DE1261124B - Verfahren zur Herstellung von Pyrazolen - Google Patents

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND DEUTSCHES WWW PATENTAMT Int. CL:

C07d

AUSLEGESCHRIFT

Nummer:
Aktenzeichen:
Anmeldetag:
Auslegetag:

Deutsche KL: 12 ρ-8/01

1 261124
F34971IVd/12p
22. September 1961
15. Februar 1968

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Pyrazolen aus Sydonen und Alkinen.

Es ist bereits bekannt (E ld er field, Heterocyclic Compounds, Bd. 5 [1957], S. 48 bis 72), daß Pyrazole durch Einwirkung von Hydrazinen auf 1,3-Dicarbonylverbindungen oder auf Acetylenketone sowie bei der Umsetzung von Diazoalkanen mit Acetylenverbindungen entstehen. Bei der erstgenannten Methode werden zunächst die Hydrazone gebildet, die anschließend durch Destillation oder längeres Kochen mit Eisessig oder verdünnter Salzsäure cyclisiert werden. In vielen Fällen tritt die Bildung von Bis-hydrazonen in den Vordergrund, die ihrerseits meist nicht in Pyrazole übergeführt werden können. Andererseits läßt sich auch bei Monohydrazonen häufig die Ringschlußreaktion nicht durchführen (Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft, Bd. 58 [1925], S. 2072 bis 2080). Insbesondere zeigt die Umsetzung von /3-Ketoaldehyden mit Hydrazinen oft einen komplexen Verlauf und führt meist zu einem Gemisch von Hydrazonen und isomeren Pyrazolen (E 1 d e r f i e 1 d, Heterocyclic Compounds, Bd. 5 [1957], S. 51 und 52). Wie sich aus dem Vorstehenden ergibt, ist das erstgenannte Verfahren keiner allgemeinen Anwendung zugänglich.

Bei der Umsetzung von Hydrazinen mit Acetylenaldehyden treten ähnliche Schwierigkeiten auf. So entstehen z. B. aus Hydrazin und Propargylaldehyd sowie Phenylpropargylaldehyd jeweils zwei Hydrazone, die sich nicht in die Pyrazole überführen lassen (Journal für praktische Chemie [2], Bd. 10 [1925], S. 235 bis 263). Auch bei Verwendung von 2,4-Dinitrophenylhydrazin entstehen meist nur die entsprechenden Hydrazone (Journal Chemical Society [1946], S. 39 bis 45). Die an dritter Stelle genannte Methode ist auf Grund der Tatsache, daß die hierbei als Ausgangsstoffe dienenden Diazoalkane schwer zugänglich sind, nur sehr beschränkt anwendbar.

Es wurde nun gefunden, daß man in einfacher Weise Pyrazole der allgemeinen Formel I

Verfahren zur Herstellung von Pyrazolen

Anmelder:

Farbwerke Hoechst Aktiengesellschaft
vormals Meister Lucius & Brüning,
6000 Frankfurt

Als Erfinder benannt:

Dr. Rolf Huisgen,

Dipl.-Chem. Hans Gotthardt,

Dr. Rudolf Grashey, 8000 München

Rest, R₃ ein Wasserstoffatom, einen Alkyl-, Aralkyl- oder Arylrest, eine Carbalkoxygruppe oder einen gegebenenfalls acetalisierten Acylrest und R₄ ein Wasserstoffatom, einen substituierten oder unsubstituierten Alkylrest, einen Aralkylrest oder Arylrest, eine Carbalkoxygruppe oder einen gegebenenfalls acetalisierten Acylrest bedeutet, erhält, wenn man Sydnone der allgemeinen Formel II

R₁-N

mit Alkinen der allgemeinen Formel III
3 c — L. K₄

(II)

(HI)

bei erhöhter Temperatur umsetzt.

