DE2641291C2

DE2641291C2 - 2-cyano-3- oder 4-(substituiertes amino)-oxanilsaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel

Info

Publication number: DE2641291C2
Application number: DE2641291A
Authority: DE
Inventors: Charles J. King of Prussia Pa. Guinosso; Dieter H. West Chester Pa. Klaubert; John H. Pottstown Pa. Sellstedt
Original assignee: American Home Products Corp
Current assignee: Wyeth LLC
Priority date: 1975-10-03
Filing date: 1976-09-14
Publication date: 1986-07-24
Also published as: FR2326180B1; DE2641291A1; JPS5246040A; AU500980B2; CA1061356A; FR2326180A1; CH618963A5; NL7610915A; GB1553299A; AU1819976A; JPS609709B2

Description

sowie deren pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.

2. Natriumsalz der iZ-Cyano-S-ibutylaniinoJ-phenylaniinoJ-oxoessigsäure.

3. Natriumsalz der [2-Cyano-3-(methylamino)phenylamino]-oxoessigsäure.

4. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man

A) das entsprechende substituierte 2-Cyanoanilin in an sich bekannter Weise mit einem aktivierten Oxalsäurehalbester umsetzt,

und gegebenenfalls das Esterendprodukt unter Bildung eines Alkalimetall- oder Ammoniumsalzes verseift oder daß man

B) in an sich bekannter Weise

a) 3- bzw. 4-Nitro-2-cyanoanilin mit einem aktivierten Oxalsäurehalbester kondensiert,

b) die Nitrogruppe zu einer freien Aminogruppe reduziert und
c) gegebenenfalls die freie Aminogruppe mono- oder dialkyliert.

5. Verfahren gemäß Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man die 2-Cyano-Gruppe in dem Oxaniisäurederivat gemäß A) durch Dehydratisieren des entsprechenden 2-Carbarnylvorläufers herstellt.

6. Pharmazeutisches Mittel enthaltend als Wirkstoff mindestens eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1-3 in einem üblichen pharmazeutischen Träger und übliche Zusätze.

Die Erfindung betrifft [2-Cyano-3- oder4-(amino bzw. substituierte amino)-phenylamino]oxoessigsüure-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Mittel.

Atopische allergische Reaktionen gehören dem unmittelbaren Hypersensibilitätstyp an und stehen in Gegensatz zu den verzögerten Hypersensibilitätsreaktionen, die beispielsweise bei der Tuberkulinsensibilität, der Transplantations-Abstoßung, der Kontaktdermatitis und dergleichen eine Rolle spielen. Allgemein bekannte klinische Zustände, von denen zumindest teilweise bekannt ist, daß sie auf atopische unmittelbare Hypersensibilitätsreaktionen zurückzuführen sind, umfassen die jahreszeitlich bedingte und ständige allergische Rhinitis (Heufieber) und Asthma, Anaphylaxie, Urticaria, Conjunctivitis, Angioödeme, Ekzeme, verschiedene Nahrungsmittel- und Arzneimittelreaktionen sowie Reaktionen auf Insektenstiche. Die Substanzen, die am häufigsten für atopische allergische Reaktionen verantwortlich sind, sind Pflanzenpollen, tierische Federn und Schuppen, Staub, Milch und Weizen, die entweder inhaliert oder eingenommen werden. Die atopische Hypcrsensibilität tritt beim Menschen, beim Hund und bei anderen Lebewesen auf, jedoch wird sie nur selten bei niedrigeren Tieren beobachtet.

Atopische Reaktionen (unmittelbare Hypersensibilität) sind durch den immunopathologischen Mechanismus mit den folgenden Elementen charakterisiert:

1. Es wird ein spezifisches Immunoglobulin erzeugt (Antikörper: IgE beim Menschen oder homocytotroper Antikörper der Ratte);

2. es wird an die Oberfläche einer Fänger- bzw. Target-Zelle fixiert;

3. ein Antigen oder Allergin verbindet sich mit dem an die Zelle gebundenen Antikörper, was
4. die Freisetzung eines oder mehrerer pharmakologischer Vermittler induziert, wodurch

5. klinische Erkrankungssymptome induziert werden, wie eine gesteigerte vaskuläre Permeabilität, die Kon- sj

traktion der glatten Muskulatur, die Hypersekretion muköser Drüsen, Leukotaxis (insbesondere Eosino- |j

philotaxis) und die Reizung der sensorischen Nervenenden. |3

Eine Verbindung, die in die Antigen-IgE-Reaktion eingreift, um die Freisetzung der Vermittler aus der Mastzelle zu verhindern oder eine nicht-produktive Antigen-Antikörper-Reaktion ohne die Freisetzung von Vermittlern zu ermöglichen, blockiert notwendigerweise die atopische allergische Reaktion, wodurch die resultierenden, für die Erkrankung symptomatischen Veränderungen verhindert werden.

