DE2003841B2

DE2003841B2 - Virucide und immunsuppressive mittel

Info

Publication number: DE2003841B2
Application number: DE19702003841
Authority: DE
Inventors: Indianapolis; Sands John Lewis Lafayette; Ind. Paget jun. Charles Johnson (V.StA.)
Original assignee: Eli Lilly and Co
Current assignee: Eli Lilly and Co
Priority date: 1969-01-28
Filing date: 1970-01-28
Publication date: 1973-09-06
Also published as: DE2003841C3; FR2034500A1; GB1296561A; BE744970A; FR2034500B1; DE2003841A1; MY7500001A; CY777A

Description

enthalten, worin R einen u-Naphthylrest, einen C₆-C₈-Cycloalkylrest, einen 1-Adamantylrest, einen Phenylrest oder einen substituierter. Phenylrest, der ein- oder mehrfach durch Chlor, Fluor, Brom, Cyangruppen, Methylreste, Methoxygruppen, Aminogruppen, Nitrogruppen oder Fluormethylreste substituiert ist, R' ein Wasserstoffatom oder einen Phenylrest, R'" ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest, η = 0 oder 1, m = 0 oder 1, Y = S oder O, Z = S, O oder N — R' worin R" ein Wasserstoffatom, ein Phenylrest oder ein

(CH,)„„

,,—N Y R' κ.

<j "C-(CH₂I₁₁-N -(NH₂L-C-/ _odcr

.C

bedeutet, worin m' - 4, R"" einen Methylrest oder ein Chloratom, Ft'"" eine Nitrogruppe, einen Trifluormethylrest, eine Methoxygruppe, eine <"arbo-Ci-C,-alkoxygruppe oder einen C₁-C₃-AUCyI-sulfonylrest, oder R"" und R'"" zusammen eine Methylendioxygruppc darstellen, ρ eine Zahl von 0 bis 2 und q eine Zahl von 0 bis 2 darstellt.

Die Erfindung betrifft virucide und immunsup- oder pressive Mittel, die dadurch gekennzeichnet sind, daß sie Verbindungen der allgemeinen Formel

,--N Y R'

'V 11 /

C-(CH₂)„-N-(NH₂)_m-C-N

*--Z R'" R

45

(R L

enthalten, worin R einen a-Naphthylrest, C₆-C₈-Cycloalkylrest, 1-Adamantylrest, Phenylrest oder einen substituierten Phenylrest, der ein- oder mehrfach durch Chlor, Fluor, Brom, Cyangruppen, Methylreste, Methoxygruppen, Aminogruppen, Nitrogruppen oder Gluormethylreste substituiert sein kann, R' ein Wasserstoffatom oder einen Phenylrest, R'" ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest, ti — 0 oder 1, m = 0 oder 1,Y = S oder O, Z = S, O oder N — R", worin R" ein Wasserstoffatom, einen Phenylrest oder einen Methylrest darstellt, und Q einen Rest der Formel

(CH₂),,,, Il
\ C

bedeutet, worin m' = 4, R"" einen Methylrest oder ein Chloratom, R'"" eine Nitrogruppe, einen Trifluormethylrest, eine Methoxygruppe, eine Carbo-(Q^Hlicoxygruppe oder einen Q-Ca-Alkylsulfonylrest, oder R"" und R'"" zusammen eine Methylendioxygruppe, ρ eine Zahl von 0 bis 2 und q eine Zahl von 0 bis 2 darstellt.

Zur Bekämpfung von Vireninfektionen oder zur Unterdrückung von Immunisierungsreaktionen bei Säugetieren wird dem Säugetieren eine wirksame, nichttoxische Dosis vrenigstens eines der oben definierten N-heterocycliischen Harnstoffe im Bereich von 0,01 bis 1000 mg verabreicht.

Wenn R einen C₆-C₈-Cycloalkylrest bedeutet, sind der Cyclohexyl-, der Cycloheptyl- und der Cyclooctylrest zulässig. Wenn R einen substituierten Phenylrest bedeutet, können die oben unter den Substituenten genannten Fluormethylreste z. B. Monofluormethyl, Difluormethyl oder Trifluormethyl sein.

2 003

Beide Reste R"" und R können zusammen aueh

Gruppen wie Methylendioxy. Äthylendioxy u. dgl.

iarstellen. Wenn R eine Carbo-Cycyalkoxy-

iiuppe bedeutet, sind Beispiele dafür Curbomelhoxy. L'arboäthoxy, Carbo-n-propoxy und Carboisopropaxy.

Wenn R'"" CyCyAlkylsulfonylreste bedeutet, sind Methyl-. Äthyl-, Isopropyl- oder n-Propylsulfonyl Beispiele für solche Reste.

Zu Beispielen für Verbindungen, die unter die oben angegebenen Formeln fallen, gehören

N-(2-Benzoxazolylmethyl)-N'-cydopentyl-

harnstoff.
N-( l-Phenylsulfonyl-2-bcnzimidazolylmcinyl)-

N'-(3,4-methylendioxyphenylHiürnst.oiT, N-(2-Ben? ι. iiazolyl)-N'-(3,4-dichlorphenyl>-

harnstoff, N-[2-(5-Fluor)-benzimidazolyl]-N'-(p-tolyl)-

harrstoff.

N'-[2-(4-Nilro)-benzimidazoIyl]-N⁴-(o-anisylH

semicarbazid.
N-[ I -(n-Propyl)-4-brom-2-benzimidazolyl]-

N '-cyclooctylliarnstofT,
N-|5-Äthylsulfonyl-2-benzthiazolyl)-

N'-(4-difiuormelhyl)-pheny !harnstoff.
V-(5-Carboathoxy-2-benzoxazolyl)-

N⁴-(p-dimethylaminophenyl)-semicarbazid.
N'-(4-Isopropoxy-2-benzthiazolylmethyl)-

N⁴-[lp-athylamino)-phenyl]-sernicarbazid.

Verbindungen der oben angegebenen Formeln, die für die therapeutischen Anwendungen gemäß der Hrlir.dung geeignet sind, werden durch Umsetzung eines 2-Aminobenzimidazols. 2-Aminobenzthiazols oder 2-Aminobenzoxazols oder eines 2-Hydrazinoheter<icyclus mit einem geeignet -ubstituierten lsocyanat, Thioisocyanat, Thiocarbamoylchlorid oder Carbamoylchlorid gemäß folgenden Reaktionsgleichungen hergestellt:

Y R'

Il /

Cl — C — N

Reaklionsschema I C~(CH₂)_n — NH- (NH)_n, Y = C = N-

„.

