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Verfahren zur Herstellung von neuen l-Acyl-3-indolylcarbonsäureverbindungen
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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen l-Acyl-3-indolylcarbonsäurever- bindungen der allgemeinen Formel
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in der Rl ein unsubstituierter oder halogensubstituierter Alkyl-oder Alkenylrest mit bis zu 10 C-Atomen, R2 und R3 Wasserstoffatome oder niedere Alkylreste mit vorzugsweise bis zu 3 C-Atomen, R4 ein Wasserstoffatom, eine Carboxylgruppe oder eine Alkoxy-carbonylgruppe mit vorzugsweise bis zu 4 C-Atomen, R5 eine Alkoxygruppe mit bis zu 4 C-Atomen, eine Benzyloxy-, Tetrahydropyranyloxy-, Hydroxyl- oder Aminogruppe, R6 eine insbesondere 4 C-Atome aufweisende niedere Alkylgruppe, eine insbesondere 3 C-Atome aufweisende Alkoxygruppe,
eine insbesondere 3 C-Atome aufweisende Alkylmercaptogruppe, ein Halogen- oder Wasserstoffatom bedeuten, m und p den Wert 0 oder 1 und n den Wert 0, 1, 2 oder 3 hat, wobei, wenn Rs gleich OH, R4 nicht gleich sein kann COOH.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen 1-Acyl-3-indolylcarbonsäureverbin- dungen der allgemeinen Formel I ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Nl-acylierte Phenylhydrazinverbindung der allgemeinen Formel
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in der X und Y je ein Wasserstoffatom oder gemeinsam den Rest B eines Aldehyds oder Ketons bedeuten und Rl und R6 die vorstehende Bedeutung haben, erforderlichenfalls nach Abspaltung des Restes B, mit einer Carbonsäureverbindung der allgemeinen Formel
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in der R2, R3, R4, R5, m, n und p die vorstehende Bedeutung haben, kondensiert.
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Die Verbindungen der Formel I können gemäss einer Variante des erfindungsgemässen Verfahrens in hoher Ausbeute erhalten werden, wenn man ein Hydrazinderivat der allgemeinen Formel
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in der Rl und R6 die vorstehende Bedeutung haben, oder ein Salz derselben, mit einem Carbonsäurederivat der allgemeinen Formel
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in der R2, R3, R4, R5, m, n und p die vorstehende Bedeutung haben, gegebenenfalls in einem organischen Lösungsmittel und gegebenenfalls in Gegenwart eines Kondensationsmittels, insbesondere bei erhöhter Temperatur umsetzt.
Die erwähnte Umsetzung verläuft selbst in Abwesenheit eines Lösungsmittels glatt, doch wird in einigen Fällen die Verwendung von Lösungsmitteln vorgezogen. Z. B. verwendet man bei der Kondensation der freien aliphatischen Carbonsäuren (III) vorzugsweise als Lösungsmittel organische Säuren, wie Essigsäure, Ameisensäure, Propionsäure, Milchsäure oder Buttersäure, unpolare organische Lösungsmittel, wie Cyclohexan, n-Hexan, Benzol und Toluol, oder polare Lösungsmittel, wie Dioxan und Dimethylformamid. Bei der Kondensation aliphatischer Carbonsäurealkylester (III) verwendet man vorzugsweise ausser den genannten Lösungsmitteln auch Alkohole. Die Umsetzung verläuft bei einer Temperatur im Bereich von etwa 50 bis etwa 200 C. Der bevorzugte Temperaturbereich liegt zwischen 65 und 90 C.
Ein Kondensationsmittel ist nicht immei erforderlich, doch führt die Verwendung anorganischer Säuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure, im allgemeinen zu günstigen Ergebnissen.
Die vorgenannten Lösungsmittel, Reaktionstemperaturen und Kondensationsmittel sind nur erläuternd aufzufassen und die Erfindung ist nicht darauf beschränkt.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist neu, d. h. bisher nicht beschrieben, und der grösste Teil der Ausgangsverbindungen, d. h. die asymmetrischen Hydrazinderivate und deren Salze, sind ebenfalls neu.