Die Anwesenheit von Antikörpern in Verbindung mit atopischen Reaktionen im Serum des Wirtes wird durch die passive Sensibilisierung der Haut eines normalen Empfängers nach Injektion des Serums eines sensibilisierten Wirtes in eine Hautstelle bewiesen, worauf 24 Stunden später in die gleiche Hautfläche Antigen injiziert wird, was zu einer lokalen Nesselbildung führt. Dies wird gewöhnlich als Prausnitz-Kuster (P-K)-Reaktion bezeichnet.

Der in Verbindung mit einer atopischen Hypersensibilität auftretende Antikörper besitzt charakteristische Merkmale, die darin bestehen, daß er nicht in allen Formen mit seinem Antigen ausgefällt wird, nicht von der Plazenta der Mutter auf den Fötus übertritt, eine spezielle Affinität für die Haut aufweist, häufig nicht spezifisch gegenüber einem individuellen Antigen eines Individuums ist, das durch eine Vielzahl von antigenen Faktoren sensibilisiert wurde und gewöhnlich bei etwa 56°C nach zwei Stunden labil ist

Der homocytotrope Antikörper, den man bei der Ratte findet oder induziert, ist in seiner Funktion und Reaktion dem Immunoglobulin E (Reagin oder IgE) verwandt, das beim Menschen gefunden wird. Die Korrelation zwischen dem homocytotropen Antikörper der Ratte und dem menschlichen IgE wurde durch die üblichen Effekte festgestellt, die man bei chemischen Reaktionen, immunologischen Reaktionen sowie bei der Reaktion auf Arzneimittel der beiden Species erhält, die Wirte dieser Antikörper sind. Beim Menschen ist das Reagin der für die sofortigen atopischen Hypersensibilitätsreaktionen verantwortliche Antikörper. Bei der Ratte ist der homocytotrope Antikörper für die sofortigen atopischen Hypersensibilitätsreaktionen verantwortlich.

Theoretisch beeinflußt das Reagin die Zellmembran einer Mastzelle durch Reaktion mit einem Antigen, wobei die Reaktion(en) innerhalb der Mastzelle initiiert werden, die schließlich einen Vermittler wie Bradykinin, SRS-A (langsam reagierende Substanz A), Histamin und andere unbekannte Substanzen freisetzt. Der Vermittler bewirkt eine Veränderung der Permeabilität der umgebenden Zellwand, was eine rasche Änderung des Fließens oder der Ausscheidung des bzw. der Vermittler(s) aus den Zellen ermöglicht, was zu einem allergischen Krankheitssymptom führt. Gewöhnlich werden verschiedene Methoden zur Erleichterung der Symptome allergischer Erkrankungen angewendet, von denen jedoch keine völlig zufriedenstellend ist. Diese Methoden bestehen darin,

1. den Angriff durch das Antigen zu verhindern,

2. die Produktion von Antikörpern mit einem Immuno-unterdrückenden Mittel zu blockieren,

3. die Wirkung der Vermittler-r.uf die angegriffene Zelle durch Verabreichen von Antihistaminika, Anti-5-hydroxy-tryptamin (5-,HT) oder entzündurigswidrigen bzw. antiinflammatorischen Mitteln zu blockieren oder

4. die angegriffene Zelle durch die Einwirkung von Bronchodilatatoren wie Isoprel® oder einem Xanthin dahingehend zu stimulieren, daß sie nicht auf die Wirkung des Vermittlers anspricht.

Die einzige handelsübliche Verbindung, von der bekannt ist, daß sie als Antiallergikum dadurch wirkt, daß sie zunächst die Reaktion bzw. Reaktionen in den Mastzellen blockiert, wodurch die Bildung und Freisetzung von Vermittlern verhindert wird, ist das Dinatrium-cromoglycat (INTAL®).

Das Dinatrium-cromoglycat und Verbindungen dieser Klasse müssen, um eine Schutzwirkung aufzuweisen, vor der Auswirkung des allergischen Angriffs auf das sensibilisierte Tier verabreicht werden. Sie sind nicht wirksam, wenn die Vermittler aus den Mastzellen freigesetzt wurden. Ihre Funktion liegt daher darin, die Freisetzung von Vermittlern und/oder eine Antikörper-Antigen-bildende Reaktion zu verhindern. Zum Nachweis, ob eine Verbindung für alle Atopien wirksam ist, kann der Ratten-PC Α-Test (die Messung der Auswirkung der Freisetzung des Vermittlers) verwendet werden, da er durch die Verringerung der allergischen Reaktion des Tieres die Werte für die verringerte Freisetzung von Vermittlern liefert. Der PCA-Test an der Ratte ergibt das Ausmaß der Vermittlerfreisetzung aus Mastzellen, die sich in der Haut von Nagetieren befinden, als einen Faktor der verringerten Auswirkung auf die Haut des untersuchten Tieres in Bezug auf Kontrolltiere an.