Die erfindungsgemäße Umsetzung verläuft nach folgendem Schema:

R, — N

(D

R₁-N

+ CO₂

in der R₁ einen Alkyl-, Cycloalkyl-, Aralkyl, gegebenenfalls substituierten Arylrest oder einen heterocyclisehen Rest, R₂ ein Wasserstoffatom, einen Alkyl-, Aralkyl- oder Arylrest oder einen heterocyclischen R,

C
C

R₄

Aus »Chemistry and Industry«, 1956, S. 739, sowie aus »Journal of the General Chemistry of the USSR«, 31, S. 1390 bis 1393, ist zwar bekannt, daß Sydnone mit Chinonen bzw. mit Estern und Nitrilen α,^-ungesättigter Carbonsäuren unter Bildung von Pyrazolin-

809 508/335

3 4

derivaten umgesetzt werden können, ^-ungesättigte siedende Petroläther, Chlorkohlenwasserstoffe, z. B. Carbonsäureester und Nitrile sowie Chinone ent- Chlorbenzol, Dichlorbenzol und Tetrachloräthylen, halten eine aktivierte elektrophile Doppelbindung; Äther wie Dioxan, Tetrahydrofuran, Anisol und ihre Reaktion mit Sydnonen wird gemäß »Quarterly Di-n-butyläther, Dimethylformamid, Ketone, wie Di-Reviews«, 11, S. 22 (1957) als nucleophile Addition 5 n-butylketon und Acetophenon, sowie Glykolmonoder Sydnone gedeutet. Nucleophile Additionen er- und -dialkyläther in Betracht, folgen jedoch nur mit α,/S-ungesättigten Doppel- Das erfindungsgemäße Verfahren kann auch gebindungen: Verbindungen mit isolierten Mehrfach- wünschtenfalls unter Druck ausgeführt werden. Dies bindungen, wie sie erfindungsgemäß zur Anwendung ist von besonderer Bedeutung für die Verwendung kommen, reagieren nicht mit nucleophilen Agenzien, io von Acetylen und anderen bei der Reaktionstemperatur Es war daher nicht zu erwarten, daß Sydnone mit flüchtigen Alkinen. Unter diesen Bedingungen können isolierte Dreifachbindungen enthaltenden Verbindun- außer den obengenannten Reaktionsmedien auch gen in Reaktion treten. tiefersiedende Lösungsmittel angewendet werden. Als

Als Ausgangsstoffe für das Verfahren gemäß der besonders ^geeignet ist in diesem Zusammenhang Erfindung seien N-Methyl-, N-Äthyl-, N-Propyl-, 15 Aceton zu nennen.

N-Butyl-, N-Pentyl-, N-Cyclopentyl-, N-Cyclohexyl-, Die Aufarbeitung des Reaktionsgemisches erfolgt

N-Benzyl-, N-Phenyläthyl-, N-Phenyl-, N-Tolyl-, zweckmäßig in der Weise, daß man das Lösungsmittel N-Anisyl-, N-Pyridyl-, N-Thienyl-, N-Furfuryl-, bzw. das überschüssige Alkin gegebenenfalls unter N-Phenyl-C-methyl-, N-Methyl-C-phenyl-, N-Ben- vermindertem Druck abzieht und den Rückstand zyl-C-phenyl-, N-Phenyl-C-phenyl-, N-Pyridyl-C-me- 20 durch Destillieren oder Umkristallisieren reinigt. Bei thyl-, N-Methyl-C-äthyl-, N - Benzyl - C - pyridyl-, Verwendung von mit Wasser mischbaren Lösungs-N-Chlorphenyl-, N-Nitrophenyl- und N-Naphthyl- mitteln, z. B. Aceton oder Dimethylformamid, kann sydnon genannt. man auch so verfahren, daß man das Reaktionsge-

Die Herstellung der Sydnone kann z. B. nach der misch in Wasser einträgt und das sich hieraus ausin Journal of the Chemical Society (1935), S. 899/900 25 scheidende Produkt abfiltriert oder mit einem Lqbeschriebenen Methode erfolgen. Als Reaktionspartner sungsmittel extrahiert. Der Filterrückstand bzw. der kommen erfindungsgemäß Acetylen, Mono- und Di- nach Abdampfen des Lösungsmittels erhaltene Rückalkylacetylene, Mono- und Diaralkylacetylene, Mono- stand wird erforderlichenfalls in der oben beschrie- und Diarylacetylene, Alkylaralkylacetylene, Alkylaryl- benen Weise weiter gereinigt, acetylene, Aralkylarylacetylane, Mono-und Dicarbon- 30 Es sei erwähnt, daß sich monosubstituierte Acesäureester der Acetylenreihe, Acetylenketone und tylene in zwei Richtungen anzulagern vermögen, Acetylenaldehyde sowie die entsprechenden Acetale doch ist meist eine Richtung erheblich bevorzugt, und Acetylencarbinole in Betracht. Einige typische Die gegebenenfalls erhaltenen Gemische können nach Vertreter seien nachstehend als Beispiele aufgeführt: an sich bekannten Methoden, z. B. durch fraktionierte Acetylen, 1-Propin, 1-Butin, 1-Hexin, 1-Octin, Benzyl- 35 Kristallisation, getrennt werden, acetylen, Phenylacetylen, 2-Butin, 2-Hexin, 3-Hexin, Gegenüber den eingangs erwähnten bekannten

