DE1695804C3 - N Acyl 2 methyl 3 lndolylcarbon sauren, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel - Google Patents

N Acyl 2 methyl 3 lndolylcarbon sauren, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel

Info

Publication number
DE1695804C3
DE1695804C3 DE1695804A DE1695804A DE1695804C3 DE 1695804 C3 DE1695804 C3 DE 1695804C3 DE 1695804 A DE1695804 A DE 1695804A DE 1695804 A DE1695804 A DE 1695804A DE 1695804 C3 DE1695804 C3 DE 1695804C3
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
acid
methyl
acids
acyl
indolylcarbonic
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired
Application number
DE1695804A
Other languages
English (en)
Other versions
DE1695804B2 (de
DE1695804A1 (de
Inventor
Takahiro Takarazuka Izumi
Atsuko Ibaragi Misaki
Hisao Nishinomiya Yamamoto
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sumitomo Chemical Co Ltd
Original Assignee
Sumitomo Chemical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sumitomo Chemical Co Ltd filed Critical Sumitomo Chemical Co Ltd
Publication of DE1695804A1 publication Critical patent/DE1695804A1/de
Publication of DE1695804B2 publication Critical patent/DE1695804B2/de
Application granted granted Critical
Publication of DE1695804C3 publication Critical patent/DE1695804C3/de
Expired legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/60—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals

