DE2641291C2 - 2-cyano-3- oder 4-(substituiertes amino)-oxanilsaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel - Google Patents
2-cyano-3- oder 4-(substituiertes amino)-oxanilsaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittelInfo
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Description
sowie deren pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.
2. Natriumsalz der iZ-Cyano-S-ibutylaniinoJ-phenylaniinoJ-oxoessigsäure.
3. Natriumsalz der [2-Cyano-3-(methylamino)phenylamino]-oxoessigsäure.
4. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet,
daß man
A) das entsprechende substituierte 2-Cyanoanilin in an sich bekannter Weise mit einem aktivierten Oxalsäurehalbester
umsetzt,
und gegebenenfalls das Esterendprodukt unter Bildung eines Alkalimetall- oder Ammoniumsalzes verseift
oder daß man
B) in an sich bekannter Weise
a) 3- bzw. 4-Nitro-2-cyanoanilin mit einem aktivierten Oxalsäurehalbester kondensiert,
b) die Nitrogruppe zu einer freien Aminogruppe reduziert und
c) gegebenenfalls die freie Aminogruppe mono- oder dialkyliert.
c) gegebenenfalls die freie Aminogruppe mono- oder dialkyliert.
5. Verfahren gemäß Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man die 2-Cyano-Gruppe in dem Oxaniisäurederivat
gemäß A) durch Dehydratisieren des entsprechenden 2-Carbarnylvorläufers herstellt.
6. Pharmazeutisches Mittel enthaltend als Wirkstoff mindestens eine Verbindung gemäß einem der
Ansprüche 1-3 in einem üblichen pharmazeutischen Träger und übliche Zusätze.
Die Erfindung betrifft [2-Cyano-3- oder4-(amino bzw. substituierte amino)-phenylamino]oxoessigsüure-Derivate,
Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Mittel.
Atopische allergische Reaktionen gehören dem unmittelbaren Hypersensibilitätstyp an und stehen in Gegensatz
zu den verzögerten Hypersensibilitätsreaktionen, die beispielsweise bei der Tuberkulinsensibilität, der
Transplantations-Abstoßung, der Kontaktdermatitis und dergleichen eine Rolle spielen. Allgemein bekannte
klinische Zustände, von denen zumindest teilweise bekannt ist, daß sie auf atopische unmittelbare Hypersensibilitätsreaktionen
zurückzuführen sind, umfassen die jahreszeitlich bedingte und ständige allergische Rhinitis
(Heufieber) und Asthma, Anaphylaxie, Urticaria, Conjunctivitis, Angioödeme, Ekzeme, verschiedene Nahrungsmittel-
und Arzneimittelreaktionen sowie Reaktionen auf Insektenstiche. Die Substanzen, die am häufigsten
für atopische allergische Reaktionen verantwortlich sind, sind Pflanzenpollen, tierische Federn und Schuppen,
Staub, Milch und Weizen, die entweder inhaliert oder eingenommen werden. Die atopische Hypcrsensibilität
tritt beim Menschen, beim Hund und bei anderen Lebewesen auf, jedoch wird sie nur selten bei niedrigeren
Tieren beobachtet.
Atopische Reaktionen (unmittelbare Hypersensibilität) sind durch den immunopathologischen Mechanismus
mit den folgenden Elementen charakterisiert:
1. Es wird ein spezifisches Immunoglobulin erzeugt (Antikörper: IgE beim Menschen oder homocytotroper
Antikörper der Ratte);
2. es wird an die Oberfläche einer Fänger- bzw. Target-Zelle fixiert;
3. ein Antigen oder Allergin verbindet sich mit dem an die Zelle gebundenen Antikörper, was
4. die Freisetzung eines oder mehrerer pharmakologischer Vermittler induziert, wodurch
4. die Freisetzung eines oder mehrerer pharmakologischer Vermittler induziert, wodurch
5. klinische Erkrankungssymptome induziert werden, wie eine gesteigerte vaskuläre Permeabilität, die Kon- sj
traktion der glatten Muskulatur, die Hypersekretion muköser Drüsen, Leukotaxis (insbesondere Eosino- |j
philotaxis) und die Reizung der sensorischen Nervenenden. |3
Eine Verbindung, die in die Antigen-IgE-Reaktion eingreift, um die Freisetzung der Vermittler aus der Mastzelle
zu verhindern oder eine nicht-produktive Antigen-Antikörper-Reaktion ohne die Freisetzung von Vermittlern
zu ermöglichen, blockiert notwendigerweise die atopische allergische Reaktion, wodurch die resultierenden,
für die Erkrankung symptomatischen Veränderungen verhindert werden.
Die Anwesenheit von Antikörpern in Verbindung mit atopischen Reaktionen im Serum des Wirtes wird durch
die passive Sensibilisierung der Haut eines normalen Empfängers nach Injektion des Serums eines sensibilisierten
Wirtes in eine Hautstelle bewiesen, worauf 24 Stunden später in die gleiche Hautfläche Antigen injiziert
wird, was zu einer lokalen Nesselbildung führt. Dies wird gewöhnlich als Prausnitz-Kuster (P-K)-Reaktion
bezeichnet.