4-Octin, 2-Octin, Dibenzylacetylen, Diphenylacety- Herstellungsweisen zeichnet sich das Verfahren gemäß len, Methylbenzylacetylen, Methylphenylacetylen, der Erfindung dadurch aus, daß es allgemein anwend-Alkylester der Propiolsäure, der Acetylendicarbon- bar ist, zu keinen Nebenreaktionen führt und mit säure und der Phenylpropiolsäure, z. B. deren Methyl- 40 guten Ausbeuten, häufig praktisch quantitativ verläuft, und Äthylester, l-Phenyl-2-acetylacetylen, 1-Phenyl- Die Verfahrenserzeugnisse dienen als Zwischen-

2-benzoylacetylen, Propargylaldehyd, Propargylalde- produkte zur Herstellung von Arzneimitteln, Insektihydacetale, z.B. solche, die sich von niederen ali- ziden und anderen Feinchemikalien; zum Teil können phatischen Alkoholen, wie Methanol, Äthanol, Pro- sie unmittelbar als Pharmazeutika Verwendung finden, panol und Butanol, oder 1,2- oder 1,3-Diolen, wie 45

Äthylenglykol, Propandiol-(1,2) und Propandiol-(1,3), „ . ■ 1 1

ableiten, und Propargylalkohol. Beispiel i

Zur Ausführung des Verfahrens gemäß der Erfin- 1-Phenyl-pyrazol

dung verfährt man zweckmäßig in der Weise, daß

man die Reaktionspartner in einem inerten Lösungs- 50 Man erhitzt 1,62 g N-Phenyl-sydnon mit 3 bis 4 g mittel bei erhöhter Temperatur aufeinander ein- Acetylen in 10 ecm Aceton im Bombenrohr 25 Stunwirken läßt, bis die Kohlendioxydentwicklung ab- den auf 170 bis 180⁰C. Das Reaktioösgemisch wird geschlossen sist. Die Verwendung eines Lösungs- im Vakuum bei 115 bis 125° C (Badtemperatur)/ll Torr mittels ist indessen nicht erforderlich, sofern man ein destilliert. Man erhält 75% der Theorie 1-Phenyl-Alkin, das bei der Reaktionstemperatur flüssig ist, 55 pyrazol als blaßgelbes öl; das Infrarotspektrum erim Überschuß einsetzt. Die Reaktionsdauer und weist sich als identisch mit einem auf unabhängigem temperatur sind naturgemäß von der Reaktions- Wege dargestellten Vergleichspräparat, fähigkeit und der thermischen Stabilität der Reaktionsteilnehmer abhängig, können jedoch meist in B e i s ρ i e 1 2 weiten Grenzen variiert werden. So liegen die Reak- 60 „. , _ς ., , , , , , tionszeiten zwischen etwa 1 Stunde und mehreren l-Phenyl-5-methyl-3-n-hexyl-pyra_Zol

Tagen und die Temperaturen zwischen 50 und 220⁰C. Eine Lösung von 1,76 g N-Phenyl-C-methyl-sydnon

Vorzugsweise arbeitet man bei 80 bis 180⁰C, häufig und 2,2 g 1-Octin in 20 ecm trockenem Xylol wird

beim Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels. 30 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach Einengen Außer den bereits obenerwähnten flüssigen Alkinen 65 i_m Vakuum erhält man durch Hochvakuumdestilla-

kommen als Lösungsmittel aromatische Kohlen- tion 1,88 g (78% der Theorie) des bei 125° C (Badtem-

wasserstoffe, wie Benzol und insbesondere Toluol peratur)/0,001 Torr übergehenden l-Phenyl-5-methyl-

und Xylol, aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie hoch- 3-n-hexyl-pyrazols als blaßgelbes öl.

