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Verfahren zur Herstellung neuer l-Acyl-3-indolylcarbonsäurederivate
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer l-Acyl-3-indolylcarbonsäurederivate der allgemeinen Formel
EMI1.1
in der Rl einen unsubstituierten oder durch eine niedere Alkyl-, niedere Alkoxy-, niedere Alkylthio-, Nitro- oder Cyangruppe oder ein Halogenatom substituierten aromatischen Rest, wobei die Alkyl-, Alkoxy-und Alkylthiogruppen bis zu 4 C-Atome enthalten, oder einen unsubstituierten oder durch eine Methyl- oder Äthylgruppe oder ein Halogen substituierten 5- oder 6gliedrigen heterocyclischen Rest mit Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff als Heteroatom bedeutet, Ra und R3 Wasserstoff oder Alkylgruppen mit bis zu 3 C-Atomen sind, R4 Wasserstoff,
eine Carboxylgruppe oder eine Alkoxycarbonylgruppe mit bis zu 4 C-Atomen, R5 eine Alkoxygruppe mit bis zu 4 C-Atomen, eine Benzyloxy-, Tetrahydropyranyloxy-, Amino- oder Hydroxylgruppe, R eine Alkylgruppe mit bis zu 4 C-Atomen, eine Alkylthiogruppe mit bis zu 4 C-Atomen, eine Nitrogruppe, eine Alkenylgruppe mit bis zu 4 CAtomen, eine Alkenyloxygruppe mit bis zu 4 C-Atomen, ein Halogen oder Wasserstoff und A eine unsubstituierte gesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffkette mit bis zu 5 C-Atomen, eine unsubstituierte ungesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffkette mit bis zu 5 C-Atomen, eine halogensubstituierte aliphatische gesättigte Kohlenwasserstoffkette mit bis zu 5 C-Atomen, eine halogensubstituierte ungesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffkette mit bis zu 5 C-Atomen,
eine phenylsubstituierte gesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffkette mit bis zu 5 C-Atomen oder eine phenylsubstituierte ungesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffkette mit bis zu 5 C-Atomen bedeutet, wobei die Kohlenwasserstoffkette unverzweigt oder verzweigt ist, und m und p den Wert 0 oder 1 und n den Wert 0, l, 2 oder 3 hat. Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen besitzen ausgezeichnete antiphlogistische, antipyretische und analgetisch Wirkung.
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chung von nur 10 mg/kg an Ratten wurden occulte Blutungen beobachtet. Sämtliche herkömmlichen Antiphlogistika fördern Blutungen des Verdauungstraktes, und es sind nicht wenige Beispiele in der Literatur von Magen- und Darmdurchbruch berichtet worden.
Phenylbutazon, d. h. 3, 5-Dioxo-1, 2-diphe- nyl-4-n-butylpyrazolidin, ist eines der zurzeit am häufigsten verwendeten Antiphlogistika, es hat jedoch bei sehr hoher akuter Toxizität nur eine verhältnismässig geringe Wirkung und damit einen ungünstigen therapeutischen Quotienten.
Die Herstellung von 1-Acylindolverbindungen ist z.B. in dem Buch von Elderfield, "Heterocyclic Compounds", Bd. 3 [1952], Kapitell, S. l bis 247, und in dem Buch von W. C. Sumpter und F. M. Miller in "Heterocyclic Compounds with Indole and Carbazole Systems" [1954], S. 1 bis 69, beschrieben. Die Acylgruppen von 1-Acylindolderivaten werden durch Säure oder Alkali sehr leicht hydrolytisch abgespalten, so dass es als unmöglich angesehen wurde, 1-Acylindolderivate unmittelbar aus den entsprechenden N'--acylierten Phenylhydrazinverbindungen nach der Fischer'sehen Indolsynthese zu erhalten.
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me berichtet.
