AT258896B - Verfahren zur Herstellung von neuen 5-substituierten Indolysäureverbindungen - Google Patents

Description

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Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 5-substituierten Indolylsäureverbindungen der allgemeinen Formel 
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 gewünschten Substituenten in der 2- und 5-Stellung des Ringes hergestellt. Vorzugsweise wird die Acylierung an einem Ester- oder Amidderivat der niedrigen aliphatischen Säure durchgeführt. In denjenigen Fällen, in denen die freie Säure gewünscht wird, kann der Ester unter geeigneten Reaktionsbedingungen in die freie Säure übergeführt werden. Es wurde beobachtet, dass der l-Aroyl- oder   1-Heteroaroylsubstituent   leicht unter den normalerweise für die Verseifung eines Esters zur freien Säure angewendeten Bedingungen hydrolysiert wird.

   Aus diesem Grund muss die Überführung der Ester der in  -Stellung einen   1-Aroyl-oder l-Heteroaroyl-3-indolylrest   aufweisenden niedrigen aliphatischen Säuren in die entsprechenden freien Säuren vorsichtig vorgenommen werden. Es wurde gefunden, dass eine zweckmässige Methode zur Erzielung dieser Umwandlung die Acylierung des Benzylesters und die anschliessende hydrogenolytische Entfernung des Benzylesters umfasst. Alternativ können auch andere Ester, wie die   tert.-Butylester,   die einer selektiven Entfernung durch eine andere Behandlung, wie beispielsweise Erhitzen über   210 C   oder Erhitzen bei   25-110  C   in Gegenwart einer katalytischen Menge einer Arylsulfonsäure oder einer anderen Säure, zugänglich sind, verwendet werden.

   Werden an Stelle der Ester die Amide dieser Säuren hergestellt, so werden die freien Säuren durch Umsetzung der Amide mit einer stöchiometrischen Menge salpetriger Säure in einem inerten Lösungsmittel gebildet. 



   Die Acylierungsreaktion wird vorzugsweise durchgeführt, indem das in    .-Stellung   einen 3-Indolylrest aufweisende niedrige aliphatische Säureausgangsmaterial mit einem Alkalihydrid, wie beispielsweise Natriumhydrid, behandelt wird, um beispielsweise ein Natriumsalz zu bilden, und dann dieses Salz mit einem   Aroyl- oder Heteroaroyl-Säurehalogenid   in einem wasserfreien Lösungsmittelmedium in innigen Kontakt gebracht wird. Vorzugsweise werden Lösungsmittel, wie beispielsweise Dimethylformamid, Dimethylformamid-Benzol, Benzol, Toluol oder Xylol verwendet. Es ist bevorzugt, die Acylierung bei etwa Zimmertemperatur durchzuführen, doch können niedrigere Temperaturen angewendet werden, wenn die besonderen Reaktionskomponenten besonders zersetzungsempfindlich sind. 



   Eine alternative Methode zur Acylierung der 1-Stellung besteht in der Verwendung eines phenolischen Esters der Acylierungssäure, wie beispielsweise des p-Nitrophenylesters. Dieser letztere wird durch Vermischen der Säure und p-Nitrophenol in Tetrahydrofuran und langsame Zugabe von Dicyclohexylcarbodiimid in Tetrahydrofuran hergestellt. Der gebildete Dicyclohexylharnstoff wird durch Filtrieren entfernt und der Nitrophenylester aus dem Filtrat gewonnen. Was auch immer verwendet wird, wird die Acylierung des in x-Stellung einen 3-Indolylrest aufweisenden niedrigen aliphatischen Säureausgangsmaterials erzielt, indem ein Natriumsalz dieses Materials mit Natriumhydrid in einem wasserfreien Lösungsmittel gebildet und der Nitrophenylester zugegeben wird. 



   Die   erfindungsgemäss   erhältlichen, in x-Stellung einen   1-Aroyl-oder l-Heteroaroyl-3-indolylrest   aufweisenden niedrigen aliphatischen Säureverbindungen besitzen einen hohen Grad an antiinflammatorischer Wirksamkeit und sind bei der Verhütung und Inhibierung der Bildung von Granulomgewebe wirksam. 



  Gewisse von ihnen besitzen diese Wirksamkeit in hohem Masse und sind bei der Behandlung von arthritischen und dermatologischen Erkrankungen und Störungen u. ähnl. Zuständen, die auf Behandlung mit antiinflammatorischen Mitteln ansprechen, wertvoll. Zusätzlich besitzen die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen antipyretische Wirksamkeit in brauchbarem Grad. Für diese Zwecke werden die Verbindungen normalerweise oral in Form von Tabletten oder Kapseln verabreicht, wobei die optimale Dosierung selbstverständlich von der verwendeten besonderen Verbindung und der Art und Schwere der zu behandelnden Infektion abhängt.

   Die optimalen Mengen der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen, die auf diese Weise zu verwenden sind, hängen zwar von der verwendeten Verbindung und 

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 der besonderen Art des zu behandelnden Krankheitszustandes ab, doch sind orale Dosierungsspiegel der bevorzugten Verbindungen im Bereich von 1, 0 bis 2000 mg je Tag bei der Kontrolle arthritischer Zustände, je nach der Wirksamkeit der besonderen Verbindung und der Reaktionssensibilität des Patienten, brauchbar. 