Beispiel 3
1 -Benzyl-3-n-hexyl-pyrazol

Die Lösung von 1,76 g N-Benzyl-sydnon und 2,2 g 1-Octin in 20 ecm trockenem Xylol wird 4 Tage unter Rückfluß gekocht. Man engt im Vakuum ein und gewinnt durch Hochvakuumdestillation bei 120 bis 130°C(Badtemperatur)/0,001 Torr 1,10 g(45% der Theorie) des l-Benzyl-3-n-hexyl-pyrazoIs als hellgelbes öl.

Beispiel 4

1,3-Diphenyl-pyrazol

1,62 g N-Phenyl-sydnon werden mit 10,0 ecm Phenylacetylen 64 Stunden auf 100⁰C erhitzt. Man engt im Vakuum ein, kristallisiert den bräunlichen Rückstand aus Äther—Petroläther um und erhält 1,24 g (56%. der Theorie) farbloser Kristalle mit dem Schmelzpunkt 85,5 bis 86⁰C. Die Identität wird durch Mischschmelzpunkt mit einem unabhängig bereiteten Präparat nachgewiesen.

Beispiel 5
l,3-Diphenyl-5-methyl-pyrazol

1,76 g N-Phenyl-C-methyl-sydnon werden mit 2,13 g Phenylacetylen in 20 ecm Xylol 11,5 Stunden unter Rückfluß gekocht, wobei nahezu die theoretisch zu erwartende Menge an Kohlendioxyd entweicht. Nach Abziehen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhält man durch Hochvakuumdestillation bei 155⁰C (Badtemperatur)/0,01 Torr 1,85 g (79% der Theorie) eines blaßgelben Öls, das zu Kristallen, die bei 71 bis 120⁰C schmelzen, erstarrt. Beim Umlösen aus Methanol werden 15% des isomeren 1,4-Diphenyl-5-methyl-pyrazols entfernt. Der Schmelzpunkt der 1,3-Diphenyl-Verbindung liegt bei 76 bis 77,5° C.

Beispiel 6
1 -Benzyl-3-phenyl-pyrazol

40

Die Lösung von 1,76 g N-Benzyl-sydnon und 3,56 g Phenylacetylen in 20 ecm Xylol wird 20 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach dem Einengen im Vakuum nimmt man den Rückstand in Chloroform—Petroläther (Siedepunkt 40 bis 6O⁰C) auf und trennt so von nicht umgesetztem N-Benzylsydnon (0,32 g) ab. Hochvakuumdestillation liefert bei 160 bis 17O⁰C (Badtemperatur)/0,001 Torr 1,42 g eines blaßgelben, in der Kälte kristallin erstarrenden Öles. Nach Umlösen aus Methanol liegt der Schmelzpunkt des l-Benzyl-3-phenyl-pyrazols bei 63,5 bis 65° C. Die Ausbeute beträgt 69%, bezogen auf umgesetztes N-Benzyl-sydnon.

55

Beispiel 7
1,3,4-Triphenyl-pyrazol

1,62 g N-Phenyl-sydnon werden mit 5,30 g Tolan in 5 ecm Toluol 138 Stunden auf 95° C erhitzt. Die Aufarbeitung erfolgt durch Hochvakuumdestillation. Nach Abziehen überschüssigen Tolans erhält man bei 0,001 Torr und 200 bis 220⁰C (Badtemperatur) ein zu Kristallen vom Schmelzpunkt 92 bis 94⁰C erstarrendes öl. Durch Umlösen aus Petroläther (Siedepunkt 40 bis 6Q⁰C) steigt der Schmelzpunkt auf 96 bis 97° C. Die Ausbeute beträgt 31% der Theorie.

Beispiel 8
l,3,4-Triphenyl-5-methyl-pyrazol

1,76 g N-Phenyl-C-methyl-sydnon und 7,12 g Tolan werden 5 Stunden auf 180⁰C erhitzt, wobei die theoretische Menge an Kohlendioxyd entweicht, überschüssiges Tolan wird im Hochvakuum bei 160⁰C/ 0,001 Torr abdestilliert, der Rückstand mit Methanol digeriert. Man erhält 2,99 g (97% der Theorie) farbloser Nadeln vom Schmelzpunkt 144 bis 146° C. Nach Umlösen aus Aceton—Methanol (1:1) liegt der Schmelzpunkt des !,S^-Triphenyl-S-methyl-pyrazols bei 147 bis 148° C.