Die Herstellung von Indolverbindungen, deren Stickstoffatom durch Acylgruppen substituiert ist,. ist z. B. in dem Buch von Elderfield "Heterocyclic Compounds", Vol. 3 (1952), Kapitel l, Seite 1-247 und in dem Buch von W. C. Sumpter und F. M. Miller "Heterocyclic Compounds with Indole and Carbazole Systems" (1954), Seite 1-69 beschrieben. Die Herstellung von 1-Acyl-3-indolylcarbonsäureverbindungen der Formel I nach dem erfindungsgemässen Verfahren ist jedoch neu.
In l-Stellung eines Indols befindliche Acylgruppen werden durch Säure oder Alkali so leicht hydrolytisch abgespalten, dass es als unmöglich angesehen wurde, 1-Acylindolverbindungen unmittelbar aus den entsprechenden Nl-acylierten Phenylhydrazinverbindungen nach der Fischer's Indolsynthese zu erhalten.
Suvorov und Mitarbeiter, Doklady Acad. Nauk S. S. S. R. 136, Seite 840 (1961), Chem. Abstr., 55,17621 (1961), J. Gen. Chem., U. S. S. R. 28 1058 (1958), haben über dieses Problem folgendermassen berichtet.
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Nach ihrer Ansicht verläuft die Fischer'sche Indolsynthese nicht ohne Entacylierung einer Hydrazinverbindung IV, weil zur Bildung einer neuen Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung ein freies p-Elektronenpaar zur Verfügung stehen muss.
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Untersuchungen haben jedoch überraschenderweise ergeben, dass l-Acylindolverbindungen unmittel- bar aus Nl-acylierten Phenylhydrazinen nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellt werden können. Das erfindungsgemässe Verfahren kann durch folgendes Reaktionsschema erläutert werden.
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In den Formeln haben die Reste RI bis R6 sowie m, n und p die vorstehend angegebene Bedeutung. l-Acylindolylcarbonsäuren wurden bisher nach einem Verfahren hergestellt, bei dem zuerst ein Indolylcarbonsäureester hergestellt, hierauf dieser Ester acyliert und gegebenenfalls der Ester zur freien Säure verseift wurde. Dieses Verfahren ist umständlich durchzuführen und liefert niedrige Ausbeuten.
Nach dem erfindungsgemässen Verfahren können l-Acylindolylcarbonsäureverbindungen in sehr hohen Ausbeuten und auf wesentlich einfachere Wege hergestellt werden. Das erfindungsgemässe Verfahren ist nicht nur besonders vorteilhaft beim Arbeiten im Laboimassstab, sondern auch für die technische Produktion.
Die erfindungsgemäss hergestellten Indolylcarbonsäureverbindungen sind Arzneimittel, sie haben antiphlogistische, analgetische und antipyretische Wirkung.
Spezielle Beispiele für erfindungsgemäss leicht herstellbare 3-Indolylcarbonsäureverbindungen sind
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Wenn der Substituent R6 im Phenylhydiazinderivat der Formel II in der p-Stellung steht, wird als Indolverbindung der Formel I eine einzige Verbindung erhalten. Wenn dagegen der Substituent R6 in der m-Stellung steht, werden im erfindungsgemässen Verfahren im allgemeinen 2 Isomere gebildet. Z. B. macht es im allgemeinen beträchtliche Schwierigkeiten, die beiden folgenden Isomeren voneinander zu trennen.
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Die beiden Isomeren können jedoch voneinander getrennt werden, wenn man sie an einem geeigneten Adsorbens chromatographiert und dann mit einem geeigneten Entwicklungsmittel eluiert.