Et₃N j A

.-Ν Y R ,-N Y

Q C —(CH₂)_n -N-(NH)_n,- C-N Q C-(CH₂J_n-N-(NH)-C-NH-R

"-Y R'" R' "-Y R'"

worin Q, Z, Y, R, R', R'", η und m wie oben definiert sind. Wenn R' einen Phenylrest bedeutet, muß Reaktion A in dem oben angegebenen Reaktionsschema angewandt werden, dagegen kann entweder Reaktion A oder R angewandt werden, wenn R' ein Wasserstoffatom bedeutet. _4fi

Folgende Herstellung eines Benzimidazolyl-Harnstoffs, in dem R' ein Wassersteffatom bedeutet, ist typisch.

Aus 6,7 g 2-Aminobenzimidazol, 6,3 g Cyclohexylisocyanat und 200 ml Tetrahydrofuran wurde eine ^₀ Reaktionsmischung bereitet. Aus den vermischten Bestandteilen bildete sich sofort ein weißer Niederschlag. Die Mischung wurde etwa 8 Stunden auf Rückflußiemperatur erwähnt. Etwa 1 Stunde nach ueginn des Erwärmens löste sich der weiße Nieder- ^ schlag wieder auf, trat jedoch gegen Ende der Erwärmungsdauer erneut auf. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt, und der weiße Niederschlag wurde abfiltriert. Der so erhaltene N-(2-Benzimidazolyl)-N'-cyclohexylharnstoff wies nach Umkristallisieren aus Aceton/Hexan einen Schmelzpunkt von etwa 335 bis 336° C auf.

Bei dieser Umsetzung kann N-Cyclohexylcarbamoylchlorid an Stelle von Cyclohexylisocyanat verwendet werden.

Die folgende Arbeitsweise unter Verwendung eines Carbamoylchlorids ist typisch für Verbindungen, in denen R' einen Phenylrest bedeutet.

fts Eine Reaktionsmischung wurde aus 2-Aminobenzimidazol, Diphenylcarbamoylchlorid und Triäthylamin in Tetrahydrofuran hergestellt. Die Umsetzung wurde wie im Beispiel 1 durchgeführt, die Verbindung wurde jedoch durch Entfernung flüchtiger Stoffe durch Eindampfen zur Trockne isoliert. Der feste in Suspension verbleibende Rückstand wurde abfiltriert, und der Filterkuchen wurde mit Wasser gewaschen. Der in dieser Weise hergestellte und gereinigte N-(2-Benzimidazolyl)-N',N'-diphenylharnstoff wies nach Umkristallisieren aus Aceton/Hexan einen Schmelzpunkt von etwa 178 bis 180⁰C auf.

Die folgenden Tabellen 1 bis 18 enthalten Analysenwerte und Schmelzpunkte für beispielhafte Verbindungen im Rahmen der Erfindung, die in der oben beschriebenen Weise hergestellt wurden.

Für das oben beschriebene Verfahren geeignete Ausgangsstoffe, aus denen Verbindungen hergestellt werden können, in denen R"' ein Wasserstoffatom und η 0 bedeutet, sind entweder im Handel erhältlich oder werden durch Umsetzung des entsprechend substituierten o-Phenylen- oder o-Naphthalindiamins mit Bromcyan nach der Methode von Leonard et al, J. Am. Chem. Soc. 69, 2459 (1947), hergestellt. Ausgangsstoffe, in denen R'" den Methylrest bedeutet, werden durch Umsetzung eines geeignet substituierten 2 - Chlorbenzimidazols, 2 - Chlorbenzthiazols oder 2-Chlorbenzoxazols mit Methylamin im Autoklav erhalten. Verbindungen, in denen m 1 bedeutet,

werden durch Umsetzung dei 2-Chlorheterocyclus nit Hydrazin oder einem substituierten Hydrazin m Autoklav hergestellt.

Beispiele für neue Ausgangsstoffe, die nach dem >ben beschriebenen Verfahren erhältlich sind, sind: s

2-Amino-5(6)-chlorbcnzimidazol.

Schmp. = 158 bis 16TC,
2-Aniino-5(6)-methansulfonylbenziniida/ol,

Schmp. = 233 bis 238" C,
2-Amino-5(6)-trifluormethylben/.imidazol,

Schmp. = 152 bis 155"C,
2-Amino-5(6)-methylben7.imidazol.

Schmp. = 192 bis 199 'C.

Wenn ein 2-Aminobcrizimidazol als einer der Reak- ι«. lionsteilnehmer in dem oben angegebenen Reaktionsschema 1 verwendet wird, ist die erste Stufe der Umsetzung die Bildungeines 1-Carboxanilids oder Carboamids, das sich beim Erwärmen in den gewünschten 2-Benzimidazolylhamstoff umlagert Dies? Reaktion ist in dem folgenden Reaktionsschema II dargestellt, worin R', R"" und R'"", ρ und q wie oben definiert sind und pH einen a-Naphthylrest, Phenylrest oder substituierten Phenylrest bedeutet, der ein- oder mehrfach durch Halogenatome, Q-Cj-Alkoxygruppen, Q-Q-Alkylreste, Aminogruppen, Q-Cj-Alkylaminogruppen, C₁-C₃- Dialkylaminogruppen, N itrogruppen oder Fluormethylreste substituiert ist. Die Bedeutungen der Phenylsubstituenten wurden oben in Verbindung mit den Bedeutungen des Restes R' aus- ^₀ führlich erläutert, wobei ein substituierter Phenylrest einen der zulässigen Reste darstellt.

Reaktionsschema II

+ PH-NCO

40

NH-PH

Wärme

55

C—NH-C—NH-PH /

Wenn die Umsetzung unterhalb 15° C und vorzugsweise bei etwa Q⁰C durchgeführt wird, können die 1-substituierten Derivate isoliert werden. Die Umlagerung der 1-substituierten Verbindung in den Benzimidazolylharnstoff selbst erfolgt glatt beim Erwärmen des 1-substituierten Derivats auf etwa M) C. Eine gleichartige Bildungeines intermediären 2-Amino-4 - ben/imidazolylcarboxanilids oder -carboxannds mit anschließender Umlagerung in einen 2-Ben/-imidazolylharnsloff findet statt, wenn ein Carbamo>lchlorid mit einem 2-Aminohen/imidazol umgesei/i wird, wie es in Reaktion B des oben ang.-geh:neii Reaktionsschemas 1 dargestellt ist.

Die erfindungsgemäßen Mittel werden, wie erwähnt, zur Unterdrückung der Immunisierung bei Säugetieren verwendet. Die Verbindungen können daher als »Immunisierungsreaktion^n unterdrückende Mittel« bezeichnet werden, worunter Mittel /u \erstehen sind, die die Bildung von Antikörpern gegen Fremdprotein zu unterdrücken vermögen. Diese Wirkung kann daher auch insofern als antiallergisch bezeichnet werden, als die allergische Reaktion Teil der Abwehrreaktion des Körpers (des Immunisierungsmechanismus) gegen Fremdantigene ist. (Diese Aktivität ist von einer Antihistaminaktivität völlig verschieden.) Die immunisie» ungsunterdrückende Aktivität wurde zwar an Mäusen unter Verwendung \on Schaf-Erythrocyten als Antigen bestimmt, es wird jedoch hervorgehoben, daß die gleiche Art von Aktivität sich bei jedem Säugetier gegen jedes Fremdprotein (Antigen) zeigt.

