CN1321644C - 制备取代的吡唑的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及制备取代的吡唑(Ⅰ)、该取代的吡唑的互变异构体和该取代的吡唑与互变异构体的盐，其中R3A、R3B、R3C、Y1、Y2、Y3、Y4和Y5是如说明书所定义的。该方法包含：借助一种方法形成混合物，该方法包含向反应器引入腙(Ⅱ)和优选被取代的苯甲酰卤(Ⅲ)，将该混合物加热至高于50℃的温度。

Description

制备取代的吡唑的方法
相关专利申请的交叉参考
本专利要求美国临时申请系列No.60/383,691(2002年5月28日提交)、60/381,261(2002年5月17日提交)和60/324,987(2001年9月25日提交)。每份申请的全部文本都引入在此作为参考。
发明领域
本发明涉及制备取代的吡唑的方法，包括该取代的吡唑的互变异构体、以及该取代的吡唑和互变异构体的盐。本发明还涉及组合物(包括制备这类组合物的方法)，包含可以在这样一种方法中用作中间体的化合物。本发明另外涉及药物组合物(包括制备这类组合物的方法)，包含由这样一种方法制备的取代的吡唑、互变异构体和药学上可接受的盐。本发明进一步涉及使用由这样一种方法制备的化合物、互变异构体和药学上可接受的盐治疗多种病症。
发明背景
有丝分裂原活化的蛋白激酶(MAP)是一家族指向脯氨酸的丝氨酸/苏氨酸激酶，它们通过双磷酸化作用活化它们的底物。这些激酶是由多种信号活化的，包括营养与渗透应力、UV光、生长因子、内毒素和炎性细胞因子。p38MAP激酶类是多种同工型的MAP家族，包括p38α、p38β和p38γ。这些激酶负责磷酸化和活化转录因子(例如ATF2、CHOP和MEF2C)以及其他激酶(例如MAPKAP-2和MAPKAP-3)。p38同工型是由细菌脂多糖、物理与化学应力和前炎性细胞因子活化的，包括肿瘤坏死因子(TNF)和白介素-1(IL-1)。p38磷酸化产物介导炎性细胞因子的产生，包括TNF、IL-1和环加氧酶-2。
据信p38α激酶能够导致或者有助于下列效应，例如一般性炎症；关节炎；神经炎症；疼痛；发热；肺障碍；心血管疾病；心肌病；中风；缺血；再灌注损伤；肾再灌注损伤；脑水肿；神经创伤和脑创伤；神经变性障碍；中枢神经系统障碍；肝疾病和肾炎；胃肠病症；溃疡性疾病；眼疾病；眼科病症；青光眼；急性眼组织损伤和眼创伤；糖尿病；糖尿病性肾病；皮肤相关性病症；病毒与细菌感染；由感染引起的肌痛；流感；内毒素性休克；中毒性休克综合征；自体免疫疾病；骨吸收疾病；多发性硬化；女性生殖系统障碍；病理性(但非恶性)病症，例如血管瘤、鼻咽血管纤维瘤和骨无血管性坏死；良性与恶性肿瘤/瘤形成，包括癌症；白血病；淋巴瘤；系统性红斑狼疮(SLE)；血管生成，包括瘤形成；和瘤转移。
TNF是首先由活化的单核细胞和巨噬细胞产生的细胞因子。过度或失调的TNF产生(特别是TNF-α)已经在介导大量疾病中有牵连。例如据信TNF能够导致或者有助于炎症(例如类风湿性关节炎和炎性肠疾病)、气喘、自体免疫疾病、移植物排斥、多发性硬化、纤维变性疾病、癌症、发热、牛皮癣、心血管疾病(例如缺血后再灌注损伤和充血性心力衰竭)、肺疾病(例如氧过多性肺泡损伤)、出血、凝血、放射性伤害、和急性期反应，象见于感染与脓毒病和在休克期间(例如脓毒性休克和血液动力学休克)的那些。活性TNF的慢性释放能够导致恶病质和食欲缺乏。并且TNF也可能是致死性的。
TNF在感染性疾病中也有牵连。它们例如包括疟疾、分枝杆菌感染、脑膜炎。它们还包括病毒感染，例如HIV、流感病毒和疱疹病毒，后者包括单纯性疱疹病毒1型(HSV-1)、单纯性疱疹病毒2型(HSV-2)、巨细胞病毒(CMV)、水痘-带状疱疹病毒(VZV)、埃-巴病毒、人疱疹病毒-6(HHV-6)、人疱疹病毒-7(HHV-7)、人疱疹病毒-8(HHV-8)、假狂犬病和鼻气管炎等等。
IL-8是另一种前炎性细胞因子，它是由单核细胞、成纤维细胞、内皮细胞和角化细胞产生的。这种细胞因子与包括炎症在内的病症有关。
IL-1是由活化的单核细胞和巨噬细胞产生的，参与炎性反应。IL-1在很多病理生理性反应中扮演角色，包括类风湿性关节炎、发热和骨吸收的减少。
TNF、IL-1和IL-8影响多种细胞和组织，是多种病症的重要炎性介质。通过抑制p38激酶来抑制这些细胞因子有益于控制、减少和减轻很多这些疾病状态。
多种吡唑以前已有描述。
在美国专利No.4,000,281中，Beiler和Binon报道了具有抗病毒活性的4，5-芳基/杂芳基取代的吡唑，它们对抗RNA和DNA病毒，例如粘液病毒、腺病毒、鼻病毒和多种疱疹类病毒。
WIPO国际公报No.WO 92/19615(公布于1992年11月12日)描述了作为新颖杀真菌剂的吡唑。
在美国专利No.3,984,431中，Cueremy和Renault报道了具有抗炎活性的吡唑-5-乙酸衍生物，具体描述了[1-异丁基-3，4-二苯基-1H-吡唑-5-基]乙酸。
在美国专利No.3,245,093中，Hinsgen等报道了制备吡唑的方法。
WIPO国际公报No.WO 83/00330(公布于1983年2月3日)描述了制备二苯基-3，4-甲基-5-吡唑衍生物的方法。
WIPO国际公报No.WO 95/06036(公布于1995年3月2日)报道了制备吡唑衍生物的方法。
在美国专利No.5,589,439中，T.Goto等报道了四唑衍生物和它们作为除草剂的用途。
EP 515,041报道了作为新颖的农业杀真菌剂的嘧啶基取代的吡唑衍生物。
日本专利4,145,081报道了作为除草剂的吡唑羧酸衍生物。
日本专利5,345,772报道了用于抑制乙酰胆碱酯酶的新颖的吡唑衍生物。
吡唑据报道可用于治疗炎症。
日本专利5,017,470报道了作为抗炎、抗风湿、抗菌和抗病毒药的吡唑衍生物的合成。
EP115640(公布于1983年12月30日)报道了用作凝血烷合成抑制剂的4-咪唑基吡唑衍生物，具体描述了3-(4-异丙基-1-甲基环己-1-基)-4-(咪唑-1-基)-1H-吡唑。
WIPO国际公报No.WO 97/01551(公布于1997年1月16日)报道了作为腺苷拮抗剂的取代的吡唑，具体描述了4-(3-氧代-2，3-二氢哒嗪-6-基)-3-苯基吡唑。
在美国专利No.5,134,142中，Matsuo等报道了具有抗炎活性的1，5-二芳基吡唑。
在美国专利No.5,559,137中，Adams等报道了作为细胞因子抑制剂用于治疗细胞因子疾病的吡唑(1，3，4-取代的)，具体描述了3-(4-氟苯基)-1-(4-甲基亚磺酰基苯基)-4-(4-吡啶基)-5H-吡唑。
WIPO国际公报No.WO 96/03385(公布于1996年2月8日)报道了具有抗炎活性的3，4-取代的吡唑，具体描述了3-甲基磺酰基苯基-4-芳基吡唑和3-氨基磺酰基苯基-4-芳基吡唑。
Laszlo et al.，Bioorg.Med.Chem.Letters，8(1998)2689-2694描述了作为p38激酶抑制剂的某些呋喃、吡咯和吡唑酮，特别是3-吡啶基-2，5-二芳基吡咯。
WIPO国际公报No.WO 98/52940(公布于1998年11月26日的PCT专利申请No.US 98/10436)报道了吡唑、含有这些吡唑的组合物和使用这些吡唑治疗p38-介导障碍的方法。
WIPO国际公报No.WO 00/31063(公布于2000年6月2日的PCT专利申请No.US 99/26007)也报道了吡唑、含有这些吡唑的组合物和制备吡唑的方法。
鉴于吡唑在若干病理性病症(特别是与p38激酶活性、TNF活性和/或环加氧酶-2活性有关的那些)预防和治疗中的重要性，继续需要制备取代的吡唑的方法。下面的公开描述了这样一种方法。
发明概述
本发明涉及制备取代的吡唑的方法，所述吡唑倾向于抑制p38激酶活性、TNF活性和/或环加氧酶-2活性。
因此简而言之，本发明的一部分涉及制备取代的吡唑、取代的吡唑的互变异构体或取代的吡唑或互变异构体的盐的方法。取代的吡唑对应于式(I)结构：
Figure C0282131700171
这里：
R3A、R3B和R3C独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、氨基、烷基、氨基烷基、单烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基和烷氧基烷基。烷基、氨基烷基、单烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基或烷氧基烷基的任意碳任选地被一个或多个取代基取代，取代基独立地选自卤素、羟基和氰基。
Y1、Y2、Y3、Y4和Y5中有一个是＝C(R4)-。Y1、Y2、Y3、Y4和Y5中有一个是＝N-。Y1、Y2、Y3、Y4和Y5中有三个独立地选自＝C(H)-和＝N-。
R4是氢、卤素、氰基、羟基、巯基、羧基、硝基、烷基、羧基烷基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基羰基、碳环基、碳环基烷基、碳环基链烯基、碳环基氧基、碳环基烷氧基、碳环基氧基烷基、碳环基硫基、碳环基亚磺酰基、碳环基磺酰基、杂环基硫基、杂环基亚磺酰基、杂环基磺酰基、碳环基烷氧基、碳环基杂环基、杂环基烷基、杂环基氧基、杂环基烷氧基、氨基、氨基烷基、烷基氨基、链烯基氨基、炔基氨基、碳环基氨基、杂环基氨基、氨基羰基、烷氧基、烷氧基烷基、链烯氧基烷基、烷氧基烷基氨基、烷基氨基烷氧基、烷氧基羰基、碳环基氧基羰基、杂环基氧基羰基、烷氧基羰基氨基、烷氧基碳环基氨基、烷氧基碳环基烷基氨基、氨基亚磺酰基、氨基磺酰基、烷基磺酰氨基、烷氧基烷氧基、氨基烷氧基、氨基烷基氨基、烷基氨基烷基氨基、碳环基烷基氨基、烷基氨基烷基氨基烷基氨基、烷基杂环基氨基、杂环基烷基氨基、烷基杂环基烷基氨基、碳环基烷基杂环基氨基、杂环基杂环基烷基氨基、烷氧基羰基杂环基氨基、烷基氨基羰基、烷基羰基氨基、肼基、烷基肼基或碳环基肼基。这类基团的任意可取代成员任选地被一个或多个取代基取代，取代基独立地选自烷基、烯基、羟基、卤素、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、酮基、氨基、硝基、氰基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、烷硫基、烷氧基烷基、碳环基氧基、杂环基和杂环基烷氧基。
在一种实施方式中，该方法包括借助一种方法形成混合物，该方法包含向反应器引入腙和任选被取代的苯甲酰卤。将该混合物加热至高于50℃的温度。这里，腙对应于式(II)结构：
任选被取代的苯甲酰卤对应于式(III)结构：
并且，RB是卤素。
在另一种实施方式中，该方法包括形成组合物。该组合物的大于30％(按重量计)由被保护的吡唑中间体组成，它对应于式(IV)结构：
Figure C0282131700191
在另一种实施方式中，该方法包括使酸和甲苯与对应于式(IV)结构的被保护的吡唑中间体接触。
在另一种实施方式中，该方法包括使对应于式(IV)结构的被保护的吡唑中间体与酸接触，形成酸性混合物。随后使酸性混合物与碱接触。在形成酸性混合物的时间与向酸性混合物加入碱的时间期间，酸性混合物的温度维持在低于65℃。
在另一种实施方式中，该方法包括使对应于式(IV)结构的被保护的吡唑中间体与酸接触，形成酸性混合物。随后使酸性混合物与碱接触，形成具有更大pH的混合物。随后将具有更大pH的该混合物加热至高于25℃的温度。
在另一种实施方式中，该方法包括使未取代的哌啶基中间体与乙腈接触。这里，未取代的哌啶基中间体对应于式(V)结构：
在另一种实施方式中，该方法包括使羟乙酸酯与对应于式(V)结构的未取代的哌啶基中间体反应。
本发明的一部分也涉及组合物(和制备这类组合物的方法)，其包含可以用作上述方法中间体的化合物。这些组合物的大于30％(按重量计)由对应于式(IV)结构的化合物组成。
本发明的一部分也涉及药物组合物(或药物)，包含根据本发明制备的化合物、互变异构体和盐。
本发明的一部分也涉及制备药物组合物的方法，该组合物包含按照本发明制备的化合物、互变异构体和盐。
本发明的一部分也涉及使用根据本发明制备的化合物、互变异构体和盐的治疗方法。
本领域技术人员在阅读本说明书之后，将明白本发明的进一步益处。
优选实施方式的详细说明
优选实施方式的详细说明仅供向本领域技术人员介绍本发明、它的原理和它的实际应用，以便本领域技术人员可以采用和应用本发明的大量形式，以最适合于特定用途的要求。详细说明和具体实施例表示本发明的优选实施方式，仅供例证。本发明因此不限于本说明书所述优选实施方式，可以有多种变化。
A.可以由本发明方法制备的化合物
可以由本发明方法制备的化合物包括对应于下式(I)结构的化合物：
这里：
R3A、R3B和R3C独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、氨基、烷基、氨基烷基、单烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基和烷氧基烷基。烷基、氨基烷基、单烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基或烷氧基烷基的任意碳任选地被一个或多个取代基取代，取代基独立地选自卤素、羟基和氰基。
在一些优选的实施方式中，R3C是氢；R3A和R3B独立地选自卤素、羟基、氰基、氨基、烷基、氨基烷基、单烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基和烷氧基烷基。烷基、氨基烷基、单烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基或烷氧基烷基的任意碳任选地被一个或多个取代基取代，取代基独立地选自卤素、羟基和氰基。在一些这类实施方式中，化合物对应于式(I-A)结构：
在其他实施方式中，化合物对应于式(I-B)结构：
在其他实施方式中，化合物对应于式(I-C)结构：
Figure C0282131700213
在其他实施方式中，化合物对应于式(I-D)结构：
Figure C0282131700221
在其他实施方式中，化合物对应于式(I-E)结构：
在其他实施方式中，化合物对应于式(I-F)结构：
Figure C0282131700223
在一些优选的实施方式中，R3B和R3C各自是氢；R3A是卤素、羟基、氰基、氨基、烷基、氨基烷基、单烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基和烷氧基烷基。烷基、氨基烷基、单烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基或烷氧基烷基的任意碳任选地被一个或多个取代基取代，取代基独立地选自卤素、羟基和氰基。在一些这类实施方式中，化合物对应于式(I-G)结构：
Figure C0282131700231
在一些其他实施方式中，化合物对应于式(I-H)结构：
在一些其他实施方式中，化合物对应于式(I-I)结构：
在一些优选的实施方式中，R3A、R3B和R3C独立地选自氢、氯、氟、羟基、氰基、氨基、甲基、三氟甲基、乙基、甲氧基和三氟甲氧基。
在一些优选的实施方式中，R3C是氢；R3A和R3B独立地选自氯、氟、羟基、氰基、氨基、甲基、三氟甲基、乙基、甲氧基和三氟甲氧基。
在一些优选的实施方式中，R3B和R3C各自是氢；R3A是氯、氟、羟基、氰基、氨基、甲基、三氟甲基、乙基、甲氧基或三氟甲氧基。
Y1、Y2、Y3、Y4和Y5中有一个是＝C(R4)-，也就是与一个原子双键键合、与R4取代基单键键合并且与另一个原子单键键合的碳原子：
Y1、Y2、Y3、Y4和Y5中有一个是＝N-，也就是与一个原子双键键合和与另一个原子单键键合的氮原子：
Figure C0282131700242
Y1、Y2、Y3、Y4和Y5中有三个独立地选自＝C(H)-和＝N-，也就是说Y1、Y2、Y3、Y4和Y5中有三个独立地选自
Figure C0282131700243
或
在一些优选的实施方式中，Y1是＝C(H)-或＝N-；Y2是＝C(R4)-；Y3是＝N-；Y4和Y5各自是＝C(H)-。
在一些优选的实施方式中，Y1和Y3各自是＝N-；Y2是＝C(R4)-；Y4和Y5各自是＝C(H)-。
在一些优选的实施方式中，Y1和Y3各自是＝N-；Y2、Y4和Y5各自是＝C(H)-。
在一些优选的实施方式中，Y1、Y2、Y4和Y5各自是＝C(H)-；并且Y3是＝N-。
