DE1695734C

DE1695734C - l-Acyl-3-indoly !carbonsäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel

Info

Publication number: DE1695734C
Application number: DE19671695734
Authority: DE
Inventors: Hisao Nishinomiya; Nakamura Yasushi Hirakata; Nakao Masaru Osaka; Kobayashi Tsuyoshi Minoo; Yamamoto (Japan)
Original assignee: Sumitomo Chemical Co Ltd
Current assignee: Sumitomo Chemical Co Ltd
Priority date: 1966-06-10
Filing date: 1967-06-09
Publication date: 1974-01-31

Description

in der R¹ eine Phenyl- oder Naphthylgruppe oder eine durch ein Halogenatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierte Phenylgruppe, A einen AJkylenrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet und π den Wert 0,1 oder 2 hat. 2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein N'-Acylpnenylhydrazin der allgemeinen Formel II

CH₃O,

N-NH₂

CO

I χ

R¹

(H)

in der R¹, A und X die vorstehende Bedeutung haben, mit einer Ketocarbonsäure der allgemeinen Formel III

CH₃-C- (CH₂)_m— COOH

(IH)

In der m den Wert 2, 3 oder 4 hat, oder zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der η den Wert O hat, mit Acetonylmalonsäure oder Acetobernsteinsäure unter Erhitzen auf Temperaturen von 60 bis 140⁰C zur Umsetzung bringt.

3. Arzneimittel, bestehend aus einer 1-Acyl-3-indolylcarbonsäure gemäß Anspruch 1 und üblichen TrägerstofTen, Verdünnungsmitteln und bzw. oder Hilfsstoffen.

_CH3O

CH,-

in der R¹ eine Phenyl- oder Naphthylgruppe oder eine durch ein Halogenatom oder einen Alkylrest mit 1 bu 4 Kohlenstoffatomen substituierte Phenylgruppe, A einen AJkylenrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet und η

den Wert 0,1 oder 2 hat, sowie ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein N'-Acylphenylhydrazin der allgemeinen Formel II

CH₁O

35

40

(H)

45 in der R¹, A und X die vorstehende Bedeutung haben, mit einer Ketocarbonsäure der allgemeinen Formel III

Il

CH₃-C- (CH₂)_m — COOH

(HI)

in der m den Wert 2,3 oder 4 hat, oder zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der η den Wert O hat, mit Acetonylmalonsäure oder Acetobernsteinsäure unter Erhitzen auf Temperaturen von 60 bis 140⁰C zur Umsetzung bringt.

Die Erfindung betrifft ferner Arzneimittel, die aus einer l-Acyl-3-indolyl-carbonsäure der allgemeinen Formel I und üblichen Trägersloffen, Verdünnungsmitteln und bzw. oder Hilfsstoffen bestehen.
Von den neueren Antiphlogistika, die keine Steroide sind, besitzt die Hp-ChIorbenzoyl):2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure die höchste antiphlogistische Aktivität, sie besitzt jedoch gleichzeitig eine sehr hohe akute und chronische Toxizität. Bei oraler Verabrei-

1 895

ühung von nur 10 mg/kg dieser Verbindung im Ticvyersuch wurden auf Grund okkulter Blutungen im Koi Blut festgestellt. Sämtliche herkömmlichen Ar.tiphlogistika geben zu Blutungen im DamUraki Veranlassung, und es sind sogar Fälle bekannt, in denen der Tod durch Mageudurchbruch oder Darmdurchbruch erfolgte. Das bekannte l,2-Diphenyl-3,5-dioxo-4-n-butylpyrazolidin (Phenylbutazon), eines der zur Zeit in weitern Umfang angewandten Antiphlogistika, hat bei sehr hoher akuter Toxjzität nur eine verhältnismäßig geringe Wirkung und demnach einen verhältnismäßig geringen therapeutischen Quotienten. Die Herstellung von !ndolderivaten mit Acylgruppen in der 1-Stellung ist z. B. in dem Buch von E 1 d e r f i e 1 d »Heterocyclic Compounds«, Bd. 3