Der PCA-Test der Ratte (passive kutane Anaphylaxie) stellt eine klassische Verfahrensweise zur Bewertung der Wirksamkeit vor Arzneimitteln der INTAL-Klasse, bezogen auf die Reaktion von Standardtesttieren auf die Einwirkung von Antigen-Antikörpern und die Freisetzung von Vermittlern dar. Eine Extrapolation der Wirkung auf den homocytotropen Antikörper der Ratte auf die Wirkung auf den Reaginantikörper (IgE) des Menschen ist möglich, da die Beziehung zwischen diesen Antikörpern erwiesen ist.

Der Mechanismus der Wirkung von INTAL bei der Blockierung der Bildung von chemischen Vermittlern, die von einer Antigen-Antikörper-Reaktion resultieren, sowie eine Vielzahl von bestätigten Wirkungen von INTAL bei der Kontrolle oder Verhinderung von sofortigen Hypersensibilitätsreaktionen beim Menschen ist bekannt. Darüberhinaus kennt man die enge Beziehung zwischen dem homocytotropen Antikörper der Ratte und dem IgE des Menschen. Da darüberhinaus INTAL heute als Standard auf dem Gebiet der Bewertung der Wirksamkeit neuer antiallergischer Verbindungen für atopische allergische Reaktionen beim PCA-Test an der Ratte verwendet wird, muß der praktische Schluß gezogen werden, daß Verbindungen, die beim PCA-Test der Ratte wirksam sind, mit großer Sicherheit als antiallergische Mittel beim Menschen, Hund usw. angesehen werden können.

Der Wirkungsmechanismus neu entwickelter Antiallergika wird auf INTAL als Standard bezogen, da dessen Wirksamkeit beim Menschen und Wirksamkeit beim Ratten-PCA-Test bekannt ist. Vergleiche hierzu Pfister et al.J.Med.Chem., Band 15, Nr. 10, Seite 1032-1035 (1972); Broughton et al.,Nature, Band 251, Seite 650-652, vom 18. Oktober 1971; und Assem et al., British Med. Journal vom 13. April 1974, Seite 93-95.

Durch die vorliegende Erfindung wird eine Gruppe chemischer Verbindungen geschaffen, die zur Inhibierung der Entwicklung von physischen Symptomen geeignet sind, die mit einer atopischen allergischen Reaktion einhergehen.

Gegenstand der Erfindung sind somit [2-Cyano-3- oder 4-(amino bzw. substituierte amino)phenylamino]-oxoessigsäure-Derivate der allgemeinen Formel:

R = H; ein Alkalimetall; NHj"; oder Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen;
R¹ = H oder n-Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, und
R² = H oder Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,

sowie deren pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.

In der vorstehenden Formel können die durch die Gruppe R dargestellten Alkalimetalle Natrium, Kalium oder Lithium sein. Der Ausdruck »Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen« umfaßt Alkylgruppen wie Methyl, Äthyl, n-Propyl, i-Propyl, η-Butyl, sec-Butyl, tert.-Butyl, Pentyl und Hexyl. Stellen R¹ und/oder R² Wasserstoff dar, so wird die Aminogruppe während der Reaktion mit Chloroxalsäureester geschützt, worauf die Schutzgruppe zuletzt entfernt wird. Zu diesem Zweck kann jede bekannte übliche Schutzgruppe verwendet werden. Ein Beispiel für die Art von Schutzgruppen, die für diesen Zweck besonders geeignet sind, stellt die Trimethyisilylgruppe dar.

Der Ausdruck »pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze« soll nicht-toxische Säureadditionssalze umfassen, die entweder mit organischen oder anorganischen Säuren gebildet werden können, wie beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Salpetersäure, p-ToluoIsulfonsäure, Essigsäure, Zitronensäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure und dergleichen.
Vom Gesichtspunkt der Wirksamkeit her sind Verbindungen bevorzugt, worin R¹ und R² WasserstolTsind oder R¹ niedrig-AIkyl und R² Wasserstoff ist und die Aminogruppe

R¹

— N

\

R²

sich in der 3-Stellung befindet.
Bevorzugte Verbindungen sind das Natriumsalz der [2-Cyano-3-(butylamino)phenyIamino]oxofcssigsäure und das Natriumsalz der [2-Cyano-3-(methylamino)phenylamino]oxoessigsäure.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen kann man im allgemeinen durch Kondensieren eines entsprechend substituierten 2-Cyanoanilins mit einem aktivierten Oxalsäurehalbester herstellen. Dabei besitzt der in 3- oder 4-Stellung befindliche Substituent die oben angegebenen Bedeutungen. Zu einem aktivierten Oxalsäurehalbester zählen Säurehalogenide, gemischte Anhydride, Azide und ähnliche Gruppen, die bei der Herstellung von Amidverbindungen verwendet werden.