R4是氢、卤素、氰基、羟基、巯基、羧基、硝基、烷基、羧基烷基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基羰基、碳环基、碳环基烷基、碳环基链烯基、碳环基氧基、碳环基烷氧基、碳环基氧基烷基、碳环基硫基、碳环基亚磺酰基、碳环基磺酰基、杂环基硫基、杂环基亚磺酰基、杂环基磺酰基、碳环基烷氧基、碳环基杂环基、杂环基烷基、杂环基氧基、杂环基烷氧基、氨基、氨基烷基、烷基氨基、链烯基氨基、炔基氨基、碳环基氨基、杂环基氨基、氨基羰基、烷氧基、烷氧基烷基、链烯氧基烷基、烷氧基烷基氨基、烷基氨基烷氧基、烷氧基羰基、碳环基氧基羰基、杂环基氧基羰基、烷氧基羰基氨基、烷氧基碳环基氨基、烷氧基碳环基烷基氨基、氨基亚磺酰基、氨基磺酰基、烷基磺酰氨基、烷氧基烷氧基、氨基烷氧基、氨基烷基氨基、烷基氨基烷基氨基、碳环基烷基氨基、烷基氨基烷基氨基烷基氨基、烷基杂环基氨基、杂环基烷基氨基、烷基杂环基烷基氨基、碳环基烷基杂环基氨基、杂环基杂环基烷基氨基、烷氧基羰基杂环基氨基、烷基氨基羰基、烷基羰基氨基、肼基、烷基肼基或碳环基肼基。这类基团的任意可取代成员任选地被一个或多个取代基取代，取代基独立地选自烷基、链烯基、羟基、卤素、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、酮基、氨基、硝基、氰基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、烷硫基、烷氧基烷基、碳环基氧基、杂环基和杂环基烷氧基。
在一些优选的实施方式中，R4是卤素、氰基、羟基、巯基、羧基、硝基、烷基、羧基烷基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基羰基、碳环基、碳环基烷基、碳环基链烯基、碳环基氧基、碳环基烷氧基、碳环基氧基烷基、碳环基硫基、碳环基亚磺酰基、碳环基磺酰基、杂环基硫基、杂环基亚磺酰基、杂环基磺酰基、碳环基烷氧基、碳环基杂环基、杂环基烷基、杂环基氧基、杂环基烷氧基、氨基、氨基烷基、烷基氨基、链烯基氨基、炔基氨基、碳环基氨基、杂环基氨基、氨基羰基、烷氧基、烷氧基烷基、链烯氧基烷基、烷氧基烷基氨基、烷基氨基烷氧基、烷氧基羰基、碳环基氧基羰基、杂环基氧基羰基、烷氧基羰基氨基、烷氧基碳环基氨基、烷氧基碳环基烷基氨基、氨基亚磺酰基、氨基磺酰基、烷基磺酰氨基、烷氧基烷氧基、氨基烷氧基、氨基烷基氨基、烷基氨基烷基氨基、碳环基烷基氨基、烷基氨基烷基氨基烷基氨基、烷基杂环基氨基、杂环基烷基氨基、烷基杂环基烷基氨基、碳环基烷基杂环基氨基、杂环基杂环基烷基氨基、烷氧基羰基杂环基氨基、烷基氨基羰基、烷基羰基氨基、肼基、烷基肼基或碳环基肼基。这类基团的任意可取代成员任选地被一个或多个取代基取代，取代基独立地选自烷基、链烯基、羟基、卤素、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、酮基、氨基、硝基、氰基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、烷硫基、烷氧基烷基、碳环基氧基、杂环基和杂环基烷氧基。
在一些优选的实施方式中，R4是羟基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、碳环基氧基、碳环基烷氧基、碳环基硫基、碳环基亚磺酰基、碳环基磺酰基、杂环基硫基、杂环基亚磺酰基、杂环基磺酰基、碳环基烷氧基、杂环基氧基、杂环基烷氧基、氨基、烷基氨基、链烯基氨基、炔基氨基、碳环基氨基、杂环基氨基、烷氧基、烷氧基烷基氨基、烷基氨基烷氧基、烷氧基羰基氨基、烷氧基碳环基氨基、烷氧基碳环基烷基氨基、氨基亚磺酰基、氨基磺酰基、烷基磺酰氨基、烷氧基烷氧基、氨基烷氧基、氨基烷基氨基、烷基氨基烷基氨基、碳环基烷基氨基、烷基氨基烷基氨基烷基氨基、烷基杂环基氨基、杂环基烷基氨基、烷基杂环基烷基氨基、碳环基烷基杂环基氨基、杂环基杂环基烷基氨基、烷氧基羰基杂环基氨基、烷基羰基氨基、肼基、烷基肼基或碳环基肼基。这类基团的任意可取代成员任选地被一个或多个取代基取代，取代基独立地选自烷基、链烯基、羟基、卤素、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、酮基、氨基、硝基、氰基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、烷硫基、烷氧基烷基、碳环基氧基、杂环基和杂环基烷氧基。
在一些优选的实施方式中，R4是羟基、碳环基氧基、碳环基烷氧基、碳环基烷氧基、杂环基氧基、杂环基烷氧基、氨基、烷基氨基、链烯基氨基、炔基氨基、碳环基氨基、杂环基氨基、烷氧基、烷氧基烷基氨基、烷基氨基烷氧基、烷氧基羰基氨基、烷氧基碳环基氨基、烷氧基碳环基烷基氨基、烷基磺酰氨基、烷氧基烷氧基、氨基烷氧基、氨基烷基氨基、烷基氨基烷基氨基、碳环基烷基氨基、烷基氨基烷基氨基烷基氨基、烷基杂环基氨基、杂环基烷基氨基、烷基杂环基烷基氨基、碳环基烷基杂环基氨基、杂环基杂环基烷基氨基、烷氧基羰基杂环基氨基、烷基羰基氨基、肼基、烷基肼基或碳环基肼基。这类基团的任意可取代成员任选地被一个或多个取代基取代，取代基独立地选自烷基、链烯基、羟基、卤素、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、酮基、氨基、硝基、氰基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、烷硫基、烷氧基烷基、碳环基氧基、杂环基和杂环基烷氧基。
在一些优选的实施方式中，R4是羟基、烷硫基、氰基碳环基氧基、杂环基氧基、碳环基氨基、二烷基氨基烷氧基或二烷基氨基烷基氨基。
在一些优选的实施方式中，R4是烷硫基。
在一些优选的实施方式中，R4是烷基磺酰基。
在一些优选的实施方式中，R4是氢。
优选化合物的具体实例包括对应于下式结构的那些：
Figure C0282131700291
Figure C0282131700321
B.化合物制备方法
本发明的化合物和盐可以从本领域普遍可得到的原料制备。
在优选的实施方式中，合成开始于制备被适当保护的4-哌啶甲酸(isonipecoticacid)酸酯。保护基团例如可以是叔丁氧基羰基基团(或“Boc”)。Boc-保护的4-哌啶甲酸酯可以从商业上可得到的4-哌啶甲酸酯化合物和二碳酸二叔丁酯制备：
4-哌啶甲酸酯            二碳酸二叔丁酯              Boc-保护的4-哌啶甲酸酯
这里，RA例如可以是C1-C6-烷基，更优选甲基或乙基，进而更优选乙基。因而例如，Boc-保护的4-哌啶甲酸乙酯可以从商业上可得到的4-哌啶甲酸乙酯和二碳酸二叔丁酯制备：
4-哌啶甲酸乙酯           二碳酸二叔丁酯             Boc-保护的4-哌啶甲酸乙酯
甲基酯类似地可以从商业上可得到的4-哌啶甲酸甲酯和二碳酸二叔丁酯制备。
优选地向反应器加入二碳酸二叔丁酯和约1.01至约1.05摩尔当量4-哌啶甲酸酯在适合溶剂中的溶液。溶剂例如可以是四氢呋喃(THF)。在加入4-哌啶甲酸酯的同时，所得混合物的温度优选地维持在约0至约15℃。全部4-哌啶甲酸酯都已加入后，优选地将混合物温热至室温(即约20至约25℃)，搅动(例如搅拌)至少约1小时，更优选约1至3小时，进而更优选约2小时。然后，优选地将内容物冷却至约0至约10℃，更优选约0℃，除去溶剂。当溶剂是THF时，例如可以借助真空蒸馏除去之。
被保护的4-哌啶甲酸酯下面可以与适合的甲基杂芳基反应，生成酮：
Boc-保护的4-哌啶甲酸酯            甲基杂芳基              酮
这里，Y1、Y2、Y3、Y4和Y5是如上所定义的，但是如果R4不是氢，那么在有些情形中，期望是＝C(R4)-的Y1、Y2、Y3、Y4和Y2之一优选地在方法的这个阶段是＝C(SCH3)-。举例而言，如果需要制备取代的吡唑，其中吡唑4-位取代基是在其2-位被取代的嘧啶基，那么在很多情形中，甲基杂芳基将优选地是：
在开始该反应之前，优选地首先这样制备甲基杂芳基的甲基阴离子，在有机溶剂的存在下(例如THF或乙醚，THF是优选的)，在氮下，在低温下(优选约0至约10℃，更优选约0至约5℃)，将甲基杂芳基用约2.35至约2.49摩尔当量、更优选约2.42摩尔当量的碱处理。碱例如可以是六甲基二硅氮化锂(LiHMDS)、二异丙氨基化锂(LDA)或叔丁醇钾(tBuOK)，tBuOK是特别优选的。然后向甲基阴离子混合物加入约0.95至约1.03摩尔当量、更优选约0.95摩尔当量Boc-保护的4-哌啶甲酸酯(基于甲基杂芳基的摩尔数)。在约0至约10℃的低温下，更优选约0至约5℃，进而更优选约5℃，将所得混合物搅动(例如搅拌)优选至少约2小时，更优选约2至约4小时，进而更优选约3至约4小时。然后优选地将混合物的温度提高到约5至约15℃，更优选约10℃，此时维持约0.8至约1.2小时，更优选约1小时，同时继续搅动混合物。
利用酸/碱萃取可以从所得酮产物混合物中除去杂质。在优选的实施方式中，向反应混合物加入约2.28至约2.52摩尔当量、更优选约2.4摩尔当量的酸溶液(基于Boc-保护的4-哌啶甲酸酯的摩尔数)，同时维持内部温度小于约30℃。酸例如可以是含水乙酸。在酸溶液的加入之后，除去水相(例如在分液漏斗中)，然后向有机相加入约0.23至约0.27摩尔当量、更优选约0.25摩尔当量的酸溶液(基于Boc-保护的4-哌啶甲酸酯的摩尔数)。酸例如可以是氯化铵或稀矿物酸，例如0.5N盐酸。加入酸后，优选地除去水相。然后例如利用蒸馏可以从酮产物中除去有机溶剂。例如，如果溶剂是THF，那么可以通过在真空下(例如200torr)缓慢增加浴温除去之，直至达到约60至约65℃。
下面，酮可以在缩合反应中与甲苯磺酰肼反应，生成腙：
酮                            甲苯磺酰肼                  腙
在优选的实施方式中，将酮产物与溶剂合并，例如甲苯、苯或THF，甲苯通常是更优选的。可能存在于该混合物中的各种杂质(例如4-哌啶甲酸和/或氯化铵)优选地这样除去，加入水，将混合物搅动(例如搅拌)短时间(例如30分钟)，将混合物放置短时间(例如1小时)，然后除去水层。然后将剩余有机层与甲苯磺酰肼合并。甲苯磺酰肼与被保护的4-哌啶甲酸酯试剂(用在酮生成反应中)的摩尔比优选地是约0.87至约0.93，更优选约0.9。
甲苯磺酰肼与酮合并后，优选地将混合物加热至约66至约74℃的温度，更优选约70℃，同时搅动(例如搅拌)。这种加热和搅动优选地持续约1.8至约2.2小时，更优选约2小时。下面，优选地例如利用Dean-Stark水分捕集器将混合物在约70℃减压下(例如200torr)回流约1.6至约2.4小时，更优选2小时。Dean-Stark水分捕集器的基本设计原理是本领域熟知的，例如描述在Dean，E.W.&Stark，D.D.，″A Convenient Method for the Determination ofWater in Petroleum and Other Organic Emulsions，″J.Indus.andEng.Chem.，Vol.12，No.5.pp.486-90(May 1920)中(引入此作为参考)。
加热后，优选地历经约1.2至约1.8小时，更优选约1.5小时，将混合物冷却至约-5至约5℃，更优选约0℃。冷却然后优选地持续至少约10小时，更优选至少约12小时。
冷却阶段后，优选地分离固体(例如利用过滤或离心)，周溶剂洗涤(例如甲苯、苯、THF和/或乙酸乙酯，优选乙酸乙酯)，然后干燥(例如在真空下，在约25至约40℃的高温下，更优选约40℃)。
下面，腙可以与适合的任选被取代的苯甲酰卤反应，生成被保护的吡唑中间体：
腙                              任选被取代的苯甲酰卤            被保护的吡唑中间体
这里，RB是卤素，优选氯。
在优选的实施方式中，向清洁、干燥的反应器中(优选地已用氮净化)加入腙，以及约4.2∶1至约4.8∶1(ml溶剂∶克腙固体)、更优选约4.5∶1(ml溶剂∶克腙固体)的溶剂；约1.05至约1.68摩尔当量、更优选约1.4摩尔当量的碱(基于腙的摩尔数)；和约1.01至约1.25摩尔当量、更优选约1.25摩尔当量的4-氯苯甲酰氟(基于腙的摩尔数)。溶剂例如可以是THF或甲苯。碱例如可以是LiHMDS、LDA、tBuOK或三乙胺，三乙胺是特别优选的。为了提高反应速率，在反应混合物中还可以包括4-氯苯甲酰氯的活化剂。例如，可以包括约0.1摩尔当量的4-N，N-二甲氨基吡啶(基于腙试剂的摩尔数)。优选地在已经加入腙、溶剂、碱和任意活化剂之后缓慢加入4-氯苯甲酰氯。一旦已经加入4-氯苯甲酰氯，优选地将反应混合物加热至至少约50℃的温度，更优选大于50℃，进而更优选大于50℃并且不大于约65℃，进一步更优选约65℃。加热然后优选地持续大于30分钟，更优选至少1约1小时，进而更优选约1至约2小时，进一步更优选约2小时。然后优选地使所得产物混合物冷却至室温。
特别优选的是从产物混合物中分离被保护的吡唑产物。例如，申请人已经发现这样的分离一般提高下游产物的收率、纯度和重现性。为了除去现有的盐杂质(和任意其他可溶于水的杂质)，可以向产物混合物加入水。然后优选地将产物混合物搅动(例如搅拌)至少约0.5小时，更优选约0.5至约1小时，进而更优选约0.5小时。然后发生相分离，除去水层。为了除去杂质和有机层颜色，可以随后(或者作为替代选择)向有机相加入含水盐溶液(大约至少25％(按重量计)、更优选约3.5至约3.88摩尔当量(基于腙的摩尔数)、进而更优选约3.66摩尔当量(基于腙的摩尔数))。盐溶液中的盐优选地不超过室温下的饱和浓度。特别有利的盐溶液是含水氯化铵。关于水分离，合并盐溶液和有机相，搅动约0.5至约1小时，进而更优选约0.5小时。然后发生相分离，除去水层。分离可以在室温下进行。
在相分离除去杂质之后，优选地使被保护的吡唑中间体从有机溶剂中沉淀出来。这优选地是——至少一部分是——利用反溶剂实现的。反溶剂是这样一种第二溶剂，当与含有溶解成分(在这种情况下是被保护的吡唑中间体)的第一溶剂混合时，导致该成分的溶解性低于在单独的第一溶剂中。在这种情形中，反溶剂例如可以是C1-C6-醇，优选异丙醇(IPA)。在优选的实施方式中，历经至少1小时的时间，更优选约1至约2小时，进而更优选约1小时，向反应混合物加入(优选地在预加热至大于25℃的温度之后，更优选约50至约60℃，进而更优选约55℃)IPA在水中(优选地含有约1∶1(vol∶vol)IPA∶水)的预加热混合物(优选在高于25℃的温度下，更优选约50至约60℃，进而更优选55℃)。加入完全后，在大于25℃的温度下，更优选约50至约60℃，进而更优选约55℃，优选地将溶液搅动(例如搅拌)至少约3小时，更优选约3至约5小时，进而更优选约3小时。然后优选地将溶液冷却至约20至约28℃的温度，更优选约25℃，冷却速率为约0.1至约1℃每分钟，更优选约0.3℃每分钟。然后在约20至约28℃的温度下，更优选约25℃，将浆液保持至少约2小时，更优选约2至约24小时，进而更优选约2小时。然后优选地例如利用过滤(例如使用4微米滤布)或离心，除去沉淀。优选地将固体用另外的反溶剂和/或水洗涤，干燥。例如可以优选地在真空下，利用加热将固体干燥。如果采用加热，温度优选地是约70至约80℃，更优选约80℃。被保护的吡唑中间体在滤饼中的浓度优选地大于30％(按重量计)，在特别优选的实施方式中为至少约50％(按重量计)，更优选至少约75％(按重量计)，进而更优选至少约95％(按重量计)，进一步更优选至少约97％(按重量计)，更进一步优选至少约98.5％(按重量计)。
一旦分离，优选地将被保护的吡唑中间体去保护，生成去保护的吡唑中间体(在本专利中也称为“未取代的哌啶基中间体”)：
Figure C0282131700391
被保护的吡唑中间体                                去保护的吡唑中间体
在优选的实施方式中，首先向反应器加入被保护的吡唑中间体和溶剂，形成浆液。优选地搅动(例如搅拌)该浆液。溶剂例如可以是水、THF、乙酸乙酯、乙醇、丁醇、异丙醇、丙酮或甲苯，优选地是THF或甲苯。溶剂的量优选地是至少约1∶1(ml溶剂∶克被保护的吡唑)，更优选约2∶1至约10∶1(ml溶剂∶克被保护的吡唑)，进而更优选约2.5∶1(ml溶剂∶克被保护的吡唑)。