Die erfindungsgemäßen Mittel können in der gleichen Weise wie Azathioprin und in gleichartigen Dosierungsformen verwendet werden. Beispielsweise kann zur oralen Anwendung die immunisierungsunterdrückende Verbindung im Verhältnis von 1 bis 200 mg/ml in Polyäthylenglykol gelöst oder suspendiert und mit Maisöl vermischt werden. Ein besonders brauchbares Medium zur oralen Applikation besteht aus 50% Polyäthylenglykol — 200, 40% Maisöl und 10% Polyoxyäthylensorbitmonostearat. Wäßrige Träger, denen oberflächenaktive Mittel zugesetzt werden können, eignen sich ebenfalls. Zur örtlichen Anwendung wird die Verbindung vorzugsweise in Äthanol oder dem erwähnten Gemisch aus Polyäthylenglykol. Maisöl und oberfiächenaktr'en Mitteln appliziert, während fur subkutane Injektionen eine isotonische Lösung verwendet wird. Im einzelnen ist das immunisierungsunterdrückende Mittel in dem in Frage kommenden Träger jeweils im Verhältnis von 1 bis 200 mg/ml enthalten.

Versuchsbericht

Die Fähigkeit von Verbindungen der oben angegebenen Formeln, Immunisierungsnechanismen in einem tierischen Wirt zu unterdrücken, wurde durch Bestimmung ihrer Aktivität als antiallergische Mittel nach folgendem Test ermittelt. Gruppen aus fünf 20 g schweren schweizer Mäusen wurden intraperitoneal standardisierte Suspensionen eines Antigens, in diesem Falle Schafblutzellen, injiziert. Die aktiven Verbindungen wurden ebenfalls auf intraperitonealem Wege zu verschiedenen Zeiten vor und/oder nach der Injektion der roten Blutzeilen injiziert. 8 Tage nach Injektion des Antigens wurde den Mäusen Blut entnommen und die Seren aus jeder Gruppe wurden vereint. Mit den vereinigten Seren wurden Antikörperbestimmungen nach einem Hämagglutinationsschema durchgeführt und Vergleiche zwischen behandelten und Kontrolltieren vorgenommen. In den folgenden Tabellen 1 bis 18 ist die antiallergische Wirkung der darin aufgeführten Verbindungen als minimale Wirkstoffdosis angegeben, die zur Ver-

minderung des Hämagglutinationstiters um den Faktor 4 bei den behandelten Mäusen im Vergleich zu Kontrolltitern erforderlich ist.

Die Anwendung von erfindungsgemäßen Mitteln zur Bekämpfung von Vireninfektionen wird an ihrer Fähigkeit zur Heilung von Mäusen erläutert, die durch Coxsackie A21 (Coe)-Viren infiziert sind. Dieser Virus wurde von L a η e 11 e et al, Am. J. Hyg. 68, 2727 (1959), aus menschlichen Patienten mit milder Erkrankung der Atmungsorgane isoliert. Bei Mäusen verursacht das Virus Muskeldegeneration unter Einbeziehung der Atmungsorgane. In den folgenden Tabellen 1 bis 18 sind für die darin aufgeführten Verbindungen ED₅₀-Werte (wirksame Dosis zum Schutz von 50% der Tiere gegen die Einwirkung von Viren bei Verabreichung in Dosen, die bei 90 bis 100% der Mäuse zu letalen Infektionen rühren) Tür die intraperitoneale Verabreichung des Wirkstoffs in einer Einzeldosis an Mäuse 3 Stunden vor Injektion des Virus angegeben. Das an Mäuse adaptierte Coxsackie A21-Virus wird gewöhnlich in Form einer 1:10-Verdünnung der überstehenden Flüssigkeit einer 10%igen Suspension des Mäusegesäßmuskels (von infizierten Mäusen erhalten) angewandt. Der LD₅₀-Wert der Suspension wurde in jedem Fall durch Titration an Mäusen bestimmt. Die Verbindungen wurden den Mäusen als Suspensionen in 0,25 ml sterilem Wasser (darf bis zu 3% eines nichtionischen oberflächenaktiven Mittels enthalten) in abgestuften Dosierungen verabreicht, aus denen die ED₅₀-Werte bestimmt werden können. Als Versuchstiere wurden weiße schweizer SPF-Mäuse mit einem Gewicht von 11 bis 13 g verwendet. Für jede Wirkstoffdosis wurden zehn Mäuse verwendet und drei bis fünf Gruppen aus jeweils zehn Mäusen dienten als Kontrolle. Bei dieser

ίο Methode sterben die Kontrollmäuse gewöhnlich am 5. bis 8. Tag nach der Infektion. Tiere, die bis zum 10. Tag am Leben bleiben, werden als überlebende angesehen, wenn sie frei von Paralyseerscheinungen sind. Die in den Tabellen angegebenen ED₅₀-Werte wurden nach der Methode von Reed und M u e η c h, Am. J. Hyg. 27, 493 (1938), berechnet.

In den Tabellen 1 bis 18 gibt eine Leerstelle an,

daß die genannte Verbindung bisher noch nicht als Antivirenmittel oder als Mittel zur Unterdrückung

der Immunisierung bei Säugetieren getestet wurde und ein Strich, daß die Verbindung bei der höchsten getesteten Dosis, die gewöhnlich 128 mg/kg beim An ti vifen test oder 100 mg/kg beim Test auf Immunisierung unterdrückende Wirkung betrug, nicht aktiv

2s war, bei höheren Dosierungswerten jedoch wahrscheinlich aktiv sein wird.

Tabelle

R	Pheml	R	H
Phenyl	Phenyl
Ί-Naphlhyl	H
p-Chlorphenyl	H
m-Chlorphenyl	H
o-Chlorphenyl	H
p-Fluorphenyl	H
o-Fluorphenyl	H
p-Nitrophenyl	H
m-Nitrophenyl	H
o-Nitrophenyl	H
m-Aminophenyl	H
m-Trifluormethyl··	H
phenyl
r>-Tolyl	H
o-Tolyl	H
p-Brompbenyl	H
Cyclohexyl	H
Cyclohexyl	H
Cyclooctyl	H
I-Adamantyl	H
3.4-Dichk>ipheayl	H

Schmelzpunkt

« O

329-330 178-180 327 328 349-351 344-345 331 333

338 339 347-348 301 302 317 318 324-325 330^331 336-337

342-343

339 340 342-343 335-336 311-313 322-324 327-328 337 338

Analyse, berechnet

66,65 73.15 71.51 58.64 58.64 58,64 6121 6121 56.56 56.56 56.56 6191 56.24

67.65 67.65 50.77 65.09 66.15 67.10 69.65 5135

JL.