B ei s ρ i el 9
l,3-Diphenyl-4-methyl-pyrazol

Man kocht die Lösung von 1,62 g N-Phenylsydnon und 3,48 g l-Phenyl-2-methyl-acetylen in 10 ecm Xylol 20 Stunden unter Rückfluß. Nach dem Einengen im Vakuum gehen bei 150 bis 170° C (Badtemperatur)/0,01 Torr 1,95 g (74% der Theorie) als hellgelbes, in der Kälte kristallin erstarrendes öl vom Rohschmelzpunkt 45 bis 48° C über. Zweimaliges Umkristallisieren aus Methanol ergibt die farblosen Nadeln des reinen, bei 54,5 bis 56° C schmelzenden 1,3-Diphenyl-4-methyl-pyrazols.

über die Elementaranalyse hinaus wird die Verbindung durch Oxydation mit Kaliumpermanganat in 50%igern wäßrigem Pyridin bei 100⁰C konstitutionell gesintert; zu 92% der Theorie erhält man die l,3-Diphenyl-pyrazol-4-carbonsäure mit Schmelzpunkt 201 bis 203⁰C. Der Mischschmelzpunkt und das Infrarotspektrum beweisen die Identität mit einem authentischen Präparat.

Beispiel 10

l-Phenyl-pyrazol-carbonsäure-(3)- und
-(4)-methylester

1,62 g N-Phenyl-sydnon werden mit 1,68 g Propiolsäuremethylester in 20 ecm Xylol 48 Stunden auf 100⁰C erhitzt. Durch Hochvakuumdestillation bei 130 bis 140°C/0,02 Torr erhält man nach vorherigem Entfernen des Lösungsmittels 1,91 g (95% der Theorie) eines bräunlichen Kristallisats vom Schmelzpunkt 61,5 bis 66,5°C (Ausbeute 92^U/_O der Theorie). Der 1 - Phenyl-pyrazol-carbonsäure-(4)-methylester mit dem Schmelzpunkt 130 bis 131°C und der 1-Phenylpyrazol-carbonsäure-(3)-methylester mit dem Schmelzpunkt 76 bis 77°C lassen sich durch fraktionierte Kristallisation trennen. Die quatitative Infrarotanalyse zeigt, daß die beiden Isomeren im Verhältnis 24:76 entstehen.

Beispiel 11

l-Phenyl-5-methyl-pyrazol-carbonsäure-(3)-
und -(4)-methylester

Die Lösung von 1,76 g N-Phenyl-C-methyl-sydnon und 1,68 g Propiolsäuremethylester in 20 ecm Xylol wird 4 Stunden unter Rückfluß gekocht. Durch Hochvakuumdestillation erhält man bei 150°C/0,001 Torr 1,53 g (71% der Theorie) hellgelbes öl, das aus Äther—Petroläther (1:1) farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 34 bis 48° C liefert. Fraktioniertes

60

Kristallisieren aus Äther—Petroläther liefert die bei 54 bis 55° C schmelzenden farblosen Tafeln des 1 - Phenyl - 5 - methyl - pyrazol - carbonsäure - (3) - methylesters als schwerlöslichen Anteil.

Aus der Mutterlauge läßt sich der l-Phenyl-5-methyl-pyrazol-carbonsäure-(4)-methylester mit Schmelzpunkt 70 bis 70,6° C gewinnen und mit einem authentischen Präparat identifizieren. Die quantitative Infrarotanalyse zeigt, daß 61% des ersten und 10% des zweiten Isomeren entstanden sind.

Beispiel 12 l-Benzyl-pyrazol-carbonsäure-(3)-methylester

1,76 g N-Benzyl-sydnon (F. 67 bis 68° C) und 1,68 g Propiolsäuremethylester werden in 20 ecm Xylol 3,5 Stunden auf HO⁰C und anschließend 5 Stunden auf 130 bis 140⁰C (Badtemperatur) erhitzt. Nach dem Einengen im Vakuum erstarrt der Rückstand. Aus Benzol—Petroläther (1:2) erhält man 1,47 g (68% der Theorie) farbloser Nadeln vom Schmelzpunkt 83 bis 84° C.

Beispiel 13 l-Phenyl-pyrazol-dicarbonsäure-(3,4)-dimethylester

Die Lösung von 1,62 g N-Phenyl-sydnon und 2,0 ccmAcetylendicarbonsäuredimethylester in 10 ecm Toluol entwickelt innerhalb 4 Stunden bei 90⁰C die berechnete Menge Kohlendioxyd. Man engt im Vakuum ein, löst den Rückstand aus Methylenchlorid—Petroläther um und erhält 2,40 g (92% der Theorie) gelbstichiger Kristalle, die bei 97 bis 99° C schmelzen. Nach Umlösen aus Methanol liegt der Schmelzpunkt bei 99 bis 100° C.