为了去保护吡唑中间体，可以通常在加热下(优选地在高于25℃并且不高于约80℃的温度下)，向浆液加入一种碱。不过在更优选的实施方式中，使用一种酸。在这种实施方式中，向混合物缓慢加入约2至约12摩尔当量、更优选约8.0摩尔当量的酸(基于被保护的吡唑中间体的摩尔数)，以除去吡唑中间体的保护基团。尽管很多酸都可以是适合的，不过酸优选地具有不大于约-3的pKa。在特别优选的实施方式中，酸是HCl或H2SO4，HCl一般是更优选的。如果酸包含HCl，那么溶剂优选地是甲苯。THF例如趋于与HCl反应生成氯丁醇，后者继而充当烷基化剂，可以形成另外的杂质。在一些优选的实施方式中，去保护反应混合物维持在小于65℃的温度下。在一些这类优选的实施方式中，反应混合物维持在小于约30℃的温度下，更优选室温，时间优选至少约1小时。在一些其他优选的实施方式中，反应混合物维持在约25至约100℃的温度下，更优选约65至约75℃，进而更优选约70℃，时间约1.5至约3小时，更优选约2.0至约2.5小时，进而更优选约2小时。在这类加热之后，优选地将混合物冷却至约20至约35℃，更优选约25℃。
如上所述，若所需化合物具有非氢R4取代基，则经常优选的是甲基杂芳基试剂中与R4取代基键合的碳与甲硫基(-SCH3)键合(见上关于酮制备的讨论)。换句话说，期望是＝C(R4)-的Y1、Y2、Y3、Y4和Y5之一优选地是＝C(SCH3)-(若所需R4取代基是胺或氧化物，则这是特别优选的)。在使用这样一种甲硫基的情形中，优选地修改上述去保护方案，使用适合于附着所需R4取代基的试剂也置换甲硫基。因而例如，若R4位于嘧啶基的两个位置，则被保护的吡唑可以同时被去保护，同时用所需R4取代基置换甲硫基，如下通用流程所示：
从该流程可以看到，优选地首先在适合的溶剂中，例如二氯甲烷、乙腈和/或四氢呋喃，将甲硫基用氧化剂(例如过硫酸氢钾制剂、H2O2或3-氯过苯甲酸(mCPBA))氧化为甲磺酰基。氧化作用后，优选地在适合的溶剂中，例如四氢呋喃、二烷、二甲基甲酰胺或乙腈，将甲磺酰基用适合的试剂(通常为胺或氧化物)置换。氧化物试剂通常可以这样生成，在适合的溶剂中，例如四氢呋喃、二烷或二甲基甲酰胺，从其各自的醇与适合的碱(例如LiHMDS、NaH、LDA或tBuOK)生成。置换反应优选地在约20至约200℃的温度下进行。在这些条件下，吡唑1-位甲苯磺酰基保护基团通常将同时被去保护。随后在溶剂中，例如二氯甲烷或二烷，可以用三氟乙酸或HCl完成哌啶基的去保护作用。不过在通常更优选的实施方式中，利用如上关于被保护的吡唑中间体所一般讨论的去保护方案完成哌啶基的去保护作用。
在去保护作用(包括任何置换反应)之后，大部分吡唑在混合物的水相中。优选地加入另外的水，将所得混合物搅动(例如搅拌)约10至约60分钟，更优选约20分钟。然后优选地从水层中除去有机层。在优选的实施方式中，然后向混合物缓慢加入约7至约9摩尔当量、更优选约8.2摩尔当量的碱(基于被保护的吡唑中间体的摩尔数)，直至pH为约11至约13，更优选约12.6。碱例如可以是乙酸钠、乙酸钾、氢氧化钾和氢氧化钠，氢氧化钠是优选的。在碱的加入完全后，优选地将混合物缓慢加热至高于25℃的温度，更优选约65至约80℃，进而更优选约75℃。加热然后优选地持续至少约1小时，更优选约1至约3小时，进而更优选约1.5至约2小时，进一步更优选约2小时。随后优选地历经约2至约5小时(更优选约3小时)，将混合物冷却至约0℃至室温(更优选约2℃)，然后在约0℃至室温下(更优选约2℃)维持约2至约6小时(更优选约4小时)。例如可以利用过滤(例如使用4微米滤布)或离心收集沉淀。优选地将所得滤饼用去离子水(优选多次)和乙腈洗涤。可以将滤饼风干，直至达到恒重。如果必要的话，可以作为替代选择(或者另外)将滤饼在真空和室温至约70℃的温度下干燥。
优选地将去保护的吡唑滤饼用乙腈研制。这种研制趋于有利地导致多晶型转化，该转化作用改善用于下游过程的去保护的吡唑中间体的物理特征。在优选的实施方式中，向去保护的吡唑固体加入一定量的乙腈，以便乙腈与固体之比为至少约4∶1(ml∶克)，更优选约3∶1至约8∶1(ml∶克)，进而更优选约5∶1(ml∶克)。然后优选地将混合物加热至高于25℃的温度，更优选至少约75℃，进而更优选约80至约82℃，进一步更优选至回流。这种加热优选地持续至少约1小时，更优选约1至约6小时，进而更优选约1小时。然后优选地将混合物冷却至不高于约30℃的温度，更优选约2至约20℃，进而更优选约2至小于20℃，进一步更优选约5℃，时间至少约15分钟，更优选约0.5至约2小时，进而更优选约0.5小时。然后优选地例如利用过滤(例如使用4微米滤布)或离心收集固体。然后，优选地将固体用乙腈洗涤，然后优选地干燥。干燥可以这样实现，例如风干至恒重，或者加热至至少约50℃的温度，更优选约40至约85℃，进而更优选约85℃。这种加热可以优选地在真空下进行。去保护的吡唑中间体在所得滤饼中的浓度优选地是至少约95％(按重量计)，更优选至少约96％(按重量计)，进而更优选至少约99％(按重量计)。
去保护的吡唑中间体优选地与羟乙酸酯反应，生成所需的N-(2-羟基乙酰基)-5-(4-哌啶基)吡唑：
去保护的吡唑中间体               羟乙酸酯             N-(2-羟基乙酰基)-5-(4-哌啶基)吡唑
在优选的实施方式中，生成N-(2-羟基乙酰基)-5-(4-哌啶基)吡唑产物的溶剂化物形式。若N-(2-羟基乙酰基)-5-(4-哌啶基)吡唑是N-(2-羟基乙酰基)-5-(4-哌啶基)-4-(4-嘧啶基)-3-(4-氯苯基)吡唑，则这是尤其优选的。正如下面所讨论的，N-(2-羟基乙酰基)-5-(4-哌啶基)-4-(4-嘧啶基)-3-(4-氯苯基)吡唑的1-甲基-2-吡咯烷酮(N-甲基吡咯烷酮或NMP)溶剂化物经常是特别优选的。在这种情形中，也经常优选的是进一步转化溶剂化物为另一种结晶形式，特别是I型结晶性N-(2-羟基乙酰基)-5-(4-哌啶基)-4-(4-嘧啶基)-3-(4-氯苯基)吡唑。
羟乙酸酯优选地是C1-C6-烷基羟乙酸酯(也就是说，RC在上述反应中是C1-C6-烷基)，更优选羟乙酸乙酯或羟乙酸丁酯，进而更优选羟乙酸丁酯。优选羟乙酸丁酯例如源自于它的低成本和它的熔点在优选的反应温度以上这一事实。
优选地向反应器加入去保护的吡唑以及约2.0至约8.0摩尔当量、更优选约2.0至约3.0摩尔当量、进而更优选约2.5摩尔当量的羟乙酸酯，在溶剂的存在下或者使用净羟乙酸酯(也就是没有溶剂)。若使用溶剂，则它优选地包含极性、非质子性溶剂和/或醇。溶剂优选地是这样的，使N-(2-羟基乙酰基)-5-(4-哌啶基)吡唑在高温下是基本上可溶性的(例如若N-(2-羟基乙酰基)-5-(4-哌啶基)吡唑是N-(2-羟基乙酰基)-5-(4-哌啶基)-4-(4-嘧啶基)-3-(4-氯苯基)吡唑，则温度就醇而言为至少约60℃，就非质子性溶剂而言为115℃)。N-(2-羟基乙酰基)-5-(4-哌啶基)吡唑在高温下的溶解度优选地足以提供N-(2-羟基乙酰基)-5-(4-哌啶基)吡唑在溶剂中的至少约10％(按重量计)溶液，更通常至少约15％(按重量计)溶液，进而更通常至少约20％(按重量计)溶液。N-(2-羟基乙酰基)-5-(4-哌啶基)吡唑在室温下的溶解度优选地是N-(2-羟基乙酰基)-5-(4-哌啶基)吡唑在溶剂中的小于约5％(按重量计)溶液，更通常约0.1至5％(按重量计)溶液，进而更通常约1至3％(按重量计)溶液。这类溶剂例如包括二甲基甲酰胺(DMF)和/或NMP(特别是若N-(2-羟基乙酰基)-5-(4-哌啶基)吡唑是N-(2-羟基乙酰基)-5-(4-哌啶基)-4-(4-嘧啶基)-3-(4-氯苯基)吡唑)。适合的溶剂假设还可以包括二甲基亚砜(DMSO)。优选的溶剂量将因溶剂而异。通常，优选地存在约1∶1至约8∶1(ml溶剂∶克去保护的吡唑)、更通常约2∶1至约4∶1(ml∶g)、进而更通常约2∶1(ml∶g)的溶剂。一般而言，优选的溶剂是NMP。因而，剩余的讨论将使用NMP作为溶剂来阐述发明。
反应可以在标准的肽偶联条件下进行，如PCT公报No.WO00/31063流程D-1与D-2和实施例D-1(步骤5)所述。不过在一般更优选的实施方式中，反应是在1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)和/或1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯的存在下进行的，1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯是特别优选的。假设作为替代选择可以使用N，N，N’，N’-四乙基-N”-环己基胍。优选地存在至少约0.05摩尔当量、更优选约0.1至约0.4摩尔当量、进而更优选约0.1摩尔当量(基于去保护的吡唑的摩尔数)的催化剂(优选1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯)。
在向反应器加入各成分之后，优选地搅拌所得混合物，同时加热至高于25℃的温度，更优选至少约60℃，进而更优选约90至约150℃，进一步更优选约110℃。加热优选地持续直至反应混合物中剩余不大于5％(更优选小于约3％，进而更优选小于约0.5％)的原料。可以实时检测原料的量，例如利用液相色谱分析。通常，加热持续至少约2小时，更通常约2至约4小时，进而更通常约2至约3小时，进一步更通常约3小时。
在很多优选的实施方式中，优选的是生成N-(2-羟基乙酰基)-5-(4-哌啶基)吡唑的溶剂化物。在这类情形中，优选地历经至少约30分钟的时间，更优选约1至约2小时，进而更优选约1小时，将混合物冷却至不大于约80℃的温度，更优选约20℃至约60℃，进而更优选约25℃。这种最初的冷却阶段之后，优选地历经至少约15分钟的时间，更优选约30至约60分钟，进而更优选约30分钟，将混合物冷却至小于20℃的温度，更优选约0至约5℃，进而更优选约0℃。这种冷却优选地持续至少约1小时，更优选约1至约2小时，进而更优选约2小时。
在特别优选的实施方式中，在冷却混合物的同时加入反溶剂。在特别优选的实施方式中，在第一冷却阶段期间向混合物加入反溶剂，特别是在第一冷却阶段结束时。反溶剂优选地是极性溶剂，例如可以是水、乙酸乙酯、甲醇、异丙醇和/或乙醇，乙醇是特别优选的。优选地，加入约0.2∶1至约10∶1(ml反溶剂∶克去保护的吡唑)、更优选约0.2∶1至约0.3∶1(ml∶g)、进而更优选约0.22(ml∶g)的反溶剂。若加入反溶剂，则冷却优选地持续约1至约6小时，更优选约1小时。然后优选地历经约15分钟至约5小时(更优选约30分钟)将混合物进一步冷却至约-5至约30℃的温度(更优选约0至约2℃)，在该温度下维持约1至约24小时，更优选约2小时。
优选地例如经由过滤(例如使用4微米滤布)或离心收集所得固体，用NMP和/或反溶剂洗涤至少一次(优选2次)，干燥。所得滤饼优选地含有至少约95％(按重量计)、更优选至少约98％(按重量计)、进而更优选至少约99％(按重量计)的溶剂化物。NMP与N-(2-羟基乙酰基)-5-(4-哌啶基)吡唑在溶剂化物中的量通常小于约200ppm(或0.02％(按重量计))至约1∶1的摩尔比(特别是若溶剂化物是NMP溶剂化物)。
在很多优选的实施方式中，若N-(2-羟基乙酰基)-5-(4-哌啶基)吡唑是N-(2-羟基乙酰基)-5-(4-哌啶基)-4-(4-嘧啶基)-3-(4-氯苯基)吡唑，则分离NMP溶剂化物，然后转化为I型结晶性N-(2-羟基乙酰基)-5-(4-哌啶基)-4-(4-嘧啶基)-3-(4-氯苯基)吡唑。
在特别优选的实施方式中，向反应器加入溶剂化物和极性溶剂。这样一种溶剂例如可以是水、乙酸乙酯、甲醇、异丙醇和/或乙醇，优选乙醇(特别是若乙醇是在冷却期间加入到溶剂化物混合物中的反溶剂)。优选地，加入约50∶1至约5∶1(ml溶剂∶克NMP溶剂化物固体)、更优选约10∶1至约8∶1(ml溶剂∶克NMP溶剂化物固体)、进而更优选约9∶1(ml溶剂∶克NMP溶剂化物固体)的溶剂。除了溶剂以外，可以优选地向反应器加入约0.01至约0.4当量、更优选约0.12至约0.09当量的DBU(基于N-(2-羟基乙酰基)-5-(4-哌啶基)吡唑的摩尔数)。这种少量DBU的存在例如趋于有利于使存在于混合物中的任何双羟乙酸盐皂化。
优选地将溶剂化物/溶剂混合物加热至高于25℃的温度，更优选至少约50℃，进而更优选约50至约80℃，进一步更优选至回流。加热优选地持续至少1小时，更优选约1小时至约5小时，进而更优选约4小时。尽管申请人已经发现1小时通常足以(特别是在回流下，若溶剂是乙醇)转化溶剂化物为I型结晶性N-(2-羟基乙酰基)-5-(4-哌啶基)-4-(4-嘧啶基)-3-(4-氯苯基)吡唑，不过申请人已经发现额外的加热经常可以有利于获得更纯的产物。
在加热之后，优选地历经至少约1小时的时间，更优选约1.5至约5小时，进而更优选约3小时，将混合物冷却至低于30℃的温度，更优选约0至约30℃，进而更优选约15℃。然后，例如利用过滤(优选地使用4微米滤布)或离心收集固体。然后优选地将滤饼用极性溶剂(优选在回流期间所使用的溶剂)洗涤(优选置换洗涤)至少一次(更优选至少两次)，然后干燥。滤饼优选地含有小于约500ppm NMP，更优选小于300ppm NMP，进而更优选小于250ppm NMP。
C.本发明化合物的互变异构型
本发明还涉及式(I)化合物的互变异构型。如下所述，由于氢的质子移变互变异构属性，式(A)和(B)吡唑在磁性和结构上是等同的：
Figure C0282131700471
D.具有一个或多个不对称碳的本发明化合物
本发明还包含具有一个或多个不对称碳的式(I)化合物。本领域技术人员已知具有不对称碳原子的本发明吡唑可以存在非对映异构的、外消旋的或旋光活性的形式。所有这些形式都涵盖在本发明的范围内。更具体地，本发明包括对映体、非对映体、外消旋混合物和它们的其他混合物。
E.本发明化合物的盐
可以使用本发明化合物从无机或有机酸衍生的盐形式。根据特定的化合物(和/或其结晶结构)，由于一种或多种盐的物理性质，例如在不同温度和湿度中提高了药物稳定性，或者在水或油中可取的溶解性，化合物的盐可以是有利的。在有些情形中，使用化合物的盐还可以有助于化合物的分离、纯化和/或拆分。
若打算将盐对患者给药(例如与用于体外环境相反)，盐优选地是药学上可接受的。药学上可接受的盐包括常用于生成碱金属盐和生成游离酸或游离碱加成盐的盐。一般而言，这些盐通常可以借助常规手段利用本发明化合物制备，例如使适当的酸或碱与化合物反应。
本发明化合物的药学上可接受的酸加成盐可以从无机或有机酸制备。适合的无机酸的实例包括盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、碳酸、硫酸和磷酸。适合的无机酸一般例如包括有机酸的脂族、脂环族、芳族、芳脂族、杂环族羧酸和磺酸类适合的有机酸的具体实例包括乙酸盐、三氟乙酸盐、甲酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、羟乙酸盐、葡萄糖酸盐、二葡萄糖酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、酒石酸、枸橼酸盐、抗坏血酸盐、葡萄糖醛酸盐、马来酸盐、富马酸盐、丙酮酸盐、天冬氨酸盐、谷氨酸盐、苯甲酸盐、邻氨基苯甲酸、甲磺酸盐(mesylate)、硬脂酸盐、水杨酸盐、对-羟基苯甲酸盐、苯乙酸盐、扁桃酸盐、扑酸盐、甲磺酸盐(methanesulfonate)、乙磺酸盐、苯磺酸盐、泛酸盐、甲苯磺酸盐(toluenesulfonate)、2-羟基乙磺酸盐、磺胺酸盐、环己氨基磺酸盐、algenic acid、b-羟基丁酸、半乳糖二酸盐、半乳糖醛酸盐、己二酸盐、藻酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、十二烷基硫酸盐、葡庚酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、果胶酯酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐(tosylate)和十一烷酸盐。
