DE1695804B2 - N-acyl-2-methyl-3-indolylcarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel - Google Patents

N-acyl-2-methyl-3-indolylcarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel

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DE1695804B2
DE1695804B2 DE19671695804 DE1695804A DE1695804B2 DE 1695804 B2 DE1695804 B2 DE 1695804B2 DE 19671695804 DE19671695804 DE 19671695804 DE 1695804 A DE1695804 A DE 1695804A DE 1695804 B2 DE1695804 B2 DE 1695804B2
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Hisao Nishmomiya Misaki Atsuko Ibaragi Izumi Takahiro Takarazuka Yamamoto, (Japan)
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Description

in der R und A die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, entweder mit Lävulinsäure oder mit y-Acetylbuttersäure bei Temperaturen von 50 bis 200' C zur Umsetzung bringt.
3. Arzneimittel, bestehend aus einer Verbindung gemäß Anspruch 1 und üblichen Trägerstoffen. Verdünnungsmitteln und/oder Hilfsstoffen.
Die Erfindung betrifft N-Acyl-2-methyl-3-indolylcarbonsäuren der allgemeinen Formel
-(CH2Jn-COOH
CH3
(D
in der R ein Chloratom oder eine Methoxygruppe und A eine Einfachbindung oder die —CH=CH-Gruppe bedeutet und π den Wert 1 oder 2 hat.
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein Phenylhydrazin der allgemeinen Formel
(ID
o-
in der R und A die genannte Bedeutung haben, entweder mit Lävulinsäure oder mit y-Acetylbuttersäure bei Temperaturen von 50 bis 2000C zur Umsetzung bringt.
Das ernndungsgemäße Verfahren kann in Gegenwart oder Abwesenheit eines geeigneten Kondensationsmittels und mit oder ohne organisches Lösungsmittel durchgeführt werden.
Die Verwendung eines Lösungsmittels ist bevorzugt. Als Lösungsmittel weiden zur Ringschlußreaktion organische Säuren, ζ. B. Essigsäure, Ameisensäure, Propionsäure, Milchsäure, Buttersäure, sowie nichtpclare organische Lösungsmittel, z. B. Cyclohexan, n-Hexan, Benzol, Toluol, und andere organische Lösungsmittel, wie Dioxan und Ν,Ν-Dimethylformamid, verwendet.
Im allgemeinen liegt die Reaktionstemperatur im Bereich von 50 bis 2000C, jedoch i&c eine Temperatur im Bereich von 65 bis 95° C bevorzugt. Die Reaktion verläuft schnell und ist im allgemeinen innerhalb einer kurzen Zeit, gewöhnlich in 1 oder 2 Stunden, vollständig abgelaufen. Ein Kondensationsmittel ist in einigen Fällen nicht erforderlich, jedoch werden gewöhnlich gute Ergebnisse erzielt, wenn ein Kondensationsmittel verwendet wird, α',γ Kondensationsmittel werden anorganische Säuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure, Metallhalogenide, wie Zinkchlorid und Kupferchlorid, Schwermetallpulver, wie Kupferpulver, Borfluoride, Polyphosphorsäure oder Ionenaustauscherharze verwendet.
Die N-Acyl^-methylO-indolylcarbonsäuren der all-,
gemeinen Formel I sind wertvolle Arzneistoffe mit hoher antiphlogistischer und analgetischer Aktivität und sehr niedriger Toxizität.
Indomethacin, d.h. l-p-Chlorbenzoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure, ist ein gut wirkendes Antiphlogistikum. es weist jedoch eine sehr hohe Toxizität auf. Bei oraler Verabreichung von nur 15 mg/kg an Ratten wurden occulte Blutungen beobachtet. Butazolidin, d.h. 3,5-Dioxy-l,2-diphenyU
4-n-butylpyrazolidin, ist ebenfalls ein bekanntes Antiphlogisticum, hat jedoch bei sehr hoher akuter Toxi-Jtiiät nur eine verhältnismäßig geringe Wirkung. Die N-Acyl-I-methyl-S-indolylcarbohsäuren der allgemeinen Formel I sind in ihrer Wirksamkeit den vorgenannten Antiphlogistica überlegen, da sie eine geringere Toxizität haben. Dies geht aus der nachstehenden Tabelle hervor.
Verbindung
l-(p-Chlorbenzoyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure (Indomethacin)...
3,5-Dioxy-l,2-diphenyl-4-n-butylpyrazoiidin (Phenylbutazon)
l-(3,4-Methylendioxybenzoyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure
l-(3,4-Methylendioxybenzoyl)-2-methyl-5-chlor-3-indct> !essigsäure
/i-[l-(3,4-Methylendioxybenzoyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl]-propionsäure