io

(1952), Kapiicl 1, S. i bis 247, sowie in dem Buch von W. C. S u m ρ t e r und F. M. Miller »Heterocyclic Compounds with indole and Carbazole Systems« (1954), S. I bis 69, beschrieben. Die Acyl gruppe von 1-Acy!indolderivaten wird derartig leicht hydrolytisch durch Säure oder Alkali abgespalten, daß es als unmöglich angesehen wurde, 1-Acyündolderivate unmittelbar aus den entsprechenden N'-Acylphenylhydrazinderivaten durch die Indolsynthese nach Fischer herzustellen. Suvorov und Mt.arbeiter [S u ν ο r ο ν und Mitarbeiter, Doklady Acad. Nauk USSR, 136, 840 (1961); Chem. Abstr. 55, 17 621 (1961), J. Gen. Chem., USSR, 28, 1058 (1958)] haben den Reaktionsmechaniämus der Indolringschlußreakf'.on folgendermaßen erklärt:

CH — CH₃
C-CH₃

Die verfahrensgemäß eingesetzten N'-Acylphenylhydrazine der allgemeinen Formel II können durch Zersetzung eines N'-Acylphcnylhydrazons der allgemeinen Formel IV

CH,0

N = B

CO A

I χ

R¹

(IV)

5°

55

in der R¹, X und A die vorstehende Bedeutung haben und B der Rest eines Ketons oder Aldehyds ist, hergestellt werden. Zu diesem Zweck werden die Verbindungen in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Methanol. Äthanol, Benzol oder Toluol, gelöst oder suspendiert und dann mit mehr als einem Äquivalent einer Säure versetzt. Als Säure kann eine anorganische oder organische Säure verwendet werden. Als an-

60 organische Säure ist Chlorwasserstoffgas besonders bevorzugt, weil man damit sehr gute Ergebnisse erzielt. Bei Verwendung von Chlorwasserstoff scheidet sich das Hydrochlorid des N'-Acylphenylhydrazins der allgemeinen Formel II in kristalliner Form und guter Ausbeute aus. An Stelle von Chlorwasserstoffgas kann auch Schwefelsäure oder eine andere Säure verwendet werden. Bei Verwendung von Äther, Benzol oder Toluol als Reaktionsrnedium soll gleichzeitig eine geringe Menge Alkohol verwendet werden. Die Reaktionstemperatur liegt vorzugsweise zwischen 0 und 25° C, sie kann jedoch auch unterhalb O'C liegen.

Beispiele für die N'-Acylphenylhydrazonderivate der allgemeinen Formel IV sind Hydrazone von Acetaldehyd, Chloral, Benzaldehyd, Acetal, Acetessigsäureäthylester und Methoxy aceton, die im allgemeinen glatt zu den entsprechenden N'-Acylphenylhydrazinen der allgemeinen Formel II gespalten werden können. Aus wirtschaftlichen Gründen sind die Hydrazone von Acetaldehyd besonders bevorzugt.

Das N¹-Acylphenylhydrazin der allgemeinen Formel II ist durch die N-Acyl- oder N\N²-Diacylverbindung verunreinigt. Die Reaktionen, die zur Bildung dieser Nebenprodukte führen, sind nachstehend erläutert.

5
CH₃O —"

I 895 734

"V-NH-NH₂ + Cl-CO — CH₂- O ~\^

I : 1
CH₃O-Z^-N-NH₂ + CH₃O ~€^- NH - NH-CO-CH₂-O-^

co

CH₂
O

NH-NH, + Cl-CO-CH₇-O

cr\ r-ij r\ —J/

Das gewünschte N'-Acylphenylhydrazin der allgemeinen Formel II läßt sich leicht von den Nebenprodukten auf Grund ihrer Löslichkeitsuntcrschiede in organischen Lösungsmitteln abtrennen. Die Reinigung des N'-Acylphenylhydrazins ist jedoch in diesem Verfahren rucht notwendig, weil bei der nachfolgenden erfindungsgemäßen Reaktion nur die N'-Acylverbindung teilnimmt.

Nachstehend wird das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I näher erläutert. Diese Reaktion wird durch Erhitzen des Reaktionsgemisches in Gegenwart oder Abwesenheit eines Kondensationsmittels und in Gegenwart oder Abwesenheit eines organischen Lösungsmittels durchgeführt. Die Ausbeute ist sehr hcch.