Der in Verbindung mit einer atopischen Hypersensibilität auftretende Antikörper besitzt charakteristische
Merkmale, die darin bestehen, daß er nicht in allen Formen mit seinem Antigen ausgefällt wird, nicht von der
Plazenta der Mutter auf den Fötus übertritt, eine spezielle Affinität für die Haut aufweist, häufig nicht spezifisch
gegenüber einem individuellen Antigen eines Individuums ist, das durch eine Vielzahl von antigenen Faktoren
sensibilisiert wurde und gewöhnlich bei etwa 56°C nach zwei Stunden labil ist
Der homocytotrope Antikörper, den man bei der Ratte findet oder induziert, ist in seiner Funktion und Reaktion
dem Immunoglobulin E (Reagin oder IgE) verwandt, das beim Menschen gefunden wird. Die Korrelation
zwischen dem homocytotropen Antikörper der Ratte und dem menschlichen IgE wurde durch die üblichen
Effekte festgestellt, die man bei chemischen Reaktionen, immunologischen Reaktionen sowie bei der Reaktion
auf Arzneimittel der beiden Species erhält, die Wirte dieser Antikörper sind. Beim Menschen ist das Reagin der
für die sofortigen atopischen Hypersensibilitätsreaktionen verantwortliche Antikörper. Bei der Ratte ist der
homocytotrope Antikörper für die sofortigen atopischen Hypersensibilitätsreaktionen verantwortlich.
Theoretisch beeinflußt das Reagin die Zellmembran einer Mastzelle durch Reaktion mit einem Antigen,
wobei die Reaktion(en) innerhalb der Mastzelle initiiert werden, die schließlich einen Vermittler wie Bradykinin,
SRS-A (langsam reagierende Substanz A), Histamin und andere unbekannte Substanzen freisetzt. Der Vermittler
bewirkt eine Veränderung der Permeabilität der umgebenden Zellwand, was eine rasche Änderung des
Fließens oder der Ausscheidung des bzw. der Vermittler(s) aus den Zellen ermöglicht, was zu einem allergischen
Krankheitssymptom führt. Gewöhnlich werden verschiedene Methoden zur Erleichterung der Symptome allergischer
Erkrankungen angewendet, von denen jedoch keine völlig zufriedenstellend ist. Diese Methoden bestehen
darin,
1. den Angriff durch das Antigen zu verhindern,
2. die Produktion von Antikörpern mit einem Immuno-unterdrückenden Mittel zu blockieren,
3. die Wirkung der Vermittler-r.uf die angegriffene Zelle durch Verabreichen von Antihistaminika, Anti-5-hydroxy-tryptamin
(5-,HT) oder entzündurigswidrigen bzw. antiinflammatorischen Mitteln zu blockieren
oder
4. die angegriffene Zelle durch die Einwirkung von Bronchodilatatoren wie Isoprel® oder einem Xanthin dahingehend
zu stimulieren, daß sie nicht auf die Wirkung des Vermittlers anspricht.
Die einzige handelsübliche Verbindung, von der bekannt ist, daß sie als Antiallergikum dadurch wirkt, daß sie
zunächst die Reaktion bzw. Reaktionen in den Mastzellen blockiert, wodurch die Bildung und Freisetzung von
Vermittlern verhindert wird, ist das Dinatrium-cromoglycat (INTAL®).
Das Dinatrium-cromoglycat und Verbindungen dieser Klasse müssen, um eine Schutzwirkung aufzuweisen,
vor der Auswirkung des allergischen Angriffs auf das sensibilisierte Tier verabreicht werden. Sie sind nicht wirksam,
wenn die Vermittler aus den Mastzellen freigesetzt wurden. Ihre Funktion liegt daher darin, die Freisetzung
von Vermittlern und/oder eine Antikörper-Antigen-bildende Reaktion zu verhindern. Zum Nachweis, ob
eine Verbindung für alle Atopien wirksam ist, kann der Ratten-PC Α-Test (die Messung der Auswirkung der Freisetzung
des Vermittlers) verwendet werden, da er durch die Verringerung der allergischen Reaktion des Tieres
die Werte für die verringerte Freisetzung von Vermittlern liefert. Der PCA-Test an der Ratte ergibt das Ausmaß
der Vermittlerfreisetzung aus Mastzellen, die sich in der Haut von Nagetieren befinden, als einen Faktor der verringerten
Auswirkung auf die Haut des untersuchten Tieres in Bezug auf Kontrolltiere an.
Der PCA-Test der Ratte (passive kutane Anaphylaxie) stellt eine klassische Verfahrensweise zur Bewertung
der Wirksamkeit vor Arzneimitteln der INTAL-Klasse, bezogen auf die Reaktion von Standardtesttieren auf die
Einwirkung von Antigen-Antikörpern und die Freisetzung von Vermittlern dar. Eine Extrapolation der Wirkung
auf den homocytotropen Antikörper der Ratte auf die Wirkung auf den Reaginantikörper (IgE) des Menschen ist
möglich, da die Beziehung zwischen diesen Antikörpern erwiesen ist.