   Die als Ausgangsmaterial bei der oben erörterten Reaktion verwendeten, indolylsubstituierten aliphatischen Säureverbindungen, die der allgemeinen Formel 
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 entsprechen, in der   R Rg   und Rs die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und E einen Hydrocarbonoxyrest mit weniger als 9 Kohlenstoffatomen oder die   Gruppe - NH2   darstellt, können auf verschiedenen Wegen synthetisiert werden.

   Ist   R2   ein Wasserstoffatom oder ein Methylrest, so werden solche Verbindungen vorzugsweise hergestellt, indem ein geeignet substituiertes Phenylhydrazin und ein substituierter Lävulinsäureester oder ein substituiertes Lävulinsäureamid unter Bildung eines als Zwischenprodukt auftretenden Phenylhydrazons umgesetzt werden, das unter den Reaktionsbedingungen zu der Indolverbindung cyclisiert : 
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 worin R3, Rs und E die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und R2 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe ist.

   Die Reaktion wird normalerweise in einem niedrigen Alkanol, wie beispielsweise Methanol, Äthanol, Isopropanol oder Butanol, das eine Säure, wie beispielsweise   Chlorwasserstoffsäure,   Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Essigsäure, enthält, oder in wässeriger Mineralsäure, wie beispielsweise konzentrierter Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Essigsäure oder anderen Lewissäuren, wie beispielsweise   ZnCI2, BF3, SnCl4   u. dgl., durchgeführt. Die Säure dient als Katalysator bei den   Kondensations- und   Ringschlussreaktionen, die zu dem l-unsubstituierten Indol führen. Werden die substituierten Lävulinsäureester verwendet, so ist die Art des Esters nicht kritisch, doch wird vorzugsweise ein niedriger Alkylester, z.

   B. die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isobutyl- oder Isopropylverbindung, verwendet. Um die Möglichkeit einer Umesterung zu vermeiden, ist der als Lösungsmittelmedium verwendete Alkohol vorzugsweise der gleiche wie der Alkoholteil des Esters. Wenn R2 Wasserstoff ist, wird zweckmässigerweise der Aldehyd in Form eines Acetals, z. B.   Methyl-yy-dimethoxybutyrat,   verwendet. 



  Normalerweise ist ein Säureadditionssalz der Phenylhydrazinreaktionskomponente, beispielsweise das Hydrochlorid, gegenüber der freien Base aus praktischen Gründen bevorzugt, doch sind solche Salze und die Base in der Reaktion selbst äquivalent. 



   Die Bildung der in   x-Stellung   einen 3-Indolylrest aufweisenden aliphatischen Säure oder ihres Esters erfolgt bei erhöhten Temperaturen, wobei gute Ergebnisse durch Erhitzen des Reaktionsgemisches unter Rückfluss für zumindest etwa 15 min erzielt wird. Längere Reaktionszeiten schaden nicht und können gewünschtenfalls angewendet werden. Die gewünschte Verbindung wird durch Arbeitsweisen wie beispielsweise Lösungsmittelextraktion, Chromatographie und/oder Destillation, aus dem Reaktionsgemisch gewonnen und gereinigt. Da die l-unsubstituierten Ester niedrig-schmelzende Festsubstanzen sind, werden sie zweckmässigerweise durch Destillation unter vermindertem Druck gereinigt. Sie werden durch Behandlung mit einem Alkalihydroxyd verseift. 



   Die als eines der Ausgangsmaterialien bei dieser Synthese verwendeten substituierten Phenylhydrazine werden nach bekannten Methoden hergestellt. Eine zweckmässige Methode besteht darin, das geeignet substituierte Anilin zu der Diazoverbindung zu diazotieren, die letztere mit Stannochlorid unter Bildung eines Zinnkomplexes zu behandeln und diesen Komplex mit Natriumhydroxyd zum Phenylhydrazin zu zersetzen. 

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   Die l-Acylgruppe in den erfindungsgemäss erhältlichen, in  -Stellung einen l-Acyl-3-indolylrest aufweisenden aliphatischen Säuren und Estern wird, wie bereits erwähnt, leicht unter den normalerweise zur Verseifung eines Esters angewendeten Bedingungen hydrolysiert. Aus diesem Grund sind die Benzylester der Zwischenprodukte bildenden, in l-Stellung unsubstituierten   oc- (3-Indolyl)-säuren   ein zweckmässiges Ausgangsmaterial. Diese werden erhalten, indem die freie, in   o-Stellung   einen in l-Stellung unsubstituierten 3-Indolylrest aufweisende aliphatische Säure gebildet und diese mit Benzylalkohol in einem inerten Lösungsmittel mit einem sauren Katalysator (Schwefelsäure, Arylsulfonsäuren u. dgl.) verestert wird.