Nach diesen Bearbeitern verläuft die Fischer'sehe Indolsynthese folgendermassen :
EMI2.3
Nach diesen Forschem ist eine wichtige Bedingung für die Bildung des Indolringes die Entacylierung der Nl-Acylgruppe der Hydrazinverbindung, die ein -Elektronenpaar am Nl-Stickstoffatom ab- gibt.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung neuer l-Acyl-3-indolylcarbonsäurederivate der allgemeinen Formel I ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein N1-Acylphenyl-hydrazon bzw. -hydrazin der allgemeinen Formel
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EMI2.5
EMI2.6
EMI2.7
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EMI3.1
EMI3.2
in der Rl, R2, R3, R6, A und m die vorstehend angegebene Bedeutung haben, gemäss der Erfindung dadurch herzustellen, dass man ein Nt-Acylphenylhydrazin der allgemeinen Formel
EMI3.3
in der R\ R6 und A die vorstehende Bedeutung haben, mit einem Malonsäurederivat der allgemeinen Formel
EMI3.4
in der R, R3 und m die vorstehend angegebene Bedeutung haben, kondensiert.
Nach diesem Verfahren sind z. B.
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leicht und in guter Ausbeute zugänglich.
In analoger Weise können erfindungsgemäss neue l-Acyl-3-indolylcarbonsäuren der allgemeinen Formel
EMI3.6
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EMI4.1
EMI4.2
EMI4.3
einem Malonsäurederivat der allgemeinen Formel
EMI4.4
in der R2, R3 und m die vorstehende Bedeutung haben, kondensiert.
Beispiele für nach diesem Verfahren herstellbare Verbindungen sind :
EMI4.5
Es ist auch möglich, neue l-Acyl-Z-methyl-S-indolylessigsäuren der allgemeinen Formel
EMI4.6
in der Rl, R6 und A die vorstehend angegebene Bedeutung haben, erfindungsgemäss dadurch herzustellen, dass man ein Nl-Acylphenylhydrazin der allgemeinen Formel
EMI4.7
in der Rl. R6 und A die vorstehende Bedeutung haben, mit Acetobernsteinsäure oder 2-Ketoadipinsäure kondensiert.
Beispielsweise werden nach diesem Verfahren
EMI4.8
2-methyl-5-äthoxy-3-indolylessigsäure,l- (ss-2'-Pyridylacryloyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indolylesigsäure in guter Ausbeute erhalten.
In ähnlicher Weise können neue 1-Acyl-3-indolylessigsäuren der allgemeinen Formel
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in welcher Rl, R6 und A die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, dadurch erfindungsgemäss hergestellt werden, dass man ein Nl-Acylphenylhydrazon der allgemeinen Formel
EMI5.2
in der RI, R6 und A die vorstehende Bedeutung haben und B der Rest eines Ketons oder Aldehyds ist, mit Acetobernsteinsäure oder 2-Ketoadipinsäure kondensiert.
Verbindungen der allgemeinen Formel II können mit Verbindungen der allgemeinen Formel III (oder Illa oder den erwähnten Dicarbonsäuren) in Gegenwart oder in Abwesenheit eines Kondensationmittels und in Gegenwart oder Abwesenheit eines organischen Lösungsmittels zu Verbindungen der allgemeinen Formel I umgesetzt werden. Die Ausbeute ist hiebei sehr hoch.
Die Umsetzung verläuft in Abwesenheit eines Lösungsmittels glatt, doch ist es in zahlreichen Fällen bevorzugt, ein Lösungsmittel zu verwenden. Zur Ringschlussreaktion können als Lösungsmittel z. B.
Carbonsäuren wie Essigsäure, Ameisensäure, Propionsäure, Milchsäure oder Buttersäure, unpolare organische Lösungsmittel, wie Cyclohexan, n-Hexan, Benzol und Toluol, oder andere organische Lösungsmittel, wie Dioxan und Dimethylformamid, verwendet werden. Bei Verwendung eines Alkohols als Lösungsmittel erhält man den entsprechenden Ester der 3-Indolylcarbonsäure. Dies soll an folgendem Beispiel erläutert werden, bei dem Methanol als Lösungsmittel verwendet wird :
EMI5.3
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Ein in 5-Stellung substituiertes Indolderivat kann durch Ringschlussreaktion eines in p-Stellung substituierten Phenylhydrazins erhalten werden.