Der Mechanismus der Wirkung von INTAL bei der Blockierung der Bildung von chemischen Vermittlern, die
von einer Antigen-Antikörper-Reaktion resultieren, sowie eine Vielzahl von bestätigten Wirkungen von INTAL
bei der Kontrolle oder Verhinderung von sofortigen Hypersensibilitätsreaktionen beim Menschen ist bekannt.
Darüberhinaus kennt man die enge Beziehung zwischen dem homocytotropen Antikörper der Ratte und dem
IgE des Menschen. Da darüberhinaus INTAL heute als Standard auf dem Gebiet der Bewertung der Wirksamkeit
neuer antiallergischer Verbindungen für atopische allergische Reaktionen beim PCA-Test an der Ratte verwendet
wird, muß der praktische Schluß gezogen werden, daß Verbindungen, die beim PCA-Test der Ratte wirksam
sind, mit großer Sicherheit als antiallergische Mittel beim Menschen, Hund usw. angesehen werden können.
Der Wirkungsmechanismus neu entwickelter Antiallergika wird auf INTAL als Standard bezogen, da dessen
Wirksamkeit beim Menschen und Wirksamkeit beim Ratten-PCA-Test bekannt ist. Vergleiche hierzu Pfister et
al.J.Med.Chem., Band 15, Nr. 10, Seite 1032-1035 (1972); Broughton et al.,Nature, Band 251, Seite 650-652,
vom 18. Oktober 1971; und Assem et al., British Med. Journal vom 13. April 1974, Seite 93-95.
Durch die vorliegende Erfindung wird eine Gruppe chemischer Verbindungen geschaffen, die zur Inhibierung
der Entwicklung von physischen Symptomen geeignet sind, die mit einer atopischen allergischen Reaktion einhergehen.
Gegenstand der Erfindung sind somit [2-Cyano-3- oder 4-(amino bzw. substituierte amino)phenylamino]-oxoessigsäure-Derivate
der allgemeinen Formel:
R = H; ein Alkalimetall; NHj"; oder Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen;
R1 = H oder n-Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, und
R2 = H oder Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,
R1 = H oder n-Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, und
R2 = H oder Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,
sowie deren pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.
In der vorstehenden Formel können die durch die Gruppe R dargestellten Alkalimetalle Natrium, Kalium
oder Lithium sein. Der Ausdruck »Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen« umfaßt Alkylgruppen wie Methyl,
Äthyl, n-Propyl, i-Propyl, η-Butyl, sec-Butyl, tert.-Butyl, Pentyl und Hexyl. Stellen R1 und/oder R2 Wasserstoff
dar, so wird die Aminogruppe während der Reaktion mit Chloroxalsäureester geschützt, worauf die Schutzgruppe
zuletzt entfernt wird. Zu diesem Zweck kann jede bekannte übliche Schutzgruppe verwendet werden.
Ein Beispiel für die Art von Schutzgruppen, die für diesen Zweck besonders geeignet sind, stellt die Trimethyisilylgruppe
dar.
Der Ausdruck »pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze« soll nicht-toxische Säureadditionssalze
umfassen, die entweder mit organischen oder anorganischen Säuren gebildet werden können, wie beispielsweise
Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Salpetersäure,
p-ToluoIsulfonsäure, Essigsäure, Zitronensäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure und dergleichen.
Vom Gesichtspunkt der Wirksamkeit her sind Verbindungen bevorzugt, worin R1 und R2 WasserstolTsind oder R1 niedrig-AIkyl und R2 Wasserstoff ist und die Aminogruppe
Vom Gesichtspunkt der Wirksamkeit her sind Verbindungen bevorzugt, worin R1 und R2 WasserstolTsind oder R1 niedrig-AIkyl und R2 Wasserstoff ist und die Aminogruppe
R1
— N
\
R2
sich in der 3-Stellung befindet.
Bevorzugte Verbindungen sind das Natriumsalz der [2-Cyano-3-(butylamino)phenyIamino]oxofcssigsäure und das Natriumsalz der [2-Cyano-3-(methylamino)phenylamino]oxoessigsäure.
Bevorzugte Verbindungen sind das Natriumsalz der [2-Cyano-3-(butylamino)phenyIamino]oxofcssigsäure und das Natriumsalz der [2-Cyano-3-(methylamino)phenylamino]oxoessigsäure.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen kann man im allgemeinen durch Kondensieren eines entsprechend
substituierten 2-Cyanoanilins mit einem aktivierten Oxalsäurehalbester herstellen. Dabei besitzt der in 3- oder
4-Stellung befindliche Substituent die oben angegebenen Bedeutungen. Zu einem aktivierten Oxalsäurehalbester
zählen Säurehalogenide, gemischte Anhydride, Azide und ähnliche Gruppen, die bei der Herstellung von
Amidverbindungen verwendet werden.