Die 2-Cyano-Gruppe kann gegebenenfalls durch Dehydratisieren eines entsprechenden 2-Carbamyl-substituierten Vorläufers gebildet werden. Darüberhinaus kann eine freie Aminogruppe in der 3- oder 4-Stellung durch Reduktion eines Nitrosubstituenten nach Kondensation mit dem aktivierten Oxalsäurehalbestcr gebildet werden. Die freie Aminogruppe kann anschließend mit Gruppen mono- oder dialkyliert werden. Das Esterendprodukt wird auch mit einer entsprechenden Base zur Bildung eines Alkalimetall- oder Ammoniumsalzes verseift. Es hat sich gezeigt, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen bei intraperitonealer und/oder ora'.er Verabreichung an sensibilisierte Ratten allergische Symptome erleichtern.

Die Technik zur Feststellung der antiallergischen Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen ist in Immunology, Band 16, Seite 749-760 (1969) beschrieben. Es werden vier männliche Charles River-Ratten von 200 bis 250 g Körpergewicht je Gruppe verwendet, so daß man ein Kuntrolltier, ein Tier zur Verabreichung einer antiallergischen Standardverbindung (Dinatrium-cromoglycat) und Tiere für die zu untersuchende Verbindung hat. Den Ratten werden intrakutan auf ihrem rasierten Rücken Seren von mit Ei-Albumin und Keuchhusten-Vakzine immunisierten Ratten injiziert. 24 Stunden nach den ersten Injektionen wird die zu untersuchende Verbindung intraperitoneal oder oral in einer maximalen Dosierung von 200 mg pro kg Körpergewicht verabreicht.

Fünf Minuten später werden 1 ml einer 0,5%igen Lösung des Farbstoffs Evans Blau und 8 mg Ei-Albumin intravenös injiziert. Nach 40 Minuten wird das Tier getötet und die Pustelgröße auf dem Rücken wird gernessen. Die mittlere Pustel- bzw. Bläschengröße der Tiere, an die die zu untersuchende Verbindung verabreicht wurde, wird berechnet usd die prozentuale Inhibierung wird durch Vergleich mit dem Kontrolltier bestimmt.

20 41

Obwohl der Funktionsmechanismus der erfindungsgemäßen Verbindungen nicht völlig geklärt ist, hat es sich gezeigt, dall die erfindungsgemäßen Verbindungen ähnlich der Funktion von INTAL die Reaktion bzw. Reaktionen in der Mastzelle blockieren, die zur Erzeugung und Freisetzung von Vermittlern führen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen ermöglichen das Auftreten einer nicht-produktiven Antigen-Antikörper-Wechselwirkung durch wirksame Blockierung der Reaktion vom IgE-Typ. Zusammenfassend blockieren die erfindungsgemäßen s Verbindungen die Freisetzung von Vermittlern, die gewöhnlich aus der Antigen-Antikörper-Reaktion resultieren, was in einem passiven kutanen Anaphylaxietest (PCA) veranschaulicht wird, bei dem homocylotrope Rattcnanlikörpcr verwendet werden, die bekanntlich im Zusammenhang mit dem menschlichen Reaginantikörper stehen.

Analog zu dem Dinatrium-crornoglycat und seiner Wirksamkeitsbeziehung zwischen Standardtest-Tieren, Maustieren und Menschen erwiesen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen als antiallergische Mittel, die für die Verwendung zur Inhalation oder zur oralen oder parenteralen Verabreichung geeignet sind.

So sind die erfindungsgemäßen Verbindungen geeignet zur Unterdrückung allergischer Symptome der atopischen sofortigen Sensibilität von Warmblütern, Menschen und Tieren, wobei letztere domestizierte Tiere wie Mäuse, Ratten, Hamster, Wüsten- bzw. Rennmäuse, Hunde, Katzen, Schafe, Ziegen, Pferde oder Kühe umfassen. Dabei wird eine oder mehrere der erfindungsgemäßen Verbindungen in einer wirksamen Menge oral, topisch, intraperitoneal, intramuskulär oder intravenös verabreicht. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können zusammen mit bekannten Verbindungen verabreicht werden, die Antihistamin-Reaktionen anti-hypertensive, analgetische, ZNS-beruhigende, immunosubpressive Reaktionen, Anti-Serotonin-Reaktionen, Anti-Bradykinin-Reaktionen oder endokrinologische Reaktionen bewirken. Darüberhinaus können die üblichen bekannten Zusätze mit den erfindungsgemäßen Antiallergika unter Bildung von Zusammensetzungen und Lösungen /ur Verabreichung kombiniert werden. Jedoch ist es wünschenswert und möglich, die Antiallergika als solche bzw. reine Verbindungen ohne Zusätze, die sich von solchen unterscheiden, die lediglich zur Schaffung einer geeigneten pharmazeutischen Lösung oder flüssigen oder dampfförmigen Suspension verwendet werden, einzusetzen.

Der wirksame Dosisbereich erwies sich bei Testtieren als etwa 0,01 mg pro kg bis zu einer Dosierung von 200 mg pro kg Körpergewicht oder darunter, die zu einer im wesentlichen lOOWgen Verhinderung der allergischen Reaktion führt.