Die Kondensationsreaktion verläuft selbst in Abwesenheit eines Lösungsmittels, doch ist die Reaktion in Gegenwart eines Lösungsmittels glatter durchzurühren. Beispiele für Lösungsmittel sind organische Säuren, wie Essigsäure, Ameisensäure, Propionsäure, Milchsäure oder Buttersäure, unpolare Lösungsmittel, wie η-Hexan, Benzol oder Toluol, und andere organische Lösungsmittel, wie Dioxan und Dimethylformamid.

Die Reaktion verläuft glatt bei Temperaturen zwischen 60 und 14O⁰C, und sie ist im allgemeinen innerhalb 1 oder 2 Stunden beendet. In einigen Fällen ist ein Kondensationsmittel nicht erforderlich, im allgemeinen wird jedoch ein Kondensationsmittel bevorzugt. Beispiele für verwendbare Kondensationsmittel sind anorganische Säuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure, Metallhalogenide, wie Zinkchlorid und Kupferchlorid, Schwermetallpulver, wie Kupferpulver, Borfluoride oder Polyphosphorsäure.

Wenn man das Reaktionsgemisch nach beendeter Umsetzung bei Raumtemperatur oder in einem Kühlschrank bei etwa 5° C stehenläßt, scheidet sich in den meisten Fällen das Produkt in kristalliner Form ,ab. Wenn sich keine Kristalle bilden, wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingeengt oder mit Wasser, wäßriger Essigsäure oder tfetroläther versetzt, wodurch das Produkt in kristalliner Form ausgefällt wird. Die Kristalle werden abfiltriert, im allgemeinen mit einer wäßrigen Lösung von Essigsäure, wäßrigem Alkohol, Wasser oder Petroläther gewaschen und anschließend getrocknet. Zur Umkristallisation werden im allgemeinen Äther, Aceton, wäßriges Aceton, Alkohol, wäßriger Alkohol, Benzol und Essigsäure bevorzugt. Die Art der Kristalle hängt von der Art des zur Umkristallisation verwendeten Lösungsmittels ab. Die gewünschten Produkte sind im allgemeinen kristallin, bei den Estern faiien manchmal auch ölige Produkte an.

Zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der /1 den Wert O hat, d. h. der 1 -Acyl-2-methyl-5-mothoxy-3-indolylessigsauren der allgemeinen Formel V

CH₃O

CH₂COOH

in der R¹, A und X die vorstehende Bedeutung haben.

wird das N'-Acylphenylhydrazin der allgemeinen Formel II oder dessen Salz mit Acetonylmalonsäure oder Acetobernsteinsäure umgesetzt. Die Reaktion wird in Gegenwart oder Abwesenheit eines Kondensationsmittels sowie in Gegenwart oder Abwesenheit eines organischen Lösungsmittels bei Temperaturen von 60 bis 140⁰C durchgeführt. Beispiele für verwendbare organische Lösungsmittel sind organische Säuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure und Buttersäure, Kohlenwasserstoffe, wie Benzol,

Toluol, Xylol, Cyclohexan und nrHexan, Dioxan, Isopropyläther, Acetonitril, Butanol oder Äthylenglykoläther.
Als Kondensationsmittel können z. B. anorganische Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure und Schwefelsäure, Metallhalogenide, wie Zinkchlorid und Kupferchlorid, Borfluorid und Polyphosphorsäure verwendet werden. Dieses Verfahren läßt sich einfach und in hoher Ausbeute durchführen. Ein Beispiel für dieses Verfahren ist folgendes:

CH₃O

N-NH₂ + CH₃COCH₂Ch/

CO

CH₂

COOH COOH HCl

CH₁O

Die l-Acyl-3-indolylcarbonsäuren sind wertvolle Arzneistoffe, die nicht nur eine ausgezeichnete anti p'llogistische und anticholesterämische Wirkung besitzen, sondern auch eine sehr niedrige Toxizität aufweisen Dies geht aus Tabelle I hervor.