Die 2-Cyano-Gruppe kann gegebenenfalls durch Dehydratisieren eines entsprechenden 2-Carbamyl-substituierten
Vorläufers gebildet werden. Darüberhinaus kann eine freie Aminogruppe in der 3- oder 4-Stellung
durch Reduktion eines Nitrosubstituenten nach Kondensation mit dem aktivierten Oxalsäurehalbestcr gebildet
werden. Die freie Aminogruppe kann anschließend mit Gruppen mono- oder dialkyliert werden. Das Esterendprodukt
wird auch mit einer entsprechenden Base zur Bildung eines Alkalimetall- oder Ammoniumsalzes verseift.
Es hat sich gezeigt, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen bei intraperitonealer und/oder ora'.er Verabreichung
an sensibilisierte Ratten allergische Symptome erleichtern.
Die Technik zur Feststellung der antiallergischen Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen ist in
Immunology, Band 16, Seite 749-760 (1969) beschrieben. Es werden vier männliche Charles River-Ratten von
200 bis 250 g Körpergewicht je Gruppe verwendet, so daß man ein Kuntrolltier, ein Tier zur Verabreichung einer
antiallergischen Standardverbindung (Dinatrium-cromoglycat) und Tiere für die zu untersuchende Verbindung
hat. Den Ratten werden intrakutan auf ihrem rasierten Rücken Seren von mit Ei-Albumin und Keuchhusten-Vakzine
immunisierten Ratten injiziert. 24 Stunden nach den ersten Injektionen wird die zu untersuchende Verbindung
intraperitoneal oder oral in einer maximalen Dosierung von 200 mg pro kg Körpergewicht verabreicht.
Fünf Minuten später werden 1 ml einer 0,5%igen Lösung des Farbstoffs Evans Blau und 8 mg Ei-Albumin intravenös
injiziert. Nach 40 Minuten wird das Tier getötet und die Pustelgröße auf dem Rücken wird gernessen.
Die mittlere Pustel- bzw. Bläschengröße der Tiere, an die die zu untersuchende Verbindung verabreicht wurde,
wird berechnet usd die prozentuale Inhibierung wird durch Vergleich mit dem Kontrolltier bestimmt.
20 41
Obwohl der Funktionsmechanismus der erfindungsgemäßen Verbindungen nicht völlig geklärt ist, hat es sich
gezeigt, dall die erfindungsgemäßen Verbindungen ähnlich der Funktion von INTAL die Reaktion bzw. Reaktionen
in der Mastzelle blockieren, die zur Erzeugung und Freisetzung von Vermittlern führen. Die erfindungsgemäßen
Verbindungen ermöglichen das Auftreten einer nicht-produktiven Antigen-Antikörper-Wechselwirkung
durch wirksame Blockierung der Reaktion vom IgE-Typ. Zusammenfassend blockieren die erfindungsgemäßen s
Verbindungen die Freisetzung von Vermittlern, die gewöhnlich aus der Antigen-Antikörper-Reaktion resultieren,
was in einem passiven kutanen Anaphylaxietest (PCA) veranschaulicht wird, bei dem homocylotrope
Rattcnanlikörpcr verwendet werden, die bekanntlich im Zusammenhang mit dem menschlichen Reaginantikörper
stehen.
Analog zu dem Dinatrium-crornoglycat und seiner Wirksamkeitsbeziehung zwischen Standardtest-Tieren,
Maustieren und Menschen erwiesen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen als antiallergische Mittel, die
für die Verwendung zur Inhalation oder zur oralen oder parenteralen Verabreichung geeignet sind.
So sind die erfindungsgemäßen Verbindungen geeignet zur Unterdrückung allergischer Symptome der atopischen
sofortigen Sensibilität von Warmblütern, Menschen und Tieren, wobei letztere domestizierte Tiere wie
Mäuse, Ratten, Hamster, Wüsten- bzw. Rennmäuse, Hunde, Katzen, Schafe, Ziegen, Pferde oder Kühe umfassen.
Dabei wird eine oder mehrere der erfindungsgemäßen Verbindungen in einer wirksamen Menge oral,
topisch, intraperitoneal, intramuskulär oder intravenös verabreicht. Die erfindungsgemäßen Verbindungen
können zusammen mit bekannten Verbindungen verabreicht werden, die Antihistamin-Reaktionen anti-hypertensive,
analgetische, ZNS-beruhigende, immunosubpressive Reaktionen, Anti-Serotonin-Reaktionen, Anti-Bradykinin-Reaktionen
oder endokrinologische Reaktionen bewirken. Darüberhinaus können die üblichen
bekannten Zusätze mit den erfindungsgemäßen Antiallergika unter Bildung von Zusammensetzungen und
Lösungen /ur Verabreichung kombiniert werden. Jedoch ist es wünschenswert und möglich, die Antiallergika
als solche bzw. reine Verbindungen ohne Zusätze, die sich von solchen unterscheiden, die lediglich zur Schaffung
einer geeigneten pharmazeutischen Lösung oder flüssigen oder dampfförmigen Suspension verwendet
werden, einzusetzen.