Als Inhalationsmitlei liegt die Dosierung bei 2 mg oder darunter, verabreicht, falls notwendig, vor einem Anfall. So liegt die Dosierung, die für den Menschen vorgesehen ist, bei oraler oder intraperitonealer Anwendung je nach der Wirksamkeit der verabreichten Verbindung bei etwa 1 mg bis 2 g, vorzugsweise 5 mg bis etwa 1,5 g in Dosiseinheitsform, die nötigenfalls und je nach dem Ausmaß der gewünschten Reaktion in einer Einzeldosis oder in mehreren Dosierungen unter der Anleitung eines Arztos zu verabreichen ist.

Hinsichtlich der bei der Behandlung einer speziellen atopischen allergischen Reaktion zu verabreichenden Dosierung sind die subjektiven Beobachtungen des behandelnden Arztes ausschlaggebend. Die Dosis für den Menschen hängt wie die Dosis für den Hund von der speziellen zu behandelnden Allergie, der Größe, dem Alter, der Art der Reaktion und der Stärke der bekannten allergischen Reizung des .speziellen Patienten ab. Für die Ermittlung der günstigsten Dosierung und Verhaltensweise eines speziellen Patienten sind keine unüblichen Maßnahmen zu treffen, da das Verschwinden bzw. die Unterdrückung der Symptome sowohl vom Patienten als auch vom Arzt festgestellt werden können. Die wirksame Menge der zu verabreichenden antiallergischen Verbindung wird subjektiv empirisch ermittelt.

Beispiele für erfindungsgemäße Verbindungen, die oral wirksam sind, sind 2-Cyano-3-(dimethylamino)-oxanilsäure-äthylester, der eine orale Wirksamkeit entsprechend einer 54%igen Inhibierung bei 5 mg pro kg Körpergewicht aufweist; eine 67%ige Inhibierung bei 25 mg pro kg Körpergewicht und 73%ige Inhibierung bei 100 mg pro kg Körpergewicht aufweist.

Besonders wirksam sind solche Verbindungen, bei denen sich die Aminogruppe bzw. die C|-₆-alkylsubstituierte Aminogruppe in 3-Stellung befindet. Diese Verbindungen zeigen eine 100%ige Inhibierung bei niedrigen Dosierungen wie 0,010 mg pro kg bei Verabreichung auf intravenösem Weg. Als Beispiel sei das Natriumsalz der [2-Cyano-3-(methylamino)phenylamino]oxoessigsäure genannt.

Beispiel 1
[2-Cyano-3-{dimethylamino)-phenylamino]-oxoessigsäure-äthylester

Zu einer Lösung von 9,7 g 2,6-Dinitrobenzonitril und 6,1 g Dimethylamin-hydrochlorid in 100 ml Dimethylformamid fügt man 6 g Kaliumhydroxid in 20 ml Wasser. Die Lösung wird vier Stunden gerührt, in Eiswasser gegossen und das Produkt 2-Dimethylamino-6-nitrobenzonitril wird filtriert und getrocknet; F = 112-116°C.

Analyse: C,H₉N₃O₂ ber.: C 56,54; H 4,75; N 21,98
gef.: C56,2&; H 4,77; N 21,77

Zu einer Suspension von 5,7 g 2-Dimethylamino-6-nitrobenzonitril in 20 ml Methanol und 17 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure fügt man portionsweise 5,3 g Eisenpulver. Die Mischung wird eine halbe Stunde gerührt, mit 200 mi Wasser verdünnt und mit Methyienehiorid extrahiert, das getrocknet und im Vakuum verdampft wird, wobei man rohes 2-Amino-6-dimethylamino-benzonitril erhält.

Zu einer Lösung von 3,4 g rohem 2-Amino-6-dimethylamino-benzonitri! und 1,6 g Pyridin in 50 ml Methy-

τι ζ.s j.

lenchlorid von 0⁰C werden tropfenweise 2,7 g Äthyloxalylchlorid in 25 ml Methylenchlorid gefugt. Die Lösung wird drei Stunden bei 0⁰C gerührt, auf Raumtemperatur erwärmt und mit Wasser versetzt. Die organische Phase wird abgetrennt, getrocknet und verdampft, wobei man einen gelben Feststoff erhält, der aus Benzol-Hexan umkristallisiert, wobei man 3,2 g der Titelverbindung vom F = 124-126°C erhält.

Analyse: CuHiSN₃O₃

ber.: C 59,76; H 5,79; N 16,08 gef.: C 59,47; H 5,47; N 16,08

Nach der oben beschriebenen allgemeinen Arbeitsweise erhält man durch Variieren der Amin-Reaktionskomponente (HNR¹R²) bei der Verdrängungsreaktion mit 2,6-Dinitrobenzonitril, durch Reduzieren des verbleibenden Nitrosubstituenten zur Erzielung der reaktiven Aminogruppe und schließlich Kuppeln des Produktes mit einem Oxalylchlorid-ester eine Familie von 2-Cyano-3- oder 4-(substituiertes amino)-oxanilsiiurcestern. Diese kann man direkt zu einem Salz verseifen oder leicht unter milden Bedingungen zu den entsprechenden Oxanilsäuren hydrolysieren, die ihrerseits bequem durch Reaktion mit einer gewünschten Base in die entsprechenden Salze umgewandelt werden können.