Nachstehend werden spezielle Verbindungen genannt, die nach dem erfindungsgemässen Verfahren leicht und in hoher Ausbeute erhalten werden können : l-Acetyl-2-methyl-6-methoxy-3-indolylessigsäure, und l-Acetyl-2-methyl-4-methoxy-3-indolylessigsäure, l-Chloracetyl-2-methyl-6-methoxy-3-indolylessigsäure und l-Chloracetyl-2-methyl-4-methoxy-3-indolylessigsäure, l-Propionyl-2-methyl-6-methoxy-3-indolylessigsäure und 1- Propionyl-2-methyl-4-methoxy-3-indoly1essigsäure, l-n-Butyroyl-2-methyl-6-methoxy-3-indolylessigsäure und l-n-Butyroyl-2-methyl-4-methoxy-3-indolylessigsäure,
l-n-Pentanoyl-2-methyl-6-methoxy-3-indolylessigsäure und l-n-Pentanoyl-2-methyl-4-methoxy-3-indolylessigsäure,
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[l-CMoracetyl-2-methyl-6-methoxy-3-indolyl]-buttersäurel-n-Hexanoyl-2-methyl-4-chlor-3-indolylessigsäure,
1-Hexanoyl-2-methyl-6-methoxy-3-indolylessigsäuremethylester und l-n-Hexanoyl-2-methyl-4-methoxy-3-indolylessigsäuremethylester, l-n-Hexanoyl-2-methyl-6-methoxy-3-indolylessigsäure-tert.-butylester und 1-n-Hexanoyl-2-methyl-4-methoxy-3-indolylessigsäure-tert.
-butylester, l-n-Hexanoyl-2-methyl-6-methoxy-3-indolylessigsäurebenzylester und l-n-Hexanoyl-2-methyl-4-methoxy-3-indolylessigsäurebenzylester,
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(2l-Acetyl-2-methyl-6-methoxy-3-indolylessigsäure und 1-Acetyl-2-methyl-4-methoxy-3-indolylessigsäure, l-n-Heptanoyl-2-methyl-6-methoxy-3-indolylessigsäure und l-n-Heptanoyl-2-methyl-4-methoxy-3-indolylessigsäure,
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Butanoyl- 2, 6-dimethyl-3-indolylessigsäurel-n-Decanoyl-2-methyl-6-methoxy-3-indolylessigsäure und l-n-Decanoyl-2-methyl-4-methoxy-3-indolylessigsäure.
Die 1-Acyl-3-indolylcarbonsäureverbindungen der Formel I können gemäss einer weiteren Variante des elfindungsgemässen Verfahrens auch durch Umsetzung von NI-Acylphenylhydrazonverbindungen der Formel
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in der R und R6 die vorstehende Bedeutung haben und B ein Keton oder Aldehydrest ist, mit einer Carbonylverbindung der Formel III hergestellt werden.
Als Lösungsmittel werden hiebei zweckmässig organische Säuren, wie Ameisensäure, Propionsäure, Milchsäure oder Buttersäure, unpolare organische Lösungsmittel, wie Cyclohexan, n-Hexan, Benzol und Toluol, oder polare organische Lösungsmittel, wie Alkohole, verwendet. Die Reaktion verläuft bei einer Temperatur im Bereich von 50 bis 200 C. Ein Temperaturbereich von 65 bis 95 C ist bevorzugt. Als Kondensationsmittel können anorganische Säuren, wie Salzsäure und Schwefelsäure, Lewis-Säuren, z. B. Metallhalogenide, wie Zinkchlorid und Kupferchlorid, Schwermetallpulver, Borfluoride oder Polyphosphorsäuren verwendet werden.
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Das verfahrensgemäss eingesetzte Nl-Acylphenylhydrazonderivat kann auf folgende Weise hergestellt werden.
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Ein Phenylhydrazin der Formel V wird in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. einem Alkohol, mit einem Keton oder Aldehyd der Formel 0 = B zum entsprechenden Phenylhydrazon VI umgesetzt. Dieses wird dann mit einem Carbonsäurechlorid der Formel RICOCI in Pyridin als Lösungsmittel acyliert. Man erhält die gewünschte Verbindung der Formel II b.
Der Rest B soll vorzugsweise nicht an der Ringschlussreaktion teilnehmen. Geeignete Gruppen B sind
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C6H5-CH=1-Acetyl-2, 5-dimethyl-3-indolylessigsäure, l-Propionyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure,
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Hexanoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure-tert. -butylester,l-n-Heptanoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure,
1-Octanoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure und l-Decanoyl-2-methyl-3-indolylessigsäure.
Die Nl-Acylphenylhydrazonverbindungen II b und die Nl-Acylphenylhydrazinverbindungen II a und deren Salze, die als Ausgangsverbindungen im erfindungsgemässen Verfahren verwendet werden, sind ebenfalls neue Verbindungen.
Spezielle Beispiele für als Ausgangsstoffe brauchbare Hydrazonverbindungen der Formel II b, sind
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Acetaldehyd-Nl-(4-chlorbutyroyl)-phenylhydrazon.