本发明化合物的药学上可接受的碱加成盐例如包括金属盐和有机盐。优选的金属盐包括碱金属(Ia族)盐、碱土金属(IIa族)盐和其他生理学可接受的金属盐。这类盐可以从铝、钙、锂、镁、钾、钠和锌制得。优选的有机盐可以从叔胺和季胺盐制得，例如氨丁三醇、二乙胺、N，N’-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(N-甲基葡糖胺)和普鲁卡因。含有碱性氮的基团可以被一些试剂季铵化，例如低级烷基(C1-C6)卤化物(例如甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物)、二烷基硫酸酯(例如二甲基、二乙基、二丁基和二戊基的硫酸酯)、长链卤化物(例如癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基的氯化物、溴化物和碘化物)、芳基烷基卤化物(例如苄基和苯乙基的溴化物)和其他。
特别优选的本发明化合物的盐包括盐酸(HCl)盐、三氟乙酸(CF3COOH或TFA)盐、甲磺酸盐和甲苯磺酸盐。
F.使用由本发明制备的化合物预防或治疗病症
本发明一部分涉及预防或治疗患有或倾向于患有病症(通常为病理性病症)的哺乳动物(例如人、宠物、农用动物、实验室动物、动物园动物或野生动物)的这样一种病症的方法。
本发明的一些实施方式涉及预防或治疗p38-介导病症的方法。本文所用的术语“p38-介导的病症”表示p38激酶(特别是p38α激酶)在其中扮演角色的任意病症(特别是病理性病症，即疾病和障碍)，其作用是控制p38激酶本身或者p38激酶导致另一种因子被释放，例如IL-1、IL-6或IL-8。其中例如IL-1是主要组分并且其产生或作用响应于p38而加剧或分泌的疾病状态因此将被视为受p38介导的障碍。
本发明化合物一般趋于可用于治疗或预防病理性病症，包括但不限于：
(a)炎症；
(b)关节炎，例如类风湿性关节炎、脊关节病、痛风性关节炎、骨关节炎、系统性红斑狼疮性关节炎、青少年关节炎、骨关节炎和痛风性关节炎；
(c)神经炎症；
(d)疼痛(也就是化合物作为止痛剂的用途)，例如神经病性疼痛；
(e)发热(也就是化合物作为解热剂的用途)；
(f)肺障碍或肺部炎症，例如成人呼吸窘迫综合征、肺结节病、气喘、矽肺病和慢性肺炎性疾病；
(g)心血管疾病，例如动脉粥样硬化、心肌梗塞(例如心肌梗塞后适应症)、血栓形成、充血性心力衰竭、心再灌注损伤、和与高血压和/或心力衰竭有关的并发症，例如血管器官损伤；
(h)心肌病；
(i)中风，例如缺血性和出血性中风；
(j)局部缺血，例如脑缺血和由心/冠脉旁路所致缺血；
(k)再灌注损伤；
(l)肾再灌注损伤；
(m)脑水肿；
(n)神经创伤和脑创伤，例如闭合性头损伤；
(o)神经变性障碍；
(p)中枢神经系统障碍(这些例如包括具有炎性或编程性细胞死亡组分的障碍)，例如阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、亨廷顿氏病、脊萎缩性侧索硬化、脊髓损伤和外周神经病；
(q)肝疾病和肾炎；
(r)胃肠病症，例如炎性肠疾病、克罗恩氏病、胃炎、肠易激综合征和溃疡性结肠炎；
(s)溃疡性疾病，例如胃溃疡；
(t)眼疾病，例如视网膜炎、视网膜病(例如糖尿病性视网膜病)、眼色素层炎、眼畏光、非青光眼性视神经萎缩和衰老相关性黄斑变性(ARMD)(例如ARMD-萎缩型)；
(u)眼科病症，例如角膜移植排斥、眼新血管形成、视网膜新血管形成(例如损伤或感染后的新血管形成)和晶状体后纤维组织形成；
(v)青光眼，例如原发性开放角度青光眼(POAG)、青少年初起的原发性开放角度青光眼、角度闭合性青光眼、假表皮脱落性青光眼、前缺血性视神经病(AION)、眼性高血压、Reiger综合征、常压性青光眼、新血管性青光眼、眼部炎症和皮质类固醇诱发的青光眼；
(w)急性眼组织损伤和眼创伤，例如创伤后青光眼、创伤性视神经病和中枢视网膜动脉阻塞(CRAO)；
(x)糖尿病；
(y)糖尿病性肾病；
(z)皮肤相关性病症，例如牛皮癣、湿疹、灼伤、皮炎、瘢痕疙瘩形成、瘢痕组织形成和血管生成障碍；
(aa)病毒与细菌感染，例如脓毒病、脓毒性休克、革兰氏阴性脓毒病、疟疾、脑膜炎、机会性感染、继发于感染或恶性肿瘤的恶病质、继发于获得性免疫缺陷综合征(AIDS)的恶病质、AIDS、ARC(AIDS相关性复征)、肺炎和疱疹病毒；
(bb)由感染引起的肌痛；
(cc)流感；
(dd)内毒素性休克；
(ee)中毒性休克综合征；
(ff)自体免疫疾病，例如移植物-宿主反应和同种移植物排斥；
(gg)骨吸收疾病，例如骨质疏松；
(hh)多发性硬化；
(ii)女性生殖系统障碍，例如子宫内膜异位；
(jj)病理性(但非恶性)病症，例如血管瘤(例如婴儿血管瘤)、鼻咽血管纤维瘤和骨无血管性坏死；
(kk)良性与恶性肿瘤/瘤形成，包括癌症，例如结肠直肠癌、脑癌、骨癌、源自上皮细胞的瘤形成(上皮癌)，例如基底细胞癌、腺癌、胃肠癌(例如唇癌、口癌、食管癌、小肠癌和胃癌)、结肠癌、肝癌、膀胱癌、胰腺癌、卵巢癌、宫颈癌、肺癌、乳腺癌、皮肤癌(例如鳞状细胞与基底细胞癌)、前列腺癌、肾细胞癌和其他已知影响体内上皮细胞的癌症；
(ll)白血病；
(mm)淋巴瘤，例如B细胞淋巴瘤；
(nn)系统性红斑狼疮(SLE)；
(oo)血管生成，包括瘤形成；和
(pp)瘤转移。
本发明的一些实施方式作为替代选择(或者另外)涉及预防或治疗TNF-介导病症的方法。本文所用的术语“TNF-介导的病症”表示TNF在其中扮演角色的任意病症(特别是任意病理性病症，即疾病或障碍)，其作用是控制TNF本身或者TNF导致另一种单核因子被释放，例如IL-1、IL-6和/或IL-8。其中例如IL-1是主要组分并且其产生或作用响应于TNF而加剧或分泌的疾病状态因此将被视为受TNF介导的障碍。
TNF-介导病症的实例包括炎症(例如类风湿性关节炎)、自体免疫疾病、移植物排斥、多发性硬化、纤维变性疾病、癌症、感染性疾病(例如疟疾、分枝杆菌感染、脑膜炎等)、发热、牛皮癣、心血管疾病(例如缺血后再灌注损伤和充血性心力衰竭)、肺疾病、出血、凝血、氧过多性肺泡损伤、放射性伤害、急性期反应(象见于感染与脓毒病和在休克期间(例如脓毒性休克和血液动力学休克等)的那些)、恶病质和食欲缺乏。这类病症还包括感染性疾病。这类感染性疾病例如包括疟疾、分枝杆菌感染、脑膜炎。这类感染性疾病还包括病毒感染，例如HIV、流感病毒和疱疹病毒，后者包括单纯性疱疹病毒1型(HSV-1)、单纯性疱疹病毒2型(HSV-2)、巨细胞病毒(CMV)、水痘-带状疱疹病毒(VZV)、埃-巴病毒、人疱疹病毒-6(HHV-6)、人疱疹病毒-7(HHV-7)、人疱疹病毒-8(HHV-8)、假狂犬病和鼻气管炎等等。
由于TNF-β与TNF-α(也称为恶病质素)具有密切的结构同源性，并且因为各自诱发相似的生物学反应和与相同的细胞受体结合，TNF-α和TNF-β的合成都趋于受本发明化合物的抑制，因而在本文中统称为“TNF”，另有具体描绘除外。
本发明的一些实施方式作为替代选择(或者另外)涉及预防或治疗环加氧酶-2-介导病症的方法。本文所用的术语“环加氧酶-2-介导的病症”表示环加氧酶-2在其中扮演角色的任意病症(特别是病理性病症，即疾病和障碍)，其角色是控制环加氧酶-2或者环加氧酶-2导致另一种因子被释放。很多环加氧酶-2-介导的病症是本领域已知的，例如包括炎症和由Carter等在美国专利No.6,271,253中所列举的其他环加氧酶-介导障碍。
在特别相关的一些实施方式中，由本发明方法所治疗或预防的病症包含炎症。
在特别相关的一些实施方式中，由本发明方法所治疗或预防的病症包含关节炎。
在特别相关的一些实施方式中，由本发明方法所治疗或预防的病症包含类风湿性关节炎。
在特别相关的一些实施方式中，由本发明方法所治疗或预防的病症包含哮喘。
在特别相关的一些实施方式中，由本发明方法所治疗或预防的病症包含冠脉病症。
在特别相关的一些实施方式中，由本发明方法所治疗或预防的病症包含骨丢失。
在特别相关的一些实施方式中，由本发明方法所治疗或预防的病症包含B细胞淋巴瘤。
措辞“预防病症”意味着减少哺乳动物病症初起的危险或者延迟病症初起，该哺乳动物没有患有该病症，但是倾向于患有该病症。相形之下，措辞“治疗病症”意味着改善、抑制或消除现有的病症。
可以单独或联合采用多种方法给以上述吡唑化合物。例如，化合物可以被口服、血管内(IV)、腹膜内、皮下、肌内(IM)、吸入喷雾、直肠或局部给药。
通常，按有效抑制p38激酶(特别是p38α激酶)、TNF(特别是TNFα)和/或环加氧酶(特别是环加氧酶-2)的量给以本说明书所述化合物。吡唑化合物的优选总每日剂量(按单剂或多剂给药)通常为约0.01至约100mg/kg，更优选约0.1至约50mg/kg，进而更优选约0.5至约30mg/kg(即mg吡唑化合物每kg体重)。剂量单元组合物可以含有这样的量或其约数，以构成每日剂量。在很多情形中，化合物的给药将在一天内反复多次(通常不大于4次)。如果需要的话，每天多剂通常可以用于增加总每日剂量。
影响优选剂量制度的因素包括患者的类型、年龄、体重、性别、饮食和状况；病理性病症的严重性；给药的途径；药理学上的考虑，例如所采用的特定吡唑化合物的活性、功效、药动学和毒理学；是否采用药物释放系统；和是否作为药物组合的一部分给以吡唑化合物。因而，实际所采用的剂量制度可以各不相同，因此可能偏离上述优选的剂量制度。
本发明化合物可以用在辅助疗法中，部分或完全地代替其他常规抗炎剂，例如类固醇、环加氧酶-2抑制剂、非固醇类抗炎药(NSAID)、疾病修饰性抗风湿药(DMARD)、免疫抑制剂、5-脂氧合酶抑制剂、白三烯B4(LTB4)拮抗剂和白三烯A4(LTA4)水解酶抑制剂。
G.含有由本发明所制备的化合物的药物组合物
本发明还涉及药物组合物(或药物)，包含上述取代的吡唑(包括这些化合物的互变异构体和化合物与互变异构体的药学上可接受的盐)，和制备药物组合物的方法，该组合物包含这些化合物以及一种或多种常规无毒的、药学上可接受的载体、稀释剂、湿润或悬浮剂、赋形剂和/或助剂(载体、稀释剂、湿润或悬浮剂、赋形剂和助剂有时在本说明书中统称为“载体材料”)；和/或其他活性成分。优选的组合物依赖于给药的方法。药物的制剂一般例如讨论在Hoover，John E.，Remington′s Pharmaceutical Sciences(MackPublishing Co.，Easton，PA：1975)中(引入本说明书中作为参考)。另见Liberman，H.A.，Lachman，L.，eds.，Pharmaceutical DosageForms(Marcel Decker，New York，N.Y.，1980)(结合在本说明书中作为参考)。在很多优选的实施方式中，药物组合物被制成含有特定量活性成分的剂量单元形式。通常，药物组合物含有约0.1至1000mg(更通常为7.0至350mg)取代的吡唑。
口服给药的固体剂型例如包括硬或软胶囊剂、片剂、丸剂、粉剂和颗粒剂。在这类固体剂型中，一般将取代的吡唑与一种或多种助剂混合。如果经口给药，那么可以将取代的吡唑与乳糖、蔗糖、淀粉、链烷酸的纤维素酯、纤维素烷基酯、滑石、硬脂酸、硬脂酸镁、氧化镁、磷酸与硫酸的钠与钙盐、明胶、阿拉伯胶、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮和/或聚乙烯醇混合，然后压片或包封，以方便给药。这类胶囊剂或片剂可以含有控释制剂，这可以由本发明化合物在羟丙基甲基纤维素中的分散体所提供。在胶囊剂、片剂和丸剂的情况下，剂型还可以包含缓冲剂，例如枸橼酸钠或者镁或钙的碳酸盐或碳酸氢盐。片剂和丸剂另外可以具有肠溶衣。
口服给药的液体剂型例如包括药学上可接受的乳剂、溶液、悬液、糖浆剂和酏剂，其中含有本领域常用的非质子稀释剂(例如水)。这类组合物还可以包含助剂，例如湿润剂、乳化剂、悬浮剂、矫味剂(例如甜味剂)和/或香味剂。
“肠胃外给药”包括皮下注射、静脉内注射、肌内注射、胸骨内注射和输注。可以按照已知技术使用适合的分散剂、湿润剂和/或悬浮剂配制可注射的制备物(例如无菌可注射的水性或油性悬液)。可接受的载体材料例如包括水、1，3-丁二醇、林格氏溶液、等渗的氯化钠溶液、温和的不挥发油(例如合成的甘油单酯或二酯)、葡萄糖、甘露糖醇、脂肪酸(例如油酸)、二甲基乙酰胺、表面活性剂(例如离子型和非离子型清洁剂)和/或聚乙二醇(例如PEG 400)。
肠胃外给药制剂例如可以从无菌粉末或颗粒制备，其中具有一种或多种关于口服给药制剂所提到的载体材料。可以将取代的吡唑溶于水、聚乙二醇、丙二醇、乙醇、玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、苯甲醇、氯化钠和/或各种缓冲液。如果必要的话，可以用适合的酸、碱或缓冲剂调节pH。
本发明化合物优选地占局部或直肠给药药物组合物的约0.075至约30％(w/w)更优选0.2至20％(w/w)，进而更优选0.4至15％(w/w))。
直肠给药栓剂例如可以这样制备，将本发明化合物与适合的无刺激性赋形剂混合，后者在常温下是固体，但是在直肠温度下是液体，因此将在直肠内融化，释放药物。适合的赋形剂例如包括可可脂；合成的甘油单酯、二酯或三酯；脂肪酸；和/或聚乙二醇。
“局部给药”包括透皮给药，例如经由透皮贴剂或离子电渗装置。局部给药组合物例如还包括局部凝胶剂、喷雾剂、软膏剂和霜剂。
当配制成软膏剂时，例如可以采用本发明化合物和石蜡类或水可混溶性软膏基质。当配制成霜剂时，例如可以将活性成分与水包油型霜剂基质一起配制。如果需要的话，霜剂基质的水相例如可以包括至少约30％(w/w)多元醇，例如丙二醇、丁-1，3-二醇、甘露糖醇、山梨糖醇、甘油、聚乙二醇及其混合物。
局部制剂可以包括增强活性成分通过皮肤或其他病患区域吸收或渗透的化合物。这类皮肤渗透增强剂的实例包括二甲基亚砜和相关类似物。
当本发明化合物借助透皮装置给药时，将利用药库和多孔膜类型或固体基质变型的贴剂完成给药。在两者情况下，活性成分连续从药库或微囊中通过膜释放至活性成分可透过性粘合剂，后者与受体的皮肤或粘膜接触。如果通过皮肤吸收活性成分，对受体给以控制与预定流量的活性成分。在微囊的情况下，包封剂也可以起到膜的作用。透皮贴剂可以包括在适合的溶剂系统与粘合系统中的化合物，例如丙烯酸乳剂和聚酯贴。本发明乳剂的油相可以由已知成分按已知方式构成。尽管该相可以仅包含乳化剂，不过它例如可以包含至少一种乳化剂与脂肪或油或者与脂肪和油的混合物。优选地，包括亲水性乳化剂以及亲脂性乳化剂，后者充当稳定剂。包括油和脂肪也是优选的。而且，乳化剂以及或者没有稳定剂构成所谓的乳化蜡，蜡以及油和脂肪构成所谓的乳化软膏基质，后者形成霜剂的油分散相。适合用在本发明制剂中的乳化剂和乳剂稳定剂包括吐温60、司盘80、鲸蜡硬脂醇、肉豆蔻醇、甘油单硬脂酸酯和月桂基硫酸钠等等。适合于该制剂的油或脂肪的选择基于达到所需的美容性质，假定活性化合物在可能用在药物乳剂中的大多数油中的溶解性非常低。因而，霜剂应当优选地是不油腻的、不染色的和可洗的产品，具有适合的一致性，以避免从管子或其他容器中溢漏。例如可以使用直链或支链的一元或二元烷基酯，例如二异己二酸酯、硬脂酸异鲸蜡酯、椰油脂肪酸的丙二醇酯、肉豆蔻酸异丙酯、油酸癸酯、棕榈酸异丙酯、硬脂酸丁酯、棕榈酸2-乙基己基酯或支链酯的掺合物。它们可以单独或者联合使用，这依赖于所需的性质。作为替代选择，可以使用高熔点脂质，例如白软石蜡和/或液体石蜡或其他矿物油。适合于局部对眼给药的制剂还包括滴眼剂，其中本发明化合物是溶解或悬浮在适合的载体中的，通常包含水性溶剂。本发明化合物在这类制剂中的浓度优选地是约0.5至约20％(w/w)(更优选0.5至10％(w/w)，经常进而更优选约1.5％(w/w))。
还可以采用药学领域已知的其他载体材料和给药方式。
H.定义
术语“烷基”(单独或者与另一术语联合)表示直链或支链饱和烃基取代基(也就是仅含有碳和氢的取代基)，通常含有1至约20个碳原子，更通常1至约12个碳原子，进而更通常1至约8个碳原子，进一步更通常1至约6个碳原子。这类取代基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基和辛基。
术语“链烯基”(单独或者与另一术语联合)表示直链或支链烃基取代基，含有一条或多条双键，通常含有2至约20个碳原子，更通常2至约12个碳原子，进而更通常2至约8个碳原子，进一步更通常2至约6个碳原子。这类取代基的实例包括乙烯基、2-丙烯基、3-丙烯基、1，4-戊二烯基、1，4-丁二烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基和癸烯基。
术语“炔基”(单独或者与另一术语联合)表示直链或支链烃基取代基，含有一条或多条叁键，通常含有2至约20个碳原子，更通常2至约12个碳原子，进而更通常2至约8个碳原子，进一步更通常2至约6个碳原子。这类取代基的实例包括乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、癸炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基和1-戊炔基。