Beispiel 14

l-Phenyl-5-methyl-pyrazol-dicarbonsäure-(3,4)-dimethylester

1,76 g N-Phenyl-C-methyl-sydnon, 2,84 g Acetylendicarbonsäuredimethylester und 20 ecm Xylol werden 1 Stunde auf 120° C erhitzt. Durch Hochvakuumdestillation erhält man bei 180⁰C (Badtemperatur)/ 0,001 Torr 2,74 g (99% der Theorie) eines hellgelben, in der Kälte vollständig erstarrenden Öles; Rohschmelzpunkt 54 bis 57⁰C. Nach Umlösen aus Methanol liegt der Schmelzpunkt bei 57 bis 59,4° C.

Die Konstitution wird durch Verseifung und Decarboxylierung zum l-Phenyl-5-methyl-pyrazol und Vergleich des Infrarotspektrums mit einem authentischen Präparat bewiesen.

Beispiel 15 l-Benzyl-pyrazol-dicarbonsäure-(3,4)-dimethylester

1,76 g N-Benzyl-sydnon und 2,84 g Acetylendicarbonsäuredimethylester werden in 20 ecm Xylol 5 Stunden auf 120⁰C erhitzt. Die Aufarbeitung erfolgt durch Hochvakuumdestillation. Man erhält bei 185° C/ 0,001 Torr 2,68 g (98% der Theorie) eines hellgelben Öles. Durch Erwärmen mit verdünnter Natronlauge und anschließendes Ansäuern mit verdünnter Salzsäure erhält man die freie Dicarbonsäure mit dem Schmelzpunkt 196 bis 197° C.

Beispiel 16 l,3-Diphenyl-pyrazol-carbonsäure-(4)-äthylester

1,62 g N-Phenyl-sydnon und 3,0 ecm Phenylpropiolsäureäthylester liefern bei 84stündigem Erwärmen in 10 ecm Toluol auf 95° C eine rote Lösung. Die eingeengte Lösung wird mit Alkohol versetzt, worauf sich 2,30 g Kristalle ausscheiden; nach Umlösen aus Äthanol schmelzen die farblosen Nadeln bei 93 bis 94° C. Ausbeute 83%- Die alkalische Hydrolyse liefert die l,3-Diphenylpyrazolcarbonsäure-(4), die identisch mit einem auf anderem Wege hergestellten Präparat ist.

Beispiel 17

l^-Diphenyl-S-methyl-pyrazolcarbonsäure-(4)-äthylester

Beim Erwärmen von 1,76 g N-Phenyl-C-methylsydnon mit 3,48 g Phenylpropiolsäureäthylester in 20 ecm Xylol auf 110⁰C werden innerhalb 7,5 Stunden 9,4mMol Kohlendioxyd freigesetzt. Die Destillation bei 180⁰C (Badtemperatur)/0,001 Torr gibt 2,52 g (82% der Theorie) eines zähen Öls, das beim Anreiben mit wenig Methanol ganz durchkristallisiert. Die farblosen Würfel schmelzen bei 104 bis 105⁰C und sind mit einem unabhängig synthetisierten Präparat identisch.

Beispiel 18 1,3-Diphenyl-4-acetyl-pyrazol

1,62 g N-Phenyl-sydnon werden mit 2,88 g 1-Phenyl-2-acetylacetylen in. 10 ecm Chlorbenzol 12 Stunden unter Rückfluß gekocht. Die Aufarbeitung erfolgt durch Hochvakuumdestillation. Bei 175 bis 200⁰C (Badtemperatur)/0,01 Torr gehen 2,60 g (100% der Theorie) eines kristallin erstarrenden Öles vom Schmelzpunkt 95 bis 99° C über. Durch Umlösen aus Methanol erhält man derbe Spieße vom Schmelzpunkt 102,5 bis 104⁰C. Die Struktur wird durch Oxydation zur l,3-Diphenyl-pyrazol-4-carbonsäure und Vergleich des Infrarotspektrums mit einem authentischen Präparat bewiesen.