Die Hydrazinverbindungen der Formel II a und deren Salze werden im allgemeinen in hoher Ausbeute durch Zersetzung der Hydrazonverbindungen der Formel II b in Gegenwart von Säure erhalten.
Die Phenylhydrazonverbindungen der Formel II b leiten sich von den verschiedensten Ketonen oder Aldehyden ab, wie Diäthylketon, Phenyläthylketon, Äthylbutylketon, Methoxyaceton, Benzaldehyd, Acetaldehyd, Chloral, Lävulinsäuremethylester und y-Methoxybutyraldehyd. Im vorgenannten Fall ist es erwünscht, eine Carbonylverbindung zu verwenden, die nach beendeter Umsetzung leicht gespalten werden kann und keine ausbeutevermindernde Nebenreaktion eingeht, und die leicht erhältlich ist. In dieser Hinsicht ist Acetaldehyd als Carbonylverbindung besonders geeignet.
Die bevorzugten Lösungsmittel zur Zersetzung der genannten Hydrazone sind die Alkohole. Wenn jedoch mehr als ein Äquivalent Alkohol verwendet wird, kann man auch noch ein gewöhnliches inertes Lösungsmittel, wie Äther, Benzol oder Toluol, verwenden.
Zur Zersetzung der Hydrazone werden im allgemeinen anorganische Säuren, in einigen Fällen auch organische Säuren verwendet. Organische Säuren werden jedoch in den meisten Fällen nicht bevorzugt, weil bei ihrer Verwendung nicht nur die Ausbeute niedriger ist, sondern auch Nebenreaktionen ablaufen können. Die bevorzugten anorganischen Säuren sind Salzsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure. In diesem Fall können günstigere Ergebnisse erhalten werden, je weniger Wasser die Säuren enthalten.
Die Umsetzung ist in kurzer Zeit selbst bei niedriger Temperatur beendet und die Ausbeute ist überraschend hoch. Weiterhin werden die gewünschten Hydrazinverbindungen in Form der Salze erhalten, die leicht in kristalliner Form entweder durch Einengen des Lösungsmittels oder durch Kühlung der Lösung erhalten werden können. Wenn diese Salze mit Basen behandelt werden, erhält man die freien Hydrazinverbindungen in quantitativer Ausbeute.
Spezielle Beispiele für Hydrazinverbindungen, welche als Ausgangsstoffe verwendet werden können
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chloride, Sulfate und Phosphate dieser Verbindungen.
Die erfindungsgemäss erhältlichen neuen 1-Acyl-3-indolylcarbonsäureverbindungen sind wertvolle Arzneimittel mit hoher antiphlogistischer, analgetischer und antipyretischer Aktivität. Ausserdem witken sie gegen Arteriosklerose und senken den Cholesterinblutspiegel.
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Beispielsweise ist 1-(2',4'-Hexadienoyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure eine neue Verbindung, die auf Grund pharmakologischer Untersuchungen eine besonders niedrige Toxizität aufweist, jedoch eine ausgezeichnete pharmakologische Aktivität mit sehr hohem therapeutischen Quotienten besitzt.
Dies geht aus der nachstehenden Tabelle hervor.
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<tb>
<tb>
Wirkungen
<tb> Hemmung <SEP> des <SEP> CarrageninVerbindung <SEP> Ödems <SEP> am <SEP> Hinterbein <SEP> der <SEP> LD50 <SEP> Ratte, <SEP> p. <SEP> o. <SEP> mg/kg <SEP> LD50/ED50
<tb> Ratte, <SEP> EDso, <SEP> mg/kg, <SEP> p. <SEP> o.
<tb> l-p <SEP> (Chlorbenzoyl)-5- <SEP> 7, <SEP> 5 <SEP> 15 <SEP> 2, <SEP> 0 <SEP>
<tb> methoxy-2-methylindol-3-essigsäure
<tb> 3, <SEP> 5-Dioxo-l, <SEP> 2-diphenyl-4- <SEP> 320 <SEP> etwa <SEP> 600 <SEP> etwa <SEP> 1, <SEP> 9 <SEP>
<tb> n-butylpyrazolidin
<tb> 1- <SEP> (2', <SEP> 4'- <SEP> Hexadienoyl) <SEP> -2- <SEP> 75 <SEP> > 1. <SEP> 000 <SEP> > <SEP> 13, <SEP> 3 <SEP>
<tb> methyl-5-methoxy-3indolylessigsäure
<tb>
Von den bekannten entzündungswidrigen bzw. antiphlogistischen Arzneimitteln, die keine Steroide sind, hat Indomethacin die grösste Aktivität, jedoch auch eine sehr hohe Toxizität.