术语“碳环基”(单独或者与另一术语联合)表示饱和环状(即“环烷基”)、部分饱和环状(即“环烯基”)或完全不饱和(即“芳基”)的烃基取代基，含有3至14个碳环原子(“环原子”是键合在一起构成环状取代基的环的原子)。碳环基可以是单一的环，通常含有3至6个环原子。这类单环碳环基的实例包括环丙烷基、环丁烷基、环戊基、环戊烯基、环戊二烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基和苯基。碳环基作为替代选择可以是2或3个稠合在一起的环，例如萘基、四氢萘基、茚基、异茚基、二氢茚基、双环癸烷基、蒽基、菲基、苯并萘基(也称为“phenalenyl”)、芴基、十氢萘基和降蒎烷基。
术语“环烷基”(单独或者与另一术语联合)表示饱和的碳环基取代基，含有3至约14个碳环原子，更通常3至约12个碳环原子，进而更通常3至约8个碳环原子。环烷基可以是单一的碳环，它通常含有3至6个碳环原子。单环环烷基的实例包括环丙基(或“环丙烷基”)、环丁基(或“环丁烷基”)、环戊基(或“环戊烷基”)和环己基(或“环己烷基”)。环烷基作为替代选择可以是2或3个稠合在一起的碳环，例如十氢萘基或降蒎烷基。
术语“环烷基烷基”(单独或者与另一术语联合)表示被环烷基取代的烷基。这类取代基的实例包括环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基和环己基甲基。
术语“环烯基”(单独或者与另一术语联合)表示部分不饱和的碳环基取代基。这类取代基的实例包括环丁烯基、环戊烯基和环己烯基。
术语“芳基”(单独或者与另一术语联合)表示含有6至14个碳环原子的芳族碳环基。芳基的实例包括苯基、萘基和茚基。
在有些情形中，烃基取代基(例如烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基等)中的碳原子数以前缀“Cx-Cy-”表示，其中x是取代基中碳原子数的最小值，y是最大值。因而例如，“C1-C6-烷基”表示含有1至6个碳原子的烷基取代基。进一步举例而言，C3-C6-环烷基表示含有3至6个碳环原子的饱和碳环基。
术语“芳基烷基”(单独或者与另一术语联合)表示被芳基取代的烷基。
术语“苄基”(单独或者与另一术语联合)表示被苯基取代的甲基原子团，也就是下列结构：
Figure C0282131700581
术语“苯”表示下列结构：
术语“氢”(单独或者与另一术语联合)表示氢原子团，可以被描绘为-H。
术语“羟基”(单独或者与另一术语联合)表示-OH。
术语“羟基烷基”(单独或者与另一术语联合)表示被一个或多个羟基取代的烷基。
术语“硝基”(单独或者与另一术语联合)表示-NO2。
术语“氰基”(单独或者与另一术语联合)表示-CN，它也可以被描绘为：
术语“酮基”(单独或者与另一术语联合)表示氧代原子团，可以被描绘为＝0。
术语“羧基”(单独或者与另一术语联合)表示-C(O)-OH，它也可以被描绘为：
Figure C0282131700593
术语“氨基”(单独或者与另一术语联合)表示-NH2。术语“单取代的氨基”(单独或者与另一术语联合)表示这样一种氨基取代基，其中氢原子团之一被非氢取代基代替。术语“二取代的氨基”(单独或者与另一术语联合)表示这样一种氨基取代基，其中两个氢原子都被非氢取代基代替，取代基可以是相同或不同的。
术语“卤素”(单独或者与另一术语联合)表示氟原子团(它可以被描绘为-F)、氯原子团(它可以被描绘为-Cl)、溴原子团(它可以被描绘为-Br)或碘原子团(它可以被描绘为-I)。通常，氟原子团或氯原子团是优选的，氟原子团通常是特别优选的。
前缀“卤代”表明该前缀所附着的取代基被一个或多个独立选择的卤素原子团取代。例如，卤代烷基表示这样一种烷基取代基，其中至少一个氢原子团被卤素原子团代替。若存在一个以上被卤素代替的氢，则卤素可以是相同或不同的。卤代烷基的实例包括氯甲基、二氯甲基、二氟氯甲基、二氯氟甲基、三氯甲基、1-溴乙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、1，1，1-三氟乙基、二氟乙基、五氟乙基、二氟丙基、二氯丙基和七氟丙基。进一步举例而言，“卤代烷氧基”表示这样一种烷氧基取代基，其中至少一个氢原子团被卤素原子团代替。卤代烷氧基取代基的实例包括氯甲氧基、1-溴乙氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基(也称为“全氟甲氧基”)和1，1，1-三氟乙氧基。应当承认，如果取代基被一个以上卤素原子团取代，那么这些卤素原子团可以是相同或不同的(另有规定除外)。
术语“羰基”(单独或者与另一术语联合)表示-C(O)-，它也可以被描绘为：
Figure C0282131700601
该术语还打算涵盖水合羰基取代基，即-C(OH)2-。
术语“氨基羰基”(单独或者与另一术语联合)表示-C(O)-NH2，它也可以被描绘为：
Figure C0282131700602
术语“氧基”(单独或者与另一术语联合)表示醚取代基，可以被描绘为-O-。
术语“烷氧基”(单独或者与另一术语联合)表示烷基醚取代基，即-O-烷基。这样一种取代基的实例包括甲氧基(-O-CH3)、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。
术语“烷硫基”(单独或者与另一术语联合)表示-S-烷基。例如，“甲硫基”是-S-CH3。烷硫基取代基的其他实例包括乙硫基、丙硫基、丁硫基和己硫基。
术语“烷基羰基”或“烷酰基”(单独或者与另一术语联合)表示-C(O)-烷基。例如，“乙基羰基”可以被描绘为：
Figure C0282131700611
其他经常优选的烷基羰基取代基的实例包括甲基羰基、丙基羰基、丁基羰基、戊基羰基和己基羰基。
术语“氨基烷基羰基”(单独或者与另一术语联合)表示-C(O)-烷基-NH2。例如，“氨基甲基羰基”可以被描绘为：
Figure C0282131700612
术语“烷氧基羰基”(单独或者与另一术语联合)表示-C(O)-O-烷基。例如，“乙氧基羰基”可以被描绘为：
其他经常优选的烷氧基羰基取代基的实例包括甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、丁氧基羰基、戊氧基羰基和己氧基羰基。
术语“碳环基羰基”(单独或者与另一术语联合)表示-C(O)-碳环基。例如，“苯基羰基”可以被描绘为：
Figure C0282131700621
类似地，术语“杂环基羰基”(单独或者与另一术语联合)表示-C(O)-杂环基。
术语“杂环基烷基羰基”(单独或者与另一术语联合)表示-C(O)-烷基-杂环基。
术语“碳环基氧基羰基”(单独或者与另一术语联合)表示-C(O)-O-碳环基。例如，“苯氧基羰基”可以被描绘为：
术语“碳环基烷氧基羰基”(单独或者与另一术语联合)表示-C(O)-O-烷基-碳环基。例如，“苯基乙氧基羰基”可以被描绘为：
术语“硫代”或“硫杂”(单独或者与另一术语联合)表示硫醚取代基，也就是这样一种醚取代基，其中二价硫原子位于醚氧原子的位置。这样一种取代基可以被描绘为-S-。例如，“烷基-硫代-烷基”表示烷基-S-烷基。
术语“巯基”(单独或者与另一术语联合)表示硫氢基取代基，可以被描绘为-SH。
术语“磺酰基”(单独或者与另一术语联合)表示-S(O)2-，它也可以被描绘为：
因而例如，“烷基-磺酰基-烷基”表示烷基-S(O)2-烷基。通常优选的烷基磺酰基取代基的实例包括甲基磺酰基、乙基磺酰基和丙基磺酰基。
术语“氨基磺酰基”(单独或者与另一术语联合)表示-S(O)2-NH2，它也可以被描绘为：
术语“亚磺酰基”或“亚砜基”(单独或者与另一术语联合)表示-S(O)-，它也可以被描绘为：
Figure C0282131700633
因而例如，“烷基亚磺酰基烷基”或“烷基亚砜基烷基”表示烷基-S(O)-烷基。通常优选的烷基亚磺酰基包括甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、丁基亚磺酰基和己基亚磺酰基。
术语“杂环基”(单独或者与另一术语联合)表示饱和(即“杂环烷基”)、部分饱和(即“杂环烯基”)或完全不饱和(即“杂芳基”)的环结构，含有总计3至14个环原子。至少一个环原子是杂原子(即氧、氮或硫)，其余环原子独立地选自碳、氧、氮和硫。
杂环基可以是单一的环，它通常含有3至7个环原子，更通常3至6个环原子，进而更通常5至6个环原子。单环杂环基的实例包括呋喃基、二氢呋喃基、四氢呋喃基、噻吩基、二氢噻吩基、四氢噻吩基、吡咯基、异吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑基、异咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡唑基、吡唑啉基、吡唑烷基、三唑基、四唑基、二硫杂环戊烯基、氧硫杂环戊烯基、唑基、异唑基、噻唑基、异噻唑基、噻唑啉基、异噻唑啉基、噻唑烷基、异噻唑烷基、噻二唑基、噻唑基、二唑基(包括1，2，3-二唑基、1，2，4-二唑基(也称为“1，3，4-二唑基”)、1，2，5-二唑基(也称为“呋咱基”)或1，3，4-二唑基)、三唑基(包括1，2，3，4-三唑基或1，2，3，5-三唑基)、二唑基(包括1，2，3-二唑基、1，2，4-二唑基、1，3，2-二唑基或1，3，4-二唑基)、噻唑基、氧硫杂环戊烯基、氧硫杂环戊烷基、吡喃基(包括1，2-吡喃基或1，4-吡喃基)、二氢吡喃基、吡啶基(也称为“吖嗪基”)、哌啶基、二嗪基(包括哒嗪基(也称为“1，2-二嗪基”)、嘧啶基(也称为“ 1，3-二嗪基”或“嘧啶基”)或吡嗪基(也称为“1，4-二嗪基”))、哌嗪基、三嗪基(包括s-三嗪基(也称为“1，3，5-三嗪基”)、as-三嗪基(也称为“1，2，4-三嗪基”)和v-三嗪基(也称为“1，2，3-三嗪基”))、嗪基(包括1，2，3-嗪基、1，3，2-嗪基、1，3，6-嗪基(也称为“4H-1，3-嗪基”)、1，2，6-嗪基或1，4-嗪基)、异嗪基(包括o-异嗪基或p-异嗪基)、唑烷基、异唑烷基、噻嗪基(包括1，2，5-噻嗪基或1，2，6-噻嗪基)、二嗪基(包括1，4，2-二嗪基或1，3，5，2-二嗪基)、吗啉基、氮杂基、氧杂基、硫杂基和二氮杂基。
杂环基作为替代选择可以是2或3个稠合在一起的环，其中至少一个这样的环含有杂原子作为环原子(即氮、氧或硫)。这类取代基例如包括中氮茚基、4-氮茚基(pyrindinyl)、吡喃并吡咯基、4H-喹嗪基、嘌呤基、萘啶基、吡啶并吡啶基(包括吡啶并[3，4-b]吡啶基、吡啶并[3，2-b]吡啶基或吡啶并[4，3-b]吡啶基)和蝶啶基。其他稠合环杂环基的实例包括苯并稠合的杂环基，例如吲哚基、异吲哚基(也称为“异苯并吡咯基”或“假异吲哚基”)、异氮杂茚基(也称为“假吲哚基”)、异吲唑基(也称为“苯并吡唑基”)、苯并吖嗪基(包括喹啉基(也称为“1-苯并吖嗪基”)或异喹啉基(也称为“2-苯并吖嗪基”))、酞嗪基、喹喔啉基、喹唑啉基、苯并二嗪基(包括噌啉基(也称为“1，2-苯并二嗪基”)或喹唑啉基(也称为“1，3-苯并二嗪基”))、苯并吡喃基(包括“苯并二氢吡喃基”或“异苯并二氢吡喃基”)、苯并噻喃基(也称为“硫代苯并吡喃基”)、苯并唑基、indoxazinyl(也称为“苯并异唑基”)、氨茴基(anthranilyl)、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并二烷基、苯并二唑基、苯并呋喃基(也称为“香豆酮基”)、异苯并呋喃基、苯并噻吩基(也称为“硫茚基”)、异苯并噻吩基(也称为“异硫茚基”)、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、苯并嗪基(包括1，3，2-苯并嗪基、1，4，2-苯并嗪基、2，3，1-苯并嗪基或3，1，4-苯并嗪基)、苯并异嗪基(包括1，2-苯并异嗪基或1，4-苯并异嗪基)、四氢异喹啉基、咔唑基、呫吨基和吖啶基。
术语“2稠合环”杂环基(单独或者与另一术语联合)表示含有2个稠合环的饱和、部分饱和或芳基杂环基。双稠合环杂环基的实例包括中氮茚基、4-氮茚基、吡喃并吡咯基、4H-喹嗪基、嘌呤基、萘啶基、吡啶并吡啶基、蝶啶基、吲哚基、异吲哚基、假吲哚基、异吲唑基、苯并吖嗪基、酞嗪基、喹喔啉基、喹唑啉基、苯并二嗪基、苯并吡喃基、苯并噻喃基、苯并唑基、indoxazinyl、氨茴基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并二烷基、苯并二唑基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、异苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、苯并嗪基、苯并异嗪基和四氢异喹啉基。
术语“杂芳基”  (单独或者与另一术语联合)表示含有5至14个环原子的芳族杂环基。杂芳基可以是单一的环或者2或3个稠合的环。杂芳基取代基的实例包括6元环取代基，例如吡啶基、吡嗪基、嘧啶基和哒嗪基；5-元环取代基，例如1，3，5-、1，2，4-或1，2，3-三嗪基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、唑基、异唑基、噻唑基、1，2，3-、1，2，4-、1，2，5-或1，3，4-二唑基和异噻唑基；6/5元稠合环取代基，例如苯并噻喃基、异苯并噻喃基、苯并异唑基、苯并唑基、嘌呤基和氨茴基；和6/6元稠合环，例如1，2-、1，4-、2，3-与2，1-苯并吡喃酮基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、喹唑啉基和1，4-苯并嗪基。
术语“杂环基烷基”(单独或者与另一术语联合)表示被杂环基取代的烷基。
术语“杂环烷基”(单独或者与另一术语联合)表示完全饱和的杂环基。
在一些优选的实施方式中，碳环基或杂环基任选地被一个或多个取代基取代，取代基独立地选自卤素、羟基(-OH)、氰基(-CN)、硝基(-NO2)、巯基(-SH)、羧基(-C(O)-OH)、氨基(-NH2)、酮基(＝O)、氨基羰基、烷基、氨基烷基、羧基烷基、烷基氨基、烷基氨基烷基、氨基烷基氨基、烷基氨基羰基，氨基羰基烷基、烷氧基羰基烷基、链烯基、炔基、烷硫基烷基、烷基亚磺酰基、烷基亚磺酰基烷基、烷基磺酰基、烷基磺酰基烷基、烷硫基、羧基烷硫基、烷基羰基(也称为“烷酰基”)、烷基羰基氧基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷氧基、烷氧基烷硫基、烷氧基羰基烷硫基、羧基烷氧基、烷氧基羰基烷氧基、碳环基、碳环基氨基羰基、碳环基氨基烷基、碳环基烷氧基、碳环基氧基烷基、碳环基烷氧基烷基、碳环基硫基烷基、碳环基亚磺酰基烷基、碳环基磺酰基烷基、碳环基烷基、碳环基氧基、碳环基硫基、碳环基烷硫基、碳环基氨基、碳环基烷基氨基、碳环基羰基氨基、碳环基羰基、碳环基烷基、碳环基羰基氧基、碳环基氧基羰基、碳环基烷氧基羰基、碳环基氧基烷氧基碳环基、碳环基硫基烷硫基碳环基、碳环基硫基烷氧基碳环基、碳环基氧基烷硫基碳环基、杂环基、杂环基氨基羰基、杂环基氨基烷基、杂环基烷氧基、杂环基氧基烷基、杂环基烷氧基烷基、杂环基硫基烷基、杂环基亚磺酰基烷基、杂环基磺酰基烷基、杂环基烷基、杂环基氧基、杂环基硫基、杂环基烷硫基、杂环基氨基、杂环基烷基氨基、杂环基羰基氨基、杂环基羰基、杂环基烷基羰基、杂环基氧基羰基、杂环基羰基氧基、杂环基烷氧基羰基、杂环基氧基烷氧基杂环基、杂环基硫基烷硫基杂环基、杂环基硫基烷氧基杂环基和杂环基氧基烷硫基杂环基。