   Alternativ kann das Benzylesterzwischenprodukt direkt durch Verwendung des Benzylesters der geeigneten Lävulinsäure bei der anfänglichen Synthese des Indolringes synthetisiert oder durch basenkatalysierte Umesterung aus anderen Estern gebildet werden. Nach der Acylierung des Indolstick- 
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 das die l-Acylgruppe unberührt lässt, sauber entfernt werden.
Alternativ ist es möglich, zuerst ein Indol der allgemeinen Formel 
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 in der   R2   und   R5 die   oben angegebenen Bedeutungen besitzen, zu bilden und dann den Carbonsäurerest in der 3-Stellung einzuführen.

   Dies wird durch Behandlung des Indols der obigen Formel unter Bedingungen einer Mannich-Reaktion mit Formaldehyd-Dialkylamin zur Bildung eines substituierten Gramins, anschliessende Umsetzung dieser letzteren Verbindung mit einem Alkalicyanid in einem niedrigen Alkanol und schliesslich Hydrolyse mit einer starken Base, wie beispielsweise Natrium- oder Kaliumhydroxyd, erzielt. 



   Diese Methode der Einführung des aliphatischen Säurerests in die 3-Stellung nach Bildung des Indolringes ist natürlich allgemein auf Verbindungen der oben gezeigten Struktur anwendbar, doch ist sie besonders zur erfindungsgemässen Herstellung von Verbindungen, für welche R2 einen anderen Alkylrest als einen Methylrest bedeutet, beispielsweise der 2-Äthyl-, 2-Propyl-,   2-Allyl- u.   dgl. Substanzen, brauchbar. Verbindungen der obigen Formel, die in der 3-Stellung unsubstituiert sind, lassen sich leicht nach 
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 Ein Gemisch von 10 g   Methyl-5-methoxy-2-methyl-3-indolyl-acetat   
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 und 50 g Pyridin-hydrochlorid wird unter Stickstoff 15 min bei   1800 C   erhitzt.

   Das Reaktionsgemisch wird dann auf etwa   500 C abgekühlt,   in 150 ml methanolischem 1, 5 n-Chlorwasserstoff gelöst und 2 h unter Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen wird die Lösung im Vakuum eingeengt, in Wasser gegossen und mit Äther extrahiert. Die Ätherlösung wird mit Wasser gewaschen und dreimal mit 50 ml 5%igem Natriumhydroxyd extrahiert. Der vereinigte wässerige Extrakt wird auf pH 6 angesäuert und mit Äther extrahiert. Nach Trocknen über Natriumsulfat wird die Ätherlösung eingedampft. Man erhält so Methyl-   5-hydroxy-2-methyl-3-indolyl-acetat,   
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 das nach Umkristallisieren aus Benzol bei   158-170  C   schmilzt   (3, 4 g).   



   B. Methyl-2-methyl-5-allyloxy-3-indolyl-acetat. 



   Ein Gemisch von 3, 4 g des   5-Hydroxyindols,     2, 4   g Allylbromid und 7, 5 g Kaliumcarbonat wird bei Zimmertemperatur bis   56   C 18-6   h gerührt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert, im Vakuum zu einem Sirup eingeengt und an 60 g Silicagel unter Verwendung von   50%   Äther in Petroläther   (Vol/Vol)   als Elutionsmittel chromatographiert. Man erhält 0, 7 g Methyl-5-allyloxy-2-methyl-3-indolyl-acetat in Form eines Öls. 

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   C. Methyl-l-p-chlorbenzoyl-2-methyl-5-allyloxy-3-indolyl-acetat. 



   Zu 3, 9 g 51% Natriumhydrid-Mineralöl, suspendiert in 150 ml destilliertem Dimethylformamid, in einem 11-Dreihalskolben werden unter Rühren bei   0   C 9, 5 g Methyl- (2-methyl-5-allyloxy-3-indolyl)-   acetat in 150 ml Dimethylformamid zugegeben. Das Gemisch wird 1 h gerührt, dann werden 9, 1 g (0, 052 Mol)   p-Chlorbenzoylchlorid   in 50 ml Dimethylformamid tropfenweise innerhalb 30 min zugegeben. 



  Das Reaktionsgemisch wird weitere 30 min bei 0   C gerührt und dann 12 h in der Kälte stehen gelassen. 



   Das Reaktionsgemisch wird dann filtriert und die Festsubstanz mit Äther gewaschen. Der Äther wird zu dem Filtrat zugegeben, das dann mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet wird. 



  Nach Abfiltrieren des Natriumsulfat werden etwa 75 g mit Säure gewaschenes Aluminiumoxyd zu der ätherischen Lösung zugegeben, und dieses Gemisch wird zur Trockne eingeengt. Das mit dem Indol überzogene Aluminiumoxyd wird dann oben auf eine Säule von 400 g Aluminiumoxyd aufgebracht. Die Säule wird mit Petroläther, der steigende Mengen Äthyläther enthält, eluiert.   Methyl-K- (l-p-chlorbenzoyl-   2-methyl-5-allyloxy-3-indolyl)-acetat wird mit 15% Äther-Petroläther eluiert. Diese letzteren Eluate werden vereinigt und zur Trockne eingeengt. Durch Umkristallisieren des Rückstandes aus BenzolPetroläther erhält man praktisch reines   Methyl- < x- (l-p-chlorbenzoyl-2-methyl-5-allyloxy-3-indolyl)-   acetat 
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 vom F = 76-77, 5  C. 