Description

R -N-NH2 (Η;
CO
A
C)
O--CH,
Ί ο
O—CH2
in der R ein Chloratom oder eine Methoxygruppe und A eine Einfachbindung oder die —CH =CH-Gruppe bedeutet und η den Wert 1 oder 2 hat.
in der R und A die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, entweder mit Lävulinsaure oder mit y-Acetylbuttersäure bei Temperaturen von 50 bis 200 C zur Umsetzung bringt.
3. Arzneimittel, bestehend aus einer Verbindung gemäß Anspruch 1 und üblichen Trägerstoffen. Verdünnungsmitteln und oder Hilfsstoffen.
Die Erfindung betrifft N-Acyl^-methylO-indolylcarbonsäuren der allgemeinen Formel
-(CH2J11-COOH
-CH3
in der R ein Chloratom oder eine Methoxygruppe und A eine Einfachbindung oder die —CH=CH-Gruppe bedeutet und η den Wert 1 oder 2 hat.
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein Phenylhydrazin der allgemeinen Formel
(H)
in der R und A die genannte Bedeutung haben, entweder mit Lävulinsaure oder mit y-Acetylbuttersäure bei Temperaturen von 50 bis 200°C zur Umsetzung bringt.
Das erfindungsgemäße Verfahren kann in Gegenwart oder Abwesenheit eines geeigneten Kondensationsmittels und mit oder ohne organisches Losungsmittel durchgerührt werden.
Die Verwendungeines Lösungsmittels ist bevorzugt. Als Lösungsmittel werden zur Ringschlußreaktion organische Säuren, z. B. Essigsäure, Ameisensäure. Pro-
pionsäure, Milchsäure, Buttersäure, sowie nichtpolare organische Lösungsmittel, z. B. Cyclohexan, n-Hexan, Benzol, Toluol, und andere organische Lösungsmittel, wie Dioxan und Ν,Ν-Dimethylformamid, verwendet.
Im allgemeinen liegt die Reaktionstemperatur im Bereich von 50 bis 20O0C, jedoch ist eine Temperatur im Bereich von 65 bis 95'1C bevorzugt. Die Reaktion verläuft schnell und ist im allgemeinen innerhalb einer kurzen Zeit, gewöhnlich in 1 oder 2 Stunden, vollständig abgelaufen. Ein Kondensationsmittel ist in einigen Fällen nicht erforderlich, jedoch werden gewöhnlich gute Ergebnisse erzielt, wenn ein Kondensationsmittel verwendet wird. Als Kondensationsmittel werden anorganische Säuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure, Metallhalogenide, wie Zinkchlorid und Kupferchlorid, Schwermetallpulver, wie Kupferpulver, Borfluoride, Polyphosphorsäure oder Ionenaustauscherharze verwendet.
Die N-Acyl-2-methyl-3-indolylcarbonsäuren der allgemeinen Formel I sind wertvolle Arzneistoffe mit hoher antiphlogistischer und analgetischer Aktivität und sehr niedriger Toxizität.
Indomethacin, d.h. l-p-Chlorbenzoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure, ist ein gut wirkendes Antiphlogistikum, es weist jedoch eine sehr hohe Toxizität auf. Bei oraler Verabreichung von nur 15 mg/kg an Ratten wurden occulte Blutungen beobachtet. Butazolidin, d.h.· 3,5-Dioxy-l,2-diphenyl-
695
n-hiKylp>razulidin. ist ebenfalls cm hekannte- -uitihi,>gi>ticum. hat jedoch bei sehr hoher akuter I >v- !.:1 nur eine verhältnismäßig ücnnne Wirkung
I lic N-Ala l^-methyl-i-indnll-arbonsa Liren d-r allgemeinen 1-ormel I sind in ihrer Wirksamkeit den vorgenannten Antiphlogistica überlegen, da sie eine geringere Toxizität haben. Dies geht aus der nachstehenden Tabelle hervor.
^ crhinJ
I-·■-(-'hliirbenzosi i-2-meth\l-5-meth.)\\-
■ iinloh !essigsäure llndomethaem).
). --1 JiONv-1.2-dipheny 1-4-n-butyl-
;■>. ra/olidin ( Phenylbutazon ι
1 \4-MethyIendioxyhenzoyl)-2-meth\ I-■rnethoxy-3-indol\ !essigsaure
I . \4-Methylendioxybenzoyl)-2-meilnl-"■-L-hlor-3-indolylessigsäure
; !-|3.4-Methylendioxybenzuyl)-2-me-
ihvl-5-n.ithoxy-3-indolyl]-propion- '■,
saure j
!•■3.4-Methylendioxycinnamoyl)-2-me- ;
ihyl-5-methoxy-indoIylessigsäure .... |
Die l-.rRndung wird durch die Beispiele näher erläu-
vix- ι ν in ι ιι^ί,ΙΙΙΙΙ'
ι Hinlerhein der
'. . Π1Ϊ kl!, ρ U		 LD511. mg kg
Riitle. p.o.		 LD5,, EtX1
7.5 21 2.S
32() etwa 600 etwa 1.9
4u >1000 >25
25 > 1000 >40
250 > 1500 >6,0
350 > 1500 >4.3
iu-
Beispiel 3
Beispiel 1
ium: Lösung von 1.6 g N'-(3',4'-Methylendioxyben-/oyl)-N'-(p-methoxyphenyl)-hydrazin-hydrochlorid in 15 ml Eisessig wurde mit 0,/ g Lävulinsäure versetzt und 5 Stunden auf 70 bis 75 C erhitzt. Danach wurde das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingeengl und der Rückstand mit Wasser versetzt. Die ausgeschiedenen Kristalle wurden abfiltriert. Ausbeute 1.7 g i.93% der Theorie) l-(3',4'-Methylendioxyben-7oyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indorylessigsäure.
Nach Umkristallisation aus 99%igem Äthanol werden 1,5 g (82% der Theorie) gelbe Nadeln vom F 160 5 bis 1620C erhalten.
Infrarotabsorptionsspektren vmax: 1725, 1643, 1612 cm"1 in Paraffinöl.
Beispiel 2
45
Eine Lösung von 1,6 g N'-(3',4'-Methylendioxybenzoyl) - N1 - (p - methoxyphenyl) - hydrazin - hydrochloric! in 15ml Eisessig wurde mit 0,7g ;-Acetylbuttersäure versetzt und 3 Stunden unter Rühren auf 70 bis 750C erhitzt. Danach wurde das Gemisch bei 0 C stehengelassen. Die ausgeschiedenen Kristalle wurden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute 2,1 g (100% der Theorie) 1-(3',4'-Methylendioxybenzoyl) - 2 - methyl - 5 - methoxy - 3 - indo- lylpropionsäure vom F. 164 bis 165° C. Nach Umkristallisation aus 70%igem Äthanol wurden 1,6 g (85% der Theorie) farblose Nadeln vom F. 165 bis 166" C erhalten.
Infrarotabsorptionsspektren vmax: 1712, 1639, 1632, 1600 cm"1 in Paraffinöl.
Eine Suspension von 1,8 g N'-(3',4'-MethylendicxycinnamoylJ-N1 -(p -methoxyphenyl)- hydrazin -hydrochlorid in 6,4 g Lävulinsäure wurde 3 Stunden unter Rühren auf 75 bis 80 C erhitzt. Danach wurde das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen. Die wasserunlösliche, ölige Substanz wurde isoliert und durch Säulenchromatographie an Kieselgel unter Verwendung von Methylenchlorid als Elutionsmittel gereinigt. Ausbeute 1,7 g (84,1% der Theorie) rohe 1-(3',4'-Methylendioxycinnamoyl) - 2 - methyl - 5 - methoxy - 3 - indolylessigsäure vom F. 195 uib 201°C. Nach Umkristallisation aus Äthanol schmelzen die gelben Nadeln bei 201 bis 2030C.
Infrarotabsorptionsspektren rmax: 1740, 1648, 1616, 1608 cm"1 in Paraffinöl.
Beispiel 4
Eine Suspension von 1,6 g N^P'^'-Methylendioxybenzoy I) - N1 - (p - chlorpheny 1) - hydrazin - hydrochlorid in 6,4 g Lävuiinsäure wurde 7 Stunden unter Rühren auf 75 bis 8O0C erhitzt. Danach wurde das Gemisch in Wasser gegossen und mit Äther extrahiert und der Ätherextrakt unter vermindertem Druck eingedampft. Es wurden 2,0 g eines orangegelben Rückstands erhalten, der an einer Kieselgel-Säule unter Verwendung von Methyleachlorid als Elutionsmittel Chromatographien wurde. Ausbeute 1,5 g (81% der Theorie) rohe 1 - (3',4' - Methylendioxybenzoyl) - 2 - methyls' chlor-3-indolessigsäure vom F. 174 bis 176,5°C. Nach Umkristallisation aus Äthanol schmelzen die farblosen Prismen bei 178,5 bis 1800C.
Infrarotabsorptionsspektren vmax: 1710, 1683, 1613 cm"1 in Paraffinöl.