Bei Verwendung von m-substituierten Phenylhydrazinverbindungen können 2 Isomere, nämlich das in 4-Stellung und das in 6-Stellung substituierte Indolderivat, erhalten werden, wie durch die nachstehend wiedergegebenen Reaktionsgleichungen erläutert wird :
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Isomeren1- (2'-α-Naphthylacryloyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure l- (p'-Nitrocinnamoyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure, 1- (ss'-Phenylcinnamoyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure, 1- (3'-Phenylcrotonoyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure, 1- (2'-α
'-Pyridylacryloyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäur3
EMI8.1
2'- (2"-CIúnolyl) -acryloy1J -2-methyl-5-methoxy-S-indolylessigsäure,l- (p'-Bromcinnamoyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure, l- (p'-Chlorcinnamoyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure, l- (p'-Methoxycinnamoyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure, l- (α',ss'-Dibromcinnamoyl)-2-methyl-5-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure, 1- (3'-Phenyl-3'-benzylidenbutyroyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure, 1- (Cinnamylidenpropionyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure,
EMI8.2
Ausser diesen Verbindungen können Indolylcarbonsäurederivate hergestellt werden, die in der l-Stellung die nachstehend aufgeführten Reste-CO-A-R enthalten. Die Ausbeuten sind ebenfalls gut.
-CO-A-R1 : p-Cyancinnamoyl, m-Cyancinnamoyl, o-Jodhydrocinnamoyl, o-Nitrocinnamoyl,
4'-Chlor-3'-nitrocinnamoyl, α',ss'-Dichlorcinnamoyl, p'-Methylcinnamoyl,
EMI8.3
l', 42'-ss'-Naphthylacryloyl, o'-Nitrocinnamoyl,
EMI8.4
-Methoxyphenyl)-crotonyl,2'- (4"-Chinolyl)-acryloyl, a'-Benzylcinnamoyl,
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EMI14.2
Die erfindungsgemäss herstellbaren neuen 3-Indolylcarbonsäurederivate haben nicht nur eine ausgezeichnete antiphlogistische Wirkung, sondern auch eine sehr niedrige Toxizität. Selbst bei oraler Verabreichung von mehr als 1000 mg/kg an Ratten und Mäuse konnten nur selten toxische Symptome festgestellt werden, und Blut im Kot auf Grund occulter Blutungen war nicht feststellbar. Die Aktivität der erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen ist wesentlich höher als die von 1, 2-Diphenyl-3, 5-dioxo- - 4-n-butylpyrazolidin (Phenylbutazon) und Oxyphenbutazon. Daher ist der therapeutische Index erfindungsgemäss herstellbarer Verbindungen wesentlich grösser als der jeder andern Verbindung mit gleicher Wirkungsrichtung.
Der therapeutische Index einiger erfindungsgemäss herstellbarer Verbindungen sowie jener von
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(p-Chlorbenzoyl) -2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäureTabelle
EMI14.4
<tb>
<tb> Verbindung <SEP> Hemmung <SEP> des <SEP> LD50'mg/kg. <SEP> p. <SEP> o. <SEP> LDg/EDg
<tb> Carrageninödems <SEP> am
<tb> Hinterbein <SEP> der <SEP> Ratte,
<tb> ED50, <SEP> mg/kg, <SEP> p.o.