Der wirksame Dosisbereich erwies sich bei Testtieren als etwa 0,01 mg pro kg bis zu einer Dosierung von
200 mg pro kg Körpergewicht oder darunter, die zu einer im wesentlichen lOOWgen Verhinderung der allergischen
Reaktion führt.
Als Inhalationsmitlei liegt die Dosierung bei 2 mg oder darunter, verabreicht, falls notwendig, vor einem
Anfall. So liegt die Dosierung, die für den Menschen vorgesehen ist, bei oraler oder intraperitonealer Anwendung
je nach der Wirksamkeit der verabreichten Verbindung bei etwa 1 mg bis 2 g, vorzugsweise 5 mg bis etwa
1,5 g in Dosiseinheitsform, die nötigenfalls und je nach dem Ausmaß der gewünschten Reaktion in einer Einzeldosis
oder in mehreren Dosierungen unter der Anleitung eines Arztos zu verabreichen ist.
Hinsichtlich der bei der Behandlung einer speziellen atopischen allergischen Reaktion zu verabreichenden
Dosierung sind die subjektiven Beobachtungen des behandelnden Arztes ausschlaggebend. Die Dosis für den
Menschen hängt wie die Dosis für den Hund von der speziellen zu behandelnden Allergie, der Größe, dem
Alter, der Art der Reaktion und der Stärke der bekannten allergischen Reizung des .speziellen Patienten ab. Für
die Ermittlung der günstigsten Dosierung und Verhaltensweise eines speziellen Patienten sind keine unüblichen
Maßnahmen zu treffen, da das Verschwinden bzw. die Unterdrückung der Symptome sowohl vom Patienten
als auch vom Arzt festgestellt werden können. Die wirksame Menge der zu verabreichenden antiallergischen
Verbindung wird subjektiv empirisch ermittelt.
Beispiele für erfindungsgemäße Verbindungen, die oral wirksam sind, sind 2-Cyano-3-(dimethylamino)-oxanilsäure-äthylester,
der eine orale Wirksamkeit entsprechend einer 54%igen Inhibierung bei 5 mg pro kg Körpergewicht
aufweist; eine 67%ige Inhibierung bei 25 mg pro kg Körpergewicht und 73%ige Inhibierung bei 100 mg
pro kg Körpergewicht aufweist.
Besonders wirksam sind solche Verbindungen, bei denen sich die Aminogruppe bzw. die C|-6-alkylsubstituierte
Aminogruppe in 3-Stellung befindet. Diese Verbindungen zeigen eine 100%ige Inhibierung bei niedrigen
Dosierungen wie 0,010 mg pro kg bei Verabreichung auf intravenösem Weg. Als Beispiel sei das Natriumsalz
der [2-Cyano-3-(methylamino)phenylamino]oxoessigsäure genannt.
Beispiel 1
[2-Cyano-3-{dimethylamino)-phenylamino]-oxoessigsäure-äthylester
[2-Cyano-3-{dimethylamino)-phenylamino]-oxoessigsäure-äthylester
Zu einer Lösung von 9,7 g 2,6-Dinitrobenzonitril und 6,1 g Dimethylamin-hydrochlorid in 100 ml Dimethylformamid
fügt man 6 g Kaliumhydroxid in 20 ml Wasser. Die Lösung wird vier Stunden gerührt, in Eiswasser
gegossen und das Produkt 2-Dimethylamino-6-nitrobenzonitril wird filtriert und getrocknet; F = 112-116°C.
Analyse: C,H9N3O2
ber.: C 56,54; H 4,75; N 21,98
gef.: C56,2&; H 4,77; N 21,77
gef.: C56,2&; H 4,77; N 21,77
Zu einer Suspension von 5,7 g 2-Dimethylamino-6-nitrobenzonitril in 20 ml Methanol und 17 ml konzentrierter
Chlorwasserstoffsäure fügt man portionsweise 5,3 g Eisenpulver. Die Mischung wird eine halbe Stunde
gerührt, mit 200 mi Wasser verdünnt und mit Methyienehiorid extrahiert, das getrocknet und im Vakuum verdampft
wird, wobei man rohes 2-Amino-6-dimethylamino-benzonitril erhält.
Zu einer Lösung von 3,4 g rohem 2-Amino-6-dimethylamino-benzonitri! und 1,6 g Pyridin in 50 ml Methy-
τι ζ.s j.
lenchlorid von 00C werden tropfenweise 2,7 g Äthyloxalylchlorid in 25 ml Methylenchlorid gefugt. Die Lösung
wird drei Stunden bei 00C gerührt, auf Raumtemperatur erwärmt und mit Wasser versetzt. Die organische Phase
wird abgetrennt, getrocknet und verdampft, wobei man einen gelben Feststoff erhält, der aus Benzol-Hexan
umkristallisiert, wobei man 3,2 g der Titelverbindung vom F = 124-126°C erhält.