   D.   Methyl- (l-p-chlorbenzoyl-2-methyl-5-allyloxy-3-indolyl)-propionat.   



   Man verfährt nach den Arbeitsweisen der Teile A, B und C unter Verwendung von   Methyl-x- (2-   methyl-5-methoxy-3-indolyl)-propionat als Ausgangsmaterial und erhält so Methyl-oc- l-p-chlorbenzoyl- 2-methyl-5-allyloxy-3-indolyl)-propionat. Verwendet man als Ausgangsmaterial   Methyl- < x- (2-methyl-5-   
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 entsprechenden 1-p-Chlorbenzoylderivate. 



   Beispiel 2 : Methyl-l-p-chlorbenzoyl-2-methyl-5-methallyloxy-3-indolyl-acetat. 



   A. Die Arbeitsweise von Beispiel 1 B wird unter Verwendung von Methallylbromid an Stelle des Allylbromids durchgeführt, und das Produkt wird bei der Arbeitsweise von Beispiel 1 C verwendet, wobei man Methyl-l-p-chlorbenzoyl-2-methyl-5-methallyloxy-3-indolyl-acetat erhält. In entsprechender Weise erhält man bei Verwendung von Crotylbromid an Stelle des Allylbromids die entsprechende 5Crotoxyverbindung. 



   In entsprechender Weise erhält man bei Ersatz des Allylbromids durch eine äquivalente Menge Cyclopropylmethylbromid die entsprechenden 5-Cyclopropylmethoxy-Analogen. 



    Beispiel 3 : l-p-Chlorbenzoyl-2-methyl-5-allyloxy-3-indolyl-essigsäure.    



   A. (2-Methyl-5-allyloxy-3-indolyl)-essigsäureanhydrid. 



     0, 049   Mol Dicyclohexylcarbodiimid werden in einer Lösung von 0, 10 Mol 2-Methyl-5-allyl-oxy-3indolyl-essigsäure (erhalten durch Verseifung des Produkts von Beispiel 1 B) in 200 ml Tetrafuran gelöst und 2 h bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Der ausgefallene Harnstoff wird durch Filtrieren entfernt und das Filtrat im Vakuum zu einem Rückstand eingedampft, der mit n-Hexan gespült wird. Das erhaltene zurückbleibende ölige Anhydrid wird ohne Reinigung in der nächsten Stufe verwendet. 



   B.   tert. - Butyl- (2-methyl-5-allyloxy- 3-indolyl) -acetat.   



   25 ml   tert.-Butylalkohol   und 0, 3 g geschmolzenes Zinkchlorid werden zu dem Anhydrid aus Teil A zugegeben. Die Lösung wird 16   h unter Rückfluss   erhitzt, und der überschüssige Alkohol wird im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird dann in Äther gelöst und mehrere Male mit gesättigter Salzlösung gewaschen. Der Ätherextrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet und die Lösung mit Aktivkohle behandelt. Die Ätherlösung wird dann eingedampft und mehrere Male mit n-Hexan gespült, um den Alkohol vollständig zu entfernen. Der zurückbleibende ölige Ester wird ohne Reinigung in der nächsten Stufe verwendet. 



   C.   tert.-Butyl- (l-p-chlorbenzoyl-2-methyl-5-allyloxy-3-indolyl)-acetat.   



     0, 065   Mol des in Stufe B erhaltenen rohen Esters werden zu 450 ml Dimethylformamid zugegeben und in einem Eisbad auf 4   C abgekühlt. 0, 098 Mol einer 50%igen Suspension von Natriumhydrid werden in Anteilen zu der Lösung unter Rühren zugesetzt. Nach 15 min werden 0, 085 Mol   p-Chlorbenzoyl-   chlorid innerhalb 10 min zugegeben. Dieses Gemisch wird dann 9 h ohne Erneuerung des Eisbads ge- 

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 rührt. Dann giesst man das Gemisch in 11   5% ige   Essigsäure, extrahiert mit einem Gemisch von Äther und Benzol und wäscht gründlich mit Wasser, Natriumbicarbonatlösung und einer gesättigten Salzlösung. Der Ätherextrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet, mit Aktivkohle behandelt und dann zu einem Rückstand eingedampft.

   Das so erhaltene Rohprodukt wird an 600 g mit Säure gewaschenem Aluminiumoxyd unter Verwendung eines Äther-Petroläther-Gemisches (Vol/Vol 5-50%) als Elutionsmittel chromatographiert. 



   D.   I-p-Chlorbenzoyl-2-methyl-5-allyloxy- 3-indolyl-essigsäure.   



   Ein Gemisch von 1, 0 g des in Stufe C erhaltenen Esters und 0, 1 g gepulvertem porösen Tonteller wird unter Rühren in einem Ölbad unter Stickstoff 2 h bei 210   C erhitzt. Man lässt das Produkt unter Stickstoff abkühlen, löst es dann in Benzol und Äther, filtriert und extrahiert mit Natriumbicarbonatlösung. Die wässerige Lösung wird abgesaugt, um Äther zu entfernen, mit Essigsäure neutralisiert und dann schwach mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Das Rohprodukt,   l-p-Chlorbenzoyl-2-methyl-5-   methoxy-3-indolyl-essigsäure, wird dann aus wässerigem Äthanol umkristallisiert und im Vakuum getrocknet. 