Beispiel 19 1,3-Diphenyl-4-benzoyl-pyrazol

Die Lösung von 1,62 g N-Phenyl-sydnon und 2,22 g l-Phenyl-2-benzoylacetylen in 10 ecm Xylol wird 16 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach dem Einengen im Vakuum erstarrt der bräunliche Rückstand vollständig. Aus Methanol werden 2,67 g (82% der Theorie) farbloser Nadeln vom Schmelzpunkt 140 bis 14 Γ C erhalten.

Beispiel 20

1 - Phenyl-S-methyl-pyrazol-S-aldehyddi-n-propyl-acetal

Die Lösung von 1,76 g N-Phenyl-C-methyl-sydnon und 2,12 g Propinal-di-n-propyl-acetal in 20 ecm Xylol wird 15 Stunden am Rückflußkühler gekocht. Bei 140 bis 180" C (Badtemperatur)/0,001 Torr gehen 1,88 g (77% der Theorie) gelbes öl über, dessen Semicarbazon bei 187,7 bis 188,2° C schmilzt.

Beispiel 21
l-Phenyl-3-hydroxymethyl-pyrazol

1,62 g N-Phenyl-sydnon werden mit 10,0 ecm Propargylalkohol 24 Stunden unter Rückfluß gekocht. Durch Hochvakuumdestillation (135°C/0,001 Torr) erhält man 1,71 g hellgelbes öl, das aus Äther—Petroläther (1:1) 1,14 g (72% der Theorie) speckig glänzende Blättchen vom Schmelzpunkt 44 bis 48° C liefert. Nach Umlösen aus Methylenchlorid—Petrol- ίο äther (1:1) liegt der Schmelzpunkt bei 52,5 bis 54° C. Die Permanganatoxydation in 50%igem wäßrigem Pyridin führt zur 1-Phenyl-pyrazol-carbonsäure-(3), die mit einem authentischen Präparat übereinstimmt.

Beispiel 22

l-(p-Tolyl)-3-phenyl-pyrazol-carbonsäure-(4)-

äthylester

20

10,OmMoI N-p-Tolyl-sydnon (F. 142 bis 143° C), 4,0 ecm Phenylpropiolsäureäthylester erhitzt man in 10 ecm Xylol in 3 Stunden am Rückfiußkühler. Durch Hochvakuumdestillation bei 210 bis 220⁰C (Badtemperatur)/0,01 Torr erhält man ein hellgelbes zähes öl, das aus Methanol 2,99 g (98% der Theorie) farblose Prismen vom Schmelzpunkt 88,5 bis 90,5⁰C liefert. Durch Umlösen aus Methanol steigt der Schmelzpunkt auf 92 bis 93⁰C.

30

Beispiel 23

l-(p-Chlorphenyl)-3-phenyl-pyrazolcarbonsäure-(4)-äthylester

35

Man kocht 10,0 mMol N-(p-Chlorphenyl)-sydnon (F. 114 bis 115° C), 4,0 ecm Phenylpropiolsäureäthylester und 10 ecm Xylol 3 Stunden unter Rückfluß. Nach Einengen der bräunlichen Reaktionslösung kristallisiert der Rückstand in der Kälte. Aus Methanol kristallisieren 3,01 g (92% der Theorie) des Pyrazolderivats in farblosen Nadeln vom Schmelzpunkt 121,5 bis 122,5°C.

B e i s ρ i e 1 24

l-(p-Methoxyphenyl)-3-phenyl-pyrazol-carbonsäure-(4)-äthylester

10,OmMoI N-(p-Methoxyphenyl)-sydnon (F. 127 bis 128° C), 3,0 ecm Phenylpropiolsäureäthylester und 10 ecm Xylol werden 2 Stunden rückfließend gekocht. Nach dem Einengen der Reaktionslösung bei 11 Torr kristallisiert der Rückstand in der Kälte. Nach Umlösen aus Methanol isoliert man 2,67 g (83% der Theorie) farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 95 bis 96° C.

Beispiel 25
l,3,5-Triphenyl-pyrazol-carbonsäure-(4)-äthylester

Beispiel 26
1,3,4,5-Tetraphenyl-pyrazol

Man erhitzt 10,0 mMol N,C-Diphenyl-sydnon mit 3,0 g Tolan 9 Stunden auf 190° C (Badtemperätur). Nach Abziehen des überschüssigen Tolans im Hochvakuum löst man den Rückstand aus Aceton—Methanol um und gewinnt 3,65 g (98% der Theorie) des farblosen 1,3,4,5-Tetraphenyl-pyrazole vom Schmelzpunkt 216 bis 218⁰C.