4,79 4,91 4.67 3.86 3.86 3Λ6 4.10 4.10 3.73 3.73 3.73 4,90 3.46

5J0 5J0 3.35 7X»2 7.40 7.74 7.14 3.13

22.21 17.06 18.53 19.54 19.54 1934 20.73 20.73 23.56 23.56 23.56 26.20 17.49

2IJfM 21.04 16.92 21.69 20.57

	C	H	N	Anti
	66.36	4.96	21,95	virale
	7190	5,30	17,09	(mg kg)
Analyse, gefunden	71.55	3.53	18,13	128
58.93	4,06	19,37	85
58,72	3.74	19,29	23
58.68	3.65	19J0	47
6100	4.26	2048	69
6141	4J0	20.67	32
56.70	3.85	23.60	26
56.83	4.02	23.92	38
56.83	4.00	23,60	78
63.02	5.16	26,44	84
56.45	3,67	17.44	32
67.64	534	2084	84
67,87	537	20.92	152
51.03	331	16J83	32
65.09	7,16	21.94	-100
65.87	7,40	2005	70
66.99	7,76	19.43	16
69.69	7,!4	18.29	130
5164	3J2	17.64	182
26
46

Immunise rungsunterd rückende ED₄-lach

(mg/kg 31

115 100

3,1
115

25
100

100 Oi

2 003 84

Tabelle 2
O

C —NH-C —NH-R

10

	Phenyl	Schmelz punkt	N H	C	H	N	Analyse, gefunden	C	H	N	Anti	1	Immuni
	α-Naphthyl			58,65	3,87	19,54		58,65	4,02	19,64	virale EDj₀	sierungs-
	p-Chlorphenyl	CC)		64,19	3,89	16,64	63,97	4,13	16,88		unter- ■ drückende
R	o-Chlorphenyl	339-340		52,36	3,14	17,45	52,24	3,40	17,07	(mgAg)	ED,-faeh
	p-Fluorphenyl	342-343		52,36	3,14	17,45	51,99	3,12	17,05	72	(mgAg-3)
	o-Fluorphenyl	329-330		55,18	3,30	18,38	55,04	3,27	18,45		25
m-Nitrophenyl	340		55,18	3,30	18,38	55,45	3,56	18,38	64	6,2
p-Nitrophenyl	348-350	Analyse, berechnet	50,68	3,03	21,11	50,95	3,19	20,60	>128	—
o-Nitrophenyl	339-340		50,68	3,03	21,11	50,68	3,04	21,41	<16	100
p-ToJyl	294-296	50,68	3,03	21,29	50,38	3,18	21,27	36	<12,5
(.-Tolyl	296-298	59,90	4,35	19,04	59,85	4,62	18,90	30	—
Cyclohexyl	289-291	59,90	4,35	18,63	59.81	4,63	18,48	28	—
m-Tolyl	319-320	57,62	5.52	19,20	57,80	5.80	18.95	>128	<100
o-Anisyl	307-308	59,90	4.35	18.63	I 59.88	4.15	18,36	34	<100
	319-320	56.87	4.13	17.68	! 56.69	4,09	17,48	28	—
	315-316					>128	—
	340-342			28
	96	■■-
	<6,2

Tabelle 3

Il

C₂H₅O — C

N H

C-NH-C-NH-R

Phenyl α-Naphthyl p-Chlorphenyl m-Chlorphenyl o-Chlorphenyl p-Fluorphenyl o-Fluorphenyl p-Nitrophenyl m-Nitrophenyl o-Nitrophenyl m-Aminophenyl oi-Trifluonnelhjrtphenyl

327-328 315-316 309-311 308-310

308 309 310-311 315 316 279-280

309 310 326-327 277-278 328 329

Analyse, berechnet Analy«. fefundcn

62.95 j	4.97	17.2«	63.12
67.37	4.85	14.97	67 28
56.90	4Jl	15.62	56.61 j
56.90	4.21	15.62	56.85
56.90	4.21	15.62	56.69
59,64	4.41	16.36	59.92
59.64	4.41	16.36	59.75
55.28	4.09	18.96	55.13
55.28	4.09	18.96	55.58
55.28	4.09	18.%	55.37
60,17	5.05	20.64	59.97
55.1	3.85	14.28	54.82

4.99

4.94

4.30

4.50

5.79

4.62

4.67

4.01

4.05

4.23

4.95

4.02

17.49 14.94 15.82 15.67 15.32 16.33 16.65 18.81 18,95 18.96 20.48 14.37

30 27 26 22 32 46 64 16 17 25 81 59

lmmuni-

sierungs-

mrter

ED.-bc»

25

50

25

3,1 25

1.6 50

2 003 84

Fortsetzung

	p-Tolyl	Schmelz punkt	Analyse, berechnet	C	H	N	Analyse, gefunden	C	H	N	Anti virale ED»	Immuni-
R	m-Tolyl			63,89	5,36	15,56		63,71	5,39	16,30		sierungs- unter- drückende
	o-Tolyl	TC)	63,89	5,36	16,56	63,91	6,58	16,51	(mg/kg)	ED₄-fach
	Cyclohexyl	305-307	63,89	5,36	16,56	64,03	5,39	16,74	83	(mg/kg · 3)
	321-323	61,80	6,71	16,96	61,54	6,69	16,67	32	100
304-305							19	<12,5
310-311			25
		100

Tabelle 4
R'"" N Ο

C — NH-C — NH-R

	Phenyl	R	CF₃	Schmelzpunkt	Analyse, berechnet	H	N	Analyse, gefunden	::	M	Anti	Immuni
	α-Naphthyl		CF₃			3,46	17,49		3,46	17,78	virale	sierungs-
R	m-Chlorphenyl		CF₃			3,53	15,13		3,78	14,99	ED₅₀	unter-
	Cyclohexyl		CF₃	("C)	C	2,84	15,79	C	2,97	15,84		drückende
	Phenyl	CH₃	309-310	56,25	5,25	17,17	56,44	4,96	16,88	*tmaf]eo\* \—or—σ*	ED^-fach
	α-Naphthy!	CH₃	307 308	61,61	5,30	21,04	61,89	5,42	20,85	> 128	(mo/Vg · 3)
Cyclohexyl	CH₃	320-322	50,78	5,10	17,71	51,01	5,25	17,62	21	12,5
α-Naphthyl	CH₃-SO₂-	308-309	55,20	7,40	20,57	55,49	7,45	20,32	30	<50
Cyclohexyl	CH₃-SO₂-	327-328	67,65	4,24	14,72	67,41	4,53	14,59	59	—
Phenyl	CH₃-SO₂-	315-316	72,13	5,99	16,66	71,96	6,20	16,59	> 128	100
		320-321	66,15	4,27	16,96	66,44	445	16,74	<16	100
		309-310	59,98			59,83			174	<0,4
310-312	53,56			53,34		17	—
326-327	54,54		54,25	106	—
				106	—
				—