   E. Verwendet man Methyl-5-methoxy-3-indolyl-acetat bei den Arbeitsweisen von Beispiel 1 A und 1 B und die erhaltene 5-Allyloxyverbindung bei der Arbeitsweise der obigen Teile A, B, C und D, so erhält 
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A. 5-Methoxy-2-indolyl-acetaldehyd. 



   Eine Lösung von 0, 1 Mol 5-Methoxy-2-indolyl-acetylchlorid in trockenem Tetrahydrofuran wird mit 0, 25 Mol Lithiumaluminium-tri-tert.-butoxyhydrid unter Eiskühlung und Rühren behandelt. Nach der anfänglichen Reaktion wird das Gemisch 4 h bei Zimmertemperatur gerührt und in Eis gegossen. Überschüssige Essigsäure wird zugegeben, und das Produkt wird mit Äther extrahiert. Die Ätherlösung wird mit Natriumbicarbonat gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zu einem Sirup eingedampft. Durch Chromatographie des Rückstandes an einer Silicagelsäule unter Verwendung von ÄtherPetroläther (Vol/Vol   10-30%)   als Elutionsmittel erhält man 5-Methoxy-2-indolyl-acetaldehyd. 



   B.   2-Allyl-5-methoxy-indol.   



   Eine Lösung von 0, 1 Mol des Aldehyds und 0, 12 Mol Methylentriphenylphosphin, hergestellt aus 0, 12 Mol   Methyltriphenylphosphoniumjodid   und 0, 12 Mol n-Butyllithium in situ, in Benzol wird bei Zimmertemperatur 4 h und dann 1 h bei 80   C gerührt. Die Lösung wird mit   0, 5 n-Salzsäure   und Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Durch Verdampfen des Lösungsmittels im Vakuum und Chromatographie des Rückstandes an eine Säule von 300 g mit Säure gewaschenem Aluminiumoxyd unter Verwendung von Äther-Petroläther (Vol/Vol 0-20%) als Elutionsmittel erhält man 2-Allyl-5methoxyindol. 



   C.   2-Allyl-5-methoxygramin.   



   Eine Lösung von 0, 032 Mol   2-Allyl-5-methoxyindol   in 40 ml Dioxan wird tropfenweise innerhalb 30 min zu einem eisgekühlten Gemisch von 40 ml Dioxan, 40 ml Essigsäure,   3, 2   ml wässerigem 36%igen Formaldehyd und 8, 8 ml wässerigem   25% eigen   Dimethylamin unter Rühren zugegeben. Die klare Lösung wird unter Rühren 2 h gekühlt und dann auf Zimmertemperatur über Nacht erwärmen gelassen. Zu dieser Lösung werden 500 ml Wasser zugegeben. Das trübe Gemisch wird dann mit Aktivkohle behandelt und durch eine kieselsäurehaltige Filterhilfe filtriert. Das klare Filtrat wird mit 400 ml verdünnter Natriumhydroxydlösung alkalisch gemacht und in einem Kühlschrank abgekühlt. Das Gemisch wird filtriert, und das feste Gramin wird mit Wasser gewaschen und getrocknet. 



   D. 2-Allyl-5-methoxy-3-indolyl-acetonitril. 



     0, 106   Mol des Gramins aus Teil C werden zu 420 ml Methyljodid unter kräftigem Rühren innerhalb 20 min zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird dann 15 h bei 5   C stehen gelassen. Die Lösung wird filtriert, und der Jodmetholatkuchen wird bei 50   C getrocknet. Die Festsubstanz wird in einer Lösung von 60 g NaCN in 1   l   Wasser gelöst und 2 h bei   800 C   erwärmt. Das gewünschte Produkt wird mit Chloroform extrahiert, das dann eingedampft wird, wobei man ein rohes öliges Produkt erhält. Das Öl wird dann in 250 ml Äther gelöst und filtriert, und das Filtrat wird eingeengt. Das Konzentrat wird mit Petroläther verdünnt, worauf das 2-Allyl-5-methoxy-3-indolyl-acetonitril ausfällt. Das Gemisch wird 
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 100 ml Wasser und 4, 3 g KOH zugegeben.

   Das Gemisch wird 15   h unter Rückfluss   erhitzt und dann auf Zimmertemperatur gebracht. 60 ml Eisessig werden zugegeben, und die Lösung wird durch ein Talcumfilter filtriert. Das Filtrat wird mit 500 ml Wasser verdünnt und die ausgefallene 2-Allyl-5methoxy-3-indolyl-essigsäure abfiltriert und getrocknet. 



   F.   tert. - Butyl-2-allyl-5-methoxy- 3-indolyl-acetat.   



   Man arbeitet nach der Verfahrensweise von Beispiel 3 A und 3 B unter Verwendung des Produkts aus Teil E und erhält so 6-Butyl-2-allyl-5-methoxy-3-indolyl-acetat. 