Tabelle I Verbindung

EDJS, P.O.. mg kg	LDSf). p.c. mg kg	Therapeutischer Quotient LD₅₀ED₅₀
280	> 1 500	> 5,4
330	> 1 500	> 4.6
400	> 1 500	> ",8
490	> 1500	>3,1
500	> 1 500	> 3,0
540	> 1 500	>2,8
7,5 320	21 eitwaöOO	2,8 1,9

1 -PhenoxyacetyW-methyl-S-metho xy-3-indolylessigsäure

l-(^-Naphthoxyacetyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl-

essigsäure

v-{l-Phenoxyacetyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl}-

buttersäure

1 -a-(p-Chlorphe'· oxyisobutyroyl)-2-methyl-5-methoxy-

3-indolylessigsäure

H3-Phenylthiopropionyl)-2-methyi-5-methoxy-

3-indolylessigsäure ,

Hp-tert.-Butylphenoxyacetyl^-methyl-S-methoxy-

3-indolylessigsäure

Hr>Chlorbenzoyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl-

essigsäure (Indomethacin)

Phenylbutazon

*) Hemmung des Carragenin-Ödems am Hinierfuß der Ratte. **) LD₅₀ während einer Woche nach, der Verabreichung an Ratten.

Weiterhin zeigten die erfindungsgemäßen Verbindungen auch eine starke anticholesterämische Wirkung bei nach Verabreichung von Triton R 2030 hypercholesterämischen Tieren. Zum Beispiel zeigte 1 - Phenoxyacetyl - 2 - methyl -5 - methoxy - 3 - indölylessigsäure eine stärken« anticholesterämische Aktivit im Tierversuch als ciie beiden typischen bekannt* antihypercholestefämiisch wirkenden Verbindung« Nicotinsäure und p-Chlorphenoxyisobuttersäur äthylester (CPIB), wife aus Tabelle Π hervorgeht

ίο

Tabelle II

Senkung des Cholesterinblutspiegels

bei nach Verabreichung von Triton R 2030 hypercholesterämischen Mäusen.

Verbindung	orale Dosis, mg kg	anticholeMe- rämische Aktivität
I-Phenoxyacetyl-	1000	+ + +
2-methyl-5-methoxy-	250	+ + +
3-indolylessigsiiure	60	+
	2000	+ +
Nicotinsäure	1000	4-
	500	±
	1000	+ + +
CPlB . .	250	1 I
	60

4- + + = > 60% Senkung des Cholesterinspiegels + + = > 40% Senkung des Cholesterinspiegels + = > 20% Senkung des Cholesterinspiegels ± = < 20% Senkung des Cholesterinspiegels - = keine Wirkung

Die Erfindung wird durch die Beispiele erläutert. Herstellung der Ausgangsverbindungen

A. Ein Gemisch aus 62 g Acetaldehyd-p-methoAyphoiylhydrazon. 600 ml wasserfreiem Äther und 35,8 g wasserfreiem Pyridin wird bei 0 bis 5" C unter Rühren tropfenweise mit 100 g /i-Naphthoxyacetylchlorid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird weitere 3 Stunden im Eisbad gerührt, anschließend werden die erhaltenen Kristalle abfiltriert und mit Wasser, Äthanol und dann mit Äther gewaschen. Es werden 90 g Acetaldehyd-N¹ - (/i - naphthoxyacetyl) - N¹ - (p - methoxyphenyl)-hydrazon in weißen Kristallen vom Fp. 125 bis 127° C erhalten.

Auf ähnliche Weise werden folgende Hydrazone erhalten:

Acetaldehyd - N¹ - (phenoxyacetyl) - N¹ - (p - methoxyphenyl)-hydrazon, Fp. 128 bis 132° C.

Acetaldehyd - N¹ - (p - tert. - butyl - ο - cresoxyacetyl)-N'-(p-methoxyphenyl)-hydrazon, Fp. 110 bis Hl⁰C.

Acetaldehyd-N'-ip-chlorphenoxyacetyl)-N'-(p-methoxyphenyl)-hydrazon, Fp. Π 3 bis 115° C.

AcetaIdehyd-N'-(/i-phenylihiopropionyl)-N'-{p-methoxyphenyl)-hydrazor., Fp. 83 bis 84,5⁰C.

Acetaldehyd-N^l-[/i-{p-Tolylthio)-propionyl]-N'-(p-methoxyphenyI}-hydrazon, Fp. 77 bis 80⁰C.