Analyse: CuHiSN3O3
ber.: C 59,76; H 5,79; N 16,08 gef.: C 59,47; H 5,47; N 16,08
Nach der oben beschriebenen allgemeinen Arbeitsweise erhält man durch Variieren der Amin-Reaktionskomponente
(HNR1R2) bei der Verdrängungsreaktion mit 2,6-Dinitrobenzonitril, durch Reduzieren des verbleibenden
Nitrosubstituenten zur Erzielung der reaktiven Aminogruppe und schließlich Kuppeln des Produktes
mit einem Oxalylchlorid-ester eine Familie von 2-Cyano-3- oder 4-(substituiertes amino)-oxanilsiiurcestern.
Diese kann man direkt zu einem Salz verseifen oder leicht unter milden Bedingungen zu den entsprechenden
Oxanilsäuren hydrolysieren, die ihrerseits bequem durch Reaktion mit einer gewünschten Base in die entsprechenden
Salze umgewandelt werden können.
Im folgenden sind verschiedene Amine HNR1R2, die zur Synthese der erfindungsgemäßen antiallergisch.cn
Verbindungen verwendet wurden, und die Endprodukte angegeben, die in jedem Falle unter Anwendung von
Äthyloxalylchlorid als Beispiel für einfache Oxalylester-Reaktionskomponenten hergestellt wurden:
NH1R2 R1
Äthylester von
1. 2.
3. —
4. —
45 6.
7. 9.
H -CH3
— CH3
-CH3
CH3
10. —
CH., | -CH \ CH3 |
H | -CH2CH3 |
CH2CH3 | -CH2CH2CH2CH3 CH3 ι |
H | I -CHCH2CH3 |
CH2CH2CH2CH3 | -CH2CH2CH2CH3 |
H | Hexyl CH3 |
H | -CH2CH I |
I CH3 |
2-Cyano-3-(methylamino)-oxanilsäurc (F. 136-139°C)
2-Cyano-3-(dimethylamino)-oxunilsäure (F. 124-126°C)
2-Cyano-3-(isopropyl-methy lam i no)-oxanilsäure (F. 64-67°C)
2-Cyano-3-(äthy!arr>.!rso}-oxar!!!säure
(F. 99-1020C)
2-Cyano-3(äthyIbutylamino)-oxanilsäure
2-Cyano-3-(sec-butylamino)-oxanilsäure 2-Cyano-3-(dibutylamino)-oxanilsäure
2-Cyano-3-(hexylamino)-oxanilsäure
2-Cyano-3-(isobuty!amino)-oxanilsäure
Beispiel 2
[2-Cyano-4-(dimethylamino)-phenyIamino]-oxoessigsäure-äthylester
[2-Cyano-4-(dimethylamino)-phenyIamino]-oxoessigsäure-äthylester
Zu einer Lösung von 4,6 g [2-(Aminocarbonyl)-4-(dimethylamino)-phenylamino]-oxoessigsäure-äthylester in
130 ml Chloroform fügt man bei 00C 2 ml Phosphoroxychlorid und 13 ml Triäthylamin. Die Mischung wird bei
Raumtemperatur bis zu vollständiger Reaktion gerührt (etwa sechs Tage). Man fügt Wasser zu, stellt den pH-Wert
auf etwa 5 ein und trennt die organische Schicht ab, trocknet und verdampft sie. Das Produkt kristallisiert
man aus Äthanol um; F = I50-152°C.
ZO
Analyse: Ci1Hi5NiO3
ber.: C 59,76; H 5,79; N 16,08
gel'.: C 59,76; H 6,02; N 15,91
gel'.: C 59,76; H 6,02; N 15,91
[2-(Aminocarbonyl)-4-(dimethylamino)-phenylamino]-oxoessigsäureäthylester wird durch Oxalylieren von 5
2-Amino-5-dimethylaminobenzamid mit Athyloxalylchlorid wie in Beispiel 1 hergestellt; F = 203-2050C.
Analyse: Ci3Hi7N1O4
ber.: C 55,90; H 6,14; N 15,05
gef.: C 56,12; H 6,23; N 15,08 IO
2-Amino-5-dimethylaminobenzamid erhält man aus 5-Dimethylaminoisatosäure-anhydrid-hydrochlorid mit
ln-Ammoniumhydroxid in analoger Weise zu R.P.Staizer und E. C. Wagner, J. Org. Chem., 13, 347 (1948).
Das 5-Dimethylamino-isatosäureanhydrid-hydrochlorid erhält man durch Behandeln der entsprechenden
Anthranilsäure mit Phosgen nach der Methode von J. H. Sellstedt et al., J. Med. Chem. 18,926 (1975) für 3,5- 15
Dimethyl-anthranilsäure; F = 256-2580C (Zers.).
Analyse: C|0H|0N2O3 · HCI
ber.: C 49,49; H 4,57; N 11,55; Cl 14,61
gef.: C 49,15; H 4,54; N 11,10; Cl 14,5? 20
Die 5-Dimethylamino-anthranilsäure ist bekannt; R. A. Rossi und H. E. Bertorello, An. Assoc. Quim. Argent.,
55,227 (1%7).