   G. tert.-Butyl-2-allyl-5-allyloxy-3-indolyl-acetat. 



   Man verfährt nach der Arbeitsweise der Beispiele 1 A und 1 B unter Verwendung des Produkts von Teil F und erhält so   tert. -Butyl-2-allyl-5-allyloxy-3-indolyl-acetat.   

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    H. l-p-Chlorbenzoyl-2-allyl-5-allyloxy-3-indolyl-essigsäure. 



  Man verfährt nach der Arbeitsweise der Beispiele 3 C und 3 D unter Verwendung des Produkts von   
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5 : (l-Benzoyl-2-methyl-5-allyloxy-3-indolyl)-essigsäure.entfernen. Der überschüssige Benzylalkohol wird dann durch Destillation bei   50   C (2, 5   mm) entfernt, wobei   Benzyl- (2-methyl-5-allyloxy-3-indolyl)-acetat   als Rückstand erhalten wird. 



   B. 10 g des oben erhaltenen Benzylesters werden zu 3, 3 g   51% iger Natriumhydrid-Mineralölemulsion   in 260 ml Dimethylformamid nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 C zugegeben. Das Gemisch wird wie in diesem Beispiel beschrieben mit 7, 7 ml   p-Chlorbenzoylchlorid   behandelt und nach der oben beschriebenen Arbeitsweise unter Verwendung einer Chromatographiesäule von 340 g Aluminiumoxyd unter Elution mit 20-30% Äther in Petroläther aufgearbeitet. Aus diesen Eluaten erhält man   Benzyl- (l-benzoyl-     2-methyl-5-allyloxy-3-indolyl)-acetat.   
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 Essigsäure enthält, zugegeben und katalytisch bei Zimmertemperatur in Gegenwart von PalladiumkohleKatalysator reduziert.

   Nach beendeter Reduktion wird der Katalysator durch Filtrieren entfernt, und das Filtrat zu einem kristallinen Rückstand eingedampft. Der Rückstand wird aus wässerigem Äthanol umkristallisiert. Man erhält   l-Benzoyl- (2-methyl-5-allyloxy-3-indolyl)-essigsäure.   Alternativ kann der durch Entfernen des Reaktionslösungsmittels erhaltene Rückstand durch Auflösen in Chloroform und Ausfällen durch Zugabe von Petroläther zu der Chloroformlösung gereinigt werden. 



   Beispiel 6 : Die entsprechenden   N-1-Aroyl-oder-Heteroaroyiderivate   von   Benzyl- < x- (2-methyl-5-   allyloxy-3-indolyl)-propionat und   Benzyl- (2-methyl-5-methoxy-3-indolyl)-acetat   werden erhalten, indem nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 C in äquimolaren Mengen die Natriumsalze dieser Ester und eine der folgenden Verbindungen umgesetzt werden   : 3, 4, 5-Trimethoxybenzoylchlorid,   p-Phenoxybenzoyl- 
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   Trifluoracetylbenzoylchlorid, p- N, N - Dimethylsulfamylbenzoylchlorid, p- Methylthiobenzoyl-2-Phenylthiazol-4-carboxychlorid.   



   Die erhaltenen 1-substituierten 5-Allyloxyindolylester werden nach der Arbeitsweise von Beispiel 5 C in die entsprechenden freien Säuren übergeführt. 



    Beispiel 7 : Methyl- (l-nicotinoyl-2-methyl-5-allyloxy-3-indolyl)-acetat.    



   A.   p-Nitrophenylnicotinat.   



   In einen 500 ml-Rundkolben (die gesamte Apparatur ist flammgetrocknet) werden 13, 9 g p-Nitrophenol und 5, 3 g Nicotinsäure in 250 ml trockenem Tetrahydrofuran eingebracht. Durch einen Tropftrichter werden innerhalb 30 min 20, 6 g Dicyclohexylcarbodiimid in 100 ml trockenem Tetrahydrofuran zugegeben. Man lässt die Reaktion über Nacht unter Rühren ablaufen. Der während der Reaktion gebildete Dicyclohexylharnstoff wird abfiltriert. Der Filterkuchen wird mit trockenem Tetrahydrofuran gewaschen. Die Lösung wird zur Trockne eingedampft. Die Festsubstanz wird in Benzol aufgenommen und mit Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die Lösung wird im Vakuum zur Trockne eingeengt. Das feste p-Nitrophenylnicotinat wird dann aus Benzol umkristallisiert. 



   B.   Methyl- (l-nicotinoyl-2-methyl-5-allyloxy-3-indolyl)-acetat.   



   In einen 250 ml-Rundkolben (flammgetrocknete Apparatur) werden bei 0   C unter Stickstoff 100 ml trockenes Dimethylformamid mit   10,   5   g Methyl- < x- (2-methyl-5-allyloxy-3-indolyl)-acetat   eingebracht. 



