DE1695748C3

DE1695748C3 - l-Acyl^-methyl-S-methoxyindolylessigsäuren. Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel

Info

Publication number: DE1695748C3
Application number: DE1695748A
Authority: DE
Inventors: Toshio Takarazuka Atsumi; Hiroshi Awata; Tsuyoshi Minoo Kobayashi; Yasushi Hirakata Nakamura; Masaru Osaka Nakao; Chiharu Saito; Hisao Nishinomiya Yamamoto
Original assignee: Sumitomo Chemical Co Ltd
Current assignee: Sumitomo Chemical Co Ltd
Priority date: 1966-07-13
Filing date: 1967-07-13
Publication date: 1974-07-25
Also published as: AT284111B; AT276379B; ES342987A1; IL28314A; FI49163B; SE335340B; CH527186A; DK135233C; DK126933B; DK135233B; NL6709764A; GB1177859A; FR1558307A; FR7808M; US3541112A; SE313567B; NO124254B; DE1695748B2; DE1695748A1; NL149489B

Description

in der R der Cyclohexyl-, Cyclopropyl-, 2-Indenyl- oder 2-Hydrindenylrest ist.

2. Verfahren zur Herstellung der l-Acyl-2-methyl - 5 - methoxyindalylessigsäuren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man N'-Acylphenylhydrazin der allgemeinen Formel Il

CH₃O

/ S-N-NH₂ (II)

CO

in der R die vorstehende Bedeutung hat, oder dessen Salz mit Lävulinsäure kondensiert.

3. Arzneimittel, bestehend aus einer Verbindung gemäß Anspruch 1 und den üblichen pharmazeutischen Hilfs- und Trägerstoflen.

l-p-Chlorbenzoyl^-methylo-methoxy-S-indoIylessigsäure (Indomethacin) ist das wirksamste Antiphlogistikum, das kein Steroid ist. Es weist jedoch eine sehr hohe Toxizität auf. Bei oraler Verabreichung von nur 10 mg/kg an Ratten wurden occulte Blutungen beobachtet. Sämtliche herkömmlichen Antiphlogisiika fördern Blutungen des Verdauungstraktes, und es sind nicht wenige Beispiele in der Literatur von Magen- und Darmdurchbruch berichtet worden. Phenylbutazon, d. h. S^-Dioxy-l^-diphenyM-n-butylpyrazolidin ist eines der zwei am häufigsten verwendeten Antiphlogistika, es hat jedoch bei sehr hoher akuter Toxizität nur eine verhältnismäßig geringe Wirkung und damit einen ungünstigen therapeutischen Quotienten.

Die Erfindung betrifft l-Acyl-2-methyl-5-methoxyindolylessigsäuren der allgemeinen Formel I

CH₃O

CH₂-COOH

(I)

in der R der Cyclohexyl-, Cyclopropyl-. 2-Indenyl- oder 2-Hydrindenyirest ist, sowie ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein N'-Acylphenylhydrazin der

allgemeinen Formel II

N-NH₂ (II)

CO

ι

in der R die vorstehende Bedeutung hat, oder dessen Salz mit Lävulinsäure kondensiert. Schließlich betrifft die Erfindung Arzneimittel, bestehend aus einer Verbindung der allgemeinen Formel I und den üblichen pharmazeutischen Hilfs- und Trägerstoffen.

Die Herstellung von 1-Acyiindolverbindungen ist z. B. in dem Buch von E 1 d e r f i e 1 d »Heterocyclic Compounds« ,Vol. 3 (1952), Kapitel 1, S. 1 bis 247. und in dem Buch von W. C. Sumpter und F. M. Miller in »Heterocyclic Compounds with Indole and Carbazole Systems« (1954), S. 1 bis 69, beschrieben. Die Acylgruppen von 1-Acylindolderivaten werden durch Säure oder Alkali sehr leicht hydrolytisch abgespalten, so daß es als unmöglich angesehen wurde, 1-Acylindolderivate unmittelbar aus den entsprechenden N'-acylierten Phenylhydrazinverbindungen nach der Fischerschen Indolsynthese zu erhalten. Kürzlich haben S u ν ο r ο ν und Mitarbeiter, Doklady Acad. Nauk USSR, Bd. 136 (1961), S. 840, Chem. Abstr.. 55 ,1961) 17621, J. Gen. Chem.. USSR, Bd. 28 (1958). S. 1058, übe^r diese Probleme berichtet. Nach diesen Bearbeitern verläuft die Fischersche Indolsynthese folgendermaßen:

NH, NHAc

Nach diesen Forschern ist eine wichtige Bedingung für die Bildung des Indolringes die Entacylierung der N'-Acylgruppe der Hydrazin verbindung, die ein rr-Elektronenpaar am N¹-Stickstoffatom trägt.