Bei oraler Verabfolgung von 10 mg/kg dieser Verbindung an Ratten wurden bei diesen occulte Blutungen festgestellt. Ausserdem neigen alle bekannten entzündungswidrigen Arzneimittel dazu, Blutungen von Verdauungsorganen zu fördern. Es sind zahlreiche Todesfälle durch Magendurchbruch bzw. Darmdurchbruch berichtet worden.
Phenylbutazon, das am meisten verwendete Antiphlogistikum, hat bei seiner hohen akuten Toxizität nur eine niedrige Aktivität und daher einen kleinen therapeutischen Quotienten.
Demgegenüber hat 1-(2',4'-Hexadienoyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure eine ausgeprägte niedrige Toxizität. Selbst bei oraler Verabfolgung von 1000 mg/kg an Ratten oder Mäusen zeigen diese selten toxische Symptome, und occulte Blutungen können nicht festgestellt werden. Die Aktivität dieser Säure ist höher als die von Phenylbutazon und Oxyphenbutazon. Ihr thelapeutischer Quotient ist daher wesentlich grösser als der jeder anderen Verbindung mit ähnlicher Wirkung. Diese Verbindung ist daher ein besonders wertvolles Arzneimittel.
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lichen ähnliche pharmakologische Wirkungen.
Die meisten dieser Verbindungen haben eine höhere analgetische und antipyretische Wirkung als Dimethylaminophenyldimethylpyrazolon und Acetylsalicylsäure. Weiterhin zeigen diese Verbindungen vorbeugende Wirkungen bei der experimentellen Alteriosklerose und eine beträchtliche Senkung des Cholesterinblutspiegels.
Die Erfindung wird durch die Beispiele näher erläutert.
Beispiel 1 : 2, 8 g N1-Chloracetyl-N'-(p-methoxyphenyl)-hydrazin-hydrochlorid und 9, 3 g Lävulinsäure werden 1 h und 45 min unter Rühren auf 75 C erwärmt. Nach dem Abkühlen wird das flüssige Reaktionsgemisch in kaltes Wasser eingegossen, die ausgefällten Kristalle werden abfiltriert und getrocknet.
Es werden 2, 2 g rohe l-Chloracetyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure erhalten. Nach Umkristalli- sation aus Äthanol schmilzt die reine Verbindung bei 155-156 C.
Nach dem Verfahren von Beispiel 1 wird das Hydrochlorid der entsprechenden Hydrazinverbindung mit einer aliphatischen Carbonsäureverbindung 90 min bis 2, 5 h unter Rühren auf 75-80 C erwärmt.
Man erhält in hoher Ausbeute die nachstehend in Beispiel 2 und 3 genannten Verbindungen.
Beispiel 2: 1-Acetyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure, Smp. 163-164, 50 C nach Umkristallisation aus Aceton.
Beispiel 3: 1-(2',4'-Hexadienoyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure, Smp. 157-160 C nach Umkristallisation aus Aceton.
Beispiel 4 : 4, 8 g N1-Acetyl-N1-(p-methoxyphenyl)-hydrazin-hydrochlorid und 2, 5 g Lävulinsäure werden in 20 ml Essigsäure eingetragen, und das Gemisch wird 2 h unter Rühren auf 76 C erwärmt. Danach wird das Reaktionsgemisch mit etwa 60 ml Wasser versetzt, und die ausgefällten Kristalle werden abfiltriert und getrocknet. Es werden 4, 2 g rohe 1-Acetyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure erhalten, die aus Aceton umkristallisiert werden. Smp. 163-164, 5 C.
Bei der Durchführung der Umsetzung in Ameisensäure, Propionsäure, Milchsäure, Buttersäure, Cyclohexan, n-Hexan oder Dioxan wird das Produkt ebenfalls in hoher Ausbeute erhalten.