Tabelle 5

C —NH-C —NH-R

Phenyl

R

Schmelzpunkt

Analyse, betethiiel

H

N

Analyse, gcfimden

H

N

Ano

Imnront-

α-Naphthyl

5.75

19.99

5,72

19.81

male

MCIlIlIgS-

R

p-Chlorphenyl

5.40

16.76

SjO4

16.42

ED»

nater-

m-Chlorphenyl

I C)

C

4.80

17.80

C

4,78

17.77

drifckcmfc

3.4-Dichlorphenyl

CH,

336-33/

6835

4.80

17,80

68,62

5.08

17,99

<mg/kg>

ED«-fech

2,5-Dichlorpherjyl

CH,

298 300

71,70

4.04

16,04

71,43

4.20

15.99

30

(mg.tg i)

2.4-DiHuOqAtCRyI

CH,

351 352

61.04

4.04

16.04

61,07

4,»«>

16.19

17

12.5

CH,

342 343

61.(M

5.06

18.78

60.99

5.10

18.92

26

50

CH,

CH,

343 345

55.02

54,91

87

12.5

CH,

CH,

336 337

55.02

54,81

20

-

CHj

CH,

327 328

64,41

64,22

>128

100

43

<25

0.4

13

2 003 84

Fortsetzung

14

	R	R""	Schmelzpunkt	Analyse, berechnet	H	N	Analyse, getuncien	H	N	AnIi-	Immuni-
					5,06	18,78		5,33	18,79	virale	sieru Tigs-
R					4,65	21,53		4,50	21,38	ED»	unter-
			CQ	C	4,65	21,53	C	4,93	21,76		d rückende
	CH₃	CH₃	321-322	64,41	4,65	21,53	64,52	4,93	21,52	(mg/kg)	ED₄-fach
	CH₃	CH₃	297-299	59,07	6,16	19,04	58,82	6,10	19.26	44	(mg/kg · 3)
o-Fluorphenyl	CH₃	CH₃	349-350	59,07	6,16	19,04	58,93	6,25	19,01	53	100
p-Nitrophenyl	CH₃	CH₃	327-329	59,07	6,16	19,04	59,07	6,30	19,28	22	25
m-Nitrophenyl	CH₃	CH₃	344-345	69,37	4,20	15,59	69,24	4,42	15,23	74	—
o-Nitrophenyl	CH₃	CH₃	329-330	69,37	5,85	18,05	69,19	6,06	18.28	119	<100
p-Tolyl	CH₃	CH₃	342-345	69,37	7,74	19,57	69,47	7,66	19,47	45	—
m-Tolyl	CH₃	CH₃	335-336	53,49	3,13	17,44	53,81	3,29	17.54	80	—
o-Tolyl	CH₃	CH₃	343-345	65,79	4,92·	17,12	65,51	5,18	17,12	22	12,5
p-Bromphenyl	CH₃	CH₃	325-326	67,10	3,25	15,09	66,92	3,50	15,20	72	12,5
■μ-Anisyl	Cl	Cl	364-365	52^5			52,10			90	12,5
Cyclohexyl	Cl	Cl	363-364	51,38			51,17		88	50
Phenyl	Cl	Cl	339-340	58,23		58,30	> 128	12,5
Cyclohexyl							> 128	<50
α-Naphthyl							>I2,5

Tabelle 6

4 N O

s/V V Il

NOjf- H C — NH — C — NH —

N H

	R	Schmelzpunkt	Analyse, berechnet	C	H	N	Analyse, gefunden	C	H	23,82	Antivirale cn	immtini-
Position von				56,56	3,73	23,56		56,78	3,84	23,15		sierungs* unter
NO₂				55,43	5,68	23,09		55,10	5,51	22,89		drückende
		(°Q	55,43	5,65	23,09	55,14	5,50	22,11	(mg/kg)	ED₄-fech
	Phenyl	361-362	55,33	3,20	22,22	53,38	3,33		101	(mg/kg · 3)
4(7)	Cyclohexyl	335						<I6	25
4(7)	Cyclohexyl	318-319						67	6,2
5(6)	o-Fluorphenyl	335-336
4(7)			3,1

Tabelle 7 N O

C— NH- C-NH- R

e-Naphthyl Cyclohexyl

ScftmeU-ponfci

t O_

350 300 300

65,89 59.59

berechnet

4,08 4,07 6.00

N_

18,91 16,18

Analyse, gefunden

6052 65.66 59,51

4.25 4J04 6,11

18,73 16,36 18.28

Anil· virak

SI 30

Imnram-

OMeT-

dri* kernte img Il; 31

100 50

	Phenyl	15	R	H	Schmelz punkt	2 003	j! 1	N	Tabelle	C	Il	841	(	R	Ana	J	16	N	AiHi- sirale ID,,	lmmuni-
	Phenyl			Phenyl	I Cl		Il	C	67.65	5.30				^C - —	7		21.02	ι nig kyl	sierungs- unier- druckendc
	m-Chlorphenyl		H	189 190			C — N	73,66	5,30	K		R	67.52	S		16,30	^ 12H	I mil kg .1
	a-Naphthyl		H	174-175	N			59,90	4,36	H., O		73,56			18,67	86	50
	Cyclohexyl		H	158-159		72,13	5,10	I; - C -		59,98			17,63	52	50
	p-Chlorphenyl		H	205-206		66,15	7,40		72,41			20,83	57
				1/6-177	AnaUsc. here	59,90	4,36		66,42			18,35	>64	25
			195-196			59,86		>">e. gefunden		78	—
R			clirnM			It			50
		N	5.39
	21,04	5,44
	16,36	4,44
	18,63	5,25
	17,71	7,21
	20,57	4,62
18,63
Tabelle 9

Phenyl

a-Naphthyl

Cyclohexyl

Schmelzpunkt

ICI

205-206
246-247
248-249

C — CH, — NH — C — NH — R

Analyse, berechnet

67,65 72.13 66,15

5,30
5,10
7,40

21,04
17,71
20,57

Analyse, gefunden

67,36
72,10
66,33

5,41
5,22
7,58

20,95
17,43
20,49

Amivirale

(mg kgl

25 50 32

Immum-

sierungs-

unter-

d rückende ED₄-fach

Img kg 3)