<tb>
1- <SEP> (p-Chlorbenzoyl)-2-methyl-
<tb> -5-methoxy-3-indolylessigsäure
<tb> (Indometacin) <SEP> 7, <SEP> 5 <SEP> 15 <SEP> 2, <SEP> 0 <SEP>
<tb> 1, <SEP> 2-Diphenyl-3, <SEP> 5-dioxo- <SEP>
<tb> - <SEP> 4-n-butylpyrazolidin <SEP> (Phenylbutazon) <SEP> 320 <SEP> etwa <SEP> 600 <SEP> etwa <SEP> l, <SEP> 9
<tb> 1- <SEP> (2'-Furylacryloyl)-2-methyl-
<tb> -5-methoxy-3-indolylessigsäure
<tb> (Erfindung) <SEP> 25 <SEP> > 1000 <SEP> > 40, <SEP> 0
<tb> 1- <SEP> (0-Phenylpropionyl)-2-methyl-
<tb> - <SEP> 5-methoxy-3-indolylessigsäure <SEP>
<tb> (Erfindung) <SEP> 250 <SEP> > 1500 <SEP> > <SEP> 6, <SEP> 0 <SEP>
<tb>
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Tabelle (Fortsetzung)
EMI15.1
<tb>
<tb> Verbindung <SEP> Hemmung <SEP> des <SEP> LD50, <SEP> mg/kg, <SEP> p.o. <SEP> LD50/ED
<tb> Carrageninödems <SEP> am
<tb> Hinterbein <SEP> der <SEP> Ratte,
<tb> EDs, <SEP> mg/kg, <SEP> p. <SEP> o.
<SEP>
<tb>
1-Cinnamoyl- <SEP> 2-methyl-5-meth <SEP> - <SEP>
<tb> oxy-3-indolylessigsäure-äthylester <SEP> (Erfindung) <SEP> 65 <SEP> > 1500 <SEP> > 23, <SEP> 1 <SEP>
<tb> 1 <SEP> - <SEP> Phenylacetyl- <SEP> 2-methyl- <SEP>
<tb> - <SEP> S-methoxy-S-indolylessigsäure <SEP>
<tb> (Erfindung) <SEP> 210 <SEP> > 1500 <SEP> > <SEP> 7, <SEP> 1 <SEP>
<tb> 1-Cinnamoyl-2-methyl-
<tb> -5-methoxy-3-indolylessigsäure
<tb> (Erfindung) <SEP> 12 <SEP> > 1500 <SEP> > 125
<tb> 1- <SEP> (2' <SEP> -Thienylacryloyl)-2-methyl- <SEP>
<tb> -5-methoxy-3-indolylessigsäure
<tb> (Erfindung) <SEP> 18 <SEP> > 1200 <SEP> > 67,0
<tb> α
-[1-Cinnamoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl]-propionsäure
<tb> (Erfindung) <SEP> 20 <SEP> > 1500 <SEP> > 75,0
<tb> 1- <SEP> (c(X-Methylcinnamoyl)-2-methyl-
<tb> - <SEP> 5-methoxy-3-indolylessigsäure
<tb> (Erfindung) <SEP> etwa <SEP> 40 <SEP> > 1500 <SEP> > 37,5
<tb>
Ausser den in der vorgenannten Tabelle aufgeführten Verbindungen wurden zahlreiche andere l-Acyl-3-indolylcarbonsäurederivate hergestellt und hinsichtlich ihrer pharmakologischen Aktivität im Tierversuch untersucht. Diese Untersuchungen ergaben, dass zahlreiche l-Acyl-3-indolylcarbonsäure- derivate einen besseren therapeutischen Index haben als das bekannte Indometacin und Phenylbutazon und daher von grossem praktischem Wert sind.
Ferner wurde festgestellt, dass die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen verhältnismässig starke Analgetika und Antipyretika sind, wie sich bei ihrer Prüfung nach Haffner und im Pyrogen-Test zeigte.
Das erfindungsgemässe Verfahren wird im folgenden durch die Ausführungsbeispiele weiter erläutert.
Beispiel l : Ein Gemisch aus 10 g N1-(Phenylacetimidoyl)-N1-(p-methoxyphenyl)-hydrazin-hydrochlorid, 5 g Lävulinsäure und 30ml Essigsäure wird 3 h unter starkem Rühren auf 80 bis 850C erhitzt.
Danach lässt man das Reaktionsgemisch abkühlen und versetzt es mit 50 ml Wasser. Die gebildeten Kristalle werden abfiltriert, mit 50 ml Wasser gewaschen und aus wässerigem Aceton umkristallisiert. Man erhält 1-Phenylacetyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure vom Fp = 138 bis 139 C.