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Beispiel 5 : 2, 7 g NI-Chloracetyl-Nl- (p-methoxypheny1) -hydrazin und 1, 6 g Lävulinsäure werden in 30 ml Eisessig eingetragen. Das Gemisch wird mit etwa 2 ml konzentrierter Salzsäure versetzt und 2 h unter Rühren auf 75 C erwärmt. Nach beendeter Umsetzung werden die ausgeschiedenen Kristalle abfiltriert und getrocknet. Es werden 2, 3 g rohe 1-Chloracetyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure erhalten, die nach Umkristallisation bei 155-157 C schmilzt.
Beispiel 6 : 20 g N -Crotonoyl-N- (p-methoxyphenyl)-hydrazin-hydrochtorid werden in. 40 g Lävulin- säure eingetragen, und das Gemisch wird 2, 5 h unter Rühren auf 78 C erwärmt. Nach beendeter Umsetzung wird das flüssige Reaktionsgemisch in 200 ml kaltes Wasser eingegossen, die erhaltenen Kristalle werden abfiltriert, mit Äther extrahiert, und danach wird der Äther destilliert. Es hinterbleibt rohe kristalline l-Crotonoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure, die aus einem 85 : 15 Gemisch von Äther und Alkohol umkristallisiert wird. Ausbeute 7, 5 g (44% der Theorie) reine Verbindung vom Smp. 130 bis 131 0 C.
Gemäss Beispiel 6 werden die in Beispiel 7 bis 9 genannten Verbindungen erhalten.
Beispiel 7 : I-Decanoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure, Smp. 126 C nach Umkristallisation aus Aceton.
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8 : l-Crotonoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäureäthylester ; Öl.Beispiel 10 : 20 g NI-Caproyl-Nl- (p-methoxyphenyl)-hydrazin-hydrochlorid werden in 40 g Lävulinsäure eingetragen, und das Gemisch wird 2 h unter Rühren auf 75 C erwärmt. Danach wird das flüssige Reaktionsgemisch in 100 ml kaltes Wasser eingegossen, und die erhaltenen Kristalle werden abfiltriert und getrocknet. Es werden 13, 0 g rohe 1-Caproyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure erhalten, die nach Umkristallisation aus einer Mischung von Aceton und Wasser 8, 7 g (37% der Theorie) reine Verbindung vom Smp. 140-141 C ergeben.
Beispiel 11 : 17 g N1-(2',4'-Hexadienoyl)-N'-(p-methoxyphenyl)-hydrazin-hydrochlorid und 10 g a-Acety1valeriansäure werden in 35 ml Essigsäure eingetragen und das Gemisch wird 2 h unter Rühren auf 70 bis 80 C erwärmt. Danach wird das flüssige Reaktionsgemisch in 150 ml kaltes Wasser eingegossen, und die erhaltene kristalline Fällung wird abfiltriert und getrocknet. Es werden 10 g rohey-[1- (2', 4'-Hexa- dienoyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl]-buttersäure erhalten, die nach Umkristallisation aus einer Mischung von Aceton und Wasser 4, 6 g Reinprodukt vom Smp. 127-129 C ergeben.
Nach dem Verfahren des Beispiels 11 werden die in den Beispielen 12 bis 14 genannten Verbindungen hergestellt.
Beispiel 12 : ss-[1-(2',4'-Hexadienoyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl]-propionsäure, Smp. 166 bis 167 C nach Umkristallisatjon aus wässerigem Aceton.
Beispiel 13 : l- (4'-Methylpentanoyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure, Smp. 135 C nach Umkristallisation aus wässerigem Aceton.
Beispiel 14 : 1-(4'-Chlorbutyroyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure, Smp. 149-150 Cnach Umkristallisation aus Aceton.
Beispiel 15 : 10 g N1-(n-Decanoyl)-N1-(p-methoxyphenyl)-hydrazin-hydrochlorid und 9 g Lävulinsäurebenzylester werden in 30 ml Dioxan unter Rühren erhitzt. Die erhaltenen Kristalle werden abfiltriert, das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft und das Konzentrat mit kaltem Wasser gewaschen.