B. Ein Gemisch aus 32,8 g Acetaldehyd-p-methoxyphenylhydrazon, 330 ml wasserfreiem Äiher und 27 g wasserfreiem Pyridin wird unter Rühren bei 0 bis 5⁼ C innerhalb 30 Minuten tropfenweise mit 56gu-(p-ChlorphenoxyHsobutyroylchlorid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird weitere 2¹Z₂ Stunden in einem Eisbad gerührt Danach werden die erhaltenen Kristalle abfiltriert, und das Filtrat wird mit 30 ml Äthanol versetzt und dann bei der Temperatur einer Eis-Kochsalz-Mischung eine Stunde wasserfreier Chlorwasserstoff eingeleitet überschüssiger Chlorwasserstoff wird dann unter vermindertem Druck abgetrennt Die kristalline Fällung wird abfiltriert und mit Toluol gewaschen. Es werden 28 g N'-ia-p-Chlorphenoxyisobutyrcyl)-N¹ -(p-methoxyphenyl)-hydrazin -hydrochlorid vom Fp. 164° C (Zersetzung) erhalten.

Auf ähnliche Weise werden folgende Hydrazinverbindungen erhalten:

N'-[/Mo-Methoxyphenoxy)-propionyl]-N¹ - (p - methoxyphenyl) - hydrazin - hydrochlorid. Fp. 187° C (Zersetzung).

N¹ - (Phenoxyacetyl) - N¹ - (p - methoxyphenyl) - hydrazin-hydrochlorid, Fp. 145 bis 147° C (Zersetzung). N¹ - (p - tert. - Butylphenoxyacetyl) - N¹ - (p - methoxyphenyl) - hydrazinhydrochlorid, Fp. 155° C (Zersetzung).

C. Ein Gemisch aus 9 g Acetaldehyd-N¹ -(phenoxyacetyl)N¹ -(p-methoxyphenyl)-hydrazon und 45 ml wasserfreiem Äthanol wird in einem Eisbad abgekühlt und mit Chlorwasserstoffgas gesättigt. Nach Abtrennung des überschüssigen Chlorwasserstoffs und Zugabe von Äther werden Kristalle ausgefällt, die abfiltriert, mit Äther gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet werden. Es werden 6,5 g rohes N¹ - (p - Phenoxyacetyl) - N¹ - (p - methoxyphenyl) - hydrazin-hydrochlorid vom Fp. 144 bis 146^CC (Zersetzung) erhalten. Das Hydrochlorid wird mit einer wäßrig alkalischen Lösung in das freie N'-(PhenoxyacetylJ-N'-ip-mcthoxyphenylj-hydrazin umgewandelt. Auf ähnliche Weise werden folgende Hydrazinverbindungen erhalten:

N¹ - (p - Chlorphenoxyacetyl) - N¹ - (p - methoxyphenylHiydrazin-hydrochlorid, Fp. 148° C (Zersetzung). N¹ - Qi - Phenylthiopropionyl) - N¹ - (p - methoxyphenyl)-hydrazin-hydrochlorid, Fp. 171° C (Zersetzung). N¹ - (fi - Phenylthiopropionyl) - N¹ - (p - methoxyphenyl)-hydrazin-hydrochlorid, Fp. 165° C (Zersetzung). N¹ - [ß - (p - Tolylthio) - propionyl] - N¹ - (p - methoxyphenyO-hydrazin-hydrochlorid, Fp. 174° C) (Zersetzung).
Beispiel 1

Ein Gemisch aus 5 g N^f/J-Naphthoxyacetyl)-N'-(p-methoxyphenyl)-hydrazin-nydrochlorid und 10g Lävulinsäure wird 2 Stunden unter Rühren auf 70 bis 8O⁰C erhitzt. Nach beendeter Umsetzung wird das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur stehengelassen und in kaltes Wasser eingegossen. Die entstandene Fällung wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus wäßrigem Aceton umkristallisiert. Es werden 2,5 g 1 -Oi-Naphthoxyacetyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure in weißen Plättchen vom Fp. 199 bis 200⁰C erhalten.

Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 1 werden folgende l-Acyl-3-indolylessigsäuren erhalten:

1 - (Phenoxyaretyl) - 2 - methyl - 5 - methoxy - 3 - indolylessigsäure, Fp. 176 bis 177° C. Ausbeute 65% der Theorie.

l-(p-tert-ButyIphenoxyacetyl)-2-methyI-5-methoxy-3-indoly!essigsäure, Fp. 179,5 bis 180,5⁰C, weiße Nadeln. Ausbeute 50% der Theorie.