  Hiezu werden   2,   5   g 5% iges Natriumhydrid-Mineralölgemisch   zugegeben. Nach 30minutigem Rühren des Gemisches wird innerhalb von 15 min eine Lösung von   6, 7 gp-Nitrophenylnicotinat   in 50 ml trockenem Dimethylformamid zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird 4 h bei 0   C unter Stickstoff und anschliessend über Nacht bei Zimmertemperatur unter Stickstoff gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann in eine Eis-Wasser-Äther-Lösung, die einige Milliliter Essigsäure enthält, gegossen, und die Schichten werden getrennt. Die wässerige Phase wird mit Äther gewaschen, und die Ätherextrakte werden vereinigt und über Natriumsulfat getrocknet. Zu der Ätherlösung wird eine gesättigte Lösung von Chlorwasserstoffgas in trockenem Äther zugegeben. Der Äther wird abdekantiert, wobei ein dickes Öl zurückbleibt.

   Das Öl wird mit Äther gewaschen, wonach wässerige Natriumbicarbonatlösung zugegeben wird. Das Produkt 

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 wird dann mit Äther extrahiert. Die Ätherschicht wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingeengt. Das Produkt,   Methyl- (l-nicotinoyl-2-methyl-5-allyloxy-3-indolyl)-acetat,   wird aus Benzol-n-Hexan kristallisiert. 



   C. Man arbeitet nach der Verfahrensweise der Teile A und B unter Verwendung von 6-Chlornicotinsäure an Stelle der Nicotinsäure in Teil A und des Produkts hievon bei der Arbeitsweise von Teil B und 
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 spielsweise die Kalium-, Eisen- und Magnesiumsalze, der verschiedenen in den Beispielen beschriebenen (3-indolyl)-substituierten aliphatischen Säuren hergestellt werden. 

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Claims (1)

1. PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen 5-substituierten Indolylsäureverbindungen der allgemeinen Formel EMI8.2 in der R. ein aromatischer Rest mit weniger als drei kondensierten Ringen ist, in welchem als RingHeteroatome Stickstoff, Schwefel oder Sauerstoff anwesend sein können und in welchem an Stelle der EMI8.3 <Desc/Clms Page number 9> (niedrig-alkyl)-amino-,(1) in einem inerten Lösungsmittel entweder eine Verbindung der Formel R1COX, worin R. die oben angegebene Bedeutung besitzt und X ein Halogenatom darstellt, oder eine Verbindung der Formel R1COOPh, worin Ph der Rest eines Phenols ist,

   mit dem Nul-Alkalisalz einer Verbindung der allgemeinen Formel EMI9.1 in innigen Kontakt bringt und die so gebildete l-Acylindolverbindung isoliert ; und (2) gegebenenfalls, falls M eine tert.-Alkoxygruppe ist, diese Verbindung zur Überführung von M in eine Hydroxylgruppe unter Freisetzung eines Alkens erhitzt ; oder (3) gegebenenfalls, falls M ein Benzyloxyrest ist, diese Verbindung, zur Überführung von M in eine Hydroxylgruppe unter Freisetzung von Toluol, in einem inerten Lösungsmittel löst und mit einer katalytischen Menge Palladium in einer Wasserstoffatmosphäre bewegt ; oder (4) gegebenenfalls, falls M die Gruppe NH2 ist, dieses Amid, zur Überführung von M in eine Hydroxylgruppe unter Freisetzung von Stickstoff, in einem inerten Lösungsmittel löst und mit einer stöchiometrischen Menge salpetriger Säure bewegt.

   2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Verbindung der allgemeinen Formel R1COX oder R1COOPh eine solche einsetzt, in der R1 einen Phenyl-, Naphthalin- oder Biphenylrest bedeutet, der unsubstituiert ist oder einen oder mehrere der im Anspruch 1 bei R1 angegebenen Substituenten trägt, und als Nl-Alkalisalz ein solches einer Verbindung der allgemeinen Formel (II) einsetzt, worin R3 ein Wasserstoffatom oder einen niedrigen Alkylrest und R'3 ein Wasserstoffatom bedeuten und R2, Rs und M die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben.

   3. Abänderung des Verfahrens nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Verbindung der allgemeinen Formel R1COX oder R1COOPh eine solche einsetzt, in der Ri einen Oxazol-, Thiazol-, Imidazol-, Isoxazol-, Isothiazol-, Pyrazol-, Oxadiazol- oder Thiadiazolrest bedeutet, der unsubstituiert ist oder durch Halogen, nieder-Alkyl, nieder-Alkylthio, nieder-Alkenylthio, Halogen-niederalkylthio, Di- (niederalkyl)-amino-niederalkylthio, nieder-Alkoxy, Trifluormethyl, Benzyl, Phenyl, Hydroxy-nieder-alkyl, nieder-Alkoxy-nieder-alkyl, Nitrophenyl, Halogenphenyl, Anilino, Sulfamyl, niederAlkanoyl, Pyridylcarboxy, Carboxamido, Cyano, Carb-nieder-alkoxy, Cyanomethyl, Mercapto, Nitro, Amino, Di- (nieder-alkyl)-amino, nieder-Alkylamino, nieder-Alkanoylammo,