Hierbei scheidet sich ein Öl aus. Das Öl wird mit einer Mischung von Aceton und Wasser angerieben, wobei der l-Decanoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäurebenzylester vom Smp. 83-85 C auskristallisiert.
Nach dem Verfahren von Beispiel 15 werden die in Beispiel 16 und 17 genannten Verbindungen hergestellt.
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Beispiel 18 : 10 g N1-(n-Octanoyl)-m-tolylhydrazin-hydrochlorid und 10 g Lävulinsäure werden 4 h auf 75-77 C erhitzt. Nach dem Abkühlen des Reaktionsgemisches wird mit 30 ml Aceton verdünnt, und unlösliche Stoffe werden abfiltriert. Das Filtrat wird in 30 ml Wasser eingegossen und die Flüssigkeit über Nacht im Kühlschrank stehengelassen. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert und getrocknet. Es werden 6, 8 g eines Gemisches von 1-(n-Octanoyl)-2,4-dimethyl-3-indolylessigsäure und 1- (nOctanoyl)-2,6-dimethyl-3-indolylessigsäure erhalten.
Beispiel 19 : 7, 5 g Acetaldehyd-Nl-chloracetyl-Nl- (p-methoxyphenyl)-hydrazon werden mit 50 g Lävulinsäure versetzt und unter Eiskühlung werden 1, 45 g trockenes Chlorwasserstofffgas eingeleitet.
Danach wird die Temperatur des Reaktionsgemisches allmählich erhöht und schliesslich wird das Gemisch 3 h auf 80 C erhitzt. Das Gemisch wird über Nacht stehen gelassen und anschliessend in eine grosse Menge Wasser eingegossen. Das hierbei ausfallende amorphe Produkt wird wiederholt aus Alkohol und Aceton zusammen mit etwas Aktivkohle zur Entfärbung umkristallisiert. Die erhaltene l-Chloracetyl-2- methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure schmilzt bei 156-157 C.
Nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren werden die in den Beispielen 20 bis 23 genannten Verbindungen hergestellt.
Beispiel 20 : 1-(n-Hexanoyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure, Smp. 138-140 C.
Beispiel 21: 1-Acetyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure, Smp. 167-168 C.
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<tb>
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 64, <SEP> 36% <SEP> H <SEP> 5, <SEP> 79% <SEP> N <SEP> 5, <SEP> 36% <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 63, <SEP> 76% <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 26% <SEP> N <SEP> 5, <SEP> 13% <SEP>
<tb>
Beispiel 22 : ss-[1-(2',4'-Hexadienoyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl]-propionsäure, Smp. 166 bis 1670 C.
Beispiel23: γ-[1-(2',4'-Hexadienoyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl]-buttersäure, Smp. 127-129 C.
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von neuen l-Acyl-3-indolylcarbonsäureverbindungen der allgemeinen Formel
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in der Rl eine unsubstituierte oder halogensubstituierte Alkyl-oder Alkenylgruppe mit bis zu 10 C-Atomen, R2 und R3 Wasserstoffatome oder niedere Alkylgruppen, R4 ein Wasserstoffatom, eine Carboxyl- oder Alkoxycarbonylgruppe, R5 eine Alkoxygruppe mit bis zu 4 C-Atomen, eine Benzyloxy-, Tetrahydropyranyloxy-, Hydroxyl- oder Aminogruppe und R eine niedere Alkylgruppe, eine Alkoxy-oder Alkylthio- gruppe, ein Wasserstoff- oder Halogenatom bedeuten, m und p den Wert 0 oder 1 und n den Wert 0, 1, 2 oder 3 haben, wobei, wenn R5 gleich ist OH, R4 nich gleich sein kann COOH, dadurch gekennzeichnet,
dass man eine Nl-acylierte Phenylhydrazinverbindung der allgemeinen Formel
EMI9.3
in der X und Y je ein Wasserstoffatom oder gemeinsam den Rest B eines Aldehyds oder Ketons bedeuten und R 1 und R 6 die vorstehende Bedeutung haben, erforderlichenfalls nach Abspaltung des Restes B, mit einer Carbonsäureverbindung der allgemeinen Formel
EMI9.4
in der R2, R3, R4, R5, m, n und p die vorstehende Bedeutung haben, kondensiert.