Tabelle 10

	R'	R"	Schmelz punkt	Analyse, berechnet	H	N	Analyse, gefunden	C	H	N	Anti virale cn	Immuni-
R					4,91	17.06		73,19	5,11	17,35		unter drückende
			*VC)*	C	4,79	14,81	75,97	4,82	14,75	(mgAg)	ED^fach
	H	Phenyl	170-171	73,15	6,63	16,76	71,60	6,87	16,59	41	(rag/kg · 3)
Phenyl	H	Phenyl	166-167	76,17	5,30	21,04	67,92	5,58	21,20	84	50
a-Naphthyl	H	Phenyl	166-167	71,83	5,10	17.71	71,88	5,04	17,73	> 128	—
Cyclohexyl	H	Methyl	181-182	67,65	4,36	18,63	60,13	4,31	18,75		12,5
Phenyl	H	Methyl	238-239	72,13						> 128	3.1
α-Naphthyl	H	Methyl	190-191	59,90	4.36	18,63	59,91	4,38	18,86	18	>50
m-Chlor											6,2
phenyl	H	Methyl	199-200	59,90						64
p-Chlor-							>50
phenyl

Phenyl
-i-Naphtlisl
Cyclohexyl
p-Fluorphenyl

Phenyl
</-Naphthyl
m-Chlorphenyl
p-Fluorphenyi

Schmelzpunkt

( O

348 349
331 332
354 355

349 350

Tabelle i !

18

C NH C NH R

	An	C	N	UlCl	\
	I 71.51	H	18.53
«.hrnci/ punkt	I 74,98	K-C. bciCL	15.90
ι ( I	! 70,10	Il	18,17
362 364	I 67,48	4.67	17,49
330		4.5«	Tabelle 12
252 254		6,54
364 365	4,09	O

Λ ι i.i

⁷1.54
74.77
70.29
67,62

	iiiulcii	\	AnIi-	linmuni	I
		18.79	\ ir. ilc	-icruiifj^	! >25
-C. lie		15.6!	HU,	tinier
			dtUckt.MI.il
		IfHL' kill	H)₄-CkI,
H	18.37	31	πτιμ ke ^:
4.93	17.28	12
4.80		53	5(1
6,27	110
4.38

= C -NH-C-NH-R

NH

Analyse, berechnet Analjse. gefunden

AnIivirale

c·	H	N	t	H -	N	I mg kgl
71,51	4,67	18,53	71,75	4,87	18,29	108
74,98	4,58	15,90	75,09	4,78	15,98	76
64,18	3,88	16,62	64,19	3,91	16,41	22
67,49	4,09	17,49	67,27	4,28	17,72	25

■lmmunisierungs-

unterdrückende Entfach (mg kg M

>6,2 0,05 25

Phenyl H

,i-Naphthyl H

p-Chlorphenyl H

m-Chlorphenyl H

o-Chlorphenyl H

3,4-Dichlorphenyl H

p-Fluorphenyl H

R"
R'"

S S S S S S S

Tabelle 13 N

Il C —NH-C —NH-R

/ Z

Schmel/punki	C)
(	335
333-	280
278	316
315	330
329	336
335	317
316	342
341

Analyse, berechnet

62,44 67,70 55,35 55,35 55,35 49,71 58,52

K	N
4,12	15,61
4,11	13,16
3,32	13,83
3,32	13,83
3,32	13,83
2,68	12,42
3,51	14,63

62,23
67,97
55,47
55,61
55,17
49,85
58,33

4,33
4,21
3.60
3,57
3,42
2,77
3,62

	Anti-
η den	virale
	ED₃₀
N	(mis/kg)
15,82	>«28
13,31	28
13,59	> 100
13,79	60
14,03
12,19	49
14,67	83

lmmunisierungs-

unterdriickende ED₄-fach

(mg/kg · 3)

6,2 <50 <6,2 1,6 <50

19

H

[

S

2 oo:

Anal) s

1

chnet

it

3,67

N

Anti

Immum-

H

S

2.55

14.93

virale

sierungi-

H

Z i

S

5 84

Il 20

3.32 i

12.56

ED₅,,

unter-

R"" '

H

S

N

3,49

8,11

drückende

\

H

S

Fortsetzung
"I

58.52

14,63

3,41

18.07

Jm* kjti

E D₄-fach

R

4-Cl

j

s

*■

49.71

t. here

12,42

3,30

18,10

38

imt kg J

4-Cl

S !

53.51

17.83

2.96

12.04

16

<6.2

4-Cl

S

Schmelzpunkt

53.51

17,83

5,39

12,19

19

12.5

H

O

53.51

H

I 7.83

4,63

13,33

32

o-Fluorphenyl

H

O

59.73

3,51

12.29

4.59

16,89

120

·' 50

2.5-Dichlorphenyl

H

O

I ti

49,71

2.68

12,42

7.12

13.65

<16

6.2

p-Nitrophenyl

5-Cl

O

333 333.5

54.27

3.27

13,56

Anal)se. gefunden

3,68

16,48

71

< 12.5

m-Nitrophenyl

5-Cl

O

327 328

66.39

3.27

16.59

3.78

14,53

12»

<5()

Nitrophenyl

5-Ci

O

290 291

71.27

3.27

13,86

2,94

12,37

31

1.6

(i-Naphthyl

5-Cl

O

3(W 310

65.85

3.53

16.33

C H '

5.79

12,79

20

50

m-Chlorphenyl

H

S

4(X)

58.44

2.68

14.61

58.74

3,22

14.36

95

Cyclohexyl

H

S

256 258

64,00

5,20

12,44

49.83

4,54

12,29

Phenyl

H

S

266 268

52,19

4,38

13.04

53.24

4,72

14,80

32

2(K)

(i-Naphthyl

K

S

219 220

57,23

4,32

14,30

53.71

2,92

14,73

74

Cycloht xyl

H

S

192 193

53,41

6,8«

12,46

53.67

4,44

12,13

> 128

400

Phenyl

H

S

232 235

63,59

3.50

14,83

59.94

4,70

13,83

52

<50

(i-Nanhthvl

H

S

162 163

63,59

3,5*

14,83

49,60

4,58

13,50

45

<5()

m-Chlorphenyl

H

S

202 203

48,28

2.81

12,06

54.Ü5

3,46

13,75

64

<50

Cyclohexyl

H

S

234 235

60,19

5,49

14,04

66.31

6,16

18,95

100

m-Trifluormethyl-

4-Cl

S

233 235

61,32

2,99

13,40

71,00

3,60

15,27

22

—

o-Tr ly 1

5,6-Dimethyl

S

181 18:!