Im folgenden sind verschiedene Amine HNR¹R², die zur Synthese der erfindungsgemäßen antiallergisch.cn Verbindungen verwendet wurden, und die Endprodukte angegeben, die in jedem Falle unter Anwendung von Äthyloxalylchlorid als Beispiel für einfache Oxalylester-Reaktionskomponenten hergestellt wurden:

NH¹R² R¹

Äthylester von

1. 2.

3. —

4. —

45 6.

7. 9.

H -CH₃

— CH₃

-CH₃

CH₃

10. —

CH.,	-CH \ CH₃
H	-CH₂CH₃
CH₂CH₃	-CH₂CH₂CH₂CH₃ CH₃ ι
H	I -CHCH₂CH₃
CH₂CH₂CH₂CH₃	-CH₂CH₂CH₂CH₃
H	Hexyl CH₃
H	-CH₂CH I
	I CH₃

2-Cyano-3-(methylamino)-oxanilsäurc (F. 136-139°C)

2-Cyano-3-(dimethylamino)-oxunilsäure (F. 124-126°C)

2-Cyano-3-(isopropyl-methy lam i no)-oxanilsäure (F. 64-67°C)

2-Cyano-3-(äthy!arr>.!rso}-oxar!!!säure (F. 99-102⁰C)

2-Cyano-3(äthyIbutylamino)-oxanilsäure

2-Cyano-3-(sec-butylamino)-oxanilsäure 2-Cyano-3-(dibutylamino)-oxanilsäure 2-Cyano-3-(hexylamino)-oxanilsäure

2-Cyano-3-(isobuty!amino)-oxanilsäure

Beispiel 2
[2-Cyano-4-(dimethylamino)-phenyIamino]-oxoessigsäure-äthylester

Zu einer Lösung von 4,6 g [2-(Aminocarbonyl)-4-(dimethylamino)-phenylamino]-oxoessigsäure-äthylester in 130 ml Chloroform fügt man bei 0⁰C 2 ml Phosphoroxychlorid und 13 ml Triäthylamin. Die Mischung wird bei Raumtemperatur bis zu vollständiger Reaktion gerührt (etwa sechs Tage). Man fügt Wasser zu, stellt den pH-Wert auf etwa 5 ein und trennt die organische Schicht ab, trocknet und verdampft sie. Das Produkt kristallisiert man aus Äthanol um; F = I50-152°C.

ZO

Analyse: Ci₁Hi₅NiO₃

ber.: C 59,76; H 5,79; N 16,08
gel'.: C 59,76; H 6,02; N 15,91

[2-(Aminocarbonyl)-4-(dimethylamino)-phenylamino]-oxoessigsäureäthylester wird durch Oxalylieren von 5 2-Amino-5-dimethylaminobenzamid mit Athyloxalylchlorid wie in Beispiel 1 hergestellt; F = 203-205⁰C.

Analyse: Ci₃Hi₇N₁O₄

ber.: C 55,90; H 6,14; N 15,05

gef.: C 56,12; H 6,23; N 15,08 IO

2-Amino-5-dimethylaminobenzamid erhält man aus 5-Dimethylaminoisatosäure-anhydrid-hydrochlorid mit ln-Ammoniumhydroxid in analoger Weise zu R.P.Staizer und E. C. Wagner, J. Org. Chem., 13, 347 (1948).

Das 5-Dimethylamino-isatosäureanhydrid-hydrochlorid erhält man durch Behandeln der entsprechenden Anthranilsäure mit Phosgen nach der Methode von J. H. Sellstedt et al., J. Med. Chem. 18,926 (1975) für 3,5- 15 Dimethyl-anthranilsäure; F = 256-258⁰C (Zers.).

Analyse: C|₀H|₀N₂O₃ · HCI

ber.: C 49,49; H 4,57; N 11,55; Cl 14,61

gef.: C 49,15; H 4,54; N 11,10; Cl 14,5? 20

Die 5-Dimethylamino-anthranilsäure ist bekannt; R. A. Rossi und H. E. Bertorello, An. Assoc. Quim. Argent., 55,227 (1%7).

Beispiel 3
[3-Amino-2-cyanophenylamino]-oxoessigsäure-äthylester

Man stellt die Titelverbindung durch Reduktion von Q-Nitro-^-cyano-phenylamino^oxoessigsäure-äthyl- 30 ester mit 10% Pd auf Kohle bzw. Aktivkohle und mit Cyclohexen in Äthanol nach der Arbeitsweise von 1. D. Entwistle und R. A. W. Johnstone, J. Chem. Soc, Perkin 1,1300 (1975) her. Das Rohprodukt wird auf Siliciumdioxidgel mit Chloroform chromatographiert und aus Äthanol umkristallisiert; F = 133-136°C.