In ähnlicher Weise werden die folgenden Verbindungen aus den entsprechenden Ausgangsstoffen hergestellt.
1-Cinnamoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure, Fp = 164 bis 165 C, y- (l-Cinnamoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl)-buttersäure, Fp = 125 bis 126 C ; ss-(1-Cinnamoyl-2-methyl-5-metoxy-3-indolyl)-propionsäure, Fp = 189 bis 190 C,
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(ss -2-Furylacryloyl) -2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure,1-(p-Chlorphenylacetyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure, Fp = 180 bis 182 C, l-Cinnamoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure-äthylester, Fp = 162 bis 163 C, 1-(α-Phenylbutyroyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure, Fp= 123 bis 125 C, 1-(3',4'-Dimethoxyphenyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure, Fp = 169 bis 170 C, 1-(α
-Chlorphenylacetyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure, Fp = 165 bis 1660C.
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EMI16.2
<tb>
<tb>
:c <SEP> (0/0) <SEP> H <SEP> (%) <SEP> N <SEP> (%)
<tb> ber.: <SEP> 71,20 <SEP> 5,68 <SEP> 4,15
<tb> gef. <SEP> : <SEP> 71, <SEP> 54 <SEP> 5,84 <SEP> 3,96
<tb>
Nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren wird l- (Phenylacetyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure in ähnlicher Ausbeute unter Verwendung eines Gemisches von 10 g Lävulinsäure und 25 ml Essigsäure an Stelle von 30 g Lävulinsäure hergestellt.
Beispiel 3: Ein Gemisch aus 10g N1-(Diphenylacetyl)-N1-(p-methoxyphenyl)-hydrazin-hydrochlorid und 20 g Lävulinsäure wird 2 1/2 h unter Rühren auf 75 bis 830C erhitzt. Nach beendeter Umsetzung wird das Reaktionsgemisch in Wasser eingegossen, und die ausgefällten Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus wässerigem Aceton umkristallisiert.
Es werden hellgraue Kristalle der 1-Diphenylacetyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure vom Fp = 150 bis 1510C erhalten.
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<tb>
<tb> c <SEP> (%) <SEP> H <SEP> (%) <SEP> N <SEP> (%)
<tb> ber.: <SEP> 75,53 <SEP> 5,61 <SEP> 3,39
<tb> gef. <SEP> : <SEP> 74, <SEP> 92 <SEP> 5, <SEP> 56 <SEP> 3,69
<tb>
EMI16.4
EMI16.5
<tb>
<tb> :c <SEP> (%) <SEP> Hic%) <SEP> N <SEP> (lo) <SEP> Cl <SEP> (%) <SEP>
<tb> ber.: <SEP> 64,18 <SEP> 4,88 <SEP> 3,77 <SEP> 9,54
<tb> gef. <SEP> : <SEP> 63, <SEP> 70 <SEP> 4, <SEP> 89 <SEP> 3,86 <SEP> 9, <SEP> 77 <SEP>
<tb>
1-(α-Phenylbutyropyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure, Fp = 123, 5 bis 125 C, aus N1-(α-Phenylbutyroyl)-N1-(p-methoxyphenyl)-hydrazin-hydrochlorid und Lävulinsäure
EMI16.6
<tb>
<tb> c <SEP> (solo) <SEP> H <SEP> (lo) <SEP> N <SEP> (%)
<tb> ber.:
<SEP> 72,33 <SEP> 6,30 <SEP> 3,84
<tb> gef. <SEP> : <SEP> 72, <SEP> 51 <SEP> 6, <SEP> 38 <SEP> 3,94