1 - (p - Chlorphenoxyacetyl) - 2 - methyl - 5 - methoxy-3-indolylessigsäure, Fp. 200 bis 201⁰C, weiße Nadeln. Ausbeute 43% der Theorie.

1 - (« - ρ - Chlorphenoxyisobutyroy!) - 2 - methyl-

fo .S-methoxyO-indolylessigsäure, Fp. 161 bis 161,5^CC. weiße Prismen. Ausbeute 47 Vo der Theorie.

Beispiel 2

Ein Gemisch aus 30 ml Eisessig, 20 g Lävulinsäure und 10 g N'-ß-Phenylthiopropionyl^NMp-methoxyphenyl)-hydrazin-hydrochlorid wird 2 Stunden unter Rühren auf 75 bis 85° C erhitzt Nach beendeter Umsetzung wird das Reaktionsgemisch abkühlen gelassen

und in kaltes Wasser eingegossen. Die entstandene Fällung wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und zweimal aus wäßrigem Aceton umkristallisiert. Es werden 7 g l-(.VPhenylthiopropionyl)-2-niethyl-S-methoxy-3-indoljlessigsäure erhalten, die in weißen Nadeln kristallisiert und bei 148 bis 149 C schmilzt.

Beispiel 3

Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 2 wird 1-Phenoxyacetyl - 2 - methyl - 5 - methoxy - 3 - indolylessigsäure vom Fp. 174 bis 175⁰C erhalten. Der Mischschmelzpunkt mit einer authentischen Probe blieb unverändert/Ausbeute 55% der Theorie.

Beispiel 4

Ein Gemisch aus 3,0 g NMPhenoxyacetyl)-N' -(p-methoxyphenyl)-hydrazin-hydrochlorid, 1,6 g Acetonylmalonsäure und 10 ml Essigsäure wird 4 Stunden unter Rühren auf 85 bis 90° C erhitzt. Nach beendeter Umsetzung wird das Reaktionsgemisch mit 40 ml kaltem Wasser versetzt. Die ausgefällten Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser und dann mit einer geringen Menge wäßrigem Aceton gewaschen. Nach Umkristallisation aus Aceton schmilzt die 1-Phenoxyacetyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure bei 174 bis 176° C. Ausbeute 50% der Theorie.

Beispiel 5

Bei Verwendung von Acetobernsteinsäure an Stelle von Acetonylmalonsäure im Verfahren des Beispiels 4 wird l-PhenoxyacetyW-methyl-S-methoxy-S-indolylessigsäure erhalten. Das Produkt wurde durch Vergleich seines IR-Absorptionsspektrums mit dem einer authentischen Probe identifiziert. Ausbeute 40% der Theorie.

Beispiel 6

Ein Gemisch aus 10 ml Eisessig, 4,7 g 5-Acetyln - valeriartsäure und 10 g N- Phenoxyacetyl-N'-(p-methoxyphenyl)-hydrazin-hydrochlorid wird 2 Stunden unter Rühren auf 75 bis 85°C erhitzt. Nach beendeter Umsetzung wird das Reaktionsgemisch mit Wasser versetzt. Die ausgefällten Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und zweimal aus Äthanol umkristallisiert. Es werden 5 gy-[l-(Phenoxyacetyl) - 2 - methyl - 5 - methoxy - 3 - indolyl] - buttersäure in weißen Nadeln vom Fp. 141 bis 142' C erhalten.

Beispiel 7

Ein Gemisch aus 3 g N^Phenoxyacetoimidoyl)-p-methoxyphenylhydrazin-hydrochlorid, 2 g Lävulinsäure und 10 ml Essigsäure wird 3 Stunden unter Rühren auf 85 bis 95⁰C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit kaltem Wasser versetzt, und die entstandene Fällung wird abfiltriert, mil Wasser und wäßrigem Aceton gewaschen. Nach Umkristallisation aus Aceton wird die 1-(Phenoxyacetyl> 2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure vom Fp. 1 !<■ bis 175°C erhalten. Ausbeute 27% der Theorie.

Claims

1 6S5

Patentansprüche;

1,1 -Acyl-S-indolylcarbonsäuren der allgemeinen Forme] I

CH₃O

(I)

Die Erfindung betrifft l-Acyl-3-indolyIcarb.Qnsäuren der allgemeinen Formel I