   Hydroxy, Amino-nieder- alkyl, Benzyloxy, Halogen-nieder-alkanoyl und Di- (nieder-alkyl)-amino-nieder-alkyl substituiert sein kann, und als Nul-Alkalisalz ein solches einer Verbindung der allgemeinen Formel (II) einsetzt, worin R3 ein Wasserstoffatom oder einen niedrigen Alkylrest und R'3 Wasserstoff bedeuten und R2, Rg und M die EMI9.2 Indol-, Indazol- oder Isoindazolrest bedeutet, der unsubstituiert oder durch Halogen, nieder-Alkyl, nieder-Alkylthio, nieder-Alkoxy, nieder-Alkanoyl, Cyano, Carb-nieder-alkoxy, Benzylthio, Mercapto, Nitro, Amino, Di- (nieder-alkyl)-amino, nieder-Alkanoylamino, Hydroxy, Benzyloxy, Di- (nieder-alkanoyl)- amino, Benzamido, Benzolsulfonamido, Phenyl, nieder-Alkoxyphenyl, Benzoyl, Naphthoyl,

   Di- (nieder- alkoxy)-phenyl, Di- (nieder-alkyl)-anino-nieder-alkyl, Amino-nieder-alkyl, nieder-Alkylamino, Nitrophenyl, nieder-Alkanoylaminophenyl, Dihydroxybenzoyl, Thenoyl, Benzyl, Di- (nieder-alkoxy)-nieder- alkyl, nieder-Alkoxy-nieder-alkyl, Phenylamino-nieder-alkyl, Morpholino-nieder-alkyl, nieder-Alkenyl, Halogenbenzyloxy und nieder-Alkylbenzyloxy substituiert sein kann, und als Nul-Alkalisalz ein solches einer Verbindung der allgemeinen Formel (II) einsetzt, worin R3 ein Wasserstoffatom oder einen niedrigen Alkylrest und R'3 Wasserstoff bedeuten, und Rg, Rg und M die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben. EMI9.3 gruppe bedeuten und R2, Rg und M die oben angegebene Bedeutung haben.

   7. Abänderung des Verfahrens nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Verbindung der allgemeinen Formel R1COX oder R1COOPh eine solche einsetzt, in der R1 einen Thiophen-, Furan- oder Pyrrolrest bedeutet, der unsubstituiert ist oder einen oder mehrere der folgenden Sub- <Desc/Clms Page number 10> stituenten trägt : Halogen, nieder-Alkyl, nieder-Alkylthio, nieder-Alkoxy, Monofluoromethyl, Difluormethyl, Trifluoromethyl, Phenyl, Phenoxy, nieder-Cycloalkyl, nieder-Alkoxyphenyl, Halogenphenyl, EMI10.1 oder Chinolinrest bedeutet, der unsubstituiert ist oder einen oder mehrere der folgenden Substituenten trägt :

   Halogen, nieder-Alkyl, nieder-Alkylthio, nieder-Alkoxy, Trifluormethyl, Phenoxy, nieder-Alkylphenoxy, nieder-Alkanoyl, Cyano, Carb-nieder-alkoxy, Carbamyl, nieder-Alkylsulfonyl, Benzylthio, Phenylthio, nieder-Alkylphenylthio, Mercapto, Nitro, Amino, Di- (nieder-alkyl)-amino, nieder-Alkanoyl- amino, Hydroxy und Benzyloxy, und als Ni-Alkalisalz ein solches einer Verbindung der allgemeinen Formel (II) einsetzt, worin Rg ein Wasserstoffatom oder einen niedrigen Alkylrest, R'g ein Wasserstoffatom bedeuten, und R2, Rg und M die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben.

   9. Abänderung des Verfahrens nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Verbindung der allgemeinen Formel R1COX oder R1COOPh eine solche einsetzt, in der Ri einen Pyrimidin-, Pyridazin- oder Pyrazinrest bedeutet, der unsubstituiert ist oder durch einen oder mehrere der folgenden Substituenten substituiert ist :

   Halogen, nieder-Alkyl, nieder-Alkylthio, nieder-Alkoxy, Trifluormethyl, Phenoxy, Cyano, Carb-nieder-alkoxy, Carbamyl, nieder-Alkylsulfonyl, Benzylthio, Mercapto, Nitro, Amino, Di- (nieder-alkyl)-amino, nieder-Alkanoylamino, Hydroxy, Benzyloxy, Phenyl, Carbamido, Morpholinomethyl, Halogenphenyl, Benzyl, nieder-Alkoxyphenyl oder Hydroxyphenyl, und als N1Alkalisalz ein solches einer Verbindung der allgemeinen Formel (II) einsetzt, worin Rg ein Wasserstoffatom oder einen niedrigen Alkylrest bedeutet, und R, R'g, Rg und M die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben.

   10. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als Verbindung der allgemeinen Formel R1COX oder R1COOPh eine solche einsetzt, in der R1 den p-Chlorphenylrest be- deutet, und als Ni-Alkalisalz ein solches einer Verbindung der allgemeinen Formel (II) einsetzt, worin R2 den Methyhest, Ra und R'g) je ein Wasserstoffatom, und Rs den Allyloxyrest bedeuten.