿４または
   炭素数１〜６のアルキル；Ｒ＾１は水素または炭素数１
   〜９のアルキル；Ｒ＾２は水素またはは炭素数１〜９の
   アルキルを意味し、Ｒ＾１およびＲ＾２はそれらが結合
   する窒素原子と共にピロリジニル、ピペリジニル、ピペ
   ラジニル、４−低級アルキルピペラジニルまたはモノホ
   リノを形成してもよい（ただし、▲数式、化学式、表等
   があります▼ 基３位または４位に位置する）〕 で示される２−シアノ−３−または４−（置換アミノ）
   オキサニル酸誘導体またはその医薬上許容される酸付加
   塩。 ２ ▲数式、化学式、表等があります▼ 基が３位に位置する特許請求の範 囲第１項の化合物。 ３ Ｒ＾１が水素または炭素数１〜６のノルマルアルキ
   ルで、Ｒ＾２が水素または炭素数１〜６のアルキルであ
   る特許請求の範囲第１項の化合物またはその医薬上許容
   される酸付加塩。 ４ Ｒ＾１およびＲ＾２が、それらが結合する窒素原子
   と共にピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４
   −低級アルキルピペラジニルまたはモルホリノを形成す
   る特許請求の範囲第１項の化合物またはその医薬上許容
   される酸付加塩。 ５ ２−シアノ−３−（ジメチルアミノ）オキキサニル
   酸またはそのアルカリ金属塩、アンモニウム塩もしくは
   炭素数１〜６のアルキルエステルである特許請求の範囲
   第１項の化合物。 ６ ２−シアノ−３−（１−ピペリジニル）オキサニル
   酸またはそのアルカリ金属塩、アンモニウム塩もしくは
   炭素数１〜６のアルキルエステルである特許請求の範囲
   第１項の化合物。 ７ ２−シアノ−３−（４−メチル−１−ピペラジニル
   ）オキサニル酸またはそのアルカリ金属塩、アンモニウ
   ム塩もしくは炭素数１〜６のアルキルエステルである特
   許請求の範囲第１項の化合物。 ８ 〔２−シアノ−４−（ジメチルアミノ）フエニルア
   ミノ〕オキソ酢酸またはそのアルカリ金属塩、アンモニ
   ウム塩もしくは炭素数１〜６のアルキルエステルである
   特許請求の範囲第１項の化合物。 ９ 〔３−アミノ−２−シアノフエニルアミノ〕オキソ
   酢酸またはそのアルカリ金属塩、アンモニウム塩もしく
   は炭素数１〜６のアルキルエステルである特許請求の範
   囲第１項の化合物。 １０ 〔３−（メチルアミノ）−２−シアノフエニルア
   ミノ〕オキソ酢酸またはそのアルカリ金属塩、アンモニ
   ウム塩もしくは炭素数１〜６のアルキルエステルである
   特許請求の範囲第１項の化合物。 １１ 〔２−シアノ−３−（エチルアミノ）フエニルア
   ミノ〕オキソ酢酸またはアルカリ金属塩、アンモニウム
   塩もしくは炭素数１〜６のアルキルエステルである特許
   請求の範囲第１項の化合物。 １２ 〔３−（ブチルアミノ）−２−シアノフエニルア
   ミノ〕オキソ酢酸またはそのアルカリ金属塩、アンモニ
   ウム塩もしくは炭素数１〜６のアルキルエステルである
   特許請求の範囲第１項の化合物。 １３ 〔３−（エチルメチルアミノ）−２−シアノフエ
   ニルアミノ〕オキソ酢酸またはそのアルカリ金属塩、ア
   ンモニウム塩もしくは炭素数１〜６のアルキルエステル
   である特許請求の範囲第１項の化合物。 １４ 〔２−シアノ−３−（メチルイソプロピルアミノ
   ）フエニルアミノ〕オキソ酢酸またはそのアルカリ金属
   塩、アンモニウム塩もしくは炭素数１〜６のアルキルエ
   ステルである特許請求の範囲第１項の化合物。 １５ 〔２−シアノ−３−（ピロリジニル）フエニルア
   ミノ〕〕オキソ酢酸またはそのアルカリ金属塩、アンモ
   ニウム塩もしくは炭素数１〜６のアルキルエステルであ
   る特許請求の範囲第１項の化合物。 １６ 〔２−シアノ−３−（モルホリニル）フエニルア
