DE1949813B2

DE1949813B2 - 3-(4-PyrWyl)-4-(2-hydroxyphenyl)-5-alkyl-pyrazole

Info

Publication number: DE1949813B2
Application number: DE1949813A
Authority: DE
Inventors: Jay Morton Dr. Philadelphia Pa. Beiler (V.St.A.); Fernand Dr. Strombeek- Bever Binon (Belgien)
Original assignee: Labaz Sa Paris
Current assignee: Labaz Sa Paris
Priority date: 1968-10-04
Filing date: 1969-10-02
Publication date: 1979-01-25
Also published as: DE1949813A1; DE1949813C3; GB1245283A; CH516562A; FR2019901A1; US3678063A; OA03142A; FR2019901B1; BE739415A; NL161451B; NL6914957A; US4000281A

Description

(H)

in welcher Ri die oben angegebene Bedeutung hat, mit Hydrazinhydrat oder Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl- oder n-Butylhydrazin unter Erwärmung miteinander reagieren läßt und das erhaltene Pyrazolderivat gegebenenfalls mit einer pharmazeutisch verträglichen Säure in ein Säureadditionssalz überführt.

4. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoffkomponente 3-(4-Pyridyl)-4-(2-hydroxyphenyl)-5-isopropyl-pyrazol neben üblichen Hilfs- und Trägerstoffen enthält.

Die Erfindung bezieht sich auf 3-(4-PyridyI)-4-(2-hydroxyphenyl)-5-aIkyl-pyrazole, deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel. — In der NL-OS 04 788, vgl. Chem. Abstr, Bd. 62 (1965), Sp. 13 155 bis 156, ist angegeben, daß 3-(4-Pyridyl)-4-(2-hydroxyphenyl)-pyrazoie, die in 5-Stellung durch einen Äthyloder n-Butylrest substituiert sind und die in 2-Stellung durch eine Methylgruppe substituiert sein können, antiinflammatorisch wirksam sein sollen, ohne daß eine konkrete derartige Verbindung beschrieben worden ist

Es wurde nun gefunden, daß eine weitere Gruppe von J-(4-Pyridyl)-4-(2-hydroxyphenyl)-5-alkyl-pyrazolen an-Pyrazolderivate haben die folgende allgemeine Formel I OH

30

50

55

^R2

in der

Ri Äthyl, n-Propyl oder Isopropyl, R₂ Wasserstoff, Äthyl, n-Propyl/ Isopropyl oder η-Butyl bedeuten, mit der Maßgabe, daß R₂ nicht Wasserstoff bedeuten kann, wenn Ri Äthyl bedeutet, sowie deren pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.

Bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind 3-(4-Pyridyl)-4-(2-hydroxyphenyl)-5-isopropyl-pyrazol und dessen pharmazeutisch veträgliche Säureadditionssalze.

Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen, wie es in Anspruch 3 beschrieben ist Die erfindungsgemäße Umsetzung kann durchgeführt werden, indem die beiden Ausgangsprodukte in ein geeignetes Lösungsmittel, ζ. B. Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropanol oder n-Butanol, gegeben werden und die so erhaltene Lösung für eine Dauer von etwa 15 Minuten bis etwa 24 Stunden in Abhängigkeit von der verwendeten Temperatur, die zwischen etwa 50⁰C und etwa 120° C liegen kann, erhitzt wird. Das Pyrazol, das sich bildet, kann durch irgendein bekanntes Verfahren, z. B. durch Verdampfung des Lösungsmittels oder durch Ausfällung mit Wasser, gewonnen werden, worauf das erhaltene Produkt umkristallisiert wird.

Die durch die Formel II dargestellten Ausgangsprodukte

können hergestellt werden, indem zum Beispiel das Hydrochlorid des Isonicotinoylchlorids (Isonicotinsäurechlorid) mit einem 2-Alkylbenzofuran, das gegebenenfalls in der 5-Stellung substituiert ist, durch das in Chimie Therapeutique 2, 119, 1967, beschriebene Verfahren umgesetzt wird. Im Falle, daß die 2-Alkylgruppe durch ein Wasserstoffatom ersetzt ist, kann auch das in Bull. Soc. Chim. France 1952,1056-1060, beschriebene Verfahren angewendet werden.