Analyse: C_nHnN₃O₃ 35

ber.: C 56,64; H 4,76; N 18,02
gef.: C 56,58; H 4,64; N 18,20

(3-Nitro-2-cyanophenylamino)-oxoessigsäure-äthylesterwird durch Behandeln von 2-Amino-6-nitrobenzonitril mit Athyloxalylchlorid wie in Beispiel 1 hergestellt; F = 111 —ί 13°C. 40

Analyse: CnH₉N₃O₅

ber.: C 50,19; H 3,45; N 15,97
ger.: C 50,11; H 3,44; N 15,99

Das 2-Amino-6-nitrobenzonitril stellt man wie folgt her:

19,3 g 2,6-Dinitrobenzonitril löst man in 400 ml Methanol und 250 ml Dioxan unter Rückfluß. Hierzu fügt man 60 ml konzentrierte Chlorwasserstoffsäure und anschließend portionsweise 18 g Eisenpulver. Man hält die Mischung eine Stunde unter Rückfluß und verdampft zur Trockne. Man fügt Wasser zu, filtriert den resultierenden Feststoff ab, trocknet und extrahiert mit heißem Äthylacetat. Nach dem Filtrieren durch Celite® läßt man 50 das Produkt kristallisieren; F = 196-198°C.

Analyse: C₇H₅N₃O₂

ber.: C 51,54; H 3,09; N 25,76

gef.: C 51,39; H 3,01; N 25,68 55

Beispiel 4
[3-(Methylamino)-2-cyanophenylamino]-oxoessigsäure-äthylester 60

Durch Oxalylieren von 2-Amino-6-methylaminobenzonitril wie in Beispiel 1 erhält man die Titelverbindung vom F = 137-139°C.

Analyse: Ci₂H)₃N₃O_{3 65}

ber.: C 58,29; H 5,30; N 17,00
gef.: C 58,13; H 5,32; N 16,94

Das 2-Amino-6-methylaminobenzonitril stellt man durch Eisenreduktion von 2-Methylamino-6-nitroberzonitril wie in Beispiel 1 her.

Das 2-Methylamino-6-nitiObenzonitriI stellt man wie folgt her:

Zu 19,3 g 2,6-Dinitrobenzonitril in 150 ml Dimethylformamid fügt man bei 85°C 25 ml 40%igcs wäßriges 5 Methylamin. Die Mischung wird eine Stunde erwärmt, in Eiswasser gegossen und das Produkt abfiltrierl; F = 203-206⁰C.

Analyse: C₈H₇N₃O₂

ber.: C 54,23; H 3,99; N 23,72 10 gef.: C 54,24; H 3,70; N 24,02

Beispiel 5 15 [2-Cyano-3-(äthylamino)-pher^vylamino]-oxoessigsäure-äthylester

Man oxalyliert rohes 2-Amino-6-äthylaminobenzonitril wie in Beispiel 1 und erhält die Titelverbindung vom F = 99-102⁰C.

₂₀ Analyse: C₃Hi₅N₃Oi ber.: C 59,76; H 4,79; N 16,08 gif.i C 59,35; H 5,89; N 15,&8

Rohes 2-Amino-6-äthylaminobenzonitriI stellt man durch Eisenreduktion von 2-ÄthyIamino-6-nitrobenznni-25 tril wie in Beispiel 1 her.

Das2-Äthylamino-6-nitrobenzonitril erhält man durch Umsetzung von 2,6-Dinitrobenzonitril mit Athylamin wie in Beispie! 4; F = 114-116°C.

Analyse: QH₉N₃O₂

30 ber.: C 56,54; H 4 75; N 21,98

gef.: C 56,73; H 4,75: N 21,73

Beispiel 6 35

[3-(Butylamino)-2-cyanophenylamino]-oxoessigsäure-äthylester

Man stellt diese Verbindung nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 durch Oxalylieren von 2-Aminn-6-hutyI-aminobenzonitrit her; F = 101 -105⁰C.

Analyse: C₁₅H₁₉N₃O, ber.: C 62,26; H 6,62; N 14,52 gef.: C 62,03; H 6,42; N 14,55

45 Das 2-Amino-6-butylaminobenzonitril erhält man durch Reduktion mit Eisen wie in Beispiel

Das 2-Butylamino-6-nitrobenzonitriI erhält man durch übliche Verdrängungsreaktion unter Anwendung von Butylamin; F = 72-74°C.

Analyse: C,,H,,N₃O₃ 50 ber.: C 60,26; H 5,98; N 19,15

gef.: C 60,38; H 6,09; N 19,06

Beispiel 7

[3-(Äthyirnethylamino)-2-cyanophenylarnino]-oxoessigsäure-äthylester

Durch Behandeln von 2-Amino-6-(äthylmethylamino)-benzonitril mit Oxalylchlorid wie in Beispiel 1 erhält man die Verbindung vom F = 75-78°C.