1 -13.4-Methylendicxycinnamoyl)-2-methyl-5-methoxy-indolylessigsäur·; ....
Hemmung des Carrageninö'iems am Hinlerbein der Raue. ED50. mg kg. p.o.
7,5 320 40 25
Die Erfindung wird durch die Beispiele näher erläutert.
Beispiel 1
Eine Lösung von 1,6 g N'-(3'.4'-Methylendioxyben-ZOyI)-N1-(p-methoxyphenyl)-hydra;: i-hydrochlorid in 15 ml Eisessig wurde m:t 0,7 g Lävulinsäurr versetzt und 5 Stunden auf 70 bis 75° C erhitzt. Danach wurde das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand mit Wasser versetzt. Die ausgeschiedenen Kristalle wurden abfiltriert. Ausbeute 1,7 g (93% der Theorie) l-(3',4'-Methylendioxybenzoyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indolyiessigsäure.
Nach Umkristallisation aus 99%igem Äthanol werden 1,5 g(82% der Theorie) gelbe Nadeln vom F. 160,5 bis 162° C erhalten.
Infrarotabsorptionsspektren rmax: 1725, 1643, 1612 cm""1 in Paraffinöl.
Beispiel 2
Eine Lösung von 1,6 g N'-(3',4'-Methylendioxybenzoyl) - N1 - (p - methoxyphenyl) - hydrazin - hydrochlorid in 15 ml Eisessig wurde mit 0,7 g y-Acetylbuttersäure versetzt und 3 Stunden unter Rühren auf 70 bis 75° C erhitzt. Danach wurde das Gemisch bei 0°C stehengelassen. Die ausgeschiedenen Kristalle wurden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute 2,1 g (100% der Theorie) 1-(3',4'-Methylendioxybenzoyl) - 2 - methyl - 5 - methoxy - 3 - indolylpropionsäure vom F. 164 bis 165° C. Nach Umkristallisation aus 70%igem Äthanol wurden 1,6 g (85% der Theorie) farblose Nadeln vom F. 165 bis 166° C erhalten.
Infrarotabsorptionsspektren rmax: 1712, 1639, 1632, 1600 cm"1 in Paraffinöl.
LD50. mg/kg
Ratte, p.o.		 LD50ED50
21 2,8
etwa 600 etwa 1,9
>1000 >25
>1000 >40
>1500 >6,0
>1500 >4,3
Beispiel 3
Eine Suspension von 1,8 gN'-(3',4'-MethylendioxycinnamoylJ-N1 -(p-methoxyphenyl)-hydrazin-hydrochlorid in 6,4 g Lävulinsäure wurde 3 Stunden unter Rühren auf 75 bis 80° C erhitzt. Danach wurde das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen. Die wasserunlösliche, ölige Substanz wurde isoliert und durch Säulenchromatographie an Kieselgel unter Verwendung von Methylenchlorid als Elutionsmittel gereinigt. Ausbeute 1,7 g (84,1% der Theorie) rohe 1-(3',4'-Methylendioxycinnamoyl) - 2 - methyl - 5 - methoxy - 3 - indolylessigsäure vom F. 195 bis 201°C. Nach Umkristallisation aus Äthanol schmelzen die gelben Nadeln bei 201 bis 203° C.
Infrarotabsorptionsspektren vmax: 1740, 1648, 1616, 1608 cm"1 in Paraffinöl.
Beispiel 4
Eine Suspension von 1,6 g N1-(3',4'-Methylendioxybenzoyl) - N1 - (p - chlorphenyl) - hydrazin - hydrochlorid in 6,4 g Lävulinsäure wurde 7 Stunden unter Rühren auf 75 bis 80°C erhitzt. Danach wurde das Gemisch in Wasser gegossen und mit Äther extrahiert und der Ätherextrakt unter vermindertem Druck eingedampft. Es wurden 2,0 g eines orangegelben Rückstands erhalten, der an einer Kieselgel-Säule unter Verwendung von Methylenchlorid als Elutionsmittel chromatographiert wurde. Ausbeute 1,5 g (81% der Theorie) rohe 1 - (3',4' - Methylendioxybenzoyl) - 2 - methyls' chlor-3-indolessigsäure vom F. 174 bis 176,5°C. Nach Umkristallisation aus Äthanol schmelzen die farblosen Prismen bei 178,5 bis 180° C.
Infrarotabsorptionsspektren rmax: 1710, 1683, 1613 cm"1 in Paraffinöl.

Claims (2)

Patentansprüche:
1. N-Acyl-l-methyl^-indolylcarbonsäuren der allgemeinen Formel
(CH2)„-COOH
(I)
in der R ein Chloratom oder eine Methoxygruppc und A eine Einfachbindung oder die —CH = CH-Gruppe bedeutet und η den Wert 1 oder 2 hat.
2. Verfahren zur Herstellung der N-Acyl-2-methyl-3-indolylcarbonsäuren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Phenylhydrazin der allgemeinen Foimel
DE1695804A 1966-12-07 1967-12-04 N Acyl 2 methyl 3 lndolylcarbon sauren, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel Expired DE1695804C3 (de)

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JP8058766 1966-12-07
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FR1566221A (de) 1969-05-09
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