Die Herstellung der verfahrensgemäß eingesetzten N'-Acylphenylhydrazirie der allgemeinen Formel II erfolgt in an sich bekannter Weise, z. B. durch Acylierung von p-Methoxyphenylhydrazin mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III

R—CO—Y

(III)

in der R die vorstehende Bedeutung hat und Y ein Halogenatom ist.

Diese Umsetzung wird in einem üblichen Lösungsmittel durchgeführt, wie Benzol, Toluol, Xylol, Äther, Dioxan ode^r Tetrahydrofuran, und in Gegenwart eines Halogenwasserstoffakzeptors, wie eines tertiären Amins. Als tertiäre Amine eignen sich z. B. Triäthylamin, Pyridin oder Dimethylanilin. Die Umsetzung verläuft sehr rasch, wenn die Verbindung der allgemeinen Formel III langsam zur Lösung von p-Methoxyphenylhydrazin in einem Lösungsmittel unter Kühlung zugegeben wird. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur gerührt und, falls erforderlieh, erhitzt, um die Umsetzung zu vervollständigen. Als Verbindung der allgemeinen Formel 111 kann z. B. das Chlorid oder Bromid verwendet werden. Das auf diese Weise erhaltene N¹ -Acyl nhenylhydrazin ist durch die N²-Acylverbindung oder die N¹ ,N²-Diacylverbindung verunreinigt.

Das N'-Acylphenylhydrazin der allgemeinen Formel II kann auf Grund der Löslichkcitsunterschiede in organischen Lösungsmitteln leicht von den Nebenprodukten abgetrennt werden. Die Reinigung des N'-Acylphenylhydrazins ist jedoch im Verfahren nicht erforderlich, weil nur diese Verbindung bei der anschließenden Umsetzung nach dem erfindungsgemäßen Verfahren teilnimmt.

Das erfindungsgemäße Verfahren wird unter Erhitzen in Gegenwart oder Abwesenheit eines Kondensationsmittels und in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt. Die Ausbeule ist sehr hoch. Die Kondensationsreaktion verläuft sogar ohne ein Lösungsmittel glatt, doch kann die Reaktion in Gegenwart eines Lösungsmittels einfacher durchgeführt werden. Beispiele für Lösungsmittel sind Carbonsäuren, wie Essigsäure, Ameisensäure, Propionsäure, Milchsäure und Buttersäure, unpolarc Lösungsmittel, wie η-Hexan, Benzol und Toluol.

sowie andere organische Lösungsmittel, wie Dioxan und Dimethylformamid.

Die Reaktion verläuft glatt bei Temperaturen innerhalb des Bereichs von 60 bis 140° C, und sie ist im allgemeinen innerhalb kurzer Zeit, meist innerhalb 1 bis 2 Stunden beendet. In einigen Fällen sind keine Kondensationsmitlel erforderlich, günstige Ergebnisse werden im allgemeinen jedoch bei Verwendung eines Kondensationsmittels erhalten. Beispiele für Kondensationsmittel sind anorganische Säuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure, Metallhalogenide, wie Zinkchlorid und Kupferchlorid, Schwermetallpulver, wie Kupferpulver, Borfluoride oder Polyphosphorsäure. Zur Nachbehandlung wird das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur oder im Kühlschrank bei etwa 5° C stehenge'a.-isen, wobei in den meisten Fällen große Mengen an kristallinem Produkt erhalten werden. Sofern sich keine Kristalle bilden, wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingedampft oder mit Wasser, wäßriger Essigsäure oder Petroläther versetzt, wobei das Produkt in gut kristalliner Form anfallen kann. Die Kristalle werden abfiltriert, im allgemeinen mit einer wäßrigen Lösuig von Essigsäure, wäßrigem Alkohol, Wasser oder Petroläther gewaschen und dann getrocknet. Zur Umkristallisation werden Äther, Aceton, wäßriges Aceton, Alkohol, wäßriger Alkohol. Benzol und Essigsäure im allgemeinen bevorzugt. Das Kristallsystem hängt von der Art des zur Umkristallisation verwendeten Lösungsmittels ab. Die gewünschten Produkte sind im allgemeinen kristallin, die Ester stellen jedoch manchmal öle dar.