   ミノ〕オキソ酢酸またはそのアルカリ金属塩、アンモニ
   ウム塩もしくは炭素数１〜６のアルキルエステルである
   特許請求の範囲第１項の化合物。 １７ 〔４−アミノ−２−シアノフエニルアミノ〕オキ
   ソ酢酸またはそのアルカリ金属塩、アンモニウム塩もし
   くは炭素数１〜６のアルキルエステルである特許請求の
   範囲第１項の化合物。 １８ ３位または４位が置換された２−シアノアニリン
   （置換基はアミノ、炭素数１〜９のアルキルアミノ、い
   ずれのアルキル基も炭素数１〜９のアルキルであるジア
   ルキルアミノ、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジ
   ニル、４−低級アルキルピペラジニルまたはモルホリノ
   である）と活性シユウ酸半エステルと縮合させることを
   特徴とする式：▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒは水素、アルカリ金属、ＮＨ＾＋＿４または
   炭素数１〜６のアルキル；Ｒ＾１は水素または炭素数１
   〜９のアルキル；Ｒ＾２は水素またはは炭素数１〜９の
   アルキルを意味し、Ｒ＾１およびＲ＾２はそれらが結合
   する窒素原子と共にピロリジニル、ピペリジニル、ピペ
   ラジニル、４−低級アルキルピペラジニルまたはモルホ
   リノを形成してもよい（ただし、▲数式、化学式、表等
   があります▼ 基３位または４位に位置する）〕 で示される２−シアノ−３−または４−（置換アミノ）
   オキサニル酸誘導体の製法。 １９ 対応する２−カルバミル前駆体の脱水素で得た３
   位または４位置換された２−シアノアニリン（置換基は
   アミノ、炭素数１〜９のアルキルアミノ、いずれのアル
   キル基も炭素数１〜９のアルキルであるジアルキルアミ
   ノ、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−
   低級アルキルピペラジニルまたはモルホリである）と活
   性シユウ酸半エステルと縮合させることを特徴とする式
   ：▲数式、化学式、表等があります▼〔式中、Ｒは水素
   、アルカリ金属、ＮＨ＾＋＿４または炭素数１〜６のア
   ルキル；Ｒ＾１は水素または炭素数１〜９のアルキル；
   Ｒ＾２は水素またはは炭素数１〜９のアルキルを意味し
   、Ｒ＾１およびＲ＾２はそれらが結合する窒素原子と共
   にピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−低
   級アルキルピペラジニルまたはモルホリノを形成しても
   よい（ただし、▲数式、化学式、表等があります▼ 基３位または４位に位置する）〕 で示される２−シアノ−３−または４−（置換アミノ）
   オキサニル酸誘導体の製法。 ２０ ３位または４位が置換された２−シアノアニリン
   （置換基はアミノ、炭素数１〜９のアルキルアミノ、い
   ずれのアルキル基も炭素数１〜９のアルキルであるジア
   ルキルアミノ、ピロリジニル、ピペリジニル、４−低級
   アルキルピペラジニルまたはモルホリノである）と活性
   シユウ酸半エステルと縮合させ、得られたエステル生成
   物をケン化することを特徴とする式：▲数式、化学式、
   表等があります▼ 〔式中、Ｒはアルカリ金属またはＮＨ＾＋＿４；Ｒ＾１
   は水素または炭素数１〜９のアルキル；Ｒ＾２は水素ま
   たは炭素数１〜９のアルキルを意味し、Ｒ＾１およびＲ
   ＾２はそれらが結合する窒素原子と共に、ピロリジニル
   、ピペリジニル、ピペラジニル、４−低級アルキルピペ
   ラジニルまたはモルホリノを形成してもよい（ただし、
   ▲数式、化学式、表等があります▼基３位または４ 位に位置する）〕 で示される２−シアノ−３−または４−（置換アミノ）
   オキサニル酸誘導体の製法。