Es wurde gefunden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen biologische Wirksamkeit im Tierkörper besitzen. Insbesondere wurde festgestellt, daß sie die ungewöhnliche Eigenschaft besitzen, eine polyvalente antivirale Wirksamkeit zu entwickeln, da sie sich sowohl gegen RNA-Viren als auch DNA-Vieren, und insbe-

bo sondere gegen Myxovirus, Adenovirus, Rhinoviren und verschiedene Viren der Herpesgruppe als wirksam erwiesen. Es wurde weiterhin festgestellt, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen dazu neigen, einen Einfluß auf die Zellenproliferation und den Stoffwechsel

t>5 auszuüben. Beispiele solcher Verbindungen sind 3-(4-Pyridyl)-4-(2-hydroxyphenyl)-5-n-Propylpyrazol, 2-lsopropyl-3-(4-pyridyl)-4-(2-hydroxyphenyl)-5-äthyl-

virale Wirkungen zeigen. Die erfindungsgernäßen pyrazc! und dessen 2 π -Butyl Homologes.

IO

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Es wurden biologische Untersuchungen durchgeführt, um die Wirksamkeit der unter die Definition von Formel I fallenden Verbindungen in bezug auf bestimmte Viren der RNA- und DNA-Gruppen zu bestimmen. Die Viren wurden in letalen Verdünnungen aus Vielfachen der zum Töten von 50% an nicht behandelten Tieren (LDs₀) erforderlichen Konzentration verabreicht

Hinsichtlich der RNA-Virenklasse wurden zwei Arten von Versuchen (Versuch 1 und 2) unter Verwendung von verschiedenen Grippeviren (= Influenzaviren) an Mäusen durchgeführt

Versuch Nr. 1
(Oberlebensversuch an Mäusen)

Die Mäuse warden zuerst in zwei Gruppen geteilt Den Tieren der einen Gruppe wurde entweder auf intraperitonealem (IP) oder oralem (PO) Weg die zu prüfende Verbindung, die in 0,25% Carboxylmethylcellulose suspendiert war, verabreicht Nach einer Stunde wurden sie mit einer Verdünnung des Virus mittels Aerosol infiziert Dann wurden ihnen 3, 24, 48 und 72 Stunden nach der Infektion weitere Dosen der zu prüfenden Verbindung in der gleichen Konzentration wie die zuerst und auf dem gleichen Wege verabreicht Die Tiere der anderen Gruppe, welche die Vergleichsgruppe darstellte, wurden in der gleichen Weise wie die behandelten Tiere infiziert, jedoch erhielten sie nicht die erfindungsgemäße Verbindung.

25

30 Während des Versuchs, der 15 Tage dauerte, wurden die folgenden Angaben registriert:

a) der durchschnittliche Sterbetag (MDD) sowohl für die behandelte als auch für die Vergleichsgruppe;

b) das Verhältnis des MDD-Werts der behandelten Tiere zu dem der Vergleichstiere (stellt den Oberlebensindex (SI) dar. Der Si wurde als bedeutend angesehen, wenn er über 1,24 lag);

c) die prozentuale Anzahl der behandelten, am Ende des Versuchs überlebenden Tiere.

Die in den ersten Versuchsreihen verwendeten, erfindungsgemäßen Verbindungen waren 3-(4-Pyridyl)-4-(2-hydroxyphenyl)-5-n-propyl-pyrazoI (Verbindung A) und dessen 5-Isopropyl-Homologes (Verbin_: dung B), 2-Isopropyl-3-(4-pyridyl)-4-(2-hydroxyphenyI)-5-äthylpyrazol (Verbindung C) und dessen 2-n-ButyI-Homologes (Verbindung D).

In der nachfolgenden Tabelle I sind die bei den obengenannten Versuchen erhaltenen Ergebnisse wiedergegeben.

In einer anderen Versuchsreihe mit Verbindung B, jedoch unter Verwendung von anderen Grippeviren, wurden die Ergebnisse gemäß Tabelle II erhalten.

Wenn man den Wert von 1,24 als den niedrigsten bedeutenden Sl-Wert nimmt, zeigen die Tabellen, daß die so geprüften Verbindungen hinsichtlich einer Verlängerung der Überlebenszeit von Mäusen, denen letale Verdünnungen von verschiedenen Grippeviren verabreicht wurden, wirksam waren.

Tabelle I

Verbindung	Verabreichung Dosis	mg/kg	Ver	Überleben	Virus	S.I.	Virusdosis
		500	abreichung			1,84	Vielfaches von
		500		%		2,69	LD₅₀
A	IP	50	50		Ul	32
B	IP	5	100		1,36	13
	IP	500	0	2,14	13
	IP	50	0	1,67	13
	PO	500	60	1,91	16
	PO	50	40	1,35	16
C	IP	500	30	1,91	21
	IP	50	0	1,48	21
D	IP	5	14	1,32	21
	IP		0		21
	IP	0	Virus dosis	21
Tabelle II			Vielfaches
Verbindung	Dosis	von LD50	Überleben

	mg/kg	% S.I.