<tb>
EMI16.7
EMI16.8
<tb>
<tb> (a-Naphthylacetyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäurec <SEP> (%) <SEP> H <SEP> (lo) <SEP> N <SEP> (%)
<tb> ber. <SEP> : <SEP> 74, <SEP> 39 <SEP> 5, <SEP> 42 <SEP> 3,62
<tb> gef. <SEP> : <SEP> 74, <SEP> 43 <SEP> 5, <SEP> 54 <SEP> 3,70
<tb>
1- (p-Chlorphenylacetyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure vom Fp = 178 C aus 10 g N1-(p-Chlorphenylacetyl)-N1-(p-methoxyphenyl)-hydrazin-hydrochlorid und 30 ml Lävulin- säure
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<tb>
<tb> c <SEP> (0/0) <SEP> H <SEP> (lo) <SEP> N <SEP> (%)
<tb> ber. <SEP> : <SEP> 64, <SEP> 60 <SEP> 4,89 <SEP> 3, <SEP> 77 <SEP>
<tb> gef. <SEP> :
<SEP> 64, <SEP> 45 <SEP> 4,96 <SEP> 3,86
<tb>
l- (γ-p-Methoxyphenyl-n-butyroyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure vom Fp = 163 C aus N1-(γ-p-Methoxyphenyl-n-butyrol)-N1-(p-methoxyphenyl)-hydrazin-sulfat und Lävulinsäure
1- (m,p-Dimethoxyphenylacetyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäurevomFp=169bis170 C aus N- (m, p-Dimethoxyphenylacetyl)-N'-(p-methoxyphenyl)-hydrazin-hydrochlorid und Lävulinsäure
EMI17.2
<tb>
<tb> C <SEP> (cl) <SEP> H <SEP> (lo) <SEP> N <SEP> (lo)
<tb> ber. <SEP> : <SEP> 66, <SEP> 49 <SEP> 5,83 <SEP> 3, <SEP> 55 <SEP>
<tb> gef. <SEP> : <SEP> 66, <SEP> 46 <SEP> 5,93 <SEP> 3, <SEP> 41 <SEP>
<tb>
EMI17.3
EMI17.4
<tb>
<tb> vom <SEP> Fp <SEP> = <SEP> 163 <SEP> bis <SEP> 164 Cc <SEP> () <SEP> H <SEP> (0/0) <SEP> N <SEP> (%)
<tb> ber. <SEP> :
<SEP> 71, <SEP> 78 <SEP> 6,02 <SEP> 3, <SEP> 98 <SEP>
<tb> gef. <SEP> : <SEP> 71, <SEP> 85 <SEP> 6,07 <SEP> 4, <SEP> 08 <SEP>
<tb>
Beispiel 4 : Ein Gemisch aus 10 g N1-(Diphenylacetyl)-N1-(p-methoxyphenyl)-hydrazin-hydrochlorid und 20 g Lävulinsäureäthylester in 20 ml Äthanol wird 6 1/2 h unter Rühren auf 80 bis 830C erhitzt. Nach beendeter Umsetzung wird das Reaktionsgemisch abkühlen gelassen und in Wasser eingegossen. Es wird eine dunkelblaue homogene Lösung erhalten, die mit Äther extrahiert wird. Die Ätherlösung wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und anschliessend eingeengt.
Es hinterbleiben hellgelbe Kristalle des 1-Diphenylacetyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäureäthylesters, der nach Umkristallisation aus einer Mischung von Äther und Alkohol bei 121 bis 1220C schmilzt.
EMI17.5
<tb>
<tb>
C <SEP> (ego) <SEP> H <SEP> ('10) <SEP> N <SEP> (solo)
<tb> ber. <SEP> : <SEP> 76,19 <SEP> 6,12 <SEP> 3,17
<tb> gef. <SEP> : <SEP> 75,59 <SEP> 6,21 <SEP> 3,13
<tb>
Beispiel 5: 5g N1-(p-Nitrophenylacetyl)-N1-(p-methoxyphenyl)-hydrazin-hydrochlorid und 10 g Lävulinsäure werden in 30 ml Essigsäure eingetragen. Das Gemisch wird unter Rühren 2 h auf 90 bis
EMI17.6
erhitztthyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure schmilzt bei 2070C.