Analyse: C₁₄H₁₇N₃O₃ ber.: C 61,08; H 6,22; N 15,26 gef.: C 60,77; H 6,21; N 15,34

65 Das Amin erhält man durch die übliche Eisenreduktion. Das 2-(Äthylmethyiamin)-6-nitrobenzonitril erhält man durch Umsetzen mit Äthylmethylamin; F = 60-63⁰C.

Analyse: C₁₀H₁₁N₃O₂

ber.: C 58,53; H 5,40; N 20,48 gef.: C 58,84; H 5,48; N 20,81

Beispiel 8

[2-Cyano-3<methylisopropylamino)-phenylamMo]-oxoessigsäureäthylester

Durch Oxalylieren von 2-Amino-6-(methylisopropylamino)-benzonitril wie in Beispiel 1 erhält man die Titelverbindung vom F = 64—67°C.

Analyse: Ci₅H₁₉N₃C)₃

ber.: C 62,26; H 6,62; N 14,52 gef.: C 62,30; H 6,65; N 14,53

Das 2-Amino-6-{methylisopropylamino)-benzonitril erhält man durch Reduktion mit Eisen wie in Beispiel 1. Das 2-(Methylisopropylamino)-6-nitrobenzonitxil erhält man durch übliche Substitution unter Anwendung von Methylisopropylamin; F = 70-72⁰C.

Analyse: CnH₁₃N₃O₂

ber.: C 60,26; H 5,98; N 19,15 gef.: C 60,21; H 5,93; N 19,19

20

Beispiel 9 Natriumsalz der [2-Cyano-3-(rnethylamino)-phenylarnino]-oxoessigsäure · 2/5 Hydrat · 1/5 Äthanolat

F = 272-275°C (Zers.)

Analyse: C₁₀H₈N₃O₃ ■ 1/5 EtoH ■ 2/5 H₂O

ber.: C 48,49; H 3,91; N 16,31 gef.: C 48,70; H 3,82; N 16,29

Beispiel 10 Natriumsalz von [2-Cyano-3-(äthylmethylamino)-phenylamino]-oxoessigsäure · 7/10 Hydrat

F = 90-94⁰C

Analyse: C₁₂H₁₂N₃O₅Na · 7/10 H₂O ber.: C 51,14; H 4,79; N 14,91 gef.: C 51,01; H 4,65; N 14,99

Beispiel 11 Natriumsalz vori [3-(Butylamino)-2-cyanopheny!amino]-oxoessigsäure

F = 252-254°C

Analyse: CUH₄N₃O₃Na

ber.: C 55,12; H 4,98; N 14,83 gef: C 54,82; H 4,80; N 14,59

30 35 40

50 55

■:■:'■

■Λ

Beispiel 12 (4-Amino-2-cyanophenylamino)-oxoessigsäure-äthylester

5,0 g (2-Cyano-4-nitrophenylamino)-oxoessigsäure-äthylester in 150 ml Äthanol und 0,4 g 10% Pd/C werden bis zur Beendigung der Wasserstoffaufnahme hydriert. Die Reaktionsmischung wird durch Celite® filtriert, zur Trockne verdampft und der Feststoff wird aus Äthanol umkristallisiert; 4,1 g, F = 137-139°C.

Analyse: Q ι Η, ,NjO₃

ber.: C 56,65; H 4,76; N 18,02 gef.: C 56,49; H 4,94; N 18,09

60

Der (l-Cyano-^nitrophenyO-oxoessigsäure-äthylester wird durch die genannte Äthyloxalylierung von 2-Amino-5-nitrobenzonitril wie in Beispiel 1 hergestellt; F = 137-319°C.

Analyse: C₁₁H₉N₃O₅

5 ber.: C 50,19; H 3,45; N 15,97

gef.: C 49,99; H 3,55; N 15,9S

Der für die Synthese der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendete Oxalylchloridester ist vorzugsweise

der Athylester oder dersec-Butylester. Jedoch können in gleicherweise andere einfache Ester verwendet wer-

IO den, wodurch man die entsprechenden Esterprodukte mit unveränderter biologischer Aktivität erhält, wobei die

Assimilation durch die zu behandelnde Spedes etwas variieren kann. So können die hergestellten Ester niedrig-

Alkyl- (z. B. Methyl, Äthyl, Propyl, i.Propyl, Butyl, sec-Butyl, AmyL, sec-Amyl, Hexyl) Ester sein.

10

Claims

Patentansp ruche:

1. ß-CyanoO- oder 4-(amino bzw. substituierte amino)phenylamino]oxoessigsäure-Derivate der allgemeinen Formel:

worin

R = H; ein Alkalimetall; NHj; oder Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen;
R¹ = H oder n-Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und
R² = H oder Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,