500 PO Jap305 15 100 2,12

50 PO 15 30 1,31

500 IP 22 70 2,16

Versuch Nr. 2
(intranasal)

Es wurden Versuche zur Bestimmung der Wirksamkeit von 3-(4-Pyridyl)-4-(2-hydroxyphenyl)-5-isopropylder Mäusen auf intranasalem Weg verabreicht wurde, durchgeführt.

Die Testverbindung wurde in verschiedenen Konzentrationen und 35 Minuten vor der Infektion mittels Aerosol mit einer geeigneten Verdünnung des Virus

Es wurden die folgenden Ergebnisse erhalten:

Verbin- Anzahl Oberleben

dung B der

Konzen- Dosen

tration % MDX)

SJ.

Virusdosis Vielfaches von LD50

10%
5%
2,5%

1 60

1 30

1 40

13,00

9,76

10,50

1,84
138
1,49

15
15

15

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Biologische Vorversuche zeigten, daß Verbindungen, die unter die Definition von Formel I fallen, eine Wirksamkeit gegenüber Adenoviren, Parainfluenzaviren und Rhinoviren aufweisen.

Für die therapeutische Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann die Verabreichung normalerweise in Form eines pharmazeutischen Präparats erfolgen, das als wesentlichen ektiven Bestandteil wenigstens eine solche Verbindung zusammen mit einem pharmazeutischen Träger dafür enthält Der Träger kann ein Verdünnungsmittel oder ein Arzneimittelträger von der Art sein, wie sie normalerweise bei der Herstellung von verwendungsfertigen Medikamenten benutzt werden, wie z. B. Lactose, Kartoffelstärke, Maisstärke, Talkum, Magnesiumstearat Polyvinylpyrrolidon, eine Salbengrundlage oder ein Emulgierungsrnedium.

Das Präparat wird in einer für die gewünschte Art der Verabreichung geeigneten Form hergestellt, wobei diese auf oralem Weg oder durch lokale Anwendung erfolgt Unter dem Ausdruck »lokale« werden hier alle Arten der Verabreichung, ausgenommen auf oralem bzw. rektalem Wege oder durch Injektion, verslanden. Das Präparat kann vorteilhaft in Form einer diskreten Dosierungseinheit vorliegen, die für die gewünschte Art der Verabreichung geeignet ist. Diese Dosierungseinheit kann zum Beispiel eine Tablette oder Pille sein, abgepackte Pulvermengen oder Kapseln zur oralen Verabreichung, Tropfen oder Spray für intranasale Verabreichung oder eine sterile Salbe, die in einem geeigneten Behälter, wie z. B. in einer Tube oder Glas- bzw. Porzellangefäß abgepackt ist für die lokale Anwendung. Die Menge des aktiven Bestandteils in jeder Dosierungseinheit für innere Verabreichung wird so bemessen, daß eine oder mehr Einheiten für jede therapeutische Verabreichung erforderlich sind. Die Dosierungseinheit kann zum Beispiel von 50 mg bis 10 g des aktiven Bestandteils entsprechend der Art der Verabreichung enthalten.

Das folgende Beispiel dient zur Erläuterung der Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen.

Beispiel

Herstellung von 3-(4-Pyridyl)-4-(2-hydroxyphenyl)-5-isopropylpyrazol und seines Hydrochlorids

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Ein 20-1-Dreihalsreaktionsgefäß, das mit aufsteigender Kühlvorrichtung, Tropftrichter und mechanischem Rührwerk versehen war, wurde mit 1531 g (5,80 Mol) 2-lsopropyl-3-isonicotinoylbenzofuran (Fp. des Hydrochlorids 165°C unter Zers.) und 101 Isopropanol beschickt.

Die so erhaltene Lösung wurde gerührt und langsam mit 447 ecm 98%igem Hydrazinhydrat, gelöst in 1455 ecm Isopropanol, versetzt. Dabei wurde die Temperatur allmählich so erhöht, daß sie 60° C betrug, sobald die gesamte Hydrazinhydratlosung zugegeben worden war. Die Lösung wurde 15 Minuten zum Rückfluß erhitzt und durfte sich anschließend auf Zimmertemperatur abkühlen. Sie wurde bis zu einer konstanten Trübung mit Wasser aufgefüllt und dann ließ man das Reaktionsmedium stehen. Das auskristallisierende Produkt wurde filtriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet

Auf diese Weise wurde eine quantitative Ausbeute an 3-{4-PyridyI)-4-(2-hydroxyphenyl)-5-isopropyipyrazol-Monohydrat erhalten; F.= 178°C (unter Zersetzung).