EMI17.7
<tb>
<tb> c <SEP> ('lu) <SEP> H <SEP> (lo) <SEP> N <SEP> (solo)
<tb> ber. <SEP> : <SEP> 62, <SEP> 82 <SEP> 4,75 <SEP> 7, <SEP> 33 <SEP>
<tb> gef. <SEP> : <SEP> 63,11 <SEP> 4,77 <SEP> 7, <SEP> 26 <SEP>
<tb>
Beispiel 6 : 30 g N1-Cinnamoyl-N1-(p-methoxyphenyl)-hydrazin-hydrochlorid werden in 50 g Lävulinsäure eingetragen, und das Gemisch wird 2 h unter Rühren auf 750C erhitzt.
Danach wird das Reaktionsgemisch in 200 ml Wasser unter kräftigem Rühren eingegossen, und die erhaltenen Kristalle werden abfiltriert und getrocknet. Es werden 34 g rohe 1-Cinnamoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure vom Fp = 158 bis 1600C erhalten. Nach zweimaliger Umkristallisation aus Aceton steigt der Schmelzpunkt auf 164 bis 1650C.
In ähnlicher Weise wurden folgende Verbindungen hergestellt :
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(0-p-Toluyl-acryloyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure vom1-(p-chlorcinnamoyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure vom Fp = 220 bis 2210C aus Nl- (p-Chlorcinnamoyl)-N- (p-methoxyphenyl)-hydrazin-hydrochlorid und Lävulinsäure
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65l- ( < x-Methylcinnamoyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure vom Fp = 153, 5 bis 154,5 C aus N- (a-Methylcinnamoyl)-N- (p-methoxyphenyl)-hydrazin-hydrochlorid und Lävulinsäure, 1-Cinnamoyl-2, 5-dimethyl-3-indolylessigsäure-äthylester vom Fp = 198 bis 2000C aus N'-Cinnamoyl-N'-(p-toluyl)-hydrazin-hydrochlorid und Lävulinsäureäthylester,
EMI18.2
tyl-n-buttersäure werden in 30 ml Essigsäure eingetragen, und das Gemisch wird 2 h unter Rühren auf 750C erhitzt. Nach beendeter Umsetzung wird das Reaktionsgemisch abkühlen gelassen, in 150 ml Wasser eingegossen, und die entstandenen Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Es werden 18 g rohe ss-(1-Cinnamoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl)-propionsäure vom Fp = 182 bis 1860C erhalten.
Nach Umkristallisation aus wässerigem Aceton werden 9, 3 g reine Verbindung vom Fp = 189 bis 1900C erhalten.
EMI18.3
<tb>
<tb> c <SEP> (0/0) <SEP> H <SEP> (%) <SEP> N <SEP> (lo)
<tb> ber. <SEP> : <SEP> 72, <SEP> 71 <SEP> 5, <SEP> 83 <SEP> 3, <SEP> 58 <SEP>
<tb> gef. <SEP> : <SEP> 72,59 <SEP> 5,96 <SEP> 3, <SEP> 43 <SEP>
<tb>
In ähnlicher Weise wurden folgende Verbindungen hergestellt : y- (1-Cinnamoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl)-buttersäure vom Fp = 125 bis 1260C aus N1-Cinamoyl-N1-(p-methoxyphenyl)-hydrazin-hydrochlorid und 6-Acetyl-n-valeriansäure
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<tb>
<tb> c <SEP> ( <SEP> H <SEP> (%) <SEP> N <SEP> (%)
<tb> ber. <SEP> : <SEP> 73, <SEP> 19 <SEP> 6, <SEP> 14 <SEP> 3, <SEP> 71 <SEP>
<tb> gef. <SEP> : <SEP> 73,23 <SEP> 6, <SEP> 14 <SEP> 3, <SEP> 61 <SEP>
<tb>
EMI18.5
EMI18.6
<tb>
<tb>
-Nitrocinnamoyl) <SEP> -2-methyl-5-methoxy- <SEP> 3-indolylessigsäurec <SEP> (%) <SEP> H <SEP> (%) <SEP> N <SEP> (0/0)
<tb> ber. <SEP> : <SEP> 63,94 <SEP> 4, <SEP> 60 <SEP> 7,10
<tb> gef. <SEP> : <SEP> 63,98 <SEP> 4,66 <SEP> 7,01
<tb>
Beispiel 8: 5g N1-(ss-2'-Furylacryloyl)-N1-(p-methoxyphenyl)-hydrazin-hydrochlorid werden in 15 g Lävulinsäure eingetragen, und das Gemisch wird 2 h unter Rühren auf 75 bis 80 C erhitzt. Danach wird das Reaktionsgemisch abkühlen gelassen und in kaltes Wasser eingegossen. Die entstandene braune Fällung wird abfiltriert und gründlich mit Wasser gewaschen. Die Waschlösung und die Fällung werden vereinigt und mit Äther versetzt. Hierauf wird das Gemisch geschüttelt und die Ätherlösung abgetrennt ; dieses wird mehrmals wiederholt. Die Ätherlösungen werden dann vereinigt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.