Die neuen l-Acyl-S-indolylcarbonsäureverbindungen der Erfindung zeichnen sich durch eine starke antiphlogistische Wirkung und eine sehr niedrige Toxizität aus. Die antiphlogistische Wirkung einiger Verbindungen der Erfindung und bekannter Antiphlogistika wurde nach dem Rattenpfolentest (vgl. Proc. Exptl. Biol. Med.. Bd. 111 [1962], S. 544) bestimmt. Durch subplantare Injektion von Carrageenin in eine Rattenhinterpfote wurde ein lokales ödem erzeugt. Die Testverbindung wurde in 0,5%iger Lösung von Natriumcarboxymethylcellulose suspendiert und mit einer Magensonde 1 Stunde vor der Injektion des Carrageenins verabfolgt. Für den Toxizitätstest dieser Verbindungen wurde der Blutgehalt der Fäzes am Tage nach der Carrageenininjektion bestimmt. Das Körpergewicht jeder Ratte wurde während der folgenden 4 Tage täglich festgestellt. Die Ergebnisse sind in der Tabelle zusammengestellt.

Testverbindiing	ED₅₀, mg/kg Ratte, p.o.	LD₅₀ ²). mg/kg Ratte, p.o.	LD₅₀₁ED_5n
Phenylbutazon Indomethacin 1 -(Cyclohexancarbonyl)-2-methyl- 5-methoxy-3-indolylessigsäure.. l-(2'-Hydrindencarbonyl)-2-me- thyl-fi-methoxy-S-indolylessig- säurc	230 7,5 240 130	720 21 > 1500 > 1500	3,2 3,3 >6,3 >11,5

Toxizitäl¹)

Kein Blut in den Fäzes, normale Körpergcwichlszunahme. Blut in den Fäzes, Körpergewicht nimmt ab.

Blut in den Fäzes, einige Tiere starben am 4. Tag nach der Verabreichung der Verbindung. ²) LD₅₀ fur I Woche nach oraler Verabreichung.

I 695

Fortsetzung

Testverbindnng	ED₅₀, mg/kg Ralte, p.o.	LD₅₀ ²I, mg/kg Raue, p.o.	LDso/EDso	Toxizität¹)
1 -(2'-Indencarbonyl)-2-methyl- 5-methoxy-3-indoIylessigsäure.. l-Cyclopropancarbonyl^-methyl- 5-methoxy-3-indoIylessigsäure..	120 165	>'.500 >1500	>12,5 > 9,1	—

Beispiel 1

Ein Gemisch aus 3 g N¹-(2'Hydrindencarbonyl)-N^l-(p-methoxyphenyl)-hydrazin-hydrochlorid, 6 g Lävulinsäure und 5 ml Eisessig wird 2 Stunden auf 85° C erwärmt und gerührt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch in kaltes Wasser eingegossen und die entstandene Fällung abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Nach Umkristallisation aus einer Mischung von Aceton und Wasser werden 1,5 g l-(2'-Hydrindencarbonyl) - 2 - methyl - 5 - methoxy - 3 - i.idolylessigsäure vom F. 168,5 bis 169° C erhalten.

Auf die gleiche Weise, jedoch unter Verwendung von N'-^'-IndencarbonyO-N'-ip-methoxyphenylJ-hydrazin-hydrochlorid, wird die l-(2'-Indencarbonyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure vom F. 161 bis 164° C erhalten.

Beispiel 2

Ein Gemisch aus 2 g N'-(Cyclohexancarbonyl)-N'-(p-methoxyphenyl)-hydrazin-hydrochlorid, 4 g Lävulinsäure und 1 ml Eisessig wird 2 Stunden unter Rühren auf 75 bis 8O⁰C erhitzt Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch in kaltes Wasser eingegossen und die erhaltene Fällung abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Nach Umkristallisation aus wäßrigem Aceton werden 1,0 g farblose Nadeln von 1-Cyclohexancarbonyl^-methyl-S-methoxy-S-indoIylessigsäure vom F.' 143,5 bis 144,5°C erhalten.

B e i s ρ i e \ 3

Ein Gemisch aus 3 g N'-(Cyclopiopancarbonyl)-N'-(p-methylphenyl)-hydrazin-hydrochIorid, 6 g Lä-•'ulinsäure und 5 ml Eisessig wird 2 Stunden auf 85' C erwärmt und gerührt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch in kaltes Wasser eingegossen, die erhaltene Fällung wird abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Durch Umkristailisation mit einer Mischung aus Aceton und Wasser werden 1,5 g l-(Cyclopropancarbonyl) - 2 - methyl - 5 - methoxy - 3 - indolessigsäure vom F. 146 bis 147° C erhalten.

Claims

695 Patentansprüche:

1.1- Acyl - 2 - methyl - 5 - methoxy - indolylessigsäuren der allgemeinen Formel I

CH₃O

CH₂-COOH

(D