Ein auf unabhängigem Wege bereitetes Vergleichspräparat erweist sich im Mischschmelzpunkt und Infrarotspektrum als identisch.

Beispiel 27

1,3-Diphenyl-4,5-dimethyl-pyrazol und
l,4-Diphenyl-3,5-dimethyl-pyrazol

10,0 mMol N-Phenyl-C-methyl-sydnon werden mit 30,0 mMol l-Phenyl-2-methylacetylen in 10,0 ecm Xylol 50 Stunden unter Rückfluß gekocht. Die Hochvakuumdestillation liefert bei 0,01 Torr/145 bis 180⁰C (Badtemperatur) 1,92 g (82% der Theorie) des Isomerengemisches als hellgelbes zähes öl.

Beispiel 28
l-[Pyridyl-(3)]-3-phenyl-pyrazol

Man kocht 1,63 g (10,OmMoI) N-[Pyridyl-(3)]-sydnon (Schmelzpunkt 119 bis 121° C) mit 3,0 ecm Phenylacetylen in 10 ecm Xylol 3 Stunden unter Rückfluß, wobei 9,9 mMol Kohlendioxyd austreten. Bei 180 bis 190° C (Badtemperatur)/0,5 Torr gehen 2,04 g (91% der Theorie) hellgelbes, kristallin erstarrendes öl über. Schmelzpunkt 51 bis 55° C. Nach je einmaligem Umkristallisieren aus Methanol und aus Petroläther erhält man farblose Nadeln mit Schmelzpunkt 79 bis 8O⁰C. über die Elementaranalyse hinaus beweist die Ultraviolettabsorption die Konstitution der Verbindung; das Absorptionsspektrum zeigt nämlich, daß sich die beiden aromatischen Reste in 1,3-Stellung befinden.

Beispiel 29
l-Benzyl-3-phenyl-pyrazol-carbonsäure-(4)-äthylester

Man kocht 10,0 mMol N-Benzyl-sydnon und 20,0 mMol Phenolpropiolsäureäthylester in 20 ecm Xylol 16 Stunden unter Rückfluß. Die Aufarbeitung erfolgt durch Hochvakuumdestillation. Bei 200 bis 205° C (Badtemperatur)/0,001 Torr gelangt man zu 2,15 g hellgelbem öl, das durch Kristallisation aus Methanol 1,41 g (46% der Theorie) farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 69 bis 70,8⁰C liefert.

Claims (1)

1. Patentanspruch:

   Verfahren zur Herstellung von Pyrazolen der allgemeinen Formel I

   60

   10,0 mMol N,C-Diphenyl-sydnon (F. 184 bis 185° C), 4,0 ecm Phenylpropiolsäureäthylester in 10,0 ecm p-Cymol werden 6 Stunden auf 16O⁰C (Badtemperatur) erhitzt. Nach dem Einengen der Reaktionslösung wird der in der Kälte kristalline Rückstand aus Aceton—Methanol umgelöst: 3,21 g (87% der Theorie) farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 146 bis 147⁰C.

   in der R₁ einen Alkyl-, Cycloalkyl-, Aralkyl-, gegebenenfalls substituierten Arylrest oder einen

   809 508/335

   heterocyclischen Rest, R₂ ein Wasserstoffatom, einen Alkyl-, Aralkyl- oder Arylrest oder einen heterocyclischen Rest, R₃ ein Wasserstoffatom, einen Alkyl-, Aralkyl- oder Arylrest, eine Carbalkoxygruppe oder einen gegebenenfalls acetalisierten Acylrest und R₄ ein Wasserstoffatom,

   mit Alkinen der allgemeinen Formel III

   R₃-C-C-R₄ (III)

   bei erhöhter Temperatur umsetzt.

   15

   einen substituierten oder unsubstituierten Alkylrest, einen Aralkyl- oder Arylrest, eine Carbalkoxygruppe oder einen gegebenenfalls acetalisierten Acylrest bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man Sydnone der allgemeinen Formel II

   (Π)

   In Betracht gezogene Druckschriften:
   Journ. of the General Chemistry of the USSR, 31

   (1961), S. 1390 bis 1393;
   R. C. Elderfield, Heterocyclic Compounds,

   Vol. 5 (1957), S. 71 und 73.

   809 508/335 2.68 ® Bundesdruckerei Berlin