在一些优选的实施方式中，碳环基或杂环基任选地被一个或多个取代基取代，取代基独立地选自卤素、羟基、氰基、硝基、巯基、羧基、氨基、氨基羰基、C1-C6-烷基、氨基-C1-C6-烷基、酮基、羧基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷基氨基、C1-C6-烷基氨基-C1-C6-烷基、氨基-C1-C6-烷基氨基、C1-C6-烷基氨基羰基、氨基羰基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基羰基-C1-C6-烷基、C2-C6-链烯基、C2-C6-炔基、C1-C6-烷硫基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷基亚磺酰基、C1-C6-烷基亚磺酰基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷基磺酰基、C1-C6-烷基磺酰基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷硫基、羧基-C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷基羰基、C1-C6-烷基羰基氧基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基羰基、C1-C6-烷氧基羰基-C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷氧基羰基-C1-C6-烷硫基、羧基-C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷氧基羰基-C1-C6-烷氧基、芳基、芳基氨基羰基、芳基氨基-C1-C6-烷基、芳基-C1-C6-烷氧基、芳氧基-C1-C6-烷基、芳基-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、芳硫基-C1-C6-烷基、芳基亚磺酰基-C1-C6-烷基、芳基磺酰基-C1-C6-烷基、芳基-C1-C6-烷基、芳氧基、芳硫基、芳基-C1-C6-烷硫基、芳基氨基、芳基-C1-C6-烷基氨基、芳基羰基氨基、芳基羰基、芳基-C1-C6-烷基羰基、芳基羰基氧基、芳氧基羰基、芳基-C1-C6-烷氧基羰基、芳氧基-C1-C6-烷氧基芳基、芳硫基-C1-C6-烷硫基芳基、芳硫基-C1-C6-烷氧基芳基、芳氧基-C1-C6-烷硫基芳基、环烷基、环烷基氨基羰基、环烷基氨基-C1-C6-烷基、环烷基-C1-C6-烷氧基、环烷氧基-C1-C6-烷基、环烷基-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、环烷硫基-C1-C6-烷基、环烷基亚磺酰基-C1-C6-烷基、环烷基磺酰基-C1-C6-烷基、环烷基-C1-C6-烷基、环烷氧基、环烷硫基、环烷基-C1-C6-烷硫基、环烷基氨基、环烷基-C1-C6-烷基氨基、环烷基羰基氨基、环烷基羰基、环烷基-C1-C6-烷基羰基、环烷基羰基氧基、环烷氧基羰基、环烷基-C1-C6-烷氧基羰基、杂芳基、杂芳基氨基羰基、杂芳基氨基-C1-C6-烷基、杂芳基-C1-C6-烷氧基、杂芳氧基-C1-C6-烷基、杂芳基-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、杂芳硫基-C1-C6-烷基、杂芳基亚磺酰基-C1-C6-烷基、杂芳基磺酰基-C1-C6-烷基、杂芳基-C1-C6-烷基、杂芳氧基、杂芳硫基、杂芳基-C1-C6-烷硫基、杂芳基氨基、杂芳基-C1-C6-烷基氨基、杂芳基羰基氨基、杂芳基羰基、杂芳基-C1-C6-烷基羰基、杂芳氧基羰基、杂芳基羰基氨基和杂芳基-C1-C6-烷氧基羰基。这里，任意可取代的碳都任选地被一个或多个卤素取代。另外，环烷基、芳基和杂芳基通常具有3至6个环原子，更通常5或6个环原子。
在一些优选的实施方式中，碳环基或杂环基任选地被一个或多个取代基取代，取代基独立地选自卤素、羟基、羧基、酮基、烷基、烷氧基、烷氧基烷基、烷基羰基(也称为“烷酰基”)、芳基、芳基烷基、芳基烷氧基、芳基烷氧基烷基、芳基烷氧基羰基、环烷基、环烷基烷基、环烷基烷氧基、环烷基烷氧基烷基和环烷基烷氧基羰基。
在一些优选的实施方式中，碳环基或杂环基任选地被一个或多个取代基取代，取代基独立地选自卤素、羟基、羧基、酮基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷基羰基、芳基、芳基-C1-C6-烷基、芳基-C1-C6-烷氧基、芳基-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、芳基-C1-C6-烷氧基羰基、环烷基、环烷基-C1-C6-烷基、环烷基-C1-C6-烷氧基、环烷基-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基和环烷基-C1-C6-烷氧基羰基。烷基、烷氧基、烷氧基烷基、烷基羰基、芳基、芳基烷基、芳基烷氧基、芳基烷氧基烷基或芳基烷氧基羰基取代基可以进一步被一个或多个卤素取代。芳基或环烷基通常具有3至6个环原子，更通常5或6个环原子。
在一些优选的实施方式中，碳环基或杂环基优选地被至多三个取代基取代，取代基独立地选自卤素、羟基、烷基、烷氧基、氨基、烷硫基、酮基和烷基氨基。
在一些优选的实施方式中，碳环基或杂环基优选地被至多三个取代基取代，取代基独立地选自卤素、羟基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、氨基、C1-C6-烷硫基、酮基和C1-C6-烷基氨基。
在一些优选的实施方式中，碳环基或杂环基优选地被至多三个取代基取代，取代基独立地选自卤素、硝基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基和氨基。
在一些优选的实施方式中，碳环基或杂环基优选地被至多三个取代基取代，取代基独立地选自卤素、硝基、C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、卤代-C1-C6-烷氧基和氨基。
在一些优选的实施方式中，碳环基或杂环基优选地被至多三个取代基取代，取代基独立地选自卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基和卤代烷氧基。
在一些优选的实施方式中，碳环基或杂环基优选地被至多三个取代基取代，取代基独立地选自卤素、C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基和卤代-C1-C6-烷氧基。
取代基是“可取代的”，如果它包含至少一个与一个或多个氢原子键合的碳或氮原子的话。因而例如，氢、卤素和氰基不在此定义内。
如果取代基被描述为“取代的”，那么非氢原子团位于该取代基碳或氮上氢原子团的位置。因而例如，取代的烷基取代基是这样一种烷基取代基，其中至少一个非氢原子团位于该烷基取代基上氢原子团的位置。举例而言，单氟烷基是被一个氟代原子团取代的烷基，二氟烷基是被两个氟代原子团取代的烷基。应当承认，如果在取代基上存在一个以上取代基，那么每个非氢原子团可以是相同或不同的(另有规定除外)。
如果取代基被描述为“优选被取代的”，那么该取代基可以是(1)非取代的或(2)取代的。如果取代基被描述为优选地被至多特定数量的非氢原子团取代，那么该取代基可以是(1)非取代的，或者(2)被至多该特定数量的非氢原子团取代，或者该取代基上可取代的最多位置被取代，以较少者为准。因而例如，如果取代基被描述为优选被至多3个非氢原子团取代的杂芳基，那么可取代位置少于3个的任意杂芳基将优选地被至多等于该杂芳基可取代位置数的非氢原子团取代。举例而言，四唑基(仅有一个可取代的位置)将优选地被至多一个非氢原子团取代。进一步举例而言，如果氨基氮被描述为优选地被至多2个非氢原子团取代，那么伯氨基氮将优选地被至多2个非氢原子团取代，而仲氨基氮将优选地被至多1个非氢原子团取代。
术语“取代基”和“原子团”是可互换的。
附着于多组分取代基的前缀仅适用于第一组分。举例而言，术语“烷基环烷基”含有两个组分：烷基和环烷基。因而，C1-C6-烷基环烷基上的C1-C6-前缀意味着该烷基环烷基的烷基组分含有1至6个碳原子；C1-C6-前缀不描述环烷基组分。进一步举例而言，卤代烷氧基烷基上的前缀“卤代”表明只有该烷氧基烷基取代基的烷氧基组分被一个或多个卤素原子团取代。如果卤素取代可以作为替代选择或者另外发生在烷基组分上，那么该取代基将被描述为“卤素取代的烷氧基烷基”而非“卤代烷氧基烷基”。最后，如果卤素取代可以仅发生在烷基组分上，那么该取代基将被描述为“烷氧基卤代烷基”。
如果取代基被描述为“独立地选自”一个组，那么每个取代基都是彼此独立地加以选择的。每个取代基因此可以与其他取代基是相同或不同的。
术语“药学上可接受的”在本说明书中用作形容词，意味着所修饰的名词适合用作药物产品或药物产品的一部分。
关于本专利(包括权利要求书)中词语“包含”的使用，申请人提示除非上下文另有要求，基于这样一种清楚的认识使用该词语，即它们被解释为包括性的，而非排除性的，申请人希望在分析本专利时每一词语都作如此解释，包括下面的权利要求书。
下面是各种缩写的定义：
“boc”是叔丁氧基羰基。
“CBC”是4-氯苯甲酰氯。
“DBU”是1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯。
“DMAP”是二甲氨基吡啶。
“DMF”是二甲基甲酰胺。
“DMSO”是二甲基亚砜。
“DSC”是示差扫描量热法。
“equiv.”是当量。
“h”或“hr”是小时。
“HCl”是烟酸。
“IPA”是异丙醇。
“KF”是根据Karl Fisher法的库仑水测定。
“LDA”是二异丙氨基化锂。
“LiHMDS”是六甲基二硅氮化锂。
“mCPBA”是3-氯过苯甲酸。
“min”是分钟。
“MW”是分子量。
“NaH”是氢化钠。
“NaOH”是氢氧化钠。
“NMP”是1-甲基-2-吡咯烷酮(例如也称“N-甲基吡咯烷酮”、“1-甲基-2-吡咯酮”、“N-甲基吡咯酮”、“N-甲基-2-吡咯烷酮”、“甲基吡咯烷酮”和“N-甲基-α-吡咯酮”)。
“N2”是氮气。
“ROI”是燃烧残余物。
“tBuOK”是叔丁醇钾。
“TFA”是三氟乙酸。
“THF”是四氢呋喃。
“乙醇3A”是95％绝对乙醇与5％甲醇(HPLC级)。
实施例
下列实施例仅供例证，决不限于本文的其余部分。这些实施例涉及特别优选的化合物(N-(2-羟基乙酰基)-5-(4-哌啶基)-4-(4-嘧啶基)-3-(4-氯苯基)吡唑)和盐的制备。不过，应用本例和本说明书其他部分所阐述的一般原理，单独或者结合本领域现有知识，本领域技术人员能够制备落入式I范围的其他化合物(及其盐)。本领域现有知识例如包括PCT公报No.WO 00/31063(引入此作为参考)。
实施例1：N-(2-羟基乙酰基)-5-(4-哌啶基)-4-(4-嘧啶基)-3-(4-氯苯基)吡唑的制备
部分A：N-(叔丁氧基羰基)4-哌啶甲酸乙酯(3)的制备
二碳酸二叔丁酯                4-哌啶甲酸乙酯                N-(叔丁氧基羰基)4-哌啶甲酸乙酯
该反应在夹套式49L反应器内进行，反应器装有后倾(retreat)曲线搅拌器、氮净化系统和冷凝系统。向反应器加入二碳酸二叔丁酯(1)的四氢呋喃(THF)溶液(75％，4.674kg，16.06mol)和四氢呋喃(5.50kg，76.3mol)。将混合物冷却至0℃后，向反应器加入4-哌啶甲酸乙酯(2)(2.500kg，15.90mol)，同时维持内容物在0至15℃的温度。加入全部4-哌啶甲酸乙酯后，将内容物温热至25℃，然后在该温度下搅拌2小时。然后将混合物冷却至0℃。然后借助真空蒸馏除去THF，直至批温度达到80℃。然后将内容物冷却至25℃。得到3.99kg产物，为琥珀色油的形式。boc-保护的4-哌啶甲酸乙酯(3)的浓度是96.3％(按重量计)。
表1
部分A反应小结
    原料     MW     equiv.     wt(kg)     摩尔     密度(g/mL)     体积(L)
    化合物(1)(75％)     218.25     1.01     4.674     16.06     0.913     5.12
    四氢呋喃     72.11     4.8     5.50     76.3     0.889     6.19
    化合物(2)     157.21     1.00     2.500     15.90     1.020     2.45
  产物     MW   equiv.   wt(kg)   摩尔   密度(g/mL) 体积(L)
  化合物(3)     257.33   (1.00)   (4.092)   (15.90)
上表中括号内的数字是理论值。
部分B：N-(叔丁氧基羰基)-1-(4-哌啶基)-2-(4-嘧啶基)-1-乙酮(5)的制备
Figure C0282131700731
N-(叔丁氧基羰基)               甲基嘧啶              N-(叔丁氧基羰基)-1-(4-
4-哌啶甲酸乙酯                                     哌啶基)-2-(4-嘧啶基)-1-乙酮
该反应在相同的夹套式49L反应器内进行，反应器装有后倾曲线搅拌器、氮净化系统、用于除去下部内容物的底部阀门、Dean-Stark捕集器和冷凝系统。首先将反应器用氮净化。然后利用套管系统，在N2下向反应器加入20％叔丁醇钾的THF溶液(21.06kg，37.54mol)。然后将该溶液冷却至0℃，再向反应器加入4-甲基嘧啶(4)(1.53kg，16.27mol)，同时维持反应器内容物的温度在0至5℃。然后立即历经30分钟加入如部分A所示制备的净Boc-保护的4-哌啶甲酸乙酯(3.99kg，15.51mol)，同时继续维持反应器内容物在0至5℃的温度。然后将反应器内容物搅拌3小时，同时维持在5℃。然后将反应器内容物的温度升至10℃，然后在该温度下维持1小时。随后向反应混合物加入33％乙酸水溶液(6.71kg，36.88mol)，同时维持反应混合物低于30℃。将所得混合物搅拌30分钟后，放置30分钟。然后分离水层。然后向反应器加入氯化铵溶液(2.96kg，3.87mol)。将所得混合物搅拌30分钟。将混合物放置30分钟后，分离水层。利用蒸馏设备在真空下(200torr)缓慢升高批温度，直至温度达到60-65℃，从剩余有机层中除去THF。最终的浓缩物是琥珀色油的形式。在反应器内将该油与甲苯(12.22kg，132.6mol)混合，将所得混合物在室温下搅拌15分钟。然后向反应器加入水(4.01kg，222.5mol)，继续在室温下搅拌另外30分钟。将反应器内容物放置60分钟。然后分离水层。使用顶层(即有机层)制备部分C中的腙。
表2
部分B反应小结
原料   MW   equiv.   wt(kg)   摩尔     密度(g/mL)     体积(L)
叔丁醇钾的THF溶液(20％)   112.2   2.42   21.06   37.54     0.902     23.3
化合物(3)   257.3   1.00   3.99   15.51     1.034     3.86
化合物(4)   94.11   1.05   1.53   16.27     1.031     1.48
33％乙酸溶液   60.05   2.40   6.71   36.88     1.049     6.4
7％氯化铵溶液   53.49   0.25   2.96   3.87
甲苯   92.14   10.20   12.22   132.6     0.865     14.1
水   18.02   14.35   4.01   222.5     1.000     4.01
部分C：N-(叔丁氧基羰基)-1-(4-哌啶基)-2-(4-嘧啶基)-1-乙酮对-甲苯磺酰腙(7)的制备
Figure C0282131700741
N-(叔丁氧基羰基)-1-(4-                甲苯磺酰肼                 N-(叔丁氧基羰基)-1-(4-哌啶
哌啶基)-2-(4-嘧啶基)-1-                                         基)-2-(4-嘧啶基)-1-乙酮对-
乙酮                                                           甲苯磺酰腙
在相同反应器内将甲苯磺酰肼(6)(2.6kg，13.96mol)与来自部分B的反应混合物混合。将所得混合物加热至70℃，同时搅拌，在该温度下维持2小时。然后利用Dean-Stark水分捕集器，将反应混合物在70℃减压下(200torr)回流1小时。然后历经1.5小时将混合物冷却至0℃，然后在0℃下维持至少12小时。利用滤器(使用4微米滤布)收集所得固体。然后将湿滤饼用甲苯(3.79kg，41.13mol，0至5℃)、继之以乙酸乙酯(3.95kg，44.83mol，0至5℃)洗涤。将滤饼在滤器上干燥2小时后，转移至40℃真空烘箱达至少4小时。得到5.15kg(70％)浅黄色固体。腙(7)的浓度是99.2％(按重量计)。