Der ölige Rückstand wird aus Methanol zweimal umkristallisiert. Es werden 3 g gelbe Kristalle der 1- (ss-2'-Furylacryloyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure vom Fp = 163, 5 bis 165 C erhalten.
EMI18.7
<tb>
<tb>
C <SEP> () <SEP> H <SEP> (%) <SEP> N <SEP> (%)
<tb> ber. <SEP> : <SEP> 67, <SEP> 26 <SEP> 5,01 <SEP> 4, <SEP> 13 <SEP>
<tb> gef. <SEP> : <SEP> 67,26 <SEP> 5,13 <SEP> 3,94
<tb>
<Desc/Clms Page number 19>
Beispiel 9 : 10 g Nl-Cinnamoyl-N- (p-methoxyphenyl)-hydrazin-hydrochlorid und 20 g a-Me- thyllävulinsäure werden in 10 ml Essigsäure eingetragen, und das Gemisch wird 2 h unter Rühren auf 800C erwärmt. Danach wird das Reaktionsgemisch abkühlen gelassen und in Wasser eingegossen. Die sich abscheidende ölige Verbindung wird gründlich mit Wasser gewaschen und dreimal mit jeweils 100 ml Äther extrahiert. Die Ätherlösungen werden vereinigt und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet.
Der Äther wird abdestilliert und der Rückstand in Äthylacetat aufgenommen und an neutralem Aluminiumoxyd chromatographiert. Die erhaltene α-(1-Cinnamoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indo- lyl)-propionsäure fällt in hellgelben Kristallen an, die nach Umkristallisation aus wässerigem Aceton bei 154,5 bis 155, 50C schmelzen.
EMI19.1
<tb>
<tb>
C <SEP> (%) <SEP> H <SEP> (la) <SEP> N <SEP> (lo)
<tb> ber. <SEP> : <SEP> 72, <SEP> 73 <SEP> 5,79 <SEP> 3, <SEP> 86 <SEP>
<tb> gef. <SEP> : <SEP> 72,97 <SEP> 5, <SEP> 70 <SEP> 3, <SEP> 92 <SEP>
<tb>
Auf ähnliche Weise wird 1-(p-Methoxycinnamoyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure durch Umsetzung von N- (p-Methoxycinnamoyl)-N - (p-methoxyphenyl)-hydrazin-hydrochlorid und Lävulinsäure hergestellt. Die Verbindung schmilzt bei 193 bis 1950C.
EMI19.2
<tb>
<tb> c <SEP> (Ufo) <SEP> H <SEP> (lo) <SEP> N <SEP> (Ufo)
<tb> ber. <SEP> : <SEP> 70,68 <SEP> 5,72 <SEP> 3,90
<tb> gef. <SEP> : <SEP> 69,97 <SEP> 5, <SEP> 68 <SEP> 3, <SEP> 79 <SEP>
<tb>
EMI19.3
<Desc/Clms Page number 20>
wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und anschliessend wird das Lösungsmittel abdestilliert.
Der feste Rückstand wird in Essigsäure aufgenommen und die Lösung an Kieselsäuregel chromatographiert. Das Eluat wird eingedampft und aus wässerigem Aceton umkristallisiert. Die erhaltene 1-Phenylacetyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure schmilzt bei 140 bis 1420C.
**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.