60,19

4,63

14,04

65.82

5,41

13,66

45

50

p-Tolyl

5,6-Dimethyl

S

328 329

61,22

4,63

19,04

58.59

5,18

14,48

89

<50

p-Bromphenyl

5,6-Dimethyl

S

335 336

61,08

2,89

15,26

63.97

4,24

12,05

44

50

p-Anisyl

5,6-Dimethyl

S

327-328

55,35

4,38

13,83

52.10

4,46

12,42

159

<100

o-Äthoxyphenyl

5,6-Dimethyl

S

298-300

64,62

4,82

14,14

57,42

4,26

13,06

87

<100

o-Anisyl

5,6-Dimethyl

S

325-326

69,15

4,38

12,10

53,61

3,74

12,49

<12,5

p-Cyanphenyl

5,6-Dimethyl

S

336-337

57,92

3,43

12,66

63.86

4,50

11,56

19

100

Cyclohexyl

5,6-Dimethyl

S

339-340

57,92

6,22

12,66

63,80

4,73

13,03

60

—

Phenyl

5,6-Dimethyl

S

219-220

57,92

3,31

12,66

48,18

4,36

13,22

27

—

Phenyl

5,6-Dimethyl

S

319-320

52,46

5,09

11,47

60,03

4,27

16,19

88

100

α-Naphthyl

5,6-Dimethyl

S

268-270

60,93

4₇93

13,32

61,05

4,00

16,54

81

<100

p-Chlorphenyl

37C-372

60,93

4,25

13,32

60,19

11,28

50

m-Chlorphenyl

5,6-Dimethyl

S

355-356

56,14

4,25

16,37

61,21

5,42

28

o-Chlorphenyl

5,6-Dimethyl

S

359-360

56,14

4,25

16,37

61,03

5,65

13,51

27

<1,6

3 4-Dichlorphenyl

5,6-Dimethyl

S

345-346

55,88

3,58

11,50

55,62

5,65

13,39

64

<100

p-Fluorphenyl

5,6-Dimethyl

S

353-354

4,47

64,91

3,49

13,27

26

<1,6

o-Fluorphenyl

5,6-Dimethyl

S

331-332

65,58

4,47

13,50

69,18

6,95

11,71

25

p-Nitrophenyl

5,6-Dimethyl

S

353-354

65,58

4,12

13,50

58,00

3,92

13,55

36

o-Nitrophenyl

6-CH₃O

S

355-356

65,58

4,12

13,50

58,42

4,42

11,00

22

100

m-Trifluormcthyl-

6-CH₃O

S

324-325

52,46

3,86

11,47

58,14

4,56

14,03

25

phenyl

6-CH₃O

S

328-329

63,35

13,85

52,76

3,82

12,26

17

<25

p-Tolyl

6-CH₃O

S

348-349

51,06

5,50

11,16

60,89

4,06

12,31

193

<12,5

m-Tolyl

6-CH₃O

S

60,19

5,50

14,04

60,96

3,90

12,50

-

o-Tolyl

6-CH₃O

S

349-350

65,32

.\50

12,03

56,42

4,01

12,34

128

2,5-Dichlorphenyl

6-CH₃O

S

349-350

53,96

3,57

12,58

58,38

3,61

13,06

20

<25

Cyclohexyl

340-341

53,96

6,98

12,58

56,01

16,17

23

<50

p-Bromphenyl

360-361

53,97

3,74

12,59

<16

<50

Phenyl

351-352

56,76

4,38

13,24

65,35

28

12,5

a-Naphthyl

340-341

52,30

4,33

16,27

65,62

26

<50

p-Chlorphenyl

321-322

3,62

65,60

22

<3,1

m-Chlorphenyl

297-298

3,62

52,36

<6.2

o-Chlorphcnyl

310-311

3,62

63,07

o-Fluorphenyl

306-307

3,81

51,31

m-Nitrophenyl

314-315

3,51

59,95

313-314

65,21

270-272

54,20

54,06

53,84

56,87

52,34

o-Nitrophenyl

m-Trifluormethyl-

phenyl
p-Tolyl
o-Tolyl
m-Tc!yl
Cyclohexyl
p-Bromphenyl p-Nitrophenyl

21

R R

6-CH₃O 6-CH₃O

6-CH₃O 6-CH₃O 6-CH₃O (VCH₃O 6-CH₃O 6-CH₃O

Fortsetzung

22

Schmelzpunkt : AnaUse. berechnet ; Anal)«:, gefunden

I ti

299 301
313-314

297 298

309-310

311 312

304-306

278-279

52.30 B,51 16.27 j 51,30

3,69

52,30 3.29 ¹11,43 52.58 3,57

61.33
61.33
61,33
59.00
47,62 52,30

4,83 ; 13,41 4,83 Il 3,41 |4,83 13,41 6,27 113,76 3,19 jll.10 3,51 j 16,27

61.24 5,04 60,81 J4,87 61,45 J4,99 58,97 kl3

47,34 51,99

3,21

16,22 11,59

13,14 13,79 13,49 13,28 11,02

j lmmurii-AnIi- ! Mcruntsviralc ^; untir-

(mg kg) 73

108 56 19 82

3,81 , ί 5,97

Phenyl

Schmelz
punkt

/V

Tabelle 14

N

\

ο —

CH₃ O

C

ι H

N

-NH-

H

N

Anti-
viraic
ED₅₀

Immum-

α-Naphthyl

( (

/
S

ι ■ Ii

63,59

4,63

14,83

4,74

14,89

sierungs-
unter-
drückende

p-Chlorphenyl

I C)

V\

N — C

68,46

4,54

12,61

4,65

12,55

(mg kg)

EIVfach

Cyclohexyl

95

56,68

3,80

13,22

3,93

13,25

>128

(mg kg 3)

174-175

62,26

6,62

14,52

6,67

14,43

> 128

50

140-141

Analyse, berechnet

85

—

R

118-119

-R

> 128

<50

—

Analyse, gefunden

C ι

63,72

68,70

56,93

62,17

Tabelle 15

Il

C —NH-C —NH-R

Phenyl

u-Naphthyl

Cyclohexyl

	Analyse, berechnet	C	H	15,37	Anah se. gefunden	C	H I	N	Anti virale	Immuni-
Schmel/-				13,00				15,52	ED_5n	sierungs- unter-
		66,86	5,30	15,00		66,90	5,35	12,82		drUckende
	60,42	7,60		60,81	7,90	14,85	(mg kg)	ED₄-fach
( Cl							>128	ι mg kg ■ h
318-319						32
257-258		>128	<50
218-219	50

23 003 84
Tabelle 16
O

(S

N=C-NH-C-NH-R
S

Phenyl

α-Naphthyl

p-Chiorphenyl

m-Chlorphenyl

o-Chlorphenyl

2,5-Dichlorphenyl

p-Fluorphenyl

o-Fiuorphenyi

p-Nitrophenyl

m-Nitrophenyl

o-Nitrophenyl

3,4-Dichlorphenyl

m-Trifluormethyl-

phenyl
p-Tolyl
m-Tolyl
o-Tolyl
p-Bromphenyl
Cyclohexyl
1-Adamantyl

Schmelzpunkt

320-322 269-270 310 311 314-315 321-322 315-316 308-309 318-319 293-294 264-265 303-304 305-306 316-317