Beispiel 3
[3-Amino-2-cyanophenylamino]-oxoessigsäure-äthylester
[3-Amino-2-cyanophenylamino]-oxoessigsäure-äthylester
Man stellt die Titelverbindung durch Reduktion von Q-Nitro-^-cyano-phenylamino^oxoessigsäure-äthyl- 30
ester mit 10% Pd auf Kohle bzw. Aktivkohle und mit Cyclohexen in Äthanol nach der Arbeitsweise von 1. D. Entwistle
und R. A. W. Johnstone, J. Chem. Soc, Perkin 1,1300 (1975) her. Das Rohprodukt wird auf Siliciumdioxidgel
mit Chloroform chromatographiert und aus Äthanol umkristallisiert; F = 133-136°C.
Analyse: CnHnN3O3 35
ber.: C 56,64; H 4,76; N 18,02
gef.: C 56,58; H 4,64; N 18,20
gef.: C 56,58; H 4,64; N 18,20
(3-Nitro-2-cyanophenylamino)-oxoessigsäure-äthylesterwird durch Behandeln von 2-Amino-6-nitrobenzonitril
mit Athyloxalylchlorid wie in Beispiel 1 hergestellt; F = 111 —ί 13°C. 40
Analyse: CnH9N3O5
ber.: C 50,19; H 3,45; N 15,97
ger.: C 50,11; H 3,44; N 15,99
ger.: C 50,11; H 3,44; N 15,99
Das 2-Amino-6-nitrobenzonitril stellt man wie folgt her:
19,3 g 2,6-Dinitrobenzonitril löst man in 400 ml Methanol und 250 ml Dioxan unter Rückfluß. Hierzu fügt
man 60 ml konzentrierte Chlorwasserstoffsäure und anschließend portionsweise 18 g Eisenpulver. Man hält die
Mischung eine Stunde unter Rückfluß und verdampft zur Trockne. Man fügt Wasser zu, filtriert den resultierenden
Feststoff ab, trocknet und extrahiert mit heißem Äthylacetat. Nach dem Filtrieren durch Celite® läßt man 50
das Produkt kristallisieren; F = 196-198°C.
Analyse: C7H5N3O2
ber.: C 51,54; H 3,09; N 25,76
gef.: C 51,39; H 3,01; N 25,68 55
Beispiel 4
[3-(Methylamino)-2-cyanophenylamino]-oxoessigsäure-äthylester 60
[3-(Methylamino)-2-cyanophenylamino]-oxoessigsäure-äthylester 60
Durch Oxalylieren von 2-Amino-6-methylaminobenzonitril wie in Beispiel 1 erhält man die Titelverbindung
vom F = 137-139°C.
Analyse: Ci2H)3N3O3 65
ber.: C 58,29; H 5,30; N 17,00
gef.: C 58,13; H 5,32; N 16,94
gef.: C 58,13; H 5,32; N 16,94
Das 2-Amino-6-methylaminobenzonitril stellt man durch Eisenreduktion von 2-Methylamino-6-nitroberzonitril
wie in Beispiel 1 her.
Das 2-Methylamino-6-nitiObenzonitriI stellt man wie folgt her:
Zu 19,3 g 2,6-Dinitrobenzonitril in 150 ml Dimethylformamid fügt man bei 85°C 25 ml 40%igcs wäßriges
5 Methylamin. Die Mischung wird eine Stunde erwärmt, in Eiswasser gegossen und das Produkt abfiltrierl;
F = 203-2060C.
Analyse: C8H7N3O2
ber.: C 54,23; H 3,99; N 23,72 10 gef.: C 54,24; H 3,70; N 24,02
Beispiel 5 15 [2-Cyano-3-(äthylamino)-phervylamino]-oxoessigsäure-äthylester
Man oxalyliert rohes 2-Amino-6-äthylaminobenzonitril wie in Beispiel 1 und erhält die Titelverbindung vom
F = 99-1020C.
20 Analyse: C3Hi5N3Oi
ber.: C 59,76; H 4,79; N 16,08 gif.i C 59,35; H 5,89; N 15,&8
Rohes 2-Amino-6-äthylaminobenzonitriI stellt man durch Eisenreduktion von 2-ÄthyIamino-6-nitrobenznni-25
tril wie in Beispiel 1 her.
Das2-Äthylamino-6-nitrobenzonitril erhält man durch Umsetzung von 2,6-Dinitrobenzonitril mit Athylamin
wie in Beispie! 4; F = 114-116°C.
Analyse: QH9N3O2
30 ber.: C 56,54; H 4 75; N 21,98
gef.: C 56,73; H 4,75: N 21,73
Beispiel 6 35
[3-(Butylamino)-2-cyanophenylamino]-oxoessigsäure-äthylester
Man stellt diese Verbindung nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 durch Oxalylieren von 2-Aminn-6-hutyI-aminobenzonitrit
her; F = 101 -1050C.