Claims (2)

  1. P;itenl;i;i>prüche:
    1 N-Ac\l-2-meihyl-Vjnddlylcarbonsäuren der al! .'meinen Formel
    - coon
    CH,
    CO
  2. 2. Verfahren /ur Herstellung der N-Ac> l-2-meilnl-Vmdolylearbonsauren nach Anspruch 1. dadurch .gekennzeichnet, daß man ein Phen\lh>dra-/in der allgemeinen Formel
DE1695804A 1966-12-07 1967-12-04 N Acyl 2 methyl 3 lndolylcarbon sauren, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel Expired DE1695804C3 (de)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP8058766 1966-12-07
JP8058966 1966-12-07
JP8058866 1966-12-07
JP5058866 1966-12-07

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DE1695804A1 DE1695804A1 (de) 1972-03-02
DE1695804B2 DE1695804B2 (de) 1973-04-05
DE1695804C3 true DE1695804C3 (de) 1973-10-25

Family

ID=27462527

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE1695804A Expired DE1695804C3 (de) 1966-12-07 1967-12-04 N Acyl 2 methyl 3 lndolylcarbon sauren, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel

Country Status (8)

Country Link
US (1) US3535334A (de)
AT (1) AT289794B (de)
BE (1) BE707527A (de)
CH (1) CH503048A (de)
DE (1) DE1695804C3 (de)
FR (2) FR7566M (de)
GB (2) GB1214502A (de)
NL (1) NL6716497A (de)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3669960A (en) * 1968-09-10 1972-06-13 Sumitomo Chemical Co Novel amides of 3-indolylacetic acid
JPH0615527B2 (ja) * 1983-01-21 1994-03-02 アルカロイダ ベギエスゼテイ ギヤル アルキルジアミン誘導体、その製造法および抗不整脈剤
US5686481A (en) * 1993-12-21 1997-11-11 Smithkline Beecham Corporation Endothelin receptor antagonists