307-308 317-318 319-320 316-317 245-246 242-243

Analyse, berechnet

C	H
67.70	4,11
71.53	4,09
61.09	3,41
61,09	3,41
61,09	3.41
55,67	2,85
64.07	3.58
64.07	3,58
59,32	3,32
59.32	3.32
59,32	3.32
55,68	2,85
59,90	3,12
68,46	4,54
68,46	4.54
68,46	4,54
54,27	3,03
66,43	5,88
70,01	6,14

13,16
11,38
11.87
11,87
11,87
10,82
12,45

Analyse, gefunden

15,37
15,37
15,37
10,82
10,85

12,61
12,61
12,61
10,55
12,91
11,13

C	H
67.89	4,20
71,53	4.09
60,88	3,39
61,27	3.57
61,25	3,50
55,78	2,78
64,01	3.68
	3,90
59,40	3,36
59,17	3,36
59,60	3,32
55,88	2,79
60,15	3,39
68,53	4,82
68,68	4,59
68,52	4,69
54,23	3,17
66,67	5,82
69,91	6,10

	Ami-
	viralc
	ED₅₀
N	(mg kgl
12.99
11,68	42
11.80
11.81	21
11,84	49
10,58	55
12,28	16
12,30	< 16
15,14	16
15,60
5,11	<16
10,56	16
10,59	89
12,33	17
12,38	23
12.32	22
10.60	25
12.75	34
11,13	18

Immunisierungs-

untcrdrUckende ED₄-fach

(mg, kg 3)

<100 <1,6 6,2 100 12,5 3,1 <50 3,1 3,1 3,1 <6,2

Tabelle 17
S—C —NH-C —NH-R

Τ Μ i

In ο

Phenyl

o-Napbtbyl

p-Tolyl

Cyclohexyl

Sclimel/-punkl htrechnel

gefunden

Am»· virak

Immum

	t	H	N	C	H	N	23
353-354	67,70	4,11	13.16	67,98	4jO4		*<li**
346-347	7U3	4J09	1138	71J6	4,14	1140	<I6
369-370	68,46	4.54	12,61	68^1	4^9	12.76	<I6
357-358	543	*if»*	lass	54.18	3.13	10.42	27
354-355	66,44		*12S2*	66^9	5.79	13,09

MlICT-

dracfcciMl ED₄-CkI

2 003

Tabelle

(I₁,

N YR

V Il /

C — NH — NH — C — N

Z R'

Phenyl

Cyclohexyl Cyclohexyl

α-Naphthyl

«-Naphthyl

Phenyl

CH₃

R	Y
H	O
H	O
H	S
H	S
H	S
H	S
CH₃	O
H	S
H	S

Schmelzpunkt

207-209

182-183

200-201

208-210

165

237-238

188-189

171-172

172-172.5

Analyse, berechnet

C	H
59,15	4.26
61.52	7.07
54,89	5,92
64.85	4,54
61,71	4,03
56.00	4.03
50,84	5,12
48,86	5,01
45.38	4,23

19.71

18.29 21.51

18.66 23.72 31.66

23.52

Analyse, gefunden

C	ft
59.06	4.45
61.29	7,27
54.91	5,75
64.35	4.72
61.01	4.06
56,19	4.11
51.07	5,15
48,68	5.09
45.40	4.26

	AnIi-
len	virale
	ED„
N	(mg. kg)
19,42	100
_.	60
18.36	51
21,91	95
	16
18,80
23,97
31,50
23,55

Immunisierungsunter· drückende EDt-fach

(mg/kg · 3)

76,2

3,1

50 1(0

JiO 100

Die Anwendung von erfindungsgemäßen Mitteln zum Schutz von Säugetieren gegen Vireninfektionen wurde zwar besonders am Beispiel Coxsackie-Virus nachgewiesen, «in Virus, das vor allem Jungiiüusc befallt, die erfindungsgemäßen Mittel können aber auch zur Bekämpfung von Infektionen verwendet werden, die durch andere Säugetierviren, darunter Poliomyelitis-Viren Typ H, Windpocken-Viren uml Grippe-Viren, verursacht werden.

Außer der intraperitonealen Verabreichung können auch andere Wege zur Darreichung der antiviralen Verbindungen der oben angegebenen Formel angewandt werden. Beispielsweise kann die Verbindung mit einem oberflächenaktiven Mittel vermischt und dann in Wasser suspendiert werden, indem man die Mischung der Wirkung einer mit hoher Geschwindigkeit betriebenen Mischvorrichtung unterwirft. Die erhaltene Suspension wird intravenös verabreicht.

Die aktiven antiviralen Mittel der oben angegerx nen Formel, deren Aktivität gegen Coe-Virus in den vorstehenden Tabellen angegeben ist, zeichnen sich durch antivirak Breitbandaktivität aus. Sie sind sowohl gegen RNA ab auch gegen DNA enthaltende Viren wirksam. Mit den Verbindungen können insbesondere Infektionen bei Säugetieren bekämpft werden, its durch Injektion folgender Viren verursacht werden:

Grippe-Viren, Poliomyelitis-Viren und Windpocken-Viren.

Außer ihrer Verwendung bei Organtransplantationen sind Mittel zur Unterdrückung einer Immunisierung auch bei verschiedenen Krankheiten mit wenig .tüfgek Liner Ursache vorteilhaft, die mit der gemcinvimcn Bezeichnung »Autoimmunisierungs«- K rankheiten belegt werden. Zu diesen Krankheiten gehören hämolytische Autoimmunanämie, idiopathische thromhoi-yopenische Purpura, Erythematodes,

Hepatitis, tuberkulöse Nephritis, Glomerulonephritis. das nephroiische Syndrom, das Goodpasture Syndrom. Wcgenersche Granulomatosis, Sclerodermic. die Sezary-Krankheit. Psoriasis, Uveitis. rheumatoide Arthritis, ulcerative Colitis, Thyreoiditis und

Mumps orchitis Mittel zur Unterdrückung von Auto immunisierungsteaktionen, z.B. Azathioprin. sind je nach dorr, (irad. in dem die Krankheit durch einen Autotmmunisierungsmechanisane fnl ist im &· ^-meinen mehr oder weniger vorteilhaft /ur Be-

Handlung dieser Krankheiten.

Claims

2 003 84I

Patentanspruch:

Virucide u. d immunsuppressive Mittel, d a- Methylrest ist. und Q einen Rest der Formel

durch gekennzeichnet, daß sie Ver- ■ bindungen der allgemeinen Formel _r · /\ /

-- Z

_R,„