表3
部分C反应小结
  原料     MW     equiv.     wt(kg)     摩尔     密度(g/mL)     体积(L)
  化合物(6)     186.2     0.90     2.60     13.96
  甲苯     92.14     2.65     3.79     41.13     0.865     4.38
  乙酸乙酯     88.10     2.89     3.95     44.83     0.902     4.38
产物     MW   equiv.   wt(kg)   摩尔   密度(g/mL) 体积(L)
化合物(7)     473.60   (1.00)   (7.34)   (15.51)
上表中括号内的数字是理论值。
部分D：4-{5-(4-氯苯基)-1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-4-嘧啶-4-基-1H-吡唑-3-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(9)的制备
Figure C0282131700751
N-(叔丁氧基羰基)-1-(4-哌          4-氯苯甲酰氯                4-{5-(4-氯苯基)-1-[(4-甲基苯基)
啶基)-2-(4-嘧啶基)-1-乙酮                                     磺酰基]-4-嘧啶-4-基-1H-吡唑-3-
对-甲苯磺酰腙                                                 基}哌啶-1-甲酸叔丁酯
该反应在相同的夹套式49L反应器内进行，反应器装有后倾曲线搅拌器、计量泵、氮净化系统和冷凝系统。首先在室温下将反应器用氮净化。然后向清洁、干燥的反应器加入如部分C所示制备的腙(7)(2.77kg，5.85mol)、二甲氨基吡啶(DMAP)(0.0715kg，0.585mol)、四氢呋喃(12.47kg，173.04mol)和三乙胺(0.829kg，8.19mol)。下面，利用泵历经20分钟向反应器加入4-氯苯甲酰氯(8)(CBC)(1.28kg，7.31mol)，加入速率保持内部温度小于40℃。内容物变为深黄色，生成沉淀。加入4-氯苯甲酰氯后，历经30分钟将反应混合物加热至65℃，然后在该温度下维持5小时。随后将混合物的温度降至室温，加入水(2.77kg，153.7mol)。将所得混合物搅拌0.5小时。随后分离有机相和水相，从反应器底部除去水相。向剩余有机层加入22％氯化铵水溶液(4.62L)。将所得混合物搅拌0.5小时。终止搅拌，分离有机相和水相。从反应器底部除去水相。然后历经2小时向剩余有机相加入IPA-水混合物(1∶1(vol∶vol)；22.16L)。随后将所得混合物搅拌5小时。将固体过滤(4微米滤布)，用IPA-水(1∶1(vol∶vol)；7.39L)洗涤，在滤器上干燥2小时。将湿滤饼转移至80℃真空烘箱(真空室)达6小时。得到2.85kg(84.6％)固体。被保护的吡唑中间体(9)的浓度是99.0％(按重量计)。
表4
部分D反应小结
    原料     MW     equiv.     wt(kg)     摩尔     密度(g/mL)     体积(L)
    化合物(7)     473.59     1.0     2.77     5.85
    四氢呋喃(THF)     72.11     29.58     12.47     173.04     0.889     14.0
    化合物(8)     175.01     1.25     1.28     7.31     1.377     0.93
    三乙胺(TEA)     101.19     1.43     0.829     8.19     0.726     1.14
    4-二甲氨基吡啶(DMAP)     122.17     0.102     0.0715     0.585
    水     18     26.3     2.77     153.7     1.000     2.77
    22％NH4Cl     53.49     3.5     18.47     4.62
    IPA-水反溶剂     22.16
    洗涤滤饼用IPA-水     7.39
    原料     MW   equiv.       wt(kg)     Mol     密度(g/mL)     体积(L)
    化合物(9)     594.13   (1.0)       (3.48)     (5.85)
上表中括号内的数字是理论值。
部分E：5-(4-哌啶基)-4-(4-嘧啶基)-3-(4-氯苯基)吡唑(10)的制备
Figure C0282131700771
4-{5-(4-氯苯基)-1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-4-嘧啶          5-(4-哌啶基)-4-(4-嘧啶
-4-基-1H-吡唑-3-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯                   基)-3-(4-氯苯基)吡唑
下列讨论描述该反应的两种变化：
A.第一种变化
在第一种变化中，上述反应在相同的夹套式49L反应器内进行，反应器装有后倾曲线搅拌器、氮净化器和计量泵。向反应器加入如部分D所示制备的被保护的吡唑中间体(9)(5.0kg，8.42mol)和甲苯(10.0kg，108.5mol)。最初的搅拌之后，经由泵历经15分钟加入37％HCl(6.64kg，67.4mol)。观察到立即有气体放出，温度从22.2℃升至28.4℃。在10分钟内出现两相。维持温度在20℃达1.0小时。然后加入水(20kg，1110mol)，将所得混合物搅拌20分钟。然后分离有机相和水相，将水相引入回到反应器内。然后历经30分钟经由泵向反应器另外加入6N NaOH(10.0kg，60.2mol)。这增加pH至12，并且导致白色/灰白色浆液生成。历经30分钟将混合物加热至75℃，然后在该温度下保持另外2小时。随后将混合物冷却至25℃。将固体用4微米滤布过滤，用去离子水洗涤(3×15kg)，风干45分钟，也就是说直至观察到恒重(LOD＜50％)。将所得滤饼以及乙腈(15kg)引入到反应器内。将该混合物加热至回流，然后在回流下维持1小时。随后将混合物冷却至5℃，然后在该温度下维持30分钟。将固体用4微米滤布过滤，用乙腈(15kg)洗涤，在85℃真空烘箱内干燥12小时(LOD＜1％)。得到2.64kg(92％)微灰白色固体。5-(4-哌啶基)-4-(4-嘧啶基)-3-(4-氯苯基)吡唑的浓度大于97％(按重量计)。没有单一的杂质含量＞1％(按重量计)。燃烧残余物(ROI)＜1％，根据Karl Fisher法的库仑水测定(KF)也＜1％。
部分E反应(第一种变化)小结
  原料   MW     equiv.vs.化合物(9)     wt(kg) 对化合物(9)的wt比     摩尔     密度(g/mL)     体积(L)
  化合物(9)   594.13     1.0     5.0 1     8.42     ----     ----
  37％HCl   36.46     8.0     6.64@37％ 1.3     67.4     1.200     5.53
  甲苯   92.14     12.9     10.0 2     108.5     0.865     11.6
  6N NaOH   40.0     7.2     10.0@6N 2     60.2     1.22     8.2
  加入用水   18.02     132     20.0 4     1110     1.000     20.0
  洗涤用水#1   18.02     99     15.0 3     832     1.000     15.0
  洗涤用水#2   18.02     99     15.0 3     832     1.000     15.0
  洗涤用水#3   18.02     99     15.0 3     832     1.000     15.0
  研制用乙腈   41.05     43     15.0 3     365     0.786     19.0
  洗涤用乙腈   41.05     43     15.0 3     365     0.786     19.0
    产物   MW     equiv.vs.化合物(9)     wt(kg) 对化合物(9)的wt比   摩尔 密度(g/mL)    体积(L)
    化合物(10)   339.83     (1.0)     (2.86)   (8.42)
上表中括号内的数字是理论值。
B.第二种变化
在第二种变化中，上述反应同样在相同的夹套式49L反应器内进行，反应器装有后倾曲线搅拌器、氮净化器和计量泵。向反应器加入如部分D所示制备的被保护的吡唑中间体(9)(5.0kg，8.42mol)和甲苯(10.0kg，108.5mol)。最初的搅拌之后，历经16分钟加入37％HCl(6.64kg，67.4mol)。在加入期间观察到温度从20升至28℃。然后历经30分钟将混合物的温度升至70℃(1.5℃/分钟)，在70℃下保持2小时。然后历经1小时将混合物冷却至23℃。加入水(20L)后，将混合物搅拌30分钟。然后终止搅拌，各相分离57分钟。从反应器中除去底部相(即水相，含有产物)。除去顶部相(即有机相)后，将反应器用甲苯、继之以水冲洗，以除去残余物。然后将含有产物的水相转移回到反应器内。然后历经27分钟向反应器另外加入6N NaOH(10.0kg，54.74mol，6.5equiv.)。观察到最终pH为12.25。然后历经30分钟将反应混合物加热至75℃，在该温度下保持2小时。然后将浆液快速冷却至25℃。利用压力滤器过滤收集产物(固体形式)，在滤器上用水洗涤(2×15L)。洗液的最终pH为7.5。将滤饼吸干60分钟。得到具有19.4％LOD的湿滤饼。将湿滤饼以及乙腈(15.0kg，19.1L)放回到反应器内。将所得混合物加热至回流(82℃)，在该温度下保持2小时又29分钟。然后将浆液冷却至5℃，然后在该温度下保持30分钟。将所得产物过滤，然后吸干，直至滤器上不再有母液。将滤饼用乙腈(18L)冲洗，然后吸干2小时。将湿滤饼(LOD 12.2％)转移至85℃真空干燥器达16小时又20分钟(尽管据信时间为6至12小时已足够)。得到2.64kg，所分离的收率为92.2％。
部分F：N-(2-羟基乙酰基)-5-(4-哌啶基)-4-(4-嘧啶基)-3-(4-氯苯基)吡唑(12)的NMP溶剂化物的制备
Figure C0282131700791
5-(4-哌啶基)-4-(4-嘧啶  羟乙酸丁酯            N-(2-羟基乙酰基)-5-(4-哌啶基)-3-(4-氯苯基)吡唑                            基)-4-(4-嘧啶基)-3-(4-氯苯基)吡唑
下列讨论描述该反应的三种变化：
A.第一种变化
该反应在夹套式0.1L反应器内进行，反应器装有搅拌器、氮净化器、热电偶和冷凝器。向反应器加入如部分E所示制备的5-(4-哌啶基)-4-(4-嘧啶基)-3-(4-氯苯基)吡唑(10)(10g，0.029mol)、1-甲基-2-吡咯烷酮(20g，0.20mol)、羟乙酸丁酯(11)(9.7g，0.073mol)和1，8-二氮杂双环并[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)(0.45g，0.0029mol)。开始搅拌后，将混合物加热至约110℃，然后在该温度下维持3小时。此时用HPLC测定原料向产物的转化已经停止(也就是剩余原料＜3面积％)。然后历经1小时将反应器内容物冷却至25℃。然后向反应器加入乙醇3A(1.74g，0.038mol)。将所得混合物在25℃下维持另外1小时，然后历经30分钟进一步冷却至0℃。该温度维持另外2小时。使用4微米滤布经由过滤收集固体，用NMP洗涤(2×18g)，在滤器上风干，得到所需产物的NMP溶剂化物，经由示差扫描量热法(DSC)分析之。将固体以及100mL乙醇引入到反应器内。然后将所得混合物加热至回流，在回流下维持4小时。然后历经3小时将混合物冷却至15℃。然后利用4微米滤布过滤分离产物，用乙醇3A洗涤(2×33g)(采用置换洗涤)，在滤器上风干。得到9.0g白色/灰白色/黄色晶体(78％收率)  (HPLC重量％＞98％)。
表6
部分F反应小结
    原料   MW     equiv.     wt(g)     摩尔     密度(g/mL)     体积(mL)
    化合物(10)   339.83     1.00     10.0     0.029
    1-甲基-2-吡咯烷酮   99.13     6.96     20.0     0.20     1.028     15.6
    1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯   152.24     0.10     0.45     0.0029     1.018     0.44
    化合物(11)   132.16     2.5     9.7     0.073     1.019     9.5
    乙醇3A   46.01     1.31     1.7     0.038     0.790     2.2
    1-甲基-2-吡咯烷酮(洗涤)   99.13     6.26     18.0     0.18     1.028     17.5
    1-甲基-2-吡咯烷酮(洗涤)   99.13     6.26     18.0     0.18     1.028     17.5
    乙醇3A   46.01     59.2     79     1.72     0.790     100
    乙醇3A(洗涤)   46.01     24.7     33     0.72     0.790     26.1
    乙醇3A(洗涤)   46.01     24.7     33     0.72     0.790     26.1
    产物     MW     equiv.     wt(g)     摩尔     密度(g/mL) 体积(mL)
    化合物(12)     397.86     (1.00)     (11.5)     (0.029)
上表中括号内的数字是理论值。
B.第二种变化
在第二种变化中，反应在夹套式49L反应器内进行，反应器装有后倾曲线搅拌器、氮净化器和计量泵。向该反应器加入如部分E所示制备的5-(4-哌啶基)-4-(4-嘧啶基)-3-(4-氯苯基)吡唑(10)(1.9kg，5.6mol)和1-甲基-2-吡咯烷酮(3.8kg，38.3mol)。最初降混合物在75rpm下搅拌6分钟后，向反应器进一步加入羟乙酸丁酯(11)(1.85kg，14mol，经由加液漏斗加入)和DBU(85.12g，0.54mol)，同时继续搅拌内容物。然后历经23分钟将混合物加热至110℃，然后在该温度下保持3小时。在已经达到110℃后15分钟所采集的样本表明5-(4-哌啶基)-4-(4-嘧啶基)-3-(4-氯苯基)吡唑(10)的转化率为87.2％，在已经达到110℃后60分钟所采集的样本表明5-(4-哌啶基)-4-(4-嘧啶基)-3-(4-氯苯基)吡唑(10)的转化率为98.7％，在已经达到110℃后120分钟所采集的样本表明5-(4-哌啶基)-4-(4-嘧啶基)-3-(4-氯苯基)吡唑(10)的转化率为99.7％。加热后，历经1小时又5分钟将反应混合物冷却至大约25℃(最终的挡板温度为28.5℃，而底部内容物的温度为22.2℃)。采集样本，然后历经55分钟向反应器加入乙醇3A(12.35kg，268mol)。加入乙醇后，采集样本。然后将混合物搅拌65分钟。在搅拌前30分钟后所采集的样本表明溶液中剩余2.8％的N-(2-羟基乙酰基)-5-(4-哌啶基)-4-(4-嘧啶基)-3-(4-氯苯基)吡唑产物(12)，在搅拌60分钟后所采集的样本表明溶液中有3.4％的N-(2-羟基乙酰基)-5-(4-哌啶基)-4-(4-嘧啶基)-3-(4-氯苯基)吡唑产物(12)。下面历经1小时又2分钟将混合物加热至回流，然后在回流下维持4小时。每30分钟收集上清液和固体样本。回流4小时后，将混合物冷却至5℃，速率为0.25℃/分钟，然后在该温度下维持过夜。过滤所得产物，得到17.46kg滤液。将滤饼用乙醇3A洗涤(2×3.14kg(68.3mol))。然后将经过洗涤的滤饼吸干至LOD＝0.67％。所得湿滤饼的量为2.00kg(89.7％未经测定调节的摩尔收率)。利用气相色谱法(GC)测定湿滤饼中的NMP浓度为518ppm。利用GC法与固相微量萃取(SPME)测定湿滤饼中的NMP浓度为580ppm。