3-(4-Pyridyl)-4-{2-hydroxyphenyl)-5-isopropyipyrazol in Form der freien Base besitzt einen Schmelzpunkt von 222°C.

Bei dem oben beschriebenen Verfahren kann anstelle von Isopropanol auch Methanol oder Äthanol verwendet werden; das Endprodukt kann dann gereinigt werden, indem man es aus Äthanol, Methanol oder einer 50:50-Mischung von Benzol und Äthylacetat auskristalJisiert

Zur Herstellung des entsprechenden Hydrochlorids wurden 13 g 3 (4-Pyridyl)-4-(2-hydroxyphenyI)-5-isopropylpyrazol in 70 ecm Isopropanol suspendiert. Darauf wurden 4,6 ecm konzentrierte Salzsäure (37%ig) und 7 ecm destilliertes Wasser zugegeben, und die Suspension wurde erhitzt, bis das Pyrazol vollständig gelöst war. Die heiße Lösung wurde filtriert, und man ließ das Filtrat unter langsamem Rühren abkühlen. Die so gebildeten Hydrochloridkristalle wurden abfiltriert, auf einem Filter mit Isopropanol gewaschen und im Vakuum getrocknet

Ausbeute: 9,9 g (68,3%); F. = etwa 224°C (unter Zersetzung).

Durch das gleiche Verfahren, wie es in dem vorgenannten Beispiel beschrieben wurde, wurden die folgenden Verbindungen aus den angegebenen Ausgangsprodukten hergestellt:

Aus 2-n-Propyl-3-isonicotinoyl-benzofuran, Kp. 145-150^cC bei 0.005 mm Hg, und Hydrazinhydrat

3-(4-Pyridyl)-4-(2-hydroxyphenyl)-5-n-propylpyrazol, Fp. 25O⁰C

Aus 2-Äthyl-3-isonicotinoyl-benzofuran,

Fp. 58° C und Äthylhydrazin 2,5-Diäthyl-3-(4-pyridyl)-4-(2-hydroxyphenyl)-

pyrazol, Fp. 191⁰C.
Aus 2-Äthyl-3-isonicotinoyI-benzofuran, Fp. 58° C und n-Propylhydrazin 2-n-Propyl-3-(4-pyridyl)-4-(2-hydroxyphenyl)-

5-äthylpyrazoI, Fp. 175° C.
Aus 2-Äthyl-3-isonicotinoyl-benzofuran, Fp. 58°C und Isopropylhydrazin 2-Isopropyl-3-(4-pyridyI)-4-(2-hydroxyphenyI)-

5-äthylpyrazol, Fp. 172°C.
Aus 2-Isopropyl-3-isonicotinoyl-benzofuran, Fp. (HCl) 165° C und Isopropylhydrazin 2,5-Diisopropyl-3-(4-pyridyl)-4-(2-hydroxy-

phenyl)-pyrazol, Fp. 177° C. Aus 2-Äthyl-3-isonicotinoyl-benzofuran, Fp. 58°C und n-Butylhydrazin 2-n-Butyl-3-(4-pyridyl)-4-(2-hydroxyphenyl)-

5-äthylpyrazol, Fp. 170° C.
Aus 2-Isopropyl-3-isonicotinoyl-benzofuran, Fp. (HCl) 165°C und n-Butylhydrazin 2-n-Butyl-3-(4-pyridyl)-4-(2-hydroxyphenyI)-

5-isopropylpyrazol, Fp. 212° C.

Claims

Patentansprüche:

1. 3-(4-Pyridyl)-4-(:Vhydroxyphenyl)-5-alkyl-pyrazole der allgemeinen Formel I

OH

(D

in der

Ri Äthyl, n-Propyl oder Isopropyl,
R₂ Wasserstoff, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl oder η-Butyl bedeuten, mit der Maßgabe, daß R₂ nicht Wasserstoff bedeuten kann, wenn Ri Äthyl bedeutet, sowie deren pharmazeutisch verträgliche Additionssalze.

2. 3-{4-PyridyI)-4-{2-hydroxyphenyl)-5-isopropylpyrazol sowie dessen pharmazeutisch verträgliche Salze.

3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein 3-BenzofuryIketon der allgemeinen Formel II