Analyse: C15H19N3O,
ber.: C 62,26; H 6,62; N 14,52 gef.: C 62,03; H 6,42; N 14,55
45 Das 2-Amino-6-butylaminobenzonitril erhält man durch Reduktion mit Eisen wie in Beispiel
Das 2-Butylamino-6-nitrobenzonitriI erhält man durch übliche Verdrängungsreaktion unter Anwendung von
Butylamin; F = 72-74°C.
Analyse: C,,H,,N3O3
50 ber.: C 60,26; H 5,98; N 19,15
gef.: C 60,38; H 6,09; N 19,06
[3-(Äthyirnethylamino)-2-cyanophenylarnino]-oxoessigsäure-äthylester
Durch Behandeln von 2-Amino-6-(äthylmethylamino)-benzonitril mit Oxalylchlorid wie in Beispiel 1 erhält
man die Verbindung vom F = 75-78°C.
Analyse: C14H17N3O3
ber.: C 61,08; H 6,22; N 15,26 gef.: C 60,77; H 6,21; N 15,34
65 Das Amin erhält man durch die übliche Eisenreduktion. Das 2-(Äthylmethyiamin)-6-nitrobenzonitril erhält
man durch Umsetzen mit Äthylmethylamin; F = 60-630C.
ber.: C 58,53; H 5,40; N 20,48 gef.: C 58,84; H 5,48; N 20,81
[2-Cyano-3<methylisopropylamino)-phenylamMo]-oxoessigsäureäthylester
Durch Oxalylieren von 2-Amino-6-(methylisopropylamino)-benzonitril wie in Beispiel 1 erhält man die Titelverbindung vom F = 64—67°C.
ber.: C 62,26; H 6,62; N 14,52 gef.: C 62,30; H 6,65; N 14,53
Das 2-Amino-6-{methylisopropylamino)-benzonitril erhält man durch Reduktion mit Eisen wie in Beispiel 1.
Das 2-(Methylisopropylamino)-6-nitrobenzonitxil erhält man durch übliche Substitution unter Anwendung
von Methylisopropylamin; F = 70-720C.
ber.: C 60,26; H 5,98; N 19,15 gef.: C 60,21; H 5,93; N 19,19
20
Beispiel 9
Natriumsalz der [2-Cyano-3-(rnethylamino)-phenylarnino]-oxoessigsäure · 2/5 Hydrat · 1/5 Äthanolat
F = 272-275°C (Zers.)
ber.: C 48,49; H 3,91; N 16,31 gef.: C 48,70; H 3,82; N 16,29
Beispiel 10
Natriumsalz von [2-Cyano-3-(äthylmethylamino)-phenylamino]-oxoessigsäure · 7/10 Hydrat
F = 90-940C
Analyse: C12H12N3O5Na · 7/10 H2O
ber.: C 51,14; H 4,79; N 14,91 gef.: C 51,01; H 4,65; N 14,99
Beispiel 11
Natriumsalz vori [3-(Butylamino)-2-cyanopheny!amino]-oxoessigsäure
F = 252-254°C
ber.: C 55,12; H 4,98; N 14,83 gef: C 54,82; H 4,80; N 14,59
30
35
40
50
55
■:■:'■
■Λ
Beispiel 12
(4-Amino-2-cyanophenylamino)-oxoessigsäure-äthylester
5,0 g (2-Cyano-4-nitrophenylamino)-oxoessigsäure-äthylester in 150 ml Äthanol und 0,4 g 10% Pd/C werden
bis zur Beendigung der Wasserstoffaufnahme hydriert. Die Reaktionsmischung wird durch Celite® filtriert, zur
Trockne verdampft und der Feststoff wird aus Äthanol umkristallisiert; 4,1 g, F = 137-139°C.
ber.: C 56,65; H 4,76; N 18,02 gef.: C 56,49; H 4,94; N 18,09
60
Der (l-Cyano-^nitrophenyO-oxoessigsäure-äthylester wird durch die genannte Äthyloxalylierung von 2-Amino-5-nitrobenzonitril
wie in Beispiel 1 hergestellt; F = 137-319°C.
Analyse: C11H9N3O5
5 ber.: C 50,19; H 3,45; N 15,97
gef.: C 49,99; H 3,55; N 15,9S
Der für die Synthese der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendete Oxalylchloridester ist vorzugsweise
der Athylester oder dersec-Butylester. Jedoch können in gleicherweise andere einfache Ester verwendet wer-
IO den, wodurch man die entsprechenden Esterprodukte mit unveränderter biologischer Aktivität erhält, wobei die
Assimilation durch die zu behandelnde Spedes etwas variieren kann. So können die hergestellten Ester niedrig-
Alkyl- (z. B. Methyl, Äthyl, Propyl, i.Propyl, Butyl, sec-Butyl, AmyL, sec-Amyl, Hexyl) Ester sein.
10
Claims (1)
1. ß-CyanoO- oder 4-(amino bzw. substituierte amino)phenylamino]oxoessigsäure-Derivate der allgemeinen
Formel:
worin
R = H; ein Alkalimetall; NHj; oder Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen;
R1 = H oder n-Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und
R2 = H oder Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,
R1 = H oder n-Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und
R2 = H oder Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,
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