然后将一部分湿滤饼(1.0kg，2.51mol)与乙醇3A(9.0kg，11.38L，196mol)借助真空混合在相同反应器内。搅拌转速设置在80rpm。历经33分钟将混合物加热至回流(即78-80℃)，然后在回流下保持3小时又10分钟。在前1小时又10分钟后、前2小时又10分钟后和3小时又10分钟结束时采集样本。然后历经3小时又10分钟将混合物冷却至5℃，在5℃下保持过夜(也就是大约16小时又50分钟)。在冷却期间采集样本。利用压力滤器过滤固体，从母液中采集样本。所收集的母液的量为8.68kg。将滤饼用乙醇3A洗涤(2×3.14kg(68.3mol)，每次洗涤之后采集样本)。然后将滤饼吸干1-2小时至LOD＝0.31％。得到0.892kg湿滤饼(89.6％未经测定调节的摩尔收率)。测定滤饼中的总杂质为0.46％(按重量计)，NMP的浓度为0.01％(按重量计)，5-(4-哌啶基)-4-(4-嘧啶基)-3-(4-氯苯基)吡唑(10)的浓度为0.01％(按重量计)。
C.第三种变化
在第三种变化中，反应在夹套式0.1L反应器内进行，反应器装有搅拌器、氮净化器、热电偶和冷凝器。向该反应器加入如部分E所示制备的5-(4-哌啶基)-4-(4-嘧啶基)-3-(4-氯苯基)吡唑(10)(1.9kg，5.6mol，LOC＝0.40％)和1-甲基-2-吡咯烷酮(3.8kg，38.3mol)。最初在75rpm下搅拌后，向反应器进一步经由加液漏斗加入羟乙酸丁酯(11)(1.85kg，14mol)，和DBU(85.08g，0.56mol)，同时继续搅拌内容物。然后历经50分钟将混合物加热至110℃，然后在该温度下保持3小时又25分钟。在已经达到110℃后15分钟所采集的样本表明5-(4-哌啶基)-4-(4-嘧啶基)-3-(4-氯苯基)吡唑(10)的转化率为89.8％，在已经达到110℃后60分钟所采集的样本表明5-(4-哌啶基)-4-(4-嘧啶基)-3-(4-氯苯基)吡唑(10)的转化率为99.1％，在已经达到110℃后180分钟所采集的样本表明5-(4-哌啶基)-4-(4-嘧啶基)-3-(4-氯苯基)吡唑(10)的转化率为99.6％。历经2小时又20分钟将混合物冷却至40℃，采集样本。然后历经23分钟向反应器加入乙醇3A(0.76kg，16.5mol)。加入乙醇后，采集固体样本。历经1小时又20分钟将混合物加热至回流，然后在回流下保持4小时。每60分钟收集上清液和固体样本。回流后，将混合物冷却至5℃，速率为0.25℃/分钟，然后在该温度下保持过夜。收集固体和上清液样本。然后过滤混合物，得到3.54kg滤液(收集滤液的样本)。将滤饼用甲基叔丁基醚洗涤(MTBE，2×3.14kg(35.6mol)，每次洗涤之后收集MTBE样本)。然后将经过洗涤的滤饼吸干1小时又15分钟(LOD＝0.47％)。得到2.56kg湿滤饼。未经测定调节的收率为92.1％。利用气相色谱法测定湿滤饼中的NMP浓度为518ppm。利用GC与SPME法测定湿滤饼中的NMP浓度为580ppm。然后利用两种可供替代的工艺处理湿滤饼：
i.第一种可供替代的湿滤饼处理
经由真空向相同反应器加入如上制备的一部分湿滤饼(1.2kg，LOD＝0.47％)以及乙醇3A(9.0kg，11.38L)。得到浓浆液。搅拌器转速设置在95rpm。历经16分钟将浆液加热至回流(即78-80℃)，然后在回流下保持5小时。在混合物第一次达到回流时、102分钟后、162分钟后、186分钟后和251分钟后收集样本。然后历经2小时又46分钟将混合物冷却至5℃，然后在该温度下保持过夜(也就是11小时又59分钟)。利用压力滤器过滤产物，得到8.50kg母液(收集母液的样本)。将滤饼用乙醇洗涤(2×1.60kg，每次洗涤之后采集样本)。然后将滤饼吸干几小时。得到1.07kg湿滤饼(LOD＝18.0％)。收集样本后，将湿滤饼在50℃真空干燥器内干燥大约一个周末。得到0.894kg湿滤饼(LOD＝0.51％)，未经测定调节的摩尔收率为93.0％。测定滤饼中的总杂质为0.45％(按重量计)，NMP的浓度为0.01％(按重量计)，5-(4-哌啶基)-4-(4-嘧啶基)-3-(4-氯苯基)吡唑(10)的浓度为0.01％(按重量计)。
ii.第二种可供替代的湿滤饼处理
向经过氮净化的100ml夹套式容器加入第二部分湿滤饼(4g)，容器装有冷却器和高架搅拌器。预先混合乙醇3A(34.2g乙醇与1.8g甲醇)和DBU(0.15g)，然后加入到反应器内，同时在250rpm下搅拌内容物。继续在室温下搅拌1小时。然后将内容物加热至回流达1小时，然后冷却至0℃达3小时。第二舔，将固体过滤，用乙醇3A洗涤。将所得滤饼用真空室吸干过夜。然后将固体置于大约50℃真空烘箱内达另外若干小时。
实施例2：N-(2-羟基乙酰基)-5-(4-哌啶基)-4-(4-嘧啶基)-3-(4-氯苯基)吡唑HCl盐的制备
Figure C0282131700841
向10mL单颈圆底烧瓶加入N-(2-羟基乙酰基)-5-(4-哌啶基)-4-(4-嘧啶基)-3-(4-氯苯基)吡唑(0.398g，1.0mmol)和3.0mL乙醇，烧瓶装有管路适配器，与氮扩散器和磁搅拌器连接。然后加入氯化氢，为1.0M乙醇溶液(1.25mL，1.25mmol)。将所得悬液在室温下搅拌l小时，然后加热至回流。过滤热溶液，以除去少量不溶物。然后将滤液在室温下搅拌2小时。然后将所生成的悬液在冰-水浴中冷却，搅拌另外2小时。过滤晶体悬液，收集固体，在40℃油泵真空下干燥2小时，得到0.381gHCl盐，为黄色结晶性固体。该盐具有下列特征：1H NMR(DMSO-d6；400MHz)δ：1.7(m，2H)，1.9(d，2H)，2.7(t，1H)，3.0(t，1H)，3.4(m，1H)，3.8(d，1H)，4.1(q，2H)，4.5(d，1H)，7.2(d，1H)，7.4-7.5(m，4H)，8.7(d，1H)，9.3(s，1H)。微量分析：(C20H20ClN5O2).HCl.0.2(EtOH)的计算值C，55.24；H，5.04；N，15.79；实测值C，54.97；H，5.04；N，15.72。
上述优选实施方式的详细说明仅供为本领域技术人员介绍本发明、其原理和实际应用，以便本领域技术人员可以以多种方式采纳和应用本发明，可以最好地适应特定用途的需要。本发明因此不限于上述实施方式，可以进行各种改变。

Claims (32)

1、制备取代的吡唑、该取代的吡唑的互变异构体或者该取代的吡唑或互变异构体的盐的方法，其中：
该取代的吡唑对应于式(I)结构：
Figure C028213170002C1
该方法包括：
借助一种方法形成混合物，所述方法包括向反应器引入腙和任选被取代的苯甲酰卤；
将该混合物加热至高于50℃并且不超过65℃的温度，形成保护的吡唑中间体；
形成组合物，其中所述组合物中大于30重量％由被保护的吡唑中间体组成：
其中，组合物的形成包括使水与含有被保护的吡唑中间体、有机溶剂和杂质的混合物接触，形成多相混合物；并从该多相混合物中除去含有杂质的水；
任选地，通过使被保护的吡唑中间体和有机溶剂与反溶剂接触，形成溶剂/反溶剂混合物，使被保护的吡唑中间体从溶液中沉淀出来；
形成对应于式(V)结构的未取代的哌啶基中间体；并且
使羟基乙酸酯与未取代的哌啶基中间体反应；
其中，
该腙对应于式(II)结构：
该任选被取代的苯甲酰卤对应于式(III)结构：
Figure C028213170003C2
所述的被保护的吡唑中间体对应于式(IV)结构：
Figure C028213170003C3
所述的未取代的哌啶基中间体对应于式(V)结构：
Figure C028213170003C4
并且，
RB是卤素；并且
R3A、R3B和R3C独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、氨基、烷基、氨基烷基、单烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基和烷氧基烷基，其中：
烷基、氨基烷基、单烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基或烷氧基烷基的任意碳任选地被一个或多个取代基取代，取代基独立地选自卤素、羟基和氰基；并且
Y1为＝C(H)-或＝N-；
Y2为＝C(R4)-；
Y3为＝N-；
并且Y4和Y5各自为＝C(H)-；并且
R4选自氢、羟基、烷基磺酰基、碳环基烷氧基、杂环基氧基、氨基、烷基氨基、碳环基氨基、烷氧基、烷基氨基烷氧基、烷基氨基烷基氨基和碳环基烷基氨基，其中：
这类基团的任意可取代成员任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自烷基、卤素和氰基。
2、根据权利要求1的方法，其中R4是氢。
3、根据权利要求2的方法，其中R3C是氢。
4、根据权利要求3的方法，其中R3B是氢。
5、根据权利要求4的方法，其中：
该取代的吡唑对应于下式结构：
Figure C028213170004C1
，并且
该腙对应于下式结构：
Figure C028213170005C1
，并且
该任选被取代的苯甲酰卤对应于下式结构：
其中的RB同权利要求1所述。
6、根据权利要求5的方法，其中RB是氯。
7、根据权利要求6的方法，其中将该混合物腙和任选取代的苯甲酰卤在高于50℃且不高于65℃的温度下加热至少1小时。
8、根据权利要求1的方法，其中该组合物由至少98.5重量％的被保护的吡唑中间体组成。
9、根据权利要求1的方法，其中大于30重量％由被保护的吡唑中间体组成的组合物的形成包括：
使盐的水溶液与含有被保护的吡唑中间体、有机溶剂和杂质的混合物接触，形成多相混合物；并且
从该多相混合物中除去含有杂质或其盐的水。
10、根据权利要求9的方法，其中该盐的水溶液含有铵和氯离子。
11、根据权利要求1的方法，其中大于30重量％由被保护的吡唑中间体组成的组合物的形成包括使含有被保护的吡唑中间体和有机溶剂的混合物与反溶剂接触，形成溶剂/反溶剂混合物，
所述的溶剂选自四氢呋喃和甲苯；并且
所述的反溶剂选自C1-C6-醇。
12、根据权利要求11的方法，其中所述的反溶剂选自异丙醇。
13、根据权利要求1的方法，当其中大于30重量％由被保护的吡唑中间体组成的组合物形成时，包括使包含被保护的吡唑中间体和有机溶剂的混合物与反溶剂接触，以形成溶剂/反溶剂混合物，当与包含被保护的吡唑中间体和有机溶剂的混合物接触时，包含被保护的吡唑中间体和有机溶剂的混合物的温度为50℃-60℃。
14、根据权利要求1的方法，当其中大于30重量％由被保护的吡唑中间体组成的组合物形成时，包括使包含被保护的吡唑中间体和有机溶剂的混合物与反溶剂接触，以形成溶剂/反溶剂混合物，当与包含被保护的吡唑中间体和有机溶剂的混合物接触时，该反溶剂的温度为50℃-60℃。
15、根据权利要求1的方法，当其中大于30重量％由被保护的吡唑中间体组成的组合物形成时，包括使包含被保护的吡唑中间体和有机溶剂的混合物与反溶剂接触，以形成溶剂/反溶剂混合物，该组合物的形成进一步包括加热该溶剂/反溶剂混合物。
16、根据权利要求1的方法，其中：
该方法包括使酸和甲苯与对应于式(IV)结构的被保护的吡唑中间体接触：
其中，R3A、R3B、R3C、Y1、Y2、Y3、Y4和Y5的定义同权利要求1。
17、根据权利要求1的方法，其中：
该方法包括：
使被保护的吡唑中间体与酸接触，形成酸性混合物；并且
使该酸性混合物与碱接触；并且
在该酸性混合物的形成与该碱的加入期间维持该酸性混合物的温度在25℃-100℃范围内。
18、根据权利要求1的方法，
该方法包括：
使被保护的吡唑中间体与酸接触，形成酸性混合物；并且
使该酸性混合物与碱接触，形成其pH大于所述酸性混合物的pH的第二混合物；并且
将具有更大pH的混合物加热至65℃-80℃。
19、根据权利要求18的方法，其中所述第二混合物的温度在65℃-80℃下维持至少1小时。
20、根据权利要求1的方法，
该方法包括使未取代的哌啶基中间体与乙腈接触，形成包含乙腈和该未取代的哌啶基中间体的混合物。
21、根据权利要求20的方法，其中该混合物中乙腈与未取代的哌啶基中间体的比例为至少4ml乙腈：1克未取代的哌啶基中间体。
22、根据权利要求21的方法，其中将该混合物加热至80℃-82℃。
23、根据权利要求1的方法，其中该羟乙酸酯是C1-C6-烷基羟乙酸酯。
24、根据权利要求23的方法，其中该羟乙酸酯是羟乙酸乙酯。
25、根据权利要求23的方法，其中该羟乙酸酯是羟乙酸丁酯。
26、根据权利要求1的方法，其中在极性非质子溶剂的存在下，使该羟乙酸酯与5-(4-哌啶基)-4-(4-嘧啶基)-3-(4-氯苯基)吡唑反应。
27、根据权利要求26的方法，其中该极性非质子溶剂选自二甲基亚砜和二甲基甲酰胺。
28、根据权利要求26的方法，其中该极性非质子溶剂是N-甲基吡咯烷酮。
29、根据权利要求1的方法，其中该方法包括：
借助一种方法形成混合物，该方法包含向反应器引入腙和任选被取代的苯甲酰卤；并且
将该混合物加热至高于50℃但不高于65℃；并且
形成组合物，其中所述组合物中大于30重量％由被保护的吡唑中间体组成；并且
借助一种方法生成未取代的哌啶基中间体，该方法包括：
使酸和甲苯与包含被保护的吡唑中间体的组合物接触，形成酸性混合物，并且
使该酸性混合物与碱接触，形成其pH大于所述酸性混合物的pH的第二混合物，并且
将所述的第二混合物加热至65℃-80℃；并且
使该未取代的哌啶基中间体与乙腈接触，然后使该未取代的哌啶基中间体与该羟乙酸酯反应；并且
该腙对应于式(II)结构：
Figure C028213170009C1
；并且
该任选被取代的苯甲酰卤对应于式(III)结构：
；并且
该被保护的吡唑中间体对应于式(IV)结构：
；并且
RB是卤素。
30、根据权利要求1的方法，其中该方法包括：
借助-种方法形成混合物，该方法包括向反应器引入腙和任选被取代的苯甲酰卤；并且
将该混合物加热至高于50℃且不大于65℃的温度；并且
形成组合物，其中所述组合物中大于95重量％由被保护的吡唑中间体组成；并且
借助一种方法生成未取代的哌啶基中间体，该方法包括：
使HCl和甲苯与包含被保护的吡唑中间体的组合物接触，形成酸性混合物，并且
使该酸性混合物与NaOH接触，形成其pH大于所述酸性混合物的pH的第二混合物，并且
将所述的第二混合物加热至65至80℃的温度；并且
使该未取代的哌啶基中间体与乙腈接触，然后在1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯的存在下使该未取代的哌啶基中间体与羟乙酸丁酯反应；并且
该取代的吡唑对应于下式结构：
；并且
该腙对应于下式结构：
Figure C028213170011C1
；并且
该任选被取代的苯甲酰卤对应于下式结构：
Figure C028213170011C2
；并且
该被保护的吡唑中间体对应于下式结构：
Figure C028213170011C3
；并且
该未取代的哌啶基中间体对应于下式结构：
Figure C028213170012C1
31、根据权利要求30的方法，其中在所述酸性混合物的形成与所述NaOH的加入期间，所述酸性混合物的温度维持在室温。
32、根据权利要求18，19，29和30之任一项的方法，其中所述的第二混合物的pH为11-13。
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