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3271394A (en) * 1964-12-31 1966-09-06 Merck & Co Inc Alpha-indolyl-3-acetic acid esters

Also Published As

Publication number Publication date
BE707527A (de) 1968-04-16
US3535334A (en) 1970-10-20
DE1695804B2 (de) 1973-04-05
GB1214503A (en) 1970-12-02
FR1566221A (de) 1969-05-09
CH503048A (de) 1971-02-15
GB1214502A (en) 1970-12-02
FR7566M (de) 1970-01-05
DE1695804A1 (de) 1972-03-02
NL6716497A (de) 1968-06-10
AT289794B (de) 1971-05-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE1795613C3 (de) Indolylessigsäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel. Ausscheidung aus: 1620358
DD202152A5 (de) Verfahren zur herstellung von phenylpiperazinderivaten
EP0028765B1 (de) Alkylharnstoffderivate zur Behandlung von Erkrankungen des Fettstoffwechsels; Verfahren zu deren Herstellung, deren Verwendung in Arzneimitteln zur Behandlung von Fettstoffwechselstörungen, diese enthaltende Arzneimittel, Verfahren zur Herstellung der Arzneimittel sowie einige Alkylharnstoffverbindungen
DE3834861A1 (de) Arylalkoxycumarine, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende therapeutische mittel
DE1620442C3 (de) Verfahren zur Herstellung von 1-Acylindolverbindungen
DE2141616C3 (de) Oxazole- und Oxazine eckige Klammer auf 3,2-c eckige Klammer zu chinazolinone, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE1695804C3 (de) N Acyl 2 methyl 3 lndolylcarbon sauren, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel
DE2118315C3 (de) 2-(1H)-Chinazolinonderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
EP0018360A1 (de) N-(5-Methoxybentofuran-2-ylcarbonyl)-N'-benzylpiperazin und Verfahren zu dessen Herstellung.
DE2934746A1 (de) Oxoimidazolinalkansaeuren, deren salze und ester sowie verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel
DE1816993A1 (de) Verfahren zur Herstellung von 1-Aoyl- oder 1-Heteroaroyl- oder 1-Benzheteroaroyl-2-methyl-5-alkoxy-(oder 5-aralkoxy)-indolyl-3-essigsaeuren
DE1545607A1 (de) Verfahren zur Herstellung neuer 5-Nitrofuran-Derivate
DE1232577B (de) Verfahren zur Herstellung von delta 4,9-3-Oxo-11beta-hydroperoxy-19-nor-steroiden
DE1292664B (de) 1, 2, 3, 5, 6-Pentathiacycloheptan, Verfahren zu dessen Herstellung und Verwendung
DE1695748C3 (de) l-Acyl^-methyl-S-methoxyindolylessigsäuren. Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE1166782B (de) Verfahren zur Herstellung von substituierten aromatischen Dicarbonsaeureimiden und deren Salzen
DE2062055A1 (de) Propanolamin Derivate
DE3109532C2 (de) Stereoisomere 1,4;3,6-Dianhydro-2,5-diazido-2,5-didesoxyhexite, Verfahren zur Herstellung derselben und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE1695734C (de) l-Acyl-3-indoly !carbonsäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
AT278808B (de) Verfahren zur Herstellung neuer 4-Acyl-3,4-dihydro-2(1H)-chinoxalinonderivate
CH505852A (de) Verfahren zur Herstellung von neuen Benzoxazepinonen
AT371457B (de) Verfahren zur herstellung von neuen 6-substituierten pyranon-verbindungen
AT274801B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen 1-Acyl-3-indolylcarbonsäureverbindungen
AT253131B (de) Verfahren zur Herstellung enantiomerer Verbindungen aus der Dehydroemetin-Reihe
DE945237C (de) Verfahren zur Herstellung von Pyrrolinonen

Legal Events

Date Code Title Description
C3 Grant after two publication steps (3rd publication)
E77 Valid patent as to the heymanns-index 1977
8339 Ceased/non-payment of the annual fee